TEMELJI NEUROZNANOSTI: SADRAJ POGLAVLJA Poglavlje 1: Razvojno porijeklo i temeljna podjela sredinjeg ivanog sustava

ivani sustav ima sredinji i periferni dio Dva temeljna dijela sredinjeg ivanog sustava su mozak (encephalon) i kraljenina modina (medulla spinalis) Tri temeljna dijela mozga su modano deblo (truncus encephalicus), mali mozak (cerebellum) i veliki mozak (cerebrum) Poznavanje embrionalnog razvoja omoguuje nam potpuniju razdiobu temeljnih dijelova sredinjeg ivanog sustava Sredinji ivani sustav se razvija od neuralne cijevi ranog embrija Kljuna promjena oblika neuralne cijevi je pojava modanih mjehuria, to omoguuje temeljnu regionalnu podjelu mozga

Poglavlje 2: Stanina graa sredinjeg ivanog sustava: neuroni i glija

Dvije temeljne vrste stanica u sredinjem ivanom sustavu su neuroni i glija etiri glavna morfoloka dijela neurona su dendriti, soma, akson i presinaptiki aksonski zavretak Tri temeljne neurohistoloke metode uveli su krajem prolog stoljea Camillo Golgi, Franz Nissl i Carl Weigert Golgijevom metodom moemo prikazati stvarni izgled neurona Na temelju broja staninih nastavaka, neurone dijelimo u unipolarne, bipolarne i multipolarne Projekcijski neuroni imaju duge aksone, a aksoni interneurona su kratki Nisslovom metodom prikazujemo citoarhitektoniku tj. opi plan staninog ustrojstva sive tvari sredinjeg ivanog sustava Mijeloarhitektonika se temelji na Weigertovoj metodi bojanja mijeliniziranih aksona solima nekih tekih metala Neuronske putove moe se istraiti metodama to se temelje na prirodnoj pojavi aksonskog prenoenja Putanju aksona moe se prikazati autoradiografijom radioaktivno oznaenih aminokiselina to aksonskim prenoenjem putuju anterogradno (od some neurona do presinaptikog zavretka aksona) Putanju aksona moe se prikazati histokemijski, na temelju retrogradnog (od presinaptikog aksonskog zavretka prema somi) aksonskog prenoenja peroksidaze hrena (HRP) Metodom dvostrukog oznaavanja (retrogradnim prenoenjem dvaju razliitih fluorescentnih boja) moe se pokazati da se jedan akson svojim ograncima projicira u dva razliita modana podruja Imunocitokemijskim metodama moemo prikazati raznovrsne signalne molekule i neurotransmitersku narav neurona

Glija stanice dijelimo na makrogliju (astrociti i oligodendrociti) i mikrogliju Stanice mikroglije su rezidentni makrofagi sredinjeg ivanog sustava Astrociti se dijele na fibrozne i protoplazmatske, a imaju kljune funkcije u odravanju homeostaze izvanstanine tekuine modanog tkiva Oligodendrociti oblikuju mijelinske ovojnice centralnih aksona, a Schwannove stanice oblikuju mijelinske ovojnice perifernih aksona Kromatoliza, degeneracija neurona i regeneracija ozlijeenog aksona

Poglavlje 3: Morfogeneza i histogeneza sredinjeg ivanog sustava i procesi razvojnog preustrojstva

Cijeli sredinji ivani sustav se razvija od ektoderma Histogenetski procesi uzrokuju rast neuralne cijevi, promjene njezinog oblika i promjene grae njezine stijenke Razvojni stadiji su vremenski, a embrionalne zone prostorni pokazatelji za praenje histogenetskih procesa Histogenetske procese dijelimo na "progresivne" i reorganizacijske Proliferacija se odvija u ventrikularnoj isubventrikularnoj zoni Neuroni prema svom konanom odreditu migriraju kroz intermedijalnu zonu Fetalne sinapse su privremene, a pojave se ve u ranog fetusa Sinaptiki elementi isprva seprekomjerno stvaraju, pa dio njih kasnije nestaje Histogeneza modane kore obiljeena je pojavom posebnih fetalnih zona, a pojava kortikalne ploe oznaava prijelaziz embrionalnog u rano fetalno razdoblje "Subplate" zona ima kljunu ulogu u razvoju modane kore Bazalni gangliji telencefalona razviju se od ganglijskog breuljka, a to je podruje kljunoza patogenezu periventrikularnog krvarenja uprijevremeno roene djece

Poglavlje 4: Izgled i raspodjela sive i bijele tvari kraljenine modine, modanog debla i malog mozga
Kraljenina modina je spinalni dio sredinjeg ivanog sustava Kraljenina modina je stup tkiva to see od lubanjskog otvora do drugog slabinskog kraljeka, ima dva podebljanja, uski sredinji kanal i bijelu tvar na povrini a sivu u dubini Tijekom razvoja, kraljenina modina zaostaje u rastu za kraljeninim kanalom Prednji i stranji korjenovi povezuju 31 par modinskih ivaca s kraljeninom modinom Sredinji kanal je modinski dio sustava modanih komora

Sivu tvar kraljenine modine ine dorzalni, lateralni i ventralni stupovi, povezani sivom tvari oko sredinjeg kanala Bijelu tvar kraljenine modine ine tri debela snopa mijeliniziranih aksona Omjer koliine sive i bijele tvari razliit je na razliitim razinama kraljenine modine Modano deblo spaja kraljeninu modinu s velikim i malim mozgom Tri temeljna dijela modanog debla jesu: produljena modina (medulla oblongata), most (pons) i srednji mozak (mesencephalon) Tri uzdune zone modanog debla jesu: basis, tegmentum i tectum Tri para krakova povezuju tri dijela modanog debla s malim mozgom, a izmeu malog mozga i modanog debla je IV. modana komora S modanim deblom je povezano 10 modanih ivaca Mali mozak ima koru, bijelu tvar, 4 parne duboke jezgre i 3 renja s 10 renjia to oblikuju sredinji vermis i dvije bone hemisfere

Poglavlje 5: Izgled i raspodjela sive i bijele tvari velikog mozga: meumozak, krajnji mozak i sustav modanih komora
Veliki mozak (cerebrum) sastoji se od meumozga (diencephalon) i krajnjeg mozga (telencephalon) Najvei dio povrine velikog mozga prekriva modana kora, a u dubini bijele tvari smjeteni su bazalni gangliji, modane komore i meumozak Meumozak okruuje III. modanu komoru, spaja mezencefalon s telencefalonom i ima 4 temeljna dijela Telencefalon je pogodno podijeliti u lateralni telencefalon i mediobazalni telencefalon etiri temeljna dijela telencefalona su: modana kora, bijela tvar, bazalni gangliji i lateralne modane komore Pukotine (fissurae) i ljebovi (sulci) dijele povrinu modanih polutki u renjeve (lobi), renjie (lobuli) i vijuge (gyri) Bijela tvar sastoji se od aferentnih i eferentnih projekcijskih, te asocijacijskih i komisurnih vlakana Bazalni gangliji lateralnog telencefalona jesu: nucleus caudatus, putamen, claustrum i corpus amygdaloideum Lateralna modana komora ima sredinji dio i tri roga, a interventrikularnim otvorima je povezana s treom modanom komorom U omeenju modanih komora sudjeluju brojne strukture telencefalona i diencefalona Lobus limbicus je medijalni, rubni dio telencefalona to u luku okruuje diencephalon i corpus callosum Gyrus fornicatus ima 4 dijela i oblikuje vanjski luk rubnog renja Formatio hippocampi ima 3 dijela i oblikuje unutarnji luk rubnog renja

Mediobazalni telencefalon spaja frontalni i temporalni kraj rubnog renja

Poglavlje 6: Stanina biologija neurona

Neuron je signalna jedinica ivanog sustava Svaki morfoloki dio neurona ima posebnu signalnu funkciju Narav neurona odreuju njegovi proteini Kretanje proteina kroz stanicu je usmjereno Put biosinteze, sekrecije, endocitoze i egzocitoze Endoplazmina mreica ima sredinju ulogu u biosintezi lipida i proteina i slui kao unutarstanino skladite Ca2+ Golgijev kompleks je glavno mjesto sinteze ugljikohidrata te razvrstavanja i daljnjeg usmjeravanja proizvoda endoplazmine mreice Lizosomi slue unutarstaninom "probavljanju" molekula Endocitoza je proces kojim stanica iz okoline u svoju nutrinu unosi makromolekule i druge estice Egzocitoza moe biti konstitucijska ili nadzirana Neurosekretne stanice djeluju i kao endokrine stanice i kao tipini neuroni Tijekom putovanja sekretnih mjehuria, prenoeni proteini se proteolitiki obrauju Kretanje mjehuria kroz neuron je dvosmjerno, a sekretni i sinaptiki mjehurii su razliiti Za oblikovanje transportnih mjehuria bitni su stvaranje i odbacivanje klatrinskog ili koatomernog ogrtaa i uloga proteina to veu GTP "Fuzijski stroj" ine etiri skupine proteina (SNARE, Rab, NSF i SNAP) to sudjeluju u odabirnom sidrenju mjehuria i stapanju membrana Citoskelet neurona je dinamika struktura s nizom bitnih funkcija Neurotubuli su mikrotubuli neurona Kinezin i dinein usmjeravaju kretanje organela i estica du neurotubula Aktinski filamenti su mikrofilamenti Neurofilamenti su intermedijarni filamenti Aksonsko prenoenje je dvosmjerno (anterogradno ili retrogradno), odabirno i brzo ili sporo

Poglavlje 7: Odabirna propusnost stanine membrane i ionski kanali

Lipidni dvosloj i uklopljeni proteini odreuju bioelektrina svojstva membrane Lipidni dvosloj sadri fosfolipide, glikolipide i kolesterol

Razliiti proteini uklopljeni su u staninu membranu na razliite naine Glycocalyx i izvanstanini matriks dobro su razvijeni u ivanom sustavu Stanina membrana je odabirno propusna pregrada izmeu stanice i njezine okoline Dva izvora energije omoguuju aktivno prenoenje kroz membranu Na+-K+ ATPaza stvara i odrava elektrokemijske gradijente natrijevih i kalijevih iona Na+-K+ ATPaza odrava osmotsku ravnoteu i stabilizira stanini volumen Ca2+ ATPaza nadzire koncentraciju Ca2+ u citoplazmi neurona Razmjenjivai iona nadziru pH vrijednost u citosolu neurona i njihovoj okolini Brojnost, vrste i raspored ionskih kanala odreuju elektrinu vodljivost membrane neurona Ionski kanali omoguuju pasivnu difuziju anorganskih iona kroz membranu Dva bitna svojstva ionskih kanala su ionska selektivnost i postojanje "vrata" Specifini podraaji otvaraju i zatvaraju "vrata" razliitih ionskih kanala Otvaranje i zatvaranje kanala zapravo su promjene konformacije kanalnog proteina Razliiti dijelovi neuronske membrane imaju razliite ionske kanale

Poglavlje 8: Biofiziki temelji ekscitabilnosti: membranski i akcijski potencijal

Kretanje iona kroz membranu mijenja membranski potencijal Donannovi pokusi objanjavaju nastanak i odravanje razliite raspodjele iona Nernstova jednadba pokazuje kako kretanje iona kroz membranu stvara razliku elektrinog potencijala Membranski potencijal moe se izravno izmjeriti na ivom aksonu ili neuronu Membrana neurona propusna je za nekoliko vrsta iona Teorijom srnog vodia tumaimo pasivna elektrina svojstva membrane Akson je slian podmorskom telegrafskom kabelu Pasivna elektrina svojstva prikazujemo modelom ekvivalentnog elektrinog kruga Otvaranje ionskih kanala dovodi do smanjenja membranskog otpora i poveanja vodljivosti membrane Krivulja odnosa struje i napona otkriva nam ispravljaka (rektifikacijska) svojstva stanine membrane Membrana djeluje kao elektrini kondenzator Membranska struja (Im) ima dvije komponente: kapacitivnu (IC) i ionsku (IR) Vremenska i prostorna konstanta membrane kljuni su pokazatelji elektrotonikog irenja promjena membranskog potencijala

Nastanak i voenje akcijskog potencijala Akcijski potencijal je kratkotrajni val depolarizacije, konstantne amplitude, to du aksona putuje konstantnom brzinom Akcijski potencijal praen je prolaznim smanjenjem membranskog otpora Prebaaj otkriva presudnu ulogu Na+ u nastanku akcijskog potencijala Metoda "prikovanog" napona omoguuje mjerenje membranske struje (Im) i praenje promjena ionske permeabilnosti Ionska struja (IR) ima dvije glavne komponente: INa i IK Naknadne potencijale omoguuju otvoreni K+-kanali, a razdoblja refrakternosti ograniuju uestalost akcijskih potencijala Skokovito voenje akcijskog potencijala uzrokovano je postojanjem mijelinske ovojnice i razliitom raspodjelom ionskih kanala du aksona

Poglavlje 9: Signalne molekule i signalni mehanizmi

Meustanini signali prenose se izravnim dodirom stanica ili izluenim signalnim molekulama Membrana odraslih neurona sadri dvije glavne vrste receptora: ionotropne i metabotropne Trimerni G-proteini zdruuju metabotropni receptor s ciljnim enzimima ili ionskim kanalima Djelujui na adenilil ciklazu, G-proteini mijenjaju koncentraciju cAMP u neuronu Mijenjajui koncentraciju cAMP u njunim receptorima, posebni G-proteini omoguuju prijenos "njunih" signala u mozak Mijenjajui koncentraciju cGMP u fotoreceptorima mrenice, posebni G-proteini zapoinju prijenos "vidnih" signala u mozak Neki G-proteini izravno nadziru ionske kanale i tako mijenjaju ekscitabilnost membrane G-proteini aktiviraju fosfolipazu C-beta i tako pokreu signalni put inozitolnih fosfolipida G-proteini nadziru tri unutarstanina signalna puta u kojima sudjeluje pet drugih glasnika Procesi fosforilacije i defosforilacije ciljnih proteina imaju kljunu ulogu u signalnim funkcijama neurona cAMP aktivira protein kinaze A (PKA) DAG aktivira protein kinaze C (PKC) Posebna uloga i homeostaza Ca2+ u neuronima Ioni kalcija imaju kljunu ulogu u najvanijim funkcijama ivanog sustava i djeluju kao univerzalni drugi glasnik Ioni kalcija u citosol ulaze iz dva izvora: izvanstanine tekuine i unutarstaninih skladita Ca2+ kanali neurona regulirani su ili naponom ili signalnom molekulom

IP3 oslobaa ione kalcija iz unutarstaninih skladita Ca2+ se brzo odstranjuju iz citosola na nekoliko naina Kalmodulin je posvudanji unutarstanini receptor za Ca2+ CaM-kinaze posreduju veinu uinaka Ca2+ u neuronima Signalni putovi Ca2+ i cAMP su meusobno povezani Ca2+ funkcionalno povezuju PKC i PLC-beta Ca2+ mogu aktivirati posebne K+-kanale (BK i SK kanale) Ca2+ aktiviraju nespecifine kationske kanale (CAN kanale) Neki vanjski signali mijenjaju ekspresiju gena odraslih neurona Saetak poglavlja: kratkorone, srednjorone i dugorone posljedice aktivacije receptora

Poglavlje 10: Graa i funkcija sinapsi

Temeljni dijelovi kemijske sinapse su presinaptiki element, sinaptika pukotina i postsinaptiki element Presinaptiki element sadri sinaptike mjehurie usidrene u "aktivnim zonama" presinaptike membrane U razliitim vrstama sinaptikih mjehuria uskladitene su razliite vrste neurotransmitera Sinaptiku pukotinu ispunjava materijal sloenog molekularnog sastava U membranu postsinaptikog elementa uklopljeni su receptori i ionski kanali, a postsinaptiko zgusnue citoplazme sadri vane signalne molekule Strukturu sinapsi mogue je povezati s njihovom funkcijom Razliite vrste sinapsi razmjetene su po razliitim dijelovima postsinaptikog neurona Egzocitoza je precizno nadzirani proces oslobaanja "kvantnih" koliina neurotransmitera iz sinaptikih mjehuria Depolarizacija omoguuje utjecanje Ca2+ u presinaptiki zavretak aksona i zapoinjanje ciklusa egzocitoze Ciklus egzocitoze je sloen slijed proteinskih interakcija Aktivacija ionotropnih receptora dovodi do izravnih promjena ionske propusnosti postsinaptike membrane i nastanka postsinaptikih potencijala EPSP je posljedica otvaranja kationskih receptora-kanala IPSP je posljedica otvaranja kloridnih receptora-kanala Sve vrste neuronske signalizacije temelje se na istom skupu ionskih mehanizama Acetilkolin je ekscitacijski neurotransmiter neuromiine sinapse U usporedbi s neuromiinom sinapsom, centralne sinapse imaju jednako ope ustrojstvo,

ali i posebna svojstva Mehanizmi presinaptike i postsinaptike inhibicije i facilitacije su razliiti Sinaptika integracija je vremensko i prostorno zbrajanje EPSP i IPSP u zoni okidanja Sinaptika plastinost: ljudska osobnost temelji se na promjenama "snage" i "uinkovitosti" sinapsi Sinaptika signalizacija prekida se odstranjivanjem neurotransmitera iz sinaptike pukotine na tri naina: difuzijom, hidrolitikom razgradnjom i ponovnim unoenjem u presinaptiki element Bolesti sinapse: otrovi, droge, lijekovi i protutijela mogu odabirno djelovati na razliite korake sinaptike signalizacije Lambert-Eatonov sindrom je autoimuna bolest to ometa utjecanje Ca2+ u presinaptiki element Otrovi pauka i toksini tetanusa i botulizma ometaju razliite faze egzocitoze Myasthenia gravis je autoimuna bolest u kojoj propadaju nikotinski receptori neuromiine sinapse Kurare je otrov to blokira prijenos signala kroz neuromiinu sinapsu Lijekovi to ometaju ponovno unoenje monoaminskih neurotransmitera u presinaptiki element imaju vanu ulogu u psihijatriji

Poglavlje 11: Neurotransmiteri, neuropeptidi i njihovi receptori

Postsinaptiki receptori odreuju narav i trajanje sinaptike signalizacije Ionotropni receptori omoguuju brzu sinaptiku signalizaciju, dok je signalizacija posredstvom metabotropnih receptora sporija Dva kljuna svojstva receptora su specifinost vezanja liganda i specifinost uinka Istraujui fizioloke funkcije receptora, sintetske spojeve rabimo kao agoniste ili antagoniste endogenih liganada Broj i aktivnost receptora su pod trajnim fiziolokim nadzorom U sinaptikoj signalizaciji neuroni rabe dvije vrste signalnih molekula: klasine neurotransmitere i neuroaktivne peptide Devet klasinih neurotransmitera su male signalne molekule Glutamat je glavni neurotransmiter brze ekscitacije, a djeluje preko brojnih vrsta ionotropnih i metabotropnih receptora GABA i glicin su glavni neurotransmiteri brze inhibicije u sredinjem ivanom sustavu Acetilkolin djeluje preko ionotropnih nikotinskih i metabotropnih muskarinskih receptora Monoaminski neurotransmiteri su kateholamini (dopamin, noradrenalin i adrenalin) ili indoleamini (serotonin), a u tu skupinu obino ubrajamo i histamin Monoamini su uskladiteni u malim i srednje velikim mjehuriima guste sri, te u kromafinim zrncima

Monoaminski receptori aktiviraju ili inhibiraju adenilil ciklazu, aktiviraju fosfolipazu C i/ili posredstvom G-proteina moduliraju ionske kanale Glavni mehanizam inaktivacije monoamina u sinapsi je ponovno unoenje u presinaptiki aksonski zavretak ili gliju, a glavni razgradni enzimi monoamina su MAO i COMT Mnogo je razliitih vrsta neuroaktivnih peptida Sinteza i obrada neuropeptida Jedan neuron moe sintetizirati i klasini neurotransmiter i jedan ili nekoliko neuropeptida, pa govorimo o "koegzistenciji" transmitera u neuronu

Poglavlje 12: Stanini temelji ponaanja: neuronski nizovi, putovi, krugovi, mree i sustavi
Neuroni su meusobno povezani na niz razliitih naina Naelo divergencije i naelo konvergencije su temeljna obiljeja funkcioniranja ivanog sustava Jednostavni spinalni refleksni krugovi i osjetni i motoriki modani putovi ustrojeni su kao monosinaptiki i polisinaptiki nizovi (otvoreni krugovi) neurona Jednostavni zatvoreni neuronski krugovi povratne sprege, to se temelje na postojanju rekurentnih kolaterala i inhibicijskog interneurona, imaju modulacijske i zatitne funkcije Facilitacija pospjeuje odgovor neurona na subliminalne podraaje, a disinhibicija je poseban oblik facilitacije Pojave naknadnog okidanja i novaenja temelje se na otvorenim neuronskim krugovima s umetnutim viestrukim usporednim nizovima interneurona Homeostatske modane funkcije temelje se na sloenim oblicima zatvorenih neuronskih krugova povratne sprege Nadzorni sustavi su sustavi to reguliraju rad drugih sustava

Poglavlje 13: Podsjetnik na grau i funkcije perifernog i autonomnog ivanog sustava

Periferni ivani sustav se sastoji od ivaca, njihovih korjenova i spletova, perifernih neurona to oblikuju osjetne i autonomne ganglije, osjetnih receptora i glija stanica Centralni nastavci primarnih aferentnih neurona oblikuju dorzalne korjenove, a aksoni motoneurona oblikuju ventralne korjenove kraljenine modine Aksone perifernih ivaca razvrstavamo u zasebne skupine na temelju promjera i brzine voenja akcijskih potencijala

Poglavlje 14: Ustrojstvo sive i bijele tvari kraljenine modine

Tri debela snopa bijele tvari okruuju tri stupa i sredinji dio sive tvari kraljenine modine Tri glavne vrste neurona u sivoj tvari kraljenine modine su: stanice korjenova, stanice snopova i interneuroni

Bror Rexed je sivu tvar kraljenine modine podijelio u 10 citoarhitektonskih slojeva Bijela tvar kraljenine modine sastavljena je od uzlaznih osjetnih, silaznih motorikih i dvosmjernih asocijacijskih putova Dugi uzlazni putovi su osjetni Dugi silazni putovi su motoriki Fasciculi proprii su asocijacijski putovi kraljenine modine Kliniko-anatomski sindromi kraljenine modine Neke bolesti odabirno pogaaju samo donji motoneuron, samo gornji motoneuron, ili i gornji i donji motoneuron Neke bolesti odabirno pogaaju osjetne neurone i putove Neke bolesti istodobno pogaaju i osjetne i motorike putove i strukture Djelomino ili potpuno presijecanje kraljenine modine uzrokuje razliite klinike sindrome

Poglavlje 15: Ustrojstvo sive i bijele tvari modanog debla

Na prijelazu iz kraljenine u produljenu modinu dolazi do bitnih promjena unutarnjeg ustrojstva Vanjski izgled modanog debla izraz je njegove unutarnje grae izboine i polja na povrini odgovaraju jezgrama ili snopovima aksona u dubini Modano deblo sadri 6 funkcionalnih skupina sive tvari Tegmentum sadri osjetne, motorike i parasimpatike Jezgre 10 modanih ivaca Posebne osjetne jezgre su u tegmentumu i tektumu Posebne motorike jezgre su nucleus ruber, nucleus niger, nuclei pontis i sklop donje olive Retikularna formacija protee se kroz cijelo modano deblo Monoaminske i acetilkolinske skupine neurona su u tegmentumu Ostale posebne jezgre modanog debla Kroz modano deblo prolaze (ili iz njega polaze) dugi osjetni i motoriki putovi Neki dugi osjetni putovi uzlaze kroz tegmentum modanog debla prema talamusu i kori velikog mozga Neki dugi osjetni putovi uzlaze kroz modano deblo prema kori malog mozga Kortikospinalni i kortikonuklearni put sliaze kroz modano deblo izravno na bulbospinalne i spinalne motoneurone Iz modanog debla polaze silazni motoriki i monoaminski putovi u kraljeninu modinu U modano deblo silaze izvrni putovi iz kore velikog mozga

Dva snopa (FLD i MFB) povezuju limbike strukture s modanim deblom i kraljeninom modinom Modani ivci Nervus trigeminus Nervus facialis Nervus glossopharyngeus, nervus vagus i nervus accessorius

Poglavlje 16: Ustrojstvo sive i bijele tvari meumozga

Subthalamus je malo podruje sloene grae, kroz koje prolaze osjetni, motoriki i uzlazni monoaminski putovi Talamus je razdijeljen na podruja i jezgre, a aksoni talamikih neurona oblikuju moni talamokortikalni sustav Dvije sagitalne ploe bijele tvari dijele talamus u etiri temeljna podruja Talamokortikalni sustav se sastoji od 4 velika snopa mijeliniziranih aksona (pedunculi thalami) etiri podruja sive tvari talamusa zapravo sadre 7 skupina jezgara Tri prednje jezgre talamusa i laterodorzalna (LD) jezgra su dio limbikog sustava Mediodorzalna (MD) jezgra je glavna jezgra medijalne skupine, a povezana je s asocijacijskom modanom korom eonog renja i strukturama limbikog sustava Jezgre ventrolateralne skupine su osjetne i motorike jezgre talamusa Intralaminarne (IL) jezgre su dio uzlaznog sustava za regulaciju stanja svijesti Retikularna jezgra (NR) je jedina jezgra talamusa to aksone ne alje u modanu koru, nego mono inhibira veinu drugih jezgara talamusa Veze i funkcije jezgara sredinje crte slabo poznajemo Lateroposteriorna (LP) jezgra i pulvinar su povezani s asocijacijskim kortikalnim poljima tjemenog, zatiljnog i sljepoonog renja

Poglavlje 17: Ustrojstvo neurotransmiterskih sustava i retikularne formacije

Neurotransmiteri brze ekscitacije i inhibicije: glutamat i GABA Glutamat je neurotransmiter piramidnih neurona modane kore i veine dugih silaznih i uzlaznih projekcijskih sustava GABA je neurotransmiter veine interneurona sredinjeg ivanog sustava i veine projekcijskih neurona bazalnih ganglija i malog mozga Sustavi acetilkolinskih neurona Acetilkolin je neurotransmiter motoneurona, preganglijskih simpatikih, te preganglijskih i postganglijskih parasimpatikih neurona

Acetilkolinski neuroni mediobazalnog telencefalona (skupine Ch1-Ch4) Acetilkolinski neuroni medijalne habenularne jezgre (Ch7) i tegmentuma modanog debla (Ch5, Ch6 i Ch8) Sustavi monoaminskih neurona Opa podjela monoaminskih neurona u skupine A1-A16 i B1-B9 Noradrenalinski neuroni locus coeruleus i skupine A1-A7 Dopaminski neuroni substantia nigra, VTA i skupine A8-A16 Serotoninski neuroni nuclei raphes (skupine B1-B9) Histaminski sustav neurona je smjeten u tuberomamilarnom dijelu hipotalamusa i inervira najvei dio modane kore Retikularna formacija zauzima sredinji dio tegmentuma modanog debla i dijeli se u tri uzdune funkcionalne zone Rostralni i kaudalni dio RF sudjeluju u regulaciji stanja svijesti Silazni retikulospinalni putovi, to polaze iz RFM, facilitiraju i inhibiraju spinalne reflekse Neki retikulospinalni i silazni monoaminski putovi moduliraju prijenos osjetnih informacija na razini spinalnog segmenta RFL ima sloene funkcije i djeluje kao posrednik izmeu limbikog i autonomnog ivanog sustava

Poglavlje 18: Regionalno, arealno, laminarno i modularno ustrojstvo modane kore

Arhitektonika je temeljna metoda istraivanja grae modane kore Citoarhitektonika pokazuje da su kortikalni neuroni rasporeeni u slojeve (laminae) i stupie (columnae) Modanu koru dijelimo u isocortex i allocortex Od temeljnog estoslojnog tipa se razviju homotipni i heterotipni izokorteks Odrasli homotipni izokorteks ima 6 slojeva Odrasli heterotipni izokorteks obuhvaa agranularna i hipergranularna (koniokortikalna) polja Alokorteks se dijeli u dvoslojni paleokorteks, troslojni arhikorteks i obino petoslojni mezokorteks Neuroni modane kore su piramidni i nepiramidni Dvije glavne vrste neokortikalnih neurona su piramidni i nepiramidni Piramidni neuroni su glavni neuroni modane kore i mogu biti projekcijski, asocijacijski ili komisurni Piramidni neuroni su ekscitacijski i njihov glavni neurotransmiter je glutamat Nepiramidni neuroni su interneuroni

Neki interneuroni su ekscitacijski Veina interneurona su inhibicijski, njihov glavni neurotransmiter je GABA, no oni sadre i brojne neuropeptide Aferentni sustavi vlakana modane kore mogu biti ekscitacijski ili modulacijski, a dijelimo ih u tri velike skupine Svaki sloj modane kore ima specifine ulazne (aferentne) i izlazne (eferentne) neuronske veze Radijalni stupii (kolumne) su temeljne strukturno-funkcionalne jedinice modane kore etiri temeljna citoarhitektonska tipa modane kore mogu se povezati s pet funkcionalnih skupina kortikalnih polja etiri temeljna citoarhitektonska tipa modane kore su palaeocortex, archicortex, mesocortex i isocortex Pet funkcionalnih skupina kortikalnih polja su: primarna osjetno-motorika, unimodalna i heteromodalna asocijacijska, te limbika i paralimbika polja Primarna osjetno-motorika i unimodalna asocijacijska polja izravno upravljaju djelovanjem organizma u okolnom svijetu Limbika polja i hipotalamus izravno upravljaju odravanjem homeostaze Heteromodalna asocijacijska i paralimbika polja usklauju unutarnja stanja organizma s realnostima vanjskog svijeta

Poglavlje 19: Ope modane funkcije: uzlazni aktivacijski sustavi, EEG, stupnjevi budnosti i stanja svijesti
Budnost i spavanje su stanja svijesti i stanja ponaanja EEG valovi se temelje na skupnim elektrinim svojstvima neurona modane kore Postsinaptiki potencijali piramidnih neurona modane kore imaju kljunu ulogu u nastanku EEG valova Modano tkivo djeluje kao volumni vodi, a izvanstanine struje teku od mirujueg dijela membrane (izvora) prema depolariziranom dijelu membrane (uu) Posebna svojstva piramidnih neurona modane kore omoguuju pojavu EEG valova Razliiti sustavi aferentnih aksona uzrokuju razliite promjene elektrine aktivnosti modane kore Na temelju frekvencije, amplitude i izgleda zapisa, razlikujemo 4 glavne skupine EEG valova Glavne promjene EEG valova su aktivacija (desinkronizacija) i inaktivacija (sinkronizacija) Evocirani potencijali nastaju nakon podraivanja specifinih osjetnih sustava ili jezgara talamusa Talamokortikalne projekcije specifinih i nespecifinih jezgara talamusa razliito djeluju na modanu koru Ponavljano podraivanje specifinih jezgara uzrokuje pojavu pojaavanja, a ponavljano podraivanje nespecifinih jezgara uzrokuje pojavu novaenja

Intralaminarne jezgre talamusa su glavni dio nespecifinog talamokortikalnog sustava Ritmine oscilacije aktivnosti talamokortikalnih neurona omoguuju pojavu vretena spavanja, a predvodnik tih oscilacija je retikularna jezgra talamusa Acetilkolinski i monoaminski uzlazni aksoni i retikularna formacija moduliraju ekscitabilnost talamokortikalnog sustava Acetilkolinski aferentni sustav mijenja modus aktivnosti talamokortikalnih neurona i poveava ekscitabilnost talamikih i kortikalnih neurona Skupine Ch5/Ch6 ekscitiraju talamokortikalne neurone, a zajedno s nucleus cuneiformis inhibiraju retikularnu jezgru talamusa Skupine Ch2-Ch4 mono djeluju na neokortikalne neurone Presijecanjem modanog debla make otkrivene su razliite uloge rostralne i kaudalne retikularne formacije Uinci monoaminskih uzlaznih aksona Neurobioloki mehanizmi to omoguuju prijelaze izmeu razliitih stanja svijesti jo uvijek su slabo poznati Spavanje ima stadije to se cikliki ponavljaju tijekom noi

Poglavlje 20: Modane ovojnice i krvne ile, ependim i koroidni spletovi modanih komora, cirkumventrikularni organi
Tri modane ovojnice ovijaju, podupiru, zatiuju i pregrauju tkivo sredinjeg ivanog sustava Tri modane ovojnice su: dur mater, arachnoidea i pia mater Dura mater kraljenine modine je jedinstvena ovojnica, a dura mater mozga ima dva lista Podvostruenja (duplikature) unutarnjeg lista modane dure oblikuju pregrade i omeuju upljine Arachnoidea i pia mater su sline grae i razvojnog podrijetla, a spojene su njenim vezivnim mostiima Prostori izmeu modanih ovojnica su ispunjeni razliitim sastojcima Cerebrospinalna tekuina iz sustava modanih komora kroz tri otvora dospijeva u subarahnoidni prostor Subarahnoidni prostor je na nekim mjestima proiren u cisterne Sinusi dure su ispunjeni venskom krvlju, a u njih se na nekim mjestima izbouju posebne (Pacchionijeve) arahnoidne izrasline Venae emissariae prolaze kroz kosti lubanje i spajaju sinuse dure s povrinskim i diploinim venama lubanje Arteriae vertebrales i arteriae radiculares su dva glavna izvora arterijske krvi za kraljeninu modinu, a raspored modinskih vena je slian rasporedu modinskih arterija Mozak arterijsku krv prima preko unutarnjih karotidnih i vertebralnih arterija, to se na bazi mozga spoje u Willisov prsten

Modane arterije imaju kortikalne i centralne ogranke Gornji sagitalni sinus prima krv iz povrinskih modanih vena, a v. cerebri interna i v. cerebri magna primaju krv iz dubokih modanih vena Modano deblo i mali mozak arterijsku krv primaju preko vertebralnog bazilarnog sustava Vensku krv iz modanog debla i malog mozga odvode razliiti venski sustavi Modane komore oblae ependim, a u njima su smjeteni koroidni spletovi to izluuju cerebrospinalnu tekuinu U odreenim podrujima stijenki modanih komora su smjeteni posebni cirkumventrikularni organi

Poglavlje 21: Fiziologija cerebrospinalnog likvora i intrakranijski tlak

Cerebrospinalni likvor ispunjava sustav modanih komora i subarahnoidni prostor Cerebrospinalni likvor mehaniki titi mozak i pomae odravanju homeostaze izvanstanine tekuine modanog tkiva Volumen cerebrospinalnog likvora je oko 150 ml, a njegov sastav je slian sastavu krvne plazme Sastav likvora se moe promijeniti zbog bolesti sredinjeg ivanog sustava Openito se vjeruje da se likvor stvara u modanim komorama, tee poput spore rijeke kroz komore i subarahnoidni prostor i ulijeva se u venske sinuse dure Intrakranijski tlak (tlak cerebrospinalnog likvora) ovisi o interakciji intrakranijskih volumena mozga, krvi i likvora Razliiti procesi mogu promijeniti volumen mozga i time utjecati na visinu tlaka likvora Promjene intrakranijskog volumena krvi brzo se odraavaju na intrakranijski tlak Edem mozga moe uzrokovati hernijaciju modanog tkiva Cerebralni perfuzijski tlak

Poglavlje 22: Naela ustrojstva osjetnih sustava, vrste osjeta i osjetni receptori
Osjetne informacije omoguuju nastanak svjesnog osjeta, kontrolu pokreta i odravanje stanja budnosti i pozornosti Svi osjetni sustavi su ustrojeni prema istom opem planu Osjetni receptori pretvaraju energiju fizikog podraaja u neuralne impulse, to prema mozgu putuju kao akcijski potencijali primarnih aferentnih vlakana Osjetni receptori i osjetni neuroni imaju receptivna polja U osjetnim putovima, talamus je kljuna struktura preko koje osjetni podaci dospijevaju u modanu koru Osjetni sustavi su ustrojeni i hijerarhijski i paralelno

Osjetni sustavi su ustrojeni i topografski etiri obiljeja fizikog podraaja mogu se kvantitativno povezati s psiholokim svojstvima svjesnog osjeta Pet glavnih tradicionalnih modaliteta osjeta su: vid, sluh, okus, miris i dodir Intenzitet osjeta je razmjeran intenzitetu podraaja Trajanje osjeta je odreeno odnosom intenziteta podraaja i opaenog intenziteta Dva kljuna prostorna obiljeja osjeta su odreivanje mjesta podraivanja (lokalizacija) i razlikovanje dvaju susjednih podraaja (diskriminacija) Osjetni receptori prevode svojstva podraaja u neuralne kodove Frekvencijski i populacijski kod kodiraju intenzitet podraaja Osjetni receptori se na podraaj adaptiraju brzo ili sporo i time kodiraju njegovo trajanje Kod oznaenog kanala omoguuje prepoznavanje modaliteta osjeta

Poglavlje 23: Bol, toplina i hladnoa anterolateralni osjetni sustav

Koni termoreceptori biljee i postojanu temperaturu koe i njezine promjene Tri glavne vrste boli su brza povrinska, spora povrinska i duboka utrobna bol Mehaniki (A-vlakna) i polimodalni (C-vlakna) nociceptori reagiraju na kodljive podraaje to oteuju tkivo Nakon oteenja tkiva, bolna preosjetljivost (hyperalgesia) se javlja zbog senzitizacije nociceptora Razliite vrste konih osjeta gube se pravilnim slijedom nakon djelovanja lokalnih anestetika Primarna aferentna nocicepcijska vlakna zavravaju na sekundarnim osjetnim neuronima i interneuronima smjetenim u nekoliko Rexedovih slojeva Aksoni sekundarnih osjetnih neurona oblikuju anterolateralni sustav za prijenos osjeta boli i temperature, sastavljen od 4 uzlazna puta Teorija nadziranog ulaza: prijenos osjeta boli moe se modulirati na razini spinalnog segmenta promjenom ravnotee izmeu aktivnosti nocicepcijskih i ostalih aferentnih vlakana Silazni putovi sustava endogene analgezije takoer mogu modulirati prijenos osjeta boli na razini spinalnog segmenta Opijatni analgetici ne djeluju na nociceptore nego na centralne strukture silaznog sustava endogene analgezije Silazni serotoninski i noradrenalinski putovi i lokalni encefalinski interneuroni i receptori u dorzalnom rogu usklaeno moduliraju prijenos nocicepcijskih informacija

Poglavlje 24: Dodir, pritisak i kinestezija sustav dorzalnih kolumni

Mehaniko podraivanje koe uzrokuje razliite oblike svjesnog osjeta, a mehanoreceptore razvrstavamo na temelju njihove sposobnosti da signaliziraju brzinu, jainu i usmjerenost podraaja etiri glavne vrste mehanoreceptora u koi dlanova i prstiju omoguuju osjet dodira, pritiska i vibracije Statika propriocepcija je osjet poloaja udova, a dinamika propriocepcija (= kinestezija) je osjet kretanja udova Aktivni i pasivni dodir: haptiki sustav omoguuje dodirnu stereognoziju, tj. prepoznavanje predmeta opipavanjem Tri glavna snopa osjetnog puta za dodir i kinesteziju iz trupa i udova su: fasciculus gracilis, fasciculus cuneatus i lemniscus medialis Kratke grane centralnih nastavaka primarnih mehanorecepcijskih neurona zavravaju u dubokim slojevima dorzalnog roga, intermedijalnoj zoni i ventralnom rogu Duge uzlazne grane centralnih nastavaka primarnih mehanorecepcijskih neurona uzlaze kroz istostrane dorzalne kolumne kao medijalni fasciculus gracilis i lateralni fasciculus cuneatus Aksoni sekundarnih neurona (smjetenih u nucleus gracilis et cuneatus) odlaze u luku ventromedijalno kao fibrae arcuatae internae, kriaju stranu i oblikuju lemniscus medialis Trei neuron je smjeten u ventroposterolateralnoj (VPL) jezgri talamusa, a njegovi aksoni zavravaju u primarnoj somatosenzibilnoj kori postcentralne vijuge (polja 3, 1 i 2) Svaki dio koe je somatotopski predstavljen u primarnoj somatosenzibilnoj kori sukladno broju receptora u njemu Neuroni primarne somatosenzibilne kore su rasporeeni u okomite stupie to analiziraju specifinu vrstu mehanikog podraaja Nervus trigeminus prenosi osjet dodira i kinestezije iz podruja lica Prvi neuron osjetnog puta za dodir i kinesteziju iz podruja lica je smjeten u polumjeseastom gangliju Drugi neuron je smjeten u glavnoj (pontinoj) jezgri trigeminusa Trei neuron je smjeten u ventroposteromedijalnoj (VPM) jezgri talamusa

Poglavlje 25: Uho organ sluha i ravnotee

Organ ravnotee i sluni organ su smjeteni u unutarnjem uhu Prvi neuron slunog puta je smjeten u spiralnom gangliju punice, a prvi neuron vestibularnog puta je smjeten u vestibularnom gangliju u dnu unutarnjeg zvukovoda Bubnji i slune koice prenose titranje zraka na tekuinu unutarnjeg uha Cortijev sluni organ je smjeten u punici Punica ima tri zavojita stubita (scalae) ispunjena tekuinom, a u srednjem stubitu je smjeten dio membranskog labirinta (ductus cochlearis) s Cortijevim spiralnim organom Cortijev organ je smjeten na bazilarnoj membrani srednjeg stubita, ispunjenog endolimfom

Cortijev organ se sastoji od potpornih i nekoliko nizova osjetnih stanica s dlaicama, a njih prekriva pokrovna membrana Osjetne stanice Cortijevog organa inerviraju i aferentni i eferentni aksoni Organ ravnotee se sastoji od tri polukruna kanalia, membranske vreice (sacculus) i membranske mjeinice (utriculus) Vestibularne osjetne stanice oblikuju tri polumjeseasta grebena i dvije ploaste mrlje osjetnog epitela

Poglavlje 26: Sluni i vestibularni sustav

Zvuk je tlani val to se iri zrakom Zvuk uzrokuje titranje bubnjia i slunih koica Titraji provodnog aparata uzrokuju pojavu valova u tekuini punice Pojava valova tekuine u punici uzrokuje titranje osjetnih stanica s dlaicama, a razliiti dijelovi bazilarne membrane odabirno odgovaraju na razliite frekvencije zvuka I pojedinane osjetne stanice odabirno odgovaraju na razliite frekvencije zvuka Osjetne stanice s dlaicama djeluju kao pretvarai mehanikog titranja u elektrine akcijske potencijale slunog ivca Specifine neuronske veze povezuju neka podruja modanog debla, meumozga i modane kore u sredinji sluni sustav Drugi neuron slunog puta je smjeten u dorzalnoj i ventralnoj kohlearnoj jezgri Trei neuron slunog puta je smjeten u nekoliko jezgara modanog debla Od donjih kolikula, sluni put se do modane kore nastavlja preko medijalnog koljenastog tijela Bilateralni sluni putovi omoguuju lokalizaciju izvora zvuka Silazne slune projekcije omoguuju mozgu da nadzire dinamike funkcije punice Vrste i stupnjevi oteenja sluha Vestibularni sustav ima tri glavne funkcionalne zadae Osjetne stanice vestibularnih organa su strukturno i funkcionalno polarizirane Polukruni kanali biljee kutna ubrzanja odreenog usmjerenja Utriculus biljei pravocrtna ubrzanja svih usmjerenja Vestibularne jezgre imaju vrlo sloene neuronske veze Lateralna vestibularna jezgra sudjeluje u odravanju stava tijela

Poglavlje 27: Fiziologija oka i fototransdukcije

Stijenku one jabuice oblikuju tri one ovojnice, a njezinu nutrinu ispunjavaju staklasto tijelo, lea i ona vodica Bjeloonica i ronica oblikuju vanjsku onu ovojnicu Srednja ona ovojnica sastoji se od ilnice, zrakastog tijela i arenice Miii arenice sudjeluju u zjeninim (pupilarnim) refleksima Akomodacija lee omoguuje nam jasno uoavanje i bliskih i udaljenih predmeta Pregled zjenice i ispitivanje zjeninih refleksa i refleksa akomodacije Staklasto tijelo ispunjava najvei dio oka Stvaranjem i otjecanjem one vodice odrava se oni tlak Dioptriki aparat oka je sloeni centrirani optiki sustav, sastavljen od 4 refrakcijska medija sfernih povrina, s tri para kardinalnih toaka Tri glavne pogreke loma svjetlosnih zraka (refrakcijske anomalije oka) su kratkovidnost, dalekovidnost i astigmatizam etiri vrste otrine vida su: detekcijska otrina, lokalizacijska (Vernier) otrina, otrina razluivanja i otrina prepoznavanja Spektar vidljivog svjetla je tek djeli irokog spektra elektromagnetskog zraenja unjii i tapii mrenice su fotoreceptori zadueni za fototransdukciju tapii omoguuju skotopni vid, a unjii fotopni vid Fototransdukcija je slijed biokemijskih zbivanja u vanjskom odsjeku fotoreceptora Tijekom fotoizomerizacije, molekule vidnog pigmenta se aktiviraju nakon apsorpcije fotona Djelujui posredstvom trimernog G-proteina transducina i cGMP-PDE, metarodopsin II smanjuje citosolnu koncentraciju cGMP u vanjskom odsjeku fotoreceptora i tako zatvara posebne kationske kanale Hiperpolarizacija fotoreceptora nakon osvjetljavanja je posljedica zatvaranja cGMP-kanala Prekidanje fototransdukcije je sloen proces ovisan o fosforilaciji molekula vidnog pigmenta i smanjenoj koncentraciji Ca2+ Sposobnost adaptacije nam omoguuje gledanje kroz golemi raspon intenziteta okolnog svjetla Adaptacija na mrak je dvofazni proces brzog poveavanja osjetljivosti unjia i sporijeg poveavanja osjetljivosti tapia Fotokromatski interval omoguuje nam tumaenje pojave Purkinjeovog pomaka Promjene unutarstanine koncentracije Ca2+ omoguuju unjiima adaptaciju na svjetlo

Poglavlje 28: Mrenica i primarni vidni put

Mrenica je izravni produljak meumozga, a vidni ivac oblikuju aksoni treeg neurona vidnog puta

Oftalmoskopom kroz zjenicu moemo promotriti onu pozadinu (fundus) i mnogo doznati o nekim bolestima mozga i krvnih ila Mrenicu izgrauje 5 vrsta neurona poredanih u 3 stanina sloja izmeu kojih su 2 sinaptike zone Vidni sustav reagira na kontraste, tj. razlike stupnja osvijetljenosti razliitih dijelova vidnog prizora Najjednostavniji oblik vidnog opaanja je uoavanje difuznog homogenog svjetla Jarkost je psihiki korelat svjetline, tj. intenziteta svjetla odraenog s gledanog predmeta, a boja je psihiki korelat valne duljine odraenog svjetla Proces lateralne inhibicije ima kljunu ulogu u opaanju graninog kontrasta Razlikovanje lika i pozadine je prvi korak u svjesnom opaanju oblika Fotoreceptori su prvi, bipolarne stanice drugi, a ganglijske stanice trei neuron vidnog puta Ganglijske stanice mrenice imaju okrugla receptivna polja s antagonistikim sreditem i okrujem Svojstva receptivnih polja ganglijskih stanica omoguuju uoavanje slabih kontrasta i brzih promjena u vidnom prizoru Ganglijske stanice takoer, na temelju posebnih svojstava, razvrstavamo u M-stanice i P-stanice Bipolarne stanice su drugi neuron vidnog puta i kljuni interneuroni mrenice Signali se od tapia do ganglijskih stanica prenose razliitim putovima u sumraku ili u potpunom mraku Corpus geniculatum laterale ima dorzalni i ventralni dio Neuroni CGLd takoer imaju okrugla receptivna polja Pulvinar je povezan s asocijacijskom vidnom modanom korom Radiatio optica se sastoji od genikulokortikalnih aksona to zavravaju u primarnoj vidnoj modanoj kori Primarni vidni put je precizno retinotopno ustrojen Podruja polja zagledanja i vidnog polja odgovaraju podrujima mrenice Ozljede razliitih odsjeaka vidnog puta uzrokuju razliite ispade vidnog polja Primarna vidna modana kora (area striata, polje 17) je heterotipni izokorteks Neuroni primarne vidne modane kore preoblikuju okrugla receptivna polja neurona mrenice i CGLd u linearne odsjeke i granice Primarna vidna modana kora ima stupiasto (kolumnarno) ustrojstvo

Poglavlje 29: Opaanje boja, oblika, dubine i kretanja i ustrojstvo asocijacijskih vidnih polja modane kore
Vid je konsruktivni, stvaralaki proces

Tri kljuna svojstva atributa boje su ton, jarkost i zasienost, a opaanje boja se temelji na konstantnosti boja, oponentnosti boja i istodobnom kontrastu boja Fizikom parametru valne duljine odgovara psiholoki atribut tona boje, intenzitetu odgovara atribut jarkosti boje, a spektralnoj istoi odgovara atribut zasienosti boje Young-Helmholzova trikromatska teorija i Heringova teorija oponentnih procesa se meusobno nadopunjuju Opaanje boja se temelji na konstantnosti boja, oponentnosti boja i istodobnom kontrastu boja Opaanje oblika se temelji na razlikovanju lika i pozadine Naela Gestalt psihologije objanjavaju zbog ega neki specifini raspored elemenata vidnog prizora opaamo kao objedinjenu skupinu ili lik Pri opaanju kretanja u vidnom polju, vidni sustav rabi podatke o kretanju gledanog predmeta, kretanju pozadine te pokretima oiju i glave Kljuni podraaji za opaanje kretanja su omjer veliine pokretnog predmeta i vidnog polja, kinetika optika okluzija i obrasci optikog toka Gibson i von Holst su predloili dvije razliite teorije o mehanizmu opaanja kretanja Glavni primjeri prividnog kretanja su stroboskopsko kretanje i autokineza Opaanje dubine se temelji na tri vrste osjetnih pokazatelja: statikim i dinamikim monokularnim te binokularnim Stereoskopski pokazatelji binokularnog dispariteta omoguuju opaanje dubinskih odnosa na malim udaljenostima Pojava opaajnih konstantnosti pokazuje da se vidno opaanje oslanja na postojana svojstva okolnih objekata, a ne na varljive i neprekidne promjene obrazaca vidnih podraaja P-sustav i inferotemporalni vidni korteks imaju kljunu ulogu u opaanju boja i oblika, a M-sustav i parijetalni vidni korteks omoguuju opaanje kretanja Elementi M-sustava i P-sustava nazoni su na svim hijerarhijskim razinama vidnog sustava Postojanje M i P sustava je izravno dokazano i u ljudskom mozgu

Poglavlje 30: Mirisi i okusi kemijski osjeti

Njuni sustav Njuni put zapoinje bipolarnim osjetnim neuronima smjetenim u njunom dijelu nosne sluznice Njuni sustav je povezan s kortikalnim i supkortikalnim limbikim strukturama Okusni sustav Okusni put zapoinje osjetnim pupoljcima smjetenim u tri vrste jezinih papila, a zavrava u frontoparijetalnom operkulumu i inzularnoj modanoj kori

Poglavlje 31: Ope ustrojstvo motorikih sustava

Motorika jedinica se sastoji od alfa-motoneurona i miinih vlakana to ih taj motoneuron inervira Na temelju svojstava miinih vlakana razlikujemo tri vrste motorikih jedinica Mozak stupnjevito poveava snagu miine kontrakcije na dva naina: uestalijom aktivacijom jedne motorike jedinice te novaenjem sve veeg broja motorikih jedinica Tri hijerarhijske razine motorikih sustava su kraljenina modina, modano deblo i modana kora Motoneuroni i interneuroni kraljenine modine su somatotopno ustrojeni Silazni motoriki putovi iz modanog debla moduliraju aktivnost interneurona i motoneurona kraljenine modine Silazni putovi medijalne skupine nadziru aktivnost aksijalnih i proksimalnih miia Silazni putovi lateralne skupine nadziru aktivnost distalnih miia Silazni monoaminski putovi moduliraju ekscitabilnost spinalnih neurona Modana kora na spinalne neurone djeluje i izravno i posredno, preko struktura modanog debla Mali mozak i bazalni gangliji su dva motorika sustava to moduliraju aktivnost modanog debla i modane kore Bolesti i ozljede pojedinih dijelova motorikih sustava imaju prepoznatljive simptome i znakove etiri velike skupine bolesti selektivno pogaaju etiri dijela motorike jedinice Bolesti donjeg i gornjeg motoneurona su slikoviti nazivi za poremeaje funkcija spinalnih motoneurona i neurona kortikospinalnog puta Tri glavna poremeaja miinog tonusa su spastinost, rigidnost i mlohavost Bolesti malog mozga i bazalnih ganglija dovode do pojave nevoljnih i abnormalnih pokreta

Poglavlje 32: Spinalni motoriki mehanizmi i refleksi

Miina i tetivna vretena trajno biljee razliita svojstva mehanikog stanja miia Miina vretena biljee istezanje miia Tetivna vretena biljee promjene stupnja napetosti (kontrakcije) miia Primarna (Ia) i sekundarna (II) aferentna vlakna miinih vretena razliito odgovaraju na fazne promjene duljine miia Via modana podruja preko fuzimotorikog sustava nadziru osjetljivost miinih vretena tijekom miine kontrakcije Usklaeno djelovanje miinih i tetivnih vretena mozgu omoguuje neprekidnu i tonu procjenu mehanikog stanja miia Refleks istezanja se temelji na osjetnim informacijama iz miinih vretena, a pridonosi regulaciji miinog tonusa Refleks istezanja je miina kontrakcija uzrokovana prethodnim istezanjem miia,

posredovana monosinaptikom ekscitacijom motoneurona agonista i sinergista, a praena polisinaptikom inhibicijom motoneurona antagonista Oslabljeni ili pojaani refleksi istezanja upuuju na postojanje bolesti i ozljeda motorike jedinice ili viih modanih podruja Refleksi istezanja nadziru miini tonus kroz sustav povratne sprege Refleksi istezanja miiu omoguuju glatke odgovore na istezanje i oputanje Neuronski krugovi i interneuroni kraljenine modine imaju kljunu ulogu u procesima motorike koordinacije Interneuroni omoguuju odabirno i vremenski usklaeno djelovanje osjetnih i silaznih motorikih signala na spinalne refleksne krugove Inhibicijski interneuroni omoguuju usklaeno djelovanje miia oko jednog zgloba Inhibicijski Ia interneuroni usklauju djelovanje suprotstavljenih miia Renshaw stanice su dio puta povratne inhibicije motoneurona Inhibicijski Ib interneuroni primaju konvergentne signale od nekoliko vrsta receptora Tijekom refleksa uklanjanja usklaeno djeluju vee skupine miia

Poglavlje 33: Uloga silaznih putova iz modanog debla u odravanju stava tijela i miinog tonusa
Spinalni ok i uinci presijecanja kraljenine modine Tijek oporavka refleksne ekscitabilnosti nakon presijecanja kraljenine modine Nakon presijecanja kraljenine modine, fazu spinalnog oka obiljeava mlohava kljenut, a fazu oporavka razvoj spastine kljenuti Posljedice presijecanja kraljenine modine pogaaju brojne fizioloke sustave Decerebracijska i dekortikacijska rigidnost imaju razliite uzroke i razliita obiljeja Decerebracijska rigidnost nastaje nakon presijecanja ili razaranja rostralnog dijela modanog debla: bulbospinalna i mezencefalika maka Dekortikacijska rigidnost nastaje nakon ozljeda velikog mozga: dekorticirana maka Decerebracijska rigidnost u ovjeka: ukoena ispruenost ruku, nogu, stopala i vrata, stisnuta eljust i stisnute ake Dekortikacijska rigidnost u ovjeka: ukoena ispruenost nogu i stopala, a povijenost ruku u laktu i stisnute ake Decerebracijska rigidnost je posljedica pojaane tonike aktivnosti lateralnog vestibulospinalnog i medijalnog retikulospinalnog puta Primarna aferentna Ia vlakna iz miinih vretena toniki facilitiraju spinalne motoneurone Vestibulospinalni i retikulospinalni putovi nadziru aksijalne i proksimalne miie, inhibiraju fleksore, a facilitiraju ekstenzore i refleks istezanja

Rubrospinalni put nadzire distalne miie, facilitira fleksore i inhibira ekstenzore Kora velikog mozga modulira aktivnost rubrospinalnog i retikulospinalnih putova Vestibularni sustav i kora malog mozga moduliraju aktivnost vestibulospinalnih putova Saetak: za pojavu decerebracijske rigidnosti bitan je poremeaj regulacije tonike aktivnosti lateralnog vestibulospinalnog i medijalnog retikulospinalnog puta

Poglavlje 34: Uloga motorike modane kore u voljnim pokretima

Motorika podruja modane kore su smjetena u eonom renju Fizioloka polja MI, MII i SMA odgovaraju Brodmannovim poljima 4 i 6 Svako motoriko polje definiramo na temelju skupa specifinih obiljeja Tractus corticospinalis polazi iz motorikih i somatosenzibilnih polja modane kore Aksoni iz sva tri motorika polja oblikuju kortikomotoneuronsku (CM) komponentu kortikospinalnog puta, tj. voljni motoriki put Kortikomotoneuronski (CM) neuroni se dijele u fazne i tonike Razliite vrste alfa-motoneurona primaju razliite koliine presinaptikih CM aksona Tractus corticonuclearis je voljni motoriki put za miie lica, jezika, grkljana i drijela Kortikospinalni aksoni to polaze iz somatosenzibilnih polja modane kore zavravaju u dorzalnom rogu i sudjeluju u silaznoj modulaciji prijenosa osjetnih informacija Kortikospinalni aksoni na alfa-motoneurone djeluju i izravno i neizravno (preko interneurona) Jedan kortikospinalni neuron nadzire aktivnost male skupine miia, a funkcionalno srodni kortikospinalni neuroni rasporeeni su u motorike kolumne Kortikospinalni neuroni polja MI kodiraju snagu miine kontrakcije Vee skupine kortikospinalnih neurona kodiraju usmjerenje pokreta Motorika polja primaju povratne obavijesti o posljedicama izvedenih pokreta i tijeku izvoenja tekuih pokreta Ozljede polja MI uzrokuju miinu slabost ili kljenut, a ozljede polja MII i SMA uzrokuju poremeaje izvoenja svrhovitih pokreta Polje SMA je bitno za odreivanje slijeda sloenih pokreta i usklaivanje istodobnih pokreta obje ake i prstiju Polje MII nadzire proksimalne i aksijalne miie, a sudjeluje u odravanju stava tijela tijekom posezanja ruke prema opaenom predmetu

Poglavlje 35: Mali mozak

Kora malog mozga sadri tri zasebna funkcionalna podruja Aferentne veze malog mozga dijelimo u 5 glavnih skupina

Vestibulocerebelarna vlakna su primarna (iz vestibularnog organa) ili sekundarna (iz vestibularnih jezgara) Dvije funkcionalne skupine izravnih spinocerebelarnih putova prenose informacije iz osjetnih receptora i iz spinalnih interneurona Veina retikulocerebelarnih aksona polazi iz dvije retikularne jezgre kaudalnog dijela produljene modine Pontocerebelarna vlakna su aksoni neurona smjetenih u nuclei pontis, a oblikuju srednje pedunkule Jedino olivocerebelarna vlakna su vitiasta, a u mali mozak ulaze kroz donje pedunkule Kora malog mozga ima 3 sloja s 5 vrsta neurona Sva aferentna vlakna kore malog mozga dijelimo u mahovinasta i vitiasta Tri vrste interneurona inhibiraju Purkinjeove stanice Eferentne projekcije tri funkcionalna podruja mali mozak naputaju preko zasebnih dubokih jezgara Funkcionalni saetak: zasebna podruja kore malog mozga imaju zasebne veze s mozgom i kraljeninom modinom Vestibulocerebellum nadzire ravnoteu i one pokrete Spinocerebellum nadzire i podeava tekue pokrete Cerebrocerebellum usklauje planiranje pokreta udova Bolesti i ozljede malog mozga uzrokuju jasno prepoznatljive simptome i znakove

Poglavlje 36: Motorike funkcije bazalnih ganglija telencefalona

Poput malog mozga, bazalni gangliji moduliraju aktivnost motorike modane kore i silaznih motorikih putova Pet tijesno povezanih jezgara oblikuje sustav motorikih bazalnih ganglija Unutarnje i vanjske veze bazalnih ganglija oblikuju jedan glavni i tri pomona neuronska kruga Glavna aferentna vlakna za putamen i nucleus caudatus dolaze iz modane kore, intralaminarnih jezgara talamusa i SNc Neuroni strijatuma rasporeeni su u dva strukturno-funkcionalna odjeljka: matrix i striosome Aksoni projekcijskih neurona strijatuma zavravaju kao izravni put u GPi i SNr, a kao neizravni put u GPe GPi i SNr su glavne izlazne jezgre bazalnih ganglija, to se projiciraju u motoriko podruje talamusa, gornje kolikule i nucleus tegmenti pedunculopontinus Neizravni put vodi iz strijatuma preko GPe u nucleus subthalamicus Dopaminska nigrostrijatalna projekcija modulira aktivnost izravnog i neizravnog puta

Bolesti bazalnih ganglija imaju karakteristina obiljeja Gubitak dopaminskih neurona u SNc uzrokuje Parkinsonovu bolesti Neurotoksin MPTP uzrokuje Parkinsonov sindrom Tardivna diskinezija je posljedica dugoronog lijeenja antipsihoticima U Huntingtonovoj bolesti propadaju neuroni strijatuma Genetski pokazatelji Huntingtonove bolesti su poznati Glutamatna ekscitotoksinost pridonosi umiranju strijatalnih neurona u Huntingtonovoj bolesti

Poglavlje 37: Sustav za pokretanje oiju i usmjeravanje pogleda

Tri para vanjskih onih miia pokreu onu jabuicu oko tri osi rotacije Tri modana ivca inerviraju vanjske one miie Pet neuralnih sustava omoguuje pet vrsta onih pokreta Onim pokretima upravljaju brojne modane strukture Poloaj i brzina kretanja one jabuice su kodirani aktivnou onih motoneurona modanog debla Jezgre III. i VI: ivca sadre motoneurone i premotorike internuklearne neurone Retikularni neuroni PPRF podruja mosta ekscitiraju ipsilateralnu, a inhibiraju kontralateralnu jezgru VI. ivca FLM snop povezuje vestibularne s okulomotorikim jezgrama Intersticijska Cajalova jezgra FLM snopa je smjetena u mezencefalonu, a riFLM jezgra je smjetena u subtalamusu Nucleus praepositus hypoglossi je smjetena u produljenoj modini tik uz FLM snop Povrinski slojevi gornjih kolikula imaju vidne, a duboki slojevi motorike funkcije Vestibulo-okularni i optokinetiki refleksi odravaju otru sliku na mrenici tijekom okretanja glave Glatki pokreti praenja odravaju sliku pokretnog predmeta na mjestu najotrijeg vida, a njima zdrueno upravljaju modana kora, mali mozak i modano deblo Pokreti vergencije omoguuju otro gledanje predmeta to se oima primiu ili se od njih odmiu Sakade usmjeravaju pogled na zanimljivi predmet

Poglavlje 38: Ustrojstvo i funkcije limbikog sustava

Hippocampus retrocommissuralis je troslojni archicortex Trisinaptiki put povezuje hipokampus s ostatkom modane kore

Papezov krug preko meumozga povezuje vanjski i unutarnji prsten rubnog renja Sredinji limbiki kontinuum je skup povezanih subkortikalnih struktura to se proteu od mediobazalnog telencefalona do modanog debla Tri glavna dijela sredinjeg limbikog kontinuuma su: septalno-preoptiko podruje, hipotalamus i limbiko polje mezencefalona Septalno i preoptiko podruje su medijalni nastavak mediobazalnog telencefalona Hipotalamus je kljuna postaja razliitih neuronskih krugova limbikog sustava Limbiko polje mezencefalona sadri 4 strukture: VTA, PAG, oralne rafe jezgre te nucleus interpeduncularis MFB i FLD oblikuju ventralni put sredinjeg limbikog kontinuuma Habenula je kljuna postaja dorzalnog puta sredinjeg limbikog kontinuuma Lateralna retikularna formacija modanog debla sadri 4 skupine struktura povezanih s limbikim sustavom i ukljuenih u visceralne i autonomne funkcije Corpus amygdaloideum je bazalni ganglij limbikog sustava smjeten u vrhu sljepoonog renja Ventralni amigdalofugalni put i stria terminalis povezuju amigdala i septalno-preoptiko podruje Amigdala su dvosmjerno povezana s brojnim podrujima modane kore Limbika i paralimbika kortikalna polja upravljaju odravanjem homeostaze i usklauju unutarnja stanja organizma s realnostima vanjskog svijeta Uzajamna povezanost neuronskih krugova i putova limbikog sustava Funkcije limbikog sustava Amigdala i mediobazalni telencefalon usmjeravaju nagone prema odgovarajuem cilju i opaenom pridaju motivacijsko znaenje Limbika i paralimbika polja analiziraju njune i okusne informacije Paralimbika polja nadziru aktivnost hipotalamusa i autonomnog ivanog sustava i imaju kljunu ulogu u viim oblicima emocionalnog ponaanja

Poglavlje 39: Hipotalamus upravlja endokrinim i autonomnim ivanim sustavom

Hipotalamus oblikuje stijenku i dno III. komore, a dijeli se na tri poprene i tri uzdune zone Prednji reanj hipofize (adenohypophysis) je vezan uz parvocelularne, a stranji reanj (neurohypophysis) uz magnocelularne neurosekrecijske neurone Hipofiza ima prednji reanj (adenohypophysis) i stranji reanj (neurohypophysis) Medijalni dio hipotalamusa sadri magnocelularni i parvocelularni sustav neurosekrecijskih neurona Magnocelularni sustav izluuje oksitocin i vazopresin u sistemski krvotok u podruju neurohipofize Parvocelularni sustav izluuje hormone oslobaanja ili inhibicije u portalni krvotok adenohipofize

Neuroni hipotalamusa ukljueni su u 4 vrste refleksa Mehanizmom humoralno-neuralnih refleksa cirkulirajui hormoni mogu mijenjati aktivnost specifinih populacija neurona u telencefalonu Hipotalamus upravlja aktivnou autonomnog ivanog sustava

Poglavlje 40: Neurobiologija biolokih ritmova i motivacijskih stanja

Neurobiologija biolokih ritmova Endogeni ciklusi su oblik priprema za promjene u okolini Odreivanje i ponovno podeavanje cirkadijanog ritma Moe li se ritam biolokog sata promijeniti ili podesiti tako da nam bitno olaka transkontinentalna putovanja i rad u nonim smjenama? Endogeni bioloki sat u sisavaca i ovjeka je suprahijazmatska jezgra (SCN) Neurobiologija termoregulacije Neurobiologija pijenja i ei Neurobiologija hranjenja, gladi i sitosti

Poglavlje 41: Neurobiologija emocija i spolnosti

Amigdala imaju kljunu ulogu u osjeajima straha i tjeskobe Zbog ega je stres lo za va mozak? Glukokortikoidi imaju spasonosnu ulogu u akutnom, a tetnu u kroninom stresu Kortikosteroidi preko mineralokortikoidnih (MR) i glukokortikoidnih (GR) receptora mijenjaju ekscitabilnost neurona Kronino poveana koncentracija glukokortikoida u krvi pospjeuje proces ekscitotoksinog umiranja neurona Spolnost i mozak: spolna diferencijacija ljudskog mozga Jesu li muki i enski mozak i psiha doista razliiti? Pretvara li prenatalni testosteron izvorno enski mozak u muki? U preoptikom podruju ljudskog mozga je smjetena spolno dimorfna jezgra (SDN-POA) O spolnom dimorfizmu mozga u homoseksualaca i u nekim karakteristinim sindromima

Poglavlje 42: Neurobiologija pozornosti i funkcije stranje tjemene i dorzolateralne prefrontalne modane kore

Pozornost je svjesni psiholoki proces, a moe biti odabirna ili podijeljena Ozljede tjemenog renja uzrokuju raznovrsne poremeaje to imaju slinu podlogu Kora tjemenog renja transformira koordinate razliitih osjetilnih prostora u jedinstvenu egocentrinu mapu stvarnog prostora Sindrom jednostranog zanemarivanja je poremeaj usmjeravanja pozornosti Sustav pozornosti je mrea razdvojenih, ali funkcionalno povezanih modanih struktura Heteromodalni parijetalni korteks je povezan s unimodalnim vidnim i somatosenzibilnim te s paralimbikim poljima modane kore Heteromodalna polja eonog i tjemenog renja su dvosmjerno povezana Prefrontalna i parijetalna heteromodalna polja se projiciraju u ista ciljna podruja Usporedni parijeto-prefrontalni neuronski krugovi omoguuju usmjerene pokrete oiju i ruku prema eljenom cilju Usporedni prefrontalni neuronski sustavi slue prostornom (gdje?) i predmetnom (to?) pamenju Posebna obiljeja sustava radnog pamenja Prefrontalni neuroni imaju memorijska polja Vodoravne ekscitacijske i okomite inhibicijske veze unutar radijalnih kolumni prefrontalnih neurona omoguuju nastanak memorijskih polja Dopaminski aferentni aksoni moduliraju aktivnost prefrontalnih neurona Evolucijsko znaenje sustava radnog pamenja

Poglavlje 43: Psihologija i anatomija uenja i pamenja

Uenje i pamenje su temelj ljudske osobnosti Dvije glavne vrste uenja su neasocijacijsko i asocijacijsko uenje Habituacija i senzitizacija su glavne vrste neasocijacijskog uenja Jednostavni oblici asocijacijskog uenja su klasino i instrumentalno kondicioniranje Proces pamenja ima tri stadija Atkinson i Shiffrin su podijelili skladite pamenja u tri manja skladita: osjetno, kratkorono i dugorono Osjetno pamenje zadrava primljene informacije 1 do 4 sekunde Kratkorono pamenje: arobni broj 7 i robovski sustavi ponavljanja Narav dugoronog pamenja i uloga radnog pamenja Sloeno asocijacijsko pamenje u ovjeka moe biti eksplicitno (deklarativno) ili implicitno (proceduralno) Neuroanatomija pamenja

Anterogradna amnezija: bolesnik H.M. Uloga medijalnog temporalnog renja Uloga hipokampusa u pamenju Uloga amigdala u uenju i pamenju Uloga diencefalona Strukture medijalnog temporalnog renja su bitne za uspostavu dugoronog eksplicitnog pamenja, ali nisu skladita pamenja

Poglavlje 44: Sinaptika plastinost i stanini mehanizmi uenja i pamenja

Uenje i pamenje se temelje na pojavama sinaptike plastinosti Modulacija egzocitoze neurotransmitera je temeljno obiljeje razliitih oblika sinaptike plastinosti Tijekom habituacije i senzitizacije se mijenja presinaptika egzocitoza neurotransmitera Snana aktivacija ekscitacijskih sinapsi u hipokampusu uzrokuje pojavu dugorone potencijacije (LTP) Glutamatni NMDA-receptori imaju vanu ulogu u pojavi LTP Duini monoksid (NO) je nova vrsta signalne molekule, a u mozgu djeluje kao povratni glasnik u procesu volumne transmisije NO se u postsinaptikom neuronu sintetizira kratkotrajno, nakon aktivacije NMDA-receptora Pojava LTP u CA1 polju hipokampusa vjerojatno je stanina podloga asocijacijskog uenja Za pojavu trajnijih promjena uinkovitosti sinapsi, npr. LTP, prijeko je potrebna istodobna aktivnost presinaptikog i postsinaptikog neurona Pre-post koincidencija je kljuna za pojavu LTP u CA1 polju hipokampusa Za indukciju LTP su kljuna zbivanja u postsinaptikom neuronu, a za odravanje LTP posebno su vana zbivanja u presinaptikom aksonu

Poglavlje 45: Lokalizacija i lateralizacija funkcija u modanoj kori

1 Razvojno porijeklo i temeljna podjela sredinjeg ivanog sustava

ivani sustav ima sredinji i periferni dio Cijeli ivani sustav (systema nervosum) ima dva temeljna dijela: periferni ivani sustav (PS - systema nervosum periphericum) i sredinji ivani sustav (SS - systema nervosum centrale). Periferni ivani sustav sastoji se od ivevlja i manjih nakupina ivanih stanica (neurona) tj. ganglija. Dva temeljna dijela sredinjeg ivanog sustava su mozak (encephalon) i kraljenina modina (medulla spinalis) Sredinji ivani sustav sastoji se od ivanog tkiva to je od ostatka tijela odvojeno vrstim kotanim oklopom, a taj oklop ima dva glavna dijela - lubanju (cranium) i kraljenicu (columna vertebralis). Stoga i sredinji ivani sustav ima dva temeljna dijela (sl. 1-1): 1) mozak (encephalon - doslovno "ono to je u glavi") to ispunja lubanjsku upljinu; 2) kraljeninu modinu (medulla spinalis) to ispunja upljinu kraljeninog kanala (canalis vertebralis). Ta dva dijela sredinjeg ivanog sustava moemo razdvojiti rezom to prolazi ravninom velikog lubanjskog otvora (foramen magnum) (sl. 1-1). Kraljeninu modinu s perifernim ivanim sustavom (tj. ostatkom tijela) izravno povezuje 31 par modinskih ivaca (nervi spinales). Mozak s perifernim ivanim sustavom (tj. ostatkom tijela) izravno povezuje 12 parnih modanih ivaca (nervi craniales), a neizravno obilne neuronske veze (silazni i uzlazni modani putovi) s kraljeninom modinom. Modinski ivci prolaze kroz otvore izmeu kraljeaka (foramina intervertebralia), a modani ivci prolaze kroz otvore smjetene poglavito na bazi lubanje. Kako je spomenuti kotani ok- lop svojevrsna vrsta os cijelog tijela, esto se i za sredinji ivani sustav rabi kratki naziv neuralna os (neuroaxis). Taj je naziv pogodan i stoga to se prema tako zamiljenoj osi odreuje anatomsko nazivlje za prostornu usmjerenost i poloaj pojedinih dijelova sredinjeg ivanog sustava (sl. 1-2 i tablica 1-1). Popratna pojava uspravnog stava ovjeka je pregibanje neuralne osi u podruju prijelaza kraljenine modine u mozak (sl. 1-2). Stoga u etveronoaca izrazi dorzalno/ventralno i kranijalno/kaudalno imaju isto znaenje i u kraljeninoj modini i u mozgu; no, u ovjeka ti izrazi vrijede za kraljeninu modinu (i djelomino za modano deblo), ali ne i za veliki i mali mozak - tu rabimo izraze sprijeda/straga (anterior/posterior) i gore/dolje tj. iznad/ispod (superior/inferior). Tri temeljna dijela mozga su modano deblo (truncus encephalicus), mali mozak (cerebellum) i veliki mozak (cerebrum) Mozak (encephalon) se sastoji od tri temeljna dijela (sl. 1-3): 1) modanog debla (truncus encephalicus), 2) malog mozga (cerebellum), 3) velikog mozga (cerebrum). Modano deblo ima tri glavna dijela: produljenu modinu (medulla oblongata), most (pons) i srednji mozak (mesencephalon). I u velikom mozgu lako se uoavaju dva glavna dijela: mali meumozak (diencephalon) u sredinjem poloaju (kao izravni nastavak modanog debla) i golemi krajnji mozak (telencephalon) to oblikuje modane polutke (hemisphaeria cerebri). Sva tri dijela imaju sivu tvar (substantia grisea) i bijelu tvar (substantia alba). Siva tvar poput kore (cortex) prekriva povrinu velikog i malog mozga (a bijela tvar je u dubini), da su u podruju modanog debla siva i bijela tvar "izmijeane" (negdje je na povrini siva, a negdje bijela tvar), dok je u kraljeninoj modini siva tvar iskljuivo u dubini, a cijelu povrinu oblikuje bijela tvar. Povrine velikog i malog mozga su nabrane, a pojedine ispupene dijelove povrine razdvajaju plii ljebovi (sulci) i dublje pukotine (fissurae). ljebovi razdvajaju vijuge (gyri)

Poznavanje embrionalnog razvoja omoguuje nam potpuniju razdiobu temeljnih dijelova sredinjeg ivanog sustava Sredinji ivani sustav se razvija od neuralne cijevi ranog embrija Tijekom 3. i 4. tjedna embrionalnog ivota, razvije se neuralna cijev - razvojna osnova cijelog sredinjeg ivanog sustava. Stijenka neuralne cijevi izgraena je od nediferenciranih stupiastih neuroepitelnih stanica, a umnaanjem (proliferacijom) tih stanica se razviju svi neuroni i makroglija (astrociti i oligodendrociti) sredinjeg ivanog sustava. Sloeni histogenetski procesi uzrokuju tri temeljne promjene jednostavne neuralne cijevi ranog embrija: a) ona se intenzivno poveava, b) njezini razliiti dijelovi rastu razliitom brzinom i intenzitetom, pa se neuralna cijev na nekoliko mjesta pregiba i mijenja oblik; c) histoloka graa stijenke neuralne cijevi se kontinuirano mijenja. Kljuna promjena oblika neuralne cijevi je pojava modanih mjehuria, to omoguuje temeljnu regionalnu podjelu mozga Nejednako odvijanje histogenetskih procesa dovodi do pojave tri uzastopna proirenja prednjeg kraja neuralne cijevi - to su primarni modani mjehurii: prosencephalon (prednji mozak), mesencephalon (srednji mozak) i rhombencephalon (stranji mozak). U 5. embrionalnom tjednu nastaju sekundarni modani mjehurii, jer se prosencephalon podijeli na telencephalon (krajnji mozak) i diencephalon (meumozak), a rhombencephalon se podijeli na metencephalon i myelencephalon (sl. 1-4). Od tih mjehuria se razviju glavna podruja odraslog mozga (sl. 1-5 i tablica 12), kako slijedi: 1) Telencephalon: od parnih telencefalikih mjehuria razviju se modane polutke (hemisfere), iju povrinu prekriva tanka modana kora (cortex cerebri), a unutranjost ine bijela tvar velikog mozga (substantia alba cerebri), bazalni gangliji telencefalona (nucleus caudatus, putamen, claustrum i corpus amygdaloideum) i lateralne modane komore. Od 2

velikog i malog mozga, dok pukotine razdvajaju renjeve (lobi) i renjie (lobuli) velikog i malog mozga. U mozgu postoji i sustav unutarnjih upljina povezanih uskim kanalima. Rije je o sustavu sastavljenom od etiri modane komore (ventriculi cerebri), ispunjene cerebrospinalnom tekuinom (likvorom). Prva i druga smjetene su u dubini modanih polutki (to su lateralne modane komore - ventriculi laterales cerebri). Trea komora (ventriculus tertius) je uska pukotina to razdvaja lijevi i desni meumozak. etvrta komora (ventriculus quartus) je upljina izmeu malog mozga i modanog debla. Kroz srednji mozak prolazi uski "vodovod" (aquaeductus mesencephali) to treu komoru povezuje s etvrtom, a prema kaudalno etvrta komora se nastavlja u uski sredinji kanal (canalis centralis) kraljenine modine.

sredinjeg, neparnog dijela (telencephalon impar) to spaja lijevi i desni telencefaliki mjehuri, razviju se strukture mediobazalnog telencefalona i lamina terminalis, a u tom se podruju razviju i tri komisurna sustava telencefalona: corpus callosum, commissura anterior i commissura hippocampi. 2) Diencephalon: tri privremena uzduna lijeba podijele diencefalon u etiri uzdune zone od kojih se razviju epithalamus, thalamus, hypothalamus i subthalamus. Nadalje, i globus pallidus (to je u odraslom mozgu naizgled dio bazalnih ganglija!) razvije se od diencefalikog mjehuria. Od upljine diencefalikog mjehuria nastaje III. modana komora. 3) Mesencephalon: od ovog mjehuria, to ostaje nepodijeljen, ventralno se razviju pedunculi cerebri (crura cerebri + tegmentum; crura cerebri = pes pedunculi), a dorzalno ploa s etiri kvrice, lamina quadrigemina, to oblikuje tectum mesencephali (nju ine dva gornja i dva donja kolikula). upljina mjehuria toliko se suzi da nastane uski kanal,

aquaeductus mesencephali (Sylvii) to spaja III. s IV. modanom komorom. 4) Isthmus rhombencephali: to je suenje neuralne cijevi to ini najrostralniji dio rombencefalona i oznaava prijelaz rombencefalona u mezencefalon; od njega se razviju gornji kraci malog mozga (pedunculi cerebellares superiores) i velum medullare superius. 5) Metencephalon: to je rostralni dio rombencefalona od kojeg se razviju most (pons) na ventralnoj i mali mozak (cerebellum) na dorzalnoj strani. 6) Myelencephalon: to je kaudalni dio prvotnog rombencefalona, od kojeg se razvije produljena modina (medulla oblongata). Od upljina rombencefalikog mjehuria kasnije nastaje IV. modana komora. Od preostalog, kaudalnog dijela neuralne cijevi razvije se kraljenina modina (medulla spinalis).

Tablica 1-2. Podjela mozga na temelju embrionalnog razvoja. Od primarnih i sekundarnih modanih mjehuria razviju se dijelovi encefalona, a od preostalog, kaudalnog dijela neuralne cijevi razviju se kraljenina modina (medulla spinalis) i njezin sredinji kanal (canalis centralis). Primarni modani mjehuri Prosencephalon Sekundarni modani mjehuri Telencephalon Dio odraslog mozga cortex cerebri substantia alba cerebri corpus striatum corpus amygdaloideum claustrum mediobazalni telencefalon epithalamus thalamus hypothalamus subthalamus mesencephalon cerebellum pons medulla oblongata Dio ventrikularnog sustava lateralne modane komore

Diencephalon

III. modana komora

Mesencephalon Rhombencephalon

Mesencephalon Metencephalon Myelencephalon

aquaeductus mesencephali IV. modana komora

2 Stanina graa sredinjeg ivanog sustava: neuroni i glija

Dvije temeljne vrste stanica u sredinjem ivanom sustavu su neuroni i glija Sredinji ivani sustav sastoji se od neurona (ivanih stanica) i glije (potpornih stanica). Glavna strukturna i funkcionalna (signalna) jedinica ivanog sustava je neuron. Zadaa neurona je stvaranje, primanje, voenje te prijenos (na druge neurone ili druge vrste ciljnih stanica) ivanih impulsa uzrokovanih raznolikim podraajima to se neprekidno javljaju u okolini organizma ili u organizmu samom. Neuroni imaju posebne (specijalizirane) funkcije u organizmu, pa se ve svojim izgledom bitno razlikuju od ostalih stanica. Razliiti neuroni imaju razliite funkcije, to se ogleda u silnoj raznolikosti njihovog izgleda, veliine i biokemijskih svojstava, a posebice u raznolikosti naina njihovog uzajamnog povezivanja. Svi neuroni imaju neka temeljna zajednika morfoloka svojstva, po kojima se ujedno razlikuju od ostalih tjelesnih stanica. etiri glavna morfoloka dijela neurona su dendriti, soma, akson i presinaptiki aksonski zavretak Svaki neuron ima tijelo ili trup (soma) od kojeg odlaze dvije vrste staninih nastavaka - jedan akson i jedan ili vie dendrita (sl. 2-1). Dendriti nekih vrsta neurona imaju jo i posebne tvorbe, dendritike trnove ili spine (sl. 2-1). Naziv neuron odnosi se na cijelu ivanu stanicu (soma + dendriti + akson + presinaptiki zavreci aksona); nazivom soma oznaujemo i jezgru i okolnu citoplazmu, dok nazivom perikaryon oznaavamo samo onaj dio citoplazme to okruuje jezgru (nazivom je iskljuena citoplazma dendrita i aksona). Nadalje, citoplazma aksona je axoplasma, a njegova membrana je axolemma. Akson zapoinje aksonskim breuljkom to se nastavlja u poetni odsjeak aksona (sl. 2-2), gotovo uvijek ima pobone ogranke (aksonske kolaterale = pobonice, poboni ogranci - sl. 2-1), a zavrava vie ili manje opsenim zavrnim razgranjenjem (telodendrion, sl. 2-3); pojedinani ogranak tog razgranjenja je presinaptiki aksonski zavretak to zavrava lukoviastim proirenjem, tzv. zavrnim voriem (sl. 23D). Neke vrste neurona imaju presinaptike aksonske zavretke neobine, specijalizirane grae i funkcije (sl. 23C), a tono poznavanje opsega, oblika i specifinog prostornog rasporeda zavrnih razgranjenja aksona vrlo je bitno za poblie upoznavanje funkcije i sinaptikih odnosa dotine vrste neurona (sl. 2-3F). Zavrna razgranjenja skupina aksona mogu oblikovati posebne pericelularne spletove, to poput koarica obavijaju tijela drugih neurona (sl. 2-3G) - najpoznatiji primjer su aksoni koarastih stanica prvog sloja kore malog mozga. Presinaptiki aksonski zavreci, odnosno zavrni vorii, stupaju u tijesni i izravni dodir sa specijaliziranim djeliem membrane drugih (postsinaptikih) neurona (ili drugih ciljnih stanica - npr. miinih, ljezdanih). Tako nastaje posebni strukturno-funkcionalni spoj, sinapsa, to je glavno mjesto interakcije izmeu neurona i slui prijenosu signala s jednog na drugi neuron. Sinapse su razmjetene uglavnom po dendritima, dendritikim trnovima i somi neurona (no mogu biti smjetene i na poetnom odsjeku ili presinaptikom zavretku aksona!), a vide se tek elektronskim mikroskopom. Tri temeljne neurohistoloke metode uveli su krajem prolog stoljea Camillo Golgi, Franz Nissl i Carl Weigert Golgijevom metodom moemo prikazati stvarni izgled neurona Srebrnim solima moemo obojiti samo neke neurone u malom komadiu modanog tkiva - no tada se oboje svi dijelovi neurona (soma, dendriti i akson - sl. 2-1). Ta je (Golgijeva) metoda po prvi put omoguila da se spozna iznimna raznolikost oblika neurona i njihovih meusobnih odnosa. Golgijeva metoda pokazuje stvarni izgled neurona, ali ne i citoloke pojedinosti (cijeli je neuron zacrnjen talogom srebrnih soli, pa se niti jezgra ne vidi) niti neurotransmitersku narav. Iako tom metodom moemo opaziti kako zavretak jednog aksona stupa u dodir s drugim neuronom, ne moemo stvarno vidjeti sinapsu (nju se moe pokazati tek elektronskim 5

mikroskopom!). Golgijeva metoda omoguila je upoznavanje temeljnih oblika neurona s obzirom na dva mjerila: a) broj dendrita i oblik njihovog grananja, b) duljinu i oblik grananja aksona.

usmjerena stanina nastavka su bipolarni (sl. 2-4B) takvi su npr. primarni osjetni neuroni njunog sustava, slunog i vestibularnog sustava, te bipolarne stanice mrenice. Neki su neuroni pseudounipolarni ("lano unipolarni" - sl. 2-4C) - rije je o neuronima osjetnih ganglija modinskih ivaca (ganglion spinale = ganglion

Na temelju broja staninih nastavaka, neurone dijelimo u unipolarne, bipolarne i multipolarne Neki neuroni imaju samo jedan stanini nastavak, pa su stoga unipolarni (sl. 2-4A). Neuroni s dva nasuprotno 6

intervertebrale) ili odgovarajuih osjetnih ganglija modanih ivaca (npr. ganglion trigeminale Gasseri). Naime, ti neuroni imaju jedan nastavak to se ubrzo podijeli na dva kraka (sl. 2-4C): centralni krak (tj. nastavak) kroz dorzalne korjenove kraljenine modine (ili proksimalni dio modanog ivca) ulazi u sredinji ivani sustav, a periferni krak (tj. nastavak) kroz periferni ivac dospijeva do osjetnog receptora u odgovarajuem dijelu tijela. No, veina neurona sredinjeg ivanog sustava ima nekoliko dendrita i jedan akson - rije je stoga o multipolarnim neuronima (sl. 2-4D,E,F; sl. 2-5; sl. 2-6). Takvi neuroni izgrauju i osjetne (sl. 2-4D,E,F) i

motorike (sl. 2-5) strukture. Napokon, neke rijetke vrste neurona imaju nekoliko dendrita, a nemaju aksona - tada govorimo o amakrinim stanicama (npr. u mrenici). Projekcijski neuroni imaju duge aksone, a aksoni interneurona su kratki Akson moe biti kratak (1 cm ili manje) ili pak vrlo dug (do 10 metara u plavetnog kita!). Duljina aksona je tijesno povezana s funkcijom neurona. Naime, kratki akson razgrana se u izravnoj okolini neurona - tada je rije o neuronima lokalnih neuronskih krugova. Takvi su neuroni posrednici u prijenosu signala izmeu drugih neurona, pa stoga govorimo o interneuronima ili "umetnutim stanicama" (engl. intercallated cells interkalirani neuroni). Kako je uglavnom rije o inhibicijskim neuronima (pa stoga injenica da su "umetnuti" u neki neuronski put ili krug moe dovesti do prekida prijenosa signala!), njemaki neuroanatomi vole ih slikovito opisivati kao "stanice-sklopke" (njem. Schaltzellen). Dugi aksoni zavravaju u udaljenom podruju sive tvari, to znai da signale prenose iz jednog modanog podruja u drugo. Tada kaemo da se takav akson projicira iz jednog u drugo podruje, pa govorimo o projekcijskim (aferentnim ili eferentnim) neuronima,

signal iz jedne modane strukture odlazi ("odnosi se") u drugu posredstvom eferentnog aksona. Prema tome, ti se izrazi mogu primijeniti na bilo koji akson, tj. neuron sredinjeg ivanog sustava. No, uobiajilo se u svakodnevnoj uporabi pojam "aferentno" izjednaiti s pojmom "osjetno", a pojam "eferentno" izjednaiti s pojmom "motoriko". Stoga su aferentni neuroni zapravo osjetni neuroni (a aferentni aksoni, aksoni osjetnih putova) te da su eferentni neuroni zapravo motoriki neuroni (a eferentni aksoni, aksoni motorikih putova). Dvije najpoznatije vrste aferentnih projekcijskih (= osjetnih) neurona su: a) prvi (primarni) neuron svakog osjetnog puta (pseudounipolarni neuroni osjetnih ganglija modinskih i modanih ivaca, bipolarni neuroni slunog i vestibularnog ganglija i njunog sustava, fotoreceptori mrenice) i b) talamokortikalni neuroni (tijelo neurona je u talamusu, a akson zavrava u odgovarajuem osjetnom podruju modane kore), to su zavrni neuroni vidnog, slunog i somatosenzibilnog osjetnog puta. Tri najpoznatija primjera eferentnih projekcijskih (= motorikih) neurona su (sl. 2-6): a) piramidni neuroni motorikih polja modane kore - tzv. gornji motoneuroni, iji aksoni oblikuju svjesni voljni motoriki put (kortikospinalni put); b) alfa-motoneuroni ventralnog roga kraljenine modine - tzv. donji motoneuroni, iji aksoni inerviraju voljne (poprenoprugaste) miie; c) Purkinjeove stanice malog mozga (jedini projekcijski neuroni kore malog mozga). Dugi aksoni piramidnih aksona modane kore nisu samo projekcijski, nego mogu biti i asocijacijski ili komisurni. Kad dugi akson piramidnog neurona povezuje dva podruja modane kore unutar iste modane polutke, rije je o asocijacijskom aksonu, a kad povezuje dva podruja modane kore u dvije razliite modane polutke, rije je o komisurnom aksonu (primjerice, corpus callosum sastoji se iskljuivo od komisurnih aksona). Svi neuroni s dugim aksonom (projekcijski, asocijacijski i komisurni) su neuroni I. Golgijevog tipa, a svi neuroni s kratkim aksonom (interneuroni) su neuroni II. Golgijevog tipa. Nisslovom metodom prikazujemo citoarhitektoniku tj. opi plan staninog ustrojstva sive tvari sredinjeg ivanog sustava Nisslovom metodom oboji se Nisslova tvar, tj. nukleinske kiseline jezgre i ribosoma, pa se tako prikau tijela svih stanica sredinjeg ivanog sustava - pritom se prikau cijela tijela neurona, ali samo poetni dijelovi dendrita i aksona (sl. 2-7). Stoga se tom metodom ne moe prikazati stvarni izgled neurona (kao Golgijevom metodom), ali se moe prikazati opi plan stanine grae sive tvari sredinjeg ivanog sustava (broj, veliinu, oblik i meusobni raspored tijela neurona i glije), tj. citoarhitektoniku razliitih modanih podruja. 1) Broj neurona: Nisslovom metodom oboje se tijela (ili barem jezgre) svih stanica, pa moemo (razliitim postupcima brojenja) utvrditi ukupni broj neurona u cijelom mozgu ili u nekom modanom podruju.

iji aksoni oblikuju modane putove. Nazivi "aferentan" (= donosei) i "eferentan" (= odnosei) su openiti i funkcionalni, jer oznauju tek smjer putovanja ivanog signala (tj. akcijskog potencijala to putuje du aksona). Aferentni signal u neku modanu strukturu pristie ("donosi se") posredstvom aferentnog aksona; eferentni 7

2)

3)

4)

Veliina tijela neurona: neurone opisujemo kao patuljaste, male, srednje velike, velike i divovske. Primjerice, zrnate stanice treeg sloja kore malog mozga su meu najmanjim neuronima u ivanom sustavu, dok su Purkinjeove stanice kore malog mozga ili Betzove piramidne stanice V. sloja primarne motorike modane kore divovski neuroni (naravno, sve su te stanice jo uvijek mikroskopski sitne - promjer tijela zrnatih stanica je 7-8 um, a visina tijela Betzove stanice je 120-150 um). Oblik tijela neurona: tijelo neurona moe biti malo i okruglo, s tamnom jezgrom i tananim obrubom citoplazme, pa stanica nalikuje tamnom zrncu; tada je rije o zrnatim (granularnim) stanicama, to npr. oblikuju zrnate slojeve kore velikog i malog mozga. Stanice mogu biti izduljene i nalik na vreteno, pa govorimo o vretenastim neuronima (npr. neuroni VI. sloja kore velikog mozga). Tijela neurona mogu biti trokutasta, nalik piramidi, pa govorimo o piramidnim neuronima; to je glavna vrsta neurona u kori velikog mozga, a smjeteni su poglavito u III. i V. sloju - stoga su to piramidni slojevi). Napokon, stanice mogu biti nalik nepravilnim mnogokutima (poligonalne), a kako kutovi zapravo oznauju "polove" some od kojih polaze dendriti, govorimo o multipolarnim neuronima (npr. alfa-motoneuroni - sl. 2-7). Meusobni raspored tijela neurona: neuroni mogu biti rasporeeni u nekoliko temeljnih vrsta citoarhitektonskih struktura: jezgre (nuclei), slojeve (laminae, strata) to najee oblikuju koru (cortex), ili stupie (columnae). JEZGRA (NUCLEUS): neuroni mogu biti gusto zbijeni u kuglaste, jajaste ili tapiaste skupine to su u odnosnu na okolinu jasno ograniene. Tada je rije o jezgri (nucleus). U neuroanatomskom smislu, jezgra je nakupina tijela neurona to imaju slina citoloka svojstva (a aksoni to iz dotine jezgre izlaze obino imaju zajedniku putanju, ciljno podruje i funkciju). Poznati primjeri su osjetne i motorike jezgre modanih ivaca u modanom deblu (to su relativno male nakupine neurona, pa ih vidimo samo na histolokim preparatima). No, takve nakupine neurona mogu biti mnogo vee i vidljive ve golim okom - poznati primjeri u modanom deblu su crvena i crna jezgra mezencefalona (nucleus ruber, nucleus niger) ili donja 8

olivarna jezgra produljene modine (nucleus olivaris inferior); takve su i duboke jezgre u bijeloj tvari malog mozga (nucleus dentatus, nucleus emboliformis, nucleus globosus i nucleus fastigii). U bijeloj tvari modanih polutki takve su nakupine neurona zbilja velike, pa poprimaju posebne oblike i dobivaju posebne nazive: prugasto tijelo (corpus striatum) sastavljeno od punoglavcu sline repate jezgre (nucleus caudatus) i ljuske (putamen); blijeda kugla (globus pallidus); bedem (claustrum) i bademasto tijelo (corpus amygdaloideum); leasta jezgra (nucleus lentiformis = putamen + globus pallidus, na vodoravnim presjecima kroz veliki mozak). Za te strukture je odavno uvrijeen jednostavni skupni naziv, bazalni gangliji telencefalona. SLOJ (LAMINA) I KORA (CORTEX): Neuroni mogu biti rasporeeni u tanku plou tj. sloj (latinski naziv za sloj je uglavnom lamina, a ponekad i stratum). Slojevi mogu biti poredani jedan ponad drugoga, pa govorimo o slojevitoj (laminarnoj) grai dotinog podruja sive tvari. Takav skup slojeva obino nazivamo korom (cortex) jer, kao to kora obavija deblo drveta, tako takva siva kora izvana obavija dva velika dijela mozga: veliki mozak (cerebrum) i mali mozak (cerebellum) - stoga cortex cerebri i cortex cerebelli. No, ponekad slojevitu grau imaju strukture to ih nikako ne bismo nazvali korom - najbolji primjer su dvije vane jezgre vidnog sustava, lateralno koljenasto tijelo (corpus geniculatum laterale) to je dio meumozga (diencefalona) te gornji kolikuli (colliculi superiores) to su dio srednjeg mozga (mezencefalona). Obje strukture imaju po est slojeva neurona, a ipak nisu korteks. STUPI (COLUMNA): U neuroanatomiji, pojam stupi (columna) ima nekoliko znaenja. Primjerice, neprekinuti niz tijela neurona (= sive tvari) to see od kaudalnog do kranijalnog kraja kraljenine modine oznaavamo kao dorzalni, ventralni i lateralni stupi (columna dorsalis, columna ventralis, columna lateralis) - no, na poprenom presjeku kroz kraljeninu modinu za istu sivu tvar (zbog njezina izgleda) rabimo nazive dorzalni, ventralni i lateralni rog (cornu dorsale, cornu ventrale, cornu laterale). U drugom sluaju, naziv stupi rabimo za isprekidane nizove jezgara modanih ivaca u modanom deblu, pa govorimo o stupiastom (kolumnarnom) ustrojstvu tih jezgara. U treem sluaju, pojam stupia rabimo pri opisu ustrojstva modane kore. Naime, posebno obiljeje kore velikog mozga je da u njoj neuroni nisu rasporeeni samo u vodoravne i usporedne slojeve (slojevito, laminarno tj. tangencijalno - usporedno s pijalnom povrinom mozga), nego su rasporeeni i u okomite (radijalne u odnosu na pijalnu povrinu) stupie (columnae). Stoga govorimo i o slojevitom (laminarnom) i o stupiastom (kolumnarnom, radijalnom) ustrojstvu modane kore. Kako se vjeruje da su ti stupii temeljne strukturno-funkcionalne jedinice za obradu informacija ("moduli" - poput ipova u raunalu), esto se rabi i izraz "modularno ustrojstvo modane kore". Ukratko, citoarhitektonika nam slui za podjelu sive tvari u jezgre (nuclei), slojeve (laminae), polja (areae) i podruja (regiones). Kao to bi svjetski putnik geografsku mapu

kontinenata, zemalja, drava i gradova rabio kao glavno sredstvo da drugima tono pokae gdje je bio, tako i neuroznanstvenici rabe citoarhitektonske mape sive tvari da drugima tono prikau koji su dio sive tvare prouavali i kakva su posebna obiljeja grae i funkcije ba tog, tono odreenog, dijela sive tvari otkrili. Najpoznatiji primjeri citoarhitektonskih mapa su Rexedova podjela sive tvari kraljenine modine u 10 citoarhitektonskih slojeva i Brodmannova podjela modane kore u niz kortikalnih polja i podruja. Mijeloarhitektonika se temelji na Weigertovoj metodi bojanja mijeliniziranih aksona solima nekih tekih metala Mijelinske ovojnice mijeliniziranih aksona se mogu obojiti tamnosmee ili crno, kad rezove modanog tkiva uronimo u vodene otopine soli nekih tekih metala. Takvo (Weigertovo) bojanje otkriva nam opi plan grae bijele tvari, odnosno meusobni raspored i usmjerenost veih i manjih snopova mijeliniziranih aksona (ali ne i nemijeliniziranih aksona!). Stoga govorimo o mijeloarhitektonici pojedinih modanih podruja. Temeljna vrijednost te metode je u tome to nam pokazuje topografski poloaj i usmjerenost glavnih modanih putova, tj. veih snopova aksona to polaze od neurona smjetenih u jednom podruju sive tvari (jezgri, sloju), imaju istu putanju (i obino istu funkciju), a zavre (uspostavljajui sinapse) na neuronima u nekom drugom podruju sive tvari (jezgri, sloju). U veini udbenika, latinski naziv tractus prevodi se kao put (engl. pathway, njem. Bahn). Na crteu preparata obojenog Weigertovom metodom

(sl. 2-8, popreni presjek kroz donji dio produljene modine) za primjer ukazujemo na dva takva snopa aksona: a) tractus corticospinalis (broj 7 na sl. 2-8) tj. svjesni voljni motoriki put to polazi iz motorikog podruja modane kore, prolazi kroz bijelu tvar modanih polutki i cijelo modano deblo, a sinaptiki zavrava na alfa-motoneuronima prednjeg roga kraljenine modine (u IX. Rexedovom citoarhitektonskom sloju); b) lemniscus medialis (broj 6 na sl. 2-8), a to je dio dugog uzlaznog puta za svjesni osjet finog (razlikovnog) dodira, pritiska i vibracije. Snopovi aksona u neuroanatomiji mogu imati razliite nazive. Iako je naziv tractus najei, postoje i mnogi drugi nazivi za dobro ograniene, deblje ili tanje, snopove i snopie aksona: funiculus, fasciculus, lemniscus, pedunculus, crus, brachium, stria, fornix, chiasma, commissura, decussatio, pa ak i corpus (npr. u corpus callosum). Drugo bitno obiljeje Weigertovog preparata je da slui kao svojevrsni "negativ" Nisslovog preparata. Naime, Nisslovom metodom bojamo sivu, a Weigertovom metodom bijelu tvar. Stoga, ono to je pozitivno (obojeno) na Nisslovom preparatu, ostaje negativno (neobojeno) na Weigertovom preparatu (i obrnuto). Drugim rijeima, na Nisslovom preparatu nucleus olivaris inferior vidi se kao jasno ograniena zmijolika skupina ljubiasto obojenih tijela neurona, dok se na Weigertovom preparatu (sl. 2- 8, broj 5) ista jezgra vidi kao bijeli (neobojeni) dio preparata. Sva temeljna obiljeja grae i ustrojstva ivanog sustava moemo upoznati ve jednostavnim i usporedbenim

pregledom preparata obojenih Nisslovom i Weigertovom metodom. Primjerice, ako cijelo modano deblo serijski izreemo u rezove debljine 10-50 um, pa naizmjence obojimo jedan rez Nisslovom, a sljedei Weigertovom metodom, moemo sustavno pratiti i jezgre i putove i upoznati njihov prostorni poloaj i meusobne odnose. Glavni nedostatak obje metode je u tome to nam ne pokazuju tono (stanino) polazite i zavretak putova niti stvarni izgled pojedinanih neurona, niti neurotransmitersku narav pojedinog neurona, niti sinapse. Meutim, bez temeljitog prethodnog poznavanja citoarhitektonike i mijeloarhitektonike bilo bi nam vrlo teko (da ne kaemo nemogue) drugim metodama razjasniti navedene probleme. Tek je elektronska mikroskopija (oko 1955.) pruila nepobitne dokaze o postojanju sinapsi, a kombinacija Golgijeve metode i elektronske mikroskopije omoguila je prve sustavne analize sinaptikog ustrojstva lokalnih neuronskih krugova; uvoenje metoda za histofluorescentni prikaz monoamina (oko 1962.) omoguilo je prvi prikaz neurotransmitera u neuronima sredinjeg ivanog sustava, a uvoenje Fink-Heimerove metode (za prikaz degeneriranih aksona i aksonskih zavretaka srebrnim solima) u kombinaciji s elektronskom mikroskopijom omoguilo je prvo sustavno istraivanje modanih putova sastavljenih od nemijeliniziranih aksona (i otkrivanje brojnih novih putova, nepoznatih klasinim neuroanatomima). Uvoenjem unutarstaninih mikroelektroda u kombinaciji s modernim metodama za praenje neuronskih veza (to se temelje na pojavi aksonskog prenoenja) moglo se po prvi puta povezati fizioloka svojstva pojedinanih neurona s njihovim izgledom i sinaptikim odnosima. Glija stanice dijelimo na makrogliju (astrociti i oligodendrociti) i mikrogliju Za razliku od neurona, glija stanice imaju samo jednu vrstu nastavaka (nemaju aksona), nemaju naponskih natrijskih kanala, nego jedino naponske kanale za prolaz kalijevih iona, ne stvaraju akcijske potencijale i mogu se dijeliti cijelog ivota. Glija stanice sredinjeg ivanog sustava dijelimo na dvije glavne skupine: 1) Macroglia, to obuhvaa dvije vrste glije, astrocite (fibrozne i protoplazmatske) i oligodendrocite (interfascikularne i perineuronske satelite), 2) Microglia. Pored toga, u sredinjem ivanom sustavu postoje i neki specijalizirani oblici glije: ependimske stanice, te posebni oblici astrocita (Bergmannova glija u kori malog mozga, Mllerova glija u mrenici - sl. 2-10G,H), te radijalna glija (to je posebna vrsta fetalnih astrocita to slue kao vodii migrirajuim neuronima). I u perifernom ivanom sustavu postoje dvije vrste glija stanica - Schwannove stanice (to izgrauju mijelinske ovojnice perifernih aksona) i satelitne (= kapsularne) stanice (to ovijaju tijela neurona u osjetnim i autonomnim ganglijima). Makroglija (astrociti i oligodendrociti) se razvije od ektoderma tj. neuroepitelnih stanica proliferacijskih zona stijenke neuralne cijevi (kao i neuroni). Mikroglija se razvije od mezoderma, a u modano tkivo ulazi u ranom fetalnom razdoblju, pratei urastajue krvne ile.

Schwannove stanice i satelitne stanice perifernih ganglija razviju se od neuralnog grebena. Dosad su relativno dobro utvrene sljedee funkcije glija stanica: 1) Schwannove stanice izgrauju mijelinske ovojnice aksona perifernog ivanog sustava, 2) oligodendrociti izgrauju mijelinske ovojnice aksona sredinjeg ivanog sustava, 3) Stanice mikroglije su rezidentni makrofagi mozga, to se aktiviraju (pretvaraju u fagocite) tijekom bilo koje upalne ili degenerativne bolesti ili ozljede modanog tkiva, 4) Radijalna glija (fetalna vrsta astrocita) slui kao vodi za migrirajue neurone na njihovom putu od mjesta posljednje mitoze (proliferacijske zone) do konanog odredita (npr. modane kore), 5) Nakon ozljeda mozga, astrociti se pretvaraju u tzv. "reaktivnu gliju", i na mjestu ozljede stvaraju glijalni "oiljak", 6) Astrociti imaju vanu ulogu u odravanju homeostaze iona (posebice K+) i pH vrijednosti izvanstanine tekuine modanog tkiva, a takoer sintetiziraju glutamin (to slui kao pretea za sintezu neurotransmitera glutamata u neuronima).

10

Stanice mikroglije su rezidentni makrofagi sredinjeg ivanog sustava Mikroglija je mezodermnog podrijetla (drugi esti nazivi za mikrogliju su: Hortegine stanice, Robertson-Hortegine stanice, mezoglija). Stanice mikroglije imaju male tamne jezgre i oskudnu citoplazmu te razgranate nastavke s trnastim produljcima i izdancima; ima ih vie u sivoj nego li u bijeloj tvari mozga (npr. u modanoj kori ine 5-10% svih glija stanica). Mikroglija se razvija od mezoderma, u mozak prodire du urastajuih krvnih ila (u ranom fetalnom razdoblju) te da mirujua mikroglija (= mikroglija u zdravom odraslom mozgu) zapravo predstavlja rezidentne makrofage mozga (pa je stoga modani dio retikuloendotelnog sustava - kao npr. Kupferove stanice u jetri). Glavni izvor mikroglije (osim krvnih ila) su i modane ovojnice i tela choroidea. Zapravo, prema novijim shvaanjima, naziv "mikroglija" trebalo bi rabiti jedino za "mirujuu" mikrogliju, a sve oblike tzv. "aktivirane mikroglije" trebalo bi jednostavno nazivati fagocitima. Razlozi tome su sljedei. Tijekom bilo koje upalne ili degenerativne bolesti ili ozljede mozga, rezidentna mirujua mikroglija se aktivira, uvue nastavke i migrira prema mjestu lezije. Tu se aktivirana mikroglija pretvara u fagocitne stanice, a kad se nakrca staninim debrisom, postane znatno krupnija i citoplazma joj se ispuni brojnim vakuolama. Stoga stanica poprimi mreast izgled, a ponekad nalikuje tapiu - zbog toga neuropatolozi takve stanice nazivaju mreastim (engl. gitter cells) ili tapiastim (engl. rod cells). Takozvana "reaktivna mikroglija" se ne sastoji samo od aktiviranih rezidentnih stanica migroglije (pretvorenih u fagocite), nego se jednako tako aktiviraju i periciti (tj. stanice smjetene u vezivu krvnih ila i modanih ovojnica) te da u podruje modane lezije doputuju i krvni monociti. Sastav populacije fagocita zapravo dobrim dijelom ovisi o vrsti modane lezije - kad nisu oteene krvne ile, fagociti su vjerojatno poglavito aktivirane rezidentne mikroglija stanice, a kad su oteene i krvne ile u podruje lezije prodiru sve tri spomenute vrste fagocita. Posebna vrsta mikroglije (tzv. ameboidna mikroglija) nazona je u fetalnom mozgu (primjerice u korpus kalozumu) i vjerojatno sudjeluje u odstranjivanju prekobrojnih aksonskih ogranaka i sinapsi. I u odraslom mozgu tijekom kromatolize (vidi kasniji odlomak) dobro je poznato da mikroglija fagocitira tj. "svlai" sinapse s tijela kromatolizom pogoenih neurona. tovie, ponekad produljci mikroglije prodiru duboko u citoplazmu kromatolizom pogoenog neurona i ponu ga "prodirati iznutra" (stoga je taj proces opisan kao neuronofagija). Astrociti se dijele na fibrozne i protoplazmatske, a imaju kljune funkcije u odravanju homeostaze izvanstanine tekuine modanog tkiva Astrocite na temelju izgleda dijelimo u fibrozne i protoplazmatske (sl. 2-10). Fibrozni astrociti smjeteni su poglavito u bijeloj tvari, a protoplazmatski poglavito u sivoj tvari (sl. 2-10). Fibrozni astrociti imaju brojne (ali jednostavno graene) nastavke i sadre posebno mnogo gliofibrila (glavni protein tih fibrila je GFAP). 11

Protoplazmatski astrociti imaju mnogo razgranatije nastavke, to mjestimino oblikuju "listove i ploice", a izgled i usmjerenost u prostoru tih nastavaka ovise o rasporedu drugih tkivnih elemenata. Nadalje, astrociti su jedine stanice u sredinjem ivanom sustavu to imaju zrnca glikogena i sposobnost glikolize. Nastavci i fibroznih i protoplazmatskih astrocita zavravaju lukoviastim proirenjima, zavrnim noicama. Te se zavrne noice priljube uz stijenku krvnih kapilara, uz aksone u podruju Ranvierovih suenja te uz pijalnu povrinu mozga. Sve su te zavrne noice meusobno tijesno priljubljene i spojene (gap junctions), pa oblikuju granini sloj glije (membrana gliae limitans) i ispod pije i oko krvnih ila. Membrana gliae limitans superficialis prekrivena je s vanjske strane bazalnom laminom na kojoj lei pia intima; u ljudskom mozgu na mnogim mjestima su glia limitans i pija razdvojene prostorima ispunjenim kolagenim vlaknima i staninim nastavcima. Zavrne noice astrocita oblikuju graninu membranu i u subependimnom podruju uz stijenke modanih komora (tada je rije o unutarnjoj graninoj glijalnoj membrani membrana gliae limitans interna). Astrociti djeluju kao skoro savrene "kalijeve elektrode" tj. da je membranski potencijal glije funkcija koncentracije K+ u izvanstaninoj tekuini. Drugim rijeima, membrana glija stanica je odabirno propusna samo za K+ ali ne i za Na+. Na tom otkriu temelji se hipoteza o dvojnoj homeostatskoj ulozi astrocita: a) astrociti djeluju kao "glijalni puferski sustav za prostorno puferiranje koncentracije K+ u modanom tkivu" i b) astrociti djeluju poput "sifona za K+". Razmotrimo prvo ulogu glijalnog puferskog sustava. Tijekom pojaane neuronske aktivnosti (odailjanja niza akcijskih potencijala), poveava se koncentracija K+ u izvanstaninoj tekuini to oplahuje aktivirane neurone. To dovodi do depolarizacije membrane astrocita (K+ prodiru u glija stanice), a kako su astrociti meusobno povezani brojnim pukotinskim spojevima (engl. gap junctions) i zapravo oblikuju sincicij, pojavi se gradijent potencijala izmeu aktiviranih i mirujuih astrocita. Da bi se zatvorio strujni krug, struja (to ju nose K+) tee iz depolarizirane u mirujuu gliju, a iz nje natrag kroz izvanstaninu tekuinu (tu struju prenose Na+) do aktiviranih neurona. Posljedica tog procesa je ova: lokalni suviak K+ se privremeno odstrani iz aktiviranog neuronskog arita, dok se neuroni ne repolariziraju (tj. povrate izgubljene ione). Poopenjem te hipoteze pretpostavilo se da su astrociti zapravo glavni nadziratelji ionske homeostaze izvanstanine modane tekuine, a glijalne stanice (obilno povezane pukotinskim spojevima) djeluju pritom kao funkcionalni sincicij. Nadalje, astrociti sadre enzim karboanhidrazu (to je kljuni enzim acidobazne ravnotee u krvi i nekim drugim tkivima), pa se vjeruje da imaju vanu ulogu i u odravanju postojane pH vrijednosti modane izvanstanine tekuine. Opisana zbivanja vrijedila bi za lokalno poveanje koncentracije K+; no kad se koncentracija K+ povea u veem volumenu tkiva, astrociti djeluju kao "sifon kalijevih iona" - odnosno, preko svojih zavrnih noica priljubljenih uz kapilare prebacuju K+ iz izvanstanine tekuine mozga u krvotok. Razumijevanje tih zbivanja vrlo je znaajno za kliniku medicinu. Primjerice, tijekom cerebrovaskularnog inzulta ("modana kap") dolazi do krvarenja u mozak i prskanja

velikog broja eritrocita; iz njih se naglo oslobodi velika koliina K+, pa "zataje" i glijalni puferski sustav i sifon kalijevih iona. Zbog toga dolazi do bubrenja astrocita, to dovodi do poveanja intrakranijskog tlaka i smanjenja lokalne krvne perfuzije. Oligodendrociti oblikuju mijelinske ovojnice centralnih aksona, a Schwannove stanice oblikuju mijelinske ovojnice perifernih aksona Sve aksone sredinjeg ili perifernog ivanog sustava moemo podijeliti u mijelinizirane i nemijelinizirane. Mijelinizirani aksoni imaju posebnu mijelinsku ovojnicu, to je zapravo vieslojna spirala sljubljenih i zbijenih staninih membrana posebnih glija stanica. Takve ovojnice u perifernom ivanom sustavu izgrauju Schwannove stanice, a u sredinjem ivanom sustavu oligodendrociti (sl. 2-11 do 2-13). Oligodendrociti su manji od astrocita, nemaju gliofibrile ni glikogena zrnca, ali sadre velik broj mikrotubula. Na temelju smjetaja u odreenom dijelu modanog tkiva, oligodendrocite dijelimo u interfascikularne (smjetene izmeu snopia aksona, posebice u bijeloj tvari) i "perineuronske satelite" (oligodendrocite smjetene uz tijela neurona). Jedina pouzdano dokazana funkcija oligodendrocita je oblikovanje mijelinskih ovojnica oko centralnih aksona (sl. 2-13). Pritom je bitno da jedan oligodendrocit ima brojne nastavke, a svaki nastavak ovija dio zasebnog aksona; stoga jedan oligodendrocit moe sudjelovati u mijelinizaciji 30 do 40 centralnih aksona (za razliku od toga, jedna Schwannova stanica sudjeluje u mijelinizaciji samo jednog perifernog aksona vidi nie).

Razmotrimo prvo grau mijeliniziranog perifernog aksona i ulogu Schwannovih stanica. Mijelinska ovojnica ovija akson od poetnog odsjeka pa sve do njegovog zavrnog razgranjenja (sl. 2-2). Ta je ovojnica isprekidana, a mjesta prekida su tzv. 12

Ranvierova suenja; na tim mjestima je axolemma u izravnom dodiru s izvanstaninom tekuinom, to je znaajno za pojavu skokovitog voenja akcijskih potencijala. tovie, na tim mjestima i aksoni su blago podebljani, pa je drugi vrlo uobiajen naziv za to podruje Ranvierov vor (nodus Ranvieri - sl. 2- 11). Odsjeci mijelina izmeu dva Ranvierova suenja (tj. vora) su internodalni segmenti (sl. 2-2), a u perifernom ivanom sustavu svaki internodalni segment mijelina izgrauje jedna Schwannova stanica (nju izvana prekriva bazalna membrana, kakve nema u mozgu - sl. 211). Uz jedan periferni akson poredano je u nizu onoliko Schwannovih stanica koliko na aksonu ima internodalnih segmenata. U perifernom ivanom sustavu jedna Schwannova stanica ovija samo dio jednog aksona (sl. 22). U sredinjem ivanom sustavu, svaki nastavak oligodendrocita oblikuje jedan internodalni segment na istom ili na razliitim aksonima, pa stoga jedan oligodendrocit sudjeluje u mijelinizaciji veeg broja aksona (sl. 2-13). Schwannove stanice svojom citoplazmom ovijaju i nemijelinizirane periferne aksone (aksoni lee u ljebovima Schwannovih stanica - obino svaki akson u zasebnom lijebu, a jedna Schwannova stanica tako ovija 5 do 20 aksona). No, nemijelinizirani centralni aksoni nemaju nikakvih glijalnih ovojnica i izmeu ostalih tkivnih elemenata lee "ogoljeni". Na poprenom presjeku, mijelinska ovojnica internodalnog segmenta sastoji se od koncentrinih slojeva mijelina (tj. zavoja spiralno ovijenog para priraslih staninih membrana Schwannove stanice). Na vanjskoj strani ovojnice, spirala zavrava kao vanjski mezakson (mesaxon externum - sl. 2-11), a na unutarnjoj strani ovojnice, uz akson, spirala zavrava kao unutarnji mezakson (mesaxon internum - sl. 2-11). Nadalje, ovojnica se sastoji od niza izmjeninih crta - glavnih ("debelih, gustih") crta (linea principalis - sl. 2-11) i tankih interperiodnih crta (linea interperiodica - sl. 2-11). Grau mijelinske ovojnice najbolje shvatimo kad upoznamo njezin razvoj (sl. 2-12). Periferni akson prvo se smjesti u lijeb citoplazme Schwannove stanice (sl. 212). Potom se rubovi ("usne") lijeba ponu izduljivati, spoje se i oblikuju mesaxon u kojem se priljube vanjske povrine stanine membrane obje usne. Jedna usna ostaje na povrini (i oblikuje mesaxon externum), a druga se pod nju podvue, dalje raste i spiralno ovija akson (pa kad napravi puni krug, nastaje mesaxon internum). Nakon to akson bude ovijen s tri do etiri puna kruga, iz produljaka Schwannove stanice pone se "istiskivati" citoplazma, citosolne strane dva dijela membrane se priljubljuju i tako zapoinje nastanak kompaktnog mijelina. Intraperiodna crta je mjesto stapanja vanjskih povrina dvaju dijelova stanine membrane, a glavna crta je mjesto stapanja citosolnih povrina dvaju dijelova stanine membrane. U sluaju Schwannove stanice, citoplazma (nakon dovrene mijelinizacije) preostaje samo u malom podruju oko jezgre (to se obino vidi kao malo izboenje otprilike na sredini vanjske povrine internodalnog segmenta); nadalje, mali "depovi" citoplazme mogu se nai i unutar same ovojnice i to su tzv. Schmidt-Lantermannovi usjeci - to su zapravo "otoii" citoplazme unutar glavne pruge (sl. 2-11). U sluaju oligodendrocita, citoplazma okruuje jezgru (oblikuje perikarion) a od tijela oligodendrocita odlazi niz tankih nastavaka to zavravaju irokim ploama, a te

ploe oblikuju mijelinske ovojnice (sl. 2-13). U tim ploama, citoplazma preostaje samo na rubovima ploe (vanjska, unutarnja i lateralna petlja - sl. 2-13), a ponegdje i u obliku uzdunog "usjeka" (incisura longitudinalis - sl. 213). Unutarnja i vanjska petlja zapravo odgovaraju unutarnjem i vanjskom mezaksonu (sl. 2-13). Ranvierov vor slino je graen i u sredinjem i u perifernom ivanom sustavu. Ploice (lamellae) mijelinske ovojnice zavravaju uz vor (to je tzv. paranodalno podruje, paranodus). Pritom prvo zavre unutarnje ploice (sl. 2-11), a najblie rubu vora se smjeste vanjske ploice. Dok su podruja Ranvierovih vorova u SS-u ogoljela, u PS-u ih prekrivaju interdigitacije prstastih produljaka citoplazme susjednih Schwannovih stanica (sl. 2-11). Kromatoliza, degeneracija neurona i regeneracija ozlijeenog aksona Ako se prekinu aksoni (npr. aksoni motoneurona smjetenih u jezgri facijalnog ivca), u tijelima neurona (npr. u tijelima motoneurona u jezgri facijalisa u modanom deblu) dolazi do karakteristinog slijeda promjena Nisslove tvari. Te promjene nazivamo kromatolizom (chromatolysis). Pretrgnue ivca je tzv. avulzija (avulsio) i esta je pojava pri raznolikim ozljedama to uzrokuju kljenut i gubitak osjeta (u pokusima ili pri kirurkim operacijama, gdje se ivac ne trga nego preree, esto se rabi izraz aksotomija tj. presijecanje aksona). Na postojanju karakteristinih promjena Nisslove tvari u tijelima neurona iji su aksoni presjeeni temelji se klasina metoda praenja neuronskih putova: metoda Nisslove ili retrogradne degeneracije. Primjerice, primjenom te metode otkriven je smjetaj skupina spinalnih motoneurona to inerviraju pojedine miie, a takoer se po prvi puta moglo pokazati u koja se polja modane kore projiciraju pojedine jezgre talamusa.

Sam proces kromatolize odvija se na sljedei nain (sl. 214). Kad presijeemo periferni ivac, akson spinalnog motoneurona razdvoji se na proksimalni odsjeak (ostatak aksona spojen s tijelom neurona) i distalni odsjeak (dio aksona spojen s ciljnim miiem). Sljedeih nekoliko dana neemo zapaziti bitne promjene u tijelu motoneurona, no ve tada zapoinje degeneracija distalnog odsjeka aksona (i proksimalnog odsjeka barem do prvog Ranvierovog suenja). Tu je degeneraciju jo 1852. opisao Augustus Waller, pa je pojava nazvana Wallerovska degeneracija. Pritom aksoplazma distalnog odsjeka brzo degenerira u zrnati i amorfni debris (izmeu 3. i 7. dana nakon ozljede u ovjeka) - jer je tijelo neurona metaboliko i trofiko sredite neurona i sudbina aksona ovisi o trajnom dotjecanju tvari sintetiziranih u perikarionu. Druga faza Wallerovske degeneracije ukljuuje fagocitozu, razgradnju i odstranjivanje ostataka mijelina (tzv. mijelinskog debrisa). Mijelinska ovojnica svakog internodalnog odsjeka prvo se raspada na niz izduljenih ulomaka, to se potom pretvaraju u niz manjih jajastih ili kuglastih ulomaka (tzv. ovoida ili razgradnih komorica - slikoviti naziv odraava injenicu da u tim esticama dolazi do razgradnje mijelina djelovanjem fagocita). Taj mijelin pinocitozom upijaju i razgrauju fagociti (preoblikovani hematogeni makrofagi to tu prodiru kroz bazalnu laminu ivca i Schwannove stanice). Ta faza postupnog odstranjivanja degeneriranog mijelina traje nekoliko tjedana. No, ve prvih dana nakon ozljede ponu se umnoavati Schwannove stanice, to se poredaju u neprekinute trake stanica du izvorne putanje distalnog odsjeka aksona. Tako se, tijekom nekoliko tjedana oblikuje tzv. Bungnerov traak (tonije: uplja cjevica) to (pod povoljnim okolnostima) omoguuje regeneraciju ivca du ispravne putanje natrag do ciljnog miia. Sama regeneracija presjeenih aksona zapone takoer ve nekoliko dana nakon ozljede: iz "bataljka" proksimalnog odsjeka ponu izrastati aksonske 13

mladice (engl. sprouts) - rije je o procesu izrastanja aksonskih mladica (engl. sprouting). Oni to tu rije prevode kao "pupanje", grijee, jer pupaju cvjetni i lisni pupoljci, a iz starih grana u proljee izrastaju mladice ili (kako voari, koji ih tada obrezuju, obiavaju kazati) mlaznice. Promjene u perikarionu ponu se zapaati 3. ili 4. dana nakon ozljede: perikarion bubri, jezgra se odmie iz sredine some prema rubnom podruju citoplazme. Istodobno, raspruje se Nisslova tvar kroz cijelu citoplazmu, pa stanica postaje sve bljea. Cijeli se proces ba zbog toga i naziva kromatoliza (raspad ili razlaganje obojene bazofilne Nisslove tvari). Tjedan dana nakon ozljede, iz sredita citoplazme nestaju Nisslova zrnca i sva se rasporede u rubnom podruju uz staninu membranu. Ako je ozljeda tako teka da se neuron ne uspije oporaviti, dolazi do raspada tj. prsnua (lysis) cijele stanice. S druge strane, prvi znak uspjenog oporavka je nakupljanje bazofilnog materijala poput kape uz onaj pol ekscentrino smjetene jezgre to je okrenut prema sreditu stanice. Tijekom drugog tjedna, poveava se koliina Nisslove tvari, a jezgra se vraa u sredinji poloaj. Nisslova zrnca prvo se pojave kao nepravilne male estice, to se postupno poveavaju dok ne dosegnu oblik, veliinu i raspored uobiajen za tu vrstu neurona (to sve traje 4 do 12 tjedana). Iako je tada tijelo neurona oigledno povratilo svoju "ravnoteu", proces regeneracije perifernog aksona jo uvijek moe trajati (ovisno o duljini aksona tj. udaljenosti ciljnog miia). Ukratko, opaljive promjene Nisslove tvari odraz su dinamikih zbivanja u neuronu - strukturnih i metabolikih promjena to se mogu oznaiti kao djelatni pokuaj oporavka uz pojaanu sintezu staninih proteina (primjerice, za ugradnju u regenerirajui akson). Prvi rani odgovor neurona na takvu ozljedu je pojaana sinteza RNA u jezgri, to vrhunac dosee tijekom prva 3 dana, a pritom se povea jezgrica i udvostrui koliina RNA u citoplazmi. Spomenuta bazofilna jezgrina kapa upravo je izraz procesa pojaanog prenoenja RNA iz jezgre u citoplazmu, a rasprenje bazofilne tvari odraz je razlaganja zrnate endoplazmine mreice i krupnih Nisslovih zrnaca, uz znatno poveanje broja slobodnih polisomnih rozeta u citoplazmi. Dakle, kromatoliza nakon presijecanja ili ozljede aksona nije degenerativna pojava (kako kazuje stariji naziv Nisslova retrogradna degeneracija), nego je zapravo djelatni odgovor neurona, kojim on nastoji preivjeti i obnoviti svoju naruenu grau i funkciju. Stoga se danas sve ee za tu pojavu rabe nazivi retrogradna reakcija ili aksonska reakcija. Naime, osim promjena Nisslove tvari (kromatolize), mijenjaju se i oblik i veliina jezgre i tijela neurona, kao i brojne organele i elementi citoskeleta.

14

3 Morfogeneza i histogeneza sredinjeg ivanog sustava i procesi razvojnog preustrojstva

Cijeli sredinji ivani sustav se razvijaodektoderma Poetkom 3. tjedna embrionalnog ivota, u sredini dorzalne strane zametnog tita (ispred primitivne jamice) pojavi se ploasto zadebljanje ektoderma, neuralna ploa. Potom se lateralni rubovi neuralne ploe uzdignu u neuralne nabore, a ti se nabori sve jae uzdiu, primiu sredinjoj crti i napokon spoje, pa tako nastane neuralna cijev (sl. 3-1). Kranijalni i kaudalni kraj te cijevi su isprva otvoreni. Prednji otvor je neuroporus anterior, a stranji neuroporus posterior. Prednji se neu-roporus zatvori 25. dana, a stranji 27. dana embrionalnog ivota. Stijenka neuralne cijevi izgraena je od nediferenciranih stupiastih neuroepitelnih stanica, to su usmjerene radijalno (od upljine prema povrini neuralne cijevi) i rasporeene u jednom sloju, ali tako da su njihove jezgre poloene u vie redova (tzv. pseudostratificirani stupiasti epitel). Od tih neuroepitelnih stanica umnaanjem (proliferacijom) se razviju svi neuroni i makroglija (astrociti i oligodendrociti) sredinjeg ivanog sustava. Histogenetski procesi uzrokuju rast neuralne cijevi, promjene njezinog oblikai promjene grae njezine stijenke Sloeni histogenetski procesi uzrokuju tri temeljne promjene jednostavne neuralne cijevi ranog embrija: a) Promjene veliine - intenzivno se poveava cjelokupna razvojna osnova sredinjeg ivanog sustava, a tome pridonose (u veoj ili manjoj mjeri) svi histogenetski procesi. b) Promjene oblika - razliiti dijelovi neuralne cijevi rastu razliitom brzinom i intenzitetom, pa se neuralna cijev na nekoliko mjesta pregiba i mijenja oblik. To postupno nastajanje vanjskog oblika odraslog mozga je morfogeneza. To ujedno znai da histogenetski procesi u pojedinim dijelovima neuralne cijevi osim zajednikih (univerzalnih) imaju i neka posebna (regionalna) obiljeja, pa govorimo o regionalnoj histogenezi. c) Promjene unutarnje grae stijenke neuralne cijevi - histoloka graa stijenke neuralne cijevi se kontinuirano mijenja i nastaju privremene embrionalne/fetalne zone. Histogeneza je proces uspostavljanja histoloke grae sredinjeg ivanog sustava. Histogenetska zbivanja nastavljaju se i tijekom ranog djetinjstva, a ve od kraja embrionalnog razdoblja mozak prolazi kroz niz privremenih oblika organizacije, strukturno i funkcionalno bitno razliitih od organizacije odraslog mozga. Te su pojave privremene organizacije i reorganizacije bitne za tumaenje privremenih funkcionalnih pojava u fetusa, prijevremeno roenog djeteta (prematurusa), novoroeneta, dojeneta i malog djeteta. 15 Kljuna promjena oblika neuralne cijevi je pojava modanih mjehuria, to omoguuje temeljnu regionalnu podjelu mozga. Razvojni stadiji su vremenski, a embrionalne zone prostorni pokazateljiza praenje histogenetskih procesa Razlike intenziteta, trajanja i posebnih obiljeja histogenetskih procesa u svakom pojedinom podruju modane osnove omoguuju nam podjelu razvojnog procesa u niz razvojnih stadija, faza i razdoblja (tablice 31 i 3-2). Ta razvojna razdoblja potom korisno slue ne samo kao vremenski pokazateljiza praenje histogenetskih procesa, nego i pri utvrivanju kritinih razdoblja, vulnerabilnosti i stupnja razvojnog poremeaja nakon djelovanja razliitih patogenetskih initelja. Pored toga, navedene razlike intenziteta, trajanja i posebnih obiljeja histogenetskih procesa dovode do oblikovanja posebnih slojeva stijenke embrionalnog i fetalnog mozga. Ti slojevi su embrionalne zone, to slue kao prostorni pokazatelji histogenetskih procesa (sl. 3-2). Tri embrionalne zone su univerzalne, jer ih imaju svi dijelovi neuralne cijevi. Poredane od upljine neuralne cijevi (ili kasnije, od fetalnih modanih komora) prema pijalnoj povrini, to su: ventrikularna zona (VZ), intermedijalna zona (IZ) i marginalna zona (MZ). U stijenci fetalnog telencefalona razviju se jo tri posebne zone: subventrikularna zona (SVZ), "subplate" zona (SP) i kortikalna ploa (KP). MZ, KP i SP zajedno tvore razvojnu osnovu modane kore (sl. 3-2). Histogenetske procese dijelimo na "progresivne" i reorganizacijske Histogenetske procese u sredinjem ivanom sustavu dijelimo u dvije temeljne skupine: 1) "Progresivni" histogenetski procesi - prema tradicionalnom shvaanju, rast i razvoj odvijaju se postupno i stalno napredujui (progresivno) od malog i jednostavnog prema veem i sloenijem. Dakle, "progresivni" su procesi to dovode do postupnog, ali trajno napredujueg, uveavanja sredinjeg ivanog sustava i uslonjavanja njegove grae, ustrojstva i funkcija.Takvi su procesi: a) Proliferacija (umnoavanje stanica nizom uzastopnih mitoza). b) Migracija (putovanje stanica od mjesta posljednje mitoze do ciljnog podruja u kojem se konano smjeste). c) Diferencijacija morfolokog fenotipa neurona tj. izrastanje dendrita (dendrogeneza) i aksona (aksonogeneza) i dostizanje odraslog oblika i veliine some; ti su procesi vezani uz dozrijevanje citoskeleta, a pritom obino govorimo o razvoju polarnosti neurona.

d)

Diferencijacija kemijskog fenotipa, tj. dozrijevanje biokemijsko-metabolikih sustava karakteristinih za dotini neuron i poetak sinteze karakteristinog neurotransmitera i drugih signalnih molekula; pritom obino govorimo o razvoju neurotransmiterske specifinosti neurona. e) Razvoj sinapsi (sinaptogeneza), tj. uspostava specijaliziranih strukturno-funkcionalnih kontakata izmeu neurona. Time se uspostavljaju specifini neuronski sustavi i krugovi. 2) Procesi razvojne reorganizacije - nasuprot miljenju mnogih, razvoj sredinjeg ivanog sustava nije jednostavno napredovanje prema zrelosti i odraslosti. Tijekom razvoja, strukturno-funkcionalno ustrojstvo mozga se nekoliko puta temeljito promjeni - te promjene nazivamo procesima razvojne reorganizacije. Primjerice, embrionalne i fetalne zone su privremene tvorbe i nema ih u odraslom mozgu, a neke vrste neurona (npr. "subplate" neuroni i Cajal-Retziusove stanice) i glije (npr. radijalna glija) postoje samo u fetalnom mozgu, gdje imaju specifine razvojne funkcije. Stanice, aksoni i sinapse isprva se prekomjerno stvaraju, a potom velik dio njih nestane (to je dio normalnog razvojnog procesa!) npr. u vidnom ivcu ili korpus kalozumu novoroeneta ima 2-3 puta vie aksona nego u odraslom mozgu! Tipini reorganizacijski procesi su sljedei: a) prirodna smrt prekobrojnih neurona, b) povlaenje (retrakcija) i premjetanje aksona ili aksonskih ogranaka (nestanak privremenih projekcijskih veza izmeu neurona), c) smanjivanje broja prekobrojnih dendritikih trnova, d) nestanak privremenih i smanjivanje broja prekobrojnih sinapsi, e) promjene neurotransmiterskog fenotipa neurona (neki neuroni prolazno sintetiziraju jedan neurotransmiter u fetalnom razdoblju, a trajno sintetiziraju drugi neurotransmiter u odraslom mozgu). 16

Proliferacija se odvija u ventrikularnoj i subventrikularnoj zoni Proliferacija (umnaanje) stanica odvija se u ventrikularnoj zoni (VZ), to je u ranim stadijima smjetena uz upljinu neuralne cijevi, a kasnije uz upljinu fetalnih modanih komora. Proliferacija je glavni histogenetski proces u razdoblju oblikovanja i rasta

neuralne cijevi. Neuroepitelne stanice ventrikularne zone i srodne joj subventrikularne zone (nazone u nekim podrujima mozga) pretee su svih neurona i makroglije sredinjeg ivanog sustava. Nakon intenzivne proliferacije u VZ, vanjski nastavci neuroepitelnih stanica stvaraju novu, povrinsku marginalnu zonu (MZ). Tijekom daljnje intenzivne proliferacije, mnoge postmitozne stanice naputaju VZ i putujui prema povrini oblikuju novu, intermedijalnu zonu (IZ) na granici VZ i MZ. Prve stanice intermedijalne zone su nezreli, iskljuivo postmitotiki neuroni, to se nikad vie ne dijele. (Napomena: umjesto starijeg naziva neuroblast, ovdje rabimo danas uobiajen naziv "nezreli, postmitotiki neuron" - neuroblast je samo pretea neurona, to se dijeli u zonama proliferacije). Neuroni prema svom konanom odreditu migriraju kroz intermedijalnu zonu Svi se neuroni rode (tj. prou kroz posljednju mitozu) na jednom mjestu - u VZ ili SVZ uz ventrikularnu povrinu - a potom ti mladi, nezreli postmitotiki neuroni moraju otputovati do svojeg konanog odredita na drugom mjestu. Rije je o procesu neuronske migracije. Neuroni migriraju kroz vrlo sloenu tkivnu mreu intermedijalne i (u telencefalonu iza 12. tjedna) "subplate" zone, pa su im na tako sloenom i dugom putu (nekoliko centimetara u kasnijim fetalnim stadijima!) potrebni i posebni vodii. Ti vodii su radijalne glijalne stanice, posebna vrsta fetalnih astrocita to se tijekom razdoblja neuronske migracije privremeno ne dijele, nego su razapeti poput uadi od ventrikularne do pijalne povrine fetalnog mozga. Migrirajui neuroni zapravo puu uz radijalnu gliju (sl. 3-3), pa se stoga i migracija u pravilu odvija u radijalnom smjeru, prema povrini neuralne stijenke (migracija "prema van"). Primjerice, stanice roene u razliito vrijeme, ali na istom mjestu u ventrikularnoj zoni telencefalona, migriraju du istih radijalnih vodia i zavravaju u osnovi modane kore jedne iznad drugih - taj poloaj bitno utjee i na njihove kasnije sinaptike veze (sl. 3-4). Naime, proliferacijska zona je mozaik proliferacijskih jedinica (sl. 3-4), a svi postmitotiki neuroni nastali iz jedne takve jedinice su poliklon i migriraju du istih radijalnih vodia. Tako neuroni pronalaze pravi put kroz intermedijalnu i "subplate" zonu do svog konanog odredita u kortikalnoj ploi. Stoga svi postmitotiki neuroni nastali u jednoj proliferacijskoj jedinici na kraju oblikuju morfoloki prepoznatljiv stupiasti skup neurona u kortikalnoj ploi - ontogenetsku ili embrionalnu kolumnu (sl. 3-4). To ujedno znai da je radijalni, tj. okomiti poloaj (poloaj u odreenom sloju budue modane kore) svakog neurona odreen njegovim roendanom i brzinom migracije, dok je njegov tangencijalni, tj. vodoravni poloaj (pripadnost odreenoj embrionalnoj kolumni) odreen meusobnim rasporedom proliferacijskih jedinica u ventrikularnoj zoni (sl. 3-4). Fetalne sinapse su privremene, a pojave se ve u ranog fetusa Pojava i razvoj neuronskih veza kljuni je histogenetski proces u sredinjem ivanom sustavu. U tom procesu valja razlikovati nekoliko povezanih dogaaja: a) rast 17

presinaptikih aksona, b) razvoj postsinaptikog elementa i c) razvoj samih sinapsi tj. sinaptogenezu. Veina presinaptikih aksona u fetalnom mozgu su aferentni aksoni iz udaljenih podruja (dakle, nisu elementi lokalnih neuronskih krugova). Openito, monoaminske skupine neurona modanog debla (to sintetiziraju noradrenalin, dopamin ili serotonin) sazrijevaju vrlo rano i svoje projekcijske aksone alju u druga podruja mozga, pa tako i u fetalni telencefalon. Slino tome, aksoni acetilkolinskih neurona bazalnog telencefalona i talamokortikalni aksoni rano urastaju u osnovu modane kore. Ti aksoni mogu sadravati neurotransmitere i prije no to uspostave prve sinapse, a glavna postsinaptika mjesta u ranom fetalnom mozgu su dendriti (rane sinapse su obino aksodendritike). U fetalnom telencefalonu ovjeka, prve sinapse pojave se vrlo rano - ve krajem 8. tjedna trudnoe, kad veina buduih neurona modane kore jo nije niti roena, a kamoli domigrirala u kortikalnu plou. Nadalje, te rane sinapse prvo se pojave u dvije odvojene zone: iznad kortikalne ploe (u marginalnoj zoni) i ispod nje (u "subplate" zoni), a tek u kasnijim stadijima i u samoj kortikalnoj ploi. No, valja naglasiti da su sve tri zone razvojna osnova odrasle modane kore. Sinaptogeneza se u modanoj kori ljudskog fetusa intenzivno odvija tijekom dva razdoblja: izmeu 13. i 16. tjedna i izmeu 22. i 26. tjedna trudnoe; vjerojatno postoji i tree, kasno razdoblje mone sinaptogeneze, u doba poetnog oblikovanja konane slojevite grae modane kore. Dakle, neki neuroni uspostavljaju sinapse dok drugi neuroni tek migriraju kroz intermedijalnu zonu ili se jo nisu ni rodili u ventrikularnoj ili subventrikularnoj zoni. To znaajno preklapanje proliferacije, migracije i sinaptogeneze karakteristino je obiljeje razvoja velikog mozga majmuna i ovjeka - u ljudskom mozgu to preklapanje traje 5 do 6 mjeseci (tablica 3-2)! Sinaptiki elementi se isprva prekomjerno stvaraju, pa dio njih kasnije nestaje Prekomjerno stvaranje sinaptikih elemenata (presinaptikih aksona i postsinaptikih dendritikih trnova) i samih sinapsi te njihovo kasnije odstranjivanje, dio su normalnog razvoja mozga. Posebno je zanimljiva pojava prekobrojnih sinapsi u modanoj kori u ranom postnatalnom razdoblju (izmeu 8. mjeseca i 2. godine ivota); nakon tog razdoblja, broj sinapsi se smanjuje isprva naglo, a potom sve sporije, pa odrasle vrijednosti dosegne tek nakon puberteta. To prekomjerno stvaranje i posljedino nestajanje prekobrojnih sinapsi, posebice u asocijacijskim podrujima modane kore, vezano je uz procese "finog podeavanja" asocijacijskih i komisurnih veza izmeu neurona modane kore, a odvija se najintenzivnije tijekom 2. godine ivota - dakle, u razdoblju to izravno prethodi pojavih prvih spoznajnih funkcija (npr. govora). Histogeneza modane kore obiljeena je pojavom posebnih fetalnih zona, a pojava kortikalne ploe oznaava prijelaziz embrionalnog u rano fetalno razdoblje Svi neuroni budue modane kore raaju se u ventrikularnoj zoni telencefalikog mjehuria i potom

kroz intermedijalnu zonu migriraju prema pijalnoj povrini i krajem 8. tjedna embrionalnog ivota oblikuju poseban gusti sloj, kortikalnu plou, na granici intermedijalne i marginalne zone. Pojava kortikalne ploe znak je prijelaza iz embrionalnog u rano fetalno razdoblje. Prema tome, u ranom embrionalnom razdoblju stijenku telencefalona (kao i ostalih dijelova neuralne cijevi) oblikuju samo tri univerzalne embrionalne zone (VZ, IZ, MZ). Ve krajem embrionalnog razdoblja (tijekom 6. tjedna trudnoe) pojavi se nova zona proliferacije karakteristina za telencefalon - subventrikularna zona (SVZ), smjetena na granici VZ i IZ. Time ve zapoinje zasebna, regionalna histogeneza telencefalona. No, najjasniji znak regionalne histogeneze telencefalona je pojava kortikalne ploe krajem 8. tjedna trudnoe, ime zapoinje rano fetalno razdoblje. Nadalje, u bazolateralnom dijelu telencefalikog mjehuria subventrikularna zona zadeblja i tako nastane ganglijski breu- ljak, od kojeg se razviju bazalni gangliji telencefalona (vidi posljednji odlomak poglavlja i sl. 3-5). U razdoblju izmeu 12. i 15. tjedna trudnoe, razvije se nova, "subplate" zona (SP), pa nakon toga stijenka telencefalona ima ukupno est fetalnih zona: VZ, SVZ, IZ, SP, KP i MZ (sl. 3-2). Tri povrnije zone (SP, KP i MZ) su razvojna osnova modane kore. Iz fetalne intermedijalne zone se razvije bijela tvar odraslih modanih polutki, a od proliferacijskih zona u odraslom mozgu preostane tek tanki sloj ependimskih stanica u stijenci modanih komora. Sloene citoarhitektonske transformacije tih fetalnih zona omoguuju nam razdiobu fetalnog razvoja modane kore na zasebne faze i razdoblja (tablica 3-2). "Subplate" zona ima kljunu ulogu u razvoju modane kore Opisani fetalni tip slojevite grae stijenke telencefalona karakteristian je za mozak majmuna i ovjeka, a najbolje je razvijen u razdoblju od 16. do 24. tjedna trudnoe. U ranijim razvojnim razdobljima prevladavaju procesi proliferacije i migracije, a u kasnijim razdobljima procesi diferencijacije neurona i sinaptogeneze. No, u ovom kljunom razdoblju istodobno se intenzivno odvijaju proliferacija, migracija, diferencijacija neurona, urastanje aksona i sinaptogeneza u osnovi modane kore (tablica 32). Kljunu ulogu u tom razdoblju ima "subplate" zona, zbog sljedeih razloga: a) ta zona ima zrele neurone to sintetiziraju razliite neurotransmitere i neuropeptide, dok jo neuroni za povrinske dijelove kortikalne ploe tek nastaju u VZ i SVZ i migriraju kroz IZ; b) "subplate" zona je glavno mjesto rane sinaptogeneze i sadri obilje sinapsi u ranom razdoblju, u kojem u kortikalnoj ploi jo uope nema sinapsi; c) "subplate" zona slui kao "ekaonica" za razliite sustave aferentnih aksona to trebaju urasti u modanu koru. Naime, ti aksoni se priblie kortikalnoj ploi u doba dok njihovi budui postsinaptiki neuroni (npr. neuroni budueg IV. sloja u sluaju talamokortikalnih aksona) tek nastaju u ventrikularnoj i subventrikularnoj zoni i/ili migriraju kroz intermedijalnu zonu. Stoga aferentni aksoni uspostave privremene sinapse na neuronima "subplate" zone i tu "ekaju" 2-3 mjeseca, a tek 18

potom ponu urastati u samu kortikalnu plou (izmeu 24. i 28. tjedna trudnoe). U razdoblju najvee razvijenosti "subplate" zone (22. do 34. tjedan trudnoe), elementi kortikalnih neuronskih krugova (aferentni aksoni, sinapse i postsinaptiki neuroni) imaju privremeni slojeviti raspored i privremena

histokemijska i neurotransmiterska svojstva. Ti privremeni oblici organizacije tijekom kasnog fetalnog razdoblja su neurobioloka podloga privremenih oblika funkcionalne aktivnosti i obrazaca ponaanja u nedonoadi, pa je njihovo detaljno poznavanje iznimno vano za razumijevanje razvoja modane kore ovjeka.

Tijekom tog razdoblja pojave se i prve regionalne i arealne razlike unutar modane kore. Posljednji stadij prenatalnog ivota je razdoblje nezrele modane kore novoroeneta, u kojoj se odvijaju intenzivni procesi histogenetske reorganizacije. U tom razdoblju zapoinje postupno nestajanje i/ili transformacija fetalnih slojeva i vrsta neurona (npr. nestaje "subplate" zona, nestaje fetalni IV. sloj u buduim agranularnim podrujima modane kore), a odvija se opsena histokemijska reorganizacija talamokortikalnog sustava. No, ti procesi nastavljaju se jo dugo nakon roenja - npr. "subplate" zona je nazona u asocijacijskim podrujima modane kore tijekom prvih 6 postnatalnih mjeseci, to je vjerojatno povezano s produljenim rastom i trajnom preraspodjelom kortiko-kortikalnih (asocijacijskih i komisurnih) aksona te s postnatalnim oblikovanjem tercijarnih vijuga. U ljudskoj modanoj kori, "ekajui" asocijacijski i komisurni aksoni su glavni sastojak "subplate" zone nakon 28. tjedna trudnoe. Sljedee vano obiljeje kasnog fetalnog i perinatalnog razdoblja je pojava Brodmannovog temeljnog 19

estoslojnog tipa modane kore (fetalni kortikalni slojevi I-VI) - no i ti slojevi podlijeu znaajnoj postnatalnoj reorganizaciji, pa se "odrasli" oblik Brodmannove kortikalne mape razvije tek nekoliko godina nakon roenja. Bazalni gangliji telencefalona razviju se od ganglijskog breuljka, a to je podruje kljuno za patogenezu periventrikularnog krvarenja u prijevremeno roene djece Bazalni gangliji telencefalona nastaju od zadebljanog bazolateralnog dijela VZ i SVZ, tj. od ganglijskog breuljka (sl. 3-5). Tu se raa i dio neurona talamusa, a vjerojatno i dio neurona modane kore. Ganglijski breuljak je tipina fetalna struktura, to kasnije posve nestane. Od njegovog lateralnog dijela razviju se neuroni kaudatusa, putamena, klaustruma, amigdala i bazalne Meynertove jezgre, a od njegovog medijalnog dijela razviju se neuroni za nucleus accumbens septi (globus pallidus razvija se od diencefalona!).

Osnovu strijatuma vidimo ve u 7. tjednu trudnoe, a pojavom unutarnje ahure sredinom 8. tjedna, podijeli se ta osnova u lateralni dio (osnova putamena) i manji medijalni dio (osnova kaudatusa). U 9. tjednu ve se medijalno od putamena moe uoiti i globus pallidus. Izmeu 9. i 15. tjedna trudnoe, u osnovu strijatuma trajno pristiu novi neuroni i prva aferentna nigrostrijatalna vlakna. Oko 15. tjedna dolazi do dvije vane promjene: a) u dotad homogenom strijatumu pojave se prvi citoarhitektonski i histokemijski moduli i b) zapoinje intenzivna sinaptogeneza. Arhitektonski moduli izmeu 17. i 24. tjedna trudnoe oblikuju sloen mozaik, sastavljen od matriksa i u njega uklopljenih otoia, tzv. striosoma. Matriks i striosomi imaju razliite neurotransmitere i razliite neuronske veze, to je kljuno za razumijevanje funkcija strijatuma. U kasnom fetalnom razdoblju (nakon 25. tjedna trudnoe) istodobno se dovravaju svi glavni

histogenetski procesi, pa je to najbitnije razdoblje strukturnog razvoja strijatuma. Za kliniku medicinu posebno su vane strukturne osobine ganglijskog breuljka u tom razdoblju: taj sadri vrlo razvijenu mreu proirenih venskih kapilara relativno debele stijenke. No, ta se kapilarna stijenka sastoji samo od endotela i tanke kolagene bazalne membrane, to je posebno obiljeje ventrikularne i subventrikularne zone ganglijskog breuljka u usporedbi s okolnim tkivom. Ta posebna graa krvnih kapilara ima vanu ulogu u patogenezi periventrikularnih krvarenja u prijevremeno roene djece (to je jedan od glavnih klinikih problema u nedonoadi tj. prematurusa!). U prilog tome govori i injenica da su ta krvarenja znatno rjea u posljednjim tjednima trudnoe, kad se graa opisane kapilarne mree znatno promijeni, a ganglijski breuljak postupno nestane.

Tablica 3-1. Relativni intenzitet i trajanje (u tjednima trudnoe) glavnih histogenetskih procesa tijekom razvoja modane kore ovjeka. Uoite znaajno preklapanje glavnih histogenetskih procesa u srednjem i kasnom fetalnom razdoblju. Histogenetski proces Proliferacija Migracija Diferencijacija Rast aferentnih aksona Rast eferentnih aksona Sinaptogeneza Smrt stanica Plastinost Embrionalno razdoblje (4-7 tj.) + + Rano fetalno razdoblje (8-12 tj.) +++ +++ + + ++ +? Srednje fetalno razdoblje (13-24 tj.) + +++ +++ +++ + + +? Prematurus (2538 tj.) ++ +++ +++ + +++ ? ? Novoroene +++ + + +++ ? ?

20

Tablica 3-2. Temeljna svojstva histogeneze stijenke telencefalona i modane kore tijekom prenatalnog i perinatalnog razdoblja. Razdoblje Embrionalno Rano fetalno Srednje fetalno Tjedni trudnoe 4-7 8-12 13-15 16-24 Prematurus 25-38 Faza I II III IV V Glavno obiljeje univerzalne embrionalne zone oblikovanje kortikalne ploe oblikovanje tipine prolazne fetalne laminacije razvojni vrhunac subplate zone transformacija fetalnog tipa laminacije (nestajanje subplate zone, poetna pojava slojeva u kortikalnoj ploi) nezrela estoslojna modana kora, nalik na odraslu

Novoroene

VI

21

4 Izgled i raspodjela sive i bijele tvari kraljenine modine, modanog debla i malog mozga
Kraljenina modina je spinalni dio sredinjeg ivanog sustava Kraljenina modina je stup tkiva to see od lubanjskog otvora do drugog slabinskog kraljeka, ima dva podebljanja, uski sredinji kanal i bijelu tvar na povrini, a sivu u dubini Kraljenina modina (medulla spinalis) je spinalni dio sredinjeg ivanog sustava, smjeten u vertebralnom kanalu (canalis vertebralis), a u odraslog ovjeka see od razine velikog lubanjskog otvora (foramen magnum) tj. od gornjeg ruba prvog vratnog kraljeka (atlas) do razine drugog slabinskog kraljeka (L2). Na svom kranijalnom kraju, kraljenina modina izravno se nastavlja u produljenu modinu (medulla oblongata najkaudalniji dio modanog debla). Na razini lubanjskog otvora, granicu produljene i kraljenine modine naznauju najgornja korjenska vlakna (fila radicularia) prvog vratnog ivca (nervus suboccipitalis) i donji kraj krianja piramida (decussatio pyramidum). Vii ljudi, naravno, imaju dulju kraljeninu modinu, no njezina prosjena duljina je u mukaraca 45 cm, a u ena 40-42 cm. Kraljenina modina je zapravo tkivni stup nejednolike debljine, spljoten u dorzoventralnom smjeru i proupljen uskim sredinjim kanalom (canalis centralis). Taj stup ima dva jasno uoljiva podebljanja: vratno (intumescentia cervicalis) i slabinsko-krino (intumescentia lumbosacralis) (sl. 4-1). S vratnim podebljanjem povezani su spletovi ivaca to inerviraju vrat i ruke (plexus cervicalis, plexus brachialis), a splet ivaca to inerviraju podruje zdjelice i noge (plexus lumbosacralis) povezan je s krino-slabinskim podebljanjem. Kaudalni kraj kraljenine modine suzi se u modinski unj (conus medullaris), a vrh tog unja se izdulji u zavrno vlakno (filum terminale). Zavrno vlakno je traak glijalnog i vezivnog tkiva, dug oko 20 cm, to veim dijelom (15 cm) lei slobodan u subarahnoidnom prostoru (cavitas subarachnoidealis) okruen spinalnim korjenovima to oblikuju "konjski rep" (cauda equina). Taj dio zavrnog vlakna je unutar duralne vree, pa ga neki udbenici opisuju kao filum terminale internum; preostali dio zavrnog vlakna kroz kaudalni vrak duralne vree se stopi s vlaknom spinalne dure (filum durae matris spinalis), a to vlakno napusti krini kanal (canalis sacralis) kroz krini "zijev" (hiatus sacralis), lepezasto se iri i uplie u pokosnicu drugog krinog kraljeka. Stoga taj zavrni dio zavrnog vlakna neki udbenici opisuju kao filum terminale externum. Duboka srednjocrtna pukotina (fissura mediana ventralis) na ventralnoj i plii srednjocrtni lijeb (sulcus medianus dorsalis) na dorzalnoj strani dijele kraljeninu modinu u dvije simetrine polovice (sl. 4-2). Od dna dorzalnog lijeba, u tkivo modine see sredinja dorzalna pregrada (septum medianum dorsale). Na svakoj strani modine, sulcus dorsolateralis oznaava mjesto ulaza dorzalnih korjenova (radices dorsales), a sulcus ventrolateralis oznaava mjesto izlaza ventralnih korjenova (radices ventrales). U svakoj polovici modine, ta dva sredinja i dva bona lijeba ograniuju tri 22 blago izboena snopa bijele tvari - funiculi medullae spinalis. Fissura mediana ventralis i sulcus ventrolateralis omeuju ventralni snop (funiculus ventralis), boni snop (funiculus lateralis) smjeten je izmeu ventrolateralnog i dorzolateralnog lijeba, a dorzalni snop (funiculus dorsalis) smjeten je izmeu

dorzolateralnog i dorzalnog srednjocrtnog lijeba (sl. 4-2). U vratnom i gornjem grudnom dijelu kraljenine modine, dodatni plitki lijeb (sulcus intermedius dorsalis) podijeli dorzalni snop u dva manja snopia: medijalni fasciculus gracilis (Gollov snopi) i lateralni fasciculus cuneatus (Burdachov snopi). Tijekom razvoja, kraljenina modina zaostaje u rastu za kraljeninim kanalom U ranom embrionalnom i fetalnom razdoblju, kraljenina modina i kraljenini kanal rastu podjednakom brzinom. No, nakon 4. mjeseca trudnoe, modina raste sve sporije, a njezine ovojnice nastavljaju rasti istom brzinom kao i kraljenini kanal. Stoga dolazi do prividnog "uspinjanja" kraljenine modine u kraljeninom kanalu (ascensus virtualis medullae spinalis). Tako u 6. mjesecu trudnoe conus medullaris lei na razini etvrtog, a u 7. mjesecu na razini treeg krinog kraljeka, dok u novoroenog djeteta lei na razini treeg slabinskog kraljeka. U odraslih ljudi, donji kraj modine je na razini hrskavine ploe izmeu prvog i drugog slabinskog kraljeka - tonije, u ljudi dugih lea na razini ploe izmeu 12. grudnog i 1. slabinskog kraljeka ("visoki poloaj"), a u ljudi kratkih lea nie od 2. slabinskog kraljeka ("niski poloaj").

Prednji i stranji korjenovi povezuju 31 par modinskih ivaca s kraljeninom modinom Cijelom duljinom kraljenine modine, s njom su sa svake strane povezani parni ventralni i dorzalni korjenovi (radices ventrales et dorsales) (sl. 4-2). Poetni dio svakog korijena sastavljen je od snopia korjenskih vlakana (fila radicularia); u podruju meukraljenjanog otvora (foramen intervertebrale) dorzalni i ventralni korijen se spoje u modinski ivac (nervus spinalis). Svaki par dorzalnih i ventralnih korjenova oznauje jedan odsjeak kraljenine modine tj. spinalni segment (segmentum medullae spinalis). Kako je s kraljeninom modinom povezan 31 par dorzalnih i ventralnih korjenova, postoji 31 spinalni segment, to je korjenovima povezan s 31 parom modinskih ivaca. Spinalni segment je temeljna strukturno-funkcionalna jedinica najjednostavnijih (refleksnih) oblika ponaanja; stoga je u fiziologiji za kraljeninu modinu uvrijeen naziv segmentni dio sredinjeg ivanog sustava (pa govorimo o segmentnim procesima), a za preostala podruja (tj. dijelove encefalona) naziv suprasagmentni dio sredinjeg ivanog sustava (pa govorimo o suprasegmentnim procesima). Kraljenina modina ima 8 vratnih (C1-C8), 12 grudnih (T1-T12), 5 slabinskih (L1-L5), 5 krinih (S1-S5) i 1 trtini (Co1) spinalni segment, pa stoga i 31 par spinalnih ivaca razvrstavamo u takve skupine (sl. 4-1). Kako je ve

23

spomenuto, spinalni ivci nastaju spajanjem spinalnih korjenova. Ventralni korjenovi su motoriki (radices ventrales s. motoriae), a dorzalni korjenovi su osjetni (radices dorsales s. sensibiles). To naelo ustrojstva kraljenine modine je poznato kao Bell-Magendijevo pravilo. Za kliniku medicinu (pri tumaenju mehanizma nastanka ozljeda spinalnih korjenova) jo je znaajno da je svaki spinalni korijen fiksiran na tri mjesta: a) na spoju s modinom, b) na mjestu na kojem probija duru i c) u intervertebralnom otvoru. Jedan ventralni korjen sadri prosjeno 3000 aksona (rije je o aksonima spinalnih motoneurona), dok je broj aksona u jednom dorzalnom korijenu promjenljiviji: 8000 u korijenu odsjeka T5, a ak 15.000 u korijenu odsjeka C8. Dorzalni korjenovi sastoje se od centralnih nastavaka pseudounipolarnih neurona, tj. primarnih aferentnih neurona (= prvih neurona uzlaznih osjetnih putova). Tijela tih neurona oblikuju spinalni ganglij (ganglion spinale = ganglion intervertebrale), to je smjeten u intervertebralnom otvoru, na mjestu spoja dorzalnog s ventralnim korjenom. Periferni nastavci tih neurona dio su spinalnog ivca. Kako je modina kraa od kraljeninog kanala, prvi vratni ivci izlaze iz modine i kraljeninog kanala vodoravno (kroz odgovarajue intervertebralne otvore), no potom su usmjereni sve vie koso nadolje, a na kaudalnom kraju modine su usmjereni gotovo okomito i oblikuju tzv. "konjski rep" (cauda equina), dug oko 24 cm. Sredinji kanal je modinski dio sustava modanih komora Sredinji kanal kraljenine modine (canalis centralis) zapoinje u donjem dijelu produljene modine (medulla oblongata) kao ljevkasto suenje IV. modane komore, a nastavlja se cijelom duljinom kroz sredinu kraljenine modine; na kaudalnom kraju modine moe biti blago proiren u zavrnu komoricu (ventriculus terminalis = ventriculus quintus Krause). No, valja naglasiti da je sredinji kanal vrlo uzak, a u ljudi esto (posebice u vratnom dijelu modine) i mjestimice obliteriran. Sivu tvar kraljenine modine ine dorzalni, lateralni i ventralni stupovi, povezani sivom tvari oko sredinjeg kanala Siva tvar kraljenine modine (substantia grisea medullae spinalis) smjetena je oko sredinjeg kanala (canalis centralis) i na poprenom presjeku ima oblik slova H ili leptira (sl. 4-2). Nju zapravo ine ventralni stup sive tvari (columna ventralis), to na poprenom presjeku oblikuje ventralni rog (cornu ventrale), te dorzalni stup sive tvari (columna dorsalis), to na poprenom presjeku oblikuje dorzalni rog (cornu dorsale). Dio sive tvari to povezuje lijeve s desnim stupovima tj. rogovima je substantia (grisea) intermedia; kako taj dio sive tvari s ventralne i dorzalne strane obuhvaa sredinji kanal, esto govorimo o dvije "sive komisure" (commissura grisea ventralis et dorsalis). Tanki prsten sive tvari, smjeten tik ispod ependima sredinjeg kanala, hladetinastog je izgleda na neurohistolokim preparatima, pa za taj dio sive tvari rabimo naziv "sredinja hladetinasta tvar" (substantia gelatinosa centralis). Nadalje, tanki ventralni snop bijele tvari (ventralna bijela komisura, commissura alba ventralis) spaja lijevu s desnom polovicom kraljenine modine Ventralni i dorzalni stup sive tvari na svakoj su strani meusobno spojeni malim lateralnim stupom sive tvari (columna lateralis = columna intermediolateralis), no taj je nazoan 24

samo u podruju izmeu odsjeaka C8 i L2 (dakle, nema ga u vratnom, donjem slabinskom i krino-trtinom dijelu kraljenine modine). Na poprenom presjeku taj stup oblikuje lateralni rog sive tvari (cornu laterale). Bijelu tvar kraljenine modine ine tri debela snopa mijeliniziranih aksona Bijela tvar kraljenine modine (substantia alba medullae spinalis) posve okruuje sivu tvar (sl. 4-2). Bijelu tvar dijelimo u tri debela snopa: funiculus ventralis (to see od srednjocrtne ventralne pukotine do najlateralnijeg snopia ventralnih korjenova), funiculus lateralis (smjeten izmeu ventralnog i dorzalnog snopa tj. izmeu ventralnih i dorzalnih korjenova) i funiculus dorsalis (to see od dorzalnog roga do srednjocrtne dorzalne pregrade). Bijela

komisura (commissura alba) spaja lijevi ventralni snop s desnim. Dakle, ventralni i boni snop su zapravo stopljeni u jedinstvenu masu bijele tvari (njihovu granicu samo izvana naznauju ventralni korjenovi), pa stoga esto govorimo o ventrolateralnom snopu (funiculus ventrolateralis = funiculus anterolateralis). Nadalje, u gornjim grudnim i u vratnim odsjecima, septum cervicale intermedium (glijalna pregrada to u tkivo modine prodire iz dna dorzalnog intermedijalnog lijeba, sulcus intermedius dorsalis) dijeli dorzalni bijeli snop u dva manja snopia: medijalni fasciculus gracilis (Gollov snop) i lateralni fasciculus cuneatus (Burdachov snop). Omjer koliine sive i bijele tvari razliit je na razliitim razinama kraljenine modine Popreni presjek kraljenine modine najveu povrinu ima u podruju podebljanja (11 x 7 mm u vratnim, 9 x 7 mm u slabinskim), a najmanju u grudnom dijelu (6 x 7 mm). Presjek vratnih odsjeaka je jajast (popreni promjer je najvei), grudnih okrugao, a slabinskih priblino etvrtast i ventralno spljoten (sl. 4-3). Bijela tvar najmonije je 25

razvijena u gornjim vratnim odsjecima, jer su tu skupljeni svi uzlazni i silazni putovi; naime koliina uzlaznih aksona sve je vea prema kranijalno, a koliina silaznih aksona sve je manja prema kaudalno. Primjerice, u donjim grudnim i u slabinsko-krinim odsjecima, funiculus dorsalis sastoji se samo od gracilnog snopia (fasciculus gracilis). Siva tvar je najmonije razvijena u podebljanjima (to se posebice odnosi na ventralne, motorike rogove), a najslabije u grudnim odsjecima. U vratnom podebljanju mono su razvijeni ventralni rogovi, a dorzalni rogovi su upadljivo tanki. U gornjim vratnim odsjecima (C1-C4) su i ventralni rogovi stanjeni i usmjereni gotovo sagitalno (kao i u grudnim odsjecima). Na slovo "H" siva tvar kraljenine modine najvie nalikuje u grudnim odsjecima. U slabinskim odsjecima slabinskog podebljanja dorzalni rogovi su deblji i monije razvijeni nego u vratnom podebljanju, ali su ventralni rogovi jo uvijek deblji i monije razvijeniji od dorzalnih.

Modano deblo spaja kraljeninu modinu s malim i velikim mozgom Modano deblo (truncus encephalicus) je dio sredinjeg ivanog sustava to spaja kraljeninu modinu s malim i velikim mozgom. To spajanje je omogueno na dva naina: a) kontinuitetom sive tvari, to se od kraljenine modine kroz tegmentum modanog debla izravno nastavlja u meumozak (diencephalon); b) kontinuitetom bijele tvari. tj. nizom dugih i kraih, silaznih i uzlaznih snopova aksona, to povezuju sredinji ivani sustav s periferijom tijela te razliite dijelove sredinjeg ivanog sustava meusobno, a svi prolaze kroz modano deblo. No, modano deblo sadri i niz zasebnih struktura, pa osim "spojnih i posrednikih" ima i brojne vlastite funkcije.

Tri temeljna dijela modanog debla jesu: produljena modina (medulla oblongata), most (pons) i srednji mozak (mesencephalon) Modano deblo ima tri temeljna dijela: produljenu modinu (medulla oblongata), most (pons) i srednji mozak (mesencephalon). Od embrionalnog mezencefalona razvije se odrasli mezencefalon, dok se ostali dijelovi modanog debla i mali mozak razviju od embrionalnog rombencefalona. Naime, rhombencephalon se podijeli na kaudalni myelencephalon (razvojna osnova produljene modine) i rostralni metencephalon (razvojna osnova mosta i malog mozga). Od upljine rombencefalona razvije se IV. modana komora, to se kaudalno nastavlja u sredinji kanal (canalis centralis) kraljenine modine, a rostralno ju uski "vodovod srednjeg mozga" (aquaeductus mesencephali) povezuje s III. komorom. Dno IV. komore (tzv. rombna udubina - fossa rhomboidea; sl. 4-7) je dorzalna povrina rombencefalona (tj. mosta i produljene modine), a krov IV. komore je mali mozak. 26

Sve se to jasno uoava na mediosagitalnom presjeku kroz modano deblo, mali mozak i veliki mozak (sl. 4-4), to ujedno jasno pokazuje kontinuitet sive i bijele tvari kraljenine modine, modanog debla i meumozga. Tri temeljna dijela modanog debla takoer se jasno uoavaju pri pogledu na njegovu lateralnu (sl. 4-5) i ventralnu stranu (sl. 4-6); no na dorzalnoj strani modanog debla (u podruju rombne udubine) granice tih dijelova su slabo izraene (sl. 4-7).

Tri uzdune zone modanog debla jesu: basis, tegmentum i tectum Prouavanje presjeka modanog debla (obojenih Weigertovom ili Nisslovom metodom) pokazuje nam da se cijelo modano deblo moe podijeliti u 3 uzdune zone: basis, tegmentum i tectum. Te se zone takoer jasno uoavaju i na mediosagitalnom presjeku kroz modano deblo (sl. 4-4). Bazu modanog debla oblikuju velike mase mijeliniziranih aksona silaznih motorikih putova: crus cerebri u srednjem mozgu (tractus corticospinalis, tractus corticonuclearis, tractus corticopontinus), basis pontis u mostu (tractus corticospinalis, zavrni dio tractus corticopontinus, fibrae pontocerebellares), te 27

pyramis medullae oblongatae (= tractus corticospinalis) u produljenoj modini. Jedine jezgre smjetene u bazi modanog debla su nuclei pontis - sve ostalo su aksoni silaznih motorikih putova. Tectum (krovni dio) u uem smislu ima jedino srednji mozak - to je tzv. krovna ploa (lamina tecti = tectum mesencephali) sastavljena poglavito od gornjih i donjih kolikula (stoga je u mnogim starijim atlasima oznaena kao lamina quadrigemina ili tonije kao lamina bigemina - ploa s etiri kvrice). Krovni dio mosta i produljene modine oblikuje mali mozak - no njega opisujemo kao zasebni dio mozga, a ne kao krovni dio modanog debla.

Tegmentum je naziv to oznaava sredinju sivu tvar modanog debla. No, tu su smjetene vrlo raznolike jez- gre (npr. jezgre modanih ivaca, posebne osjetne ili motorike jezgre, monoaminske jezgre, jezgre retikularne formacije) a kroz tegmentum takoer prolaze dugi osjetni uzlazni putovi (npr. lemniscus medialis, lemniscus spinalis, corpus trapezoideum i lemniscus lateralis, tractus trigeminothalamicus), te drugi vani putovi to povezuju strukture modanog debla meusobno i s ostalim dijelovima mozga (npr. snopovi FLM, FLD, MFB, tractus tegmentalis centralis, silazni motoriki i monoaminski putovi to polaze iz modanog debla). Tegmentum srednjeg mozga (tegmentum mesencephali) izravno se rostralno nastavlja u hipotalamus i subtalamus (sl. 4-4). 28

Tri para krakova povezuju tri dijela modanog debla s malim mozgom, a izmeu malog mozga i modanog debla je IV. modana komora Gornji kraci (pedunculi cerebellares superiores) povezuju mali mozak sa srednjim mozgom, srednji kraci (pedunculi cerebellares medii) s mostom, a donji kraci (pedunculi cerebellares inferiores) s produljenom modinom. Kad te krake prereemo i tako odvojimo mali mozak, prikae se rombna udubina s ostatkom dorzalne povrine modanog debla (sl. 4-7). Na takvom preparatu (kao i na mediosagitalnom presjeku - sl. 4-4) vidi se prvo da produljena modina ima kaudalni "zatvoreni" i rostralni "otvoreni" dio - granicu ta dva dijela oznaava tanka ploica (obex) to ujedno oznaava i donji ugao rombne udubine, a nastavlja se rostrolateralno kao taenia ventriculi quarti (uz tu je prugicu prirasla tela choroidea ventriculi quarti). Na dorzalnoj povrini zatvorenog dijela produljene modine (sl. 4-7) vidimo dvije kvrice: medijalnu (tuberculum gracile) i lateralnu (tuberculum cuneatum) to su zapravo jezgre (nucleus gracilis i nucleus cuneatus) u kojima zavravaju dva odgovarajua snopa dorzalnih bijelih 29

kolumni kraljenine modine (fasciculus gracilis i fasciculus cuneatus). Dorzalne povrine produljene modine i ponsa su u dnu rombne udubine stopljene, no njihovu granicu priblino oznauju poprene bijele prugice (striae medullares) (sl. 4-7). Izmeu obeksa i tih prugica je dorzalna povrina otvorenog dijela produljene modine, na kojoj uoavamo dva trokutasta polja (trigonum n. hypoglossi i trigonum n. vagi) ispod kojih su odgovarajue jezgre modanih ivaca (sl. 4-7). Na dorzalnoj povrini ponsa uoava se okruglo izboenje (colliculus facialis - no ispod njega je nucleus n. abducentis!) to se prema rostralno nastavlja u valjkasto izboenje (eminentia teres = eminentia mediana) (sl. 4-7). Sredinji lijeb (sulcus medianus posterior) dijeli rombnu udubinu na dvije simetrine polovice, a granini lijeb (sulcus limitans) dijeli svaku polovicu na medijalni i lateralni dio (sl. 4-7). Prijelaz mosta u srednji mozak odgovara embrionalnom suenju rombencefalona (isthmus rhombencephali), a od njega se razviju gornji kraci malog mozga i velum medullare superius (rostralni dio krova IV. komore - sl. 4-4 i 4-7); to podruje lako prepoznajemo na dorzalnoj strani modanog debla, jer

30

31

tuda izlazi nervus trochlearis (jedini modani ivac to izlazi na dorzalnoj strani modanog debla - sl. 4-7). Napokon, na dorzalnoj strani srednjeg mozga vide se parne donje kvrice (colliculi inferiores) i gornje kvrice (colliculi superiores) (sl. 4-7). Bijeli snop aksona (brachium colliculi inferioris) povezuje donju kvricu s medijalnim koljenastim tijelom talamusa (corpus geniculatum mediale - CGM), a isti takav snop aksona (brachium colliculi superioris) povezuje gornje kvrice s lateralnim koljenastim tijelom talamusa (corpus geniculatum laterale - CGL) (sl. 4-7). U sredinjoj crti izmeu gornjih kvrica lei epifiza (corpus pineale). Gornje i donje kvrice oblikuju krovnu plou (lamina tecti = tectum mesencephali) srednjeg mozga; stoga za spojno podruje srednjeg mozga i meumozga rabimo naziv pretektalno polje (area praetectalis). S modanim deblom povezano je 10 modanih ivaca Prema tradicionalnoj podjeli, postoji 12 parnih modanih ivaca (sl. 4-8). Prvi modani ivac sastavljen je od njunih vlakana (fila olfactoria) to izravno zavravaju u njunoj lukovici (bulbus olfactorius - od nje se nastavlja novi snop aksona, tractus olfactorius); dakle, taj je ivac izravno povezan s telencefalonom. Drugi modani ivac (nervus opticus) zapravo i nije pravi ivac, nego dio vidnog puta (sastoji se od aksona ganglijskih stanica mrenice, a to su aksoni treeg neurona vidnog puta!) i izravno je povezan s meumozgom. Preostalih 10 modanih ivaca (III. - XII.) izravno je povezano s modanim deblom (sl. 4-6 i 4-8). Na ventralnoj strani modanog debla, tri temeljna dijela vrlo lako razlikujemo na temelju karakteristinih izboina te ljebova u koje uranjaju modani ivci (sl. 4-6). U produljenoj modini, sredinji ventralni lijeb (sulcus medianus ventralis) razdvaja dva duguljasta ispupena snopa aksona (pyramis medullae oblongatae) to se na samom prijelazu u kraljeninu modinu kriaju (decussatio pyramidum). Sa svake strane piramida nalazi se ispupenje nalik na maslinu (oliva medullae oblongatae); piramide i olive razdvaja plitki lijeb (sulcus lateralis ventralis= sulcus ventrolateralis) u kojem su korjenovi XII. modanog ivca (nervus hypoglossus). Drugi plitki lijeb (sulcus lateralis dorsalis = sulcus dorsolateralis) odvaja olivu od lateralne povrine produljene modine, a u tom su lijebu korjenovi IX., X. i XI. modanog ivca (nervus glossopharyngeus, nervus vagus i nervus accessorius). Popreni lijeb (sulcus transversus) odvaja produljenu modinu od mosta i bono se proiruje u udubinu to se u klinikoj medicini obino naziva pontocerebelarni ugao (angulus pontocerebellaris); u tom uglu smjeteni su korjenovi VII. i VIII. modanog ivca (nervus facialis i nervus vestibulocochlearis), dok je korijen VI. ivca (nervus abducens) smjeten blie sredinjoj crti, u lijebu to odvaja produljenu modinu od mosta. U sredinjoj crti mosta je uzduni plitki lijeb, sulcus basilaris, u kojem lei arteria basilaris, a vidljivi ventralni dio mosta su zapravo debeli srednji kraci malog mozga; kroz lateralni dio tih krakova probijaju se korjenovi V. modanog ivca (nervus trigeminus - portio major i portio minor). Bono, uz granicu mosta i srednjeg mozga vidi se nervus trochlearis, to tuda s dorzalne strane debla dospijeva ventralno (sl. 4-5 i 4-6). Ventralni sredinji dio srednjeg mozga je duboka jama (fossa interpeduncularis) na ijem dnu vidimo niz otvora za prolaz krvnih ila (substantia perforata posterior), a bokovi te jame su moni modani kraci (pedunculi cerebri - tonije basis pedunculi = crura cerebri) (sl. 4-6). U lijebu izmeu modanih krakova i sredinje udubine vide se korijenovi III. modanog ivca (nervus oculomotorius) (sl. 4-6). 32

Uoite da XI. modani ivac ima i spinalni korijen (radix spinalis n. accessorii) to u lubanjsku jamu ulazi iz vratnih segmenata kraljenine modine kroz veliki lubanjski otvor (foramen magnum). Mali mozak ima koru, bijelu tvar , 4 parne duboke jezgre i 3 renja s 10 renjia to oblikuju sredinji vermis i dvije bone hemisfere Mali mozak (cerebellum) je smjeten u donjem dijelu stranje lubanjske jame, a od zatiljnog renja velikog mozga odvaja ga podvostruenje tvrde modane ovojnice, tentorium cerebelli. Mali mozak ujedno oblikuje krov IV. modane komore (sl. 4-4). Iako zauzima tek 10% ukupnog volumena mozga, mali mozak sadri vie od 50% svih modanih neurona. Ti neuroni oblikuju tanku povrinsku koru (cortex cerebelli) to je nabrana u brojne, uske i usporedne vijugice (gyri cerebellares). Te vijugice i danas mnogi atlasi i udbenici opisuju kao folia cerebelli, listie malog mozga - naziv opisuje prizor mediosagitalnog presjeka kroz mali mozak, na kojem vijugice nalikuju listovima "drveta ivota" (arbor vitae - vidi nie i sl. 4-4 i 4-10). Vijugice su rasporeene u 10 renjia (lobuli) to oblikuju 3 vea renja (lobi - vidi Dodatni okvir 41 i sl. 4-10). Kako je ve spomenuto u prethodnim odlomcima, tri para noica tj. krakova (pedunculi cerebellares) povezuju mali mozak s modanim deblom (sl. 4-5 i 4-7). Mali mozak sastoji se od tri glavna dijela (sl. 4-9): 1) kore (cortex cerebelli), 2) bijele tvari (substantia alba cerebelli) i 3) etiri parne duboke jezgre (nuclei cerebellares). Grau malog mozga najbolje uoavamo na mediosagitalnom presjeku kroz vermis (sl. 4-10), to pokazuje da bijela tvar malog mozga nalikuje tankom razgranatom drvcu (tzv. "drvo ivota" - arbor vitae cerebelli). Glavne grane tog drveta oblikuju renjie (lobuli) prekrivene "listiima" (folia cerebelli). Razdiobu te naizgled nepregledne mase vijugica u renjeve i renjie omoguuje nam poznavanje razvoja malog mozga. Tijekom embrionalnog i fetalnog razvoja, na glatkoj i ploastoj razvojnoj osnovi malog mozga (tzv. cerebelarna ploa, lamina cerebellaris) prvo se pojavi posterolateralna pukotina (fissura posterolateralis) to fetalni mali mozak podijeli u dva temeljna dijela: a) malu, kaudalno smjetenu osnovu flokulonodularnog renja (lobus flocculonodularis) i b) veliki preostali dio, tijelo malog mozga (corpus cerebelli). Potom se pojavi primarna pukotina (fissura prima) to tijelo malog mozga podijeli u prednji reanj (lobus anterior) i stranji reanj (lobus posterior). Prema tome, tri temeljna morfoloka dijela malog mozga (od naprijed prema nazad) su: lobus anterior, lobus posterior i lobus flocculonodularis. Kasnije se u ta tri temeljna dijela pojave i druge pukotine i lijebovi, pa nastane ukupno 10 renjia (sl. 4-10) a njihova se povrina nabora u niz tankih, usporednih i popreno poloenih vijugica (folia cerebelli). No, ve prvi pogled na dorzalnu povrinu malog mozga (sl. 4-11) otkriva nam drugu korisnu morfoloku podjelu malog mozga - na sredinji crvoliki dio tj. vermis (vermis cerebelli) i dvije velike polutke (hemisphaeria cerebelli). Stoga je i svaki reanj tj. renji sastavljen od odgovarajueg dijela vermisa i susjednih dijelova hemisfera (sl. 4-11, 4-12). tovie, na temelju ulazno-izlaznih veza koru malog mozga moemo podijeliti u tri uzdune funkcionalne zone: medijalnu (vermis) intermedijalnu (medijalni dio hemisfere) i lateralnu (lateralni dio hemisfere).

5 Izgled i raspodjela sive i bijele tvari velikog mozga: meumozak, krajnji mozak i sustav modanih komora

Veliki mozak (cerebrum) sastoji se od meumozga (diencephalon) i krajnjeg mozga (telencephalon) Od prednjeg modanog mjehuria (prosencephalon) razviju se meumozak (diencephalon) i krajnji mozak (telencephalon). U odraslog ovjeka, za prosencefalon obino rabimo naziv veliki mozak (cerebrum). Meumozak okruuje najvei dio III. modane komore i tako spaja srednji mozak (mesencephalon) s telencefalonom. Telencefalon je najvei, najsloeniji i evolucijski najrazvijeniji dio ljudskog mozga. Najvei dio povrine velikog mozga prekriva modana kora, a u dubini bijele tvari smjeteni su bazalni gangliji, modane komore i meumozak Modana kora (cortex cerebri) prekriva cijelu povrinu telencefalona; kako je telencefalon mnogo vei od meumozga (a meumozak tijekom razvoja gotovo posve uroni u telencefalon), modana kora ujedno prekriva i 33

najvei dio povrine velikog mozga (sl. 5-1 i 5-2). Jedini izvana vidljiv dio meumozga je malo podruje na bazi mozga, to je dio hipotalamusa. Frontalni presjek nainjen kroz sredinu velikog mozga (sl. 51) pokazuje da je ispod modane kore bijela tvar velikog mozga (substantia alba cerebri), a u dubini te tvari smjetene su modane komore (sl. 5-3A) i uz njih velike nakupine sive tvari. Dio te sive tvari su bazalni gangliji telencefalona (sl. 53B), a preostali dio (smjeten uz sredinju crtu i oko III. komore) ine dijelovi meumozga (sl. 5-1 i 5-2). U velikom mozgu smjetene su tri modane komore - lijeva i desna lateralna modana komora i III. modana komora. Meumozak okruuje III. modanu komoru, spaja mezencefalon s telencefalonom i ima 4 temeljna dijela Meumozak spaja srednji mozak (mesencephalon) s krajnjim mozgom (telencephalon). Lijevi i desni meumozak smjeteni su uz sredinju crtu, gotovo potpuno okruuju III. modanu

komoru (samo mali prednji dio stijenke te komore je dio telencefalona!), a bazalni dijelovi lijevog i desnog meumozga su srasli (to je dno III. komore). Stoga meumozak ujedno spaja i lijevu i desnu modanu polutku telencefalona. Meumozak ima 4 temeljna dijela: hypothalamus, subthalamus, thalamus i epithalamus (ti se dijelovi razviju od etiri uzdune zone stijenke diencefalikog mjehuria). No odmah valja istaknuti da se i globus pallidus razvije od meumozga, iako je u odraslom mozgu posve uronjen u bijelu tvar telencefalona. Nadalje, mnogi udbenici i atlasi opisuju tzv. metathalamus kao zasebni dio meumozga. No, rije je o lateralnom koljenastom tijelu (corpus geniculatum laterale) i medijalnom koljenastom tijelu (corpus geniculatum mediale), a to su zapravo dvije osjetne jezgre smjetene u stranjem dijelu talamusa. Hipotalamus i subtalamus su bazalni dijelovi meumozga, to povezuju tegmentum mezencefalona sa septalno-

preoptikim podrujem mediobazalnog telencefalona. Pritom je hipotalamus smjeten medijalno, a subtalamus lateralno, a oba su pokrivena velikom masom talamusa. Lijevi i desni hipotalamus su u sredinjoj crti srasli, pa stoga oblikuju dno III. modane komore i donji dio njezinih stijenki. Bazalna povrina hipotalamusa ujedno je i jedini dio meumozga to se vidi na bazalnoj povrini mozga, a sastoji se od tri glavne strukture (od sprijeda prema straga): hijazme vidnog ivca (chiasma opticum), drka hipofize (infundibulum) i mamilarnih tijela (corpora mamillaria) (vidi sl. 4-4 u 4. poglavlju!). Svi ostali dijelovi hipotalamusa (i ostatka meumozga) vide se tek na modanim presjecima. Epitalamus je najmanje podruje meumozga, smjeteno u sredinjoj crti i dorzalno, pa spaja stranji kraj lijevog i desnog talamusa s mezencefalonom (sl. 5-19). Glavna struktura epitalamusa je epifiza (corpus pineale, epiphysis), to lei u plitkom lijebu izmeu lijevog i desnog gornjeg kolikula mezencefalona (dakle, pokriva pretektalno polje mezencefalona). Ostali dijelovi epitalamusa su: commissura habenularum, habenulae, trigonum habenulae i stria medullaris thalami. Ispod epitalamusa je stranja komisura (commissura posterior), a ispod nje je ue "Silvijevog vodovoda" (aquaeductus mesencephali Sylvii) (sl. 5-19 i sl. 4-4 u 4. poglavlju). Preostali, najvei dio meumozga je thalamus. To je parna jajasta struktura, to sudjeluje u omeenju i III. i lateralne modane komore. Naime, dorzalna povrina talamusa je dno sredinjeg dijela lateralne modane komore, a medijalna povrina talamusa je stijenka III. modane komore. Na mediosagitalnom presjeku kroz veliki mozak (sl. 5-4) vidimo da lateralnu stijenku III. komore oblikuju talamus (gore) i hipotalamus (dolje) - granicu ta dva dijela meumozga oznauje plitki lijeb, sulcus hypothalamicus. Ponekad se poprijeko kroz III. modanu komoru protee mosti sive tvari to spaja medijalne povrine lijevog i desnog talamusa to je adhaesio interthalamica (= commissura mollis, massa intermedia). Ispod talamusa su hipotalamus (medijalno) i subtalamus (lateralno), a lateralna povrina talamusa prislanja se uz unutarnju ahuru (capsula interna) telencefalona. Prednji dio talamusa je kvrica (tuberculum anterius thalami) to oblikuje stranju stijenku interventrikularnog otvora (foramen interventriculare Monroi - spaja lateralnu s III. komorom).

34

Stranji, krupni dio talamusa je pulvinar. Ispod pulvinara se vide dva izboenja to oblikuju metatalamus; to su ve spomenuto lateralno i medijalno koljenasto tijelo. Te su tvorbe dio vidnog i slunog sustava. Kako je ve spomenuto, dorzalna povrina talamusa je dno sredinjeg dijela lateralne modane komore. Na lateralnom rubu te povrine, tj. u graninom lijebu izmeu dorzalne povrine talamusa i trupa i repa kaudatusa smjeten je snopi mijeliniziranih aksona, stria terminalis (a uz nju je vena thalamostriata superior). Taj lijeb je zavrni (telodiencefaliki) lijeb (sulcus terminalis = sulcus telodiencephalicus) stoga to oznauje granicu diencefalona (talamusa) i telencefalona (nucleus caudatus). lijeb see cijelom duljinom talamusa, od interventrikularnog otvora do prijelaza sredinjeg dijela lateralne komore u njezin sljepooni rog. Od tog lijeba prema medijalno, cijelu dorzalnu povrinu talamusa prekriva tanka tkivna ploica, to je ostatak tanke fetalne stijenke telencefalona i uz tu povrinu srasla je tijekom razvoja stoga je to lamina affixa (privrena, prirasla ploica). Ta ploica na svom medijalnom rubu prelazi u koroidni splet lateralnih modanih komora (plexus choroideus ventriculi lateralis). Na medijalnom rubu (tj. prijelazu dorzalne u medijalnu povrinu) talamusa je stria medullaris thalami (ve spomenuti snop epitalamusa), to see od prednje kvrice talamusa do habenule. Uz gornji rub tog snopia prirastao je koroidni splet III. modane komore (plexus choroideus ventriculi tertii), pa taj spoj nazivamo taenia thalami.

Telencefalon je pogodno podijeliti u lateralni telencefalon i mediobazalni telencefalon Na temelju razvojnih, morfolokih i funkcionalnih obiljeja, pogodno je cijeli telencefalon podijeliti u dva temeljna podruja: a) lateralni telencefalon i b) mediobazalni telencefalon. Lateralni telencefalon se razvije iz parnih telencefalikih mjehuria, dok se mediobazalni telencefalon razvije iz neparnog, sredinjeg dijela (telencephalon impar). Tradicionalna neuroanatomija obiava zasebno opisivati jo dvije cjeline unutar telencefalona: rubni reanj (lobus limbicus) i "njuni mozak" (rhinencephalon). No, novija neurofizioloka istraivanja i istraivanja neuronskih veza jasno su ukazala na nedostatnost takvih podjela, pa je (u nedostatku pouzdanijeg rjeenja) uveden novi, funkcionalni naziv: limbiki sustav. Uz brojne strukture diencefalona i modanog debla, u taj limbiki sustav ubrajamo sljedea "tradicionalna" podruja telencefalona: lobus limbicus, rhinencephalon i mediobazalni telencefalon. No, niti ta podjela nije najbolja, jer je primjerice orbitofrontalna modana kora (nedvojbeni dio lateralnog telencefalona!) takoer funkcionalni dio limbikog sustava. etiri temeljna dijela telencefalona su: modana kora, bijela tvar, bazalni gangliji i lateralne modane komore

35

Po definiciji, svaki dio telencefalona sastoji se od etiri temeljna dijela: povrinske modane kore (cortex cerebri), bijele tvari (substantia alba cerebri), bazalnih ganglija, tj. nakupina sive tvari skrivenih u dubini bijele tvari, te pripadnog dijela sustava modanih komora. Od parnih telencefalikih mjehuria razviju se sljedee strukture to izgrauju velike modane polutke: a) tanka modana kora (cortex cerebri), to cijeli telencefalon prekriva poput plata (pallium); b) masivna bijela tvar (substantia alba cerebri); c) krupni bazalni gangliji lateralnog telencefalona (nucleus caudatus, putamen, claustrum, corpus amygdaloideum); d) lijeva i desna lateralna modana komora (to su interventrikularnim otvorima spojene s III. modanom komorom). Od sredinjeg, neparnog dijela (telencephalon impar) to spaja lijevi i desni telencefaliki mjehuri, razviju se sljedee strukture mediobazalnog telencefalona: a) Primitivna dvoslojna modana kora (palaeocortex) mediobazalnog telencefalona, to se na medijalnoj plohi

hemisfere vidi kao gyrus paraterminalis, a na bazi mozga kao substantia perforata anterior i gyrus diagonalis Broca. b) Bijela tvar mediobazalnog telencefalona, to se na medijalnoj plohi hemisfere vidi kao zavrna ploica (lamina terminalis), a na frontalnim presjecima kroz hemisferu kao substantia innominata (smjetena ispod putamena i paliduma, a iznad supstancije perforate anterior). c) "Bazalni gangliji" mediobazalnog telencefalona (nucleus basalis Meynert, nucleus diagonalis, nuclei septales i regio praeoptica). d) Prednji dio III. modane komore, tj. njezina prednja stijenka (lamina terminalis), prednji zaton (recessus triangularis) i prozirna pregrada (septum pellucidum) to razdvaja prednje rogove lijeve i desne lateralne modane komore. U podruju zavrne ploice (lamina terminalis) razvijaju se i tri velika sustava komisurnih vlakana telencefalona: corpus callosum, commissura anterior i commissura hippocampi.

36

Pukotine (fissurae) i ljebovi (sulci) dijele povrinu modanih polutki u renjeve (lobi), renjie (lobuli) i vijuge (gyri) Duboka uzduna pukotina (fissura longitudinalis cerebri) razdvaja dorzalne, prednje i stranje dijelove lijeve i desne modane polutke (sl. 5-5), a u toj pukotini smjetena je srpasta pregrada tvrde modane ovojnice (falx cerebri). Dno te pukotine (osim u podruju prednjih i stranjih polova modanih polutki!) je golema masa komisurnih aksona to spajaju lijevu i desnu modanu polutku i ujedno ine dio krova III. modane komore. To je velika modana komisura (commissura magna cerebri) ili jednostavnije i ee: corpus callosum (sl. 5-4, 5-14, 5-15). Duboka poprena pukotina (fissura transversa cerebri) odvaja stranji dio modanih polutki od malog mozga, a u njoj je smjetena druga pregrada tvrde modane ovojnice to poput krova ili atora (tentorium cerebelli) prekriva mali mozak. Stoga je mali mozak smjeten u stranjoj lubanjskoj jami, dok veliki mozak zauzima prednju i srednju lubanjsku jamu te supratentorijalni dio stranje lubanjske jame. Lijeva i desna modana polutka su u podruju III. modane komore srasle s lijevim i desnim meumozgom. Dno III. komore nastaje srastanjem lijevog i desnog hipotalamusa, a uz to prednji dio dna i prednju stijenku III. komore ini neparni dio telencefalona (telencephalon impar) tj. podruje oko zavrne ploice (lamina terminalis). Svaka modana polutka ima tri plohe i tri pola. Tri plohe su:

gornja konveksna (facies superolateralis = facies convexa) (sl. 5-5 i 5-6), medijalna (facies medialis) (sl. 5-4) i donja, bazalna (facies inferior = basis cerebri) (sl. 5-7 i 5-8). Tri pola su: eoni pol (polus frontalis), zatiljni pol (polus occipitalis) i sljepooni pol (polus temporalis). Tri duboke pukotine (fissura centralis, fissura lateralis cerebri i fissura s. incisura parieto-occipitalis) dijele svaku modanu polutku u etiri glavna renja: eoni reanj (lobus frontalis), tjemeni reanj (lobus parietalis), zatiljni reanj (lobus occipitalis) i sljepooni reanj (lobus temporalis). Ti renjevi nisu ni arhitektonski ni funkcionalno jedinstvene cjeline, ve nam jedino slue kao pogodno topografsko-morfoloko sredstvo za prouavanje grae, ustrojstva i funkcija modane kore. Rolandova pukotina (fissura centralis Rolandi) odvaja eoni od tjemenog renja (sl. 5-5 i 5-6), Silvijeva pukotina (fissura lateralis cerebri Sylvii) odvaja sljepooni od eonog i tjemenog renja (sl. 5-6), a tjemeno-zatiljna pukotina, tj. usjek (fissura s. incisura parieto-occipitalis) odvaja tjemeni od zatiljnog renja (sl. 5-4 i 5-6). U podruju oko stranjeg kraja Silvijeve pukotine tjemeni, zatiljni i sljepooni reanj su spojeni, pa ih je tu teko razgraniiti (sl. 5-4 i 5-6). Dno Silvijeve pukotine ini dio modane kore to je poput otoka (insula) krunim lijebom (sulcus circularis insulae) odvojen od okolnih podruja eonog, tjemenog i sljepoonog renja (sl. 5-9). Stoga taj dio oznaujemo kao peti, "otoni" reanj (lobus insularis), a one dijelove eonog, tjemenog i sljepoonog renja to taj "otok" prekrivaju

37

slikovito oznaujemo kao eoni, eono-tjemeni i sljepooni poklopac (operculum frontale, operculum frontoparietale, operculum temporale) (sl. 5-9). Na medijalnoj plohi modane polutke vidi se kako telencefalon sa svih strana okruuje diencefalon, oblikujui gotovo cjelovit prsten to je prekinut tek u podruju zavrne ploice i optike hijazme (sl. 5-4). tovie, nekoliko ljebova (sulcus cinguli, sulcus collateralis, sulcus rhinalis) jasno odvajaju taj prsten od ostatka telencefalona. Tako nastaje prstenasti, rubni dio modane polutke, rubni reanj (lobus limbicus). Taj reanj je dio limbikog sustava, a njegovi najuoljiviji dijelovi su: gyrus cinguli, isthmus gyri cinguli, gyrus

parahippocampalis, gyrus paraterminalis, substantia perforata anterior. Tome valja pribrojiti dijelove njunog sustava vidljive na bazi eonog renja, to ih tradicionalno obuhvaamo nazivom "njuni mozak" (rhinencephalon): bulbus olfactorius, tractus olfactorius, trigonum olfactorium, tuberculum olfactorium, gyrus olfactorius medialis, gyrus olfactorius lateralis, stria olfactoria medialis i stria olfactoria lateralis. Svaki reanj modanih polutki razdijeljen je dubljim ili pliim ljebovima (sulci) u modane vijuge (gyri cerebri) (sl. 5-4 do 5-9). U eonom renju (na dorzolateralnom konveksitetu) etiri su glavne vijuge: popreno poloeni gyrus praecentralis (njegovo stranje omeenje je fissura centralis,

38

anterior) i malu dijagonalnu vijugicu (gyrus diagonalis Broca). U lateralnom dijelu tog podruja vidimo da frontalni reanj prelazi u sljepooni preko plitkog udubljenja to predstavlja svojevrsni "prag" za pristup inzuli (skrivenoj u dubini Silvijeve pukotine) - stoga to prijelazno podruje nazivamo limen insulae (a to je zapravo zavrni, lateralni dio lateralne njune vijuge - sl. 5-7 i 5-25). Na sljepoonom renju vidimo dva uzduna lijeba (sulcus temporalis superior et inferior) i tri uzdune vijuge (gyrus temporalis superior, medius et inferior) (sl. 5-6 i 5-8). Sve su te vijuge srasle u podruju vrha sljepoonog renja, pa taj dio oznaujemo kao pol sljepoonog renja (polus temporalis). U dubini (dnu) Silvijeve pukotine (kad se odstrani frontoparijetalni operkulum!) vidimo na povrini gornje sljepoone vijuge jo dvije znaajne strukture: poprene sljepoone vijugice (gyri temporales transversi Heschl) i iza njih zaravnani dio sljepoonu zaravan (planum temporale). Medijalni dio sljepoonog renja zauzima gyrus parahippocampalis (sl. 5-8). Odmah iza sredinje pukotine, u tjemenom renju smjeten je gyrus postcentralis, a sulcus postcentralis odvaja ga od gornjeg tjemenog renjia (lobulus parietalis superior) i donjeg tjemenog renjia (lobulus parietalis inferior) - sulcus intraparietalis razdvaja ta dva renjia (sl. 5-5 i 5-6). Donji parijetalni renji sastoji se od dvije vijuge: gyrus supramarginalis i gyrus angularis. Na lateralnoj strani zatiljnog renja su gornje i lateralne zatiljne vijuge (gyri occipitales superiores et laterales) (sl. 5-6). Na medijalnoj plohi, zatiljni reanj obuhvaa podruje od parijeto-okcipitalne pukotine do zatiljnog pola (sl. 5-4). U tom je podruju jedna duboka uzduna pukotina, fissura calcarina. Prijelaz zatiljnog u sljepooni reanj na medijalnoj i donjoj plohi oznauju dvije vijuge (sl. 5-4 i 5-8): gyrus occipitotemporalis lateralis (= gyrus fusiformis) i gyrus occipitotemporalis medialis (= gyrus lingualis). Bijela tvar sastoji se od aferentnih i eferentnih projekcijskih, te asocijacijskih i komisurnih vlakana Na vodoravnim presjecima kroz modane polutke (npr. sl. 5-14), bijela tvar nalikuje polovici jajeta, pa je stoga stari anatomi nazvae "polujajastim sreditem" (centrum semiovale). S druge strane, na frontalnim presjecima kroz modane polutke vidi se da bijela tvar ima duboki pojasasti dio od kojeg odlaze prstasti produljci to ispunjavaju unutarnjost modanih vijuga. Stoga je bijela tvar na takvim presjecima slikovito nazvana "zrakastom krunom" (corona radiata). U dubokom dijelu modane polutke, bijela tvar ispunja prostor izmeu meumozga i bazalnih ganglija, pa se ini da ih ovija poput tri lista, tj. tri ahure - te su ahure (od medijalno prema lateralno) unutarnja ahura (capsula interna), vanjska ahura (capsula externa) i "najvanjskija" ahura (capsula extrema). (sl. 5-2 i sl. 5-11 do 5-13) No, od tih slikovitih naziva mnogo je bitniji stvarni sastav bijele tvari. Bijela je tvar bijela stoga to je izgraena od dugih mijeliniziranih aksona. Te aksone je pogodno razvrstati u tri temeljne funkcionalno-anatomske skupine vlakana (sl. 5-10): 1) Projekcijska vlakna - to su dugi aksoni to modanu koru povezuju s razliitim strukturama meumozga, modanog debla i kraljenine modine. Ti aksoni mogu biti ili eferentni ili aferentni. Eferentna projekcijska vlakna iz modane kore odlaze u neko drugo, supkortikalno podruje, a sva ta vlakna su aksoni neurona smjetenih u V. ili VI. sloju modane kore. Pritom su aksoni neurona VI. sloja fibrae corticothalamicae (projekcija modane kore u talamus), 39

a prednje sulcus praecentralis), te uzduno usmjerene gornja, srednja i donja eona vijuga (gyrus frontalis superior, gyrus frontalis medius, gyrus frontalis inferior) to ih razdvajaju dva uzduna lijeba (sulcus frontalis superior, sulcus frontalis inferior). Na orbitalnoj povrini eonog renja je jedna ravna uzduna vijuga uz sredinju crtu (gyrus rectus), te nekoliko nepravilnih orbitalnih vijuga (gyri orbitales) u sredinjem dijelu, dok lateralni rub orbitalne povrine ini orbitalni dio donje eone vijuge (pars orbitalis gyri frontalis inferioris). U ravnom lijebu (sulcus rectus) izmeu medijalne ravne i sredinjih orbitalnih vijuga smjeteni su njuna lukovica (bulbus olfactorius) i njuni traak (tractus olfactorius) (sl. 5-7 i 5-8). Kaudalni dio orbitalne povrine eonog renja ine dvije male njune vijugice (gyrus olfactorius lateralis et medialis) to oznauju prijelaz u mediobazalni telencefalon - to podruje na bazi mozga vidimo kao rupiasto polje (substantia perforata

dok su svi ostali silazni putovi sastavljeni od aksona piramidnih neurona V. sloja - to su npr. tractus corticospinalis, tractus corticobulbaris, tractus corticoreticularis, tractus corticotectalis, tractus frontopontinus et temporopontinus, tractus corticorubralis, tractus corticovestibularis. Aferentna projekcijska vlakna su aksoni neurona smjetenih u nekoj supkortikalnoj strukturi, to se izravno projiciraju u modanu koru. Te aksone obino dijelimo u dvije velike skupine: a) talamokortikalni sustav i b) ekstratalamika aferentna vlakna modane kore - to su uglavnom monoaminske i acetilkolinske projekcije iz jezara modanog debla, hipotalamusa i mediobazalnog telencefalona te amigdalokortikalne projekcije; dva glavna "ekstratalamika puta" kojima ti aferentni aksoni pristupaju modanoj kori su capsula externa i MFB snop (fasciculus telencephalicus medialis). 2) Asocijacijska vlakna - to su uglavnom aksoni piramidnih neurona II. i III. sloja modane kore, to se projiciraju takoer u II. i III. sloj nekog drugog podruja 40

modane kore, ali unutar iste modane polutke (sl. 5-10). Asocijacijska vlakna mogu biti kratka (tzv. Meynertova Uvlakna, jer poput slova U povezuju modanu koru susjednih vijuga) ili duga (kad povezuju modanu koru udaljenih podruja, npr. eonog i zatiljnog renja iste modane polutke - vidi sl. 5-10). 3) Komisurna vlakna - to su takoer uglavnom aksoni piramidnih neurona II. i III. sloja modane kore, to se projiciraju u II. i III. sloj modane kore suprotne modane polutke. Stoga ti aksoni oblikuju jednu golemu modanu komisuru (corpus callosum) i dvije manje komisure (commissura anterior i commissura hippocampi). Prednja i hipokampalna komisura povezuju limbika i paralimbika podruja modane kore. Gotovo sva eferentna i aferentna projekcijska vlakna prolaze kroz unutarnju ahuru (sl. 5-10) - iznimka su, naravno, ve spomenuta ekstratalamika aferentna vlakna modane kore.

Bazalni gangliji lateralnog telencefalona jesu: nucleus caudatus, putamen, claustrum i corpus amygdaloideum Bazalni gangliji lateralnog telencefalona smjeteni su uglavnom u sredinjem, dubokom dijelu modane polutke dakle, uz sredinji dio lateralne modane komore, meumozak i kapsulu internu (sl. 5-1, 5-2, te sl. 5-11 do 513). Pritom caput nuclei caudati oblikuje lateralnu stijenku prednjeg roga komore, a corpus nuclei caudati oblikuje lateralnu stijenku sredinjeg dijela komore. Cauda nuclei caudati smjetena je u krovu sljepoonog roga i sprijeda se stapa s bazalnim ganglijem smjetenim u vrhu sljepoonog renja - to je corpus amygdaloideum, okruglasta masa sive tvari smjetena ispred i medijalno od prednjeg vrha sljepoonog roga lateralne modane komore. Corpus amygdaloideum je glavni bazalni ganglij limbikog sustava. Nucleus caudatus tijesno je vezan uz talamus, a i nucleus caudatus i cijeli diencephalon smjeteni su medijalno od unutarnje ahure (capsula interna) (sl. 5-1 i 5-11 do 5-13). S druge strane, putamen i claustrum smjeteni su lateralno od unutarnje ahure, u podruju izmeu nje i modane kore inzule (sl. 5-1 i 5-11 do 5-13). Pritom vanjska ahura bijele tvari (capsula externa) odvaja putamen od klaustruma, dok "najvanjskija" ahura bijele tvari (capsula extrema) odvaja claustrum od modane kore inzule. Nazivi ta dva bazalna ganglija dijelom su izraz njihova izgleda, a dijelom poloaja. Naime, putamen (lat. ljuska, lupina) poput ljuske oblae strukture smjetene medijalno od njega - slikovito govorei, 41

lijevi i desni putamen su poput razdvojenih polovica bademove ljuske, a "badem" su sve strukture smjetene oko III. modane komore tj. meumozak, nucleus caudatus, globus pallidus i capsula interna. Isto tako, claustrum (lat. ograda, bedem, predzie) je svojevrsno "predzie" medijalnih struktura, jer poput tanke ali iroke ploe odvaja te strukture od modane kore inzule. Globus pallidus (dosl. "blijeda kugla") nije dio telencefalona, nego dio diencefalona to se tijekom razvoja premjesti u bijelu tvar telencefalona. Naime, tijekom fetalnog razvoja capsula interna probija se kroz isprva jedinstvenu razvojnu osnovu strijatuma (caudatus + putamen) i tako ih razdvoji, a prema novijim shvaanjima capsula interna na isti nain razdvoji i globus pallidus od supstancije nigre. Posljedica je toga da globus pallidus naposlijetku bude smjeten lateralno od unutarnje ahure (u telencefalonu, uz putamen), a isto tako da nucleus caudatus i putamen ostanu trajno povezani tankim mostiima sive tvari (ponti grisei) to se pruaju popreno kroz unutarnju ahuru. tovie, u svom prednjem i bazalnom dijelu putamen i caput nuclei caudati ostaju trajno spojeni, pa tako u susjedstvu septalnog podruja nastaje zadebljani i ispupeni dio strijatuma nucleus accumbens septi (dosl. "jezgra to prilei uz septum"). Taj dio strijatuma tijesno je vezan uz limbiki sustav. Navedena razvojna zbivanja ostavila su traga i u starijem neuroanatomskom nazivlju (u doba u kojem se jo nije poznavalo razvojno porijeklo tih struktura). Naime, na vodoravnom presjeku kroz sredinu modane polutke, putamen i globus pallidus nalik su po sredini presjeenom i vrlo

42

43

44

45

46

47

48

krupnom zrnu lee - odatle i stariji naziv "leasta jezgra" (nucleus lentiformis = nucleus lenticularis) to se i danas spominje u brojnim atlasima. Isto tako, sivi mostii to se pruaju kroz unutarnju ahuru, kao i golim okom vidljivi snopii bijele tvari (mijeliniziranih aksona) to iz putamena odlaze u globus pallidus, doveli su do toga da su stariji neuroanatomi putamen i nucleus caudatus nazivali "prugastim tijelom" (corpus striatum), pa se i taj naziv zadrao u uporabi do danas. Lateralna modana komora ima sredinji dio i tri roga, a interventrikularnim otvorima je povezana s III. modanom komorom U dubini bijele tvari lateralnog telencefalona je lateralna modana komora (ventriculus lateralis cerebri), to s III. komorom komunicira jedino kroz uski interventrikularni otvor (foramen interventriculare Monroi). Lateralna komora ima etiri dijela: sredinji, vodoravni dio (pars centralis), prednji, medijalno zavijeni rog (cornu anterius) u eonom renju, stranji rog (cornu posterius) u zatiljnom renju, te donji rog (cornu inferius) u sljepoonom renju (sl. 5-3A). U omeenju sustava modanih komora sudjeluju brojne strukture telencefalona i diencefalona Brojne strukture sudjeluju u omeenju modanih komora, a najbolje ih upoznajemo na nizu vodoravnih presjeka kroz veliki mozak (sl. 5-14 do 5-19), poevi od tjemenog podruja modanih polutki i sputajui se sve dublje prema bazi mozga. Takve presjeke valja prouiti usporedno s mediosagitalnim presjekom kroz veliki mozak (izmeu ostalog i stoga to se na tom presjeku najbolje vide strukture to omeuju III. komoru). Trea modana komora (ventriculus tertius) je uska sagitalna pukotina, iji mali prednji dio omeuju strukture 49

telencefalona, a najvei stranji dio omeuju strukture diencefalona. Prednju stijenku III. komore ine: lamina terminalis, commissura anterior i columnae fornicis; izmeu kolumni forniksa i prednje komisure je trokutasti zaton, recessus triangularis (sl. 5-19). Stranju stijenku III. komore ine: commissura posterior (= c. epithalamica), corpus pineale, commissura habenularum, te ulaz u Silvijev akvedukt.

50

51

Lateralnu stijenku III. komore ine: medijalne povrine talamusa (gore) i hipotalamusa (dolje), a njih razdvaja plitki lijeb, sulcus hypothalamicus (sl. 5-4). Dno III. komore ine: pedunculi cerebri, substantia perforata posterior, corpora mamillaria, tuberoinfundibularni dio hipotalamusa s hipofizom, chiasma opticum (vidi sl. 4-4 u 4. poglavlju!). Krov III. komore ine: lamina choroidea ventriculi tertii, tela choroidea ventriculi tertii, fornix i corpus callosum (sl. 5-14 do 5-18, te sl. 5-20). Sprijeda i lateralno, sa svake strane, III. komora je povezana s lateralnim modanim komorama lijevim i desnim interventrikularnim otvorima (foramina interventricularia Monroi). Tu neparnu sagitalnu pukotinu, smjetenu u sredinjoj crti, s dorzalne strane tijekom prepariranja mozga otvaramo na sljedei nain: prvo se odstrani corpus callosum (sl. 5-16), a potom corpus fornicis (smjeten ispod kalozuma) (sl. 5-17). Tada vidimo tanku opnu (tela choroidea) u kojoj blizu sredinje crte lee lijeva i desna vena cerebri interna (sl. 5-17 i 5-18); ta opna see od prerezanih kolumni forniksa pa sve do medularne strije talamusa (za koju se vee kao taenia thalami - sl. 5-20). Taenia thalami, kad otrgnemo koroidnu telu i tako otvorimo III. komoru, vidi se kao prugica to ide du lijeve i desne medularne strije, a spaja ih u podruju habenularne komisure (sl. 5-19). Lijeva i desna tenija nastavljaju se preko interventrikularnih otvora u taeniae choroideae (to na obje strane oblikuju slobodni rub ploice, lamina affixa) (sl. 5-20). Nadalje, u krov III. komore ubrajamo i strukture epitalamusa, striae medullares thalami, habenulae, habenularne trokute, habenularnu komisuru, epifizu i stranju (epitalamiku) komisuru. Na mediosagitalnom presjeku (sl. 5-4 i sl. 4-4 u 4. poglavlju)) vidimo da trea komora ima odreen broj zatona: recessus triangularis je izmeu prednje komisure i kolumni forniksa (sl. 5-19); recessus opticus je u podruju optike hijazme; recessus infundibuli je u podruju infundibuluma; recessus pinealis zadire u epifizu, a recessus suprapinealis je izmeu epifize i krova III. komore. Prednji zid tree komore ine telencefalike strukture (lamina terminalis, commissura anterior i columnae fornicis). Nadalje, telencefalonu pripada i mali prednji dio III. komore, smjeten ispred crte to spaja interventrikularni otvor s prednjim rubom optike hijazme - dakle, taj dio je smjeten tik iza zavrne ploice (lamina terminalis). Prednji rog je ovako omeen: caput nuclei caudati (lateralno), septum pellucidum (medijalno), radiatio corporis callosi (sprijeda i odozdo); straga se taj rog nastavlja u sredinji dio komore, a prema natrag i dolje prelazi u interventrikularni otvor. Sredinji dio lateralne komore je najsloenije omeen. Lateralna stijenka je cauda nuclei caudati, krov je radiatio corporis callosi, a dno su sljedee strukture (od lateralno prema medijalno): stria terminalis i vena thalamostriata, lamina affixa, tela choroidea, plexus choroideus, opet tela choroidea i najmedijalnije fornix. Ako se tela choroidea tijekom prepariranja otrgne, na dorzalnoj povrini talamusa nastane tanka prugica (tenia choroidea), a jo jedna takva prugica (tenia fornicis) nastane na forniksu. (sl. 5-20). Medijalna stijenka sredinjeg dijela komore zapravo je kut izmeu forniksa i korpus kalozuma (sl. 5-16). Stranji rog u medijalnoj stijenci ima izboinu (calcar avis) (sl. 5-15 i 5-16) to ju pravi fissura calcarina, a ispod nje jo jednu izboinu (bulbus cornu posterioris) to ju pravi fissura parietooccipitalis. Dno stranjeg roga ini trigonum collaterale, to se u 52

donji (sljepooni) rog nastavlja kao posebno izboenje (eminentia collateralis) (sl. 5-23). Medijalnu stijenku donjeg (sljepoonog) roga oblikuju strukture limbikog renja. Lobus limbicus je medijalni, rubni dio telencefalona to u luku okruuje diencephalon i corpus callosum Neka podruja telencefalona, meumozga i tegmentuma modanog debla tijesno su povezana i oblikuju jedinstven funkcionalni sustav. Najuoljiviji dio tog sustava je rubni reanj modane polutke (lobus limbicus), pa je stoga i cijeli sustav nazvan limbikim sustavom. Sloene funkcije tog sustava mogu se razumjeti tek kada dobro upoznamo njegov anatomski ustroj. Poetkom 19. stoljea, neuroanatomi su modanu koru slikovito zamiljali kao nabranu vreu iji se otvor (i rub) vidi samo na medijalnoj strani modane polutke. Vreu ispunjavaju bijela tvar i bazalni gangliji modanih polutki, a iz otvora vree izviruje meumozak na kojeg se s jedne strane naslanjaju fornix, septum pellucidum i corpus callosum. Rub te vree je zavrni dio modane kore, to u luku okruuje meumozak i corpus callosum, oblikujui gotovo posve zatvoreni prsten. Francuski neurolog i antropolog Paul Broca uoio je 1878. godine da taj rubni dio telencefalona oblikuje zaseban reanj - grand lobe limbique tj. veliki rubni reanj (lobus limbicus; lat. limbus = rub). tovie, taj reanj sadri dvije skupine struktura, to oblikuju vanjski i unutarnji luk (tj. vanjski i unutarnji prsten) rubnog renja (sl. 5-4 i 5-21). Gyrus fornicatus ima 4 dijela i oblikuje vanjski luk rubnog renja Friedrich Arnold je vanjski luk nazvao gyrus fornicatus, no danas njegova etiri dijela imaju zasebne nazive. To su: area subcallosa, gyrus cinguli, isthmus gyri cinguli i gyrus parahippocampalis (sl. 5-4). Vanjski luk izgrauju paralimbika polja modane kore. Formatio hippocampi ima 3 dijela i oblikuje unutarnji luk rubnog renja Unutarnji luk rubnog renja oblikuju strukture skrivene u dubini ljebova to odvajaju rubni reanj od velike modane komisure (corpus callosum) i od meumozga (to su sulcus corporis callosi i fissura choroidea). Sve te strukture su dio hipokampalne formacije (formatio hippocampi; skraeno hippocampus) to se dijeli na tri dijela: hippocampus praecommissuralis, hippocampus supracommissuralis i hippocampus retrocommissuralis (sl. 5-21). Prva dva dijela posebno su dobro razvijena u glodavaca i mesodera, no u mozgu majmuna i ovjeka su mnogo slabije razvijeni. U ljudskom mozgu, hippocampus praecommissuralis je zapravo gyrus paraterminalis, to se izravno nastavlja u hippocampus supracommissuralis, tj. indusium griseum (sl. 5-21). Gyrus paraterminalis je uska vijugica smjetena tik ispred zavrne ploice (lamina terminalis) i ispod rostrum corporis callosi - to je najkaudalniji dio subkaloznog polja (area subcallosa) (sl. 5-4 i 5-21). Indusium griseum je tanki sloj sive tvari to prekriva dorzalnu povrinu korpus kalozuma, a u njega su na svakoj strani uklopljena dva uzduna snopa mijeliniziranih vlakana - striae longitudinales Lancisii (sl. 5-14). Gyrus cinguli pokriva lateralni Lancizijev traak (stoga se stria longitudinalis lateralis takoer naziva taenia tecta - pokrivena

traka); stria longitudinalis medialis smjetena je uz samu sredinju crtu, pa je lako uoavamo (stoga je drugi naziv za nju taenia libera - slobodna, otkrivena traka) (sl. 5-14). Ta dva Lancizijeva traka su zapravo dijelovi suprakomisurnog forniksa (fornix supracommissuralis). U mozgu majmuna i ovjeka jedino je dobro razvijen hippocampus retrocommissuralis, to se prua od splenium corporis callosi do vrha sljepoonog roga lateralne modane komore, a oblikuje medijalnu stijenku sljepoonog roga (sl. 5-22 i 523). Naime, tijekom razvoja se taj dio medijalnog ruba modane kore previje oko svoje uzdune osi ("smota se u trubicu") pa tako na medijalnoj povrini modane polutke nastane lijeb, sulcus hippocampi (sl. 5-20, 5-22 i 5-23). Krov tog lijeba je gyrus dentatus, a dno mu je subiculum (sl. 5-20 i 523). U podruju splenijuma, retrokomisurni hipokampus prelazi u indusium griseum u vidu nekoliko majunih vijuga: gyrus fasciolaris (= fasciola cinerea) i gyri Andreae Retzii (= gyrus subcallosus Zuckerkandl) (sl. 5-23). Hippocampus retrocommissuralis sastoji se od tri zasebne strukture: cornu ammonis (= hippocampus proper), fascia dentata (= gyrus dentatus) i subiculum (sl. 5-22 i 5-24). Slike 5-22 i 5-24 prikazuju vam da je zapravo rije o zavrnom, rubnom dijelu modane kore u podruju medijalnog sljepoonog renja. Taj dio modane kore prema svom kraju postaje sve tanji i u luku se savije oko svoje uzdune osi - tako s vanjske strane nastaje lijeb, sulcus hippocampi (dno mu je subiculum, a krov fascia dentata i fimbria vidi i sl. 5-20 i 5-23), a s unutarnje strane ta savijena kortikalna tvorba oblikuje izboenu medijalnu stijenku donjeg roga lateralne modane komore (vidi i sl. 5-23). Prednji, proireni dio te izboine naziva se pes hippocampi i na njemu je nekoliko prstastih podebljanja (digitationes hippocampi - sl. 5-22). Mediobazalni telencefalon spaja frontalni i temporalni kraj rubnog renja Prednji krajevi vanjskog i unutarnjeg luka rubnog renja zavravaju u kaudalnomedijalnom dijelu eonog renja (ispod rostrum corporis callosi), a stranji krajevi oba luka zavravaju u medijalnom i prednjem dijelu sljepoonog renja. Da bi se ta dva luka pretvorila u dva prstena, potrebno ih je "zatvoriti" tj. spojiti dva kraja luka. Tu spajalaku ulogu ima mediobazalni telencefalon (sl. 5-25). iroko polje to spaja dva kraka lukova rubnog renja je substantia perforata anterior; na rubu baze i medijalne povrine hemisfere, gyrus diagonalis izravno se nastavlja u gyrus paraterminalis. S lateralne strane, gyrus olfactorius lateralis izravno prelazi (kao limen insulae) na medijalnu plohu sljepoonog renja, gdje se spaja s dvije male limbike vijugice - gyrus semilunaris i gyrus ambiens. Te su vijugice dio rostralne kuke (uncus) parahipokampalne vijuge (sljepooni kraj vanjskog luka rubnog renja), a njihova modana kora je prirasla uz kortikomedijalni dio amigdala (limbiki bazalni ganglij) i stoga se naziva cortex periamygdaloideus. Kora mozga to prekriva lateralnu njunu vijugicu i limen insulae je cortex praepyriformis. Sva ta kortikalna polja imaju jednostavnu dvoslojnu grau, pa stoga oblikuju drevnu modanu koru (palaeocortex).

53

6 Stanina biologija neurona

Neuron je signalna jedinica ivanog sustava Svaki morfoloki dio neurona ima posebnu signalnu funkciju Svaki neuron ima etiri temeljna morfoloka dijela: somu, dendrite, akson i presinaptiki aksonski zavretak. Tim morfolokim dijelovima odgovaraju i etiri temeljne signalne funkcije neurona (sl. 6-1), kako slijedi: 1) Dendriti i soma su prijemni (receptivni) ili ulazni (engl. input) dio neurona i slue prijemu ivanih impulsa i njihovom elektrotonikom voenju du membrane te "prevoenju" (transdukciji) ulaznog signala u unutarstanine biokemijske signale. 2) Novi ivani impuls (akcijski potencijal) nastaje u podruju aksonskog breuljka i poetnog odsjeka i odatle zapoinje putovati du aksona. Kako je rije o "sve-ili-nita" pojavi, za to podruje esto rabimo i slikovit izraz zona okidanja ivanog impulsa (engl. trigger zone). tovie, novi akcijski potencijal nastaje zbrajanjem (integriranjem) uinaka svih primljenih ekscitacijskih i inhibicijskih signala, pa taj dio neurona takoer esto oznaujemo kao integracijski dio neurona, tj. zonu integracije. 3) Funkcija samog aksona je voenje (kondukcija) ivanog impulsa, tj. prenoenje signala od mjesta nastanka do sinapse, tj. mjesta prijenosa na drugu, postsinaptiku stanicu. Stoga je akson kondukcijski dio neurona. 4) Izlazni dio neurona je presinaptiki aksonski zavretak, to oblikuje tzv. presinaptiki element sinapse. Sinapsa je posebna vrsta strukturno-funkcionalnog ("signalnog") spoja, kroz koji se signal prenosi s jednog (presinaptikog) neurona na drugu (postsinaptiku) stanicu (drugi neuron, miinu ili ljezdanu stanicu). Rije je o procesu prijenosa kroz sinapsu (sinaptikoj transmisiji, neurotransmisiji). Proces je kemijske, a ne elektrine naravi, jer signal od presinaptikog na postsinaptiki element sinapse prenose posebne signalne molekule, neurotransmiteri. Prijenos signala (informacije) od jednog neurona na drugi je jednosmjeran, zbog toga to sinapse djeluju poput elektronikog ispravljaa, tj. omoguuju prijenos signala

54

samo u jednom smjeru (od presinaptikog na postsinaptiki neuron). Stoga kaemo da je sinapsa funkcionalno asimetrina ili polarizirana; to temeljno naelo signalizacije izmeu neurona je nazvano zakonom dinamike polarizacije. Narav neurona odreuju njegovi proteini Razliiti biokemijsko-metaboliki procesi odvijaju se u razliitim dijelovima neurona, pa je cijeli neuron podijeljen u niz posebnih strukturno-funkcionalnih odjeljaka (engl. compartments). U navedenim procesima, sredinju ulogu imaju proteini zbog toga to (kao enzimi) kataliziraju reakcije unutar odjeljaka, to (kao prenositelji, crpke ili razmjenjivai) odabirno prenose male molekule u oba smjera kroz membrane organela i staninu membranu, te to omoguuju kretanje organela (ili njihovih proizvoda) du specifinih staninih putova. Geni sadre informacije (genetski kod) potrebne za sintezu proteina, a te se informacije u svim stanicama rabe na dva temeljna naina: 1. genetske informacije tijekom stanine diobe prelaze s "roditeljske" stanice na stanice-potomke (naslijee) i 55

odabrani dio genetskih informacija se prepisuje u RNA (transkripcija) i prevodi (translacija) u proteine (rije je o procesu ekspresije gena - sl. 6-2). Odrasli, zreli neuroni nikad se vie ne dijele. Za takve stanice kaemo da su terminalno diferencirane, a njihovi kromosomi sudjeluju samo u ekspresiji gena. To je ujedno razlog to kromosomi odraslih neurona nisu kompaktni, nego su "raspleteni", pa je jezgra neurona blijeda, mjehurasta i u njoj vidimo tek jednu tamnu toku - jezgricu (nucleolus). Neuroni sintetiziraju vie raznolikih proteina nego bilo koje druge stanice (osim moda imunolokih). Neuroni sintetiziraju tri velike skupine proteina: 1. Proteine to se sintetiziraju u citosolu, a u njemu i ostaju. Te citosolne proteine dijelimo u dvije skupine: a) vlaknaste elemente to oblikuju citoskelet (neurofilamenti, tubulini, aktini i pridrueni im proteini) i ine oko 25% ukupne proteinske mase neurona i b) brojne enzime, od kojih su neki karakteristini za specifine vrste neurona - npr. enzim kolinacetiltransferaza (ChAT) to sintetizira neurotransmiter acetilkolin, pa ga imaju samo acetilkolinski neuroni. 2. Proteine to se sintetiziraju u citosolu, ali potom prelaze u jezgru, mitohondrije ili peroksisome.

2.

3.

Proteine ija je sinteza tijesno vezana uz sustave staninih membrana. Tri su glavne vrste tih proteina: a) Proteini to ostaju privreni uz membrane endoplazmine mreice, Golgijevog kompleksa i mjehuria; ti proteini mogu se protezati kroz cijelu membranu (transmembranski ili integralni proteini), mogu biti kovalentnim vezama usidreni u membranu s jedne strane ili tek slabim proteinsko-proteinskim ili proteinsko-lipidnim vezama povezani uz membranu. Posljednje dvije skupine esto se ranije nazivalo perifernim proteinima, jer ih se tijekom pokusa moglo mnogo lake odvojiti od membrane nego transmembranske ("integralne") proteine. b) b) Proteini to ostaju u upljini (lumenu) endoplazmine mreice ili cisterni Golgijevog kompleksa, ali nisu privreni uz membranu. c) c) Proteini to se sintetiziraju u sustavu membrana, ali se potom posebnim mjehuriima prenose do drugih organela ili stanine povrine (ti predstavljaju sadraj sekretnih i sinaptikih mjehuria). Dok je mRNA to upravlja sintezom prve dvije skupine proteina (citosolnih proteina i proteina to se prenose u jezgru, mitohondrije i peroksisome) vezana uz slobodne poliribosome (polisome), mRNA to upravlja sintezom tree skupine proteina vezana je uz membranu endoplazmine mreice (to je onda zrnata endoplazmina mreica). Kretanje proteina kroz stanicu je usmjereno Sinteza svih proteina zapoinje na ribosomima u citosolu (ako zanemarimo one malobrojne to se sintetiziraju na ribosomima mitohondrija). Njihova daljnja sudbina ovisi o slijedu njihovih aminokiselina, tj. o tome sadri li taj slijed tzv. signal razvrstavanja to usmjerava kretanje proteina iz citosola u neki drugi unutarstanini odjeljak. Veina proteina nema takav signal, pa ostaje u citosolu (citosolni proteini). Oni proteini to imaju specifini signal razvrstavanja, usmjereno se kreu kroz stanicu na tri glavna naina (sl. 64): 1. Prenoenjem kroz vrata (engl. gated transport) - to su proteini to ulaze u jezgru kroz jezgrine pore, a te pore djeluju kao odabirna vrata za samo neke makromolekule. 2. Prenoenjem kroz membranu (transmembranski transport) - te proteine posebni "premjetai" (engl. protein translocators) prenose iz citosola u upljinu neke organele (npr. endoplazmine mreice ili mitohondrija). 3. Prenoenjem mjehuriima (vezikularni transport) takve proteine posebni transportni mjehurii (mjehurii-prenositelji) prenose iz jednog staninog odjeljka u drugi. Mjehuri svoj "teret" prima dok pupa iz membrane jednog odjeljka, a nakon to se stopi s membranom drugog odjeljka, preneseni teret isprazni u upljinu tog odjeljka (sl. 6-5). Usmjereno kretanje proteina kroz stanicu obuhvaa njihovo ciljano razmjetanje (engl. protein targeting) i njihovo prometovanje kroz stanicu (engl. protein trafficking). Put biosinteze, sekrecije, endocitoze i egzocitoze Posebnu ulogu u usmjerenom kretanju proteina i drugih estica kroz neuron ima sloeni sustav razgranatih 56

membranskih cjevica i mjehuria, sastavljen od sljedeih organela: endoplazmine mreice (ER), Golgijevog aparata, lizosoma, endosoma, transportnih mjehuria te sekretnih i sinaptikih mjehuria. Taj sustav neuronu omoguuje usmjereno premjetanje novosintetiziranih proteina i ugljikohidrata kroz niz unutarstaninih odjeljaka, uz istodobno modificiranje tih molekula pravilnim slijedom precizno nadziranih biokemijskih reakcija; potom se te molekule mogu pohraniti u posebna spremita dok ne ustrebaju, ili procesom egzocitoze izbaciti u okolinu dotinog neurona. Stoga se kretanje molekula kroz taj sloeni sustav membranskih cjevica i mjehuria opisuje kao put biosinteze i sekrecije. No, neuron takoer moe iz svoje okoline "upiti" odreene makromolekule procesom endocitoze i potom te makromolekule prenijeti (preko endosoma) u lizosome.

Metaboliti to nastaju razgradnjom tih molekula u lizosomima nakon toga prelaze u citosol, pa se mogu iskoristiti u drugim biokemijskim procesima. Tim putem u neuron mogu dospjeti i neki neurotropni virusi i neurotoksini. upljina svakog spomenutog odjeljka topoloki je ekvivalentna s izvanstaninom okolinom neurona. Nadalje, svi ti odjeljci trajno meusobno komuniciraju - izravno spojenim upljinama ili posredstvom transportnih mjehuria to neprekidno pupaju s membrane jednog odjeljka, putuju kroz citosol i potom se stapaju s membranom drugog odjeljka, u kojeg isprazne svoj sadraj. Taj promet je precizno ustrojen: put biosinteze i sekrecije vodi od ER preko Golgijevog kompleksa do stanine povrine (jedan odvojak puta skree prema lizosomima), dok put endocitoze vodi od stanine membrane prema unutra, preko endosoma do lizosoma, a od lizosoma natrag do Golgijevog kompleksa ili endoplazmine mreice (sl. 6-7). Novosintetizirani proteini iz citosola ulaze kroz membranu u upljinu endoplazmine mreice. Daljnje prenoenje, od ER u Golgijev kompleks i odatle prema staninoj povrini ili drugim organelama, obavljaju transportni mjehurii. Taj temeljni smjer kretanja (engl. default pathway), od ER preko Golgijevog kompleksa do stanine povrine, slijedi svaki protein, osim kad dotini protein sadri posebni signal razvr-stavanja to ga usmjeri u druge ogranke puta: prema lizosomima ili prema sekretnim, tj. sinaptikim mjehuriima. Endoplazmina mreica ima sredinju ulogu u biosintezi lipida i proteina i slui kao unutarstanino skladite Ca2+ Endoplazmina mreica (endoplazmin retikulum - ER) je mreasti splet razgranatih cjevica i splotenih vreica, to se protee kroz cijeli citosol i tvori otprilike polovicu ukupne

membranske mase prosjene stanice. Sve su te cjevice i vreice uzajamno povezane i oblikuju jedinstvenu upljinu (lumen) to zauzima vie od 10% staninog volumena. Ponekad se u rubnom (ektoplazminom) pojasu citoplazme vidi poseban oblik splotene i jako perforirane cisterne (fenestrirana ili retikularna cisterna) smjetene oko 60 nm ispod stanine membrane i usporedno s njom - to je hipolemalna cisterna, posebno uoljiva u Purkinjeovim stanicama kore malog mozga, ali je vjerojatno imaju sve vrste neurona. Uz staninu membranu mogu se opaziti i manje splotene, tzv. potpovrinske cisterne (engl. subsurface cisternae), to su poseban oblik hipolemalnih cisterni. Kad se takva cisterna nae ispod sinaptike membrane, rije je o subsinaptikoj cisterni. ER ima sredinju ulogu u biosintezi lipida i proteina. Membrana ER je sjedite sinteze svih transmembranskih proteina i veine lipida za membrane ostalih organela i za samu staninu membranu. Pored toga, svi proteini, to naposljetku procesom egzocitoze naputaju stanicu (ili pak dospijevaju u lumen Golgijevog kompleksa ili lizosoma), isprva ulaze u upljinu endoplazmine mreice. ER takoer slui kao unutarstanino skladite Ca2+. U mnogim stanicama, a posebice u neuronima, takva su skladita specijalizirani dijelovi ER - kalciosomi. Unoenje proteina u ER zapoinje prije zavretka sinteze polipeptidnog lanca (to je tzv. kotranslacijski proces; naime, unoenje proteina u jezgru, mitohondrije i peroksisome zapoinje tek nakon zavretka sinteze, tj. translacije polipeptidnog lanca, a tada je rije o posttranslacijskom procesu). Zbog toga se protein ne otputa u citosol, nego ga posebni "premjeta" unosi u upljinu ER. To takoer znai da i ribosom na kojem se dotini protein sintetizira ostaje privren uz membranu ER, pa je stoga taj dio ER oznaen kao zrnata ili

57

"hrapava" endoplazmina mreica. Glatka endoplazmina mreica je onaj dio ER uz koji nisu privreni ribosomi. Dakle, u citosolu su dvije zasebne populacije ribosoma - slobodni ribosomi i ribosomi vezani uz membranu. Zapravo, uz jednu molekulu mRNA veu se brojni ribosomi, pa je bolje govoriti o slobodnim i vezanim poliribosomima. U upljini ER se nastavlja intenzivna posttranslacijska obrada proteina; tu se proteini poinju savijati u odgovarajuu konformaciju, nastaju oligomeri i disulfidne veze i zapoinje glikozilacija, tj. dodavanje N-vezanih oligosaharida na protein. Kovalentno dodavanje eera na proteine jedna je od glavnih biosintetskih funkcija ER (za razliku od toga, tek malobrojni citosolni proteini su glikozilirani). Pritom se unaprijed oblikovani oligosaharid (sastavljen od N-acetilglukozamina, manoze i glukoze) prenosi kao cjelina na protein i to na NH2 skupinu pobonog lanca asparagina. Stoga kaemo da je taj oligosaharid N-vezan (engl. N-linked ili asparagine-linked). Takav oligosaharid inae je uz membranu ER vezan posebnom lipidnom molekulom, doliholom, a na protein ga u jednom enzimskom koraku prenosi oligosaharil transferaza, enzim to je takoer vezan uz membranu ER. Sva raznolikost N-vezanih oligosaharidnih struktura na zrelim glikoproteinima posljedica je kasnijih prilagodbi ove izvorne strukture-pretee. Jo dok su glikoproteini unutar ER, s veine njih se brzo odstranjuju tri glukozna i jedan manozni ostatak. To "sjeckanje" glikoproteina nastavlja se u Golgijevom aparatu. Glikoproteini najee sadre Nvezane oligosaharide. No, ponekad se oligosaharidi veu za hidroksilnu skupinu bonog lanca serina, treonina ili hidroksilizina. Ti se procesi odvijaju u Golgijevom aparatu, i tada je rije o O-vezanim oligosaharidima. Jo jedan proces, vaan za nain na koji se proteini napokon mogu usidriti u staninu membranu, odvija se unutar zrnate ER. Naime, u lumenu ER odreeni enzimi karboksilni kraj nekih membranskih proteina kovalentno vezuju uz eerni ostatak glikolipida, pa time protein dobiva tzv. glikozilfosfatidilinozitolno (GPI) sidro to sadri dvije masne kiseline. Istodobno se otcijepi transmembranski odsjeak proteina. Takvi proteini na kraju budu privreni uz vanjsku stranu stanine membrane jedino preko navedenog GPI-sidra, a esto imaju vanu ulogu u staninom prepoznavanju tijekom razvoja sredinjeg ivanog sustava. Nadalje, nain na koji se novosintetizirani protein ugrauje u membranu ER odreuje orijentaciju tog proteina i u svim drugim membranama; naime, ta orijentacija ostaje ouvana kroz sva pupanja i stapanja prijenosnih mjehuria na putu prenoenog proteina do konanog cilja (sl. 6-5). Drugim rijeima, asimetrija rasporeda i usmjerenosti proteina u staninim membranama izravna je posljedica naina njihove obrade u endoplazminoj mreici. Slinim su mehanizmom odreeni asimetrini razmjetaj i usmjerenost fosfolipida u staninoj membrani. Golgijev kompleks je glavno mjesto sinteze ugljikohidrata te razvsrstavanja i daljnjeg usmjeravanja proizvoda endoplazmine mreice Golgijev kompleks je glavno mjesto sinteze ugljikohidrata i mjesto u kojem se proizvodi ER razvrstavaju te dalje otpremaju prema specifinim organelama i podrujima stanice. Sastoji se od sklopa irokih i splotenih cisterni oko 58

kojih je "roj" malih mjehuria. Taj sklop obino je smjeten u sredinjem dijelu perikariona (blizu sredita stanice, tj. centrosoma), negdje na pola puta izmeu jezgrine i stanine membrane. Rije je o jedinstvenoj organeli sloene grae, to poput upljikavog kaveza sa svih strana okruuje jezgru. Na tankim elektronsko-mikroskopskim rezovima kroz stanicu, cisterne Golgijevog kompleksa obino su naizgled razdvojene u zasebne nizove zakrivljenih cisterni poredanih jedna iznad druge - svaki takav zasebni sklop cisterni je Golgijeva slagalina (engl. Golgi stack), a ima ulaznu, tj. oblikujuu (cis) stranu (okrenutu prema jezgri) i izlaznu, tj. zoridbenu (trans) stranu (okrenutu prema staninoj membrani). Svaka je strana povezana sa zasebnom mreom cjevica i cisterni: cis-Golgijevom mreicom (cis Golgi network - CGN) i trans-Golgijevom mreicom (trans Golgi network - TGN). Cisterne na cis strani su mnogo jae proupljene (fenestrirane), pa ih stoga neki nazivaju "proupljenim ploama" (engl. porous plates). Zapravo, ploama su nalik jedino cisterne u sredini kompleksa, jer su vrlo splotene i samo su im rubovi trbuasto proireni. Cijeli kompleks je okruen rojem mjehuria, a tu su i drugi tubularni i nepravilno rasporeeni elementi glatke endoplazmine mreice; stoga neki istraivai cijelo to podruje opisuju kao GERL sustav (od engl. Golgi apparatus, smooth Endoplasmic Reticulum, and Lysosomes). Transportni mjehurii proteine i lipide iz ER unose u Golgijev kompleks kroz cis-Golgijevu mreicu. Potom te molekule prelaze u srednji odjeljak Golgijevog kompleksa, a iz njega izlaze (opet kao pupajui trans-portni mjehurii) kroz trans-Golgijevu mreicu. Obje mreice imaju vanu ulogu u razvrstavanju proteina: proteini to ulaze u CGN ili se dalje kreu kroz Golgijev aparat ili se vraaju u ER; proteini to izlaze kroz TGN razvrstavaju se prema svojem odreditu: za lizosome, za sekretne i sinaptike mjehurie ili za staninu povrinu (sl. 6-7). U Golgijevom kompleksu nastavlja se obrada glikoproteina, a konana posljedica te obrade je injenica da na glikoproteinima moemo nai dvije velike skupine Nvezanih oligosaharida: a) Kompleksne oligosaharide, to sadre vie od dvije poetne molekule N-acetilglukozamina (dobivene u ER) te raznolik broj ostataka galaktoze i sijalinske kiseline (a ponekad i fukoze). Posebno je vana sijalinska kiselina, jer je to jedini eer glikoproteina to nosi neto negativni elektrini naboj. b) Oligosaharide s visokim sadrajem manoze, to sadre tek dvije izvorne molekule N-acetilglukozamina i brojne ostatke manoze. No, tu se odvijaju i druge modifikacije proteina - npr. Ovezana glikozilacija, a najjae se glikoziliraju proteini to ine okosnicu proteoglikana (engl. proteoglycan core proteins), to se tako pretvaraju u proteoglikane (vanu komponentu izvanstaninog matriksa, ukljuenu u stanino prepoznavanje i srodne procese). Lizosomi slue unutarstaninom "probavljanju" molekula Jedan dio proteina iz Golgijevog kompleksa transportni mjehurii prenose do lizosoma. Lizosomi slue unutarstaninom "probavljanju" makromolekula i sadre oko 40 vrsta hidrolitikih enzima (npr. proteaze, nukleaze, glikozidaze, lipaze, fosfolipaze, fosfataze, sulfataze) iz skupine kiselih hidrolaza (sl. 6-9). Nutrina lizosoma je

kisela (pH oko 5), a to je preduvjet za optimalnu aktivnost kiselih hidrolaza. To omoguuje H+ crpka smjetena u membrani lizosoma, to energiju dobivenu hidrolizom ATP troi da bi H+ prebacivala iz citosola u lizosom. Valja naglasiti da su lizosomi vrlo heterogena skupina organela, raznolikih oblika, veliina i enzimskog sastava. Makromolekule do lizosoma dospijevaju (osim iz Golgijevog kompleksa) na tri naina: a) preko autofagosoma (npr. u jetrenim stanicama), b) preko fagosoma (npr. u makrofagima) i c) preko endosoma. Kako je naa pozornost usmjerena na ivane stanice, zanimaju nas prije svega endosomi, preko kojih se do lizosoma prenose makromolekule iz izvanstaninog prostora, upijene procesom endocitoze. Endocitoza je proces kojim stanica iz okoline u svoju nutrinu unosi makromolekule i druge estice Endocitoza je proces kojim stanica iz izvanstaninog prostora u svoju nutrinu unosi makromolekule, estice ili ak cijele druge stanice. Te estice obuhvati djeli stanine membrane, to se udubi (invaginira) i zatim odvoji kao posebni mjehuri, u kojem je smjetena unesena estica. S obzirom na veliinu tako nastalih mjehuria, razlikujemo dvije glavne vrste endozitoze: a) Pinocitozu ("stanino pijenje"), kojom se unose tekuina i otopljene tvari posredstvom manjih mjehuria (promjera do 150 nm) i b) Fagocitozu ("stanino jedenje"), kojom se unose velike estice (mikroorganizmi, stanini debris) posredstvom krupnih fagosoma (promjera openito veeg od 250 nm). Neuroni, naravno, rabe samo pinocitozu. Pinocitotski (endocitotski) mjehurii nastaju od obloenih jamica na staninoj membrani. Te su jamice obloene molekulama klatrina, pa je toniji naziv za njih jamice obloene klatrinom. Od njih onda nastaju mjehurii obloeni klatrinom, to odmah potom odbace klatrinski ogrta i stapaju se s novom vrstom mjehuria - ranim endosomima. Tijekom invaginacije obloenih jamica, u nastajui mjehuri dospijeva dio izvanstanine tekuine zajedno s otopljenim tvarima. Stoga je rije o procesu endocitoze tekue faze, tj. pinocitoze. Meutim, za neurone je jo vanija endocitoza posredstvom receptora, kojom se u stanicu unose specifine makromolekule iz izvanstanine tekuine (sl. 610). Te se makromolekule veu za specifine receptore (transmembranske proteine) smjetene u podruju obloenih jamica, a potom u stanicu ulaze kao kompleksi receptor-makromolekula, smjeteni u klatrinom obloenim mjehuriima. Takva je endocitoza i do 1000 puta uinkovitija od obine endocitoze tekue faze (tj. pinocitoze). Tako unesene makromolekule takoer se prenose prvo u rane endosome, potom u tzv. kasne endosome i napokon do lizosoma, gdje se razgrauju. Kao to je trans-Golgijeva mreica glavno mjesto razvrstavanja razliitih proteina u putu biosinteze i sekrecije, tako rani endosomi slue razvrstavanju razliitih proteina u putu endocitoze. Dio molekula odlazi do lizosoma, ali dio tako unesenih molekula ostaje vezan uz svoje receptore i onda dijeli njihovu sudbinu na jedan od tri naina (sl. 6-11): a) Veina se receptora vraa u isto podruje stanine membrane iz kojeg su u rane endosome i dospjeli (proces nazivamo recikliranje). Tako se primjerice u 59

fetalne neurone unosi transferin (protein to u krvi prenosi ione eljeza). Receptori na povrini fetalnog neurona veu transferin, to potom dospijeva u endosom; kako je pH u endosomu nizak, ioni eljeza se odvoje od transferina, a osloboeni transferin (apotransferin) ostaje vezan za svoj receptor i potom se vraa natrag u staninu membranu kao receptorapotransferinski kompleks. U neutralnom pH izvanstanine tekuine, apotransferin se odvoji od receptora to ostaje u membrani, spreman da vee novu molekulu transferina, a neuron tim procesom dobiva ione eljeza potrebne za rast i razvoj. b) Neki receptori odlaze do lizosoma i tamo se razgrauju. Primjerice, epidermalni initelj rasta (epidermal growth factor - EGF) mali je protein to potie diobu stanica epidermisa, ali i nekih fetalnih neurona. Receptori za EGF se nakupljaju u obloenim jamicama tek nakon to na sebe veu molekule EGF. Taj EGF onda preko endosoma prelazi u lizosome i tamo se razgrauje. Oigledno, vezanje EGF tako smanjuje koncentraciju EGF receptora na staninoj povrini - rije je o procesu "priguivanja receptora" (engl. receptor downregulation). Drugim rijeima, koncentracija signalne molekule u izvanstaninoj tekuini djeluje kao signal za regulaciju broja odgovarajuih receptora na staninoj povrini; takvi su procesi osobito znaajni tijekom razvoja mozga i drugih tkiva. c) Neki receptori odlaze do novog podruja stanine membrane i tamo posreduju u procesu transcitoze. Endocitozom posredstvom receptora u sredinji ivani sustav mogu prodrijeti i neki neurotropni virusi i neurotoksini. Egzocitoza moe biti konstitucijska ili nadzirana Transportni mjehurii, ije je odredite stanina membrana, trajno pupaju iz trans-Golgijeve mreice i putuju prema staninoj membrani. Membranski proteini i lipidi tih mjehuria slue obnavljanju same stanine membrane, dok se topljivi proteini iz njih izluuju u okolinu stanice procesom egzocitoze. Tako, primjerice, stanice proizvode i izluuju veinu proteoglikana i glikoproteina to izgrauju izvanstanini matriks. Kako se taj proces odvija sporo, ali neprekidno, a rabe ga sve stanice, rije je o konstitucijskom sekrecijskom putu i procesu konstitucijske egzocitoze. Meutim, specijalizirane stanice, kao to su neuroni (ili npr. endokrine stanice), rabe i dodatni mehanizam egzocitoze - rije je o nadziranom sekrecijskom putu i procesu nadzirane egzocitoze. Naime, u tom sluaju, proteini i druge molekule prvo se pohranjuju u sekretnim i sinaptikim mjehuriima, a iz njih se egzocitozom otputaju tek nakon djelovanja specifinog signala (sl. 6-12). Neurosekretne stanice djeluju i kao endokrine stanice i kao tipini neuroni Neke stanice su specijalizirane za sekreciju posebnih signalnih molekula, to ih koncentriraju i pohranjuju u sekretnim mjehuriima. Te mjehurie esto nazivamo sekretnim zrncima ili velikim mjehuriima guste sri (engl. large dense core vesicles, LDVs) zbog njihova elektronsko-mikroskopskog izgleda. Sekretni mjehurii nastaju pupanjem klatrinom obloenih dijelova membrane

trans-Golgijeve mreice, a svoj sadraj egzocitozom isprazne u izvanstanini prostor u odgovoru na specifini izvanstanini signal. Proizvod sekrecije moe biti mala molekula (npr. histamin) ili protein (npr. hormon ili probavni enzim). Vano je naglasiti da takve proteine i mjehurie ne sadravaju samo endokrine i sline specijalizirane stanice, nego i neuroni sredinjeg ivanog sustava. Na primjer, neki neuroni hipotalamusa na taj nain stvaraju i izluuju oksitocin i vazopresin (= antidiuretski hormon, ADH). Ako se oksitocin i vazopresin izlue u krvotok stranjeg renja hipofize, krvotokom dospije-vaju do ciljnih organa (npr. bubreg, maternica) - dakle, djeluju poput tipinih hormona. No, ako se oksitocin i vazopresin otpuste iz aksonskih zavretaka hipotalaminih neurona unutar sredinjeg ivanog sustava, djeluju kao tipine sinaptike signalne molekule, tj. peptidni neurotransmiteri. Prema tome, ista stanica djeluje i kao endokrina stanica i kao tipini neuron, a iste molekule mogu djelovati i kao hormoni i kao neurotransmiteri. Ta pojava je neurosekrecija, takvi neuroni su neurosekretne stanice, a mjehurii su neurosekretna zrnca ili mjehurii. Nakon to nezreli sekretni mjehurii ispupaju iz transGolgijeve mreice, oni odbace klatrinski ogrta, a njihov sadraj se jako zgunjava i postaje i do 200 puta koncentriraniji nego to je bio u upljini trans-Golgijeve mreice. Ta se kondenzacija odvija naglo, vjerojatno uslijed zakiseljavanja nutrine mjehuria uzrokovanog ubacivanjem H+ (to izvodi posebna H+-ATPaza smjetena u membrani mjehuria). Funkcionalno znaenje tog procesa je u tome to tijekom nadzirane egzocitoze takav mjehuri moe odjednom otpustiti veliku koliinu odgovarajue tvari. Tijekom putovanja sekretnih mjehuria, prenoeni proteini se proteolitiki obrauju Daljnja znaajna pojava u mjehuriima tijekom njihovog putovanja do odredita i "iekivanja" egzocitoze jest opsena proteolitika obrada prenoenih proteina. Naime, veina polipeptidnih hormona i neuropeptida, te brojni hidrolitiki enzimi, sintetiziraju se prvo kao neaktivni proteini pretee (prekursori) iz kojih se aktivne molekule naknadno "izrezuju" procesom proteolize. Drugim rijeima, naknadno dolazi do cijepanja velikog 60

neaktivnog proteina u vie manjih ali bioloki aktivnih peptida. Smatra se da to cijepanje zapoinje u transGolgijevoj mreici, a nastavlja se u sekretnim mjehuriima (a ponekad ak i u izvanstaninoj tekuini nakon egzocitoze). Na primjer, sekretni polipeptidi esto na amino-kraju imaju tzv. pro-odsjeak to se odcijepi malo prije egzocitoze, pa tako nastane zreli protein. Drugim rijeima, takvi proteini sintetiziraju se kao pre-pro-proteini, to znai da je preodsjeak otcijepljen jo ranije, u zrnatoj endoplazminoj mreici. Druga je mogunost da prvo nastanu poliproteini to sadre viestruke preslike istog aminokiselinskog slijeda, to se onda razdvajaju kasnijim proteolitikim cijepanjem. U jo sloenijem sluaju, raznoliki peptidi to djeluju kao signalne molekule sintetiziraju se kao dijelovi jednog poliproteinapretee za raznovrsne zavrne peptide, to se pojedinano otcjepljuju od izvornog polipeptidnog lanca (sl. 6-13). Tako nastaju brojni neurosekrecijski peptidi u neuronima hipotalamusa, kao i vana skupina peptidnih neurotransmitera, endogeni opioidni peptidi (endorfini i encefalini). Tijekom tog procesa isti poliprotein moe biti proteolitiki cijepan na razliite naine, pri emu (ovisno o nainu cijepanja i vrsti stanica) iz istog pretee nastaju razliite kombinacije aktivnih molekula. Kretanje mjehuria kroz neuron je dvosmjerno, a sekretni i sinaptiki mjehurii su razliiti Sekretni mjehurii i sekretni proteini nastaju iskljuivo u perikarionu neurona (gdje su smjeteni ribosomi, ER i Golgijev kompleks), a potom putuju do mjesta oslobaanja i tamo se "usidre i ekaju" - ekaju da se pojavi specifini izvanstanini signal to pokree proces egzocitoze. Nakon toga, ispranjeni mjehurii putuju natrag do perikariona, gdje se iznova pune i obnavljaju, a potom opet putuju prema konanom odreditu. U neuronu, njihovo tipino odredite je presinaptiki aksonski zavretak, to ga s "tvornicom" u perikarionu povezuje samo akson (ponekad dulji od 1 m!); stoga je putovanje sekretnih mjehuria i dugotrajno i sloeno. Opisano dvosmjerno kretanje sekretnih mjehuria u neuronu odvija se posebnim procesom aksonskog prenoenja (aksonskog transporta). Po tome se ujedno sekretni mjehurii bitno razlikuju od sinaptikih mjehuria, u kojima su pohranjene molekule tzv. "malih" neurotransmitera (npr. acetilkolin, monoamini, GABA, glutamat). Dodue, sinaptiki mjehurii isprva takoer nastaju u perikarionu i potom putuju do sinaptikog zavretka; no, sinteza malih transmiterskih molekula i kruni ciklus egzocitoze, obnavljanja i ponovnog punjenja sinaptikih mjehuria uspjeno se odvijaju i lokalno, u samom presinaptikom aksonskom zavretku. Prethodnim opisom jo jednom smo naglasili da je neuron izrazito polarizirana stanica. Stanina membrana njegovih aksonskih zavretaka specijalizirana je za prijenos signala na druge stanice, dok je stanina membrana njegovih dendrita i some specijalizirana za primanje signala od drugih ivanih stanica. Obje membrane su ne samo razliite po funkciji, nego i po sastavu svojih proteina. Upoznavanjem procesa usmjerenog prenoenja proteina i transportnih mjehuria u neuronu takoer uviamo da je stanina membrana dendrita i some neurona zapravo ekvivalentna bazolateralnoj membrani isto tako polariziranih epitelnih stanica, dok je presinaptika membrana neurona ekvivalentna apikalnoj membrani epitelnih stanica. To i nije osobito neobino (iako

je tek nedavno spoznato) s obzirom na zajedniko (ektodermalno) podrijetlo neurona i epitelnih stanica. Za oblikovanje transportnih mjehuria bitni su stvaranje i odbacivanje klatrinskog ili koatomernog ogrtaa i uloga proteina to veu GTP Narav staninog odjeljka preteito je uvjetovana proteinima njegove membrane, to omoguuju usmjereno kretanje mjehuria i njihovo stapanje samo s odgovarajuim drugim odjeljcima, pa tako odreuju obrazac usmjerenog kretanja kroz stanicu. Bitan korak u oblikovanju transportnog mjehuria je stvaranje posebnog obloga, omotaa ili ogrtaa na citosolnoj strani pupajue membrane. Naime, veina transportnih mjehuria nastaje pupanjem iz posebnih, obloenih podruja membrane, pa su onda i ti mjehurii isprva obloeni ili ogrnuti. No, prije stapanja s ciljnom membranom, mjehuri taj ogrta mora odbaciti, tako da dvije membrane mogu stupiti u izravni dodir (sl. 6-10). Stoga je vano znati kako taj ogrta nastaje i od ega je sastavljen. Prema vrsti ogrtaa, razlikujemo dvije vrste ogrnutih mjehuria: a) mjehurie ogrnute klatrinom, to su ukljueni u odabirno prenoenje transmembranskih receptora (iz trans-Golgijeve mreice ili iz stanine membrane) i b) mjehurie ogrnute koatomerima, to posreduju neselektivno prenoenje izmeu ER i Golgijevog kompleksa. Koatomer je veliki proteinski kompleks sastavljen od sedam podjedinica. Glavni sastojak klatrinskog ogrtaa je sam klatrin. To je proteinski kompleks sastavljen od tri velika i tri mala polipeptidna lanca, to zajedno oblikuju trokraku "koaricu" ili triskelion. Niz takvih triskeliona se udrui u koarastu mreu peterokutnih ili esterokutnih okana, to poput 61

ogrtaa prekrije jamice ili mjehurie (sl. 6-10). Stvaranje klatrinskih ogrtaa oko mjehuria ima dvije funkcije: prua mehaniku silu potrebnu da se membrana "izvue" u pupoljak i potom otrgne kao mjehuri te pomae da se endocitozom upijeni kompleks receptor-ligand zadri u izdvojenom odjeljku. U obje funkcije ukljuen je i drugi glavni protein ogrtaa - adaptin. Adaptin klatrinski ogrta povee s membranom mjehuria, a ujedno i privremeno imobilizira receptor-ligandni kompleks (sl. 6-10). Mjehurii se ogrtaa oslobode uz utroak energije, a to obavlja posebna "razodijevajua" ATPaza (engl. uncoating ATPaza). Prenoenje mjehuriima pod nadzorom je posebne skupine proteina to veu GTP, a te proteine dijelimo u dvije skupine: a) monomerne GTP-aze, sastavljene od jednog polipeptidnog lanca i b) trimerne G-proteine, sastavljene od tri razliite podjedinice. Ti proteini reguliraju niz staninih procesa, a naizmjenino prolaze kroz dva stanja: aktivno (u kojem na sebe veu GTP) i neaktivno (u kojem veu GDP). Stoga G proteini i monomerne GTPaze djeluju u ciklusima to tipino ovise o dvije pomone komponente: a) proteinu to oslobaa gvanin-nukleotid (guanine-nucleotide-releasing protein GNRP), tj. katalizira izmjenu GDP za GTP i b) proteinu to aktivira GTPazu (GTPase-activating protein - GAP) to zapoinje hidrolizu vezanog GTP. Mnogi G proteini imaju kovalentno pridodanu lipidnu skupinu kojom se usidre uz membrane, pa su tako ukljueni u niz raznolikih biokemijskih procesa vezanih uz membrane.

proteinskih filamenata, izgraenih od razliitih proteinskih podjedinica (sl. 6-16): a) aktinskih filamenata ili mikrofilamenata (izgraenih od aktina), kljunih za pokretanje stanice; b) mikrotubula (izgraenih od tubulina), to ine okosnicu ustrojstva citoskeleta - mikrotubuli neurona su neurotubuli; c) intermedijarnih filamenata (izgraenih od npr. vimentina ili lamina), graenih poput uadi, to daju stanici mehaniku otpornost - intermedijarni filamenti neurona su neurofilamenti. Te tri skupine citoskeletnih filamenata su meusobno povezane i usklaeno funkcioniraju. No, valja naglasiti da citoskeletni proteini sami po sebi nisu dovoljni za ispunjenje navedenih funkcija; njihove funkcije ovise o velikom broju pomonih proteina, to citoskeletne filamente povezuju jedne s drugima ili s organelama. Ti pomoni proteini (npr. kinezin i dinein) takoer slue kao "motori" kojima se organele pokreu du citoskeletnih filamenata. Neurotubuli su mikrotubuli neurona "Fuzijski stroj" ine etiri skupine proteina (SNARE, Rab, NSF i SNAP) to sudjeluju u odabirnom sidrenju mjehuria i stapanju membrana Dvije skupine proteina, SNARE i Rab, imaju kljunu ulogu u odabirnom sidrenju mjehuria i u meusobnom odabirnom prepoznavanju dvaju membrana to se trebaju stopiti (fuzionirati). SNARE proteini postoje kao dva komplementarna skupa: v-SNARE proteini su na membrani mjehuria (v je oznaka za vesiculae), a t-SNARE proteini su na ciljnoj membrani (t je oznaka za target membrane). Ti SNARE proteini upravo su najbolje proueni u ivanim stanicama, gdje posreduju sidrenje sinaptikih mjehuria uz presinaptiku membranu aksonskih zavretaka (sl. 6-15). Interakcija v-SNARE i t-SNARE omogui mjehuriu usidrenje, ali dvije membrane time jo nisu dovoljno pribliene, pa jo ne dolazi do njihovog stapanja (fuzije). Za to su potrebni dodatni proteini, NSF i SNAP, pa onda cijeli taj proteinski sklop slikovito nazivamo "fuzijski stroj" (sl. 6-15). Citoskelet neurona je dinamina struktura s nizom bitnih funkcija Citoskelet (cytoskeleton) je sloena mrea proteinskih filamenata, to se protee kroz cijelu citoplazmu. Nasuprot svom "statinom" imenu, to je zapravo vrlo dinamina struktura to se trajno preustrojava dok stanica mijenja svoj oblik, dijeli se ili odgovara na razliite signale iz okoline. Neki stoga citoskelet slikovito nazivaju "citomuskulaturom", jer je on izravno ukljuen u kretanje stanica po nekoj podlozi (npr. migraciju fetalnih neurona modane kore du radijalnog glijalnog vodia), u miinu kontrakciju, u razvoj polarnosti tj. konanog oblika neurona, te usmjereno kretanje organela iz jednog dijela stanice u drugi. Ovo posljednje nas i najvie zanima, jer citoskelet nadzire prostorni razmjetaj proteina, proteinskih kompleksa i organela u stanici, a takoer izgrauje "ceste" du kojih organele putuju ili komuniciraju. Te su "ceste" zapravo vrlo dugi proteinski filamenti, to nastaju polimerizacijom tisua identinih molekula. Citoskelet je sastavljen od tri skupine 62 Mikrotubuli su duge i krute cjevice, to nastaju polimerizacijom molekula tubulina (to je heterodimer dva tijesno povezana kuglasta polipeptida - alfa-tubulina i betatubulina). Zapravo, ti heteromeri se polimeriziraju u duge linearne protofilamente, a onda se 13 takvih protofilamenata udrui i oblikuje stijenku uplje cjevice, tj. mikrotubula (sl. 6-16). Mikrotubuli neurona su neurotubuli. Polimerizaciju i depolimerizaciju molekula tubulina nadzire GTP. Svaki monomer vee dvije molekule GTP, ili jednu molekulu GTP i jednu GDP. Sporiji proces kojim se zapoinje stvarati neurotubul je jezgrenje (nukleacija), a mnogo bri proces njegovog uveavanja dodavanjem novih heterodimera je produljivanje (elongacija). Neurotubuli su polarne grae - dok je jedan kraj sposoban naglo rasti (tzv. plus kraj), drugi kraj (tzv. minus kraj) lako gubi podjedinice ukoliko nije stabiliziran. Stabilizacija se obino postie tako to se minus kraj neurotubula usidri u centrosomu, odakle se onda neurotubuli zrakasto ire po stanici i (prema potrebi) produljuju se ili skrauju na svojim plus krajevima. Stoga neki centrosom nazivaju ustrojnim sreditem mikrotubula (engl. microtubule-organizing center - MTOC). Centrosom je u interfazi (odrasli, zreli neuron cijelog svog vijeka ostaje u interfazi!) tipino smjeten s jedne strane jezgre, uz njezinu vanjsku membranu. Centrosom je sastavljen od para centriola okruenih pericentriolarnom tvari, tj. matriksom centrosoma. Upravo u ovom matriksu centrosoma zapoinje polimerizacija neurotubula i stabilizira se njihov minus-kraj. Vijek trajanja pojedinanog neurotubula je oko 10 minuta, a molekule tubulina preko 20 sati. To znai da svaka molekula tubulina sudjeluje u izgradnji i razgradnji niza neurotubula. Nadalje, pojedinani neurotubul prvo se neko vrijeme produljuje prema periferiji stanice, a potom se naglo "povue" natrag prema centrosomu. Takav "povueni" neurotubul ili onda opet ponovno pone rasti, ili se odbaci i zamijeni novim neurotubulom. Tu znaajnu pojavu (uzrokovanu polimerizacijom i depolimerizacijom desetina tisua molekula tubulina du puta dugog vie mikrometara) nazivamo dinamika nestabilnost; ta je pojava bitna za smjetanje neurotubula unutar neurona, a ovisi o hidrolizi GTP. Naime, GTP se vee za beta-tubulinsku podjedinicu

heterodimera, pa kad se takav heterodimerni tubulin doda na plus kraj neurotubula, GTP se hidrolizira u GDP (osloboena se energija rabi za destabilizaciju tj. depolimerizaciju neurotubula). Drugim rijeima, hidroliza GTP omoguuje depolimerizaciju tj. razgradnju neurotubula. Kako onda nastaje neurotubul i kako objanjavamo pojavu dinamike nestabilnosti? Kad neurotubul brzo raste, molekule tubulina dodaju se na plus kraj polimera mnogo bre no to se odvija hidroliza GTP - tako na plus kraju nastaje kapa GTP, a to dalje olakava rast neurotubula (jer se molekule tubulina to nose GTP meusobno veu mnogo veim afinitetom nego one to nose GDP). No, kad neurotubul tu kapu izgubi (kad se polimerizacija uspori), hidroliza GTP prevlada i neurotubul se pone "skvravati" tj. depolimerizirati. Tu smo pojavu poblie opisali zbog toga to stanica uspijeva proces dinamike nestabilnosti prilagoditi svojim specifinim ciljevima. Primjerice, tijekom svake M-faze staninog ciklusa, ubrzani proces izgradnje i razgradnje mikrotubula omoguuje brzo oblikovanje mitotskog vretena. Osim pri diobi neuroblasta, taj je proces posebice vaan tijekom izrastanja aksona. Kad se aksonski unji rasta postojano izduljuje u "ispravnom" smjeru, postojano rastu i njegovi neurotubuli. No, kad unji rasta susretne prepreku ili "raskrije", zastane i naglo

u razliitim smjerovima isprua filopodije i lamelipodije, pa ih ponovno uvlai, sve dok ne pronae ispravni smjer u kojem dalje nastavlja rasti. Pri tom dolazi do "katastrofinog" razlaganja neurotubula (uvlaenja filopodija) i ponovnog naglog i postojanog izrastanja neurotubula (ispruanje filopodija u novom smjeru). Inae, u tim procesima vrlo bitnu ulogu imaju i aktinski filamenti. Obrnuto, kada je stanica terminalno diferencirana (zrela) i kad je poprimila konani morfoloki fenotip (a upravo je tako s neuronima, to se nikad vie ne dijele), posebni proteini to se veu na neurotubule potiskuju proces dinamike nestabilnosti i zatiuju neurotubule od depolimerizacije. Smatra se da su ti procesi kljuni za razvoj neurona kao morfoloki i funkcionalno polarizirane stanice. Najvaniju ulogu pritom imaju MAP-proteini (engl. microtubule-associated proteins - MAPs), to stabiliziraju neurotubule kad se na njih veu, a uz to su posredici u interakcijama neurotubula i drugih staninih tvorbi. Posebno je vano to diferencijalna raspodjela MAP proteina u fetalnim neuronima ima kljunu ulogu u diferenciranju isprva jedinstvenih nastavaka neuroblasta ("neurita") u dvije razliite skupine staninih nastavaka: dendrite i akson. Stoga je i sastav MAP proteina u odraslim dendritima i aksonu razliit: protein MAP-1 je nazoan samo u aksonima, a MAP-2 samo u dendritima i somi. Kako se to odraava na razliitu funkciju aksona i dendrita? Primjerice, sekretni mjehurii kreu se prema plus-kraju neurotubula, pa stoga putuju du aksona do presinaptikih aksonskih zavretaka. S druge strane, mRNA i ribosomi kreu se prema minus-kraju neurotubula, pa stoga ne ulaze u akson, nego ostaju u somi i poetnom dijelu dendrita. Kinezin i dinein usmjeravaju kretanje organela du neurotubula Kretanje organela omoguuju posebni "motoriki" proteini, to se jednim svojim krajem veu ili za neurotubul (kinezini i citoplazmatski dineini - naime, u trepetljikama i bievima tj. u cilijama i flagelama postoje posebni cilijarni dineini) ili za aktinski filament, a potom putuju du neurotubula, povlaei za sobom organelu (za koju su privreni drugim svojim krajem). Energija potrebna za takvo kretanje dobiva se ponavljanim ciklusima hidrolize ATP. I kinezin i dinein sastavljeni su od po dva teka i nekoliko lakih lanaca; svaki teki lanac sadri kuglastu glavu na koju se vee ATP, pa te glave djeluju kao ATPazni "motori", dok se repovi specifino veu uz prenoeni "teret" i time ujedno odreuju njegovu narav (sl. 6-17). Kinezini se openito kreu prema plus kraju neurotubula

63

(to znai da prenose tvari od some prema aksonskom zavretku - anterogradno), dok se dineini openito kreu prema minus kraju neurotubula, tj. prema centrosomu (to znai da prenose tvari od aksonskog zavretka prema somi retrogradno). Aktinski filamenti su mikrofilamenti Openito, neurotubuli funkcioniraju kao jedinke u citoplazmi, dok aktinski filamenti (mikrofilamenti, promjera 3-5 nm) funkcioniraju kao mree ili snopovi. Slino tankim filamentima miia, aktinski filamenti su polarni polimeri kuglastih monomera aktina (svaki monomer vee molekulu ATP ili ADP). Dva takva polimera se spletu u spiralnu zavojnicu. Razgranata mrea aktinskih filamenata i uz njih vezanih drugih proteina (ankirin, spektrin, fodrin = modani spektrin, vinkulin, talin) ispod stanine membrane esto oblikuje "staninu koru". Najvei dio aktina u neuronima je takoer vezan uz staninu membranu, a u dendritima je osobito koncentriran ispod dendritikih trnova (spina). Izvanstanini signal, to djeluje na odreeni dio stanine membrane, moe uzrokovati lokalnu pregradnju te aktinske kore; obrnuto, ta kora moe bitno utjecati na ponaanje dijela stanine membrane ispod kojeg je smjetena - to najbolje vidimo na primjeru lamelipodija i filopodija aksonskih unjia rasta, tijekom izrastanja aksona u fetalnom mozgu, kao i na primjeru migracije fetalnih neurona i razvitka polarnosti neurona. Nadalje, posebni transmembranski proteini, integrini, omoguuju interakciju aktinskih filamenata i molekula izvanstaninog matriksa (npr. laminina i fibronektina).

Neurofilamenti su intermedijarni filamenti Za razliku od aktina i tubulina, to su globularni proteini, proteinski monomeri to izgrauju razliite intermedijarne filamente su vrlo izduljene vlaknaste molekule s glavom (amino-krajem), repom (karboksi-krajem) i sredinjom tapiastom domenom to povezuje glavu i rep (sl. 6-16). Takva dva monomera se meusobno spiralno isprepletu, pa nastaje zavojito spleteni dimer; potom se dva nasuprotno usmjerena (antiparalelna) dimera spoje u tetramernu podjedinicu - to znai da intermedijarni filamenti (za razliku od aktinskih filamenata i neurotubula) nisu polarne strukture. Tetrameri se povezuju u vrsta, uasta proteinska vlakna razliite duljine - intermedijarne filamente (sl. 616). Tako ih nazivamo zbog njihova promjera na elektronsko-mikroskopskim snimkama (8-10 nm), to je vei od promjera aktinskih filamenata, tj. mikrofilamenata, ali manji od promjera debelih miozinskih filamenata i neurotubula. U veini stanica, gotovo sve molekule intermedijalnih filamenata su u posve polimeriziranom stanju (ima vrlo malo slobodnih tetramera). Ako naas zaboravimo jezgrine lamine, intermedijarne filamente stanica sisavaca dijelimo u tri velike skupine: 1) Keratinske filamente (podjedinice su keratini = citokeratini), nazone poglavito u epitelnim stanicama, kosi i noktima. 2) Vimentinske filamente (podjedinice su npr. vimentin, desmin, kiseli vlaknasti protein glije GFAP) - vimentina ima u raznolikim stanicama, dezmina uglavnom u miinim stanicama, a GFAP oblikuje glijalna vlakna astrocita i Schwannovih stanica; stoga anti-GFAP protutijela rabimo kao specifine markere tih vrsta neuroglije.

64

3)

Neurofilamente (podjedinice su NF-L, NF-M i NF-H, to znai NeuroFilamenti niske - Low, srednje Medium i visoke - High molekularne teine) su karakteristini za neurone, a razliite vrste neurona tijekom razliitih razvojnih stadija sadre razliite vrste neurofilamenata. NF-M i NF-H su poglavito nazoni u aksonima. Ti su neurofilamenti bono povezani odsjecima svojih karboksiterminalnih domena i oblikuju neprekinuto "ue" to moe biti dulje od 1 metra! Snopovi neurofilamenata veu na sebe srebrne soli, pa su ih metodama srebrne impregnacije prikazivali ve utemeljitelji neurohistologije i nazvali neurofibrile (sl. 6-18). Nadalje, u

Alzheimerovoj bolesti i nekim drugim neurodegenerativnim bolestima, ti su proteini posebno promijenjeni, pa oblikuju karakteristine lezije to neuropatolozima omoguuju dijagnosticiranje tih bolesti. Aksonsko prenoenje je dvosmjerno (anterogradno ili retrogradno), odabirno i brzo ili sporo Proteini i organele se du aksona mogu kretati u oba smjera i pritom razlikujemo vie kinetikih komponenti. Stoga cijelu pojavu nazivamo aksonsko prenoenje (aksonski transport), to se prema brzini kretanja estica dijeli u brzo i sporo, a prema smjeru njihovog kretanja u anterogradno ili

65

neuronskih veza. Meutim, tim putem u sredinji ivani sustav prodiru i neki neurotropni virusi (herpes simplex, rabies, polio virus) i neurotoksini. Kljunu ulogu u anterogradnom i retrogradnom brzom prenoenju imaju neurotubuli i uz njih vezana tri "motorika" proteina: kinezin, citoplazmin dinein i dinamin. Kinezin je "motor" brzog anterogradnog, a dinein brzog "retrogradnog" prenoenja; dinamin je vjerojatno ukljuen u sporo anterogradno prenoenje. Nedavno je (pomou video kamere spojene na mikroskop) izravnim mikroskopskim promatranjem ivih aksona in vitro pokazano da se organele du aksona u oba smjera ne kreu kontinuirano, nego skokovito (saltatorno, kreni-stani nainom).

ortogradno (od some prema presinaptikom aksonskom zavretku) i retrogradno (od presinaptikog aksonskog zavretka prema somi) aksonsko prenoenje. Tonije reeno, prema brzini kretanja razlikujemo ukupno 5 vrsta anterogradnog i 1 vrstu retrogradnog aksonskog prenoenja. Brzim anterogradnim prenoenjem (I. i II. vrste) putuju: novosintetizirani membranski materijal endoplazmine mreice i stanine membrane, sinaptike komponente i sinaptiki mjehurii; jedni polipeptidi putuju brzinom od 100-400 mm/dan (I. vrsta), a drugi brzinom od oko 20-70 mm/dan (II. vrsta). Neki polipeptidi putuju brzinom od oko 3-20 mm/dan, pa govorimo o III. vrsti brzog anterogradnog prenoenja. Sporim anterogradnim prenoenjem (IV. i V. vrste, tj. engl. slow component a - SCa, slow component b - SCb), brzinom od oko 0,1-4 mm/dan, kreu se komponente citoskeleta i pridruenih proteina, te citosolni enzimi intermedijarnog metabolizma. Sporim prenoenjem nadomjetaju se istroeni strukturni proteini, a tijekom rasta aksona se proteini tako dostavljaju u rastui vrh aksona. Sporijom komponentom sporog prenoenja (0,2-2,5 mm/dan) kreu se podjedinice neurofilamenata i neurotubula (one ine oko 75% od ukupne koliine proteina to se kreu tom brzinom) - vjerojatno stoga to se kreu kao mrea polimeriziranih podjedinica. Brom komponentom sporog anterogradnog prenoenja (3-4 mm/dan) kreu se neke komponente citoskeleta i pridruenih molekula (aktin, neuralni miozin, klatrin, spektrin, tj. fodrin, MAP-1A) te neki enzimi (npr. kalmodulin). Retrogradno prenoenje odvija se brzinom to iznosi 5075% brzine brzog anterogradnog prenoenja (do 300 mm/dan), a prema somi prenosi materijal za razgradnju u lizosomima ili za ponovnu metaboliku uporabu. Tako od sinaptikog zavretka prema somi putuju transportni mjehurii (npr. endosomi), to esto sadre makromolekule unesene u presinaptiki zavretak procesom endocitoze posredstvom receptora. Primjerice, tim putem u tijelo neurona dospije neurotrofni initelj rasta, NGF (peptid to ga sintetizira inervirana ciljna stanica, a potie rast neurona), ili pak enzim HRP (engl. horseradish peroxidase peroksidaza hrena) to se rabi za retrogradno praenje 66

7 Odabirna propusnost stanine membrane i ionski kanali

Lipidni dvosloj i uklopljeni proteini odreuju bioelektrina svojstva membrane Dva temeljna bioloka procesa to bitno utjeu na signalne funkcije neurona su nadzirana egzocitoza i usmjereno kretanje proteina. Procesom nadzirane egzocitoze signalne molekule dospiju u sinaptiku pukotinu, a sinaptiki prijenos je glavni mehanizam meustanine signalizacije u sredinjem ivanom sustavu. Usmjereno kretanje proteina kroz neuronomoguuje razmjetanje razliitih proteina u razliitim dijelovima membrane neurona - neki od tih proteina su neurotransmiterski receptori i ionski kanali, to imaju kljunu ulogu u prijemu signala i promjenama membranske ekscitabilnosti. Promjene ekscitabilnosti su bioelektrine pojave, uzrokovane precizno nadziranim prolazom kationa i aniona kroz staninu membranu (unutarstanina i izvanstanina tekuina su elektrolitne otopine, a ioni su pokretljivi nosai elektrinog naboja). Dva glavna elektrina svojstva stanine membrane neurona su kapacitet i otpor i ta svojstva omoguuju elektrinu vodljivost membrane. Izolacijski lipidni dvosloj membrani omoguuje da djeluje kao elektrini kondenzator, a u njega uklopljeni proteinski ionski kanali membrani omoguuju da djeluje kao elektrini vodi, tj. otpornik. Glavna poruka ovog poglavlja je sljedea: posebna skupina membranskih proteina (nosai i crpke) omoguuje neuronu da uspostavi i odrava razliite koncentracije iona u citosolu i izvanstaninoj tekuini (sa ili bez utroka metabolike energije), a odabirna propusnost membrane za razliite ione temelji se na precizno nadziranom otvaranju i zatvaranju razliitih ionskih kanala. Lipidni dvosloj sadri fosfolipide, glikolipide i kolesterol Sve molekule lipida u lipidnom dvosloju su amfifilne (amfipatne), to znai da imaju hidrofilni (polarni) i hidrofobni (nepolarni) dio. Pritom je bitno da su neki membranski proteini aktivni jedino uz nazonost specifinih polarnih skupina lipidnih molekula. Najbrojniji membranski lipidi su fosfolipidi, s hidrofilnom glavom i dva hidrofobna repa. etiri glavna fosfolipida su fosfatidilkolin, sfingomijelin, fosfatidilserin i fosfatidiletanolamin; jedino fosfatidilserin ima neto negativni elektrini naboj, a ostala tri fosfolipida su (pri fiziolokoj pH vrijednosti) elektriki neutralni. Nadalje, raspodjela lipida u lipidnom dvosloju je asimetrina: fosfatidilkolin i sfingomijelin obino su smjeteni u vanjskom dijelu dvosloja, a fosfatidiletanolamin i fosfatidilserin u unutarnjem (citosolnom) dijelu dvosloja; tovie, glikolipidi su smjeteni jedino u vanjskom, a inozitolni fosfolipidi jedino u unutarnjem dijelu lipidnog dvosloja. Ta asimetrija ima nekoliko funkcionalno znaajnih posljedica: a) Negativno nabijeni fosfatidilserin pridonosi nakupljanju negativnog naboja na citosolnoj strani membrane, a uz to je prijeko potreban za aktivnost protein kinaze C. b) Inozitolni fosfolipidi (fosfoinozitidi) smjeteni su jedino u citosolnom dijelu lipidnog dvosloja, a njihovim 1 cijepanjem nastaju dvije vane unutarstanine signalne molekule, inozitoltrifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG). Glikolipidi su smjeteni jedino u vanjskom dijelu lipidnog dvosloja, a njihove ugljikohidratne skupine uvijek su izloene na vanjskoj strani stanine membrane (u izvanstaninom prostoru).

c)

Razliiti proteini uklopljeni su u staninu membranu na razliite naine Membrana sadri brojne vrste proteina, to su uz nju vezani na razliite naine. Transmembranski (integralni) proteini pruaju se kroz cijeli lipidni dvosloj i takoer su amfifilni (hidrofobni dio je smjeten unutar dvosloja, a dva hidrofilna kraja stre s vanjske ili unutarnje strane membrane). Periferni membranski proteini usidreni su u lipidni dvosloj samo s izvanstanine ili unutarstanine strane, ili su pak nekovalentnim vezama vezani uz druge transmembranske proteine. Nain na koji je protein vezan uz lipidni dvosloj obino odraava funkciju dotinog proteina. Jedino transmembranski proteini mogu djelovati na obje strane membrane ili kroz nju prenositi druge molekule. Primjerice, neki receptori na staninoj povrini zapravo su transmembranski proteini; signalne molekule veu se na posebna vezna mjesta izvanstaninih odsjeaka takvih proteina, a potom unutarstanini odsjeci proteina sudjeluju u stvaranju razliitih unutarstaninih signala. Transmembranski protein uvijek je kroz membranu usmjeren na poseban nain, to odraava razliite funkcije njegovih hidrofobnih i hidrofilnih odsjeaka. Hidrofobne alfa-zavojnice prolaze kroz lipidni dvosloj jedan ili vie puta, pa govorimo o jednoj ili vie transmembranskih domena. Kad je takvih transmembranskih domena vie, one su meusobno povezane unutarstaninim ili izvanstaninim hidrofilnim petljama. Te petlje najee sadre djelatna vezna mjesta proteina. Citosolne petlje vrlo esto imaju sulfhidrilne skupine i mjesta fosforilacije; sulfhidrilne skupine izvanstaninih petlji gotovo redovito oblikuju disulfidne veze i time bitno utjeu na konformaciju izvanstaninog odsjeka proteina (npr. na konformaciju veznog mjesta receptora). Veina transmembranskih proteina su glikozilirani, a oligosaharidni lanci veu se iskljuivo na izvanstanine petlje. Nasuprot tome, proteini usidreni samo uz jednu stranu membrane uglavnom i djeluju samo s te strane membrane. Na primjer, proteini usidreni uz izvanstaninu stranu membrane sudjeluju u procesima staninog prepoznavanja (posebice tijekom razvoja mozga), a proteini usidreni s citosolne strane membrane sudjeluju u procesima unutarstanine signalizacije.

Glycocalyx i izvanstanini matriks dobro su razvijeni u ivanom sustavu Glikoproteini i glikolipidi sadre kovalentno vezane oligosaharidne lance, a proteoglikani sadre vrlo duge polisaharidne lance. Stoga vanjsku povrinu stanine membrane zapravo oblae svojevrsni "eerni ogrta" ili glycocalyx. Njega ne izgrauju samo membranski glikolipidi i glikoproteini, nego i glikoproteini i proteoglikani to ih stanice izlue u izvanstanini prostor, a potom se adsorbiraju uz stanine povrine. Mnoge od tih molekula ujedno su i sastojine izvanstaninog matriksa, pa je teko rei gdje tono zavrava stanina membrana, a gdje poinje matriks. Raspored i vrste eernih ostataka bonih oligosaharidnih lanaca glikoproteina i glikolipida silno su raznoliki. Iako te molekule obino sadre manje od 15 eernih ostataka, esto su razgranate, a oligosaharidi su uz proteine vezani razliitim kovalentnim vezama; tovie, samo 3 eerna ostatka mogu se uzajamno povezati u trisaharide na stotine razliitih naina! Stoga je lako razumjeti da upravo glikoproteini, proteoglikani i glikolipidi (posebice gangliozidi) imaju iznimno vanu ulogu u procesima staninog prepoznavanja tijekom razvoja sredinjeg ivanog sustava, kao i u procesima adhezije neurona uz druge neurone i glija stanice ili uz izvanstanini matriks (tijekom migracije neurona, oblikovanja citoarhitektonskih cjelina, glijalnih pregrada i "granica" i specifinih neuronskih veza). Stanina membrana je odabirno propusna pregrada izmeu stanice i njezine okoline Odabirna propusnost (selektivna permeabilnost) stanine membrane omoguuje neuronu odravanje konstantne unutarnje okoline (to vrijedi i za membrane unutarstaninih organela). Makromolekule kroz membranu prolaze endocitozom i egzocitozom, a hidrofobne molekule (npr. O2, CO2) i male elektriki neutralne polarne molekule (npr. H2O) slobodno difundiraju kroz membranu. Meutim, vee hidrofilne molekule (npr. glukoza, aminokiseline, ATP) i anorganski ioni mogu kroz hidrofobni lipidni dvosloj proi samo posredovanjem dvaju skupina transmembranskih proteina: nosaa (engl. carrier proteins, transporters, permeases) i kanala (engl. channel proteins, channels). Nosai na sebe veu specifinu otopljenu molekulu i potom podlijeu slijedu konformacijskih promjena to omoguuju prenoenje dotine molekule kroz membranu (sl. 7-3C). Svaka vrsta nosaa ima jedno ili vie specifinih veznih mjesta za odgovarajuu otopljenu tvar (supstrat) i djeluje poput specijaliziranog membranskog enzima. Naime, proces prenoenja otopljene molekule kroz lipidni dvosloj nalikuje reakciji enzima i supstrata. Kad supstrat zauzme sva vezna mjesta nosaa, prenoenje se odvija najveom brzinom (Vmax) karakteristinom za dotini nosa (sl. 7-2C). Nadalje, svaki nosa ima karakteristinu konstantu vezanja supstrata (KM), to je jednaka koncentraciji otopljene tvari kad je brzina prenoenja upola manja od najvee. Kao i u sluaju enzima, vezanje supstrata moemo specifino blokirati kompeticijskim inhibitorima (to se veu za isto vezno mjesto kao i supstrat, a nosa ih kroz membranu potom prenosi ili ne prenosi) ili nekompeticijskim inhibitorima (to se veu za posebno vezno mjesto i uzrokuju specifine promjene konformacije nosaa 68

alosterika modulacija). No, za razliku od uobiajenih reakcija enzima i supstrata, prenoena otopljena tvar obino nije kovalentno vezana uz nosa. Kanali oblikuju hidrofilne pore to se proteu kroz cijelu membranu; kad su te pore otvorene, anorganski ioni odgovarajue veliine i naboja slobodno difundiraju kroz njih (smjer kretanja iona odreuju elektrokemijski gradijenti). Stoga je prenoenje kroz kanale mnogo bre od prenoenja nosaima. Dva izvora energije omoguuju aktivno prenoenje kroz membranu Kad se za prenoenje molekula kroz membranu ne troi metabolika energija stanice, rije je o pasivnom prenoenju (pasivnom transportu). Takvi su procesi jednostavna i olakana difuzija (sl. 7-3A). Meutim, kad stanica troi metaboliku energiju da bi ione (ili druge molekule) prenosila kroz membranu nasuprot njihovom elektrokemijskom gradijentu, rije je o aktivnom prenoenju (aktivnom transportu) (sl. 7-3A,B). Takvo prenoenje uvijek obavljaju proteinski nosai (to ih esto nazivamo crpkama ili izmjenjivaima iona), to energiju crpu iz dva mogua izvora: a) u prvom sluaju, nosa energiju dobiva hidrolizom ATP, tj. djeluje kao ATPaza (tipini su primjeri: Na+K+ ATPaza i Ca2+ ATPaza); b) u drugom sluaju, prenoenje jedne vrste iona (ili molekule) nasuprot elektrokemijskom gradijentu zdrueno je s prenoenjem druge vrste iona (ili molekule) niz elektrokemijski gradijent. Rije je o procesu zdruenog prenoenja (engl. coupled transport) i pritom (ovisno o smjeru kretanja molekula) govorimo o suprenoenju (engl. symport) ili nasuprotnom prenoenju (engl. antiport) iona ili molekula (slika 7-3B). Takvi sustavi rabe energiju osloboenu tijekom kretanja nekog anorganskog iona niz njegov elektrokemijski gradijent. Taj ion najee je Na+, kojeg potom iz stanice opet mora izbaciti Na+K+ ATPaza. U biti, Na+-K+ ATPaza neizravno omoguuje takvo prenoenje, jer odrava elektrokemijski gradijent Na+ kroz membranu. Stoga je aktivno prenoenje izravno pokretano hidrolizom ATP primarno aktivno prenoenje, a ono pokretano ionskim gradijentom je sekundarno aktivno prenoenje. Membrane organela (lizosoma, sinaptikih i neurosekretnih mjehuria) umjesto Na+-K+ ATPaze imaju H+ ATPazu stoga njihovi nosai uglavnom koriste gradijent H+. Na+-K+ ATPaza stvara i odrava elektrokemijske gradijente natrijevih i kalijevih iona Koncentracija K+ oko 20 puta je vea u stanici nego izvan nje, dok je obrnuto u sluaju Na+. Te razlike koncentracije odrava posebna vrsta nasuprotnog prenositelja (antiporta): Na+-K+ ATPaza ("natrij-kalijeva crpka"), to izbacuje Na+ iz stanice nasuprot snanom elektrokemijskom gradijentu, a istodobno u stanicu ubacuje K+ (sl. 7-4). U elektriki aktivnim neuronima, za to se potroi skoro dvije treine ukupne energije stanice! Osim toga, tako nastali elektrokemijski gradijent Na+ (preko svojih osmotskih uinaka) ima vanu ulogu u regulaciji staninog volumena, a stanica ga takoer koristi za unoenje ugljikohidrata i aminokiselina kroz membranu. Brojnim je pokusima dokazano da:

prenoenje Na+ i K+ tijesno je vezano uz hidrolizu ATP i te se dvije pojave javljaju samo zajedno; b) do prenoenja iona i hidrolize ATP dolazi samo kad su Na+ i ATP u stanici, a K+ izvan stanice; c) uabain inhibira Na+-K+ ATPazu samo kad se nalazi u izvanstaninoj tekuini, to znai da se uabain natjee s K+ za isto vezno mjesto; d) za svaku hidroliziranu molekulu ATP, tri se Na+ izbace iz stanice, a dva K+ ubace u nju (inae, jedna molekula ATPaze svake sekunde moe hidrolizirati 100 molekula ATP). Na+-K+ ATPaza ima veliku katalitiku podjedinicu s vie transmembranskih domena, te pridruenu manju glikoziliranu podjedinicu s jednom transmembranskom domenom. Katalitika podjedinica na citosolnoj strani membrane ima vezna mjesta za Na+ i ATP, a na vanjskoj strani membrane vezno mjesto za K+; tijekom ciklusa izmjene iona, ta podjedinica podlijee reverzibilnoj fosforilaciji i defosforilaciji. O ulozi glikoproteina malo se zna. Za svaka dva kationa to ih ubaci u stanicu, Na+-K+ ATPaza iz stanice izbaci tri kationa. Stoga kaemo da je Na+-K+ ATPaza elektrogena, to znai da uzrokuje neto protjecanje ionske struje kroz membranu. Tako nastaje a)

elektrini potencijal mirujue membrane, pri kojem je membrana s unutarnje strane negativna, a s vanjske pozitivna. No, valja naglasiti da aktivnost ove ATPaze ukupnom membranskom potencijalu rijetko pridonosi vie od 10%, a preostalih 90% ovisi o njoj tek neizravno. Na+-K+ ATPaza odrava osmotsku ravnoteu i stabilizira stanini volumen Na+-K+ ATPaza izravno sudjeluje u regulaciji staninog volumena - nadzirui koncentraciju elektrolita u citoplazmi, ona utjee na osmotske sile to mogu dovesti do bubrenja ili skvravanja neurona. Neuron sadri veu koliinu fiksnih aniona (negativno nabijenih organskih makromolekula) i uz njih vezanu odgovarajuu koliinu kationa (zbog ouvanja elektrine neutralnosti citosola). Zbog toga nastaje veliki osmotski gradijent to vodu "navlai" u stanicu. Tom se uinku (to bi mogao dovesti do prskanja stanice) suprotstavlja nasuprotni osmotski gradijent izazvan velikom koncentracijom anorganskih iona (uglavnom Na+ i Cl-) u izvanstaninoj tekuini. Na+-K+ ATPaza odrava osmotsku ravnoteu izbacujui Na+ iz stanice; koncentracija Cl- se odrava na odgovarajuoj razini djelovanjem membranskog potencijala (pozitivan izvana). Na bitnu ulogu Na+-K+

69

ATPaze u nadzoru nad staninim volumenom jasno ukazuje opaanje da mnoge ivotinjske stanice bubre, a ponekad i prsnu, ako ih otrujemo uabainom (to inhibira rad ATPaze). Ca2+ ATPaza nadzire koncentraciju Ca2+ u citoplazmi neurona Koncentracija Ca2+ u citoplazmi neurona je mala (10-7 M), a u izvanstaninoj tekuini velika (10-3 M). Stoga na kretanje Ca2+ kroz membranu djeluje snani gradijent koncentracije. Ve mala koliina Ca2+ to kroz membranu prodre u neuron, bitno povea koncentraciju slobodnih Ca2+ u citosolu. Vaan nain brzog prijenosa izvanstaninog signala kroz membranu upravo je utjecanje Ca2+ u neuron. Stoga je odravanje snanog gradijenta koncentracije Ca2+ od kljunog znaenja za signalne funkcije neurona. U to su ukljuene barem dvije Ca2+ crpke u staninoj membrani: Ca2+ ATPaza i Ca2+- Na+ razmjenjiva. Razmjenjivai iona nadziru pH vrijednost u citosolu neurona i njihovoj okolini Veina proteina najbolje funkcionira uz neku specifinu pH vrijednost. Primjerice, lizosomni enzimi najbolje funkcioniraju u kiseloj sredini (pH oko 5) dok citosolni enzimi najbolje funkcioniraju uz gotovo neutralnu, fizioloku pH vrijednost (pH oko 7,2). Stoga je precizno nadziranje pH u unutarstaninim odjeljcima od kljunog znaenja za stanicu. U neuronu, pH citosola na vrijednosti od otprilike 7,2 odravaju dvije vrste nosaa to energiju crpu iz elektrokemijskog gradijenta Na+ iona: a) Na+- H+ razmjenjiva, to H+ izravno izbacuje iz stanice, b) natrijevim gradijentom pokretani Cl-/HCO3razmjenjiva, to zdruuje utjecanje Na+ i HCO3- s istjecanjem Cl- i H+ (tako da NaHCO3 ulazi u neuron, a HCl iz njega izlazi). Taj razmjenjiva iona je dva puta uinkovitiji od Na+- H+ razmjenjivaa, jer za svaki Na+ to ga ubaci u stanicu, izbaci jedan H+ i neutralizira jo jedan H+. Ako je dostupan HCO3- (a obino jest), to je najvaniji mehanizam nadzora nad citosolnim pH. Kad god se pH citosola smanji, aktivnost tih razmjenjivaa iona odmah se pojaa. Membrane glija stanica sredinjeg ivanog sustava imaju i

treu vrstu razmjenjivaa iona, za suprenoenje Na+ i HCO3-. Djelovanjem tog nosaa, uz jedan Na+ u glija stanicu ulaze dva (ili vie) HCO3-. Prema tome, taj je nosa elektrogen (za razliku od dva prethodno opisana) i omoguuje neto poveanje koliine negativnog naboja u glija stanici. No, usporedno s poveanjem negativnosti, slabi aktivnost nosaa - to znai da je pH u stanicama to posjeduju takve nosae osjetljiv na promjene membranskog potencijala. Ta osjetljivost omoguuje glija stanicama da lake reguliraju lokalni izvanstanini pH u mozgu i tako isprave odstupanja nastala uslijed elektrine aktivnosti neurona. Brojnost, vrste i raspored ionskih kanala odreuju elektrinu vodljivost membrane neurona Ionski kanali omoguuju pasivnu difuziju anorganskih iona kroz membranu Ionski kanali su hidrofilne proteinske pore to se proteu kroz cijelu staninu membranu i tako povezuju citosol s izvanstaninom tekuinom, omoguujui prolaenje anorganskih iona (uglavnom Na+, K+, Ca2+ i Cl-) kroz membranu u skladu s odgovarajuim elektrokemijskim gradijentom. Stoga je rije iskljuivo o pasivnom prenoenju iona kroz membranu, to je vrlo slino slobodnoj difuziji - u jednoj sekundi, kroz otvoreni ionski kanal moe protei i do sto milijuna iona, pa kanali oigledno djeluju 1000 puta bre od najbreg nosaa. Pored toga, ioni su elektriki nabijeni, pa naglo protjecanje velike koliine iona kroz membranu stvara znatnu bioelektrinu struju i time mijenja membransku ekscitabilnost. Dva bitna svojstva ionskih kanala su ionska selektivnost i postojanje "vrata" Za razliku od obinih vodenastih pora, ionski kanali imaju dva bitna svojstva: a) Ionsku selektivnost, to znai da kroz kanal prolazi samo odreena vrsta iona, odgovarajue veliine i naboja. Vjeruje se da je kanal toliko uzak da kroz njegovo "usko grlo" ioni mogu proi jedino jedan za drugim (a ne dva ili vie usporedno) te da prije toga moraju odbaciti najvei dio

70

svojeg hidratacijskog ovoja. Stoga, kad se poveava koncentracija iona s jedne strane membrane, isprva se razmjerno poveava i njegovo protjecanje kroz kanal, ali samo do odreene najvee vrijednosti - drugim rijeima, kanal ima svojstvo zasienja (saturacije). b) Ionski kanal ima "vrata" - kanal nije poput obine pore stalno otvoren, nego se zakratko otvori i zatim opet zatvori. Na engleskom jeziku, vrata su "gate" pa se onda jedinstvena rije, "gating" rabi za opis i otvaranja i zatvaranja tih vrata, tj. kanala. Mi, naalost, nemamo primjerene rijei (svia li vam se "vratarenje"?) pa govorimo o otvaranju i zatvaranju kanala ili jednostavnije o "regulaciji ili kontroli" kanala - to se odraava u nazivlju vrsta ionskih kanala. Specifini podraaji otvaraju i zatvaraju "vrata" razliitih ionskih kanala "Vrata" se najee otvore samo u odgovoru na speci-fini podraaj, a glavne su vrste takvih podraaja promjene napona tj. membranskog potencijala, mehanike sile, vezanje izvanstaninog liganda tj. signalne molekule, te vezanje unutarstanine glasnike molekule (npr. iona ili nukleotida). Stoga ionske kanale, ovisno o mehanizmu to nadzire njihovo otvaranje ili zatvaranje, dijelimo u sljedee skupine: 1. Naponski kanali, tj. kanali regulirani naponom (engl. voltage-gated channels). 2. Kanali-receptori, tj. kanali regulirani ligandom (engl. ligand-gated channels) - ligand je signalna molekula to se vee na zasebno vezno mjesto izvanstaninog ili unutarstaninog dijela receptora, tj. kanala; stoga na temelju vrste i mjesta djelovanja liganda razlikujemo sljedee podvrste kanala-receptora: a) Kanali regulirani neurotransmiterom (engl. transmitter-gated channels) - to su zapravo neurotransmiterski receptori smjeteni na vanjskoj strani neuronske membrane, a ionski kanal je integralni dio takvog receptora (vezanje neurotransmitera za receptor izravno uzrokuje otvaranje ili zatvaranje ionskog kanala), b) Kanali regulirani unutarstaninim ionom (engl. iongated channels); c) Kanali regulirani unutarstaninim nukleotidom (engl. nucleotide-gated channels). 3. Kanali regulirani mehanikim naprezanjem (engl. mechanically gated channels). Pored toga, aktivnost mnogih ionskih kanala dodatno reguliraju procesi fosforilacije i defosforilacije njihovih proteina, posredstvom specifinih enzima; na kanale mogu izravno djelovati i trimerni G-proteini. Otvaranje i zatvaranje kanala zapravo su promjene konformacije kanalnog proteina Svi poznati ionski kanali zapravo su alosteriki proteini. Oni imaju dva (ili vie) relativno stabilna konformacijska stanja, pri emu svako konformacijsko stanje odgovara razliitom funkcionalnom stanju. Prelaenje kanalnog proteina iz jednog u drugo konformacijsko stanje slikovito se opisuje kao otvaranje ili zatvaranje kanala (engl. gating); te su promjene uzrokovane gore opisanim specifinim signalima, to djeluju kao alosteriki modulatori. Tri glavna konformacijska, tj. funkcionalna stanja kanala su: 71

a)

otvoreno (aktivirano) - ioni prolaze kroz otvoreni kanal; b) zatvoreno ili mirujue (deaktivirano) - kanal je zatvoren, ali se lako moe otvoriti djelovanjem alosterikog modulatora, tj. signalne molekule; c) refrakterno (inaktivirano) - kanal je zatvoren (nakon prethodne aktivacije) i neko se vrijeme ne moe otvoriti djelovanjem alosterikog modulatora. Brzina prelaenja iz jednog u drugo konformacijsko stanje ovisi o naravi alosterikog signala. Na primjer, naponski kanali se gotovo trenutno otvore, ostaju otvoreni nekoliko milisekundi, potom se zatvore i u tom stanju ostaju nekoliko milisekundi, pa se opet otvore. Neke ionske kanale mogu blokirati drugi ioni. Meutim, razliiti egzogeni ligandi (npr. lijekovi, droge, toksini) mogu alosteriki modulirati kanal i bitno promijeniti trajanje pojedinih konformacijskih stanja. Neki od tih spojeva odravaju kanale otvorenima, no veina djeluje tako da kanale odravaju zatvorenima. Ti egzogeni ligandi mogu djelovati kao kompeticijski ili nekompeticijski (alosteriki) inhibitori. Kompeticijski inhibitori veu se na isto mjesto na koje i prirodni (endogeni) ligand i to ili reverzibilno (tako npr. otrov kurare blokira nikotinski kanalreceptor u neuromiinoj sinapsi) ili ireverzibilno (tako npr. zmijski otrov alfa-bungarotoksin blokira nikotinski kanalreceptor u neuromiinoj sinapsi). Nekompeticijski (alosteriki) inhibitori veu se na zasebno vezno mjesto i promijene konformaciju kanala, to znai da na otvaranje i zatvaranje kanala djeluju neizravno; takvi inhibitori mogu djelovati ne samo na kanale-receptore, nego i na naponske ili mehaniki nadzirane kanale. Razliiti dijelovi neuronske membrane imaju razliite ionske kanale Ionski kanali ine podlogu elektrine ekscitabilnosti miinih i ivanih stanica i posreduju veinu oblika elektrine signalizaciju u ivanom sustavu. Membrana tipinog neurona sadri 10 ili vie razliitih vrsta ionskih kanala, to su razliito raspodijeljeni u razliitim morfolokim dijelovima neurona (dendritima, tijelu neurona, poetnom segmentu aksona, aksonu, sinaptikoj zoni itd.). Drugim rijeima, dijelovi neurona to imaju razliite signalne funkcije, razlikuju se po vrstama, brojnosti i gustoi rasporeda ionskih kanala. Da zakljuimo: ionski kanali imaju kljunu ulogu u meustaninoj signalizaciji u ivanom sustavu. Aktivnost ionskih kanala moe se promijeniti pod utjecajem metabolikih reakcija (npr. fosforilacije kanalnog proteina), drugih iona to djeluju kao blokatori kanala, te toksina, otrova, droga i lijekova. tovie, ionski kanali mogu biti selektivno pogoeni razliitim bolestima. Na primjer, neke autoimune bolesti (myasthenia gravis, Lambert-Eatonov sindrom) selektivno oteuju nikotinske kanale-receptore za neurotransmiter acetilkolin u neuromiinoj sinapsi. Upoznavanjem mehanizma regulacije razliitih ionskih kanala te razlika u raspodjeli ionskih kanala u razliitim podrujima sredinjeg ivanog sustava (ili u aksonima, dendritima i somi pojedinanih neurona!) prua nam se mogunost razvijanja selektivnih i monih lijekova za razliite neuroloke i psihijatrijske bolesti. Dodatak: Pregled glavnih vrsta ionskih kanala reguliranih naponom Ionski kanali regulirani naponom imaju slina strukturnofunkcionalna svojstva

Naponski ionski kanali omoguuju stvaranje voenih elektrinih signala u neuronima i drugim ekscitabilnim stanicama. Poveanje ionske propusnosti tih kanala (tijekom depolarizacije i/ili repolarizacije) odvija se u dvije faze: a) Propusnost za Na+, Ca2+ i K+ isprva se naglo povea i takva ostaje tijekom razdoblja to (ovisno o vrsti neurona i kanala) moe trajati od 0,5 do nekoliko stotina milisekundi rije je o aktivaciji kanala; b) propusnost kanala za ione potom se vraa na bazalnu razinu, tijekom razdoblja to moe trajati od 2 milisekunde do nekoliko sekundi - rije je o inaktivaciji kanala. Kad su kanali otvoreni (aktivirani), ioni kroz sve njih prolaze brzinom to je gotovo jednaka brzini kretanja tih iona u slobodnoj otopini. No, ionska selektivnost kanala je razliita - primjerice, Na-kanali su 12 puta selektivniji za Na+ nego za bilo koji drugi ion, dok su Ca-kanali 1.000 puta selektivniji za Ca2+ nego za druge ione. Sve tri vrste naponskih kanala (za Na+, K+ i Ca2+) imaju slinu temeljnu strukturu glavnih (a) podjedinica: apodjedinice sastoje se od 4 homologne transmembranske domene to okruuju sredinju poru ka- nala, a svaka domena ima 6 transmembranskih a-zavojnica (S1-S6). Meutim, kod K-kanala svaka je domena proizvod zasebnog gena i funkcionalni je kanal homo- ili heterotetramer, dok su kod Na-kanala i Ca-kanala sve etiri domene dio jedne jedine funkcionalne a-podjedinice, pa ta ima ak 24 transmembranske zavojnice i sadri vie od 2.000 aminokiselinskih ostataka (sl. 7-11). Iako svaki kanal ima i pridruene regulacijske podjedinice, glavne apodjedinice sadre sve struktur-ne elemente prijeko potrebne za funkciju kanala (tj. oblikuju stijenke pore i sadre "senzor napona" te ve-zna mjesta za alosterike modulatore). Promjena membranskog potencijala aktivira kanal tako to promijeni konformaciju njegovih podjedinica i otvori transmembransku poru u sreditu kanala. U tom procesu, kljunu ulogu ima tzv. "senzor napona" (na kojeg djeluje elektrina sila), a to je u svim kanalima S4 (etvrta transmembranska a-zavojnica svake domene). elektrofiziolokim pokusima, kretanje na-boja povezano s promjenom konformacije kanalnih proteina moe se zabiljeiti kao slaba i vrlo kratkotrajna poetna struja (tzv. "struja otvaranja kanala" - engl. gating current), iza koje slijedi mnogo vea struja to je izraz stvarnog protjecanja iona kroz kanal (tzv. struja pojedinanog ionskog kanala ili "jedinina struja" - engl. unitary current). Snimanje struje pojedinanog ionskog kanala mogue je samo posebnom metodom priljubljene elektrode (engl. patch-clamp) upravo je ta metoda omoguila suvremenu klasifikaciju naponskih ionskih kanala, to je ovdje saeto prikazana. Prije toga, metodom "prikovanog" napona (engl. voltageclamp) bilo je mogue zabiljeiti tek skupnu struju svih aktiviranih istovrsnih ionskih kanala cijele stanice (tzv. makroskopske struje, integralne transmembranske struje ili "struje cijele stanice" - engl. whole-cell current). U metodi priljubljene elektrode, vatrom ispolirani vrh staklene mikroelektrode paljivo i njeno pritisnemo uz staninu membranu. Vrh elektrode se tako tijesno priljubi uz membranu da taj djeli membrane postane elektriki izoliran od okoline; takav djeli membrane obino sadri jedan (ili nekoliko) funkcionalnih ionskih kanala to se otvaraju ili zatvaraju sukladno pro-mjenama membranskog potencijala. Napon najee "prikujemo" uz neku odabranu vrijednost i tako odravamo konstantnim - tu vrijednost membranskog 72

potencijala obino nazivamo "pridravanim potencijalom" (engl. holding potential). Niz razliitih neurotoksina, lijekova i anorganskih kationa mogu se vezati za razliita vezna mjesta kanalnih proteina i time bitno promijeniti funkciju napon-skih ionskih kanala. Neki od tih spojeva blokiraju vanjsko (izvanstanino), a neki unutarnje (citosolno) ue kanala. Napokon, izmeu S5 i S6 u svakoj transmembranskoj domeni, svi kanali imaju izvanstaninu petlju to se "uvrne" u nutrinu kanalne pore, pa tako nastanu dva mala "intramembranska" odsjeka (SS1 i SS2 - kratki valjci na sl. 7-11 i 7-12). Ti su odsjeci kljuni za ionsku vodljivost i selektivnost dotinog kanala, jer su dio sti- jenke transmembranske pore i u izravnom su dodiru s ionima to prolaze kroz kanal. Na njihovu kljunu ulogu jasno ukazuju tokaste mutacije kanalnih proteina u podruju SS1 i SS2: primjerice, mutacija lizina na poloaju 1422 i alanina 1714 (na mjesto pozitivno nabi-jenih ostataka lizina i alanina dospije negativno nabije-ni glutamat) u Na-kanalu dovoljna je da temeljito promijeni ionsku selektivnost kanala umjesto za Na+, kanal odjednom postane odabirno propusan za Ca2+! Naponski Na-kanali Naponski Na-kanali su transmembranski proteini sastavljeni od tri glavne podjedinice: a (260 kDa), b1 (36 kDa) i b2 (33 kDa). U mozgu, Na-kanal ima sve tri podjedinice, dok Nakanal skeletnog miia nema b2 podjedinice, a Na-kanal elektrinog organa elektrine jegulje sastoji se samo od apodjedinice. Sve tri podjedinice su obilno glikozilirane (ugljikohidrati ine oko 25% ukupne mase), to znai da imaju dobro razvijene izvanstanine domene. Alfapodjedinica je polipeptid dug 1832 aminokiseline, sastavljen od 4 homologne ponovljene domene (sl. 7-11). S biofizikog gledita, naponski Na-kanali neurona imaju jednu glavnu funkciju - stvaranje akcijskog potencijala. Te kanale imaju samo viestanine ivotinje, pa se stoga smatra da su oni evolucijska specijalizacija za brzu signalizaciju na veu udaljenost u organizmu. Slinosti funkcija Na-kanala aksona, some i dendrita su vee od njihovih razlika. Svi se brzu aktiviraju i inaktiviraju, a openito vrijedi da se gotovo potpuno inaktiviraju kad depolarizacija membrane dosegne vrijednost od 0 mV ili veu. Obiljeja aktivacije: Na-kanali zatvoreni su pri potencijalu mirujue membrane, ali se otvaraju (aktiviraju) unutar prve milisekunde nakon depolarizacije membrane, ostaju potom otvoreni najdulje nekoliko milisekundi (ak i ako se depolarizacija dulje odrava!) i brzo se zatvore tj. inaktiviraju. Kad se membranski potencijal potom vrati na vrijednost u mirovanju, Na-kanali spremni su za ponovni ciklus aktivacije. Vodljivost jednog Na-kanala je mala i iznosi 10-20 pS. Farmakoloka svojstva: Mnogi prirodni toksini blo-kiraju ili na drugi nain mijenjaju funkciju Na-kanala. Moni blokatori kanala su tetrodotoksin (TTX) i saksitoksin (STX), a esto ih rabimo u fiziolokim pokusima (za blokiranje kanala, za brojenje kanala u tkivu nakon to toksin oznaimo radioaktivnim izotopom, za identifikaciju kanalnih proteina tijekom kemijskog proiavanja tih proteina). TTX i STX blokiraju voenje akcijskog potencijala (selektivni blok INa) u ivcu i miiu ve u nanomolarnim koncentracijama.

TTX je paralizirajui otrov nekih riba iz reda Tetraodontiformes, a privukao je pozornost japanskih lijenika stoga to su neke od tih riba tamo prava poslastica, pa slasni objed ponekad zavri smru gurmana. STX je takoer paralizirajui toksin to ga sintetiziraju neki morski biai (Dynoflagellata, rod Gonyaulax). Ponekad se na tihooceanskim obalama Amerike ti biai toliko namnoe da more "procvjeta" i postane crvenkasto obojeno (tzv. "crvene plime"). [koljke se prederu tih biaa toliko da postanu zagaene njihovim otrovom, a kako kuhanje ne razara toksin, ovjek moe umrijeti ve ako pojede jednu takvu koljku. Naziv "saksitoksin" i potjee od latinskog imena roda koljaka (Saxidomus - engl. Alaskan butter clam) - drugi proiren naziv je "paralizirajui otrov koljaka". Razliiti neurotoksini na Na-kanal djeluju na pet razliitih mjesta: 1) toksini 1. mjesta: djeluju na citoplazmatskom uu kanala i inhibiraju njegovo otvaranje tj. aktivaciju (TTX, STX, mkonotoksini), 2) toksini 2. mjesta: djeluju na hidrofobnu sr kanala unutar membrane i sprijee zatvaranje (inaktivaciju) kanala (veratridin, grajanotoksin, batrahotoksin), 3) toksini 3. mjesta: inhibiraju inaktivaciju kanala (a-toksini sjevernoafrikih korpiona, neki toksini morskih meduza), 4) toksini 4. mjesta: mijenjaju ovisnost aktivacije o membranskom potencijalu (npr. b-toksini amerikih korpiona), 5) toksini 5. mjesta: uzrokuju trajnu aktivaciju Na-kanala i uzastopno odailjanje akcijskih potencijala (npr. ciguatoksini). Kako ste vjerojatno ve uoili, prirodni neurotoksini ne samo da mogu blokirati Na-kanale, nego takoer mogu promijeniti kinetiku njihovog otvaranja i zatvaranja - tako primjerice djeluju toksini nekih korpiona, otrovnih tropskih aba ili insekticidne tvari mnogih biljaka. Takvi toksini mogu npr. poveati vjerojatnost da e se Na-kanali otvoriti ili da e ostati otvoreni. Uz- rokuju bol i smrt tako to potiu ponavljano okidanje ivanih impulsa ili trajnu depolarizaciju ivca i miia ili pak dovode do sranih aritmija. Toksini korpiona i meduza (morskih anemona) su polipeptidi (jedan lanac od 27-70 aminokiselinskih ostataka), to kompeticijski i reverzibilno djeluju na Na-kanale. Klasini uinak toksina na ivac je izraeno produljenje akcijskih potencijala zbog vrlo usporene inaktivacije Nakanala; time toksini pojaaju eksci-taciju neurona. To je glavni uinak ovakvih toksina, ali otrovi nekih korpiona imaju jo dva dodatna uinka: a) blokiranje K-kanala to su "odgoeni ispravljai" (vidi nie) i b) promjena aktivacije Na-kanala pri kojoj Na-kanal ostaje otvoren stotinama milisekundi i pri potencijalu mirujue membrane. Takav toksin onda uzrokuje okidanje dugih nizova ponavljanih akcijskih potencijala. Alkaloidi biljaka rodova Aconitum i Veratrum (akonitin i veratridin) vrlo su otrovni i uzrokuju srani zastoj, odailjanje naknadnih potencijala i ponavljanih akcijskih potencijala u ivcu. Primjerice, uroenici Himalaja rabe gomolj biljke Aconitum ferox za pripravu otrova kojim premau strelice za ubijanje lovine. U tu skupinu toksina ubrajamo i batrahotoksin (BTX) tj. otrov kolumbijske otrovne abe (kojeg uroenici takoer rabe za premazivanje strelica), potom piretrine (insekticidni spojevi krizantema), grajanotoksine (insekticidni spojevi iz rododendrona i srodnih biljaka). Svi ti otrovi otvaraju Na-kanale ve pri 73

mirujuem potencijalu, a taj je uinak najbolje prouen u sluaju akonitina i batrahotoksina. Naime, Na-kanali smjeteni u Ranvierovom suenju aksona otvore se kad se membrana depolarizira na potencijal pozitivniji od -50 mV. Meutim, nakon primjene akonitina, Na-kanali otvaraju se ak i pri membranskom potencijalu od -90 mV. Dakle, akonitin "pomakne" ovisnost aktivacije Na-kanala o membranskom potencijalu u smjeru negativnijih potencijala (od -50 mV na -90 mV). U lijeenju epilepsije, antikonvulzivni uinak moe se ostvariti na dva temeljna naina: a) pospjeivanjem inhibicijskog sinaptikog uinka neurotransmitera GABA ili b) blokiranjem Na-kanala odgovornih za nastanak akcijskih potencijala. Prvi uinak imaju npr. barbiturati i benzodiazepini, to djeluju na GABA-A receptore. Meutim, dva znaajna lijeka za lijeenje epilepsije, 5,5difenilhidantoin (DPH, fenitoin) i karbamazepin (CBZ) djeluju upravo na naponske Na-kanale. Na-kanali mogu biti u tri stanja: otvorenom, zatvorenom i inaktiviranom. DPH i CBZ veu se za Na- kanale kad su oni u inaktiviranom stanju i to stanje stabiliziraju; tako se kanal ne moe vratiti u zatvoreno stanje i potom otvoriti pri sljedeoj depolarizaciji. Naime, prijelaz kanala u aktivirano tj. otvoreno stanje mogu je iz zatvorenog, ali ne i iz inaktiviranog stanja; ciklus kinetike kanala je ovakav: otvoren u prvoj fazi depolarizacije - inaktiviran tijekom daljnje depolarizacije - zatvoren tijekom repolarizacije - otvoren tijekom ponovne depolarizacije. Naponski K-kanali Membrana aksona ima samo jednu vrstu naponskih Kkanala (tzv. "odgoeni ispravlja" - vidi nie), no druge ekscitabilne membrane posjeduju niz razliitih vrsta Kkanala. Otvoreni K-kanali stabiliziraju membranski potencijal, to znai da ga primiu ravnote-nom potencijalu K+ (EK) i odmiu ga od praga okida- nja ivanog impulsa. Uloge svih vrsta K-kanala poveza-ne su s tom stabilizacijom. Razliiti K-kanali podeavaju potencijal u mirovanju, odravaju brze akcijske potencijale kratkotrajnima, dovravaju razdoblja intenzivne aktivnosti, usporavaju brzinu uzastopnog okidanja ivanih impulsa, te openito smanjuju ekscitabilnost neurona kad su otvoreni. Primjerice, jedan piramidni neuron u CA1 podruju hipokampusa moe imati est razliitih K-kanala u svojoj membrani, a svi oni skupno utjeu na ekscitabilnost tog neurona! Kako je koncentracijski gradijent za K+ usmjeren suprotno od onog za Na+ i Ca2+, kad depolarizacija membrane otvori K-kanale dolazi do istjecanja K+ iz stanice. Kako ete vidjeti u 8. poglavlju, to istjecanje K+ u aksonu ima kljunu ulogu u povratku membran-skog potencijala na mirujuu vrijednost nakon voenja ivanog impulsa. Ne samo u aksonu, nego u cijelom neuronu (i somi i dendritima) K-kanali imaju kljunu ulogu u povratku membranskog potencijala na mirujuu vrijednost nakon razdoblja pojaane aktivnosti - kad ne bi bilo tih K-kanala, utjecanje Na+ i Ca2+ tijekom aktivacije neurona dovelo bi do prekomjerne elektrine aktivnosti i trajnih epileptikih napada. [tovie, nagomilavanje Ca2+ bilo bi posebno tetno zbog kljune i precizno regulirane uloge Ca2+ u brojnim unutarstaninim procesima (vidi 9. poglavlje). Stoga je razumljivo da neuroni posjeduju mehanizme za "ukljuivanje" K-kanala nakon utjecanja Ca2+ u citoplazmu

(primjer: kalcijem regulirani K-kanali). Meutim, u sluajevima kad su za signalizaciju potrebni produljeni impulsi, neuron takoer posjeduje mehanizme za "iskljuivanje" K-kanala (naime, aktivirani K-kanali onemoguuju produljenu depolarizaciju). U sljedeim odlomcima opisujemo nekoliko glavnih vrsta naponskih K-kanala, razvrstanih na temelju elektrofiziolokih i farmakolokih svojstava. U zagradama iza imena kanala navedena je oznaka za odgovarajuu struju kalijevih iona u elektrofiziolokom zapisu (npr. ionsku struju to tee kroz otvorene KA-kanale oznaavamo s IK(A)). KA -IK(A), A-kanali: ti su kanali zatvoreni pri membranskom potencijalu mirujueg neurona, a tijekom depolarizacije kroz njih nakratko protjee ionska struja IK(A) to se naglo inaktivira (prolazna struja prema van). Drugim rijeima, A-kanali se aktiviraju tijekom depolarizacije nakon razdoblja hiperpolarizacije i potom se naglo inaktiviraju (za manje od 100 ms); inaktivacija je potpuna pri potencijalima pozitivnijim od -50 mV. Stoga IK(A) struje imaju bitnu ulogu u neuronima to u odgovoru na trajniju depolarizaciju odailju uzastopne ivane impulse, a bitne su i u nadzoru nad ekscitabilnou aksonskog zavretka. U nekim neuronima, raznoliki metabotropni receptori aktiviraju IK(A) struju, pa time hiperpolariziraju membranu i inhibiraju prijenos impulsa. Inhibitori A-kanala su 4-aminopiridin (4-AP) i dendrotoksini (DTx) iz zmijskih otrova (a-, b-, g- i d-DTx iz otrova istone zelene mambe, Dendroaspis angusticeps, te DTxI iz otrova crne mambe, Dendroaspis polyepis). KV - IK(V) "odgoeni ispravljai" (IK, IDR): to su klasini K-kanali opisani na divovskom aksonu lignja; njih depolarizacija aktivira nakon kratke odgode (stoga engl. nazivi delayed rectifyers, delayed outward K+ current), a potom se sporo inaktiviraju. Vodljivost jednog kanala je oko 10 pS. Glavna uloga ovih kanala je dovravanje (prekidanje) akcijskih potencijala (vidi 8. poglavlje). No, valja naglasiti da tih K-kanala nema u membrani Ranvierovih suenja aksona - na tim mjesti- ma do repolarizacije membrane dolazi uslijed inakti-vacije Na-kanala (vidi 8. poglavlje). Te kanale selektivno blokiraju: ion tetraetilamonija (TEA), 4AP, fenciklidin, faloidin. KIR - IK(IR) "Ispravljai prema unutra" (engl. inward rectifiers) tj. "anomalni ispravljai" (engl. anomalous rectifiers) (IAR, u srcu IK1): Bernard Katz je 1949. na preparatu skeletnog miia otkrio da se vodljivost membrane za K+ povea tijekom hiperpolarizacije, a smanji tijekom depolarizacije. To je upravo obrnuto od promjena vodljivosti membrane za K+ tijekom repolarizacijske faze akcijskih potencijala, a takoer nije oekivano s obzirom na injenicu da je koncentracija K+ vea u stanici nego izvan nje. Kad membrana struju proputa u jednom smjeru lake nego u drugom, kaemo da djeluje poput elektronikog ispravljaa, a pojavu nazivamo ispravljanje (rektifikacija). Stoga je i Katz tu neobinu pojavu nazvao anomalna rektifikacija (= rektifikacija prema unutra - engl. inward rectification). Ti su kanali "anomalni" stoga to se zatvaraju s depolarizacijom, a otvaraju jedino kad je membrana hiperpolarizirana iznad razine mirujueg potencijala - tada K-struja tee prema unutra (i time potencijal membrane pomie prema EK), pa odatle i naziv "ispravlja prema unutra". Uoite da se svi prethodno opisani K-kanali otvaraju tijekom depolarizacije, a ovdje je obrnuto - no, u oba sluaja, aktivnost kanala pomie membranski potencijal prema ravnotenom potencijalu kalijevih iona (EK). 74

Dakle, danas znamo da anomalnu rektifikaciju omo-guuju posebni K-kanali, to se "iskljue" tijekom de-polarizacije, a "ukljue" tijekom hiperpolarizacije. To organizam vrlo svrhovito koristi u nizu fizioloki zna-ajnih procesa: a) u sranom miiu ti K-kanali pridonose stvaranju akcijskih potencijala s vrlo dugim platoima, b) u skeletnom miiu to pomae unutarnjem irenju ekscitacije kroz sustav poprenih tubula i pridonosi smanjenju hiperpolarizacije tubularne membrane (koju stvara elektrogena Na+ crpka), c) u glija stanicama to pridonosi puferiranju K+ osloboenih tijekom neuronske aktivnosti, d) u neuronima, taj porast membranskog otpora to prati depolarizaciju, pridonosi zbrajanju i oblikovanju ekscitacijskih postsinaptikih potencijala i tako pospjeuje facilitaciju. Kako se vidi, u anomalnoj rektifikaciji vodljivost za K+ velika je kad je membranski potencijal negativniji od ravnotenog potencijala za K+ (dakle, tijekom hiperpolarizacije). Ta se pojava barem dijelom temelji na injenici da su Mg2+ smjeteni u unutarnjem (citosolnom) uu ovog K-kanala i tako ga blokiraju, a iz ua "iskoe" tek tijekom hiperpolarizacije (pa se kanal otvori). Uz opisane naponske K-kanale, valja jo spomenuti Kkanale aktivirane ionima kalcija tj. BK- i SK-kanale; na temelju vodljivosti i osjetljivosti na neurotoksine, razlikujemo dvije vrste takvih kanala. BKCa - IBK(Ca), BK-kanali: ti kanali imaju veliku vodljivost (100-250 pS - stoga BK od engl. Big conductance K-channels), inhibira ih karibdotoksin (iz otrova korpiona Leiurus quinquestriatus), a aktiviraju ih depolarizacija i/ili poveanje koncentracije Ca2+ u citoplazmi. SKCa - ISK(Ca), SK-kanali: ti kanali imaju malu vodljivost (6-14 pS - stoga SK od engl. Small conductance Kchannels), inhibira ih apamin iz pelinjeg otrova, a aktivira ih poveanje koncentracije Ca2+ u citoplazmi. SK-kanali su odgovorni za "naknadnu hiperpolarizaciju" neurona, do koje dolazi nakon niza akcijskih potencijala. Naponski Ca-kanali Naponski Ca-kanali ukljueni su u niz kljunih funk-cija, od kojih zasad istiemo dvije: zdruivanje mem-branske ekscitabilnosti s unutarstaninim procesima (vidi 9. poglavlje) i nadzor nad egzocitozom neurotransmitera iz presinaptikog aksonskog zavretka (10. poglavlje). I naponske Ca-kanale razvrstavamo prema biofizikim svojstvima i farmakolokoj osjetljivosti, prema sljedeim kriterijima: a) prag aktivacije: Ca-kanali niskog praga aktiviraju se ve pri maloj depolarizaciji (pri membranskom po-tencijalu vrijednosti -60 do -40 mV). Ope oznake za te kanale su stoga LT (engl. Low-Threshold) ili LVA (engl. Low-Voltage Activated) kanali. Ca-kanali visokog praga aktiviraju se tek pri jaoj depolarizaciji, a ope oznake za njih su stoga HT (engl. High-Threshold) ili HVA (engl. High-Voltage Activated). b) postojanje inaktivacije: neki Ca-kanali se inaktiviraju, a neki se ne inaktiviraju (stoga ti posljednji mogu uzrokovati produljeno utjecanje Ca2+ u neuron). Nadalje, metoda priljubljene elektrode (na temelju veliine struje pojedinanog kanala i kinetike aktiva-cije/inaktivacije) omoguila je podjelu naponskih Ca-kanala na tri glavna tipa: T, N i L kanale. Pritom, T je oznaka za malu struju (engl.

Tiny current) i prolaznu (engl. Transient) aktivaciju - ti kanali imaju niski prag, malu vodljivost i brzu inaktivaciju; L je oznaka za veliku (engl. Large) i dugotrajnu (engl. Longlasting) struju - ti kanali imaju visok prag, veliku vodljivost, a nemaju inaktivaciju; N je oznaka za kanale koji nisu ni T ni L (engl. Neither T nor L) a jesu neuronski (engl. Neuronal) ti kanali imaju visok prag i srednju vodlji-vost. Kasnije su otkriveni i P-kanali (vidi nie i tablicu 7-1). T-kanali: T-kanali se aktiviraju ve pri maloj depolarizaciji, imaju malu vodljivost (8 pS), a brzo se inaktivi-raju. Za te kanale nemamo specifinih antagonista tj. blokatora. Imaju ih i ekscitabilne i ne-ekscitabilne stanice L-kanali: Odavno je poznato da jedna vrsta Ca-kanala slui otputanju Ca2+ iz sarkoplazmine mreice skeletnog miia i da je osjetljiva na sintetske organske spojeve 1,4dihidropiridine (DHP). Stoga je taj Ca-kanal nazvan DHPreceptorom. Danas znamo da je to za- pravo Ca-kanal Ltipa. Ti L-kanali su od kljunog znaenja za zdruivanje ekscitacije i kontrakcije u skeletnom, sranom i glatkom miiu (stoga se antagonisti DHP tj. blokatori L-kanala rabe u lijeenju hipertenzije). No, L-kanala ima ne samo u skeletnom i sranom miiu (gdje su najbrojniji) nego i u mozgu. Imaju veli- ku vodljivost (25 pS) i vrlo sporu, praktiki nikakvu inaktivaciju. L-kanali neurona smjeteni su u membra-ni some i poetnog dijela dendrita, ali ih nema na pre- sinaptikim aksonskim zavrecima. Najbolje je poznata struktura skeletnog L-kanala (sl. 7-12). Njegova a1podjedinica vee i DHP i fenilalkilamine, a fosforiliraju je razne kinaze - ona je DHP-receptor. DHP mogu inhibirati (nifedipin, nitrendipin) ili aktivirati (Bay-K 8644) L-kanal. Fenilalkilamini (npr. verapamil) blokiraju centralnu poru kanala s citosolne strane (djeluju na S6 IV. domene). U neuronima, kalcineurin (fosfataza ovisna o kalciju) vjerojatno inaktivira L-kanale: poveanje koncentracije Ca2+ u citoplazmi aktivira kalcineurin, taj defosforilira kanal i time ga inaktivira (primjer regulacije Ca-kanala samim kalcijevim ionima). N-kanali: Vodljivost N-kanala je oko 13 pS, a za njih je karakteristian dugi niz uzastopnih aktivacija, nakon ega slijedi nepotpuna inaktivacija. Prag aktivacije N-kanala je visok (potrebna je jaka depolarizacija do vrijednosti od barem -20 mV), a selektivno ih blokira omega-CTX GVIA. To je toksin iz otrova morskog pua (Conus geographus) to lovi ribice paralizirajui ih tim otrovom (inae, omegatoksini su toksini to djeluju na aksonske zavretke). P-kanali: Ca-kanali to su otporni i na DHP i na omegaCTX GVIA dosta su esti, posebice u membra-ni some neurona; to su P-kanali, jer su prvo otkriveni na Purkinjeovim stanicama malog mozga, a selektivno ih blokira omega-Aga IVA, otrov pauka Agalenopsis aperta. Nedavno je opisan novi, R-tip Ca-kanala, otporan na sve dosad poznate toksine Ca-kanala (stoga "R" za rezistentan), a imaju ga razne vrste neurona. U sredinjem ivanom sustavu sisavaca, u egzocitozu neurotransmitera iz presinaptikih aksonskih zavretaka nisu ukljueni L-kanali, nego jedino N- i P-kanali (zajedno, ali u razliitim omjerima, ovisno o modanom podruju i vrsti neurotransmitera tj. aksonskog zavretka).

75

8 Biofiziki temelji ekscitabilnosti: Membranski i akcijski potencijal

Biofiziari nastoje mehanizme stanine signalizacije razjasniti u okviru fizikalne kemije i znanosti o elektricitetu i za njih su bitna pitanja kretanje iona i promjene membranske propusnosti. Biofizike metode temelje se na osjetljivim i opsenim elektrikim mjerenjima, a omoguuju i izradu jednostavnih modela neuronskih membrana ("ekvivalentnih elektrinih krugova"). Sve promjene membranskog potencijala su uzrokovane sloenim i precizno nadziranim kretanjima specifinih iona kroz staninu membranu, to se mogu protumaiti Hodgkin-Huxleyevom ionskom hipotezom, koju postupno obrazlaemo u ovom poglavlju. Kretanje iona kroz membranu mijenja membranski potencijal Odavno je poznato da ioni imaju kljunu ulogu u ekscitabilnosti miia i ivca. Izvanstanina i unutarstanina tekuina sadre iste vrste iona, ali u razliitim koncentracijama. Ioni kroz staninu membranu mogu proi na dva naina: a) kreui se pasivno (niz elektrokemijski gradijent) kroz otvorene ionske kanale; b) aktivnim prenoenjem kroz membranu (nasuprot djelovanju elektrokemijskog gradijenta), kad stanica odrava tono odreenu koncentraciju svakog iona u citoplazmi, troei energiju. Ioni su elektriki nabijeni, a koncentracije su im razliite s obje strane stanine membrane. Stoga je i elektrini potencijal na svakoj strani membrane razliit, a tu pojavu nazivamo membranski potencijal. Signalne funkcije neurona temelje se na promjenama membranskog potencijala. No, pritom specifine promjene membranskog potencijala imaju specifino funkcionalno znaenje (Dodatni okvir 8-1). Razmotrimo prvo dva bitna problema: 1. Kako nastaje i kako se odrava nejednaka raspodjela kationa i aniona u citoplazmi i izvanstaninoj tekuini? 2. Kako ta nejednaka raspodjela kationa i aniona omoguuje nastanak membranskog potencijala? Donnanovi pokusi objanjavaju nastanak i odravanje razliite raspodjele iona Kad su dvije ionske otopine razliite koncentracije razdvojene membranom, brzina difuzije ovisi o propusnosti (permeabilnosti) membrane za dotinu vrstu iona. Difuzija postupno izjednai koncentracije svih difuzibilnih i permeabilnih iona s obje strane membrane. No, kemiar F.G. Donnan je 1924. pokazao da se permeabilni ioni raspodjeljuju nejednako s obje strane membrane, ako je s jedne strane membrane nazoan veliki nepermeabilni organski ion. Primjenjljivost Donnanovog modela na ive stanice razmotrimo na jednostavnom zamiljenom primjeru (sl. 8-2). U prvoj fazi tog zamiljenog pokusa (1 na sl. 8-2), vodenu otopinu kalijevog klorida (KCl - to disocira na K+ i Cl-) 76 postavimo s obje strane membrane propusne i za K+ i za Cl-. Koncentracija KCl s obje strane membrane biti e jednaka (da bi se ouvala jednakost kemijskih potencijala s obje strane membrane); takoer e koncentracije K+ i Cl- s obje strane membrane biti jednake, da bi se ouvala elektrina neutralnost s obje strane. U drugoj fazi pokusa (2 na sl. 8-2), na jednu stranu dodamo veu koliinu organskog aniona (A-) za kojeg je membrana posve nepropusna. Uz anion A- dodajemo jednaku koliinu kationa (K+) - iako K+ uva elektroneutralnost unutar odjeljka u koji je ubaen A-, kemijski potencijal s obje strane membrane vie nije jednak. Stoga dolazi do difuzije i K+ i Cl- kroz membranu - naime, K+ se kree niz svoj koncentracijski gradijent, a Cl- ga prati da se ouva elektroneutralnost. Donnan je pokazao da se ta difuzija nastavlja sve dok se ne dosegne ravnotea definirana sljedeom jednadbom:

[K ] = [Cl ] (8.1) [K ] [Cl ]

+ e i i + e

pri emu su uglate zagrade standardni simbol za koncentraciju, "e" oznaava koncentraciju iona izvan stanice (tj. u odjeljku "e" na sl. 8-2; e = exterior), a "i" oznaava koncentraciju iona unutar stanice (tj. u odjeljku "i" na sl. 82; i = interior). (Sufikse "e" i "i" stalno emo koristiti za oznaavanje svega onog to se odnosi na izvanstaninu tekuinu odnosno na unutranjost stanice - citoplazmu i aksoplazmu.) Na naem primjeru (2 na sl. 8-2), ravnotea se uspostavi kad se izvorna koncentracija KCl (3 jedinice na svakoj strani) zamijeni s 2 jedinice unutra i 4 jedinice vani. Dakle, jednadba to definira ravnoteu promijeni se od 3/3 = 3/3 u 1. fazi na 4/8 = 2/4 u 2. fazi. Time je definirana Donnanova ravnotea, s elektroneutralnou na obje strane. Meutim, sustav sad jo uvijek nije u osmotskoj ravnotei, zbog suvika elektrolita unutar stanice, to "privlai" vodu da bi dolo do razrijeenja elektrolita. Takav "privueni" suviak vode u fizikalno-kemijskim modelima uzrokuje tlak to se moe izmjeriti ili kao hidrostatski ili kao osmotski tlak; no u ivoj bi stanici takav tlak doveo do prskanja i smrti stanice. Stoga iva stanica svakako mora nadomjestiti nedostatak elektrolita u svojoj okolini (da bi sprijeila vlastito osmotsko bubrenje i prskanje). Ono to ini iva stanica odgovara onom to bismo mi uinili u 3. fazi naeg zamiljenog pokusa (3 na sl. 8-2) - u izvanstanini odjeljak ("e" odjeljak) dodajemo NaCl. Stanica to isto postie na dva naina: a) njezina je membrana relativno nepropusna za Na+ i b) stanica troi metaboliku energiju da izbaci Na+ iz citoplazme u izvanstaninu tekuinu. Tijekom evolucije to je oito bila probitana strategija za morske beskraljenjake, jer more obiluje natrijevim kloridom. No, kopneni beskraljenjaci i kraljenjaci morali su stvoriti vlastito "unutarnje more" i neprekidno troe metaboliku energiju za ouvanje ionskog sastava tog

"unutarnjeg mora" tj. izvanstanine tekuine (a takoer i citoplazme). Razmotrimo sada kako razlike u raspodjeli i koncentraciji iona uzrokuju razliku elektrinog potencijala kroz membranu. Nernstova jednadba pokazuje kako kretanje iona kroz membranu stvara razliku elektrinog potencijala Kad neka tvar difundira kroz otopinu, sila to pokree molekule iz podruja vee u podruje manje koncentracije jest kemijska sila. Kaemo da ta sila pokree molekule niz njihov gradijent koncentracije, upravo kao to gravitacija kotrlja kamenje niz strminu. Takvo se kretanje matematiki moe opisati na nekoliko naina, od kojih istiemo dva: a) s obzirom na brzinu kretanja otopljene tvari (jednadba protjecanja tj. fluksa) i b) s obzirom na koliinu rada potrebnu da se suprotstavi kretanju otopljene tvari. Pretpostavimo da je rije o sustavu (stanici) u kojem membrana propusna za K+ razdvaja dvije otopine (citoplazmu i izvanstaninu tekuinu), a u njima je koncentracija K+ razliita (vea u citoplazmi, manja u izvanstaninoj tekuini) (sl. 8-3). To znai da e kemijska sila pokretati K+ prema van, niz njegov gradijent koncentracije. Rad (WC) potreban da se suprotstavi toj kemijskoj sili, opisuje jednadba

WE = WC

FE = RT ln

[K ] [K ]
+ +

e i

Jednadbu (8.4) prvi je postavio Wilhelm Nernst (1888.), pa

Ek =

RT ln K + e (8.4) F K+ i

[ ] [ ]

je to Nernstova jednadba; E je Nernstov potencijal ili difuzijski potencijal. Za bilo koju vrstu iona, E je potencijal pri kojem nema neto protjecanja iona kroz membranu stoga je to i ravnoteni potencijal dotinog iona. Neki jednostavno govore o membranskom potencijalu. No, u sljedeim odlomcima vidjet emo da membranski potencijal samo ponekad odgovara ravnotenom potencijalu jednog iona (npr. u gliji, ija je membrana u mirovanju propusna samo za K+), a uglavnom ima neto drugaiju, zasebnu vrijednost, zbog toga to je membrana u mirovanju propusna za nekoliko vrsta iona (K+, Cl- i u manjoj mjeri Na+). Membranski potencijal moe se izravno izmjeriti na ivom aksonu ili neuronu Na temelju Nernstove jednadbe razmotrili smo kako membranski potencijal moe nastati. Julius Bernstein je 1902. pretpostavio da je membrana ekscitabilne stanice u mirovanju odabirno propusna samo za K+, a da se tijekom ekscitacije privremeno povea njezina propusnost i za druge ione. Bernstein je pretpostavio da je potencijal mirujue membrane jednak ravnotenom potencijalu K+ (VR = EK = -75 mV). No, razlika potencijala kroz membranu ive stanice prvi put je stvarno izmjerena tek 1938/39., kad su Cole i Curtis (S.A.D.) i Hodgkin i Huxley (Velika Britanija) uspjeli u divovski akson lignja (sl. 8-4B) uzduno ugurati finu staklenu elektrodu i tako po prvi puta izmjeriti stvarni membranski potencijal. tovie, tek kad su 1946. Graham i Gerard izumili staklenu kapilarnu mikroelektrodu (s vrhom promjera manjeg od 1 um), moglo se izmjeriti i membranski potencijal neuronske some (sl. 8-4A). Membrana neurona propusna je za nekoliko vrsta iona Mirujua membrana glija stanica doista je odabirno propusna samo za K+, pa je membranski potencijal jednak ravnotenom potencijalu K+ (-75 mV) (sl. 8-5). Pritom gradijenti ostalih iona nisu bitni jednostavno zbog toga to ti ioni ne mogu proi kroz membranu. Meutim, mirujui potencijal membrane neurona razliit je od EK i obino iznosi -60 mV (sl. 8-5). Drugim rijeima, ovdje membranski potencijal ovisi i o kretanju drugih iona kroz membranu (sl. 8-6). Primjenom intracelularnih mikroelektroda i mjerenjem protjecanja radioaktivno oznaenih iona kroz membranu, pokazano je da su to Na+ i Cl-.

WC

[K ] (8.2) = RT ln [K ]
+ e i +

pri emu R = opa plinska konstanta T = apsolutna temperatura [K+]e i [K+]i = koncentracije K+ izvan i unutar stanice, izraene u molima. Zasad samo nastojimo intuitivno shvatiti odnose, pa emo naas zanemariti jedinice ovih veliina (vidi Dodatni okvir 8-2). Dok K+ difundira prema van kroz membranu, Cldifundira prema unutra, niz svoj gradijent koncentracije. To znai da se pojavljuje tendencija razdvajanja K+ od prateeg aniona. No, suprotni naboji se privlae, pa nastaje elektrina sila to "potee" K+ natrag u stanicu - prema Cl- to utjeu u stanicu. Rad (WE), potreban da se suprotstavi toj elektrinoj sili, opisuje jednostavna jednadba WE = FE (8.3) pri emu F = Faradayeva konstanta (mjera elektrinog naboja po molu tvari), E = razlika elektrinog potencijala, mjerena u voltima i nastala uslijed razdvajanja naboja kroz membranu. Kad je sustav u ravnotei, nee biti neto kretanja ni K+ ni bilo koje druge otopljene tvari, a kemijska sila to K+ tjera iz stanice bit e u ravnotei s elektrinom silom suprotnog usmjerenja, to K+ povlai natrag u stanicu. Drugim rijeima, dvije sile su izjednaene, to znai da moemo izjednaiti i jednadbe (8.2) i (8.3), kako slijedi:

77

Pretpostavimo naas da je mirujua membrana propusna samo za Na+. Tada bi njezin potencijal bio jednak ravnotenom potencijalu Na+ (ENa), a to je prema Nernstovoj jednadbi +55 mV (Dodatni okvir 8-2). No, kako je stvarni membranski potencijal u mirovanju -60 mV, oigledno je Na+ daleko od ravnotee (razlika 115 mV!) pa stoga postoji snana elektrokemijska sila to bi uzrokovala pravu navalu Na+ u stanicu, kad bi Na+-kanali bili otvoreni. Pretpostavimo sada da je mirujua membrana propusna za K+ (kao u prethodno opisanim sluajevima) i da je uz to samo u manjoj mjeri propusna za Na+. U tom sluaju, Na+ to prodiru u stanicu smanjuju polarnost membrane i pomiu

su utjecanje Na+ i istjecanje K+ upravo uravnoteeni - ta je vrijednost pozitivnija od EK (>-75 mV) ali je jo uvijek jako daleko od ENa (+55 mV). Ta vrijednost je zapravo potencijal mirujue membrane (VR). Dakle, ako je mirujua membrana samo slabo propusna za Na+, VR je blago odmaknut od EK u smjeru ENa (sl. 8-6). Kako je dosegnuta ba ta toka ravnotee? Prisjetite se da je protok (flux) iona kroz membranu umnoak elektrokemijske sile i ionske propusnosti membrane (sl. 8-7). Dok stanica miruje (Vm = VR), otvoren je mali broj Na+-kanala, pa je propusnost za Na+ vrlo mala. Zbog toga je i utjecanje Na+ maleno, iako su velike i kemijska i elektrina sila to Na+ nagone u stanicu. S

Vm u smjeru ENa. Meutim, kako je u mirujuoj membrani otvoreno mnogo vie K+-kanala nego Na+-kanala, Vm se zapravo tek malo odmakne od EK i jo uvijek ostaje daleko od ENa. Jer, kad se jednom Vm pone odmicati od EK, K+ istjeu iz stanice i time ine svojevrsnu protuteu utjecanju Na+. to se vie Vm odmie od EK, to vea elektrokemijska sila potiskuje K+ van iz stanice (tj. poveava se istjecanje K+). Napokon, Vm dosegne vrijednost (>-60 mV) pri kojoj 78

druge strane, gradijent koncentracije K+ tek je malo vei od elektrine sile to djeluje u suprotnom smjeru. Ipak, zbog toga to je propusnost membrane za K+ relativno velika, ve mala neto sila prema van dovoljna je da potakne onoliko istjecanje K+ iz stanice, koliko je dovoljno da uravnotei opisano utjecanje Na+ u stanicu (sl. 8-6). Naravno, kad bi opisano pasivno kretanje Na+ i K+ bilo jedini bitan proces, s vremenom bi se ionski gradijenti toliko

smanjili da bi se VR pretjerano smanjio ili ak posve izgubio. To stanica prijei neprekidno troei energiju (dobivenu hidrolizom ATPa) za pokretanje elektrogene Na+/ K+ ATPaze, to nasuprot elektrokemijskim gradijentima iz stanice izbacuje (u jednom ciklusu aktivnosti) 3 Na+ dok istodobno u stanicu ubacuje 2 K+. Dosad smo zanemarivali ulogu kloridnih iona u stvaranju potencijala mirujue membrane, iako je ona za te ione propusna. To je zbog toga to u mirujuoj membrani neurona nema neto protoka Cl- kroz membranu (sl. 8-7). Naime, neuroni imaju kloridnu crpku to aktivno izbacuje Cl- iz stanice,

trajnim nasuprotnim djelovanjem kloridne crpke. Odstupanja VR od EK su uglavnom uzrokovana malim "curenjem" Na+ u stanicu, kako je ranije opisano. Ponovimo jo jednom: protjecanje Na+ i K+ odreuje vrijednost potencijala mirujue membrane (VR) - VR je razliit i od EK i od ENa, i negdje je izmeu te dvije vrijednosti. Openito je pravilo da, kad Vm odreuju dvije ili vie vrsta iona, utjecaj svake vrste iona odreen je i njihovim koncentracijama u stanici i izvan nje i propusnou membrane za te ione (Dodatni okvir 8-3). Taj odnos je pogodno kvantitativno izraziti GHK jednadbom (Dodatni okvir 8-2), to uzima u obzir tri glavne vrste iona (Na+, K+ i Cl-) i njihove relativne permeabilnosti (PNa, PK, PCl), a temelji se na jednostavnoj i razumnoj pretpostavci da se elektrino polje (gradijent potencijala) unutar membrane ne mijenja - stoga jednadbu esto nazivamo jednadbom konstantnog polja. Jednadba vrijedi samo dok se Vm ne mijenja, a kazuje nam da je uloga dotinog iona u odreivanju membranskog potencijala to vea, to su vee njegova koncentracija i njegova membranska propusnost. Teorijom srnog vodia tumaimo pasivna elektrina svojstva membrane Akson je slian podmorskom telegrafskom kabelu Pasivno irenje elektrinih signala u neuronu temelji se na pasivnim elektrinim svojstvima neuronske mem-brane. Rije je o tzv. kabelskim svojstvima (jer slie pasivnim elektrinim svojstvima podmorskog telegrafskog kabela). Naime, citoplazma neurona i izvanstanina tekuina su dobri vodii (poput bakrene ice i morske vode), a lipidni dvosloj stanine membrane i mijelin slue kao izolacijska ovojnica (sl. 8-8). Ba zbog toga u analizi irenja subliminalnih elektrinih signala du neurona rabimo jednadbe i formule kojima je Lord Kelvin prvi opisao 79

tako da je omjer izvanstanine prema unutarstaninoj koncentraciji Cl- jo vei nego to bi bio kad bi ga uzrokovala samo pasivna difuzija. Uinak tako poveanog gradijenta koncentracije Cl- je takav da je ECl negativniji od VR. To dovodi do stalnog "curenja" Cl- u stanicu, to je uravnoteeno

razumijevanje aktivnih. Stoga emo prvo upoznati odgovarajue strukturne elemente stanine membrane i jednostavni model ekvivalentnog elektrinog kruga. Pasivna elektrina svojstva prikazujemo modelom ekvivalentnog elektrinog kruga Tri kljuna elementa to ih neuron koristi u elektrinoj signalizaciji (ionske kanale, gradijente koncentracije iona i sposobnost membrane da pohrani naboj) moemo prikazati jednostavnim matematikim modelom, kakav se koristi u opisu elektrinih krugova. Takav model nazivamo ekvivalentnim elektrinim krugom, a u njemu su sva bitna funkcionalna svojstva neurona predstavljena elektrinim krugom to se sastoji jedino od vodia/otpornika, izvora elektromotorne sile (baterija) i kondenzatora (sl. 8-9B). Model nam omoguuje intuitivno razumijevanje, ali i kvantitativni opis naina na koji protjecanje struje uzrokovano kretanjem iona stvara elektrine signale u ivanim stanicama. Prvo odreena fizika svojstva membrane povezujemo s odreenim elektrikim svojstvima (sl. 8-10). Ioni prolaze kroz ionske kanale; stoga ionske kanale predstavljamo simbolom otpornika, tj. vodia - vodljivost je obrnuto proporcionalna otporu, G = 1/R (sl. 8-10, lijevo gore). No, kako ioni kroz kanal prolaze niz svoj elektrokemijski gradijent, tj. zbog djelovanja elektromotorne sile, svaki otvoreni ionski kanal pridonosi stvaranju razlike potencijala kroz membranu. Stoga ionske kanale takoer moemo prikazati kao izvore elektromotorne sile, tj. baterije. Baterija (npr. Voltin lanak) je izvor elektromotorne sile, koju proizvodi na temelju razlike kemijskih potencijala svojih elemenata. Prema tome, ionski kanal prikazujemo otpornikom to je serijski spojen s baterijom (sl. 8-10, sredina gore). Oznaka za vodljivost jednog ionskog kanala je g' - npr. g'K je vodljivost jednog K+-kanala, a gK je oznaka za ukupnu vodljivost membrane za K+ (zbroj vodljivosti svih K+-kanala prisutnih u membrani). Ta je vodljivost jednaka umnoku vodljivosti jednog kanala i ukupnog broja takvih kanala (gK = N x g'K - sl. 8-10, drugi red). Kad sve tako prikazane ionske kanale spojimo usporedno, dobijemo prikaz ukupne ionske vodljivosti membrane (G = gK + gNa + gCl; sl. 8-10, trei red), odnosno ukupne ionske struje to prolazi kroz membranu. Nastali membranski potencijal opisujemo ve spomenutom GHK jednadbom. Nadalje, i aksoplazma (citoplazma) i izvanstanina tekuina izvrsni su vodii struje. Stoga njihovu vodljivost prikazujemo kao serijski spojene otpornike s vrlo malim otporom (sl. 8-9C i 8-10, donji red, re i ri). Lipidni dvosloj stanine membrane djeluje kao kondenzator (vidi nie), pa je kapacitet (uz otpor i vodljivost) tree bitno elektrino svojstvo stanine membrane (sl. 8-10, donji red). Kad sva ta tri elementa spojimo na odgovarajui nain, dobijemo ekvivalentni elektrini krug stanine membrane (sl. 8-9B i 8-10, donji red). Poznavanje tog modela olakava nam prouavanje otpora, vodljivosti i kapaciteta membrane neurona i aksona. Otvaranje ionskih kanala dovodi do smanjenja membranskog otpora i poveanja vodljivosti membrane Pasivna elektrina svojstva pogodno prikazujemo tako da u neuron unutarstaninom mikroelektrodom "ubacujemo" 80

irenje promjene elektrinog potencijala du transatlantskog telegrafskog kabela. Kelvin je otkrio da svojstva malog odsjeka kabela moe opisati modelom s etiri pasivne elektrine komponente (tri otpora i jednim kapacitetom): 1) malim otporom protjecanju struje kroz sr (icu) kabela, to je dobar vodi; 2) malim otporom protjecanju struje kroz oceansku vodu, to je takoer dobar vodi; 3) velikim otporom protjecanju struje kroz izolacijsku ovojnicu kabela; taj otpor spojen je usporedno s 4) kapacitetom izolacijske ovojnice. Ludwig Hermann je 1872. spoznao da se zbivanja u membrani aksona, izloenoj subliminalnim elektrinim podraajima, mogu tono opisati i oponaati istim skupom pasivnih elemenata (sl. 8-9C): 1) otporom membrane (Rm), 2) kapacitetom membrane (Cm), 3) otporom vanjskog medija tj. izvanstanine tekuine (re) i 4) otporom unutarnjeg medija tj. aksoplazme (ri). Te etiri elektrine komponente i reakcije membrane to se na njima temelje, nazivamo pasivnim jer se njihova svojstva ne mijenjaju kao funkcija primijenjenog napona, a tumaimo ih teorijom srnih vodia (engl. core conductor theory; izvorni Hermannov naziv bio je Kernleitertheorie). Za razliku od pasivnih svojstava, aktivna svojstva i odgovori membrane (ispravljanje - rektifikacija, akcijski potencijal i sinaptiki potencijal) uvjetovana su promjenama membranskog otpora, odnosno membranske vodljivosti za ione. Poznavanje pasivnih svojstava prijeko je potrebno za

male koliine depolarizirajue ili hiperpolarizirajue struje. Takve stupnjevane strujne udare (jakosti nekoliko nA ili slabije) nazivamo "pravokutnim" strujnim udarima (engl. rectangular current pulse - sl. 8-9A). Primjerice, tako moemo prikazati omjer promjene membranskog potencijala (DVm) i jakosti struje (I) to tee kroz membranu. Taj omjer je membranski otpor (Rm), odnosno mjera sposobnosti membrane da se odupre protjecanju struje. Reciprona vrijednost otpora (1/R) mjera je sposobnosti membrane da vodi struju, tj. vodljivosti membrane (G mjerna jedinica je Siemens, S). Kako Rm = DVm /I, G = I/IDVm. Dakle, membrana s otporom od npr. 106 Ohma ima i vodljivost od 10-6 Siemensa. Smanjenje membranskog otpora ekvivalentno je poveanju njezine vodljivosti. Vjerojatno ste ve shvatili da je protjecanje iona kroz otvorene ionske kanale stanine membrane kljuni dogaaj u nastanku promjena membranskog potencijala. Otvaranjem kanala smanjuje se membranski otpor, a poveava se vodljivost membrane. Stoga brojnost, vrste i raspored ionskih kanala u staninoj membrani imaju kljunu ulogu u odreivanju njezinih elektrinih svojstava i u neuronskoj signalizaciji. Krivulja odnosa struje i napona otkriva nam ispravljaka (rektifikacijska) svojstva stanine membrane Kad kroz membranu proputamo stupnjevane udare depolarizirajue i hiperpolarizirajue struje, moemo utvrditi odnos struje i napona stanice i istraiti je li zapis membranskog otpora linearan (to bi bio znak da je otpor posve pasivno svojstvo) ili se pak otpor mijenja ovisno o membranskom potencijalu (sl. 8-11). U veini neekscitabilnih stanica, ali i nekim neuronima, omjer DVm /DI je konstantan za male, subliminalne, depolarizirajue ili hiperpolarizirajue "strujne korake" (sl. 8-11A). U takvim je stanicama otpor konstantan (u navedenom rasponu) i ne ovisi o membranskom potencijalu.

Meutim, u veini neurona otpor nije linearan, nego je manji za protjecanje struje u jednom smjeru, a vei za protjecanje struje u suprotnom smjeru. To asimetrino obiljeje membranskog otpora je aktivni odgovor membrane - ispravljanje (rektifikacija). Rektifikacija tijekom postojanog stanja openito poprima dva oblika: 1) jedan oblik je odgoeno ispravljanje (engl. delayed rectification), do kojeg dolazi kad je membranski otpor depolariziran u odnosu na mirujuu razinu (sl. 8-11B) - to moemo opaziti kad membranu depolariziramo udarom konstantne struje, pa DVm opada uslijed pada otpora to je odgoen u odnosu na poetak strujnog udara. U veini neurona taj pad potencijala uzrokuju dva initelja: pad otpora i postojanje ionske baterije za kalijeve ione (EK) to je spojena u niz s otporom i ima vrijednost (-75 mV) negativniju od potencijala mirujue membrane (-60 mV). Drugim rijeima, ovdje membrana prua manji otpor (depolarizirajuoj) struji prema van nego (hiperpolarizirajuoj) struji prema unutra. to je vea depolarizacija, odgoeno ispravljanje je izraenije, a veina neurona pokazuje odgoeno ispravljanje tek pri vrijednostima to su blizu praga akcijskog potencijala (ili vie od tog praga) - no neki neuroni to svojstvo iskazuju ve i pri malim depolarizacijama. 2) drugi oblik je anomalno ispravljanje (engl. anomalous rectification - sl. 8-11C), jer se odvija u smjeru suprotnom od onog u odgoenom ispravljanju. To obino opaamo kad membranski potencijal hiperpolariziramo u odnosu na mirujuu razinu, a pojavu opaamo kao smanjen otpor (hiperpolarizirajuoj) struji prema unutra u odnosu na otpor (depolarizirajuoj) struji prema van.

Membrana djeluje kao elektrini kondenzator Ubacivanjem malih strujnih udara u stanicu, moemo postii da se strujni udar (Im) to izaziva promjenu membranskog potencijala (D Vm) poveava i smanjuje vrlo naglo; meutim, izazvana promjena membranskog potencijala se poveava i smanjuje uoljivo sporije (sl. 89A). To je uzrokovano postojanjem kapaciteta membrane (Cm), to nastaje zbog toga to lipidni dvojsloj djeluje kao elektrini kondenzator (sl. 8-12). Elektrini kondenzator je naprava za pohranjivanje razdvojenih elektrinih naboja, sastavljena od dva vodia razdvojena izolatorom. Membrana je poput ploastog kondenzatora (sl. 8-12, lijevo), u kojem je lipidni dvosloj izolator to razdvaja naboje, a oblak kationa s vanjske i 81

oblak aniona s unutarnje strane membrane su dva ploasta vodia na kojima je pohranjen naboj (sl. 8-12, desno). Naravno, stanina membrana nije isti lipidni dvosloj, nego sadri i ionske kanale. Zbog toga membrana nije savren kondenzator niti savren izolator, ve kroz nju struja pomalo "curi". Ipak, kako je broj ionskih kanala po jedinici povrine membrane relativno malen, povrina kapacitivnog dijela membrane je barem 100 puta vea od ukupne povrine svih ionskih kanala. Stoga je membrana jo uvijek prilino dobar izolator i kondenzator. Struja tee u ploe kondenzatora (ili iz njih) samo kad se napon kroz kondenzator mijenja; jednom kad je kondenzator nabijen na napon "pogonskog" potencijala, nema daljnjeg protjecanja takve kapacitivne struje (IC). Dakle, kondenzator ne prijei promjenu napona, ali usporava poetak i zavretak te promjene. Drugim rijeima, kad udar konstantne struje izaziva promjenu membranskog potencijala, razmjerna koliina naboja (aniona i kationa) se nakuplja na vanjskoj i unutarnjoj povrini membrane. Stoga je kapacitet membrane (Cm) jednak omjeru koliine naboja (Q, u kulonima) razdvojenih membranom i promjene membranskog potencijala: Cm = Q/DVm. Kapacitet je izravno razmjeran povrini membrane (vea povrina vanjskog i unutranjeg tekueg vodia omoguuje 82

membrani da pohrani veu koliinu naboja) a obrnuto je razmjeran debljini membrane (porast debljine smanjuje uinak to ga naboj na jednom vodiu ima na naboj na drugom vodiu - tj. smanjuje uzajamno privlaenje suprotnih naboja na dvije ploe membranskog kondenzatora). Kako su sve membrane podjednako tanane (7.5 nm), membranski kapacitet (Cm) ovisi poglavito o povrini i standardiziran je na 1 cm2 membrane. Stoga Vm = Q/ Cm. Kapacitet mjerimo u faradima; 1 F = 1 kulon (6.24 x 1018 elektrona) po voltu.

I c = Cm

Vm t

Membranska struja (Im) ima dvije komponente: kapacitivnu (IC) i ionsku (IR)

Im =

Vm Vm + Cm Rm t

Membranski kondenzator pohranjuje naboj. Stoga struja to pone protjecati kroz membranu ne moe odmah

Im = I R + IC

promijeniti membranski potencijal. Otpor i kapacitet membrane spojeni su usporedno, pa su i naponi kroz otpor i kapacitet jednaki - u svakom asu, naboj Cm je razmjeran membranskom potencijalu. Struja moe promijeniti membranski potencijal tek nakon to promijeni naboj membranskog kondenzatora (na razinu to odgovara novom membranskom potencijalu). Stoga struja prvo tee u ploe kondenzatora (i iz njih) i time mijenja njihovu koliinu naboja. S postupnim pribliavanjem membranskog potencijala novoj vrijednosti, sve manje struje tee kroz kapacitet, a sve vie kroz otpor (tj. kroz ionske kanale to se poinju otvarati). Kad je membranski kondenzator posve nabijen, sva struja protjee kroz otpor (tj. kroz otvorene ionske kanale). Obrnuto se zbiva kad elektrino podraivanje prekinemo (tj. iskljuimo struju): membranski potencijal opet se na poetnu razinu vraa postupno - prvo se opet mora uspostaviti poetni naboj membranskog kondenzatora. Kad kaemo da "struja tee kroz kondenzator", samo nastojimo istaknuti da struja mijenja koliinu naboja na ploama kondenzatora - u zbilji, struja ne moe tei kroz kondenzator, jer ne moe proi kroz izolator to razdvaja njegove ploe. Struja to tee "kroz kapacitet" je kapacitivna struja (IC), a struja to tee kroz otpor je rezistivna struja (IR). Kako u tkivu elektrini naboj prenose ioni (a ne elektroni), rezistivnu struju obino nazivamo ionskom strujom (prouite ponovno sl. 8-9A i B!). Rezistivnu struju ponekad nazivamo i omskom, jer je podlona Ohmovom zakonu: I = U/R, tj. IR = D Vm / Kapacitivna struja (IC) razmjerna je brzini promjene koliine naboja: IC = DQ/Dt. Kako Q = Cm Vm, kapacitivnu struju prikazuje sljedea jednadba: Stoga e ukupna membranska struja (Im) biti odnosno Vremenska i prostorna konstanta membrane kljuni su pokazatelji elektrotonikog irenja promjena membranskog potencijala Pasivna svojstva ekvivalentnog elektrinog kruga (i membrane aksona) mogu se cjelovito opisati vremenskom i prostornom konstantom (sl. 8-13). Ti su parametri kljuni za razumijevanje doprinosa pasivnih svojstava neurona procesu neuronske integracije. Vremenska konstanta odraava brzinu kojom se membranski potencijal mijenja kad se pomie s jedne razine na drugu. Prostorna konstanta opisuje nain smanjivanja promjene membranskog potencijala s udaljenou od mjesta nastanka. Naime, kad se promjena membranskog potencijala elektrotoniki iri du aksona, dolazi do njezinog slabljenja (atenuacije) s rastuom udaljenou (sl. 8-13A, B). Subliminalne promjene membranskog potencijala smanjuju se eksponencijalno, obino za 63% (1 - 1/e), tj. na 37% (1/e) od prethodne vrijednosti za svaku jedinicu duljine (npr. 1 cm - sl. 8-13B,C). Te promjene biljeimo tako to nekoliko biljenih mikroelektroda postavimo na odgovarajue razmake du aksona (sl. 8-13C, sredina). Vremenska konstanta membrane (tm) je vrijeme potrebno da udar konstantne struje nabije membranski kapacitet (kuglaste stanice) na 63% njegove konane vrijednosti (tj. na 1 - 1/e konane vrijednosti) (sl- 8-13C, 83

gornji dio, tm = 100 msec), odnosno vrijeme potrebno da se taj kapacitet smanji na 37% (1/e) poetne vrijednosti. Prostorna (duljinska) konstanta membrane (lambda) je udaljenost na membrani (npr. aksona) du koje se elektrotoniki voena promjena membranskog potencijala smanji za 63% (1 - 1/e) od svoje poetne vrijednosti, tj. na 37% (1/e) (sl. 8-13C, donji dio, odnosno udaljenost od X1 do X3 na sl. 8-13B). Do opisanog slabljenja elektrotoniki voenih signala dolazi zbog sljedeeg: 1) s rastuom udaljenou od mjesta nastanka promjene membranskog potencijala, otpor aksoplazme (ri) postaje znaajan imbenik to oteava protjecanje struje kroz neuron; 2) neto struje "pobjegne" kroz membranu u izvanstaninu tekuinu (iji je otpor malen!) dok elektrotoniki signal putuje du membrane (jer membrana nije savren izolator).

84

Ponovimo sada temeljnu poruku dosadanjeg dijela ovog poglavlja: pasivna svojstva neuronske membrane nalik su takvim svojstvima podmorskog telegrafskog kabela. Zbog slabljenja signala du kabela, sam kabel nije naprava pogodna za signalizaciju na veu udaljenost. U telegrafiji se taj problem rjeava ugraivanjem pojaala na odreenim razmacima. U aksonu tome slui (cijelom duljinom membrane!) posebni samoobnavljajui proces - akcijski potencijal. Nastanak i voenje akcijskog potencijala Akcijski potencijal je kratkotrajni val depolarizacije, konstantne amplitude, to du aksona putuje konstantnom brzinom Ve poetkom XIX. stoljea, znanstvenici su jasno spoznali da je ivani impuls elektrika pojava. Pri-mjerice, izmeu 1827. i 1843. Nobili, Matteucci i Du Bois-Reymond su jednostavnim pokusima, prislonivi jednu elektrodu na zdravi a drugu na ozlijeeni dio ivca, pokazali da se izmeu zdravog i ozlijeenog dijela ivca uspostavi strujni krug (potee tzv. "struja ozljede" ili "struja razgranienja" - njem. Verletzungsstrom, Demarkationsstrom; engl. injury current, demarcation current) i da je unutranjost ivca elektriki negativna u odnosu na izvanstaninu tekuinu. Hermann Helmholz je 1850. prilino tono izmjerio brzinu ivanog impulsa (20-40 m/sec u ivcima abe i ovjeka) i time dokazao da je ta brzina konana i mnogo manja od brzine irenja elektrine struje kroz metalnu icu. Time je Helmholz dokazao da je ivani impuls zasebna, elektrokemijska pojava. tovie, ve su ti istraivai uoili da kratkotrajna, slaba i lokalna katodna stimulacija ivca uzrokuje nastanak malog vala depolarizacije to brzo opada s udaljenou - tu je pojavu Emil Du Bois-Reymond nazvao elektrotonus. Drugim rijeima, spoznalo se da je elektrotoniko voenje jedno od temeljnih pasivnih elektrinih svojstava ivanog tkiva. S druge strane, inilo se da je ivani impuls uzrokovan nekim posebnim svojstvom ivanog tkiva, vezanim uz 85

njegovu spontanu aktivnost. Stoga je to svojstvo nazvano aktivnim svojstvom, struje to ga izazivaju nazvane su akcijske struje (njem. Ttigkeitsstrme, Aktionstrme; engl. action currents), a elektrini zapis ivanog impulsa je nazvan akcijski potencijal (njem. Ttigkeitspotential, Aktionpotential; engl. action potential). Alan Hodgkin je 1937. pothlaivanjem (na -1oC) malog odsjeka ivca (n. ischiadicus abe) blokirao voenje akcijskog potencijala i dokazao da akcijski potencijal to doputuje do bloka (i tu se prekine!) moe poveati ekscitabilnost odsjeka aksona smjetenog tik iza bloka. Promjenu membranskog potencijala, nastalu iza bloka Hodgkin je nazvao "izvanjski potencijal" i pokazao je da je to zapravo elektrotoniki voen potencijal to se eksponencijalno smanjuje na 1/e (37%) tj. za 1 - 1/e (63%) svoje poetne vrijednosti du udaljenosti lambda (prostorna konstanta membrane). Time je dokazano da se ivani impulsi mogu prenositi elektrotonikim strujama, odnosno da lokalni elektrini strujni krugovi to nastaju u aktivnom dijelu membrane ekscitiraju sljedei (jo mirujui) dio membrane aksona. ivani impuls je val depolarizacije to nastaje u aksonskom breuljku i du aksona putuje konstantnom brzinom i amplitudom (bez opadanja - nedekrementno voenje) sve do presinaptikih zavretaka aksona. Da bismo shvatili kako elektrotoniki uinak blokiranog akcijskog potencijala poveava ekscitabilnost (tj. snizuje prag podraaja) odsjeka membrane iza bloka, razmotrimo jo jednom uinak subliminalnog podraaja na ekscitabilnost. Ekscitabilnost je obrnuto razmjerna pragu to je prag nii, ekscitabilnost je vea i obrnuto. Ako primijenimo subliminalni strujni podraaj, pa ga prekinemo, depolarizacija traje jo neko vrijeme nakon prestanka protjecanja struje. Tijekom tog razdoblja, prag je snien a ekscitabilnost poveana. Da bismo izmjerili opseg te promjene tj. tijek promjena ekscitabilnosti izazvanih prvim primijenjenim podraajem, prijeko je potrebno pratiti uinak drugog podraaja, primijenjenog u razliitim vremenskim razmacima nakon prvog. Rije je o tehnici uvjetovanja-provjeravanja (engl. conditioning-testing

technique). Prvi podraaj je uvjetujui podraaj (engl. conditioning shock), a drugi podraaj je podraaj provjere (engl. test shock). Drugi podraaj (ako uslijedi dovoljno brzo nakon prvog!) moe izazvati akcijski potencijal zbog toga to se zbraja s depolarizacijom zaostalom od prvog podraaja. Istim postupkom mogu se pratiti i uinci produljene subliminalne stimulacije. U takvom sluaju, ispod stimulacijske katode ekscitabilnost se povea na poetku protjecanja struje, no potom se smanjuje na postojanju intermedijalnu vrijednost (iako struja ostaje konstantna). To smanjivanje ekscitabilnosti tijekom konstantnog protjecanja struje je akomodacija. Kad struja prestane tei, ekscitabilnost ispod katode smanji se na razinu niu od one u mirovanju. Rije je o pojavi postkatodne depresije. Mehanizmi tih promjena nisu u potpunosti razjanjeni. Meutim, kljune spoznaje o naravi akcijskog potencijala stekli smo tek oko 1939., kad je uvoenjem tanane unutarstanine mikroelektrode u divovski akson lignja (promjera do 1 mm!) prvi put postalo mogue izravno biljeiti promjene potencijala s obje strane membrane aksona, uzrokovane elektrinim podraajima stupnjevanog intenziteta. Razmotrimo rezultate takvog pokusa na jednostavnom primjeru unutarstaninog elektrinog podraivanja (sl. 8-14). Osim vanjske i unutarstanine elektrode za snimanje promjena elektrinog potencijala, u neuron usadimo jo jednu, stimulacijsku elektrodu, preko koje neuron stupnjevito podraujemo malim strujnim udarima (npr. jakosti 2, 4, 6, 8 ili 10 x 10-10 A). Strujne udare (podraaje) proizvodi generator struje (stimulator) povezan sa stimulacijskom elektrodom, pa e struja tei izmeu te elektrode i izvanstanine elektrode . Kako struja po definiciji tee od pozitivnog prema negativnom polu (u smjeru neto kretanja pozitivnog naboja), ako unutarstaninu elektrodu nainimo pozitivnom, a izvanstaninu elektrodu negativnom, struja e potei kroz membranu prema van iz stanice. Zbog toga e se smanjiti polarnost membrane (depolarizacija - na sl. 8-14 "struja prema van"). I obrnuto, moemo unutarstaninu elektrodu nainiti negativnom, a izvanstaninu elektrodu pozitivnom, pa e tada struja potei kroz membranu u stanicu (hiperpolarizacija - "struja prema unutra" na sl. 8-14). Uoite da sad govorimo o ukupnom smjeru kretanja elektrine struje kroz membranu 86

(uzrokovanom promjenama polarnosti elektroda), a ne o smjeru kretanja kationa kroz samu membranu! Dakle, slabi udari (hiperpolarizirajue) struje prema unutra proizvode malu hiperpolarizaciju, to se smanjuje s udaljenou (du aksona) od mjesta podraivanja. Slabi udari (depolarizirajue) struje prema van proizvode malu depolarizaciju, to se takoer smanjuje s udaljenou. Te male lokalne promjene membranskog potencijala su elektrotoniki potencijali, a njihovo kretanje du membrane je elektrotoniko voenje.Takvo je voenje izraz pasivnih elektrikih svojstava neurona, jer se amplituda signala postojano smanjuje s udaljenou (sl. 8-13). Meutim, ako primijenimo snanije udare (depolarizirajuom) strujom prema van i time dosegnemo kritini prag depolarizacije, pojavi se iznenadni ("eksplozivni"), veliki, kratkotrajni (1-10 msec) i aktivni odgovor membrane - akcijski potencijal ili iljak (engl. spike, njem. Spitzenpotential) (sl. 8-14). Prag (lat. limes, engl. threshold, njem. Schwelle) je vrijednost membranskog potencijala pri kojoj opisana pojava nastaje. Akcijski potencijal nastaje "sve-ili-nita" nainom (Dodatni okvir 84): supraliminalni podraaji ne uzrokuju poveanje amplitude akcijskog potencijala niti promjene njegovog oblika (sl. 8-14). Slika 8-14 prikazuje jo dva bitna svojstva akcijskog potencijala: on u svom uzlaznom kraku ili "fazi uzdizanja" (engl. ascending limb, rising phase) ne samo da dokida potencijal mirujue membrane (smanjivi ga od -60 mV na 0 mV) nego ga zakratko i obrne (na +55 mV). Taj obrat potencijala od 0 do

87

+55 mV je prebaaj (engl. overshoot). tovie, kad potencijal dosegne vrhunac (engl. peak), u svom silaznom kraku ili "fazi opadanja" (engl. descending limb, falling phase) on se opet ne vrati jednostavno na poetnu vrijednost od -60 mV, nego se zakratko smanji na -65 ili ak -70 mV. To je podbaaj (engl. undershoot) ili hiperpolarizirajui naknadni potencijal (engl. hyperpolarizing afterpotential). Ukratko, est bitnih obiljeja akcijskog potencijala su: postojanje praga, sve-ili-nita reakcija, prebaaj, podbaaj, konstantna brzina i konstantni intenzitet (amplituda). Na temelju opisanih svojstava, voenje akcijskog potencijala se esto usporeuje s gorenjem tapina - jednom kad se dosegne kritina temperatura na jednom kraju tapina, zapali se i sljedei odsjeak tapina, pa sljedei itd. Amplituda akcijskog potencijala je konstantna, jer energija potrebna za njegovo voenje ne potjee od podraaja, nego se oslobaa cijelom duljinom aksona. Dakle, amplituda akcijskog potencijala ne ovisi o amplitudi poetnog podraaja: kad podraaj dosegne vrijednost praga, akcijski potencijal odmah dosee maksimalnu jakost i brzinu - snaniji podraaj nee uzrokovati vei ili bri akcijski potencijal. No, nemojte sada zakljuiti da akcijski potencijal uvijek ima jednaku amplitudu - mnogi initelji mogu promijeniti energetsko stanje aksona (metaboliki poremeaji, hipoksija, pothlaivanje itd.) pa time i amplitudu akcijskog potencijala. Samo smo htjeli naglasiti da, u danim okolnostima, akson uvijek na podraaj prane jakosti odgovara akcijskim potencijalom to je u tim okolnostima maksimalne vrijednosti - nakon podraaja, nastaje ili maksimalni akcijski potencijal ili nikakav. U skladu s navedenim, sve podraaje (na temelju njihovog

intenziteta i odnosa prema pragu) dijelimo u subliminalne (ispod razine praga), primjerene (adekvatne tj. liminalne upravo na razini praga, prane) i supraliminalne (iznad razine praga). Akcijski potencijal praen je prolaznim padom membranskog otpora Cole i Curtis su 1939. uspjeli izmjeriti otpor i kapacitet mirujue membrane divovskog aksona lignja - membrana ima kapacitet od 1 microF/cm2, a otpor od otprilike 1.000 Ohm/cm2. Potom su odluili istraiti dolazi li do promjena kapaciteta i impedancije membrane tijekom akcijskog potencijala. Divovski akson lignja su postavili u uski lijeb ispunjen morskom vodom i irok upravo toliko da u njega stane akson, a zatim su na suprotne strane lijeba postavili par elektroda spojenih s Wheatstoneovim mostom. Cole i Curtis su elektrinim podraivanjem aksona izazvali akcijski potencijal i utvrdili da se (tijekom prolaenja akcijskog potencijala kraj biljenih elektroda) membranski otpor naglo (ali privremeno!) smanji ak 40 puta (s vrijednosti od 1.000 Ohma/cm2 na vrijednost od svega 25 Ohma/cm2), a potom se postupno vraa na poetnu vrijednost. No, kapacitet membrane se tijekom akcijskog potencijala nije bitno promijenio (tonije, nakratko se smanjio za samo 2%). tovie, naglo smanjivanje otpora zapoinje na mjestu ugiba (infleksije) uzlaznog kraka akcijskog potencijala (sl. 8-15), to jest u asu kad se membrana poinje spontano depolarizirati (javlja se struja prema unutra). Naime, prije toga membranski se potencijal smanjivao pod utjecajem stimulacijske struje (struja prema van) to je zapravo kapacitivna struja (IC), a tek u toj toci (kad se pone javljati

88

struja prema unutra) poinje prevladavati ionska struja (IR). Drugim rijeima, dok poetni, eksponencijalno rastui, dio akcijskog potencijala (engl. foot - "podnoje iljka") predstavlja oekivano elektrino izbijanje membranskog kondenzatora lokalnim strujnim krugovima iz susjednog podruja membrane, toka ugiba (infleksije) pokazuje da sama membrana iznenadno generira vlastitu neto struju prema unutra. U toj toci elektromotorna sila membrane se pone mijenjati, a otpor se smanjuje (tj. vodljivost poveava) usporedno s tom promjenom. Time je zapravo potvrena Bernsteinova pretpostavka o privremenom poveanju ionske propusnosti membrane tijekom akcijskog potencijala. No, tu "difuzijsku hipotezu" ne moemo provjeriti dok ne poznajemo apsolutnu vrijednost akcijskog potencijala. Stoga je postalo prijeko potrebno razviti metode za izravno mjerenje akcijskog potencijala. Prebaaj otkriva presudnu ulogu Na+ u nastanku akcijskog potencijala Hodgkin i Huxley su 1939. prvi puta uspjeli tanku elektrodu ugurati uzduno (oko 6 mm, tj. dok se snimani potencijal ne prestane mijenjati) u divovski akson lignja (promjera 0,5-1 mm!) i tako izravno izmjeriti akcijski potencijal (sl. 8-4). U skladu s Bernsteinovom hipotezom i prethodno opisanim pokusima, oekivali su da se Vm prolazno smanji na vrijednost od 0 mV, kad bi membrana postala prolazno propusna za sve ione. Meutim, posve neoekivano, promjena Vm s poetnih -60 mV ne samo da je dosegla vrijednost od 0 mV, nego se nastavila s obrnutim predznakom sve do vrijednosti od otprilike +55 mV! Rat je, naalost, prekinuo ta istraivanja, pa su Hodgkin i Huxley tek 1946. shvatili da membrana po svemu sudei tijekom akcijskog potencijala postaje odabirno propusna za Na+ naime, +55 mV je (prema Nernstovoj jednadbi) upravo ENa. Eksperimentalna potvrda te hipoteze izravno je dovela do modernog shvaanja da je akcijski potencijal posljedica ciklusa individualnih promjena membranske propusnosti za Na+ i K+. Naime, Hodgkin i 89

Katz prisjetili su se starog Overtonovog pokusa iz 1902., kojim je pokazano da preparat abljeg miia postaje nepodraljiv kad se koncentracija Na+ u izvanstaninoj otopini smanji na manje od 10% od svoje normalne vrijednosti u fiziolokoj Ringerovoj otopini. To znai da je za pojavu akcijskog potencijala prijeko potrebna relativno velika koncentracija Na+ u izvanstaninoj otopini. Koncentracija Na+ u aksoplazmi je mala, a aksoplazma je u odnosu na izvanstaninu tekuinu elektrini negativna. Stoga postoji moan elektrokemijski gradijent to bi Na+ nagonio u stanicu i Vm mijenjao prema vrijednosti od +55 mV (ENa) kad bi membrana bila propusna samo za Na+. Drugim rijeima, privremeno veliko poveanje propusnosti za Na+ (bez znatnog poveanja propusnosti za druge ione) bilo bi vie nego dovoljno za objanjenje opaene veliine obrata Vm. Tu svoju "natrijsku hipotezu" Hodgkin i Katz 1949. dokazali su sljedeim pokusom (sl. 8-16). Morsku vodu (a to je zapravo otopina NaCl to u pokusnoj posudici oplahuje akson) zamjenjivali su otopinama kolin-klorida, glukoze ili saharoze razliitih koncentracija. I odista, to se vie smanjivala koncentracija Na+ u izvanstaninoj tekuini, to je akcijski potencijal rastao manje strmo, irio se sporije i prebaaj je bivao sve manji. Primjerice, kad se koncentracija Na+ smanji na manje od 20% od normalne vrijednosti, voenje akcijskog potencijala se prekine. Dodatnim pokusima potvreno je da su za opaene promjene doista odgovorne jedino promjene koncentracije Na+, a ne i drugih iona. Ako je membrana na vrhuncu aktivnosti toliko propusna za Na+, da je propusnost za druge ione zanemariva, potencijal bi se trebao mijenjati kao logaritamska funkcija [Na+]e, tj. smanjiti se za 58 mV pri svakom deseterostrukom smanjenju [Na+]e (tako predviamo Nernstovom jednadbom). Hodgkin i Katz su to i dokazali, rabei GHK jednadbu. Pretpostavili su da su permeabilnosti iona na vrhuncu aktivnosti u odnosu PK : PNa : PCl = 1 : 20 : 0,45 te da su u mirujuoj membrani u odnosu PK : PNa : PCl = 1 : 0,04 : 0,45. Dakle, pretpostavili su da se PNa povea oko 500 puta u aktivnoj membrani (barem tijekom uzlazne faze akcijskog potencijala), a da se pritom PK i PCl bitno ne mijenjaju. I odista, uz razliite vrijednosti [Na+]e, vrijednosti membranskog potencijala izraunate GHK jednadbom i vrijednosti izmjerene na stvarnom preparatu slagale su se unutar 5 mV kroz raspon od 200 do 700 mM (sl. 8-17). Napokon, neto kasnije su drugi istraivai primjenom radioaktivnih izotopa (Na24) izravno pokazali da Na+ utjeu u akson tijekom akcijskog potencijala, u koliini od 3,5 x 1012 mol/cm2 membrane po jednom akcijskom potencijalu. Metoda "prikovanog" napona omoguuje mjerenje membranske struje (Im) i praenje promjena ionske permeabilnosti Natrijska hipoteza predstavljala je velik napredak u razumijevanju akcijskog potencijala, ali je mnogo pitanja jo uvijek ostalo nerijeeno. Primjerice, kako se odvija povratak na stanje mirovanja? Kakva je uloga iona K+ i Cl-? Kako natrijska i kalijska struja ovise o vremenu i naponu? Kako razluiti doprinos kapacitivne i ionske struje? Zbog ega je uope bitno izmjeriti struju kroz membranu i kako to uiniti? Ekscitabilnost neurona se temelji na promjenama ionske permeabilnosti stanine membrane. Te promjene uzrokuju protjecanje iona, tj. ionske struje kroz membranu. Membransku struju (Im) moemo izmjeriti, a izmjerene

vrijednosti rabiti kao izraz promjena ionske permeabilnosti, tj. promjena vodljivosti membrane. Stoga nije teko shvatiti zbog ega je bitno mjeriti membransku struju; no, mnogo je tee smisliti nain na koji to moemo uspjeno izvesti. Naime, temeljni problem svih pokusa nainjenih do 1949. sastojao se u tome da nije bilo mogue utvrditi odnos struje i napona za djeli membrane to bi bio toliko malen da je stanje u svim njegovim tokama jednako. Izmjerene vrijednosti uvijek su bile tek prosjeni rezultat zbivanja u mnogo razliitih dijelova membrane, od kojih je svaki u asu mjerenja imao razliit stupanj depolarizacije ili repolarizacije. Drugim rijeima, elementarna svojstva membrane uvijek su ostajala prikrivena bilo uincima eksponencijalnog smanjivanja elektrotonikog potencijala s udaljenou (tzv. "uinci kabelskih svojstava") bilo uincima tekueg akcijskog potencijala (tzv. "uinci praga, tj. sve-ilinita pojave"). Mehanizmi ekscitabilnosti to uzrokuju protjecanje struje kroz membranu izravno ovise o membranskom potencijalu i na tom se svojstvu temelji Hodgkinov ciklus pozitivne povratne sprege (eksplozivnog i samoobnavljajueg nastanka akcijskog potencijala nakon dosezanja praga depolarizacije): smanjenje membranskog potencijala (depolarizacija) uzrokuje poveanje permeabilnosti i utjecanje struje u stanicu. To uzrokuje daljnju depolarizaciju i daljnje poveanje propusnosti s jo veim utjecanjem struje u stanicu itd. (sl. 8-18). Prema tome, za prouavanje kinetike ionskih struja prijeko je potrebno prekinuti Hodgkinov ciklus, tj. prekinuti ovisnost promjena ionske permeabilnosti o promjenama membranskog potencijala - membranski potencijal potrebno je nekako odravati na konstantnoj vrijednosti. To se postie metodom "prikovanog" napona (engl. voltage90

clamp, dosl. "zakovica" napona). "Zakovica napona" je izvor struje (elektroniki ureaj) to djeluje kao sustav negativne povratne sprege, a povezan je s dvije elektrode, jednom usaenom u stanicu, a drugom izvan nje. Ureaj mjeri struju to tee kroz staninu membranu (strujna elektroda izvan stanice) i istodobno odrava napon membrane na unaprijed proizvoljno odreenoj, konstantnoj vrijednosti (strujna elektroda unutar stanice) - tu vrijednost nazivamo "komandnim naponom". To se postie odgovarajuim "ubacivanjem" struje kroz staninu membranu (preko vanjske strujne elektrode). Inae, u veini elektrofiziolokih pokusa, struju primjenjujemo kao podraaj, a mjerimo nastale promjene membranskog potencijala. U tipinom sluaju, primijenjena struja tee lokalno kroz membranu i kao ionska i kao kapacitivna struja, a takoer se iri bono do udaljenih odsjeaka membrane. Metoda prikovanog napona taj proces obrne: istraiva primjenjuje napon, a mjeri struju. Nadalje, uvjeti pokusa omoguuju bitno smanjenje kapacitivne struje i ogranie irenje struja lokalnih krugova, tako da zabiljeenu struju rabimo kao izravnu mjeru kretanja iona

proces to Na+-kanale otvara tijekom poetne depolarizacije, a inaktivacija je sporiji proces to Na+-kanale zatvara tijekom daljnje depolarizacije. Stoga inaktivacijom Na+kanala (uz istodobnu aktivaciju K+-kanala!) zapoinje proces repolarizacije membrane. U kasnoj fazi repolarizacije otvoreni su jo samo K+-kanali, a struja tee kroz membranu prema van. Ukratko, otvaranje Na+-kanala dovodi do depolarizacije i nastanka i irenja akcijskog potencijala. Potom se Na+kanali brzo zatvaraju, a otvaraju se K+-kanali. Ta dva procesa (inaktivacija Na+-kanala i aktivacija K+-kanala) omoguuju repolarizaciju membrane, tj. povratak membranskog potencijala na vrijednost u mirovanju. Prije dovretka tih procesa, u membrani ne moe nastati novi akcijski potencijal. Slika 8-21 saeto prikazuje vremenski odnos opisanih pojava.

kroz poznato podruje membrane pri poznatom i jednolikom membranskom potencijalu. Kad je membranski potencijal takvom elektronikom napravom "prikovan" uz jednu konstantnu vrijednost (slikovito znaenje je kao u izrazu "bolesnik je boleu prikovan uz postelju"), prva dva koraka Hodgkinovog ciklusa nisu izravno pogoena: depolarizacija i dalje otvara Na+ kanale i nastaje pojaana Na+ struja prema unutra; meutim, metodom je sprijeen trei korak ciklusa, tj. daljnja depolarizacija membrane uzrokovana utjecanjem Na+. Ionska struja (IR) ima dvije glavne komponente: INa i IK Prema konvenciji, struja to kroz membranu tee prema van smatra se pozitivnom i prikazuje kao otklon nagore na osciloskopskom zapisu, a struja to tee prema unutra smatra se negativnom i prikazuje kao otklon nadolje na oscilografskom zapisu. Slika 8-19 pokazuje da su mehanizmi membranske permeabilnosti asimetrini: hiperpolarizacija (od -60 na -130 mV) uzrokuje tek malu struju prema unutra (-30 mA/cm2, to odgovara maloj vodljivosti mirujue membrane od 0,46 mS/cm2). No, depolarizacija (na 0 mV) uzrokuje veu i dvofaznu struju: privremenu (ranu) struju prema unutra i trajniju (odgoenu) struju prema van. Te dvije komponente prvi su, metodom "prikovanog" napona razdvojili i opisali Hodgkin i Huxley, koji su utvrdili da su obje struje dovoljno velike da se njima u potpunosti objasni akcijski potencijal te da ranu struju prema unutra nose ioni Na+, a odgoenu struju prema van ioni K+ (sl. 8-20). Prema tome, dvije glavne komponente membranske struje Im su INa i IK. Tijekom depolarizacije, propusnost membrane za Na+ prvo se naglo povea, a potom se opet smanjuje. Hodgkin i Huxley kazali su da dolazi do aktivacije i potom inaktivacije gNa; no, danas kaemo da dolazi do aktivacije (otvaranja) i potom inaktivacije (zatvaranja) naponskih Na+-kanala. Aktivacija je nagli 91

Naknadne potencijale omoguuju otvoreni K+-kanali, a razdoblja refrakternosti ograniuju uestalost akcijskih potencijala U veini neurona, nakon akcijskog potencijala pojavi se hiperpolarizirajui naknadni potencijal (engl. hyperpolarizing afterpotential), zbog toga to su K+ kanali otvoreni tijekom kasne faze akcijskog potencijala, a zatvore se tek nakon to se Vm vrati na poetnu vrijednost. Potrebno je nekoliko milisekundi da se zatvore svi K+ kanali, pa je tijekom tog razdoblja istjecanje K+ iz stanice neto vee nego u mirovanju, a membrana je privremeno hiperpolarizirana. Ve opisanom tehnikom uvjetovanja-provjeravanja moemo prouiti i promjene ekscitabilnosti do kojih dolazi nakon nastanka akcijskog potencijala. U tom sluaju,

uvjetujui podraaj je supraliminalan, a u razliitim razdobljima nakon njega mjerimo intenzitet podraaja provjere. U kratkom razdoblju nakon akcijskog potencijala, niti najjai podraaj provjere ne moe izazvati drugi akcijski potencijal. Stoga je to razdoblje apsolutne refrakternosti. Malo potom, drugi akcijski potencijal mogue je izazvati, ali samo ako je podraaj provjere supraliminalne jakosti. Jo kasnije, ekscitabilnost se vraa na vrijednost u mirovanju, pa akcijski potencijal opet moemo izazvati podraajem prane jakosti. Razdoblje relativne refrakternosti je, prema tome, razdoblje izmeu razdoblja apsolutne refrakternosti i potpunog oporavka na stanje mirujue membrane. Razdoblja refrakternosti uzrokovana su rezidualnom inaktivacijom Na+ kanala i otvaranjem K+ kanala. Osobina refrakternosti ograniuje uestalost akcijskih potencijala. Primjerice, akson s razdobljem apsolutne refrakternosti od 0,5 msec moe odaslati najvie 1.000 impulsa u jednoj sekundi (uestalost 1.000 Hz), a za to su prijeko potrebni supraliminalni podraaji - drugim rijeima, najmanji mogui razmak izmeu dva uzastopna akcijska potencijala u uvjetima visokofrekventne stimulacije traje dvostruko dulje od razdoblja apsolutne refrakternosti. Takva velika uestalost akcijskih potencijala je rijetka pojava to se moe uoiti kod nekih neurona modane kore pod odreenim uvjetima. U normalnim fiziolokim okolnostima, obino biljeimo akcijske potencijale mnogo manje uestalosti. Primjerice, aksoni motoneurona to akcijske potencijale vode uestalou od 50 Hz ve izazivaju maksimalnu miinu kontrakciju. Isto tako, aksoni slunog ivca ne mogu zvuk

frekvencije 10.000 Hz kodirati uestalou akcijskih potencijala od 10.000 Hz, nego u tom sluaju ivani sustav rabi drugi mehanizam kodiranja signala. Skokovito voenje akcijskog potencijala uzrokovano je postojanjem mijelinske ovojnice i razliitom raspodjelom ionskih kanala du aksona Kontinuirano voenje akcijskog potencijala svojstvo je nemijeliniziranih aksona. Meutim, mijelinska ovojnica mijeliniziranih aksona djeluje kao izolator sa znatnim elektrinim otporom i bitno ometa protjecanje iona, to lako prolaze jedino kroz aksolemu Ranvierovih suenja. Stoga svako Ranvierovo suenje slui kao mjesto samoobnavljanja ivanog impulsa, a lokalne bioelektrine struje nastale na jednom Ranvierovom suenju seu kroz aksoplazmu i izvanstaninu tekuinu do drugog suenja. Struja se elektrotoniki iri s aktivnog na neaktivno Ranvierovo suenje, a akcijski potencijal pritom "skae" od suenja do suenja. Stoga takvo voenje akcijskog potencijala nazivamo skokovitim (saltatorna kondukcija). tovie, naponski ionski kanali takoer su nejednoliko rasporeeni u membrani mijeliniziranih aksona: K+-kanali smjeteni su samo u membrani to lei ispod mijelinske ovojnice (membrana internodalnog odsjeka), dok su Na+kanali smjeteni u membrani Ranvierovog suenja. Po tom su mijelinizirana vlakna takoer slina prekooceanskom podmorskom kabelu: Ranvierova suenja slue kao stanice pojaavanja oslabljenog elektrinog

92

impulsa. Odsjeak aksona izmeu dva suenja, ovijen mijelinom, dug je 200 microm do 1 mm (ovisno o vrsti aksona). to je akson deblji, to je taj odsjeak dui, pa akcijski potencijal treba manje puta "skoiti" da bi preao istu udaljenost u jedinici vremena; drugim rijeima, to je udaljenost izmeu dva Ranvierova suenja (tzv. internodalna udaljenost) vea, bre je voenje impulsa mijelinska ovojnica poveava signalizacijsku uinkovitost aksona. Ako oko toga jo dvojite, prisjetite se da spontani oporavak nakon depolarizacije (kao i trajno odravanje potencijala u mirovanju!) u konanici ovise o radu Na+/ K+ ATPaze. U nemijeliniziranom aksonu depolarizira se cijela membrana, a u mijeliniziranom tek oni djelii membrane to su smjeteni u podruju Ranvierovih suenja. Prema tome, u mijeliniziranom aksonu Na+/ K+ ATPaza troi mnogo manje energije, a pritom impuls putuje mnogo bre nego u nemijeliniziranom aksonu. Tijekom elektrine signalizacije ukupna veliina potrebnog protoka iona ovisi o ukupnoj povrini membrane (aksona ili neurona), dok uinak tog ukupnog protoka iona na ukupnu unutarstaninu koncentraciju iona ovisi o ukupnom volumenu stanice tj. aksona. Naprimjer, u divovskom aksonu lignja (promjera do 1 mm!) vrlo je povoljan omjer povrina : volumen, pa akcijski potencijal (promjena potencijala membrane od ukupno 115 mV!) promijeni poetni gradijent koncentracije za manje od 1%. S druge strane, najtanji aksoni (promjer oko 0,1 mm) imaju deset tisua puta nepovoljniji omjer povrine i volumena, pa ve jedan akcijski potencijal moe pomaknuti oko 10% od svih dostupnih iona. Mijelinizirani aksoni kraljenjaka su tanki, ali mijelin smanjuje aktivnu povrinu na tek djeli ukupne povrine membrane. Iz navedenih primjera je oigledno da ukupni rad to ga Na+/ K+ ATPaza mora utroiti na spontani oporavak membrane nakon jednog akcijskog potencijala bitno ovisi o omjeru povrine membrane i volumena aksona, tj. neurona.

93

9 Signalne molekule i signalni mehanizmi

Svaki neuron trajno je izloen djelovanju stotina razliitih signala iz svoje okoline, a na te signale odgovara odabirno i sukladno fenotipu steenom progresivnom diferencijacijom i specijalizacijom tijekom razvoja. Openito, neuroni su genetski i razvojno "programirani" da na jedan skup signala odgovore diferencijacijom, na drugi proliferacijom, a na trei izvoenjem neke specijalizirane funkcije. tovie, veina neurona tako je programirana da odreen skup signala mora trajno primati da bi uope preivjela izostankom tih signala u neuronu se aktivira "suicidni program" i neuron samog sebe ubije. Taj proces nazivamo programirana smrt stanica, a iznimno je znaajan tijekom normalnog razvoja sredinjeg ivanog sustava. No, kako se u odraslom mozgu neuroni vie ne dijele i terminalno su diferencirani, preostaje im da u odgovoru na razliite skupove signala izvode razliite funkcije (najee takoer signalne). Signalne molekule openito djeluju u kombinacijama, pa valja zakljuiti da ivani sustav nekoliko stotina takvih molekula moe rabiti u mnotvu raznolikih kombinacija i time istodobno osigurati i dovoljnu preciznost i veliku prilagodljivost svojih funkcija. S druge strane, specifini odgovor neurona na podraaje iz okoline ovisi o dva glavna initelja: a) specifinom skupu receptora (molekula za prijem signala) na povrini (ili u citoplazmi) dotinog neurona i b) skupu signalnih kaskada malih unutarstaninih signalnih molekula (drugih glasnika - engl. second messengers) i pridruenih enzimskih sustava, karakteristinom za dotini neuron. Stoga ista vrsta signalne molekule u pravilu razliito djeluje na razliite ciljne neurone, bilo stoga to ti ciljni neuroni imaju razliite receptore za tu signalnu molekulu, bilo stoga to imaju razliite sustave drugih glasnika povezanih s istom vrstom receptora. Tako ista vrsta signalne molekule moe u dva razliita neurona izazvati ne samo razliite nego ak i suprotne uinke (npr. ekscitaciju jednog, a inhibiciju drugog neurona). U ovom poglavlju razmotrit emo sedam bitnih tema o opoj naravi signalnih procesa: 1. Tri glavne vrste meustanine signalizacije i njihovu ulogu u ivanom sustavu (parakrina, endokrina i sinaptika signalizacija). 2. Dvije glavne vrste receptora na staninoj povrini neurona (ionotropne receptore, tj. receptore-kanale te metabotropne receptore, tj. receptore povezane s trimernim G-proteinima ili specifinim enzimima). 3. Ulogu trimernih G-proteina to posreduju uinke metabotropnih receptora na unutarstanine druge glasnike i signalne putove. 4. Pet glavnih unutarstaninih drugih glasnika (i pridruene enzime), to sudjeluju u tri glavna signalna puta: putu ciklikih nukleotida (cAMP i cGMP i uloga ciklaza i fosfodiesteraza), putu inozitolnih fosfolipida (IP3 i DAG i uloga fosfolipaza) i putu kalcijevih iona (Ca2+). 5. 6. 7. Glavni uinak drugih glasnika - regulaciju procesa fosforilacije i defosforilacije (protein kinaze i fosfataze). Kljunu ulogu Ca2+ u integraciji svih navedenih signalnih mehanizama. Tri glavne vrste uinaka uzrokovanih aktivacijom receptora: kratkorone (promjene ekscitabilnosti), srednjorone (promjene metabolizma) i dugorone (promjene ekspresije gena).

Meustanini signali prenose se izravnim dodirom stanica ili izluenim signalnim molekulama Signal se moe prenijeti izravnim dodirom dvaju stanica. Osim u imunolokom prepoznavanju, ovakva vrsta signalizacije ima vanu ulogu u histogenezi sredinjeg ivanog sustava. Mnogo ee, signalna stanica izlui u svoju okolinu signalnu molekulu, to se potom (nakon kraeg ili duljeg putovanja) vee za receptor (molekulu za prijem signala) na ciljnoj stanici (sl. 9-1). Ponekad je receptor smjeten unutar ciljne stanice, pa do njega dospijevaju samo male i hidrofobne signalne molekule to mogu difundirati kroz staninu membranu. Tako primjerice djeluju steroidni hormoni. U ranom fetalnom razdoblju, muki i enski spolni hormoni prodiru u neurone, mijenjaju ekspresiju njihovih gena i tako odreuju budui spol mozga. Mnogo ee, receptor je transmembranski protein, a signalna molekula se vee na vezno mjesto takvog proteina, izloeno na staninoj povrini. Obzirom na udaljenost i smjetaj ciljnih stanica, signalne molekule mogu djelovati na nekoliko temeljnih naina (sl. 91). Lokalni medijatori ("mjesni posrednici") su signalne molekule to djeluju samo na ciljne stanice smjetene u izravnoj okolini signalne stanice; tu je rije o parakrinoj signalizaciji. Specifinost parakrine signalizacije omoguena je ograniavanjem difuzije signalnih molekula na sljedee naine: a) brzim upijanjem u okolne ciljne stanice, b) nazonou izvanstaninih enzima to razgrauju signalne molekule i c) imobilizacijom signalnih molekula vezanjem uz molekule izvanstaninog matriksa. Uloga parakrine signalizacije u sredinjem ivanom sustavu slabo je poznata; no, u 44. poglavlju prikazat emo kako jednostavni plin duini monoksid (NO) parakrino djeluje u malom volumenu ivanog tkiva. Hormoni su signalne molekule stvorene u endokrinim stanicama; neurohormoni su signalne molekule stvorene u neuroendokrinim neuronima hipotalamusa. Hormoni krvotokom dospijevaju do ciljnih stanica smjetenih u udaljenim dijelovima organizma, pa je endokrina signalizacija relativno spora (jer ovisi o difuziji i krvnom optoku). Hormoni su u krvi i izvanstaninoj tekuini jako razrijeeni, ali djeluju ve pri vrlo malim koncentracijama (tipino manjim od 10-8 M), a za svoje receptore veu se visokim afinitetom. Neuroni prenose signale na vee udaljenosti tako to ivani impuls do ciljne stanice putuje du aksona (u plavetnog kita,

94

95

najdui aksoni dugi su oko 10 metara!), a zavretak aksona je u posebnom tijesnom dodiru s djeliem membrane ciljne stanice (drugog neurona, miine ili ljezdane stanice). Takav spoj signalnog neurona i ciljne stanice je sinapsa. No, u sinapsi dvije stanice nisu u izravnom dodiru, nego je presinaptiki zavretak aksona od postsinaptike membrane odvojen uskom sinaptikom pukotinom. Kad akcijski potencijal dosegne presinaptiki zavretak aksona, on potakne egzocitozu posebne signalne molekule, neurotransmitera, to brzo difundira kroz sinaptiku pukotinu i vee se za specifini receptor na postsinaptikoj membrani ciljne stanice. Dakle, prijenos signala odvija se posredstvom specifine signalne molekule, pa je rije o kemijskoj sinapsi, a cijeli proces je sinaptika signalizacija, neurotransmisija, ili jednostavno prijenos kroz sinapsu (sl. 9-1). Sinaptika signalizacija je jednosmjerna (od presinaptike na postsinaptiku stanicu), vrlo brza (impuls du aksona putuje brzinom i do 120 m/s) i vrlo kratkotrajna (prijenos kroz sinapsu traje manje od 1 milisekunde), a uz to vrlo specifina i precizna - "od toke na toku". Stoga je to glavni nain brze i tone daljinske signalizacije u svakom organizmu s razvijenim ivanim sustavom. Neurotransmiteri u sinaptikoj pukotini doseu veliku lokalnu koncentraciju (npr. koncentracija izluenog acetilkolina u neuromiinoj sinapsi je otprilike 5 x 10-4 M). Sukladno tome, neurotransmiteri se za svoje receptore veu relativno niskim afinitetom, pa se neurotransmiter ubrzo nakon vezanja opet odvoji od receptora i prestane djelovati na ciljnu stanicu. tovie, neurotransmiter u sinaptikoj pukotini brzo razgrauju hidrolitiki enzimi ili ga posebni proteinski nosai brzo prebacuju natrag u presinaptiki zavretak. Sve to bitno pridonosi kratkoi i preciznosti djelovanja neurotransmitera. Membrana odraslih neurona sadri dvije glavne vrste receptora: ionotropne i metabotropne Membranski receptori djeluju kao pretvarai, tj. prevoditelji signala - na sebe veu signalnu molekulu i taj izvanstanini dogaaj pretvaraju u jedan ili vie unutarstaninih signala to onda mijenjaju aktivnost ciljne stanice. Membrane odraslih neurona sadre dvije glavne vrste receptora: ionotropne i metabotropne. 96

Ionotropni receptori zapravo su ionski kanali regulirani neurotransmiterom, a ukljueni su u brzu sinaptiku signalizaciju izmeu neurona i drugih neurona ili ciljnih stanica. Tri glavna primjera takvih receptora su: nAChR, tj. nikotinski receptor za acetilkolin (neurotransmiter neuromiine sinapse), GABAA receptor i glutamatni receptori (GABA je glavni inhibicijski, a glutamat glavni ekscitacijski neurotransmiter u sredinjem ivanom sustavu). Metabotropni receptori vezani su uz G-proteine, a djeluju na signalne funkcije ciljnih neurona neizravno, regulirajui aktivnost zasebnih ciljnih proteina (enzima ili ionskih kanala) vezanih uz staninu membranu. Naime, u tom sluaju u reakciju izmeu receptora i ciljnog proteina ukljueni su posrednici - trimerni G-proteini. Aktivacija ciljnog proteina ili promijeni koncentraciju jednog ili vie drugih glasnika (ako je ciljni protein enzim) ili promijeni ionsku propusnost membrane (ako je ciljni protein ionski kanal). Metabotropni receptori djeluju sporije od ionotropnih, ali mono djeluju na biokemijske procese u neuronu. Svi receptori vezani uz G-proteine lanovi su iste nadobitelji homolognih transmembranskih proteina to imaju sedam transmembranskih domena povezanih unutarstaninim i izvanstaninim petljama, obino 350500 aminokiselina i molekulsku teinu od 40-55 kDa. Receptori vezani uz G-proteine ujedno su i najvea obitelj receptora stanine membrane. Oni posreduju odgovore neurona na vrlo raznolike signalne molekule (hormone, neurotransmitere i lokalne medijatore); pritom ista vrsta signalne molekule moe aktivirati razliite vrste metabotropnih receptora. Trimerni G-proteini zdruuju metabotropni receptor s ciljnim enzimima ili ionskim kanalima U stanicama su nazone dvije vrste G-proteina tj. proteina to na sebe veu GTP: a) monomerni G-proteini ili monomerne GTPaze, to imaju jednu podjedinicu i b) trimerni G-proteini, to imaju tri podjedinice (, , ). I monomerni i trimerni G-proteini su GTPaze i djeluju kao molekularne sklopke to osciliraju izmeu dva konformacijska stanja. U aktivnom stanju na njih je vezan GTP, a u inaktivnom stanju vezan je GDP. "Aktivno" ovdje znai da G-protein djeluje kao signalna molekula to mijenja aktivnost drugih ciljnih molekula u stanici. Svi trimerni G-proteini su sastavljeni od tri razliite podjedinice - , , . Aktivacija uzrokuje razdvajanje heterotrimernog G-proteina na podjedinicu i dimer. Alfa podjedinica ima vezno mjesto za GTP/GDP. U neaktivnom stanju, sve tri podjedinice su spojene i usidrene (preko dimera) u membranu uz odgovarajui receptor; pritom je na podjedinicu vezan GDP. U aktiviranom stanju, podjedinica na sebe vee GTP, odvoji se od dimera i djeluje na ciljne proteine (sl. 9-3 i 9-4). Prema tome, a podjedinica odreuje i receptornu i efektornu specifinost dotinog G-proteina. Kad se izvanstanina signalna molekula (izvanstanini ligand ili prvi glasnik) vee za svoj receptor, promijeni se konformacija tog receptora i aktivira pridrueni G-protein (sl. 9-3 i 9-4). Time se G-proteinska sklopka "ukljui", to znai da dotad vezani GDP zamijeni s GTP. Kad potom Gprotein hidrolizira vlastiti vezani GTP natrag u GDP, sklopka se "iskljui". No, prije toga, aktivirani G-protein uspije promijeniti aktivnost druge unutarstanine signalne

molekule. Pritom je poglavito rije o promjeni koncentracije nekog od drugih glasnika (cAMP, cGMP, Ca2+, IP3, DAG), a G-proteini prenose i pozitivne i negativne (stimulacijske i inhibicijske) signale - dakle, mogu ili pojaati ili smanjiti aktivnost ciljne molekule. G-proteini izravno djeluju na niz ciljnih proteina, a te dijelimo u dvije skupine: enzime (npr. adenilil ciklaza, fosfodiesteraza aktivirana cGMPom, fosfolipaza C i fosfolipaza A2) i ionske kanale (za K+, Na+ i Ca2+). Djelujui na adenilil ciklazu, G-proteini mijenjaju koncentraciju cAMP u neuronu Normalna koncentracija cAMP u neuronu je oko 10-7 M. Adenilil ciklaza je enzim vezan uz staninu membranu, to sintetizira cAMP iz ATP; cAMP fosfodiesteraza brzo i kontinuirano hidrolizira cAMP u 5'-AMP. Mnoge izvanstanine signalne molekule preko G-proteinskih receptora mijenjaju aktivnost adenilil ciklaze i time nadziru koncentraciju cAMP u neuronu (sl. 9-4). Stimulacijski Gprotein (Gs) aktivira adenilil ciklazu, a inhibicijski Gprotein (Gi) je inhibira. Inhibicijski G-protein moe imati isti bg dimer kao i Gs, ali ima razliitu a podjedinicu (Gi) to inhibira adenilil ciklazu. No, i dimer moe inhibirati sintezu cAMP na dva naina: izravno (vezanjem na adenilil ciklazu) i neizravno (vezanjem za slobodne Gs, to onda ne mogu aktivirati adenilil ciklazu).

Mijenjajui koncentraciju cAMP u njunim receptorima, posebni G-proteini omoguuju prijenos "njunih" signala u mozak Posebni njuni neuroni u sluznici nosa omoguuju nam razlikovanje vie od 10.000 razliitih mirisa. Receptori na povrini tih neurona, za koje se veu molekule mirisnih tvari, zdruene su s "njunim" G-proteinima (Golf) to aktiviraju adenilil ciklazu. Nastali cAMP aktivira Na+-kanale, pa Na+ utjeu u stanicu, depolariziraju membranu njunih neurona i uzrokuju nastanak "njunih" akcijskih potencijala to du aksona njunih neurona putuju u mozak. Njuni receptori imaju i druge, slabije prouene, biokemijske mehanizme za stvaranje signala; no svi su njuni receptori vezani uz G-proteine, a tako je po svemu sudei i kod okusnih receptora.

97

98

Mijenjajui koncentraciju cGMP u fotoreceptorima mrenice, posebni G-proteini zapoinju prijenos "vidnih" signala u mozak Kad svjetlost aktivira molekule rodopsina u fotoreceptorima (tapiima i unjiima) mrenice, zatvore se Na+-kanali stanine membrane, nastaje hiperpolarizacija membrane i prekida se sinaptika signalizacija. Graa rodopsina nalikuje grai G-proteinskih receptora (7 transmembranskih domena u oba sluaja), a i rodopsin je zdruen s posebnim G-proteinima - transducinima (Gt). Svaka molekula rodopsina sadri kovalentno vezanu kromoforu, 11-cis retinal, to se gotovo trenutno izomerizira u sve-trans retinal nakon apsorpcije jednog fotona. To promijeni konformaciju retinala, ali i pridruenog proteina opsina. Aktivirani protein tad se vee za Gt, to potom aktivira cGMP fosfodiesterazu. Taj enzim hidrolizira cGMP i smanjuje njegovu koncentraciju u citosolu fotoreceptora. Molekule cGMP su inae u mraku vezane uz Na+-kanale i odravaju ih otvorenim, a sad se od njih odvoje, pa se kanali zatvore. Neki G-proteini izravno nadziru ionske kanale i tako mijenjaju ekscitabilnost membrane G-proteini mogu izravno aktivirati ili inaktivirati ionske kanale i tako promijeniti ionsku propusnost odnosno ekscitabilnost membrane neurona i drugih ekscitabilnih stanica. Naprimjer, neurotransmiter acetilkolin usporava i oslabljuje kontrakciju sranog miia. Acetilkolin se vee za svoje muskarinske receptore (alkaloid muskarin je specifini agonist tih receptora) i tako aktivira Gi podjedinicu pridruenog G-proteina. Aktivirana Gi inhibira adenilil ciklazu, no istodobno izravno otvara K+ kanale u membrani sranih miinih stanica. To otea depolarizaciju miine stanice i tako pridonosi inhibicijskom uinku acetilkolina. G-proteini aktiviraju fosfolipazu Cb i tako pokreu signalni put inozitolnih fosfolipida Inozitolni fosfolipidi vezani su jedino uz citosolnu stranu lipidnog dvosloja stanine membrane. Najzanimljivije takve molekule su fosfatidilinozitol (PI) i njegov fosforilirani derivat fosfatidilinozitol bifosfat (PIP2) (sl. 9-7). Signalni put inozitolnih fosfolipida zapoinje enzimskim cijepanjem PIP2, a barem 25 razliitih metabotropnih receptora djeluje na taj sustav. Kad se izvanstanina signalna molekula vee za svoj receptor, aktivira se posebni G-protein (Gp) to potom aktivira fosfolipazu C (PLC). Za manje od jedne sekunde, taj enzim rascijepi PIP2 na dva druga glasnika, inozitol trifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG) (sl. 9-7). Tu se signalni put razdvoji na dva funkcionalna ogranka: IP3 sudjeluje u oslobaanju Ca2+ iz unutarstaninih skladita, a DAG aktivira protein kinazu C (PKC). G-proteini nadziru tri unutarstanina signalna puta u kojima sudjeluje pet drugih glasnika G-proteini nadziru zbivanja na poetku dva unutarstanina signalna puta (signalne kaskade) u koje su ukljuena etiri druga glasnika, kako slijedi: a) put ciklikih nukleotida (drugi glasnici su cAMP i cGMP) i b) put inozitolnih fosfolipida (drugi glasnici su IP3 i DAG). 99

Trei bitni signalni put (i peti drugi glasnik) su slobodni ioni Ca2+ u citosolu, ukljueni u razliite signalne procese. Ca2+ imaju kljunu ulogu u integraciji svih signalnih procesa u neuronu. Na ulogu Ca2+ G-proteini mogu utjecati izravno (regulacijom Ca2+- kanala u staninoj membrani), no mnogo ee utjeu neizravno, nadzirui djelovanje preostala etiri druga glasnika. Jedan od glavnih uinaka svih pet spomenutih drugih glasnika u neuronu je regulacija unutarstaninih procesa fosforilacije i defosforilacije razliitih ciljnih proteina - tonije, regulacija aktivnosti dvije velike skupine enzima ukljuenih u te procese: protein kinaza i fosfataza. Procesi fosforilacije i defosforilacije ciljnih proteina imaju kljunu ulogu u signalnim funkcijama neurona Silno mnotvo izvanstaninih signalnih molekula velik dio svojih raznolikih metabolikih i fiziolokih uinaka na sve vrste stanica, pa tako i neurone, izvode tako to reguliraju stupanj fosforilacije specifinih proteinskih supstrata u ciljnom tkivu. Naime, za dugotrajnije promjene vlastite aktivnosti (to traju minutama ili satima) stanice uglavnom rabe mehanizme reverzibilne kovalentne modifikacije enzima. Te se modifikacije obino (no ne uvijek!) ostvaruju dodavanjem fosfatne skupine na specifini serinski, treoninski ili tirozinski ostatak aminokiselinskog lanca ciljnog enzima. Fosfatnu skupinu daje ATP, a njezino prenoenje na aminokiselinski ostatak kataliziraju protein kinaze. Njih dijelimo u dvije glavne skupine: serin/treonin kinaze i tirozin kinaze. Kako vezanje fosfatne skupine dovodi do strukturnofunkcionalne promjene ciljnog enzima? Svaka fosfatna skupina nosi dva negativna naboja pa, kad se vee na ciljni protein, moe privui "grozd" pozitivno nabijenih bonih lanaca aminokiselinskih ostataka (npr. lizina, arginina i histidina). Takve promjene u jednom dijelu ciljnog proteina mogu izazvati promjene konformacije preostalog dijela proteina - tako se, primjerice, alosteriki modulira aktivnost udaljenog veznog mjesta. Naravno, fosforilirani protein gotovo uvijek treba i defosforilirati, a za to je zaduena druga skupina enzima fosfataze. Neke su vrlo specifine i odstranjuju fosfatne skupine samo s jedne vrste proteina, dok su druge relativno nespecifine i djeluju na brojne razliite ciljne proteine. Dosad su opisane tri glavne vrste neutralnih serin/treonin fosfataza: PrP-1, PrP-2A i PrP-2B (PrP je skraenica za engl. Protein Phosphatase). U mozgu ima mnogo PrP-1, a njezinu aktivnost regu-liraju dva endogena inhibitora (I-1 i I-2). Neka podruja mozga imaju i dodatni inhibitor, DARPP-32 (= Dopamine and cAMP Regulated PhosphoProtein, mase 32 kDa). DARPP32 ima mnogo u bazalnim ganglijima, u neuronima to imaju D1-dopaminske receptore i u Purkinjeovim stanicama kore malog mozga. PrP-2B (= kalcineurin) takoer je obilno nazona u mozgu, ali je usko specifina. Ta fosfataza je heterodimer sastavljen od dva polipeptida, kalcineurina-A i kalcineurinaB. Kalcineurin-A ima katalitiku domenu i vezno mjesto za kalmodulin, a kalcineurin-B ima vezna mjesta za Ca2+. Prema tome, aktivator kalcineurina je Ca2+/kalmodulin i to je jedina fosfataza to ju aktiviraju Ca2+. Kalcineurin moe defosforilirati naponske Ca2+-kanale L-tipa (koje fosforilira PKA). Kalcineurin djeluje bilo izravno, bilo tako to defosforilira endogeni inhibicijski protein (npr. DARPP-32). Kalpaini su vrsta proteaza aktiviranih kalcijevim ionima, a

mogu ireverzibilno aktivirati kalcineurin tako to izvedu ogranienu proteolizu veznog mjesta za kalmodulin. Sve to ukazuje na tijesnu povezanost procesa fosforilacije i defosforilacije s homeostazom Ca2+, to je od kljunog znaenja za signalne funkcije neurona. Fosforilacija proteina je "zajedniki zavrni put" mnogih signalnih sustava i stoga je kljuna za funkcioniranje svake stanice, pa tako i neurona. Pored tog sustava fosforilacije (u kojem sudjeluju kinaze, fosfataze i ATP), postoji jo jedan, u koji su ukljueni GTP i G-proteini. Drugim rijeima, neuroni usporedno rabe dva velika fosforilacijska sustava. Fosforilacija proteina ima kljunu ulogu u nizu vitalnih funkcija neurona: biosintezi i egzocitozi neurotransmitera, aksonskom prenoenju, zatvaranju i otvaranju ionskih kanala, stvaranju postsinaptikih potencijala, migraciji neurona tijekom razvoja mozga, te razvoju i odravanju neuronskog fenotipa. tovie, fosforilacija proteina ima vanu ulogu u staninim mehanizmima uenja, pamenja i sinaptike plastinosti. Opi slijed zbivanja u fosforilacijskim procesima je ovakav: izvanstanina signalna molekula (prvi glasnik) vezanjem za receptor promijeni aktivnost drugog glasnika. Taj potom mijenja aktivnost odreene protein kinaze, a ona djeluje na specifini ciljni protein u stanici. Posljedica cjelokupnog zbivanja u takvom signalnom putu je specifina promjena aktivnosti ciljne stanice.

cAMP aktivira protein kinazu A (PKA) Protein kinaze A (PKA) su serin/treonin kinaze ovisne o cAMP. U gotovo svim neuronima, glavna uloga cAMP je nadziranje aktivnosti PKA. Jedino u njunim receptornim neuronima cAMP regulira posebnu skupinu ionskih kanala (inae, cAMP moe aktivirati i transkripciju gena). Meutim, ciljni proteini na koje potom djeluju PKA razliiti su u razliitim neuronima, to objanjava razliite uinke cAMP na ciljne stanice. Neaktivna PKA je tetramer sastavljen od dvije katalitike i dvije regulacijske podjedinice. Kad se na svaku regulacijsku podjedinicu veu po dvije molekule cAMP, PKA se aktivira i regulacijske podjedinice se odvoje od katalitikih; slobodne katalitike podjedinice postaju aktivne i fosforiliraju razliite ciljne proteine (sl. 9-4). Dvije molekule cAMP veu se na jednu regulacijsku podjedinicu kooperativno, to znai da ve male promjene koncentracije cAMP mogu dovesti do velikog porasta aktivnosti PKA. DAG aktivira protein kinazu C (PKC) Fosfolipaza C (PLC) rascijepi PIP2 na IP3 i DAG. DAG potom aktivira protein kinazu C (PKC). PKC su cijela obitelj serin/treonin kinaza sastavljenih od jednog polipeptidnog lanca s katalitikom domenom (na C-kraju) i regulacijskom domenom (na N-kraju). Glavni fizioloki aktivator PKC je DAG, no za punu aktivnost PKC potrebna su jo dva aktivacijska kofaktora: Ca2+ i fosfatidilserin. Kad nema tih kofaktora, regulacijska domena inhibira aktivnost katalitike tako to se tzv. pseudosupstratno mjesto vee na dep za vezanje supstrata u katalitikoj domeni i time potiskuje aktivnost kinaze. Aktivirana PKC premjeta se iz citosola prema membrani, uz koju se vrsto usidri. PKC fosforilira niz ciljnih proteina - npr. ionske kanale i neurotransmiterske receptore - a najveu aktivnost ima upravo u mozgu. PKC fosforilira i

100

posebni protein specifian za neurone: neuromodulin (= GAP-43), a taj je poglavito vezan uz presinaptike membrane aksonskih zavretaka. Produljena aktivacija PKC ovisi o drugom valu stvaranja DAG, to ga kataliziraju posebne fosfolipaze (fosfolipaza D - PLD) ija je zadaa da cijepaju glavni membranski fosfolipid fosfatidilkolin. Tako nastaje fosfatidna kiselina to se potom defosforilira u DAG. Bitno je da razliiti neuroni u razliitim podrujima mozga sadre razliite izooblike PKC, vezane uz specifine signalne funkcije dotinih neurona. PKC poglavito djeluje na proteine ukljuene u sinaptiku signalizaciju. 101

Posebna uloga i homeostaza Ca2+ u neuronima Ioni kalcija imaju kljunu ulogu u najvanijim funkcijama ivanog sustava i djeluju kao univerzalni drugi glasnik Slobodni ioni kalcija u citosolu svake stanice, pa tako i neurona, imaju brojne znaajne funkcije. Istaknimo odmah vjerojatno najvaniju funkciju Ca2+ u neuronu: Ca2+ su jedina veza ("prevoditelj" signala) izmeu promjena membranske ekscitabilnosti i promjena biokemijskih procesa u neuronu (sl. 9-9). Bez Ca2+, ivani sustav ne bi imao izlaznih funkcija! Naime, promjene membranskog potencijala reguliraju ionske kanale, a ionski kanali reguliraju promjene membranskog potencijala (Hodgkinov ciklus - sl. 9-9). No, ivani sustav nije elektrina naprava; veina ekscitabilnih stanica napokon promjene elektrine ekscitabilnosti membrane "prevodi" u neki drugi oblik aktivnosti. Promjene elektrine ekscitabilnosti moduliraju utjecanje Ca2+ u neuron kroz Ca2+-kanale. Time se zapravo fino podeava koncentracija slobodnih Ca2+ u citosolu [Ca2+]i, to djeluje na niz biolokih procesa; no neurobiologa najvie zanima uloga Ca2+ u pet bitnih funkcija ivanog sustava: a) zdruivanju neuralne ekscitacije i miine kontrakcije; b) zdruivanju neuralne ekscitacije i ljezdane sekrecije; c) otvaranju i zatvaranju ionskih kanala; d) egzocitozi neurotransmitera iz presinaptikog aksonskog zavretka i e) procesima sinaptike plastinosti, tj. uenja i pamenja (dugoronije promjene unutarstanine koncentracije Ca2+ mogu promijeniti sintezu proteina ili ekspresiju gena u neuronu!). Navedene pojave odvijaju se u irokom vremenskom rasponu (od nekoliko milisekundi do nekoliko dana ili due!), pa je stoga vrlo bitno upoznati kratkorone i dugorone mehanizme regulacije promjena [Ca2+]i u odgovoru na specifine podraaje. Pritom nastojimo odgovoriti na tri glavna pitanja: 1. Kako slobodni Ca2+ dospijevaju u citosol? 2. Kako dugo u njemu ostaju i kakvi su im uinci? 3. Kako se slobodni Ca2+ ponovno odstranjuju iz citosola? Ioni kalcija u citosol ulaze iz dva izvora: izvanstanine tekuine i unutarstaninih skladita Najvei dio Ca2+ u neuronu je u vezanom obliku, pa je koncentracija slobodnih Ca2+ u citoplazmi vrlo mala (oko 10-7 M). Ioni kalcija vezani su uz membranske povrine, uz posebne citosolne proteine, ili su izdvojeni (sekvestrirani) unutar posebnih organela. To je kljuno za glasniku ulogu Ca2+, jer ve male lokalne promjene koncentracije mogu izazvati znaajne biokemijske uinke. Ca2+ djeluje kao drugi glasnik tek kad se [Ca2+]i viestruko povea (na otprilike 10-5 M). Ca2+ u citosol mogu dospjeti na dva naina (sl. 9-10): a) kreui se niz elektrokemijski gradijent iz izvanstanine tekuine u citosol kroz otvorene Ca2+-kanale, b) kreui se niz elektrokemijski gradijent iz unutarstaninih skladita u citosol kroz otvorene "kanale za oslobaanje Ca2+" - a to su zapravo IP3 receptori (IP3R) ili rajanodinski receptori (RyR).

Ca2+ kanali neuronske membrane regulirani su ili naponom ili signalnom molekulom Ca2+-kanali stanine membrane omoguuju odabirno kretanje iona kalcija niz njihov elektrokemijski gradijent. Postoje brojne vrste Ca2+ kanala, no sve ih dijelimo u dvije temeljne skupine: regulirane naponom (naponski Ca2+kanali) i regulirane signalnim molekulama (kanali-receptori). Pritom, razliiti neuroni esto imaju razliite Ca2+ kanale. IP3 oslobaa ione kalcija iz unutarstaninih skladita U neuronima, ioni kalcija pohranjeni su u nekoliko unutarstaninih skladita: mitohondrijima, sinaptikim mjehuriima, neurosekretnim mjehuriima, glatkoj endoplazminoj mreici, u posebnim organelama dendritikih trnova, a takoer su vezani uz posebne puferske proteine to veu Ca2+. U mitohondrijima se moe nakupiti velika koliina Ca2+. No, to se ne zbiva dok se [Ca2+]i odrava unutar normalnog dinamikog fiziolokog raspona (0,1 - 1,0 mM), nego tek kad se prijee vrijednost od oko 5 mM (tj. u patolokim stanjima preoptereenja kalcijevim ionima - npr. tijekom ishemijsko/hipoksijskih ili ekscitotoksinih stanja). Sinaptiki mjehurii takoer ne pridonose bitno homeostazi Ca2+ u neuronu (u njima Ca2+ oigledno ima neke posebne funkcije). Glatka endoplazmina mreica neurona i sarkoplazmina mreica miinih stanica su glavna unutarstanina skladita kalcijevih iona. Ca2+ su posebno koncentrirani u mjehuriima tijesno vezanim uz glatku endoplazminu mreicu, pa su te organele nazvane kalciosomi. Ioni kalcija u tim organelama uglavnom su vezani uz posebni protein, kalsekvestrin (sl. 9-10). Membrane tih organela sadre posebne kanale za otputanje kalcija. Neki od tih kanala su IP3 receptori (sl. 9-10). IP3 nastaje cijepanjem PIP2 uz membranu, brzo difundira kroz citosol, vee se na IP3R na kanalu za oslobaanje kalcija i time ga otvori; Ca2+ tad iz unutarstaninog skladita utjeu u citosol. Osloboeni Ca2+ mogu se takoer vezati na IP3 receptor i time jo vie pojaati osloba-anje kalcijevih iona iz skladita (sl. 9-7, umetak). Taj dodatni mehanizam omoguuje da se Ca2+ esto oslobode naglo, sve-ili-nita nainom. Taj se proces prekida na dva naina: 1. specifine fosfataze naglo defosforiliraju IP3 i tako ga inaktiviraju i 2. Ca2+ to prodiru u citosol odmah se izbacuju iz stanice (ili vraaju natrag u unutarstanino skladite). Ca2+ se brzo odstranjuju iz citosola na vie naina Dok difundiraju kroz citosol, ioni kalcija susreu razliite proteine uz koje se veu visokim afinitetom (engl. CaBP Calcium-Binding Proteins). Neki od tih proteina (npr. kalmodulin) imaju druge glasnike funkcije (vidi nie), dok drugi (npr. parvalbumin, kalbindin, kalretinin) djeluju kao primarni citosolni pufer za ione kalcija (tzv. puferski proteini). Koncentracija tih puferskih proteina vrlo je razliita u razliitim neuronima. Primjerice, inhibicijski interneuroni to odailju akcijske potencijale velikom uestalou, ali ne i oni to odailju akcijske potencijale malom uestalou, sadre parvalbumin. Vjeruje se da u takvim interneuronima parvalbumin brzo puferira Ca2+ i 102

tako sprijei aktivaciju posebne skupine K+ kanala ovisnih o Ca2+ (aktivacija tih kanala bi smanjila ekscitabilnost i produljila refrakterno razdoblje). Kalmodulin je u mozgu vrlo koncentriran (30-50 mM) i nazoan u tijelima i dendritima veine neurona, ali ne i u aksonima i presinaptikim zavrecima. Kalbindina ima u nekim vrstama neurona to su vrlo zanimljive neurolozima i neuropatolozima - npr. u Purkinjeovim stanicama kore malog mozga, dopaminskim neuronima nigrostrijatalnog puta, krupnim acetilkolinskim neuronima bazalnog telencefalona, piramidnim neuronima CA1 sektora hipokampusa i zrnatim stanicama girusa dentatusa. Danas mnogi misle da su disfunkcija i/ili degeneracija tih neurona (npr. u Alzheimerovoj demenciji) povezane s promjenama njihove sposobnosti reguliranja [Ca2+]i. Openito, svaka vrsta neurona ima svoju "osobnost" obzirom na puferiranje Ca2+, to odraava prevladavajuu komponentu procesa regulacije [Ca2+]i, a vezana je uz funkciju dotinog neurona. S fiziolokog gledita, puferiranje i odstranjivanje iona kalcija iz citosola ima kljunu ulogu u odreivanju intenziteta i prostornovremenskih obiljeja unutarstaninih kalcijskih signala. S patofiziolokog gledita, poremeaji homeostaze iona kalcija u neuronu (ili procesa ovisnih o tim ionima) ukljueni su u degenerativne bolesti, starenje i ekscitotoksinost, te ishemiju i hipoglikemiju to oteuju mozak. Stoga je poznavanje homeostaze i uloge Ca2+ u mozgu vrlo znaajno za kliniku medicinu. Citosolni puferski proteini djeluju brzo, ali im je kapacitet ogranien. Stoga oni mogu izdvojiti samo manji dio iona kalcija prispjelih u citosol (i to tijekom prvih nekoliko milisekundi tog procesa). Glatka endoplazmina mreica sadri Ca2+ ATPazu to Ca2+ prebacuje natrag u skladite; ta crpka djeluje sporije, ali je kapacitet skladita mnogo vei. Napokon, stanina membrana sadri Ca2+ ATPazu i Na+/ Ca2+ razmjenjiva, to kontinuirano izbacuju ione kalcija iz stanice u izvanstaninu tekuinu (sl. 9-10). Ca2+ ATPaza ima velik afinitet za Ca2+, no mali kapacitet; Na+/ Ca2+ razmjenjiva ima neto manji afinitet za Ca2+, no mnogo vei kapacitet - taj sustav zapravo ima kljunu ulogu u izbacivanju Ca2+ iz neurona sisavaca. Ukratko, nakon to Ca2+ prispije u citosol, citosolni puferski proteini ga veu i bitno smanje [Ca2+]i ve tijekom prve milisekunde; tijekom sljedeih desetak milisekundi, glavnina Ca2+ se prebaci natrag u unutarstanina skladita, a tijekom sljedeih 0,1 - 1 sekundi preostali Ca2+ se izbace iz stanice (poglavito djelovanjem Na+/ Ca2+ razmjenjivaa). Kalmodulin je posvudanji unutarstanini receptor za Ca2+ Kalmodulina ima u svim stanicama, a posebno u neuronima. Kalmodulin (CaM) je polipeptidni lanac sastavljen od otprilike 150 aminokiselina, s etiri vezna mjesta za Ca2+ (sl. 9-11). Vezanje Ca2+ za ta mjesta alosteriki aktivira kalmodulin i tako nastaje Ca2+/kalmodulinski kompleks (Ca2+/CaM); no, sam taj kompleks nije enzim, nego se vee za druge ciljne proteine i mijenja njihovu aktivnost. Rije je o razliitim enzimima i transmembranskim proteinima - npr. Ca2+ ATPazi. Poveana [Ca2+]i aktivira kalmodulin, kalmodulin aktivira Ca2+-ATPazu, a ona izbacuje Ca2+ iz stanice sve dok se [Ca2+]i ne vrati na "mirujuu" vrijednost (time se inaktivira

kalmodulin, pa stoga i crpka). No, veina uinaka Ca2+/CaM nisu tako izravni, nego su posredovani protein kinazama ovisnim o tom kompleksu (CaM-kinazama). CaM-kinaze posreduju veinu uinaka Ca2+ u neuronu CaM-kinaza II je najobilniji protein postsinaptikih zgusnua i ima vanu ulogu u sinaptikoj signalizaciji. CaMK II je multimerni holoenzim sastavljen od nestehiometrijskih koliina dvije vrlo sline glavne podjedinice, a i b, to su ipak proizvod dva razliita gena. tovie, te podjedinice su u razliitim podrujima mozga nazone u razliitim omjerima. CaM-kinaza II moe djelovati kao molekularni "mikroip" to se aktivira nakon izlaganja Ca2+/CaM kompleksu, ali potom ostaje dugo aktivan ak i kad Ca2+ nestanu. To je mogue stoga to ta kinaza ima sposobnost autofosforilacije (osim to moe fosforilirati druge ciljne proteine, moe fosforilirati i sebe samu). U autofosforiliranom stanju, kinaza ostaje aktivna jo dugo vremena nakon nestanka poetnog kalcijskog signala. Stoga se vjeruje da ta kinaza, vezana uz sinapse, u procesima uenja i pamenja slui kao "memorijski zapis" kalcijskog signala - neki ak slikovito govore o "kognitivnoj kinazi". Prema nekim pokusima, mutantni mievi, kojima nedostaje specifina podjedinica te kinaze, imaju specifine poremeaje upamivanja poloaja predmeta u svojoj okolini (tzv. deficite prostornog uenja). Signalni putovi Ca2+ i cAMP su meusobno povezani Signalni putovi Ca2+ i cAMP djeluju uzajamno na vie hijerarhijskih razina nadzora. Prvo, koncentracija Ca2+ u citosolu moe utjecati na koncentraciju cAMP i obrnuto. Primjerice, Ca2+/CaM regulira i cAMP fosfodiesterazu (to razgrauje cAMP) i adenilil ciklazu (to sintetizira cAMP). Obrnuto, PKA fosforilira neke Ca2+ kanale i crpke i tako mijenja njihovu aktivnost. Primjerice, PKA fosforilira IP3-receptor i (ovisno o vrsti neurona) stimulira ili inhibira oslobaanje Ca2+ iz unutarstaninih skladita. Drugo, enzimi to ih cAMP ili Ca2+ izravno nadziru mogu takoer djelovati jedni na druge (npr. PKA fosforilira neke CaMkinaze). Tree, ti enzimi mogu zajedniki djelovati na druge ciljne molekule u odreenom signalnom nizu: npr. PKA i CaM-K II esto fosforiliraju razliita mjesta istog ciljnog proteina. Ca2+ funkcionalno povezuje PKC i PLCb Nakon aktivacije nekih metabotropnih receptora, PLC stvara IP3, a taj potom oslobaa Ca2+ iz unutarstaninih skladita. Osloboeni Ca2+ mogu izravno dodatno aktivirati PLC i tako potaknuti daljnje oslobaanje Ca2+ iz unutarstaninih skladita. No, Ca2+ mogu biti i prvi aktivator fosfolipaze C; to se zbiva kad je prvi dogaaj u nizu utjecanje Ca2+ u citosol kroz naponske Ca2+ kanale. Prema tome, izravnim djelovanjem na PLC, ioni kalcija mogu regulirati vlastitu koncentraciju u citosolu. Kad je poetno poveanje [Ca2+]i malo, aktivacija PLC-IP3 sustava djeluje kao vaan pojaivaki sustav za poveavanje [Ca2+]i, pa time i izazivanje produljenijih staninih ili sinaptikih promjena.

103

S druge strane, PLC uz IP3 proizvodi i DAG, a DAG aktivira PKC. Kako na PKC djeluje i Ca2+/CaM, dolazi do sinergistikog uinka DAG i Ca2+ na PKC. To moe imati znaajne posljedice, jer je PKC ukljuena u reguliranje propusnosti ionskih kanala, desenzitizaciju receptora i sinaptiku plastinost. Ioni kalcija mogu aktivirati posebne K+ kanale (BK i SK kanale) Ca2+ mogu aktivirati posebnu vrstu K+-kanala to zdruuju metabolizam Ca2+ i membranski potencijal s protokom K+ i ekscitabilnou membrane. U nekim neuronima, ti kanali omoguuju i moduliraju uzastopno odailjanje akcijskih potencijala, a takoer pridonose regulaciji sekrecije nekih endokrinih i egzokrinih stanica. Ioni kalcija te kanale aktiviraju s citosolne strane. Kad su ti K+-kanali aktivirani, K+ istjeu iz stanice, dolazi do hiperpolarizacije membrane i smanjivanja ekscitabilnosti. Neki od tih K+ kanala imaju veliku vodljivost (200-300 pS), pa su to BK kanali (od engl. Big conductance K+ channels). Na kromafinim stanicama i simpatikim neuronima abe dokazano je da BK kanali pridonose

repolarizacijskoj fazi akcijskog potencijala, a kad se repolarizacija dovri ti se kanali inaktiviraju. Karibdotoksin (protein iz otrova jedne vrste korpiona) blokira BK kanale skeletnih miinih stanica. Drugi takvi kanali imaju malu vodljivost (10-14 pS), pa su to SK kanali (od engl. Small conductance K+ channels). Ti su kanali odgovorni za dugotrajnu hiperpolarizaciju skeletnih miinih stanica, a mogu se blokirati apaminom (toksinom iz otrova pela). Tijekom razvoja, SK kanali nestaju nakon to mii postane inerviran, no opet se u odraslom miiu pojave nakon denervacije (npr. presijecanja motorikog ivca). SK kanali vjerojatno su tzv. apaminski receptori, nazoni u membranama miinih stanica bolesnika s miotoninom miinom distrofijom. U toj bolesti, smanjen je potencijal mirujue membrane i jave se dugi nizovi akcijskih potencijala. Stoga je napetost miia trajno poveana (miotonija), a on je ipak bitno oslabljen (distrofija). Ioni kalcija aktiviraju nespecifine kationske kanale (CAN kanale) Nespecifine kationske kanale aktivirane kalcijem (CAN kanali, od engl. Calcium-Activated Nonspecific 104

channels) imaju raznovrsne stanice (npr. srane, ljezdane), pa tako i neuroni. Rije je o jedinstvenoj skupini ionskih kanala, to imaju vanu ulogu u odreivanju obrasca okidanja akcijskih potencijala i u zdruivanju ekscitacije i sekrecije. CAN kanali smjeteni u membrani tijela neurona pridonose depolarizirajuem naknadnom potencijalu i stvaraju predvodnike struje (engl. pacemaker currents) u neuronima to periodino odailju nizove akcijskih potencijala (rije je o tzv. "rafalnim neuronima" - engl. bursting neurons). Slino ti kanali djeluju i u Purkinjeovim vlaknima sranog miia. Bit je njihovog djelovanja u tome to omoguuju produljenu depolarizacijsku struju kroz staninu membranu i time ponavljano stvaranje akcijskih potencijala. Neki vanjski signali mijenjaju ekspresiju gena odraslih neurona Svaka odrasla stanica ima odreena trajna i prepoznatljiva obiljeja, po kojima lako prepoznajemo njezin fenotip. Takva svojstva odraz su kontinuirane ekspresije specifinih skupova gena u specifinim vrstama stanica. No, veina specijaliziranih stanica viestaninih organizama takoer moe promijeniti obrazac ekspresije svojih gena u odgovoru na specifine izvanstanine signale. Tu sposobnost imaju i odrasli neuroni ljudskog mozga. Drugim rijeima, odrasli neuron moe funkcionalno prilagoditi (a ponekad i promijeniti!) svoj fenotip u odgovoru na neke signale primljene posredstvom svojih povrinskih receptora. Kratkotrajne promjene aktivnosti unutarstaninih drugih glasnika mogu se prevesti u dugorone promjene neuronskog fenotipa; kratkotrajna stimulacija neurona moe doivotno promijeniti njegove funkcije. Raznoliki podraaji, vezani uz procese ekscitacije zrelih neurona, mogu potaknuti prepisivanje (transkripciju) gena ranog odgovora. Ta je pojava uoena u odrasloj modanoj kori i kori malog mozga nakon aktivacije glutamatnih NMDA-receptora, dopaminskih receptora i betaadrenoceptora. Drugim rijeima, sinaptiki prijenos signala u sredinjem ivanom sustavu moe izravno potaknuti promjenu ekspresije neuronskih gena! Procese aktivacije povrinskih receptora i transkripcije gena ranog odgovora mogu povezati razliiti unutarstanini signalni putovi, a u veini tih putova kljunu ulogu imaju protein kinaze i Ca2+. Aktivirani metabotropni ili ionotropni receptori posredstvom drugih glasnika (npr. DAG, cAMP, Ca2+) aktiviraju PKC, PKA ili CaM-K II. Te protein kinaze ponekad izravno, a ponekad preko drugih posrednikih proteina, aktiviraju proteine to reguliraju gene (npr. SRF ili CREB), a ti se proteini potom veu na specifine slijedove DNA u regulacijskom podruju gena (npr. SRE ili CaRE/CRE). Tako dolazi do aktivacije udaljenog gena ranog odgovora (npr. c-fos) na kojem zapone prepisivanje transkripcijskog faktora (npr. AP-1) to potom aktivira gen kasnog odgovora. Geni kasnog odgovora mogu biti geni to kodiraju enzime ukljuene u sintezu ili razgradnju neurotransmitera, ili geni to kodiraju podjedinice ionskih kanala i transmiterskih receptora, ili proteine postsinaptikog zgusnua. Dakle, kratkotrajna aktivacija receptora na povrini neurona moe uzrokovati dugoronu promjenu signalnih funkcija neurona, pa time i neuronskih mrea. To je posebno vano u procesima uenja i pamenja.

Saetak poglavlja: kratkorone, srednjorone i dugorone posljedice aktivacije receptora Uinci prvih glasnika (izvanstaninih signalnih molekula) na ciljne neurone nisu odreeni kemijskom graom tih glasnika ve svojstvima njihovih ionotropnih i metabotropnih receptora. Primjerice, u neuromiinoj sinapsi acetilkolin uzrokuje postsinaptiku ekscitaciju (i time kontrakciju skeletnog miia) djelujui preko ionotropnih nikotinskih receptora; meutim, acetilkolin takoer usporava rad sranog miia djelujui preko inhibicijskih metabotropnih muskarinskih receptora. Receptor odreuje ekscitacijsko ili inhibicijsko djelovanje prvog glasnika, jer o receptoru ovisi hoe li ionski kanal biti aktiviran izravno prvim glasnikom ili pak neizravno, posredovanjem unutarstaninih drugih glasnika. Integralni sastojak ionotropnih receptora je ionski kanal, a vezanje prvog glasnika promijeni konformaciju receptora i time izravno otvara (ili zatvara) ionski kanal. Metabotropni receptori preko G-proteina djeluju na efektorne enzime to proizvode unutarstanine druge glasnike. Drugi glasnik potom moe izravno djelovati na ionski kanal, no ee aktivira neku protein kinazu; ta potom modulira djelovanje kanala bilo fosforiliranjem samog kanala bilo fosforiliranjem regulacijskog proteina to djeluje na taj kanal. Ponekad i Gproteini mogu izravno djelovati na ionske kanale. Slika 9-12 saeto prikazuje glavne signalne putove u neuronu i njihovu povezanost. Funkcije ionotropnih i metabotropnih receptora su razliite. Ionotropni receptori uzrokuju brze sinaptike uinke to traju svega nekoliko milisekundi. Stoga su to tipini receptori neurona ukljuenih u refleksne, osjetne i motorike putove. Metabotropni receptori uzrokuju sporije, ali i dugotrajnije sinaptike uinke to traju sekundama ili ak minutama. Ti sporiji uinci esto slue moduliranju (prilagoavanju) ponaanja time to mijenjaju opu razinu ekscitabilnosti neurona i "snagu" sinaptikih veza u temeljnim neuronskim krugovima. Ukratko, uinci aktivacije receptora mogu biti kratkoroni (privremene promjene ekscitabilnosti) ili srednjoroni (trajnije promjene ekscitabilnosti, povezane s promjenama biokemijskih procesa u ciljnim neuronima). Napokon, pod odreenim uvjetima, aktivacija receptora moe potaknuti ekspresiju gena ranog i kasnog odgovora, i tako dugorono promijeniti funkcionalnu aktivnost neurona, pa ak i njegov fenotip!

105

10 Graa i funkcija sinapsi

Neuroni se od drugih stanica razlikuju svojom sposobnou brze i tone signalizacije na veliku udaljenost. To omoguuju dva signalna mehanizma: aksonsko voenje i sinaptiki prijenos signala. Sinapsa je posebna struktura (opaljiva jedino elektronskim mikroskopom!) u kojoj su dva neurona (ili neuron i ciljna stanica) funkcionalno povezani, ali i razdvojeni uskom pukotinom. Stoga sinapsa ima tri temeljna dijela: presinaptiki element (to je najee presinaptiki zavretak aksona), sinaptiku pukotinu i postsinaptiki element (djeli membrane ciljne stanice). Sinaptika signalizacija je jednosmjerna (od presinaptikog na postsinaptiki element), vrlo brza (aksonsko voenje moe dosei brzinu od 120 m/s) i vrlo kratkotrajna (prijenos signala kroz sinapsu traje krae od 1 milisekunde), a uz to vrlo specifina i precizna. Stoga je to glavni nain brze i tone daljinske signalizacije u svakom organizmu s razvijenim ivanim sustavom. Nadalje, sinaptika signalizacija je kemijski proces, tijekom kojeg dolazi do dvostrukog prevoenja signala: 1) Prevoenja elektrinog u kemijski signal: prvo elektrini signal, tj. depolarizacija presinaptikog elementa uzrokuje egzocitozu posebnih signalnih molekula, neurotransmitera; potom te molekule brzo difundiraju kroz sinaptiku pukotinu i veu se na specifine receptore smjetene u staninoj membrani postsinaptikog elementa. 2) Prevoenja kemijskog u elektrini (ili u drugi kemijski!) signal: ionotropni i metabotropni membranski receptori djeluju kao prevoditelji signala, to na sebe veu neurotransmiter i taj izvanstanini dogaaj prevode u: a) Novi elektrini signal, tj. promjenu ionske vodljivosti (i time membranskog potencijala) postsinaptike membrane. Ionotropni receptori izravno dovode do takvih promjena (jer je ionski kanal njihov integralni dio), dok metabotropni receptori do takvih promjena dovode neizravno, djelujui preko drugih glasnika na naponske ionske kanale ili ionotropne receptore u staninoj membrani. b) Novi kemijski signal, tj. promjenu biokemijskih procesa u postsinaptikoj stanici. Tako djeluju uglavnom metabotropni receptori, to posredstvom drugih glasnika i protein kinaza privremeno poveaju koncentraciju slobodnih Ca2+ u citosolu. Tako djeluju i neki ionotropni receptori to su zapravo kanali za utjecanje Ca2+ u stanicu (npr. glutamatni NMDAreceptor). Neurotransmiteri u sinaptikoj pukotini doseu veliku lokalnu koncentraciju, ali se na svoje receptore veu relativno niskim afinitetom (pa se ubrzo nakon vezanja od njih opet odvoje). tovie, hidrolitiki enzimi u sinaptikoj pukotini brzo razgrauju neurotransmitere, ili ih pak posebni proteinski nosai brzo prebacuju natrag u presinaptiki element. Sve to bitno pridonosi kratkoi i preciznosti djelovanja neurotransmitera. Ukratko, dva kljuna dogaaja u kemijskoj sinaptikoj signalizaciji su egzocitoza neurotransmitera i aktivacija postsinaptikih receptora, a cjelokupna sinaptika signalizacija svodi se na dva temeljna uinka: promjene ionske vodljivosti (tj. propusnosti) postsinaptike membrane i promjene koncentracije slobodnih Ca2+ u citoplazmi postsinaptike stanice. Oba uinka (ovisno o vrsti aktiviranih signalnih kaskada) dovode do kratkoronih, srednjoronih ili dugoronih promjena funkcionalne aktivnosti postsinaptike stanice. Promjene potencijala postsinaptike membrane, uzrokovane aktivacijom receptora, su postsinaptiki potencijali. Ekscitacijski postsinaptiki potencijal (EPSP) depolarizira postsinaptiku membranu, a inhibicijski postsinaptiki potencijal (IPSP) ju hiperpolarizira. U oba sluaja, promjena membranskog potencijala uzrokovana je poveanjem ionske vodljivosti (ponekad su te promjene uzrokovane smanjenjem ionske vodljivosti - no, takvi su primjeri rijetki, pa ih dalje ne opisujemo). Sinaptika signalizacija je brza, no nije trenutna i obino traje 0,3 do 1,0 milisekunde. Rije je o pojavi sinaptike odgode (sinaptike latencije). U usporedbi s aksonskim voenjem, sinaptika signalizacija je mnogo osjetljivija na metaboliko stanje neurona. Stoga nakon odve snanog i uestalog podraivanja (a posebno tijekom anoksije ili ope anestezije) do slabljenja ili prekidanja sinaptike signalizacije dolazi mnogo prije pojave prvih promjena aksonskog voenja. Tada je rije o sinaptikom zamaranju ili (ako je signalizacija posve prekinuta) o sinaptikom bloku. Do tog zamaranja sinapsi (posebice tijekom snanog i uestalog podraivanja) dolazi zbog prenaglog pranjenja i/ili presporog obnavljanja postojeih zaliha neurotransmitera (uskladitenih u sinaptikim mjehuriima presinaptikog elementa). U ovom poglavlju, raspravlja se o devet bitnih tema: 1) Strukturi presinaptikog i postsinaptikog elementa te sastojcima sinaptike pukotine. 2) Vrstama kemijskih sinapsi i nainima njihovog razmjetanja du membrane postsinaptikog neurona. 3) Sloenom slijedu biokemijskih reakcija to dovode do egzocitoze neurotransmitera u sinaptiku pukotinu. 4) Opoj naravi postsinaptikih potencijala (EPSP i IPSP) to se pojave nakon aktivacije postsinaptikih receptora. 5) Kljunim funkcionalnim razlikama sinapsi perifernog i sredinjeg ivanog sustava (prikazane usporedbom periferne neuromiine sinapse i centralnih ekscitacijskih i inhibicijskih sinapsi). 6) Razlici presinaptike i postsinaptike inhibicije. 7) Procesima neuronske integracije (vremensko i prostorno zbrajanja lokalnih postsinaptikih potencijala) i znaenju tih procesa za pojavu sinaptike plastinosti (promjena "snage" i "uinkovitosti" sinapsi). 8) Mehanizmima prekidanja sinaptike signalizacije. 9) Mehanizmima selektivnog djelovanja otrova, droga, lijekova i protutijela na specifine korake sinaptike signalizacije.

105

106

Temeljni dijelovi kemijske sinapse su presinaptiki element, sinaptika pukotina i postsinaptiki element Presinaptiki element sadri sinaptike mjehurie usidrene u "aktivnim zonama" presinaptike membrane Presinaptiki element kemijske sinapse najee je presinaptiki aksonski zavretak to sadri sinaptike mjehurie i mitohondrije. To mogu biti zavrni vorii (lukoviasto proireni vrhovi aksonskih zavretaka - sl. 10-1) ili vorii u prolazu (proirenja, tj. "varikoziteti" du aksona). Na elektronsko-mikroskopskim prepara-tima se jasno uoava esterokutna mrea estica zgusnutog materijala, privrenih uz citosolnu stranu presinaptike membrane (sl. 10-1D). Promjer tih estica presinaptikog zgusnua je 60 nm, a meusobno su razmaknute oko 100 nm. Oko svake od tih estica poredano je obino est sinaptikih mjehuria. Drugim rijeima, ta izboenja zgusnutog materijala (engl. dense projections) slue kao sidrina mjesta sinaptikih mjehuria, a upravo tu i dolazi do egzocitoze sadraja sinaptikih mjehuria. Stoga cijeli taj sinaptiki kompleks zgusnua i mjehuria nazivamo presinaptikom vezikularnom reetkom ili aktivnom zonom (aktivnom zbog toga to tu dolazi do egzocitoze) (sl. 10-1A). U citoplazmi presinaptikog aksonskog zavretka, s mjehuriima su izmijeani i brojni mitohondriji, to oigledno priskrbljuju energiju potrebnu za sinaptiku signalizaciju. Energija je potrebna za rad Na+/K+ ATPaze, ponovno uspostavljanje cjelovitosti membrane nakon egzocitoze, podravanje enzimskih reakcija vezanih uz sintezu neurotransmitera i oblikovanje malih sinaptikih mjehuria, te proteinske interakcije ukljuene u proces egzocitoze, a ovisne o hidrolizi ATP. U razliitim vrstama sinaptikih mjehuria uskladitene su razliite vrste neurotransmitera Sinaptiki mjehurii slue kao skladita u kojima su pohranjene molekule neurotransmitera. Molekule neurotransmitera "zatoene" su u mjehurie, jer su tako zapravo zatiene od djelovanja metabolikih enzima to bi ih brzo razgradili. Tijekom egzocitoze, sadraj mjehuria se "oslobodi" i molekule neurotransmitera dospiju u sinaptiku pukotinu. Kako razliiti mjehurii sadre razliite neurotransmitere (i neke druge pridruene molekule), mjehurii se razlikuju i veliinom i izgledom. Jedan dio sinaptikih mjehuria spremno eka egzocitozu usidren u aktivnoj zoni, dok ostatak mjehuria slui kao zaliha (za sluaj uestale ili intenzivne aktivnosti); ti zalihosni mjehurii razmjeteni su u susjedstvu aktivnih zona i obino vezani uz citoskelet posredstvom posebnih proteina (i tako imobilizirani). Prema veliini, sinaptike mjehurie razvrstavamo u male (promjera 40-50 nm), srednje velike (promjera 50-80 nm) i velike (promjera veeg od 100 nm). Prema izgledu na elektronsko-mikroskopskom preparatu, mjehurie razvrstavamo u dvije temeljne skupine: a) mjehurie "bistre" sri i b) mjehurie "zgusnute" sri. Naime, svjetlosna mikroskopija temelji se na prolasku zrake svjetla kroz tanki

rez tkiva, a elektronska mikroskopija na prolasku snopa elektrona kroz jo tanji rez tkiva. Prema tome, kao to snop svjetla kroz neke tkivne sastojke lako prolazi (pa te sastojke nazivamo prozirnima ili bistrima - engl. translucent, clear), a kroz neke prolazi slabo ili nikako (pa te sastojke nazivamo neprozirnima ili "zgusnutima" - engl. opaque, dense), tako i snop elektrona kroz neke tkivne sastojke prolazi lako (pa te sastojke opet nazivamo bistrima ili prozirnima za elektrone engl. electron-lucent), a kroz druge teko ili nikako (pa te sastojke nazivamo "zgusnutima" ili neprozirnima za elektrone - engl. electron-dense). Na temelju navedenih mjerila (veliine i prozirnosti za elektrone), razlikujemo tri glavne vrste mjehuria: 1) Male sinaptike mjehurie bistre sri, promjera 4050 nm, to sadre ili acetilkolin ili aminokiselinske neurotransmitere (npr. glutamat, GABA, glicin). Dakle, u takvim mjehuriima su uskladiteni glavni neurotransmiteri brze ekscitacijske ili inhibicijske sinaptike signalizacije. 2) Male ili srednje velike mjehurie zgusnute sri, tj. mjehurie sa zrncem (granularne mjehurie); njihov je promjer 50-80 nm (a promjer zrnca je 15-40 nm), a uglavnom slue kao skladite monoaminskih neurotransmitera (dopamin, noradrenalin, adrenalin, serotonin). No, u kori velikog mozga noradrenalin i serotonin mogu biti uskladiteni i u mjehuriima zgusnute sri iji je promjer jo vei: 80 do 120 nm. 3) Velike mjehurie zgusnute sri (peptidergike mjehurie), promjera 100-150 nm, u kojima su uskladiteni razliiti neuropeptidi (npr. somatostatin, kolecistokinin, neuropeptid Y, tvar P, encefalin). Posebna vrsta najkrupnijih mjehuria zgusnute sri su neurosekretni mjehurii, promjera 150-200 nm, u kojima su uskladiteni neurohormoni stranjeg renja hipofize (oksitocin i vazopresin, tj. antidiuretski hormon). Te neurohormone sintetiziraju krupni neurosekrecijski neuroni supraoptike i paraventrikularne jezgre hipotalamusa. Pupanjem iz Golgijevog kompleksa nastaju neurosekretni mjehurii promjera 150 nm, u kojima su ti neurohormoni uskladiteni i vezani uz nosake proteine neurofizine. Ti mjehurii potom putuju du aksona u neurohipofizu. Du aksona se mjehurii mogu nagomilati u znatnom broju, pa nastaju proirenja, jo davno uoena svjetlosnim mikroskopom i opisana kao Herringova tjeleca. Tijekom putovanja du aksona, mjehurii dozrijevaju (dolazi do cijepanja molekula pretea i stvaranja aktivnih hormona), zgusnuta sr mjehuria se iri dok ne ispuni cijeli mjehuri, a pritom mjehurii malo nabubre, pa u neurohipofizi doseu promjer od 200 nm. U neurohipofizi, ogranci aksona zavravaju slobodno u blizini fenestriranih kapilara i tu se sadraj neurosekretnih mjehuria isprazni egzocitozom; neurohormoni tako dospiju u krvotok kapilarne mree neurohipofize. Veliki mjehurii zgusnute sri (u kojima su uskladiteni neuropeptidi ili neurohormoni) nisu usidreni u aktivnim zonama i egzocitozom ne dospiju izravno u sinaptiku pukotinu nego u njezinu okolinu; tovie, egzocitoza tih mjehuria drugaije je regulirana od egzocitoze malih mjehuria bistre sri.

107

Sinaptiku pukotinu ispunjava materijal sloenog molekularnog sastava Sinaptika pukotina centralnih sinapsi iroka je 10-20 nm (u neuromiinoj sinapsi 60-100 nm!). Tu pukotinu ispunjava materijal posebnog i sloenog molekularnog sastava, to vrsto povezuje presinaptiku s postsinaptikom membranom. Elektronsko-mikroskopski taj "pukotinski materijal" esto nalikuje zgusnutoj ploi (meustanina ploa) smjetenoj u sredini pukotine, a od nje se prema obje membrane pruaju tanani filamenti. Ta pukotinska tvar

sadri i kisele i bazine proteine, a vjeruje se da dvije membrane povezuje poliionskim vezama. Inae, izvanstanini prostor u cijelom sredinjem ivanom sustavu sadri glikoproteine i mukopolisaharide, no njih je najvie upravo u sinaptikoj pukotini. Od tih makromolekula, valja posebno istaknuti proteoglikane te gangliozide, kao i druge glikolipide i glikoproteine na koje je vezana sijalinska kiselina. Naime, te su molekule ukljuene u procese meustaninog prepoznavanja, pa vjerojatno sudjeluju u uspostavi sinapsi na specifinim mjestima povrine neurona.

108

U membranu postsinaptikog elementa uklopljeni su receptori i ionski kanali, a postsinaptiko zgusnue citoplazme sadri vane signalne molekule Karakteristino obiljeje postsinaptike membrane je nakupina gustog materijala na njezinoj citosolnoj strani, postsinaptiko zgusnue. Postsinaptiko zgusnue je kolut promjera 300-500 nm i debljine 50-60 nm, tijesno priljubljen uz postsinaptiku membranu svih asimetrinih sinapsi sredinjeg ivanog sustava. Taj kolut esto ima i

proupljeno (perforirano) sredite. No, u simetrinim sinapsama postsinaptiko zgusnue najee nije jedinstvena ploa nego je sastavljeno od niza odvojenih mrlja zgusnute citoplazme. U asimetrinim sinapsama, postsinaptiko zgusnue je deblje i istaknutije od presinaptikog zgusnua, ali je jednostavnijeg izgleda: to je prilino ravan sloj sitnozrnatog materijala u kojeg su uklopljeni filamenti. Ponekad se filamenti poput njenih i blago izvijuganih niti pruaju iz postsinaptikog zgusnua u okolinu - to se slikovito naziva 109

postsinaptikom pauinom (engl. postsynaptic web). Opisana zrnca i filamenti su zapravo proteini (postsinaptiko zgusnue sastavljeno je samo od proteina) kojih je dosad opisano preko 30 vrsta; mi emo spomenuti samo najznaajnije. Glavni sastojci postsinaptikog zgusnua su dva vlaknasta proteina, aktin i fodrin (= modani spektrin), te kalmodulin. Ta tri proteina vjerojatno oblikuju makromolekularni kompleks i djeluju kao strukturni matriks to citoskelet privruje uz staninu membranu. U kori velikog mozga, postsinaptika zgusnua sadre obilne koliine jo dvije protein kinaze tijesno povezane s unutarstaninim drugim glasnicima: CaM-K II (glavni protein zgusnua s vanim svojstvom autofosforilacije) i PKA, iji je glavni supstrat sinapsin I. Tih kinaza ima mnogo manje u postsinaptikim zgusnuima kore malog mozga, to ukazuje na vanost poznavanja unutarstaninih signalnih kaskada u upoznavanju sinaptikih funkcija razliitih modanih podruja. Nadalje, postsinaptika zgusnua sadre i fosfatazu kalcineurin, fosfodiesteraze ciklikih nukleotida i adenilil ciklazu. Naravno, u samu postsinaptiku membranu uklopljeni su metabotropni i ionotropni receptori te naponski ionski kanali. Takvo obilje enzima i proteina izravno vezanih uz procese fosforilacije i unutarstanine signalizacije, jasno pokazuje da postsinaptiko zgusnue nema samo strukturnu ulogu, nego sudjeluje i u modulaciji sinaptike signalizacije. Strukturu sinapsi mogue je povezati s njihovom funkcijom U prvom pokuaju razvrstavanja sinapsi kore veli-kog mozga, Gray je 1959. sve sinapse razvrstao u dva strukturna tipa (sl. 10-2D i 10-2E): sinapse I. tipa (iroko zgusnue postsinaptike citoplazme i ire sinaptike pukotine promjera 20 nm) te sinapse II. tipa (tanje i isprekidano postsinaptiko zgusnue i ue sinaptike pukotine promjera 12 nm). Potom je Marc Colonnier zakljuio da su sinapse I. i II. tipa tek dvije krajnosti istog kontinuuma, izmeu kojih postoji niz prijelaznih oblika, pa je sinapse I. tipa nazvao asimetrinim, a sinapse II. tipa simetrinim (pritom je glavno mjerilo simetrinosti debljina presinaptikog i postsinaptikog zgusnua citoplazme). Colonnier je takoer uoio da su aksodendritike sinapse uglavnom asimetrine, a aksosomatske sinapse uglavnom simetrine. Pretpostavivi da su graa i funkcija sinapsi tijesno povezane, neurofiziolozi koji su prouavali koru velikog i malog mozga nastojali su asimetrinim (I. tip) i simetrinim (II. tip) sinapsama pripisati ekscitacijske i inhibicijske funkcije. Takva nastojanja bila su posebno potaknuta otkriem da nakon fiksacije aldehidima sinaptiki mjehurii asimetrinih sinapsi ostaju okrugli, dok se dio mjehuria u simetrinim sinapsama izdulji ili sploti. Iako se kasnije pokazalo da su promjene oblika mjehuria zapravo uzrokovane osmolarnou fiksativa (ili tekuine u kojoj rezove tkiva ispiremo), injenica je da do tih promjena dolazi samo u nekim mjehuriima odreenih aksonskih zavretaka, te da ih barem u nekim sluajevima moemo jasno povezati s neurotransmiterskom naravlju i fiziolokom funkcijom sinapsi. Stoga navodimo dva jasna primjera povezanosti grae i funkcije sinapsi: a) Sinapse u kojima je neurotransmiter GABA su inhibicijske, najee smjetene na somi ili poetnim

dijelovima dendrita, simetrine (II. tipa) i sadre pleomorfne (i okrugle i splotene) sinaptike mjehurie. b) Sinapse u kojima je neurotransmiter glutamat su ekscitacijske, najee smjetene na dendritikim trnovima, asimetrine (I. tipa) i sadre samo okrugle sinaptike mjehurie. Kako je rije o glavnim neurotransmiterima brze inhibicijske i ekscitacijske sinaptike signalizacije u cijelom ivanom sustavu, oigledno je pogodna i korisna podjela sinapsi na ekscitacijske asimetrine s okruglim mjehuriima te inhibicijske simetrine s pleomorfnim mjehuriima, neovisno o postojanju sinapsi za koje to jednostavno pravilo ne vrijedi. Razliite vrste sinapsi razmjetene su po razliitim dijelovima postsinaptikog neurona Presinaptiki aksonski zavretak moe uspostaviti sinapsu s bilo kojim dijelom stanine membrane postsinaptikog neurona. Stoga sinapse (u kojima je presinaptiki element akson) razvrstavamo u tri glavne skupine: 1) Aksodendritike sinapse: presinaptiki element je aksonski zavretak jednog neurona, a postsinaptiki element je dendrit drugog neurona (sl. 10-2B). Vana podvrsta tih sinapsi su aksospinozne sinapse (sl. 102A) u kojima je presinaptiki element aksonski zavretak, a postsinaptiki element je dendritiki trn (spina). 2) Aksosomatske sinapse: presinaptiki element je aksonski zavretak jednog neurona, a postsinaptiki element je soma drugog neurona (sl. 10-2C). 3) Aksoaksonske sinapse: presinaptiki element je aksonski zavretak jednog neurona, a postsinaptiki element je ili poetni odsjeak ili presinaptiki zavretak aksona drugog neurona. No, otkriveni su i neki posebni oblici sinapsi, od kojih spominjemo samo sinapse izmeu dva dendrita (dendrodendritike sinapse) to su u ljudskom mozgu opisane uglavnom u njunoj lukovici (bulbus olfactorius) i mrenici (retina). Aksodendritike sinapse. To su najuestalije sinapse u neuropilu, a mogu biti asimetrine ili simetrine. Aksoni uspostavljaju sinapsu ili s deblima postsinaptikih dendrita ili s dendritikim trnovima (spinama). Veina aksospinoznih sinapsi su asimetrine i ekscitacijske, a njihov neurotransmiter je glutamat. Aksosomatske sinapse. Te su sinapse uglavnom simetrine, inhibicijske, a njihov je neurotransmiter GABA. Aksodendritikih sinapsi ima mnogo vie od aksosomatskih. Meutim, aksosomatske sinapse smjetene su mnogo blie aksonskom breuljku (zoni okidanja akcijskog potencijala), pa mono utjeu na opu aktivnost neurona. Aksoaksonske sinapse. Postoje dvije glavne vrste aksoaksonskih sinapsi. U jednima presinaptiki akson zavrava na poetnom odsjeku postsinaptikog aksona. Takve sinapse prave aksoni nekih posebnih vrsta interneurona u kori malog i velikog mozga, njihov neurotransmiter je GABA i one mono inhibiraju nastanak akcijskih potencijala u postsinaptikom neuronu. U drugima presinaptiki akson zavrava na presinaptikom zavretku postsinaptikog aksona. Te sinapse su ukljuene u procese presinaptike inhibicije i facilitacije.

110

Egzocitoza je precizno nadzirani proces oslobaanja "kvantnih" koliina neurotransmitera iz sinaptikih mjehuria Depolarizacija omoguuje utjecanje Ca2+ u presinaptiki zavretak aksona i zapoinjanje ciklusa egzocitoze U oslobaanju neurotransmitera egzocitozom iz presinaptikog elementa kljunu ulogu imaju Ca2+, ija je koncentracija vea u izvanstaninoj tekuini nego u aksoplazmi. Utjecanje Ca2+ u presinaptiki element je kljuni dogaaj kojim tijekom depolarizacije (prispijea akcijskog potencijala u aksonski zavretak) zapoinje ciklus egzocitoze sinaptikih mjehuria. Naime, depolarizacija otvara naponske Ca2+-kanale smjetene u membrani presinaptikog aksonskog zavretka. Oslobaanje neurotransmitera egzocitozom je kvantizirano: sve molekule neurotransmitera uskladitene u jednom sinaptikom mjehuriu ine jedan kemijski kvant neurotransmitera, pa je egzocitoza jednog sinaptikog mjehuria zapravo oslobaanje jednog kvanta neurotransmitera. Taj kvant neurotransmitera aktivacijom postsinaptikih receptora uzrokuje nastanak male promjene membranskog potencijala to je fiksne veliine i predstavlja elementarnu elektrofizioloku jedinicu depolarizacije (ili hiperpolarizacije). Vee promjene potencijala nastaju zbrajanjem tih elektrofiziolokih kvanta. Ta dva kljuna zapaanja povezuje i objanjava kvantna hipoteza sinaptike signalizacije: Depolarizacija tijekom akcijskog potencijala otvara naponske Ca2+-kanale, pa Ca2+ naglo utjeu u aksoplazmu aksonskog zavretka. Naglo poveanje koncentracije Ca2+ je signal za zapoinjanje egzocitoze sinaptikih mjehuria ve usidrenih u aktivnoj zoni, odnosno (tijekom snanijeg i dugotrajnijeg podraivanja) za odvajanje zalihosnih mjehuria od citoskeleta i njihovo putovanje prema mjestu egzocitoze. Time dolazi iznimno brzo i gotovo istodobno do oslobaanja veeg broja kvanta neurotransmitera, to omoguuje sinaptiku signalizaciju. Ukratko, naglo poveanje koncentracije Ca2+ silno povea vjerojatnost egzocitoze, a akcijski potencijal moe dovesti do egzocitoze samo kad su istodobno ispunjena dva uvjeta: a) lokalna koncentracija Ca2+ u aksoplazmi je premaila kritinu razinu i b) sinaptiki mjehurii su usidreni u aktivnim zonama. Ciklus egzocitoze je sloen slijed proteinskih interakcija Procesom egzocitoze sinaptikih mjehuria, molekule neurotransmitera dospiju u sinaptiku pukotinu. Procesom endocitoze, membrane sinaptikih mjehuria vraaju se natrag u aksoplazmu, pa se sinaptiki mjehurii ponovno oblikuju i napune novosintetiziranim molekulama neurotransmitera. Rije je o krunom putu (ciklusu) i krunom obnavljanju (recikliranju) sinaptikih mjehuria, to se odvija kroz sedam stadija (I-VII na sl. 103A). Mjehurii se napune molekulama neurotransmitera (I. stadij) i premjeste u aktivnu zonu (II. stadij), gdje se usidre (III. stadij). Poveanje koncentracije Ca2+ tijekom depolarizacije potie fuziju membrane mjehuria i presinaptike membrane, odnosno egzocitozu neurotransmitera (IV. stadij). Potom ispranjeni mjehurii oblikuju klatrinom obloene jamice (V. stadij) presinaptike membrane; te jamice odmah se procesom endocitoze odmiu od aktivne

zone dublje u aksoplazmu (VI. stadij). Potom mjehurii odbace klatrinski ogrta i stope se s ranim endosomima (VII. stadij); iz tih endosomnih posrednika pupanjem nastaju novi sinaptiki mjehurii, to se iznova pune molekulama neurotransmitera (I. stadij). Time je ciklus dovren. Cijeli ciklus traje otprilike 1 minutu. Egzocitoza/fuzija traje manje od 1 milisekunde, endocitoza manje od 5 sekundi, a preostalih 55 sekundi traju ostali stadiji ciklusa. Valja naglasiti da nakon sidrenja u aktivnoj zoni sinaptiki mjehurii "dozrijevaju" (to neki opisuju kao zasebni stadij ciklusa). To im omogui da hitro odgovore na pojavu Ca2+signala tijekom depolarizacije. U neuromiinoj sinapsi, jedan akcijski potencijal uzrokuje naglu egzocitozu gotovo 200 sinaptikih mjehuria. S druge strane, u centralnim sinapsama egzocitoza uzrokovana Ca2+-signalom jednako je hitra (traje manje od 0,3 ms), ali Ca2+-signal nije osobito uinkovit: tek poneki od mnotva usidrenih mjehuria isprazni se egzocitozom, a tek jedan od svakih 3-10 akcijskih potencijala dovede do toga. Drugim rijeima, dok u neuromiinoj sinapsi jedan akcijski potencijal dovodi do egzocitoze stotina mjehuria, u centralnoj sinapsi nekoliko akcijskih potencijala prijeko je potrebno za egzocitozu jednog mjehuria! Uzroci ove dramatine razlike nisu jo dobro istraeni. Nadalje, ciklus sinaptikih mjehuria (uoite da sad zapravo govorimo o malim mjehuriima bistre sri, u kojima su uskladiteni tzv. "klasini" neurotransmiteri: glutamat, acetilkolin, GABA, glicin, monoamini) razlikuje se od ostalih oblika regulirane egzocitoze po tri bitna svojstva: 1) To je lokalni, autonomni proces to se u cijelosti odvija unutar presinaptikog aksonskog zavretka i ne ovisi o Golgijevom kompleksu niti aksonskom prenoenju (u reguliranoj egzocitozi neuropeptida i neurohormona upravo je obrnuto!). 2) I egzocitoza i endocitoza malih sinaptikih mjehuria bistre sri odvijaju se mnogo bre od drugih oblika regulirane egzocitoze: neurotransmiter se iz jednog aksonskog zavretka moe osloboditi i do 50 puta u jednoj sekundi. 3) Po svemu sudei, depolarizacija moe potaknuti egzocitozu jedino onih sinaptikih mjehuria to su ve prethodno usidreni u aktivnoj zoni. Ciklus sinaptikih mjehuria zapravo je sloen i precizno reguliran slijed proteinskih interakcija, u kojem sudjeluju tri velike skupine proteina (sl. 10-3B): a) proteini sinaptikih mjehuria (rab proteini, sinaptobrevin i sinaptotagmin), b) proteini presinaptike membrane (SNAP-25, sintaksini i neureksini) i c) proteini otopljeni u citosolu (-SNAP i NSF). Naravno, istaknuli smo samo proteine kljune za proces fuzije membrana i egzocitoze, no brojni drugi proteini sudjeluju u ciklusu. Primjerice, sinapsini veu sinaptike mjehurie uz aktinski citoskelet, a CaM-K II (aktivirana poveanom koncentracijom Ca2+) fosforilira sinapsine i time omogui odvajanje sinaptikih mjehuria od citoskeleta i njihovo putovanje prema aktivnoj zoni. Naponski Ca2+kanali N i P tipa smjeteni su tik uz kljune fuzijske proteine presinaptike membrane i time omoguuju dovoljno lokalno poveanje koncentracije Ca2+, to je prijeko potrebno za aktivaciju proteina fuzijskog stroja. Rab proteini su monomerne GTPaze, a sinaptiki mjehurii sadre bar dvije glavne obitelji rab proteina: a)

111

rab3A i rab 3C, to su specifini za sinaptike i sekretne mjehurie i b) rab5, to sudjeluje u fuziji endosoma u svim stanicama. Najobilniji rab protein u mozgu je rab 3A. Rab 3A je izvana usidren u membranu sinaptikih mjehuria, a dok mjehurii miruju, uz njega je vezan GTP. Tijekom egzocitoze, GTP se hidrolizira u GDP, pa se rab 3A odvoji od sinaptikih mjehuria i uz njih se ponovno vee tek kad GDP opet bude zami-jenjen s GTP. Noviji pokusi pokazuju da rab 3A nije kljuan za sidrenje i fuziju mjehuria, ali je bitan za odravanje normalne zalihe sinaptikih mjehuria tijekom ubrzane i pojaane egzocitoze (npr. tijekom snanog i uestalog podraivanja aksonskog zavretka). Prvi korak u fuziji membrane mjehuria i presinaptike membrane je oblikovanje fuzijskog stroja (sl. 10-3B). U tom procesu, kljunu ulogu imaju dva proteina presinaptike membrane (SNAP-25 i sintaksin) i jedan protein membrane sinaptikih mjehuria (sinaptobrevin = VAMP). Ta tri proteina oblikuju sr fuzijskog stroja, oko koje zapoinje lanac proteinskih interakcija to izravno dovode do egzocitoze. Naime, jednom kad je taj trimerni kompleks oblikovan, on slui kao receptor (SNARE) za citosolne proteine -SNAP i NSF. Iako je danas jasno da je oblikovanje takvog "fuzijskog stroja" kljuno za egzocitozu, tona uloga pojedinih proteina jo nije posve razjanjena. Nadalje, posebni protein membrane sinaptikih mjehuria, sinaptotagmin, po svemu sudei slui kao svojevrsni senzor poveanja koncentracije Ca2+. Sinaptotagmin na sebe vee Ca2+, promijeni konformaciju i potom se spaja sa sintaksinima i neureksinima presinaptike membrane. To se smatra zavrnim korakom fuzije membrana. Ukratko, ini se da sinaptotagmin djeluje kao "koniar" fuzije dok je koncentracija Ca2+ mala, a kad se koncentracija Ca2+ povea (i sklapanje fuzijskog stroja dovri) kalcijevim ionima aktivirani sinaptotagmin se vee uz sintaksine i neureksine i time dovri djelovanju fuzijskog stroja. Ako je taj opis toan, sinaptotagmin bi zapravo bio kljuni razlog specifinosti regulirane egzocitoze sinaptikih mjehuria u neuronima: u odsutnosti Ca2+-signala sinaptotagmin prijei spontanu egzocitozu, a nakon utjecanja Ca2+ tijekom akcijskog potencijala sinaptotagmin djeluje kao aktivator konstitucijskog puta fuzije-egzocitoze, tj opeg fuzijskog SNARE stroja (to ga imaju i neuroni i mnoge druge stanice). Aktivacija ionotropnih receptora dovodi do izravnih promjena ionske propusnosti postsinaptike membrane i do nastanka postsinaptikih potencijala Integralni sastojak ionotropnih receptora je ionski kanal. Kad se neurotransmiter vee na odgovarajui ionotropni receptor, kanal se otvori i kroz njega protjeu ioni. Stoga za takve ionske kanale kaemo da su kanali regulirani neurotransmiterom, kanali-receptori ili jednostavno ionotropni receptori. Posljedica kretanja iona kroz otvorene kanale je pojava ionske struje to (ovisno o naravi i smjeru kretanja iona) depolarizira ili hiperpolarizira staninu membranu. Oigledno, prvo treba znati koji se ioni kreu kroz postsinaptiku membranu i time dovode do pojave postsinaptikih potencijala. Kao i u sluaju divovskog aksona lignja, pogodan nain da se to utvrdi je primjena metode prikovanog napona, odnosno sustavno mijenjanje membranskog potencijala uz odreivanje potencijala obrata (engl. reversal potential) za odgovarajui postsinaptiki potencijal. Potencijal obrata je

membranski potencijal pri kojem je amplituda postsinaptikog potencijala (ili postsinaptike struje) jednaka nitici. Drugim rijeima, pri potencijalu obrata nema neto protjecanja struje kroz membranu jer jednake koliine struje teku u oba smjera. Potencijal obrata utvrdimo mjerenjem sinaptikih struja pri razliitim vrijednostima membranskog potencijala. Takvim mjerenjima pokazano je da aktivacija kanala-receptora moe otvoriti i kationske i anionske kanale te dovesti do nastanka i ekscitacijskih i inhibicijskih postsinaptikih potencijala. I u sredinjem i u perifernom ivanom sustavu, veina postsinaptikih potencijala nastaje zbog poveanja ionske vodljivosti postsinaptike membrane. EPSP je posljedica otvaranja kationskih receptora-kanala Nastanak ekscitacijskog postsinaptikog potencijala (EPSP) razmotrimo na primjeru najbolje prouene, neuromiine sinapse (potanko opisane u kasnijem odlomku). U toj sinapsi, presinaptiki element je zavretak motorikog aksona, a postsinaptiki element je specijalizirani dio membrane skeletne miine stanice (motorika zavrna ploa). Ekscitacijski neurotransmiter je acetilkolin (ACh), to se vee za postsinaptiki nikotinski acetilkolinski receptor (nAChR). Integralni dio tog ionotropnog receptora je kationski kanal, kroz kojeg (kad je otvoren) prolaze i Na+ i K+. Kad se ACh vee na nAChR, kanal se otvori, pa se jako povea ionska vodljivost membrane za Na+ (gNa) i K+ (gK). Naizgled je rije o pojavi vrlo slinoj akcijskom potencijalu, jer se u oba sluaja Na+ i K+ kreu niz koncentracijski gradijent kroz otvorene transmembranske kanale. No, postoje tri bitne razlike (tablica 10-2): 1) Tijekom akcijskog potencijala, Na+ i K+ kreu se kroz razliite naponske kanale u razliito vrijeme (prvo se otvaraju naponski Na+-kanali, a potom naponski K+kanali). U neuromiinoj sinapsi, Na+ i K+ kreu se istodobno kroz isti, neurotransmiterom regulirani kanal, tj. ionotropni nikotinski receptor. 2) Nikotinski receptor reguliran je neurotransmiterom, a ne promjenom membranskog potencijala, pa u neuromiinoj sinapsi poveanje gNa nije regenerativno. Naime, u sluaju naponskih Na+-kanala, utjecanje Na+ kroz otvorene kanale pojaava depolarizaciju to potom otvara nove naponske Na+-kanale (Hodgkinov ciklus). Meutim, te pojave nema u sluaju nikotinskog receptora, jer je broj aktiviranih receptora odreen brojem dostupnih molekula ACh. 3) Nikotinski receptor je i farmakoloki razliit od naponskih Na+- i K+-kanala. Primjerice, tetrodotoksin blokira naponske Na+-kanale, ali ne djeluje na nikotinski receptor; -bungarotoksin blokira nikotinske receptore, ali ne djeluje na naponske Na+- niti K+kanale. Kako je ve reeno, narav ionske struje to uzrokuje EPSP moemo utvrditi odreivanjem potencijala obrata za EPSP. Ionska struja, IR, podlona je Ohmovom zakonu (IR = Vm/Rm; G = 1/R, tj. G = I/ Vm; IR = G Vm). Kako je pogonska sila IR jednaka razlici membranskog potencijala (Vm) i ravnotenog potencijala dotinog iona, ionsku struju uzrokovanu kretanjem odreene vrste iona (npr. Na+) moemo prikazati sljedeom jednadbom: INa = gNa (Vm - ENa)

112

Ista jednadba vrijedi i za ionsku struju EPSP (IEPSP): IEPSP = gEPSP x (Vm - EEPSP) pri emu (u primjeru neuromiine sinapse): gEPSP = vodljivost kationskog kanala nikotinskog receptora (sinaptika vodljivost), Vm = potencijal mirujue membrane, EEPSP = potencijal obrata za EPSP, Vm - EEPSP = elektrokemijska pogonska sila ionske struje to protjee kroz kationski kanal nAChR

ivanog sustava. No, dok je potencijal u mirovanju (Vm) miine stanice -90 mV, Vm centralnih neurona je znatno manji, otprilike -65 mV. Nadalje, kako se gNa i gK istodobno poveavaju, potencijal obrata EEPSP je sloeni potencijal ija je vrijednost obino otprilike na pola puta izmeu ENa (+55 mV) i EK (-75 mV). Stoga se amplituda EPSP povea kad membranu hiperpolariziramo s -65 mV na -70 ili -80 mV, zbog toga to se povea pogonska sila (Vm - EEPSP). Obrnuto, kad membranu progresivno depolariziramo, amplituda EPSP se smanjuje i napokon nestaje blizu vrijednosti od 0 mV, a to je potencijal obrata, EEPSP. Uz tu vrijednost membranskog potencijala, Na+-struja prema unutra se smanji, jer je Vm sad priblien ENa, a K+-struja prema van se povea jer je Vm udaljeniji od EK. Tu su obje struje upravo uravnoteene, pa nema neto protjecanja struje kroz membranu. Meutim, dodatna depolarizacija (od 0 mV na +20 mV ili vie) uzrokuje hiperpolarizirajui potencijal, jer je neto struja prema van (K+-struja) sad vea od Na+struje to se vrlo pribliila vrijednosti ENa. Tako moemo prouiti i sinaptiku struju i objasniti zbog ega EPSP stvarno ekscitira neuron: dok EPSP pomie membranski potencijal od vrijednosti u mirovanju (-65 mV) prema potencijalu obrata (0 mV), membranski potencijal svakako premai vrijednost praga ekscitacije (-55 mV). IPSP je posljedica otvaranja kloridnih receptora-kanala Inhibicijski neurotransmiteri (npr. GABA i glicin) hiperpolariziraju postsinaptike membrane veine centralnih neurona tako to otvaraju Cl- kanale to su integralni dio odgovarajuih ionotropnih receptora. Tako nastaju hiperpolarizirajui inhibicijski postsinaptiki potencijali (IPSP). No, aktivacija inhibicijskih ionotropnih receptora ima jo jednu znaajnu ulogu: smanjivanje EPSP izazvanih aktivacijom ekscitacijskih postsinaptikih receptora. Valja rei da se u nekim sluajevima inhibicijski uinak postie i aktivacijom inhibicijskih metabotropnih receptora, to posredno (preko unutarstaninih drugih glasnika!) otvaraju naponske K+-kanale u staninoj membrani postsinaptikog neurona (i time je hiperpolariziraju zbog nastanka K+-struje prema van). I kloridni i K+-kanali imaju sline potencijale obrata, jer su ravnoteni (Nernstovi) potencijali EK i ECl negativniji od Vm. U tipinom centralnom neuronu, ECl je otprilike -70 mV, EK je -80 mV, a Vm je -65 mV. Koncentracija Clvelika je u izvanstaninoj tekuini (150 mM) a mala u citoplazmi neurona (15 mM), pa otvaranje kloridnih kanala omogui utjecanje Cl- u neuron niz koncentracijski gradijent. Time se povea koliina negativnog naboja u citoplazmi (a u sluaju aktivacije K+-kanala, smanji koliina pozitivnih naboja u citoplazmi neurona). Prema tome, otvaranje bilo kloridnih bilo K+-kanala uzrokuje pojavu struje prema van i neto hiperpolarizaciju. Ionsku struju inhibicijskog postsinaptikog potencijala (IIPSP) moemo prouiti na isti nain kao i IEPSP. Potencijal obrata IPSP je jednak Nernstovom potencijalu, ECl (-70 mV). Potencijal mirujue membrane centralnih neurona obino je blizu vrijednosti ECl, a u nekih neurona je i jednak ECl. U takvim neuronima, otvaranje ionotropnih receptora to sadre kloridni kanal (npr. GABAA receptori, glicinski receptori) uope ne mijenja membranski potencijal (ne dolazi do hiperpolarizacije). Kako onda inhibicijski neurotransmiter aktivacijom takvih ionotropnih receptora inhibira postsinaptiki neuron? Tako to je ECl (-70 mV) 113

Kationski kanal nikotinskog receptora jednako je propusan i za Na+ i za K+; stoga tijekom EPSP kroz taj kanal Na+ utjeu u stanicu, a K+ istjeu iz nje. Osim skeletne miine stanice, takve kationske kanale imaju i neuroni sredinjeg

dosta udaljen od praga ekscitacije (-55 mV), pa otvaranje kloridnih kanala "pridrava" Vm uz mirujuu ili hiperpolarizirajuu vrijednost - potrebna je pojaana ekscitacija da bi se u takvom sluaju Vm pomaknuo do praga! Nadalje, otvaranjem kloridnih kanala povea se opa vodljivost postsinaptike membrane (gm). Amplituda EPSP ovisi o gm (VEPSP = IEPSP / gm), pa stoga poveana gm tijekom inhibicije smanji amplitudu svakog ekscitacijskog potencijala (VEPSP) to se pojavi tijekom inhibicije. Da zakljuimo: otvaranje kloridnih (ili K+-kanala) inhibira postsinaptiki neuron na tri naina: 1) IPSP hiperpolarizira membranu i odmie Vm od praga. 2) Poveavajui membransku propusnost za Cl- (ili K+), inhibicijski neurotransmiteri stabiliziraju ("prikuju") Vm na vrijednost blizu ECl (ili EK) i time opet prijee dosezanje praga. 3) IPSP povea ukupnu vodljivost membrane, pa time smanjuje amplitudu istodobnih EPSP (to je tzv. "kratkospojno" djelovanje inhibicije - engl. shortcircuiting action, shunting action). Sve vrste neuronske signalizacije temelje se na istom skupu ionskih mehanizama Svi naponski ionski kanali imaju slinu temeljnu strukturu, slini su i njihovi uinci, a njihovi elektrini signali imaju neka temeljna zajednika obiljeja. Elektrini signali svih ionskih kanala posljedica su kretanja iona niz elektrokemijski gradijent kroz otvorene kanale. Signali se razlikuju po vrsti ukljuenog iona, molekularnim svojstvima dotinog kanala i njegovom stanju (otvoren, zatvoren) pri potencijalu mirujue membrane, a i po vrsti podraaja to otvara i zatvara kanal. Primjerice, promjene membranskog potencijala reguliraju Na+ i K+-kanale ukljuene u nastanak akcijskog potencijala, kemijski neurotransmiteri reguliraju kanale ukljuene u sinaptiku signalizaciju, mehaniki tlak regulira kanale ukljuene u stvaranje generatornih potencijala osjetnih receptora za dodir, a svjetlo regulira Ca2+ i Na+ kanale u mrenici (tablica 10-3). Drugim rijeima, kretanjem kroz razliite kanale isti ion moe izazvati razliite uinke. Primjerice, protjecanje K+ kroz neregulirane K+-kanale omoguuje nastanak potencijala mirujue membrane, a kretanje K+ kroz naponske K+-kanale omoguuje repolarizaciju membrane tijekom akcijskog potencijala. tovie, u nekim inhibicijskim sinapsama kretanje K+ kroz kanal reguliran drugim glasnikom omoguuje hiperpolarizaciju membrane. Kad su dvije vrste iona ukljuene u sinaptiku signalizaciju, vrsta signala ovisi o tome kreu li se oba iona istodobno kroz jedan kanal ili sekvencijalno kroz dvije razliite vrste kanala. Istodobno utjecanje K+ i Na+ kroz isti kanalreceptor (npr. nikotinski receptor) dovodi do sinaptike ekscitacije, dok je kretanje prvo Na+ kroz Na+-kanale a potom K+ kroz K+-kanale kljuno svojstvo akcijskog potencijala. Promjene membranskog potencijala ne utjeu na veinu transmiterom reguliranih kanala, pa stoga tu nema regenerativne veze izmeu vodljivosti i membranskog potencijala (kljune za sve-ili-nita pojavu akcijskog potencijala).

Acetilkolin je ekscitacijski neurotransmiter neuromiine sinapse Skeletne miie inerviraju aksoni krupnih -motoneurona prednjeg roga kraljenine modine. Pristupajui miinim vlaknima, ti se aksoni razgranaju u presinaptike zavretke to na vrhovima imaju lukoviaste zavrne vorie. Ti vorii se smjetaju u plitke jamice na povrini miinog vlakna, a cijelo podruje u kojem se nalazi jedan skup takvih voria u jamicama je motorika zavrna ploa (sl. 10-7). U podruju te ploe, sarkolema (stanina membrana miinog vlakna) je nabrana u postsinaptike nabore (sl. 10-7). (Uvrijeen je i naziv "spojni nabori", zbog toga to mnogi i danas za neuromiinu sinapsu rabe stariji naziv "neuromiini spoj" - engl. neuromuscular junction, pa odatle "junctional folds", tj. "spojni nabori"). Na vrhovima postsinaptikih nabora, sarkolema je od membrane presinaptikog aksonskog zavretka odvojena sinaptikom pukotinom irokom 60 do 100 nm. U tom podruju, kljuni funkcionalni sastojci presinaptikog i postsinaptikog elementa su postavljeni tono nasuprot jedni drugima. Naime, u presinaptikoj membrani tu su smjetene aktivne zone (zgusnua presinaptike citoplazme okruena sinaptikim mjehuriima), a u postsinaptikoj sarkolemi tu su smjeteni postsinaptiki receptori za neurotransmiter acetilkolin (sl. 10-7). Acetilkolinskih receptora nema u udubinama izmeu dva postsinaptika nabora, nego samo u vrhovima nabora. Tu je rije o miinoj vrsti ionotropnih nikotinskih acetilkolinskih receptora (nAChR, sl. 10-8) to su zapravo nespecifini kationski receptori-kanali (kroz aktivirane nAChR istodobno protjeu Na+ i K+). U sinaptikoj pukotini je i specijalizirani dio bazalne lamine (to inae ovija cijelu miinu stanicu!), to prati obrise sarkoleme, pa stoga ulazi i u udubine izmeu dva postsinaptika nabora. U sinaptikoj pukotini ima i mnogo molekula acetilkolinesteraze (AChE), to razgrauje neurotransmiter acetilkolin (ACh) na kolin i acetat i time prekida sinaptiku signalizaciju kroz ovu sinapsu (oko 50% nastalog kolina odmah se unosi natrag u aksonski zavretak i rabi za sintezu novih molekula ACh). AChE je vezana poglavito uz vanjsku povrinu postsinaptike sarkoleme (dakle, u susjedstvu nAChR). Razmotrimo sada dinamiku sinaptike signalizacije u ovoj sinapsi, oslanjajui se na neke koliinske pokazatelje. U ovjeka i drugih sisavaca, jedna zavrna ploa je okruglasto ili ovalno polje, povrine od oko 30 um2 (to je tek 0.1% ukupne povrine miine stanice!); od presinaptike membrane odvojena je pukotinom irokom 60 nm, a sadri oko 1000 postsinaptikih nabora; nasuprot tim naborima je u presinaptikoj membrani smjeteno oko 1000 aktivnih zona. Neurotransmiter acetilkolin (ACh) je uskladiten u malim (promjer oko 40 nm) sinaptikim mjehuriima presinaptikog aksonskog zavretka, usidrenim u aktivnim zonama, a svaki mjehuri sadri oko 10.000 molekula ACh. Sve molekule ACh, uskladitene u jednom sinaptikom mjehuriu, ine jedan kvant neurotransmitera. Dakle, egzocitoza jednog mjehuria dovodi do oslobaanja jednog kvanta neurotransmitera. S druge strane, do pune aktivacije jednog postsinaptikog nikotinskog receptora (nAChR) dolazi kad se na njega veu dvije molekule ACh. Tada se otvori integralni kationski kanal receptora i kroz njega protjeu Na+ i K+ (zbog usmjerenosti elektrokemijskih gradijenata, glavninu struje prema unutra nose Na+).

114

U mirujuoj sinapsi dolazi do male (ali mjerljive!) spontane egzocitoze: otprilike jednom svake sekunde jedan mjehuri isprazni svoj kvant neurotransmitera u sinaptiku pukotinu. Osloboenih 10.000 molekula ACh odmah difundiraju kroz sinaptiku pukotinu i ve unutar 300 ms veu se na postsinaptike nAChR. Put difuzije osloboenih molekula ACh je kratak (oko 0.3 mm) zbog dva razloga: a) koncentracija receptora u postsinaptikoj membrani je vrlo velika (104/(6 x 1023 x 0.05) mol/mm-3 = 10-3 M), a svaki nAChR vee dvije molekule ACh; b) u susjedstvu receptora smjetene su molekule AChE to odmah veu oko 10% osloboenih molekula ACh (AChE je jedan od najbrih katalitikih enzima!). Mjerenja metodom priljubljene elektrode (engl. patchclamp) pokazala su da jedan kvant ACh aktivira oko 2.000 nAChR (u razdoblju od 50 do 300 ms nakon poetka egzocitoze); kvant ima oko 10.000 molekula ACh, a receptori veu njih 4.000 (2 x 2.000), to znai da je signalizacija kroz ovu sinapsu vrlo uinkovita (uinkovitost od oko 40%). Molekula ACh za receptor ostaje vezana otprilike 1 ms, a potom se od njega odvoji. Te odvojene molekule u pravilu odmah susjedna AChE hidrolizira na kolin i acetat, tako da molekula ACh nije u prilici dva puta uzastopno aktivirati receptor. To je vrlo bitno za normalnu funkciju sinapse, jer trajnije vezanje ACh za receptor dovodi do pojave desenzitizacije receptora i time do inaktivacije njegovih ionskih kanala. Meutim, neki spojevi djeluju kao reverzibilni inhibitori AChE (npr. lijek neostigmin) ili ireverzibilni inhibitori AChE (npr. organofosforni insekticidi poput parationa, ili nervni bojni otrovi). Ti spojevi dovode do nakupljanja ACh u sinaptikoj pukotini - naime, molekula ACh to se nakon 1 ms odvoji od receptora slobodno (Brownovim gibanjem) difundira kroz sinaptiku pukotinu jo neko vrijeme, prije ponovnog vezanja uz nAChR (na kojem je ve vezana jedna molekula ACh, ili nije niti jedna); tako jedna molekula ACh moe potaknuti jo nekoliko dodatnih otvaranja ionskih kanala prije no to difuzijom dospije do ruba sinaptike pukotine i tako je napusti. Ovo je ponekad dobro, a ponekad loe. Naime, u bolestima u kojima je smanjen broj nAChR i time uzrokovana miina slabost (vidi primjer na kraju poglavlja!), lijekovi to inhibiraju AChE omogue da jedna molekula ACh nekoliko puta aktivira preostale receptore i time pobolja sinaptiku signalizaciju (jer se tako nadomjesti aktivacija izgubljenih receptora). S druge strane, nervni bojni otrovi blokiraju neuromiini prijenos stoga to uzrokuju nakupljanje ACh u sinaptikoj pukotini, desenzitizaciju nAChR i prekidanje sinaptike signalizacije (vidi primjer na kraju poglavlja).

Ponovimo ukratko: oslobaanje 10.000 molekula ACh (sadraj jednog sinaptikog mjehuria, tj. jedan kemijski kvant) dovodi do otvaranja oko 2.000 kationskih kanala postsinaptike membrane i utjecanja kationa u miinu stanicu. Zbog toga doe do male promjene membranskog potencijala miine stanice (amplitude 0,5 - 1 mV), a tu promjenu nazivamo minijaturnim potencijalom zavrne ploe (MEPP - od engl. Miniature End-Plate Potential). Jedan MEPP je elektrofizioloki kvant, a od takvih kvanta sastavljen je postsinaptiki potencijal (sl. 10-9). Meutim, kad jedan akcijski potencijal depolarizira presinaptiki aksonski zavretak, vjerojatnost egzocitoze povea se oko milijun puta. Stoga u djeliu milisekunde doe do istodobne egzocitoze oko 200 sinaptikih mjehuria. To izazove mnogo veu depolarizaciju postsinaptike membrane, potencijal zavrne ploe (EPP - od engl. End-Plate Potential), a ona je upravo jednaka zbroju svih pojedinanih MEPP (sl. 10-9). Amplituda EPP je neuobiajeno velika: akson jednog motoneurona uzrokuje nastanak sinaptikog potencijala od oko 70 mV (nasuprot tome, veina centralnih neurona uzrokuje sinaptike potencijale ija je amplituda manja od 1 mV!). EPP od 70 mV izmjeren je metodom prikovanog napona, a metodom priljubljene elektrode takoer je izmjereno da otvaranje jednog kanala uzrokuje depolarizaciju od svega 0,3 mV. Iz tog se lako moe izraunati da je ukupni EPP posljedica otvaranja vie od 200.000 kanala. Kako jedan kvant neurotransmitera otvara oko 2.000 kanala, oigledno je da ukupni EPP nastaje uslijed egzocitoze 100 do 200 kvanta (tj. 100 do 200 sinaptikih mjehuria). Ve smo naglasili da je signalizacija kroz neuromiinu sinapsu vrlo uinkovit proces: za razliku od veine sinapsi u sredinjem ivanom sustavu, jedan akcijski potencijal presinaptikog aksonskog zavretka uvijek uzrokuje nastanak jednog akcijskog potencijala u postsinaptikoj miinoj stanici. Prijenos signala kroz neuromiinu sinapsu je vrlo brz i vrlo pouzdan. U usporedbi s neuromiinom sinapsom, centralne sinapse imaju jednako ope ustrojstvo, ali i posebna svojstva U neuromiinoj sinapsi, neurotransmiter je acetilkolin i ta je sinapsa jedna od najuinkovitijih ekscitacijskih sinapsi u ivanom sustavu: jedan akcijski potencijal u pravilu oslobaa nekoliko stotina kvanta (tj. uzrokuje egzocitozu nekoliko stotina sinaptikih mjehuria). EPSP neuromiine sinapse iznosi oko 70 mV.

115

S druge strane, sinapse u sredinjem ivanom sustavu imaju jednaku temeljnu grau kao neuromiina sinapsa, ali i niz posebnih svojstava. Prije svega, te sinapse mogu biti ne samo ekscitacijske, nego i inhibicijske. Glavni neurotransmiter brze sinaptike ekscitacije u sredinjem ivanom sustavu je glutamat, a glavni neurotransmiteri brze sinaptike inhibicije su GABA i glicin. Nadalje, jedan akson inervira jedno miino vlakno u neuromiinoj sinapsi, dok centralni neuroni primaju sinaptike signale od stotina drugih neurona, a na njihovoj povrini moemo zapaziti tisue sinapsi. tovie, EPSP centralnih sinapsi je uglavnom manji od 1 mV, to je izrazito manje nego u neuromiinoj sinapsi. Jedan neurotransmiter (acetilkolin) posreduje sve ekscitacijske uinke u neuromiinoj sinapsi; s druge strane, na jednom centralnom neuronu moemo nai

brojne ekscitacijske sinapse iji su neurotransmiteri (ili u najmanju ruku postsinaptiki receptori) razliiti. Napokon, neuromiina sinapsa je vrlo uinkovita: jedan akcijski potencijal uvijek izaziva nastanak akcijskog potencijala u miinoj stanici, dok se akcijski potencijal u postsinaptikom centralnom neuronu vrlo esto pojavljuje tek nakon niza uzastopnih akcijskih potencijala presinaptikih neurona. Mehanizmi presinaptike i postsinaptike inhibicije i facilitacije su razliiti Akso-aksonske sinapse, smjetene na presinaptikom zavretku aksona, ukljuene su u procese presinaptike inhibicije i presinaptike facilitacije. Ako je mjerilo

116

jednosmjerni prijenos signala kroz sinapsu, onda su ti procesi zapravo uvijek postsinaptiki. Stoga, kad govorimo o presinaptikoj i postsinaptikoj inhibiciji (ili facilitaciji), zapravo elimo kazati da je inhibiran (ili facilitiran) ili presinaptiki element (akson drugog neurona) ili postsinaptiki element (dendriti i soma drugog neurona). Dakle, u prvom sluaju postsinaptika inhibicija (ili facilitacija) djeluje na konduktivnu i transmisijsku (presinaptiki zavretak aksona), a u drugom sluaju na

Mehanizmi postsinaptike i presinaptike inhibicije su razliiti. Postsinaptika inhibicija (posredstvom aksosomatskih i aksodendritikih sinapsi) hiperpolarizira membranu i smanji vjerojatnost nastanka akcijskog potencijala u postsinaptikom neuronu. Presinaptika inhibicija smanjuje koliinu neurotransmitera osloboenog egzocitozom iz presinaptikog aksonskog zavretka. Postsinaptika inhibicija stoga djeluje na sve sinapse to ih uspostavlja akson postsinaptikog neurona (jer smanjuje

receptivnu (dendriti i soma) komponentu drugog neurona. Akso-aksonske sinapse reguliraju koliinu neurotransmitera to se egzocitozom oslobaa iz postsinaptikog aksonskog zavretka u takvim sinapsama (sl. 10-10). Kad takva sinapsa oteava egzocitozu neurotransmitera, rije je o presinaptikoj inhibiciji, a kad olakava tj. pospjeuje egzocitozu neurotransmitera, rije je o presinaptikoj facilitaciji. Membrane presinaptikih aksonskih zavretaka to su pod takvim sinaptikim nadzorom sadre razliite presinaptike receptore za neurotransmitere. Kad su to receptori za isti onaj neurotransmiter to se iz dotinog aksonskog zavretka oslobaa egzocitozom, rije je o autoreceptorima; kad su to receptori za neki drugi neurotransmiter, rije je o heteroreceptorima presinaptikog aksonskog zavretka.

vjerojatnost nastanka akcijskog potencijala); no, presinaptika inhibicija odabirno nadzire aktivnost pojedinane sinapse. Slio vrijedi i za postsinaptiku i presinaptiku facilitaciju. Dosad su otkrivena tri mehanizma presinaptike inhibicije: 1) istodobno zatvaranje naponskih Ca2+ kanala i otvaranje naponskih K+-kanala: smanji se utjecanje Ca2+ u citoplazmu presinaptikog aksonskog zavretka i pospjei repolarizacija aksonske membrane; 2) poveanje vodljivosti za kloridne ione: smanji se amplituda akcijskog potencijala u presinaptikom aksonskom zavretku (i time depolarizacija), pa se aktivira manji broj naponskih Ca2+-kanala tijekom akcijskog potencijala; 3) izravna inhibicija egzocitoze neurotransmitera, neovisno o utjecanju Ca2+ u citoplazmu. 117

Nasuprot tome, do presinaptike facilitacije dovodi pojaano utjecanje Ca2+ u citoplazmu presinaptikog aksonskog zavretka (i time pojaano oslobaanje neurotransmitera, jer egzocitoza kritino ovisi o lokalnom poveanju koncentracije Ca2+). Primjerice, u dobro prouenim neuronima pua Aplysia, neurotransmiter serotonin (5-HT) aktivira jednu vrstu metabotropnih receptora, to potiu stvaranje cAMP i aktivaciju PKA. PKA potom fosforilira naponske K+-kanale i oni se zatvore. Time se odgodi repolarizacija, produlji akcijski potencijal i produlji utjecanje Ca2+, a zbog toga se i pojaa egzocitoza neurotransmitera. Ukratko, presinaptika inhibicija i facilitacija su tek dva primjera raznolikih mehanizama kontrole koncentracije Ca2+ u citoplazmi presinaptikog aksonskog zavretka, a na toj kontroli temelje se neke vrste kratkoronih promjena sinaptike "uinkovitosti", tj. neke vrste sinaptike plastinosti. Neuronska integracija je vremensko i prostorno zbrajanje EPSP i IPSP u zoni okidanja EPSP i IPSP imaju suprotne uinke na ekscitabilnost postsinaptikog neurona. EPSP je djelomina depolarizacija dijela postsinaptike membrane. Tu depolarizaciju opaamo kao mali depolarizirajui potencijal, to traje vrlo kratko (1 ms ili tek nekoliko desetina milisekunde!), iri se na mali okolni dio membrane elektrotonikim voenjem, a sam po sebi u pravilu ne moe izazvati ekscitaciju cijelog postsinaptikog neurona. (Postoji iznimka, naravno: EPSP

neuromiine sinapse toliko je snaan da uvijek dovodi do pojave akcijskog potencijala u postsinaptikoj skeletnoj miinoj stanici). No, EPSP imaju bitno svojstvo: mogu se zbrajati u vremenu i prostoru. Ako drugi signal stigne do sinapse prije no to se izgube depolarizacijski uinci izazvani prethodnim signalom, uinci prvog i drugog EPSP se zbrajaju - to je vremensko zbrajanje (temporalna sumacija) EPSP. Pored toga, ako se u dovoljno kratkom razdoblju (tj. gotovo istodobno) pojavi nekoliko EPSP u nekoliko susjednih sinapsi, mogu se zbrojiti i njihovi uinci - to je prostorno zbrajanje (prostorna sumacija) EPSP. Ta dva procesa su kljune odrednice funkcionalnog znaenja postsinaptikih potencijala, jer mogu proizvesti kritinu razinu depolarizacije to se uspije proiriti do zone okidanja (aksonskog breuljka i poetnog odsjeka aksona) i izazvati nastanak akcijskog potencijala postsinaptikog neurona. Tek kad se to dogodi, govorimo o ekscitaciji postsinaptikog neurona (a ne tek o lokalnoj depolarizaciji dijela somatske ili dendritike membrane). IPSP je lokalna hiperpolarizacija postsinaptike membrane, a opisani mehanizmi prostornog i vremenskog zbrajanja vrijede i u tom sluaju. Kako je ve opisano, glavni mehanizam hiperpolarizacije neurona je utjecanje kloridnih iona u stanicu kroz aktivirane ionotropne GABAA i glicinske receptore. Ukratko, ekscitacija posredovanjem EPSP je proces to poveava vjerojatnost nastanka akcijskog potencijala u postsinaptikom neuronu; inhibicija posredovanjem IPSP je upravo suprotan proces to smanjuje vjerojatnost nastanka

118

akcijskog potencijala u postsinaptikom neuronu. Svaki neuron u sredinjem ivanom sustavu neprekidno prima stotine ili tisue i ekscitacijskih i inhibicijskih sinaptikih signala. Stoga je nastanak akcijskog potencijala u zoni okidanja takvog neurona posljedica odnosa ukupnog zbroja ekscitacijskih i zbroja inhibicijskih uinaka. Drugim rijeima, akcijski potencijal nastaje tek kad ukupna koliina ekscitacije u dovoljnoj mjeri nadmai ukupnu koliinu inhibicije, pa se tako uspije proiriti do zone okidanja. Stoga obino kaemo da neuron djeluje kao integrator, tj. integracijska naprava to "zbraja i oduzima" ukupnu ekscitaciju i inhibiciju i na temelju "izraunate vrijednosti" stvara (ili ne stvara) novi akcijski potencijal. Rije je o procesu neuronske integracije. Slikovito govorei, neuronska integracija je izraz hamletovske dvojbe neurona to se svakog trena iznova mora zapitati: "Odaslati akcijski potencijal, tj. poruku drugim neuronima, ili ne odaslati, sad je pitanje?". To je ujedno dvojba s kojom se neprekidno susree i ivani sustav kao cjelina: u odreenom trenutku odabrati jedan obrazac djelovanja, a istodobno potisnuti (inhibirati) sve druge mogue obrasce djelovanja (i time ostvariti svrhovitost ponaanja). Uobiajeno mjesto "zone okidanja", tj. mjesto nastanka akcijskog potencijala je aksonski breuljak. Naime, taj dio neuronske membrane ima nii prag podraaja, jer ima posebno velik broj naponskih Na+-kanala, pa pri svakom poveanju depolarizacije vie struje utjee u neuron kroz otvorene Na+-kanale. Depolarizacija potrebna za dosezanje praga u membrani aksonskog breuljka iznosi svega 10 mV (od -65 mV na -55 mV); nasuprot tome, membranu some treba depolarizirati za 30 mV (od -65 mV na -35 mV) da bi se dosegnuo prag. Zbog toga dovoljno snana sinaptika ekscitacija izazove nastanak akcijskog potencijala prvo u aksonskom breuljku, a odatle se nastavlja njegovo voenje du aksona. Drugim rijeima, integrativno djelovanje neurona usmjereno je na nadzor nad membranskim potencijalom aksonskog breuljka. Kako vidimo, neuronska integracija ovisi o zbrajanju postsinaptikih potencijala to se pasivno (elektrotoniki) ire do zone okidanja. Stoga na neuronsku integraciju mono djeluju dva pasivna elektrina svojstva neuronske membrane: vremenska konstanta i prostorna (duljinska) konstanta. Vremenska konstanta odreuje tijek postsinaptikog potencijala i time utjee na vremensko zbrajanje subliminalnih podraaja. Neuroni s dugom vremenskom konstantom sposobniji su za vremensko zbrajanje od neurona s kratkom vremenskom konstantom (sl. 10-11). Stoga dva uzastopna EPSP u istoj sinapsi mogu lake dovesti do praga okidanja akcijskog potencijala neuron s dugom, nego neuron s kratkom vremenskom konstantom. Nadalje, prostorna konstanta odreuje stupanj smanjivanja amplitude depolarizirajue struje s udaljenou tijekom elektrotonikog voenja. U neuronima s velikom prostornom konstantom, signal se iri do zone okidanja uz minimalno slabljenje, a u neurona s manjom prostornom konstantom amplituda signala naglo se smanjuje s udaljenou. Stoga su neuroni s veom prostornom konstantom sposobniji za prostorno zbrajanje postsinaptikih potencijala, pa time i za odailjanje akcijskog potencijala. Iz svega navedenog mogu se izvesti tri zakljuka bitna za analizu neuronske integracije na razini pojedinanog neurona: 1) treba poznavati pasivna svojstva postsinaptike membrane;

2) 3) 4)

treba znati je li sinaptiki signal ekscitacijski ili inhibicijski; treba znati na kojem dijelu postsinaptike membrane (dendriti, soma) su sinapse smjetene.

Sinaptika plastinost: ljudska osobnost temelji se na promjenama "snage" i "uinkovitosti" sinapsi Uenje je proces stjecanja znanja o svijetu i sebi samome najznaajniji proces kojim initelji iz okoline mogu trajnije promijeniti ponaanje. ovjek nije muha, "mali bioloki stroj", da bi mu svekoliko ponaanje bilo genetski programirano i na refleksima utemeljeno, nego je ovjek zbog razvijenosti svog mozga vjerojatno najprilagodljivije bie koje svijetom hodi, stjeui glavninu svojih znanja i navika upravo kroz dugotrajni (doivotni) proces uenja i upamivanja. Stoga je i neponovljiva i jedinstvena osobnost svakog ljudskog bia izravna posljedica jedinstvenog i neponovljivog procesa uenja i upamivanja - osobnog iskustva pohranjenog u znanjima, umijeima, sjeanjima i uspomenama. Stoga nam poznavanje bioloke podloge pamenja i uenja rastvara tajnovite dveri normalnosti i poremeenosti ljudskog ponaanja. Svaki lijenik dobro zna da uenje loeg pridonosi nastanku nekih mentalnih i tjelesnih ("psihosomatskih") bolesti. Svaki nastavnik dobro zna da loe uenje ne pridonosi ukorjenjivanju spoznaje u svijesti studenata, niti uspjenom polaganju ispita. Sinaptika je signalizacija neurobioloki temelj uenja i pamenja, kao i svih drugih modanih procesa. Procesi tzv. sinaptike plastinosti, tj. trajnije promjene "snage" i "uinkovitosti" sinaptikih odnosa, kljuni su bioloki dogaaji u procesu uenja i upamivanja. Stoga, ako je ljudska osobnost posljedica osobnog iskustva, oblikovanog kroz jedinstveni i neponovljivi proces uenja i upamivanja, onda nije odve hrabro kazati da je ljudska osobnost posljedica sinaptike plastinosti. Sinaptika signalizacija prekida se odstranjivanjem neurotransmitera iz sinaptike pukotine na tri naina: difuzijom, hidrolitikom razgradnjom i ponovnim unoenjem u presinaptiki element Vezanje neurotransmitera za postsinaptiki receptor je reverzibilan proces, a svaki ciklus sinaptike signalizacije zavrava odstranjivanjem neurotransmitera iz sinaptike pukotine. Slikovito govorei, razgovjetnost sinaptike signalizacije poiva na slinom pravilu kao i razgovjetno izgovaranje glasova u rijei i rijei u reenici: da bi se jedan glas ili jedna rije uli kao zasebna govorna poruka, njihovo izgovaranje treba dovriti prije no to zapone izgovaranje sljedee; da bi se dva uzastopna sinaptika signala razlikovala kao informacijske jedinice, prvi se mora prekinuti, da bi drugi mogao zapoeti. Stoga mehanizmi odstranjivanja neurotransmitera iz sinaptike pukotine pridonose i brzini i tonosti sinaptike signalizacije. Kad bi se egzocitozom osloboeni neurotransmiter dugo zadrao u sinaptikoj pukotini i pritom vezao za receptore, novi signal ne bi mogao proi kroz sinapsu; sinapsa bi bila refrakterna, uglavnom zbog procesa desenzitizacije receptora nakon trajnijeg izlaganja neurotransmiteru. Dosad su otkrivena tri mehanizma odstranjivanja neurotransmitera iz sinaptike pukotine, kako slijedi:

119

1) Difuzija: dio egzocitozom osloboenih molekula neurotransmitera gubi se iz sinaptike pukotine jednostavnom difuzijom, a to se zbiva kod svake vrste neurotransmitera. 2) Enzimska razgradnja neurotransmitera: to je glavni mehanizam odstranjivanja neurotransmitera acetilkolina (ACh) iz sinaptikih pukotina acetilkolinskih sinapsi. Naime, u pukotini ima mnogo enzima acetilkolinesteraze (AChE) to ACh razgrauje na kolin i acetat. Nastali kolin se ponovno unosi u presinaptiki aksonski zavretak i tu slui za sintezu novih molekula ACh. Ponovno unoenje obavlja posebni visokoafinitetni proteinski nosa za kolin, smjeten u staninoj membrani presinaptikog zavretka. Takvo visokoafinitetno unoenje kolina specifino je obiljeje aksonskih zavretaka iz kojih se oslobaa acetilkolin (tzv. kolinergikih aksona). 3) Ponovno unoenje (engl. reuptake) neurotransmitera iz pukotine u presinaptiki zavretak aksona: to je glavni mehanizam odstranjivanja veine neurotransmitera npr. noradrenalina, dopamina, serotonina, glutamata, GABA i glicina. Taj proces takoer omoguuju specifini proteinski nosai smjeteni u membrani presinaptikog zavretka. Bolesti sinapse: otrovi, droge, lijekovi i protutijela mogu selektivno djelovati na razliite korake sinaptike signalizacije Lambert-Eatonov sindrom je autoimuna bolest to ometa utjecanje Ca2+ u presinaptiki element Lambert-Eatonov miastenini sindrom (LEMS) je autoimuna bolest neuromiine sinapse. Patoloka autoantitijela u toj bolesti smanjuju broj i aktivnost naponskih Ca2+-kanala smjetenih u membrani presinaptikog aksonskog zavretka neuromiine sinapse. Stoga tijekom depolarizacije manje Ca2+ utjee u presinaptiki zavretak, smanji se egzocitoza i bitno oslabi prijenos signala kroz sinapsu, pa se javlja miina slabost. No, koliko je danas poznato, antigen nije sam Ca2+-kanal, nego protein (vjerojatno sinaptotagmin) tijesno povezan s Ca2+-kanalima N-tipa. Otrovi pauka i toksini tetanusa i botulizma ometaju razliite faze egzocitoze Otrov pauka crne udovice (Latrodectus mactans) sadri polipeptidni toksin, -latrotoksin, to ve u nanomolarnim koncentracijama uzrokuje masivnu egzocitozu sinaptikih mjehuria, a taj uinak ne ovisi o utjecanju Ca2+. Alfalatrotoksin se vee za posebni protein presinaptike membrane, to je stoga nazvan " -latrotoksinskim receptorom". Nedavno je otkriveno da je taj receptor zapravo neureksin. Neureksin ima jednu transmembransku domenu, veliku izvanstaninu domenu (receptor za latrotoksin) i kratku citosolnu domenu uz koju se tijesno vee protein membrane sinaptikih mjehuria, sinaptotagmin. Kako je sinaptotagmin senzor za Ca2+ tijekom egzocitoze (vidi raniji tekst), -latrotoksin "zaobie" ovisnost egzocitoze o Ca2+ tako to preko neureksina izravno aktivira sinaptotagmin i time zapone masivnu egzocitozu sinaptikih mjehuria. Clostridium botulinum proizvodi nekoliko homolognih izoformi (serotipovi A-G) botulinum-neurotoksina

(BoNT), a Clostridium tetani proizvodi tetanus-toksin (TeTx). BoNT uzrokuje bolest botulizam (blokirajui periferne kolinergike sinapse), a TeTx uzrokuje tetanus (blokirajui centralne inhibicijske sinapse). Oba toksina specifino blokiraju egzocitozu. Naime, oba toksina su Zn2+-proteaze to cijepaju tri kljuna proteina egzocitoznog fuzijskog stroja: sinaptobrevin (= VAMP), SNAP-25 i sintaksin. Svaki toksin sastavljen je od jednog tekog i jednog lakog lanca, povezanih disulfidnom vezom. Laki lanac ima vezno mjesto za ion cinka i djeluje kao proteaza; teki lanac se vee za receptor smjeten u membrani presinaptikog aksonskog zavretka, u citoplazmu ulazi endocitozom posredstvom receptora i potom dalje putuje do some neurona retrogradnim aksonskim prenoenjem. Myasthenia gravis je autoimuna bolest u kojoj propadaju nikotinski receptori neuromiine sinapse Myasthenia gravis (MG, dosl. teka miina slabost) je autoimuna bolest obiljeena slabou i brzim zamaranjem skeletnih miia. Glavni poremeaj je veliko smanjenje broja nikotinskih receptora za acetilkolin u neuromiinoj sinapsi, stoga to te receptore razaraju autoantitijela. U tipinog bolesnika, miina slabost zapoinje sputanjem kapaka (ptosis), dvoslikama i poremeajima govora i gutanja; potom su esto zahvaeni proksimalni miii, a na kraju i respiracijski miii. Stoga ta bolest (ako se ne lijei) dovodi do smrti bolesnika. U toj bolesti, neuromiina sinapsa ima normalni presinaptiki zavretak, ali je sinaptika pukotina proirena, spojni nabori postsinaptike membrane su nii i malobrojniji, a u njima ima vrlo malo nikotinskih receptora. Zbog tih promjena, uinkovitost sinaptikog prijenosa signala bitno je smanjena, pa stoga akcijski potencijali presinaptikog aksona esto ne uspiju pobuditi akcijske potencijale i kontrakciju miinog vlakna. Kad tako oslabi prijenos u veem broju neuromiinih sinapsi, pojavi se miina slabost. Kurare je otrov to blokira prijenos signala kroz neuromiinu sinapsu Kurare je smjesa biljnih toksina kojom junoameriki indijanci premazuju vrhove svojih strelica da bi paralizirali pogoenu lovinu. Proieni aktivni sastojak tog otrova je d-tubokurarin, to blokira signalizaciju kroz neuromiinu sinapsu, jer se vee na nAChR i tako blokira vezanje molekula ACh. Lijekovi to ometaju ponovno unoenje monoaminskih neurotransmitera u presinaptiki element imaju vanu ulogu u psihijatriji Ponovno unoenje (engl. re-uptake) u presinaptiki zavretak je glavni mehanizam inaktivacije kateholamina (dopamina, noradrenalina i serotonina). Za svaki od tih neurotransmitera, odreenim spojevima (lijekovima ili drogama) mogue je inhibirati mehanizam ponovnog unoenja. Primjerice, kokain je nespecifini inhibitor ponovnog unoenja dopamina, a tricikliki antidepresivi blokiraju ponovno unoenje noradrenalina i serotonina; najmoniji inhibitor ponovnog unoenja noradrenalina je dezipramin. Tricikliki antidepresivi su moni psihotropni lijekovi, ije djelovanje produljuje i pospjeuje djelovanje biogenih amina u sinaptikoj pukotini.

120

Stoga ti spojevi imaju vanu ulogu u lijeenju tekih duevnih bolesti, npr. manino-depresivne psihoze.
Tablica 10-1. Glavna obiljeja kemijskog sinaptikog prijenosa. Udaljenost izmeu presinaptike i postsinaptike 30-50 nm membrane (= irina sinaptike pukotine) Ultrastrukturna obiljeja presinaptike aktivne zone i sinaptiki mjehurii, postsinaptiki receptori Prijenosnik signalna molekula (neurotransmiter) Sinaptika odgoda znaajna: najmanje 0.3 msec, a obino 1-5 msec ili dulje Usmjerenost prijenosa prijenos je jednosmjeran, od presinaptikog na postsinaptiki neuron Tablica 10-2. Usporedba akcijskog potencijala (elektriki osjetljive membrane aksona) i postsinaptikog potencijala (kemijski osjetljive membrane dendrita i some). Akcijski potencijal Postsinaptiki potencijal (PSP) Ionska propusnost membrane regulirana membranskim Ionska propusnost membrane regulirana signalnom molekulom potencijalom Promjena potencijala zahvaa cijelu membranu i iri se aktivno Promjena potencijala zahvaa samo dio membrane (izravnu (ivani impuls), bez opadanja (nedekrementno voenje) okolinu sinapse) i iri se pasivno(elektrotoniki) uz progresivno opadanje (dekrementno voenje) Sve-ili-nita odgovor, postoji prag Stupnjevan odgovor (vea koliina neurotransmitera vea promjena potencijala), nema praga Postojanje praga i razdoblja refrakternosti prijei pojavu Nema praga niti razdoblja refrakternosti, pa je mogue zbrajanja impulsa (sumacije) prostorno i vremensko zbrajanje impulsa (prostorna i vremenska sumacija) Mogu prijenos signala na veliku udaljenost (nekoliko mm, Mogu prijenos signala samo na malu udaljenost (um) cm ili m) Potencijal zavrne ploe (EPP) neuromiine sinapse i receptorni (generatorni) potencijal osjetnih receptora su posebne vrste PSP Tablica 10-3. Obiljeja razliitih vrsta elektrinih potencijala neurona. Ionski kanali Vrsta potencijala Vrsta Mehanizam Potencijal mirujue uglavnom K- i Cl-kanali; nenadzirani (trajno aktivni) membrane neki Na-kanali kanali Akcijski potencijal Receptorni potencijal PSP s poveanom vodljivou PSP sa smanjenom vodljivou zasebni Na- i K-kanali jedna vrsta kationskog kanala (za Na+ i K+) EPSP ovisi o jednoj vrsti kationskog kanala (za Na+ i K+), a IPSP ovisi o Cl- ili K-kanalima zatvaranje K-, Na- ili Clkanala DVm osjetni podraaj neurotransmiter

neurotransmiter, drugi glasnici

Obiljeje signala postojan, obino oko 65 mV (inae od 35 do 90 mV, ovisno o vrsti stanice) sve ili nita, amplituda oko 100 mV, traje 1-10 msec stupnjevan; brz (traje nekoliko msec), amplituda nekoliko mV stupnjevan; brz, traje nekoliko msec do nekoliko sekundi, amplituda nekoliko mV stupnjevan; spor (traje sekundama ili minutama), amplituda 1 do nekoliko mV; pridonosi amplitudi i trajanju akcijskog potencijala

121

11 Neurotransmiteri, neuropeptidi i njihovi receptori

3) Neurotransmiter je signalna molekula to ju presinaptiki neuron sintetizira i (tijekom sinaptike signalizacije) egzocitozom oslobaa u sinaptiku pukotinu. Tu se ta signalna molekula vee za specifine receptore smjetene u membrani postsinaptike stanice i njezinu aktivnost promijeni na specifian nain. Acetilkolin (ACh) je neurotransmiter neuromiine sinapse, a u sredinjem ivanom sustavu glutamat je glavni neurotransmiter brze sinaptike ekscitacije, dok je GABA glavni neurotransmiter brze sinaptike inhibicije. Kemijska sinaptika signalizacija se temelji na etiri kljuna procesa: 1) Sintezi neurotransmitera u presinaptikom neuronu. 2) Uskladitenju kvantne koliine neurotransmitera u sinaptikim mjehuriima i njihovoj reguliranoj egzocitozi u sinaptiku pukotinu. Vezanju neurotransmitera za specifine receptore postsinaptike membrane. 4) Brzom uklanjanju molekula neurotransmitera iz sinaptike pukotine. Neku molekulu moemo proglasiti neurotransmiterom tek kada dokaemo da dotina molekula udovoljava skupu tono odreenih uvjeta, tj. "kriterijima identifikacije neurotransmitera" (tablica 11-1). Neuroni za sinaptiku signalizaciju rabe dvije temeljne vrste signalnih molekula (tablica 11-2): klasine neurotransmitere (to su male signale molekule) i raznovrsne neuroaktivne peptide (neuropeptide). I molekule postsinaptike membrane moemo proglasiti neurotransmiterskim receptorima tek kada dokaemo da dotine molekule udovoljavaju skupu tono odreenih uvjeta (tablica 11-4).

Tablica 11-1. Kriteriji za proglaavanje nekog kemijskog spoja neurotransmiterom. Uvjeti to se odnose na presinaptiki aksonski zavretak: 1. Treba dokazati da je dotini kemijski spoj doista nazoan u presinaptikom aksonskom zavretku. 2. Treba takoer dokazati da odgovarajui neuron sadri enzime potrebne za sintezu pretpostavljenog neurotransmitera u dovoljnoj koliini. 3. Treba dokazati da se dotini spoj egzocitozom (i po pomogunosti kvantno) oslobaa iz presinaptikog aksonskog zavretka nakon elektrinog podraivanja tog aksona (tj. nakon prispijea akcijskog potencijala u aksonski zavretak) i to u koliini dovoljnoj da izazove postsinaptiki uinak. Uvjeti to se odnose na djelovanje pretpostavljenog neurotransmitera na postsinaptiku membranu: 4. Izvanjska (tijekom pokusa) primjena dotinog spoja na postsinaptiku membranu trebala bi izazvati iste uinke (ekscitaciju ili inhibiciju) kao i endogena tvar to se u sinapsu otputa tijekom prispijea akcijskog potencijala u presinaptiki aksonski zavretak. 5. tovie, postsinaptiko djelovanje izvana primijenjenog spoja bi trebalo aktivirati iste unutarstanine signalne putove kao i endogeni ligand to djeluje u toj sinapsi. 6. Treba dokazati da u izravnoj okolini sinapse postoji mehanizam inaktivacije (ili odstranjivanja) pretpostavljenog neurotransmitera (npr. hidrolitiki enzim ili mehanizam ponovnog unoenja u presinaptiki aksonski zavretak). Uvjeti to se odnose na cijeli mehanizam sinaptikog prijenosa (egzocitozu, vezanje za receptor i odstranjivanje iz sinapse): 7. Nakon primjene farmakolokih agonista i antagonista, krivulja odnosa doze i odgovora trebala bi se pomicati u istom opsegu i smjeru nakon primjene pretpostavljenog neurotransmitera kao i tijekom fiziolokog sinaptikog prijenosa (posredovanog endogenim ligandom). Tablica 11-2. Svojstva klasinih neurotransmitera i neuropeptida. Svojstva klasinih neurotransmitera Svojstva neuropeptida srednja do velika koncentracija vrlo mala koncentracija niskoafinitetno vezanje za receptore visokoafinitetno vezanje za receptore mala potentnost (tj. monost uinka) vrlo velika potentnost velika specifinost velika specifinost umjereno brza sinteza spora sinteza (in vitro) male molekule (2 do 10 C-atoma) male do srednje velike molekule (2 do 100 C-atoma)

122

Tablica 11-4. Kriteriji identifikacije neurotransmiterskih receptora. Kriterij Definicija Farmakoloki selektivni agonisti Pronai agoniste jedinstvene ili visoko selektivne za dotini receptor (u usporedbi s njihovim uinkom na druge receptore); za takve agoniste potom utvrditi poredak monosti, tj. molarne koncentracije pri kojima je njihova relativna uinkovitost podjednaka (najmoniji agonist postie isti uinak uz najmanju molarnu koncentraciju). selektivni antagonisti Pronai antagoniste to vezanjem za receptore prijee uinak agonista (blokada receptora); utvrditi jesu li oni selektivni za vrstu ili podvrstu receptora; utvrditi ravnotene konstante disocijacije za interakciju antagonista i receptora (mjera afiniteta). afinitet vezanja liganda U pokusima vezanja (engl. binding studies) utvrditi odgovaraju li konstante disocijacije liganada (selektivnih agonista i antagonista) podacima dobivenim pri istraivanju funkcije receptora; esto se u takvim pokusima rabe radioaktivno oznaeni ligandi (autoradiografija receptora). Strukturni molekularna struktura receptora Pravu narav receptora upoznajemo odreivanjem njegovog aminokiselinskog slijeda, a utvrivanjem stupnja homologije aminokiselinskih slijedova razliite receptore razvrstavamo u obitelji i podskupine (na temelju evolucijskih mjerila). Transdukcija signala unutarstanini mehanizam Kad su poznata glavna svojstva receptora, treba jo upoznati unutarstaninu prevoenja signala signalnu kaskadu (npr. je li receptor ionotropni ili metabotropni, s kojim je drugim glasnikom zdruen i kako) ponekad je za klasifikaciju receptora vanije znati da svi djeluju posredstvom istog drugog glasnika, nego istraivati suptilne razlike djelovanja agonista i antagonista. Postsinaptiki receptori odreuju narav i trajanje sinaptike signalizacije Ionotropni receptori omoguuju brzu sinaptiku signalizaciju, dok je signalizacija posredstvom metabotropnih receptora sporija Ionotropni i metabotropni receptori imaju razliitu strukturu, pa stoga i razliite funkcije. Jedna od temeljnih funkcionalnih razlika odnosi se na brzinu sinaptike signalizacije, kako slijedi: a) ionotropni receptori omoguuju vrlo brzu sinaptiku signalizaciju; b) sinaptika signalizacija posredstvom metabotropnih receptora je osjetno sporija. Kad se ligand vee na ionotropni receptor i time promijeni njegovu konformaciju, integralni ionski kanal receptora se otvori i ioni naglo prolaze kroz njega. To dovodi do naglih promjena membranskog potencijala postsinaptike membrane: promjene mogu biti ekscitacijske ili inhibicijske, a traju 0,1 do 2 milisekunde. Kanal se otvara tako naglo jer je rije samo o promjeni konformacije jedne makromolekule, a signalizacija je vrlo brza jer je rije o difuziji iona. Kroz ekscitacijske ionotropne receptore protjeu Na+, K+ (i ponekad Ca2+), a kroz inhibicijske ionotropne receptore protjeu Cl- (tablica 11-5). S druge strane, djelovanje liganda preko metabotropnih receptora je bitno sporije: uinci aktivacije receptora se ponu javljati nekoliko stotina milisekundi ili ak nekoliko sekundi nakon vezanja liganda, ali su takoer mnogo dugotrajniji (traju sekundama ili minutama), jednostavno stoga to se biokemijske reakcije odvijaju sporije od difuzije iona. Uinci metabotropnih receptora ovise o privremenim promjenama koncentracije drugih glasnika u ciljnoj stanici, a trajanje bio-kemijskih promjena ograniuju unutarstanini enzimi to inaktiviraju druge glasnike, ili pak fosfataze to defosforiliraju aktivirane proteine. To usporedno djelovanje ionotropnih i metabotropnih receptora, to se odvija 123 razliitom brzinom, bitno utjee na aktivnost cijelog neurona. Stoga razmotrimo jo jednom, na nekoliko primjera, kako drugi glasnici preko protein kinaza i procesa fosforilacije mogu otvarati ili zatvarati naponske ionske kanale. Kad drugi glasnici aktiviraju protein kinaze, procesi fosforilacije ciljnih proteina mogu imati dva bitna uinka: a) Fosforilacija moe otvoriti ionske kanale to su zatvoreni pri potencijalu mirujue membrane, VR (uinak slian aktivaciji ionotropnih receptora). b) Fosforilacija moe zatvoriti ionske kanale to su otvoreni pri VR. Tako aktivacija nekih metabotropnih receptora dovodi do zatvaranja nereguliranih K+-kanala (to pridonose odravanju VR) , a time do depolarizacije membrane. Zatvaranje tih K+-kanala povisi ekscitabilnost neurona i nadvlada "naravnu sklonost" neurona da djeluje sve slabije tijekom uzastopnog odailjanja akcijskih potencijala. Dobro prouen primjer takvog djelovanja je uinak acetilkolina (ACh) na K+-struju neurona simpatikih ganglija i nekih neurona modane kore. Aktivirani metabotropni muskarinski receptori za ACh preko drugog glasnika zatvaraju posebne K+-kanale (stoga i govorimo o Mkanalima i M-struji; M je oznaka za muskarinski uinak). Na slian nain (preko cAMP sustava), noradrenalin uzrokuje pojavu "sporih EPSP" u nekim neuronima modane kore (u tom sluaju, fosforilacija zatvara Ca2+aktivirane K+-kanale). Uoite da je VR rezultat "kompromisa" izmeu vodljivosti membrane za tri iona: K+, Na+ i Cl-. K+-kanali, otvoreni u mirovanju, hiperpolariziraju membranu. Stoga zatvaranje dijela tih K+-kanala pomie Vm prema ENa, pa time i blie pragu pojave akcijskog potencijala. Povrh toga, smanjivanje broja otvorenih K+-kanala uinkovito smanjuje vodljivost membrane (gm), pa e stoga bilo koji drugi ekscitacijski uinak (to dovodi do pojave brzog EPSP) uzrokovati snaniju depolarizaciju (VEPSP = IEPSP/gm) - to je upravo obrnuto od "kratkospojnog" uinka sinaptike inhibicije (kad otvaranje

Cl--kanala povea gm i time smanji uinkovitost ekscitacijskih podraaja). Sljedee tri vane razlike ionotropnih i metabotropnih sinaptikih uinaka su: 1) Drugi glasnici difuzijom dopiru do udaljenih dijelova ciljne stanice, pa stoga mogu otvoriti (ili zatvoriti) i K+kanale udaljene od trenutno aktivirane sinapse (a ne samo one u izravnom susjedstvu aktiviranog metabotropnog receptora). 2) Metabotropni sinaptiki uinci su oko 10.000 puta sporiji od ionotropnih uinaka. U sluaju spomenutog zatvaranja M-tipa K+-kanala simpatikih neurona, nastaje tzv. "spori EPSP" to traje oko 10 minuta! Nasuprot tome, nakon aktivacije ionotropnih nikotinskih receptora za ACh na istom neuronu, pojavi se "brzi EPSP" to traje svega 20 milisekundi. Dakle, spori metabotropni sinaptiki uinci djeluju na aktivnost neurona kroz razdoblje od najmanje nekoliko minuta. 3) Na ionotropne receptore (uz iznimku glutamatnih NMDA-receptora) ne djeluju promjene Vm, nego samo vezanje liganda; stoga pojedinani ionotropni uinci uglavnom ne mogu izravno izazvati postsinaptiki akcijski potencijal (vremensko i prostorno zbrajanje).

Nasuprot tome, razliiti K+-kanali (na koje opisanim mehanizmima djeluju metabotropni receptori) ovisni su o promjenama Vm, pa stoga izravno pridonose nastanku akcijskog potencijala. Na temelju opisanog, danas je uobiajeno kazati da je uloga brze sinaptike signalizacije medijacijska, tj. posredujua (takvi signali djeluju kao izravni posrednici u prijenosu brze, tone i kratkotrajne poruke kroz sinapsu). S druge strane, uloga spore sinaptike signalizacije je modulacijska, tj. podeavajua (metabotropni uinci moduliraju, tj. fino podeavaju ekscitabilnost ciljnog neurona). Drugim rijeima, metabotropni uinci sami po sebi nisu uinkoviti u prijenosu specifine poruke, nego na openitiji nain nadziru i podeavaju takvu specifinu signalizaciju: modulacijski sinaptiki uinci reguliraju medijacijske sinaptike uinke. Takvi modulacijski uinci npr. promijene prag pojave akcijskog potencijala, ili amplitudu i trajanje akcijskih potencijala. Primjerice, preko metabotropnih receptora odvijaju se procesi presinaptike inhibicije i facilitacije, tj. modulacija utjecanja Ca2+ u aksoplazmu presinaptikog aksona i time modulacija koliine neurotransmitera osloboenog egzocitozom. Metabotropni uinci dovode i do desenzitizacije receptora.

Tablica 11-5. Ionotropni receptori klasinih neurotransmitera su ekscitacijski ili inhibicijski. Uinak Neurotransmiter se vee za receptor Ekscitacija acetilkolin nikotinski (nAChR) glutamat NMDA glutamat non-NMDA skupine serotonin 5-HT3 skupine Inhibicija GABA GABAA glicin glicinski Dva kljuna svojstva receptora su specifinost vezanja liganda i specifinost uinka Opi naziv za signalnu molekulu (neurotransmiter, neuropeptid, neurohormon) je ligand (lat. ligandum = onaj to je vezan). Ligand se vee na posebno vezno mjesto odgovarajueg receptora i promijeni njegovu konformaciju. Time zapoinje slijed reakcija to promijene aktivnost ciljne stanice. Narav te promjene ne odreuje ligand, nego receptor s pridruenom unutarstaninom signalnom kaskadom. Dva kljuna svojstva receptora su: a) specifinost vezanja (engl. binding specificity) tono odreenog liganda; b) specifinost uinka (engl. effector specificity) - naime, nastali ligand-receptor kompleks (LR-kompleks) djeluje na specifini unutarstanini proces (ovisno o vrsti pridruene signalne kaskade). I neurotransmiteri i neuropeptidi/neurohormoni veu se za receptore visokom specifinou. No, hormoni i peptidi se za receptore veu visokim afinitetom i djeluju ve u nanomolarnim koncentracijama, a neurotransmiteri se za receptore veu relativno niskim afinitetom i djeluju obino u mikromolarnim koncentracijama. Vezanje liganda za receptor temelji se na istoj vrsti slabih interakcija (ionske i van der Waalsove veze i hidrofobne interakcije) to karakteriziraju specifino vezanje supstrata za enzim. Specifinost receptora zapravo je mjera njegove sposobnosti da razlikuje dvije kemijski blisko srodne tvari npr. receptor vee monoaminski neurotransmiter noradrenalin, ali ne i vrlo srodni dopamin. 124

i kroz kanal prolaze Na+, K+ Na+, K+ i Ca2+ Na+, K+ Na+, K+ ClCl-

Istraujui fizioloke funkcije receptora, sintetske spojeve rabimo kao agoniste ili antagoniste endogenih liganada Endogeni ligandi su signalne molekule to ih proizvodi sam organizam. Kljunu ulogu u spoznavanju naravi endogenih liganda imaju njihovi sintetski analozi, to ih rabimo kao egzogene ligande u raznovrsnim farmakolokim i fiziolokim pokusima. Sintetske analoge razvrstavamo u dvije temeljne skupine: a) Agonisti su spojevi to oponaaju funkciju liganda, veui se za njegove receptore. b) Antagonisti su spojevi to se veu za receptore kompeticijski (to znai da se za te receptore takmie s endogenim ligandom) ili nekompeticijski, ali ne oponaaju funkciju endogenog liganda, nego je prijee (antagonisti djeluju kao inhibitori endogenog liganda, tj. blokatori receptora). To je stoga to se antagonisti samo veu za vezno mjesto na receptoru, ali ne mogu potaknuti daljnje fizioloke uinke receptora. Broj i aktivnost receptora su pod trajnim fiziolokim nadzorom Broj receptora moe se poveati (engl. up-regulation) ili smanjiti (engl. down-regulation), a to ciljnoj stanici omoguuje da optimalno odgovori na male promjene ope koncentracije liganda (posebice u sluaju neurohormona i neuropeptida). Produljeno izlaganje ciljne stanice velikoj koncentraciji liganda obino dovodi do smanjivanja broja funkcionalnih receptora, pa se time stanica desenzitizira, tj. postane manje osjetljiva na djelovanje dotinog liganda. Do

tog smanjivanja broja funkcionalnih receptora moe doi na nekoliko naina: a) receptori s povrine ulaze u stanicu procesom endocitoze (a potom ih stanica ili razgradi ili uskladiti u mjehurie); b) broj receptora na povrini stanice se ne mijenja, ali se promijeni njihova aktivnost, pa oni ili vie ne mogu vezati ligand ili ga mogu vezati, ali nastali RL-kompleks ne moe potaknuti normalni fizioloki odgovor. Za veinu neuropeptida i neurohormona, glavni mehanizam desenzitizacije je endocitoza posredovana receptorom: kad se ligand vee za receptor, RL-kompleks endocitozom ulazi u stanicu i tu se ligand razgradi (u lizosomima), a receptor se moe reciklirati natrag u membranu. Ve samim tim to se taj proces odvija, u svakom asu znatan udio receptora putuje kroz unutranjost stanice, pa je njihov broj na staninoj povrini smanjen. No, recikliranje veine neuropeptidnih receptora nije uinkovito i barem 50% internaliziranih receptora se odmah razgrauje u endosomima ili lizosomima (to, naravno, smanji njihov broj na staninoj povrini). to je manje receptora na staninoj povrini, to je stanica manje osjetljiva na dotini ligand; stoga je za izazivanje uobiajenog fiziolokog odgovora potrebna poveana koncentracija liganda. Drugi znaajan mehanizam reguliranja receptora moemo prikazati na primjeru klasinog neurotransmitera noradrenalina i njegovih -adrenoceptora. Kad stanice u tkivnoj kulturi izloimo djelovanju noradrenalina (ili adrenalina) kroz nekoliko sati, njihovi metabotropni Tablica 11-6. Glavna obiljeja klasinih neurotransmitera. Neurotransmiter Glavni enzim za acetilkolin (ACh) dopamin (DA) noradrenalin (NA) adrenalin (A) serotonin (5-HT) histamin (H) GABA glicin glutamat

adrenoceptori i dalje veu ligand, ali vie ne dolazi do aktivacije adenilil ciklaze i stvaranja cAMP. Drugim rijeima, dolo je do desenzitizacije receptora. No, kad prekinemo primjenu liganda, aktivnost receptora se za nekoliko sati vrati na normalnu razinu. Uoeni proces desenzitizacije receptora odvija se ovako. Isprva, aktivirani receptori potiu stvaranje cAMP, to aktivira PKA. Meutim, PKA potom fosforilira serinske i treoninske ostatke u citosolnoj domeni -adrenoceptora. Fosforilirani receptor i dalje vee ligand, ali vie ne moe potaknuti protein Gs to aktivira adenilil ciklazu i time potie stvaranje cAMP. Kad prestane primjena liganda, fosfataze postupno defosforiliraju receptor i on ponovno moe aktivirati G-protein. Valja naglasiti da PKA fosforilira sve metabotropne receptore, a ne samo -adrenoceptore. Kako PKA fosforiliranjem smanjuje aktivnost i drugih receptora, govorimo o heterolognoj desenzitizaciji. Meutim, na primjeru -adrenoceptora moemo razjasniti i pojavu homologne desenzitizacije, tj. desenzitizacije samo one vrste receptora ijom je aktivacijom proces i zapoeo. Naime, u tom sluaju postoji specifina kinaza, BARK (=-Adrenergic Receptor Kinase), to fosforilira jedino -adrenoceptore i to samo onda kad je na njih vezan ligand. Naime, kad BARK fosforilira receptor, na njega se vee posebni inhibicijski protein, -arestin, to prijei interakciju receptora i Gs, pa ne dolazi do aktivacije adenilil ciklaze.

sintezu razgradnju ChAT AChE TH MAO, COMT DBH MAO, COMT PNMT MAO, COMT TrOH HDC GAD Ser-OHMT glutamatglutamin sintetaza dehidrogenaza ChAT = kolin-acetiltransferaza; AChE = acetilkolinesteraza; TH = tirozin-hidroksilaza; DBH = dopamin-beta-hidroksilaza; TrOH = triptofan-hidroksilaza; PNMT = feniletanolamin-N-metil-transferaza; HDC = histidin dekarboksilaza; GAD = glutamat-dekarboksilaza; Ser-OHMT = serin-hidroksimetil-transferaza; MAO = monoaminooksidaza; C=MT = katehol-O-metil-transferaza. U sinaptikoj signalizaciji neuroni rabe dvije vrste signalnih molekula: klasine neurotransmitere i neuroaktivne peptide Devet klasinih neurotransmitera su male signalne molekule Svi "klasini" neurotransmiteri su male signalne molekule, a od njih su najpoznatiji acetilkolin, 3 aminokiseline (glutamat, GABA i glicin) i 5 amina (serotonin, dopamin, noradrenalin, adrenalin i histamin) (tablica 11-6). Sve su te molekule elektriki nabijene, sve se sintetiziraju iz pretea to su (izravno ili neizravno) glavni ugljikohidratni supstrati intermedijarnog metabolizma, a sintetski putovi su im relativno jednostavni. Gotovo svi enzimi to kataliziraju 125

Glavne vrste receptora ionotropni nikotinski 5-HT3 GABAA glicinski AMPA, KA, NMDA

metabotropni muskarinski D 1 D5 i adrenoceptori i adrenoceptori 5-HT1, 5-HT2 histaminski GABAB mGluR

sintezu klasinih neurotransmitera su citosolni (jedina iznimka je dopamin--hidroksilaza) (tablica 11-6). Nadalje, narav neurotransmitera to ga odreeni neuron sintetizira zapravo ovisi o nazonosti sintetskih enzima u tom neuronu - no, to je prijeko potreban ali ne i dovoljan uvjet, jer i drugi biokemijski procesi ("umetnuti" izmeu sinteze i egzocitoze) mogu djelovati na narav neurotransmiterske molekule. Kao i u ostalim biosintetskim putovima, i u biosintezi neurotransmitera postoji jedan enzimski korak na razini kojeg se regulira opi tijek sinteze. Stoga dokazivanjem nazonosti glavnog nadzornog enzima (to katalizira taj kljuni korak sinteze) esto dokazujemo i neurotransmitersku narav neurona.

Glutamat je glavni neurotransmiter brze ekscitacije, a djeluje preko brojnih vrsta ionotropnih i metabotropnih receptora Aminokiselina glutamat je glavni ekscitacijski neurotransmiter u mozgu. Egzocitozom osloboeni glutamat vee se za postsinaptike ionotropne i metabotropne receptore (sl. 11-3 i 11-5). Ionotropne glutamatne receptore na temelju farmakolokih svojstava openito razvrstavamo u tri skupine (NMDA, AMPA i kainatne - nazvani prema glavnim agonistima; sl. 11-5). No, u fiziolokim razmatranjima esto ih se jednostavno podijeli u dvije skupine: a) NMDA-receptore (NMDA = N-metilD-aspartat, tj. uz glutamat glavni farmakoloki agonist tih receptora) i b) non-NMDA receptore (svi ostali ionotropni glutamatni receptori). To je bitno zbog sljedeih razloga:

1)

2) 3)

4)

Kroz aktivirane (otvorene) non-NMDA receptore u stanicu prodiru Na+ i time je depolariziraju (to je ve dovoljno za kratkotrajni sinaptiki uinak) - ti receptori posreduju veinu brzih sinaptikih uinaka glutamata. Kroz aktivirane NMDA-receptore u neuron osim Na+ ulaze i Ca2+ - NMDA-receptor je posebna vrsta ionskog kanala za Ca2+. Ca2+ je drugi glasnik to promjene elektrine ekscitabilnosti membrane pretvara u biokemijske promjene u neuronu - stoga aktivacija NMDAreceptora omoguuje nastanak trajnijih sinaptikih uinaka. NMDA-receptor je posebna vrsta kalcijskog kanala po tome to je dvostruko reguliran - i naponom (djelominom depolarizacijom stanine membrane) i ligandom (glutamatom) - da bi se NMDA-kanal

126

otvorio, nije dovoljno da se na njega vee glutamat, nego uz to i stanina membrana mora biti djelomino depolarizirana. Kako onda dolazi do otvaranja NMDA-kanala? Postsinaptika membrana sadri i NMDA-receptore i nonNMDA receptore (sl. 11-3). Egzocitozom osloboeni glutamat se, naravno, istodobno vee za obje vrste svojih receptora na postsinaptikoj membrani. Non-NMDA receptori odmah se aktiviraju i kroz njih u postsinaptiki neuron prodiru Na+ i uzrokuju djelominu depolarizaciju stanine membrane. No, zbog ega glutamat takoer odmah ne aktivira i NMDA-receptore, kad se odmah na njih vee? Stoga to je mirujui NMDA-receptor "zaepljen" ionom magnezija; tek kad se membrana djelomino depolarizira (npr. od -70 mV na -40 mV), Mg2+ "iskoi" (poput epa iz boce ampanjca) i Ca2+ mogu poeti utjecati u postsinaptiki neuron (naravno, ukoliko je glutamat jo uvijek vezan za receptor!). GABA i glicin su glavni neurotransmiteri brze inhibicije u sredinjem ivanom sustavu GABA (meunarodno prihvaena skraenica za engl. Amino-Butyric Acid = -aminomaslana kiselina) je aminokiselinski neurotransmiter to se sintetizira iz glutamata djelovanjem enzima GAD (dekarboksilaza glutaminske kiseline - Glutamic Acid Decarboxylase). U veini interneurona cijelog mozga i kraljenine modine, GABA je glavni transmiter brze inhibicije. No, u kraljeninoj modini (i kaudalnim dijelovima modanog debla), istu funkciju ima jo jedna aminokiselina glicin. I GABA i glicin svoje brze inhibicijske uinke

ostvaruju vezanjem za ionotropne receptore (GABAA i glicinski receptori) to su zapravo ligandom regulirani kloridni kanali (tablica 11-5 i sl. 11-6). GABA se razgrauje djelovanjem GABA-transaminaze (GABA-T = GABA-2oksoglutarat transaminaza). Osim glicina, agonisti glicinskih receptora su i aminokiseline taurin i -alanin, dok je najmoniji antagonist (i ujedno neurotoksin!) strihnin (alkaloid biljke Strychnos nux vomica, to izaziva konvulzije). GABAA receptor ima sloena farmakoloka obiljeja, jer osim veznih mjesta za GABA (vjerojatno 2 po svakoj molekuli receptora) i njezine agoniste i antagoniste, taj receptor ima jo brojna alosterika mjesta za benzodiazepine, barbiturate, steroidne hormone, anestetike i pikrotoksin (vidi sl. 11-6B). Selektivni agonist GABAA receptora je muscimol, a selektivni antagonist je bikukulin; pikrotoksin blokira receptor veui se za transmembransku domenu (2 na sl. 11-6 A1 do A4) to oblikuje stijenku ionskog kanala. No, osim ionotropnih GABAA (sl. 11-6) receptora, GABA ima i metabotropne (GABAB) receptore, to mogu biti i postsinaptiki i presinaptiki. Ionotropni (GABAA) i metabotropni (GABAB) receptori imaju razliita svojstva i uinke. Karakteristini agonist GABAB receptora je baklofen, a slabi antagonist tih receptora je faklofen. Openito, GABAB receptori poveavaju membransku vodljivost za K+ (hiperpolarizacija i inhibicija), a smanjuju membransku vodljivost za Ca2+, pa stoga u mozgu posreduju nastanak "sporih IPSP". Pritom je pojava "sporih IPSP" (primjerice u neuronima hipokampusa) uzrokovana poveanjem vodljivosti za K+ to ne ovisi o Ca2+. No, u perifernom ivanom sustavu GABAB receptori su vezani jedino uz Ca2+ kanale (npr. osjetnih neurona) i pritom

127

djeluju kao presinaptiki receptori inhibirajui otputanje neurotransmitera iz presinaptikih aksonskih zavretaka (jer smanjuju utjecanje Ca2+ u te zavretke). Razmotrimo jo ukratko kliniko znaenje GABAA receptora i mehanizme kojima brojni lijekovi i spojevi mijenjaju njegova konformacijska tj. funkcionalna stanja. etiri temeljna funkcionalna/konformacijska stanja GABAA receptora su: otvoren, zatvoren, blokiran i desenzitiziran (sl. 11-7). Na temelju novijih biofizikih i molekularno-biolokih istraivanja predloen je funkcionalni model GABAA receptora (sl. 11-7) to obuhvaa: dva vezna mjesta za GABA (na koja se uzastopno veu dvije molekule GABA), tri otvorena stanja, ak 10 zatvorenih stanja i jedno desenzitizirano stanje. Pritom razliiti lijekovi i drugi spojevi modificiraju funkciju GABAA receptora tako to djeluju ili na pojedinana konformacijska stanja receptora (npr. produlje ili skrate njihovo trajanje, smanje ili poveaju uestalost pojave tih stanja) ili pak djeluju na prelaenje iz jednog konformacijskog stanja u drugo (npr. pospjeuju ili

blokiraju takvo prelaenje). Primjerice, bikukulin je selektivni kompeticijski antagonist GABAA receptora, to smanjuje i uestalost i trajanje otvorenog stanja (jer se vjerojatno vee za vezno mjesto GABA i tako prijei aktivaciju receptora). Pikrotoksin je nekompeticijski alosteriki inhibitor to vjerojatno djeluje na jedan od sljedea dva naina: ili alosteriki prijei otvaranje kanala (prijelaz iz zatvorenog u otvoreno stanje), ili jednostavno fiziki blokira kanal. Benzodiazepini su lijekovi to se rabe kao anksiolitici (smanjuju tjeskobu), antiepileptici (lijekovi za epilepsiju), hipnotici (sredstva za uspavljivanje) i miini relaksansi (sredstva za oputanje prenapetih miia). Benzodiazepini poveaju uestalost otvorenog stanja receptornog kanala, ali ne mijenjaju niti njegovu vodljivost niti duljinu otvorenosti kanala. Barbiturati su lijekovi to se rabe kao sedativi (sredstva za umirenje) i hipnotici, antikonvulzivi, tj. antiepileptici i kao anestetici. Ti lijekovi pospjeuju djelovanje GABA

128

(aktivaciju receptora), no GABAA receptore mogu otvoriti i kad GABA nije vezana za receptor. Uz to, barbiturati alosteriki pospjeuju vezanje benzodiazepina, i produlje prosjeno trajanje otvorenosti kanala, ali pri tom ne mijenjaju njegovu vodljivost. Spolni hormon progesteron djeluje kao sedativ, a istraivanja sintetskih analoga s istim uinkom omoguila su razvoj steroidnog intravenskog opeg anestetika alfaksalona. Prirodni aktivni steroidi su poglavito metaboliti hormona, to ne djeluju na hormonske receptore, ali zato pospjeuju aktivaciju GABAA receptora (djelujui alosteriki slino barbituratima). Pritom je vjerojatno rije o metabolitima progesterona, ali i kortikosterona i testosterona. Ti spojevi produlje prosjeno trajanje otvorenosti receptornog kanala. Acetilkolin djeluje preko ionotropnih nikotinskih i metabotropnih muskarinskih receptora Jedini klasini neurotransmiter, to nije aminokiselina ili izravno sintetiziran iz aminokiseline, je acetilkolin (ACh). Biosinteza acetilkolina je zapravo jedna enzimska reakcija, u kojoj enzim kolin-acetiltransferaza (ChAT) sintetizira acetilkolin iz acetil CoA i kolina (sl. 11-8). Neuroni ne mogu sintetizirati kolin, nego se on dobiva hranom - stoga je acetilkolin poseban i po tome to ga nakon egzocitoze u sinaptiku pukotinu inaktivira hidrolitiki enzim acetilkolinesteraza (AChE), a u presinaptiki acetilkolinski aksonski zavretak se ponovno unosi kolin, kao pretea za sintezu ACh (a ne sam transmiter, kako je npr. sluaj kod monoamina). Acetilkolin djeluje preko ionotropnih nikotinskih receptora (nAChR), to postoje u dva oblika (neuronski i miini nAChR), te preko pet vrsta metabotropnih receptora (M1 do M5) to se zapravo (na temelju osjetljivosti na spoj pirenzepin) mogu razvrstati u dvije tradicionalne farmakoloke skupine: M1 i M2 receptore. Naime receptori M1 skupine (= M1 i M3) djeluju preko IP3/DAG sustava (aktivacijom PLC) i uz to inaktiviraju K+ kanale, dok receptori M2 skupine (M2, M4 i M5) inhibiraju 129

adenilil ciklazu (smanjujui unutarstaninu koncentraciju cAMP) i uz to aktiviraju K+ kanale (sl. 11-8). Acetilkolin je neurotransmiter neuromiine sinapse i preganglijskih simpatikih te preganglijskih i postganglijskih parasimpatikih aksona. Stoga u perifernom ivanom sustavu (djelujui i preko muskarinskih i preko nikotinskih receptora) acetilkolin ima brojne znaajne bioloke uinke: kontrakciju miia, suenje zjenice (miozu), pojaanu peristaltiku crijeva, usporenje rada srca (bradikardiju), proirenje krvnih ila (vazodilataciju), pojaano luenje lijezda znojnica (znojenje), slinovnica te eluanih i bronhalnih lijezda. Obje vrste receptora nazone su i u sredinjem ivanom sustavu, gdje acetilkolin ima vanu ulogu u odravanju stanja svijesti i procesima uenja i pamenja. Na biosintezu, pohranu i razgradnju acetilkolina djeluju brojni spojevi, otrovi i lijekovi (sl. 11-8). Primjerice, vezamikol je spoj to ometa unoenje sintetiziranog ACh iz citosola u sinaptiki mjehuri, a hemikolinij-3 je spoj to blokira ponovno unoenje kolina iz sinaptike pukotine u presinaptiki aksonski zavretak. Nadalje, bojni otrovi (npr. sarin) i insekticidi (npr. paration) djeluju kao ireverzibilni inhibitori AChE, dok su neostigmin i fizostigmin reverzibilni inhibitori acetilkolinesteraze. Najpoznatiji agonist nikotinskih receptora je nikotin, a antagonisti tih receptora su npr. otrov kurare (tonije, njegov sastojak d-tubokurarin) ili zmijski otrov Ibungarotoksin (sl. 11-8). Najpoznatiji agonist muskarinskih receptora je muskarin (alkaloid gljive muhare, Amanita muscaria), a najpoznatiji antagonisti tih receptora su atropin i skopolamin (sl. 11-8).

130

Monoaminski neurotransmiteri su kateholamini (dopamin, noradrenalin i adrenalin) ili indoleamini (serotonin), a u tu skupinu obino ubrajamo i histamin Monoamini (= "biogeni amini") su neurotransmiteri to nastaju iz odreenih aminokiselina djelovanjem specifinih enzima. Kateholamini (dopamin, noradrenalin i adrenalin) nastaju iz tirozina (sl. 11-9), serotonin (= 5hidroksitriptamin) nastaje iz triptofana (sl. 11-12), a histamin nastaje iz histidina (sl. 11-13). Monoaminski aksoni nisu mijelinizirani, a akcijski potencijali du njih putuju sporo (sporije od 1 m/s). Ti neurotransmiteri djeluju poglavito preko postsinaptikih metabotropnih receptora (iznimka: ionotropni serotoninski 5-HT3 receptori!). Neuroni to sintetiziraju te neurotransmitere smjeteni su 131

poglavito u modanom deblu, ali njihovi dugi aksoni imaju golem broj ogranaka i gusto inerviraju veinu modanih podruja. Kateholamini se sintetiziraju kroz jedinstven slijed uzastopnih enzimskih reakcija. Sve enzime to sudjeluju u tom slijedu sintetizira ili jedan gen ili skup tijesno koordiniranih gena. Prvi enzim tog biosintetskog puta je tirozin hidroksilaza (TH), to ima etiri oblika (izoenzima) i glavni je enzim to ograniava brzinu sinteze sva tri monoamina, a pretvara tirozin u 3,4 dihidroksifenilalanin (L-DOPA). Enzim rabi molekularni kisik, a kad je oksidiran postaje neaktivan; obnavljanje reduciranog oblika (TH-H2) omoguuje prijenos elektrona s ko-faktora tetrahidrobiopterina (a njega ponovno reducira NADH).

132

133

134

Sljedei enzim u nizu je dopamin-dekarboksilaza (DDC) to pretvara L-DOPA u dopamin (DA). Zapravo, toan naziv za taj enzim je dekarboksilaza aromatskih aminokiselina (AADC) jer ona ima iroku specifinost i dekarboksilira primjerice i preteu serotonina. Trei enzim je dopamin--hidroksilaza (DBH), to pretvara dopamin u noradrenalin (NA). Za razliku od svih ostalih enzima ovog biosintetskog puta, to su citosolni, DBH je smjetena unutar monoaminskih sinaptikih mjehuria i unutar njih pretvara DA u NA (sl. 11-9). Nadalje, malobrojni neuroni (u modanom deblu) to sintetiziraju adrenalin, te stanice sri nadbubrene lijezde (adrenalne kromafine stanice) imaju jo jedan enzim, feniletanolamin-N-metiltransferazu (PNMT) to pretvara noradrenalin u adrenalin (A). Taj enzim prenosi metilnu skupinu s S-adenozilmetionina (SAM) na aminsku skupinu noradrenalina. Sinteza serotonina (= 5-hidroksitriptamina, 5-HT) odvija se slinim biosintetskim slijedom. Enzim triptofan-hidroksilaza (TRH) pretvara triptofan u 5-hidroksitriptofan (5-HTP) i to je jedini enzim specifian za biosintezu serotonina. Potom ve spomenuta AADC/DDC pretvara 5-HTP u 5hidroksitriptamin (5-HT) tj. serotonin. No, u epifizi (a i u mrenici i nekim podrujima hipotalamusa i mezencefalona) je nazoan dodatni enzim, to serotonin dalje metabolizira u N-acetilserotonin i melatonin (= N-acetil-5-Ometilserotonin). Histamina ima mnogo u mastoidnim stanicama (to su nazone u svim tkivima sisavaca i posreduju upalne i alergijske reakcije), ali i u mozgu, posebice u stranjem hipotalamusu. Ti neuroni stranjeg hipotalamusa obilno inerviraju modanu koru i druga modana podruja, a imaju vanu ulogu u procesima budnosti, spavanja i pozornosti. Histamin nastaje dekarboksilacijom histidina, a taj proces katalizira histidin-dekarboksilaza. Monoamini su uskladiteni u malim i srednje velikim mjehuriima guste sri, te u kromafinim zrncima Kateholamini i serotonin su u neuronima uskladiteni i u malim (50 nm) i u srednje velikim (promjer vei od 75 nm) mjehuriima. Obje vrste mjehuria su elektronskomikroskopski "guste" sri, no zbog razliitih razloga. Mali mjehurii guste sri sadre kateholamine i ATP (ali ne i neuropeptide!), pa je njihova "gustoa" uzrokovana nazonou kateholamina. Primjerice, nakon primjene rezerpina (inhibitor prenoenja kateholamina u sinaptike mjehurie - sl. 11-10 do 11-12), mali kateholaminski mjehurii pod elektronskim mikroskopom postanu prozirni. Nasuprot tome, veliki mjehurii guste sri sadre neuropeptide, pa uvijek ostaju "gusti". No, ini se da tome glavni razlog ipak nije nazonost (vrlo malih koliina!) neuropeptida, nego nazonost posebnih proteina, kromogranina, to su glavni topljivi proteini velikih mjehuria guste sri (ali ih nema u malim mjehuriima guste sri). U ovjeka, veliki mjehurii guste sri predstavljaju gotovo 50% svih mjehuria noradrenalinskih aksona odnosno 80-90% ukupne koliine pohranjenog noradrenalina. Kromafini mjehurii (to se iz povijesnih razloga i dalje nazivaju kromafinim zrncima) sri nadbubrene lijezde imaju promjer od 280 nm. I kromafini mjehurii i veliki mjehurii guste sri sadre uz kateholamine jo i ATP, Ca2+, Mg2+, kromogranin A i

kromogranin B, sekretogranin II, te razliite neuropeptide (npr. neuropeptid Y i encefaline). Monoaminski receptori aktiviraju ili inhibiraju adenilil ciklazu, aktiviraju fosfolipazu C i/ili posredstvom G-proteina moduliraju ionske kanale Monoaminski receptori su poglavito metabotropni (ve spomenuta iznimka su ionotropni 5HT3 receptori), a s obzirom na njihovu veliku brojnost i raznolikost, najpogodnije ih je ukratko prikazati u odnosu na glavni sustav unutarstaninih drugih glasnika s kojima su zdrueni. Noradrenalinski receptori su svi metabotropni i razvrstani u 4 temeljne skupine: 1, 2, 1 i 2 (sl. 11-10); pritom 1 receptori preko PLC djeluju na IP3/DAG sustav, 2 receptori inhibiraju adenilil ciklazu i smanjuju unutarstaninu koncentraciju cAMP, dok 1 i 2 receptori aktiviraju adenilil ciklazu i povisuju unutarstaninu koncentraciju cAMP (sl. 11-10). Dopaminske receptore i danas je pogodno razvrstati u dvije temeljne farmakoloke skupine, D1 i D2, iako je poznato da ih ima najmanje 5 skupina (sl. 11-11) - no D1 i D5 receptori aktiviraju adenilil ciklazu (pa djeluju kao farmakoloki definirani D1 receptori), dok D2, D3 i D4 receptori inhibiraju adenilil ciklazu (pa djeluju kao farmakoloki definirani D2 receptori). Receptori D1 skupine osobito su brojni u strijatonigralnom sustavu, tj. bazalnim ganglijima, pa se vjeruje da su posebno vani za razumijevanje patogeneze i lijeenje ekstrapiramidnih bolesti (npr. Parkinsonove bolesti). Receptori D2 skupine smatraju se posebno vanim za patogenezu i lijeenje shizofrenije naime, vjeruje se da poglavito na te receptore djeluju lijekovi to se daju oboljelima od shizofrenije - antipsihotici, tj. neuroleptici. Serotoninske receptore razvrstavamo u tri temeljne skupine: 5HT1, 5HT2 i 5HT3 - pritom su 5HT3 receptori ionotropni, a svi ostali su metabotropni (sl. 11-12). Nadalje, 5HT2 skupina receptora djeluje preko fosfolipaze C na IP3/DAG sustav, dok receptori 5HT1 skupine inhibiraju adenilil ciklazu i tako smanjuju koncentraciju cAMP u stanici (sl. 11-12). Vjeruje se da halucinogene droge (npr. LSD) djeluju poglavito preko serotoninskih receptora 5HT2 skupine. Openito, monoaminski receptori to inhibiraju adenilil ciklazu i/ili moduliraju ionske kanale mogu biti po smjetaju i postsinaptiki i presinaptiki, a esto imaju sline funkcionalne uinke. Kad su presinaptiki, djeluju tako to moduliraju ionske kanale (tipino inhibicijski uinci - npr. inaktivacija Ca2+ kanala i/ili aktivacija K+ kanala). Postsinaptiki monoaminski receptori poglavito djeluju smanjujui unutarstaninu koncentraciju cAMP, ali neizravno mogu modulirati i ionske kanale. Svi monoaminski presinaptiki aksonski zavreci takoer posjeduju autoreceptore, preko kojih egzocitozom izlueni monoamin moe modulirati svoju daljnju egzocitozu (sl 1110 do 11-12). Primjerice, noradrenalin izluen u sinaptiku pukotinu centralne ili periferne sinapse moe se vezati na presinaptiki 2 autoreceptor i time inhibirati daljnju egzocitozu noradrenalina (to je ujedno i najbolje prouen primjer presinaptike inhibicije posredstvom inhibicijskog autoreceptora!). Opisani uinak (inhibicija egzocitoze) moe se jo pojaati klonidinom (agonist 2 adrenoceptora), dok se egzocitoza noradrenalina moe pojaati johimbinom

135

(antagonist 2 adrenoceptora). Isto tako, egzocitoza dopamina moe se inhibirati posredstvom autoreceptora D2 skupine, pa se lijekovi to moduliraju te autoreceptore posebno rabe u lijeenju shizofrenije (no, pritom valja naglasiti da je glavnina receptora D2 skupine postsinaptika!). U sluaju serotonina, kao autoreceptori slue 5HT1A receptori - no ti su autoreceptori donekle neobini po tome to su smjeteni na somi i dendritima serotoninskih neurona (Prema drugim istraivanjima, kao "uobiajeni" presinaptiki serotoninski autoreceptori - dakle oni smjeteni na presinaptikom zavretku serotoninskog aksona - slue 5HT1D receptori u ovjeka, odnosno 5HT1B receptori u glodavaca). Glavni mehanizam inaktivacije monoamina u sinapsi je ponovno unoenje u presinaptiki aksonski zavretak ili gliju, a glavni razgradni enzimi monoamina su MAO i COMT Kateholamini i serotonin (kao i acetilkolin) imaju poglavito modulacijsku ulogu, a mono djeluju na brojna modana podruja. Ti su transmiteri takoer ukljueni u patogenezu duevnih bolesti, a i drugih neurolokih bolesti. Stoga su za kliniku medicinu (kao mjesta mogueg djelovanja razliitih lijekova) posebno zanimljivi mehanizmi razgradnje i sinaptike inaktivacije tih neurotransmitera. Glavni nain sinaptike inaktivacije monoamina je ponovno unoenje u presinaptiki aksonski zavretak (ili okolne glija stanice). Kokain je nespecifini inhibitor ponovnog unoenja dopamina i noradrenalina, a lijekovi iz skupine triciklikih antidepresiva (za lijeenje manino-depresivne psihoze) inhibiraju ponovno unoenje sva tri monoamina i tako poveavaju njihovu koncentraciju u sinapsi. Sline uinke imaju i amfetamini (sl. 11-10 do 11-12). Glavni razgradni enzimi za kateholamine su monoaminooksidaza (MAO) i katehol-O-metiltransferaza (COMT). MAO ima dva izooblika, MAO-A i MAO-B; pritom MAO-A ima vei afinitet za biogene amine, a njezin selektivni inhibitor je klorgilin. MAO-B ima vei afinitet za amine unesene hranom, a njezin selektivni inhibitor je deprenil. Oba enzima su flavoproteini vezani uz vanjsku membranu mitohondrija, a smjeteni su i u presinaptikom i u postsinaptikom elementu i u okolnim glija stanicama. Stoga oni ne razgrauju monoamine izravno u sinaptikoj pukotini, nego tek nakon to monoamini budu ponovno iz pukotine uneseni u neurone ili gliju. U odraslom mozgu, MAO-A smjetena je poglavito u kateholaminskim neuronima, dok je MAO-B smjetena u serotoninskim neuronima i astrocitima. Zbog navedenih razloga, inhibitori MAO kliniki se rabe kao lijekovi protiv depresije (sl. 11-10 do 11-12). Inae, ti enzimi nisu specifini za mozak najvee koncentracije su zapravo naene u jetri. Katehol-Ometil-transferaza (COMT) je citosolni enzim to prenosi metilnu skupinu sa S-adenozil-metionina na m-OH skupinu katehola. Tog enzima ima i u neuronima i gliji, a metaboliki lanac tog enzima zapravo je glavni put katabolizma kateholamina.

Tablica 11-9. Glavne obitelji neuropeptida. Pro-opiomelanokortin ACTH -lipotropin -lipotropin -MSH -MSH -endorfin -endorfin -endorfin Pro-encefalin Met-encefalin Leu-encefalin Pro-dinorfin dinorfin-A dinorfin-B -neoendorfin -neoendorfin Tahikinini tvar P tvar K (= neurokinin A) neuromedin K (= neurokinin B) Crijevno-modani peptidi kolecistokinin (CCK-33, CCK-8) neuropeptid Y (NPY) vazoaktivni intestinalni polipeptid (VIP) gastrin Hormoni hipotalamusa kortikoliberin (CRF) melanoliberin (MRF) melanostatin (MIF) foliberin (FSH-RF) luliberin (LH-RF) tiroliberin (TRF) somatoliberin (GH-RF) somatostatin (SRIF) oksitocin (OXT) vazopresin (ADH = antidiuretski hormon) Ostali neuropeptidi neurotenzin bombezin galanin Mnogo je razliitih vrsta neuroaktivnih peptida Dosad je otkriveno vie od 50 vrsta neuroaktivnih peptida. Ti neuropeptidi mogu neurone i ekscitirati i inhibirati, ali najee djeluju modulacijski. Neki su ve bili poznati kao hormoni u drugim vrstama tkiva (npr. angiotenzin i gastrin) ili kao peptidi neurosekrecijskih stanica (npr. oksitocin, vazopresin, somatostatin, hormon luteinizacije, hormon oslobaanja tirotropina). Zanimanje za neuropeptide osobito se povealo kad je utvreno da neki od njih (npr. tvar P i encefalini) sudjeluju u modulaciji prijenosa osjetilnih informacija (posebice boli) i emocionalnih stanja, ili u reakcijama to su izazvane stresom (npr. -MSH, ACTH, endorfin). Te brojne neuropeptide razvrstavamo u nekoliko velikih obitelji (tablica 11-9), a za mnoge od njih ve su otkriveni raznovrsni receptori u mozgu.

136

Sinteza i obrada neuropeptida U sluaju neuropeptida, sinteza se odvija iskljuivo u somi neurona i nema amplifikacije; stoga neuroni tijekom sinaptike signalizacije nastoje neuropeptide to uinkovitije iskoristiti. Odraz je toga injenica da veina peptidnih receptora neuropeptide vee s vrlo visokim afinitetom te da oslobaanje neuropeptida egzocitozom mogu potaknuti tek specifini obrasci stimulacije. Veina neuropeptida nastaje posttranslacijskim modifikacijama veeg proteina pretee (prekursora, propeptida). Poetni pre-pro-peptid nastaje na zrnatoj endoplazminoj mreici i signalni peptid (prvih 25-30 aminokiselina na N-kraju peptidnog lanca) ga usmjeri u lumen ER. Signalni peptid je "pre" komponenta, a endopeptidaze ga otcijepe jo tijekom ulaenja u ER. Kako se esto sinteza zavrnog dijela polipeptidnog lanca jo odvija na ribosomima dok poetni dio ve ulazi u lumen ER, ta modifikacija (gubitak signalne "pre"-sekvence) je kotranslacijska. Nastali pro-peptid ve u lumenu ER podlijee nekim posttranslacijskim modifikacijama (npr. poetnoj glikozilaciji), a potom prelazi u Golgijev aparat. Tu se pro-peptidi mogu fosforilirati, a nastavlja se i glikozilacija (odstranjivanjem manoze i dodavanjem galaktoze i sijalinske kiseline). Iz Golgijevog aparata propeptid prelazi u transportne sekrecijske mjehurie (gdje su s njim i enzimi potrebni za daljnju obradu). Veliki (neuropeptidni) mjehurii guste sri sadre sekretogranine (ili kromogranine) to pomau agregaciju sadraja sekrecijskih mjehuria. Tijekom prenoenja mjehuriima, propeptid dalje dozrijeva, tj. podlijee daljnjim posttranslacijskim modifikacijama: ogranienoj proteolizi to ju izvode specifine peptidaze, amidaciji C-kraja (npr. u CCK), ciklizaciji N-terminalnog glutamata u piroglutamat (npr. u TRH), acetilaciji terminalnog amina (npr. -MSH, -endorfin) i sulfaciji tirozil-OH skupina (npr. CCK). Stoga veliki mjehurii guste sri sadre i enzime ukljuene u te procese. Naime, specifine proteaze unutar mjehuria obavljaju specifino proteolitiko cijepanje (ogranienu proteolizu) propeptida u tono odreene aktivne neuropeptide. Neki od tih enzima su serinske proteaze (u tu obitelj enzima npr. pripadaju i probavni enzimi tripsin i kimotripsin) - naime, svi ti enzimi imaju u katalitikom sreditu serinski ostatak (a hidroksilna skupina tog aminokiselinskog ostatka sudjeluje u reakciji cijepanja propeptida). Mjesto cijepanja propeptida odreeno je nazonou jednog ili dva dvobazna aminokiselinska ostatka (lizina i arginina) - propeptid se cijepa na mjestima gdje u aminokiselinskom slijedu dolaze sekvence -X-Lys-Lys, -X-Lys-Arg, -X-Arg-Lys ili -X-Arg-Arg. Propeptidi su esto poliproteini to sadre viestruke preslike istog ili vrlo slinih peptida. Primjerice, proencefalin sadri 6 preslika Met-ENK i 1 presliku Leu-ENK, a prodinorfin sadri 3 preslike Leu-ENK. No, poliproteini mogu sadravati i slijedove nekoliko peptida s bioloki razliitim uincima - npr. ACTH i -endorfin. Jedan neuron moe sintetizirati i "klasini" neurotransmiter i jedan ili nekoliko neuropeptida, pa govorimo o "ko-egzistenciji" transmitera u neuronu Jedan neuron moe uz neki "klasini" neurotransmiter sintetizirati i jedan ili ak nekoliko neuropeptida. Primjerice, u perifernom ivanom sustavu, iz istog presinaptikog aksonskog zavretka mogu se izluiti ACh i VIP 137

(vazoaktivni intestinalni polipeptid) to potom sinergistiki djeluju na istu ciljnu stanicu. Veina alfa-motoneurona kraljenine modine uz ACh sintetizira i peptid CGRP. U tom sluaju ne samo da je rije o ko-egzistenciji dva transmitera, nego i o njihovoj ko-transmisiji. Naime, u neuromiinoj sinapsi se egzocitozom oslobode i ACh i CGRP, a miina stanica ima receptore za obje signalne molekule. tovie, CGRP aktivira adenilil ciklazu, pa tako (poveavanjem koncentracije cAMP u miinoj stanici) uveava snagu miine kontrakcije (dakle, djeluje sinergistiki s acetilkolinom).

12 Stanini temelji ponaanja: neuronski nizovi, putovi, krugovi, mree i sustavi

Neuroni su meusobno povezani na niz razliitih naina Neuroni su meusobno povezani na razliite naine (sl. 121), pa mogu oblikovati jednostavne neuronske nizove (to ih, u sluaju motorikih i osjetnih sustava, obino nazivamo putovima tractus), neuronske krugove i mree ili cijele neuronske sustave (sastavljene od tisua ili ak milijuna neurona npr. vidni sustav, sluni sustav, itd.). Takvi oblici neuronskog povezivanja nazoni su na svim razinama sredinjeg ivanog sustava. Naelo divergencije i naelo konvergencije su temeljna obiljeja funkcioniranja ivanog sustava Svaki neuron sinaptiki je povezan s nizom drugih neurona. Primjerice, centralni nastavak primarnog aferentnog neurona razgrana se u niz presinaptikih aksonskih zavretaka u dorzalnom rogu kraljenine modine i tako uspostavlja sinapse s brojnim spinalnim neuronima. Rije je o naelu divergencije (sl. 12-2A). Drugi, posebno upeatljiv primjer divergencije je jezgra modanog debla, locus coeruleus, koja sadri noradrenalinske neurone, a aksoni tih neurona imaju tisue aksonskih kolaterala, to zavravaju u razliitim modanim podrujima i uspostavljaju sinapse s najmanje 25.000 drugih neurona! Na taj nain jedan neuron moe modulirati aktivnost tisua drugih neurona, to ima kljunu ulogu u nizu modanih funkcija, a posebice onih ukljuenih u regulaciju stanja svijesti i stupnjeva budnosti. S druge strane, svaki centralni neuron takoer prima brojne ekscitacijske i inhibicijske sinapse, to ih uspostavljaju presinaptiki aksonski zavreci razliitih drugih neurona rije je o naelu konvergencije (sl. 12-2B). Stoga je receptivna povrina (membrana dendrita i some) svakog neurona doslovno pozornica sukobljavanja i suradnje tisua raznolikih ekscitacijskih i inhibicijskih uinaka drugih neurona, a ukupna posljedica tih interakcija je nastanak (ili izostanak!) akcijskog potencijala u dotinom neuronu (procesi prostornog i vremenskog zbrajanja te neuronske integracije). Poznat primjer takvog zbivanja je alfa-

138

motoneuron ventralnog roga kraljenine modine, koji je zajedniki zavrni put cijelog motorikog sustava, jer je jedini izravno povezan s miiima, a na njemu (izravno ili neizravno) konvergentno zavravaju svi silazni motoriki modani putovi. Jednostavni spinalni refleksni krugovi i osjetni i motoriki modani putovi ustrojeni su kao monosinaptiki i polisinaptiki nizovi (otvoreni krugovi) neurona Najjednostavniji oblik povezivanja neurona je monosinaptiki refleksni krug, tj. niz sastavljen od samo 2 neurona (jednog aferentnog i jednog eferentnog) i 1 sinapse to ih spaja (sl. 12-2, C1). Slian, ali malo sloeniji sustav nastaje umetanjem interneurona izmeu aferentnog i eferentnog (ciljnog) neurona (sl. 12-2, C2). Kad je u takvom nizu umjesto inhibicijskog interneurona zapravo projekcijski neuron, rije je o tipinom modanom putu (osjetnom, tj. uzlaznom ili motorikom, tj. silaznom); naime, u tom sluaju aferentni neuron sa sl. 12-2 je npr. primarni aferentni neuron (= prvi neuron osjetnog puta), interneuron je zapravo sekundarni osjetni neuron (= 139

drugi neuron osjetnog puta), a eferentni neuron je tercijarni, tj. trei neuron osjetnog puta. Jednostavan primjer takvog niza su prva tri neurona vidnog puta, smjetena u mrenici (fotoreceptor bipolarna stanica mrenice ganglijska stanica mrenice). Na isti nain moemo razmatrati silazne motorike putove. Npr. svjesni voljni motoriki put (tractus corticospinalis) u biti nalikuje monosinaptikom nizu, jer se sastoji od svega dva neurona: gornjeg motoneurona (= piramidni neuron V. sloja primarne motorike modane kore) i donjeg motoneurona (= alfa-motoneuron ventralnog roga kraljenine modine). Akson gornjeg motoneurona silazi kao kortikospinalni put kroz bijelu tvar velikog mozga, modanog debla i kraljenine modine i sinaptiki zavrava na dendritima donjeg motoneurona; akson donjeg motoneurona kroz ventralne korjenove kraljenine modine i periferni ivac dolazi do ciljnog organa, tj. poprenoprugastog miia, gdje uspostavi neuromiinu sinapsu. Meutim, takav neuronski niz, tj. otvoreni neuronski krug, nije samo obiljeje osjetnih i motorikih putova - istu vrstu neuronskog ustrojstva ima i polisinaptiki refleks uklanjanja na razini kraljenine modine. Ukratko, kljuno

obiljeje ovog oblika neuronskog ustrojstva je da postoji lanac sinaptiki povezanih neurona, ali da pritom niti jedan od njih nije povratnim (= rekurentnim) aksonskim kolateralama (bilo izravno bilo neizravno) povezan s prethodnim neuronima dotinog niza. Jednostavni zatvoreni neuronski krugovi povratne sprege, to se temelje na postojanju rekurentnih kolaterala i inhibicijskog interneurona, imaju modulacijske i zatitne funkcije Najjednostavniji oblik zatvorenog (pravog) neuronskog kruga nastaje tako to eferentni neuron rekurentnom kolateralom svog aksona ekscitira interneuron, a taj potom najee inhibira dotini eferentni neuron (sl. 12-2, D1). Najpoznatiji primjer takvog neuronskog kruga je onaj to ukljuuje rekurentnu kolateralu alfa-motoneurona ventralnog roga kraljenine modine i pridrueni interneuron tzv. Renshawljevu stanicu. U takvom krugu, interneuron slui kao povratna veza (feedback) usmjerena na prethodni neuron u nizu (pa stoga i zatvara krug interneuron je 3. neuron niza, a eferentni neuron je 2. neuron niza!). Uoite da u takvom neuronskom krugu eferentni neuron (posredstvom interneurona) moe modulirati vlastitu aktivnost. Naime, ne postoji neuron ija bi aksonska kolaterala izravno uspostavila sinapsu na somi ili dendritima vlastitog neurona. Zbog ega je tako? Razmotrite dva jednostavna zamiljena primjera: a) ako je neuron inhibicijski, izravna inhibicijska sinapsa (posredstvom rekurentne kolaterale na npr. somu neurona) utopila bi ga u trajnoj neaktivnosti i blokirala svaki prijenos signala kroz takav niz neurona (slikovito govorei, ne moe samog sebe spasiti od utapljanja vukui se rukom za kosu). b) ako je neuron ekscitacijski, izravna ekscitacijska sinapsa (posredstvom rekurentne kolaterale) odvukla bi ga u zaarani krug (circulus vitiosus) sve jae ekscitacije i tako ubila (ekscitotoksina smrt stanice slikovito govorei, moe se ubiti vlastitom rukom). Zbog istog razloga, umetnuti neuron u takvom neuronskom krugu uvijek je inhibicijski (inae bi dolo do samoubojstva

rukom vjernog sluge) aktivacijom takvog neurona, eferentni neuron zapravo se titi od pretjerane stimulacije posredstvom aferentnog neurona, a ujedno pridonosi otrini i tonosti signalizacije (jer brzim prekidanjem prijenosa prvog signala omoguuje da se prenese sljedei signal, ako taj slijedi brzo nakon prvog). Facilitacija pospjeuje odgovor neurona na subliminalne podraaje, a disinhibicija je poseban oblik facilitacije Facilitacija (dosl. olakavanje) je pojava pri kojoj normalno subliminalni podraaj (to pristie aferentnim aksonom) pripremi postsinaptiki neuron tako da sljedei subliminalni podraaj uspije potaknuti nastanak akcijskog potencijala u postsinaptikom neuronu; dakle, prvi subliminalni podraaj olakava posao sljedeem subliminalnom podraaju. Stoga kaemo da je prvi subliminalni podraaj facilitirao postsinaptiki neuron (sl. 123). Taj prvi podraaj ima slinu ulogu kao uputa pzoro! trkaima tik prije poetka utrke ta uputa facilitira izvrenje sljedee upute, sad!. Facilitacija je ukljuena u mnoge modane procese, a moe nastati na dva naina: a) izravnom aktivnou ekscitacijskih sinapsi (sl. 12-3) ili b) spreavanjem djelovanja inhibicijskih sinapsi. Ovo posljednje obino se oznaava kao disinhibicija, a pojavu moemo ukratko razjasniti na poznatom primjeru bazalnih ganglija. Kortikostrijatalni neuroni (neuron 1) su ekscitacijski i aktiviraju neurone strijatuma (neuron 2). Ti su neuroni inhibicijski i inhibiraju neurone unutarnjeg segmenta paliduma (neuron 3). No, i ti su neuroni inhibicijski i inae toniki inhibiraju neurone motorike jezgre talamusa (neuron 4), a motorika jezgra talamusa ekscitira neurone modane kore (neuron 1). Dakle, neuron 3 normalno trajno inhibira neuron 4; no, kad ekscitirani inhibicijski neuron 2 inhibira (takoer inhibicijski) neuron 3, taj neuron 3 prestane inhibirati neuron 4, pa neuron 4 ekscitira neuron 1. Kaemo da je talamiki neuron 4 sada disinhibiran. Ukratko, disinhibicija je inhibicija inhibitora to dovodi do privremenog) oslobaanja dotad zauzdanog ciljnog neurona stoga se takve pojave esto

140

naziva i pojavama oslobaanja (engl. releasing phenomena). Pojave naknadnog okidanja i novaenja temelje se na otvorenim neuronskim krugovima s umetnutim viestrukim usporednim nizovima interneurona Jo sloeniji primjer povezivanja neurona je otvoreni neuronski krug s umetnutim viestrukim usporednim nizovima interneurona (sl. 12-2, D2 i E). Glavna funkcionalna obiljeja takvog sustava su: a) postojanje sinaptike odgode i b) varijabilnost brzine voenja akcijskih potencijala u razliitim komponentama sustava. Funkcionalna posljedica takvog ustrojstva je da ciljni neuron na kraju takvog niza moe biti izloen i produljenoj i promjenljivoj stimulaciji. Takvo ustrojstvo primjerice omoguuje pojavu naknadnog odailjanja akcijskih potencijala (engl. afterdischarge). 141

Razmotrimo to na primjeru polisinaptikog refleksa uklanjanja. Ako nagazimo na otar predmet, noga se refleksno podigne, tj. povije u koljenu (stoga refleks fleksora) i tako ukloni od izvora boli (stoga refleks uklanjanja). Taj refleks ukljuuje najmanje 3 neurona i 2 sinapse, pa je stoga teorijski razmak izmeu podraaja i refleksnog odgovora jednak zbroju vremena potrebnih za voenje akcijskog potencijala kroz tri aksona i trajanja sinaptike odgode u dvije sinapse. Meutim, mii se nastavlja kontrahirati mnogo milisekundi nakon to se stopalo odmaklo od izvora boli, tj. kontrakcija traje dulje od podraaja. To se tumai pojavom naknadnog odailjanja (engl. afterdischarge), to je posljedica aktivacije drugih neuronskih krugova /uz ve spomenuti disinaptiki refleksni krug). Djelovanjem viestrukih i usporednih otvorenih i zatvorenih neuronskih krugova omoguen je slijed ivanih impulsa (= akcijskih potencijala) to na alfa-

motoneuron pristiu nakon male odgode i u razliita vremena. Naime, neuralna aktivnost to pristie kroz dulje polisinaptike lance, na motoneuron pristie kasnije od aktivnosti prenesene kraim polisinaptikim lancima. Takvi polisinaptiki sustavi recikliraju neuralnu aktivnost kroz lance interneurona, a posljedica je trajnija ekscitacija motoneurona naknadno odailjanje (to se zbiva i nakon prestanka podraaja) produljuje refleksni odgovor. Slino se moe protumaiti i pojava novaenja (engl. recruitment, regrutiranje naime, u odreeni proces ukljuuje se sve vei broj neurona, kao to se u doba mobilizacije u vojne postrojbe ukljuuje sve vei broj novaka). Rije je o elektrofiziolokoj pojavi pri kojoj se akcijski potencijal u odreenom neuronu pojavi tek nakon podraivanja brzim slijedom aferentnih signala (vidi sl. 12-2, D2). Sklop viestrukih lanaca neurona umetnut je izmeu aferentnog neurona i eferentnog neurona, a ima kljunu ulogu u pojavi novaenja. Novaenje je zapravo oblik facilitacije to se temelji poglavito na zatvorenom polisinaptikom krugu. To moemo ovako razjasniti. Prvi niz aferentnih akcijskih potencijala putuje "raim putem"(otvorena petlja, tj. donji interneuron na sl. 12-2, D2) do eferentnog neurona -no ti su poetni podraaji subliminalne jakosti, pa sami po sebi nisu dovoljni za aktivaciju eferentnog neurona. Iako se isti signali prenose i kroz dulji put (gornji niz neurona na sl. 12-2, D2), oni na eferentni neuron pristiu prekasno da bi se zbrojili s prvim nizom signala prenesenim kroz krai put. Meutim, signali to pristiu kroz dulji put mogu se zbrojiti s drugim nizom signala to pristiu kroz krai put dolazi do facilitacije odgovora eferentnog neurona. Ukratko, novaenje je oblik facilitacije postignut ponavljanim podraivanjem. Homeostatske modane funkcije temelje se na sloenim oblicima zatvorenih neuronskih krugova povratne sprege Najzanimljiviji primjer, jer ga tipino susreemo u svim modanim sustavima, je tzv. zatvoreni neuronski krug s umetnutim viestrukim usporednim nizovima interneurona (sl. 12-2, F). Takvi zatvoreni multisinaptiki lanci neurona oblikuju povratne (feedback) krugove to omoguuju kruenje signala kroz mreu (reverberacija stoga se ranije esto rabio naziv reverberacijski krugovi), pa se tako moe prilagodljivo poveavati ili smanjivati stupanj ekscitabilnosti razliitih neurona to su dijelovi tog sustava. Takvi sustavi djeluju slino sustavima automatskog nadzora kakve opisuju matematiari i inenjeri. Stoga prije razmatranja bioloke uloge takvih sustava treba ovladati temeljnim pojmovima o nadzornim sustavima. Nadzorni sustavi su sustavi to reguliraju rad drugih sustava Nadzorni sustavi (engl. control systems) su sustavi to nadziru i reguliraju rad drugih sustava, a temeljne komponente nadzornog sustava (i njihove odnose) prikazuje sl. 12-4A. Ulaz (engl. input) takvog sustava je neovisna varijabla to djeluje na stanje sustava (sukladno smislenim i jezinim potrebama, umjesto izraza ulaz esto rabimo izraze ulazne informacije, ulazne funkcije sustava ili jednostavno zapovijedi); izlaz (engl. output) takvog sustava je ovisna varijabla to je odreena stanjem sustava (i za to esto rabimo izraze izlazne informacije, izlazne funkcije sustava ili jednostavno nadzirane varijable). 142

Naime, opa namjena nadzornog sustava je nadziranje vrijednosti odreenih varijabli unutar unparijed odreenih granica. Te nadzirane varijable su izlazi tzv. nadziranog sustava (sl. 12-4A). Stanje nadziranog sustava rezultat je dvije vrste ulaznih utjecaja: a) poremeaja i b) usmjeravajuih funkcija (engl. forcing functions). Poremeaji su nenadzirani ulazi to uzrokuju neeljene promjene stanja nadziranog sustava (pa stoga i neeljene promjene vrijednosti nadzirane varijable). Usmjeravajue funkcije su ulazi kojima se moe tako upravljati da uzrokuju (usmjere) promjene stanja nadziranog sustava u eljenom smjeru. Usmjeravajue funkcije su izlazne funkcije posebnog sustava, nadziratelja (engl. controller), a nastaju na temelju ulaznih zapovjedi to ih nadziratelj prima. Te ulazne zapovjedi su ili zapovjedi o eljenoj izvedbi (npr. silazni motoriki signali iz mozga) ili signali to ih dostavljaju senzori (npr. aferentni signali iz osjetnih organa i receptora). Senzori mogu biti u nadzorni sustav uklopljeni bilo tako da detektiraju poremeaje (feedforward modus) bilo tako da detektiraju uinke to ih poremeaji imaju na nadziranu varijablu (feedback modus). Svaka konfiguracija ima specifine prednosti. Feedback nadziratelji djeluju prema naelu negativne povratne sprege (engl. negative feedback) (sl. 12-4B). Kljuno obiljeje je zatvorena petlja (krug) nadziranja, to se automatski suprotstavlja bilo kojoj pogreci, tj. otklonu od eljenog djelovanja sustava. Na tom naelu primjerice radi termostat. Senzor biljei nadziranu varijablu, tj. izlaznu funkciju nadziranog sustava. Izlazna funkcija senzora (signal proporcionalan nadziranoj varijabli) se oduzima od zapovjednog signala (to odreuje eljenu vrijednost nadzirane varijable) i tako nastaje signal pogreke. Taj korak u djelovanju nadzornog sustava je detekcija pogreke (engl. error detection). Potom posebno pojaalo pojaava (amplificira) signal pogreke i svoj signal odailje u nadziratelja, to potom stvara usmjeravajuu funkciju kojom ispravlja poremeeno djelovanje nadziranog sustava i time vraa vrijednost nadzirane varijable u eljene okvire. Servomehanizmi su feedback sustavi to odgovaraju brzo i tono na zapovjedi. Tipian primjer servomehanizma je sobni termostat. Primjer biolokog servomehanizma je modani termostat, tj. hipotalamiki sustav za nadziranje i odravanje tjelesne temperature. Nadalje, feedforward nadziratelji posebno su uinkoviti u provoenju predviajueg nadzora to se temelji na prethodnom iskustvu. Tako npr. djeluju motoriki sustavi to upravljaju balistikim pokretima (npr. nagli udarac akom u glavu protivnika, bacanje lopte) takvi se pokreti odvijaju prebrzo da bi ih se moglo popravljati na temelju povratnih osjetnih informacija, pa se stoga izvode strelovito, na temelju procjena i prorauna to poivaju na prethodnom dugogodinjem iskustvu. Znaajan primjer balistikih pokreta su skokoviti pokreti oiju (sakade). Feedforward modus djelovanja takoer je uinkovit i u zadaama regulacije. Kako se poremeaji openito pojavljuju prije svojih uinaka, feedforward senzori pruaju predviajue informacije o prijeteim neeljenim promjenama nadzirane varijable. Tad nadziratelj mora proraunati oekivani uinak poremeaja na nadziranu varijablu i na vrijeme proizvesti usmjeravajuu funkciju to e sprijeiti uinak poremeaja. Za takav proraun potrebno je imati usporedbeni (referentni) model (sl. 124C), a preciznost regulacije ovisi o tonosti tog modela.

Teorijski, feedforward modus sposoban je potpuno eliminirati pogreku; no, u ivotu ni senzori ni referentni modeli najee nisu toliko precizni. Stoga su iva bia razvila strategije poboljavanja izvoenja i feedback i feedforward sustava sustave prilagodbene kontrole (sl. 12-4C). Uz ve opisane komponente, prilagodbeni sustav ima i posebni podsustav to vrednuje vrsnou odgovora na zapovjedi i poremeaje, a rezultate tog vrednovanja rabi kao podlogu za poboljavanje svojstava nadziratelja. Najpoznatiji primjer sustava prilagodbenog nadzora je proces uenja, jer se tu prethodno iskustvo rabi za poboljavanje funkcioniranja sustava, tj. organizma. Biolozi i mnogi psiholozi obiavaju kao primjere sustava prilagodbenog nadzora navoditi jednostavnu vrstu uenja operantno kondicioniranje (na razini jednog dana u ivotu jedinke), te odabirno preivljavanje najprilagoenijih, tj. evoluciju (na razini ivotnog vijeka vrste). Konceptualnim okvirom nadzornih sustava moemo tumaiti ne samo pojave na razini fizioloke regulacije pojedinih tjelesnih funkcija (npr. homeostatskih funkcija), nego i pojave na razini cjelokupnog ponaanja i funkcioniranja organizma u okolini.

143

13 Podsjetnik na grau i funkcije perifernog i autonomnog ivanog sustava

Periferni ivani sustav sastoji se od ivaca, njihovih korjenova i spletova, perifernih neurona to oblikuju osjetne i autonomne ganglije, osjetnih receptora i glija stanica Periferni ivani sustav sastoji se od sljedeih staninih elemenata: a) aksona somatskih spinalnih motoneurona (smjetenih u ventralnom rogu kraljenine modine), to kroz ventralne korjenove kraljenine modine naputaju SS i ulaze u sastav ivanih spletova i ivaca; b) aksona somatskih kranijalnih motoneurona (smjetenih u motorikim jezgrama kranijalnih ivaca u modanom deblu), to ulaze u sastav kranijalnih (modanih) ivaca; c) aksona autonomnih (preganglijskih) simpatikih motoneurona (smjetenih u lateralnom rogu grudnih i slabinskih segmenata kraljenine modine), to SS takoer naputaju kroz ventralne korjenove; d) aksona autonomnih (preganglijskih) parasimpatikih motoneurona (smjetenih u krinim segmentima kraljenine modine sakralni parasimpatikus ili u parasimpatikim jezgrama modanog debla kranijalni parasimpatikus), to SS naputaju kroz ventralne korjenove ili kroz modane ivce; e) primarnih aferentnih somatskih i visceralnih neurona, ija tijela oblikuju spinalne (ili kranijalne) osjetne ganglije, periferni nastavci ivcima putuju do osjetnih receptora (ili i sami zavavaju kao osjetni receptori slobodni ivani zavreci), a centralni nastavci kroz dorzalne korjenove ulaze u kraljeninu modinu; f) tijela postganglijskih simpatikih i parasimpatikih motoneurona, to oblikuju autonomne ganglije (paravertebralne, prevertebralne i kranijalne); g) osjetnih receptora; h) Schwannovih glija stanica to ovijaju mijelinizirane i nemijelinizirane aksone, te satelitnih (kapsularnih) glija stanica to ovijaju tijela neurona smjetena u ganglijima. Centralni nastavci primarnih aferentnih neurona oblikuju dorzalne korjenove, a aksoni motoneurona oblikuju ventralne korjenove kraljenine modine Aferentna vlakna dorzalnih korjenova su centralni nastavci pseudounipolarnih neurona spinalnih ganglija (sl. 13-1). Ta aferentna vlakna ulaze u kraljeninu modinu kroz dorzolateralni lijeb kao neprekinuti niz tankih snopia, fila radicularia (korijenska vlakna). Primarni aferentni neuroni mogu biti somatski ili visceralni (autonomni), a tijela jednih i drugih smjetena su u spinalnim ganglijima. Eferentna (motorika) vlakna ventralnih korjenova poglavito su aksoni alfa i gama-motoneurona ventralnog roga kraljenine modine, to inerviraju poprenoprugaste miie. No, kroz ventralne korjenove iz kraljenine modine izlaze i aksoni eferentnih simpatikih (segmenti C8/T1-L2) i parasimpatikih (segmenti S2-S4/S5) neurona lateralnog roga sive tvari kraljenine modine. Svaki periferni ivac sastoji se od 4 funkcionalne vrste ivanih vlakana (sl. 13-2): opih somatskih aferentnih 144 (OSA), opih visceralnih aferentnih (OVA), opih somatskih eferentnih (OSE) za poprenoprugaste miie, te opih visceralnih eferentnih (OVE) odnosno simpatikih i parasimpatikih za inervaciju sranog miia, glatkih miia stijenki utrobnih organa i krvnih ila, te egzokrinih lijezda. Pritom je kljuno da su OSE vlakna aksoni centralnih motoneurona to neprekinuti dospijevaju do ciljnog organa, dok je motoriki put za inervaciju visceralnih organa sastavljen od najmanje dva lana: preganglijskog neurona i aksona (smjetenog u SS-u) te postganglijskog neurona i aksona (smjetenog u perifernom autonomnom gangliju sl. 13-3). Aksone perifernih ivaca razvrstavamo u zasebne skupine na temelju promjera i brzine voenja akcijskih potencijala Periferni ivci i spinalni korjenovi su mjeoviti, tj. sastavljeni od razliitih funkcionalnih vrsta ivanih vlakana; osim na temelju funkcije, ta ivana vlakna razlikujemo i na temelju promjera i brzine voenja akcijskih potencijala. Dananje oznake za pojedinu vrstu ivanog vlakna (tablica 13-1) su nastale spajanjem tri klasifikacijska sustava: 1) Opa klasifikacija: temelji se na promjeru vlakna i brzini voenja akcijskih potencijala, a vlakna razvrstava u skupine A, B i C. Ta je klasifikacija rezultat sustavnog istraivanja sloenih akcijskih potencijala perifernih ivaca. Sloeni akcijski potencijal je potencijal zabiljeen tijekom snimanja aktivnosti snopa ivanih vlakana (tj. cijelog ivca), a sastavljen je od akcijskih potencijala svih pojedinanih aksona u tom ivcu. Sloeni akcijski potencijal ima polimodalnu konturu, tj. nekoliko zasebnih vraka (elevacija). To je odraz injenice da razliita vlakna u ivcu akcijske potencijale vode razliitim brzinama. U sluaju Avlakana te sukcesivne elevacije se oznauju grkim slovima ,, itd. (prema slijedu njihovog pojavljivanja u zapisu sloenog akcijskog potencijala sl. 13-4). a) A-vlakna su mijelinizirana, somatska aferentna i eferentna vlakna razliitih promjera i brzine voenja akcijskih potencijala (promjer 1-20 m, brzina voenja 5-120 m/sec; A-vlakna su najdeblja i najbra, Avlakna su tanja i sporija, a A-vlakna su najtanja i najsporija). Primjeri A-vlakana su aksoni alfamotoneurona te primarna aferentna vlakna Meissnerovih i Pacinijevih tjeleaca i miinih i tetivnih vretena. B-vlakna su mijelinizirana eferentna preganglijska vlakna autonomnog ivanog sustava (promjer 1-3 m, brzina voenja 3-15 m/sec); b) B-vlakna i najtanja A-vlakna (A-vlakna) imaju slinu brzinu voenja akcijskih potencijala. c) C-vlakna su nemijelinizirana i to su ili C-vlakna dorzalnih korjenova (promjer 0,4-1,2 m, brzina voenja 0,6-2 m/sec) ili preganglijska eferentna simpatika C-vlakna (promjer 0,3-1,3 m, brzina voenja 0,7-2,3 m/sec).

145

a)

Klasifikacija somatskih aferentnih vlakana dorzalnih korjenova: vlakna se na temelju promjera razvrstavaju u skupine I, II, III i IV:

Ia-vlakna su primarni (anulospiralni) osjetni zavreci miinih vretena, a Ib-vlakna su osjetni zavreci tetivnih vretena tj. Golgijevih tetivnih organa; b) II-vlakna su sekundarni (kitiasti) osjetni zavreci miinih vretena te primarna aferentna vlakna vezana uz receptore za dodir i pritisak; c) III-vlakna su tanki mijelinizirani slobodni ivani zavreci to slue kao mehanosenzitivni nociceptori (vrsta konih receptora za bol) i termoreceptori; d) IV-vlakna su nemijelinizirani slobodni ivani zavreci to slue kao polimodalni nociceptori i termoreceptori. Prvu (A,B,C) i drugu (I-IV) klasifikaciju ovako povezujemo: Ia i Ib = A; II = A; III = A; IV = C. Stoga se danas rabi pojednostavljena kombinacija sljedeih pet oznaka: Ia, Ib, II, A i C-vlakna. 2) Klasifikacija eferentnih vlakana ventralnih korjenova: opisane su tri vrste eferentnih vlakana (tj. aksona motoneurona) oznaene grkim slovima ,,: a) -vlakna su debeli mijelinizirani aksoni -motoneurona to se ekstrafuzalnim miinim vlaknima poprenoprugastih miia uspostavljaju neuromiine sinapse (promjer 10-20 m; brzina voenja 14-120 m/sec); b) -vlakna su tanki mijelinizirani aksoni -motoneurona (promjer 2-10 m, brzina voenja 10-45 m/sec) to inerviraju intrafuzalna vlakna miinih vretena poprenoprugastih miia, ili su to pak tanka mijelinizirana preganglijska eferentna vlakna autonomnog ivanog sustava (tanja od 3 m, brzina voenja od 3-15 m/sec). c) -vlakna su tanki mijelinizirani aksoni -motoneurona, tj. motoneurona to istodobno inerviraju i ekstrafuzalna i intrafuzalna miina vlakna poprenoprugastih miia. U proirenoj uporabi su samo nazivi -motoneuroni (i njihovi aksoni) i -motoneuroni (i njihovi aksoni).

Tablica 3-1. Vrste primarnih aferentnih vlakana u perifernim ivcima i dorzalnim korjenovima. Vlakna Miini ivac Koni ivac Promjer vlakna Brzina voenja (m/sec) (m) Mijelinizirana debela Ia i Ib 13-20 80-120 A tanka II 6-12 35-75 A najtanja III 1-5 5-30 A Nemijelinizirana IV C 0,2-0,5 0,5-2

146

14 Ustrojstvo sive i bijele tvari kraljenine modine

Tri debela snopa bijele tvari okruuju tri stupa i sredinji dio sive tvari kraljenine modine Siva tvar kraljenine modine sastoji se od tri stupa, tj. roga, a njih okruuju tri debela snopa bijele tvari. To se jasno uoava na poprenom presjeku kraljenine modine obojenom Weigertovom metodom (sl. 14-1). Slika 14-2 prikazuje potpuniju i sloeniju podjelu sive tvari. Oko sredinjeg kanala je smjetena substantia gelatinosa centralis, zona intermedia je sredinji dio to spaja tri roga, a u kutu izmeu dorzalnog i ventralnog roga je nepravilna mrea tankih traaka sive tvari to prodiru od bonog roga u bijelu tvar. To je formatio reticularis, posebno razvijena u vratnim odsjecima kraljenine modine (sl. 14-2). No, unato jednakom nazivu, ta struktura nije srodna istoimenoj retikularnoj formaciji modanog debla. Dorzalni rog ima nekoliko temeljnih dijelova (sl. 14-2): bazu (basis cornus dorsalis), vrat (cervix cornus dorsalis), glavu (caput cornus dorsalis) i vrak (apex cornus dorsalis). Na mijeloarhitektonskim preparatima vrlo je uoljiva posebna zona hladetinaste tvari to poput kape pokriva glavu dorzalnog roga to je substantia gelatinosa Rolandi (sl. 14-1 i 14-2). Tri glavne vrste neurona u sivoj tvari kraljenine modine su: stanice korjenova, stanice snopova i interneuroni Siva tvar (substantia grisea medullae spinalis) sadri tijela tri glavne vrste neurona (sl. 14-3) rasporeenih u jezgre (nuclei) i slojeve (laminae). Stanice korjenova (cellulae radiculares) su motoneuroni iji aksoni oblikuju ventralne korjenove (tijela pseudounipolarnih neurona iji centralni nastavci oblikuju dorzalne korjenove smjetena su u intervertebralnim ganglijima!). Somatski motoneuroni za poprenoprugaste miie smjeteni su u ventralnom sivom stupiu (columna ventralis), a autonomni visceromotoriki motoneuroni su smjeteni u lateralnom sivom stupiu (columna lateralis). Simpatiki motoneuroni smjeteni su u grudnim i slabinskim odsjecima kraljenine modine (torakolumbalni simpatiki sustav), a parasimpatiki motoneuroni smjeteni su u krinim odsjecima (sakralni parasimpatikus). Eferentna (motorika) vlakna ventralnih korjenova poglavito su aksoni alfa- i gama-motoneurona ventralnog roga (smjetenih u IX. Rexedovom sloju) koji inerviraju ekstrafuzalna i intrafuzalna vlakna poprenoprugastih miia. No, dio ventralnih korjenova ine i eferentni aksoni visceromotorikih neurona simpatikog sustava (smjetenih u lateralnom rogu odsjeaka C8/T1-L2) i sakralnog dijela parasimpatikog sustava (smjetenih u lateralnom rogu odsjeaka S2-S4/S5). Stanice snopova (cellulae funiculares) su sekundarni neuroni dugih osjetnih putova, ija su tijela smjetena u dorzalnom rogu kraljenine modine, a njihovi dugi aksoni prvo kroz prednju bijelu komisuru (commissura alba ventralis) prelaze na suprotnu stranu kraljenine modine i potom uzlaze prema mozgu kroz funiculus anterolateralis. Interneuroni su takoer brojni i rasuti kroz cijelu sivu tvar kraljenine modine. Neki od njih imaju kratke aksone to se granaju i sinaptiki zavravaju unutar istog odsjeka sive tvari u kojem je i tijelo neurona i to na istoj strani (ipsilateralno sl. 14-3). No, neki interneuroni imaju dulje aksone, to ulaze u bijelu tvar i oblikuju tanki sloj bijele tvari koji oblae sivu tvar (fasciculi proprii medullae spinalis), a uzlaze ili silaze kroz nekoliko odsjeaka i potom ponovno zavre u sivoj tvari kraljenine modine. Ti interneuroni s duljim

147

COLUMNA DORSALIS

aksonima su tzv. vlastite stanice (cellulae propriae) kraljenine modine, odnosno zdruujue stanice (cellulae associationis) naime, aksoni tih interneurona oblikuju vlastite, tj. unutarnje veze izmeu razliitih odsjeaka kraljenine modine (intersegmentna vlakna, intersegmentne veze). Kad aksoni takvih interneurona prijeu na suprotnu (kontralateralnu) stranu kraljenine modine, rije je o komisurnim stanicama (cellulae commissurales sl. 14-3). Posebna skupina interneurona ventralnog roga sive tvari su Renshawljeve stanice, tj. interneuroni ukljueni u sustav rekurentne inhibicije alfamotoneurona. Bror Rexed je sivu tvar kraljenine modine podijelio u 10 citoarhitektonskih slojeva Isprva je siva tvar kraljenine modine (na temelju citoarhitektonskih i mijeloarhitektonskih kriterija) opisivana kao skup jezgara koje su razliiti autori razliito nazivali i klasificirali, pa je bilo dosta teko jasno opisati polazite i zavretak brojnih silaznih i uzlaznih putova (na temelju rezultata razliitih eksperimentalnih metoda). Stoga je Bror Rexed 1952. uveo novu i jednostavnu podjelu cijele sive tvari na 10 arhitektonskih slojeva koji se broje od dorzalno prema ventralno i oznaavaju rimskim brojkama IX. Ta je podjela danas openito prihvaena (sl. 14-8), no zbog duge i mone tradicije jo uvijek se usporedno rabe i mnogi citoarhitektonski nazivi ranije opisanih jezgara (sl. 147). Stoga je neizbjena uporaba obje klasifikacije, uz navoenje njihovog preklapanja.

Od vrka dorzalnog roga prema bazi, razlikujemo sljedee jezgre i Rexedove slojeve: Zona spongiosa (= zona marginalis, nucleus posteromarginalis; odgovara I. Rexedovom sloju) zauzima vrak i oblikuje tanki dorzalni granini sloj dorzalnih sivih kolumni. Kroz ju prolaze brojni tanki aksoni to ulaze iz susjedne Lissauerove rubne zone bijele tvari (tractus dorsolateralis Lissaueri). Stoga je zona spongiosa mreasta, a uz vlakna sadri i interneurone iji dugi aksoni ulaze u funiculus lateralis, tu se podijele na ascendentnu i descendentnu granu, a posebice su brojni u slabinskim segmentima. Substantia gelatinosa Rolandi (= II. Rexedov sloj) zauzima glavu dorzalnog roga u svim segmentima, posebno je mono razvijena u slabinskim segmentima i segmentu C1 i ima vanu ulogu u prijenosu osjeta boli. Sastoji se uglavnom od malih lokalnih intrasegmentnih interneurona. Njezin rostralni produljak u modanom deblu je spinalna jezgra trigeminusa (nucleus spinalis nervi trigemini). Nucleus proprius columnae dorsalis (= III. i IV. Rexedov sloj) je iroki popreni dio glave dorzalnog roga u svim segmentima kraljenine modine. Sadri razliite vrste neurona i uzdune snopie mijeliniziranih aksona pristiglih iz dorzalnih korjenova (to su fasciculi longitudinales cornus dorsalis). Mnogi neuroni ovog podruja daju aksone koji oblikuju spinotalamike putove. V. Rexedov sloj je irok i smjeten u vratu dorzalnog roga, a (osim u grudnim segmentima) dijeli se na medijalni i lateralni odjeljak. U lateralnom odjeljku, posebice u vratnim segmentima, smjeten je mreasti nastavak (processus reticularis = nucleus reticularis). Na neuronima V. Rexedovog sloja sinaptiki zavravaju primarna aferentna vlakna, dok aksoni tih neurona sudjeluju u oblikovanju spinotalamikih putova. VI. Rexedov sloj zauzima bazu dorzalnog roga, ali samo u podebljanjima kraljenine modine. Izmeu segmenata T4 i L2 tog sloja nema, pa se u tom podruju V. i VII. Rexedov

148

sloj izravno dodiruju. I ovaj Rexedov sloj ima medijalni i lateralni odjeljak; u medijalnom odjeljku zavravaju brojna primarna aferentna vlakna, a u lateralnom zavravaju silazni putovi. Od neurona VI. sloja vratnog podebljanja vjerojatno polazi rostralni spinocerebelarni put.
COLUMNA LATERALIS

COLUMNA VENTRALIS

Substantia intermedia lateralis (= zona intermedia; VII. Rexedov sloj) dobro je razvijena u segmentima C8/T1 L2/L3, a sadri tri glavne tradicionalne jezgre: a) nucleus intermediolateralis, koja u segmentima C8-L2 sadri simpatike preganglijske motoneurone iji aksoni kroz prednje korjenove i rami communicantes albi odlaze za truncus sympathicus. No, u segmentima S2-S4 tu su smjeteni parasimpatiki motoneuroni iji aksoni kao dio zdjelinog spleta (plexus pelvinus) oblikuju sakralni dio parasimpatikog sustava (nervi splanchnici pelvini). b) nucleus intermediomedialis, koja je smjetena blie sredinjem kanalu i sadri uglavnom autonomne interneurone na kojima sinaptiki zavravaju primarna visceralna aferentna vlakna (a ti interneuroni sinaptiki inerviraju okolne autonomne motoneurone). c) U podruju podebljanja, VII. sloj obuhvaa ne samo intermedijalnu zonu sive tvari nego i bazu dorzalnog roga. Tu je u njegovom medijalnom dijelu (tj. bazi dorzalnog roga), samo u segmentima C8-L3, smjetena vana jezgra, nucleus thoracicus (= nucleus dorsalis, columna Stilling-Clarke, nucleus s. columna vesicularis Clarke). Aksoni krupnih neurona te jezgre oblikuju tractus spinocerebellaris dorsalis (Flechsigov snop). Jezgra je najbolje razvijena u donjim grudnim i gornjim slabinskim segmentima.

Ventralni rog obuhvaa VIII. i IX. Rexedov sloj, a u podruju podebljanja njegovu bazu ini i VII. Rexedov sloj. Glavne stanice ventralnog roga su topografski rasporeene skupine velikih alfa-motoneurona, koje su najbolje razvijene u vratnom i slabinsko-krinom podebljanju, a inerviraju poprenoprugaste miie. Motoneuroni su rasporeeni u medijalnu, centralnu i lateralnu skupinu, a u svakoj skupini jo razlikujemo dorzalnu i ventralnu podskupinu (tj., pojedinanu motoriku jezgru). Sve skupine motoneurona zajedno ine IX. Rexedov sloj, a sve skupine izmeu njih umetnutih interneurona oblikuju VIII. Rexedov sloj. Taj VIII. sloj u grudnim segmentima oblikuje bazu ventralnog roga, no u podruju podebljanja zauzima samo medijalni dio ventralnog roga (jer tu njegovu bazu zauzima VII. Rexedov sloj). Medijalna skupina motoneurona nazona je u svim segmentima osim u segmentima L5 i S1, a u grudnim i gornja tri slabinska segmenta dodatno se dijeli u nucleus ventromedialis i nucleus dorsomedialis. Nucleus lumbosacralis je posebna skupina medijalnih motoneurona nazona samo u segmentima L1-S1, a segment C1 sadri samo nucleus dorsomedialis. Sredinja skupina motoneurona nazona je samo u segmentima C4-C6, L2-L5 i S1. U segmentima C4-C6 ti motoneuroni oblikuju nucleus phrenicus (za inervaciju oita). U segmentima C1-C5/6 uz ventralni rub ventralnih rogova smjetena je spinalna jezgra akcesornog modanog ivca (nucleus spinalis nervi accessorii). Lateralna skupina motoneurona nazona je samo u podebljanjima, jer ti motoneuroni inerviraju miie udova. Tu su tri zasebne jezgre: nucleus ventrolateralis (u C4-C8 te L2S1), nucleus dorsolateralis (u C5-T1 te L2-S2) i nucleus retrodorsolateralis (u C8-T1 te S1-S3).

149

Siva tvar oko sredinjeg kanala povezuje lijevu i desnu polovicu sive tvari. Cijelo to podruje je X. Rexedov sloj, a njegov dio koji izravno okruuje sredinji kanal je substantia gelatinosa centralis. Bijela tvar kraljenine modine sastavljena je od uzlaznih osjetnih, silaznih motorikih i dvosmjernih asocijacijskih putova Glavnu masu bijele tvari ine mijelinizirani aksoni, no u njoj ima i nemijeliniziranih aksona, glija stanica i krvnih ila. Bijeli plat obavija sa svih strana sivu tvar, a sastoji se od tri glavna snopa: funiculus ventralis, lateralis, dorsalis. Ta tri snopa sadre i duge i kratke i ascendentne i descendentne aksone koji oblikuju manje zasebne okomite snopie (fasciculi). Dio aksona je usmjeren i vodoravno, jer su to vlakna dorzalnih i ventralnih krojenova. Kratki aksoni bijele tvari su aksoni spinalnih interneurona, pa su snopii koje oni oblikuju fasciculi proprii (= fasciculi fundamentales medullae spinalis), smjeteni uglavnom u tankom sloju tik lateralno uz sivu tvar. No, neki od tih snopia su smjeteni medijalno (u bijeloj tvari dorzalnog snopa, funiculus dorsalis), a jedan je ak smjeten unutar sive tvari dorzalnog roga (sl. 14-10). Dugi aksoni, koji se izvana prislanjanju na fasciculi proprii i oblikuju glavnu masu bijele tvari, su mijelinizirani aksoni dugih silaznih i uzlaznih putova mozga i kraljenine modine. Dugi uzlazni putovi su osjetni Dugih uzlaznih putova ima u sva tri snopa bijele tvari (sl. 14-10). No, u dorzalnim bijelim kolumnama (funiculus dorsalis) to su centralni nastavci primarnih (pseudounipolarnih) neurona osjetnih putova, dok su u ventrolateralnoj bijeloj tvari to aksoni sekundarnih projekcijskih neurona osjetnih putova (cellulae funiculares). Aferentna vlakna dorzalnih korjenova su centralni nastavci pseudounipolarnih neurona spinalnih gnaglija. U kraljeninu modinu ulaze kroz dorzolateralni lijeb kao neprekinuti niz snopia korjenskih vlakana (fila radicularia), a u njoj se odmah svaki filum podijeli na vei medijalni i manji lateralni snopi. Medijalni snopi na mjestu svog ulaska oblikuje korjensku zonu (zona radicularis), a mnogi njegovi aksoni prodiru izravno u sivu tvar i oblikuju uzdune snopie dorzalnih sivih kolumni (fasciculi longitudinales columnae dorsalis). Lateralni snopi na mjestu svog ulaska oblikuje marginalnu Lissauerovu zonu (zona marginalis Lissaueri = tractus dorsolateralis), a sastoji se od tankih mijeliniziranih i nemijeliniziranih aferentnih aksona. Odmah po ulasku u kraljeninu modinu, svako aferentno vlakno podijeli se na glavnu ascendentnu i glavnu descendentnu granu, a od tih grana brojni kolateralni ogranci prodiru u sivu tvar (sl. 14-9). Ascendentne grane vlakana medijalnog snopia veinom uzlaze prema modanom deblu kao fasciculus gracilis i fasciculus cuneatus, no dio njih ulazi u samu sivu tvar i oblikuje aferentni krak monosinaptikog intrasegmentnog refleksnog luka. Napokon, dio ascendentnih grana zajedno sa svim descendentnim granama oblikuje kratke asocijacijske putove (fasciculi proprii), u kojima sudjeluju kao aferentni krak intersegmentnih refleksnih krugova kraljenine modine. Descendentne grane vlakana medijalnog snopia oblikuju i

SIVA TVAR OKO SREDINJEG KANALA

150

dva zasebno definirana snopia (sl. 14-10): fasciculus interfascicularis Schultze i fasciculus septomarginalis. Ascendentne i descendentne grane vlakana lateralnog snopia oblikuju Lissauerov snop (tractus dorsolateralis). Ta vlakna uzlaze ili silaze du nekoliko segmenata i potom zavre u sivoj tvari dorzalnog roga, a dio su puta za prijenos osjeta boli. Dugi uzlazni osjetni putovi su mnogobrojni i potanko su opisani u odgovarajuim poglavljima, a ovdje su tek nabrojeni uz kljune napomene. 1) Sustav dorzalnih bijelih kolumni (tractus spinobulbaris = fasciculus gracilis + fasciculus cuneatus): dorzalni snop (funiculus dorsalis) oblikuju medijalni fasciculus gracilis i lateralni fasciculus cuneatus. Ta dva snopia sastavljena su od centralnih nastavaka primarnih (pseudounipolarnih) osjetnih neurona za prijenos osjeta tzv. finog dodira i kinestezije iz podruja vrata, trupa i udova. Ascendentne grane tih aksona uzlaze ipsilateralno sve do produljene modine gdje sinaptiki zavravaju u istoimenim jezgrama (nucleus gracilis i nucleus cuneatus). 2) Anterolateralni sustav (tractus spinothalamici = tractus spinothalamicus lateralis + tractus spinothalamicus ventralis): sustav se sastoji od aksona sekundarnih osjetnih neurona dorzalnog roga, koji ve u kraljeninoj modini kriaju stranu (u ventralnoj bijeloj komisuri) i potom kontralateralno uzlaze kao ventralni i lateralni spinotalamiki snop kroz funiculus ventrolateralis. Spinotalamiki snopovi su dio puta za prijenos osjeta boli, temperature i tzv. grubog dodira. 151

3)

4)

Izravni spinocerebelarni putovi (Tractus spinocerebellares): rije je o skupu spinocerebelarnih putova koji nisu ukljueni u nastanak svjesnih osjeta, nego u nesvjesni (refleksni) nadzor nad motorikim funkcijama. Svi ti putovi sastavljeni su od ascendentnih aksona sekundarnih neurona smjetenih u razliitim Rexedovim slojevima, pa su stoga pod utjecajem razliitih primarnih aferentnih vlakana i razliitih skupina spinalnih interneurona. Ti ascendentni aksoni oblikuju dva neukriena (tractus spinocerebellaris dorsalis, tractus cuneocerebellaris) i tri ukriena izravna spinocerebelarna puta (tractus spinocerebellaris ventralis, tractus spinocerebellaris rostralis, tractus cervicalis centralis). Svi ti putovi u koru malog mozga donose dvije skupine informacija: a) osjetne informacije iz miinih i tetivnih vretena te konih i zglobnih mehanoreceptora, b) informacije o razini aktivnosti specifinih skupina spinalnih interneurona. Ostali uzlazni putovi npr. tractus spinotectalis, tractus spinoreticularis, tractus spinoolivaris, tractus spinovestibularis, itd.

Dugi silazni putovi su motoriki Dugi silazni putovi polaze ili iz modane kore ili iz nekih motorikih struktura modanog debla, a dijelimo ih u dvije temeljne funkcionalne skupine: 1) Piramidni (svjesni voljni) motoriki putovi (tractus corticospinales s. pyramidales = tractus corticospinalis ventralis

+ tractus corticospinalis lateralis), koje oblikuju aksoni gornjeg (kortikalnog) motoneurona, a izravno sinaptiki zavravaju na donjim (spinalnim) motoneuronima. 2) Ekstrapiramidni (ostali) silazni motoriki putovi, koji polaze iz razliitih struktura modanog debla (tractus tectospinales, tractus rubrospinalis, tractus vestibulospinalis, tractus reticulospinales). Napokon, postoje i dugi silazni putovi autonomnog ivanog sustava kao i silazni monoaminski putovi ukljueni u regulaciju prijenosa osjeta boli, regulaciju motorike i druge funkcije. Fasciculi proprii su asocijacijski putovi kraljenine modine Srednje dugi aksoni intersegmentnih spinalnih interneurona oblikuju kratke putove bijele tvari (fasciculi proprii). To su sljedei snopii aksona asocijacijskih ili komisurnih spinalnih interneurona (sl. 14-10): 1) Fasciculus proprius ventrolateralis (= fasciculus proprius ventralis + fasciculus proprius lateralis), tanki sloj bijele tvari to prekriva sivu tvar ventralnog, lateralnog i ventrolateralne strane dorzalnog roga; 2) Fasciculus proprius dorsalis, malo polje bijele tvari prislonjeno uz dorzalnu plohu sive komisure; 3) Trigonum Philippe-Gombault (= Philippe-Gombaultov trokut), malo polje bijele tvari smjeteno u sredinjoj crti uz dorzalni uzduni lijeb, na mjestu gdje se spajaju lijevi i desni fasciculus gracilis; 4) Fasciculus septomarginalis (= Flechsigovo ovalno polje), mali snopi asocijacijskih aksona smjetenih u 152

sredinjoj crti na mjestu gdje se spajaju lijevi i desni fasciculus gracilis, ali u dubini dorzalnih bijelih kolumni uz septum dorsale; 5) Fasciculus interfascicularis (= Schultzeov snopi), mali snopi asocijacijskih aksona smjeten uz septum intermedium dorsale, u dubini dorzalnih bijelih kolumni i na mjestu gdje se spajaju fasciculus gracilis i fasciculus cuneatus; 6) Tractus dorsolateralis (= Zona marginalis Lissaueri); 7) Fasciculi longitudinales columnae dorsalis, jedini jasno ogranien snopi asocijacijskih aksona to prolazi kroz sivu tvar dorzalnih kolumni, pomijean s uzlaznim ograncima primarnih aferentnih vlakana; 8) Fasciculus sulcomarginalis, tanki sloj asocijacijskih aksona smjetenih ventralno, uz ventralnu sredinju pukotinu; 9) Tractus longitudinalis medialis, mali uzduni snopi asocijacijskih aksona smjetenih uz dno ventralne srednjocrtne pukotine; 10) Komisurni aksoni to sudjeluju u oblikovanju ventralne bijele komisure (commissura alba ventralis). No, glavni dio ventralne bijele komisure su aksoni sekundarnih neurona osjetnih putova koji na tom mjestu kriaju stranu. Kliniko-anatomski sindromi kraljenine modine Neke bolesti odabirno pogaaju samo donji motoneuron, samo gornji motoneuron, ili i gornji i donji motoneuron

Neke bolesti odabirno pogaaju donji (alfa) motoneuron ventralnog roga (sl. 14-11, 1). Progresivna miina atrofija je obiteljski nasljedna degenerativna bolest, koja u svom istom obliku razara jedino donje motoneurone. U bolesnika se postupno razvija sve vea miina slabost i on na kraju umire. Djeja paraliza (poliomyelitis) je akutna upalna virusna infekcija. Virus poglavito napada donje motoneurone, iako moe inficirati i druge vrste neurona. Nadalje, infekcija moe pogoditi samo jedan spinalni segment (ili tek dio segmenta) ili dio modanog debla, pa tako uzrokovati selektivnu atrofiju odgovarajuih miia (ili dijelova miia). U nekim bolestima, poput obiteljske spastine paraplegije (sl. 14-11, 2), dolazi do retrogradne degeneracije aksona gornjeg (kortikospinalnog) motoneurona i posljedinog propadanja samih gornjih motoneurona. U bolesnika se prvo javlja kljenut nogu, potom kljenut ruku, a napokon i kortikobulabarna kljenut (npr. oteano govorenje i gutanje). Amiotrofna lateralna skleroza odabirno pogaa i gornji i donji motoneuron. Izraz amiotrofna oznauje miinu atrofiju uzrokovanu degeneracijom donjih motoneurona. Izraz lateralna skleroza oznauje otvrdnjavanje lateralnog funikula zbog degeneracije aksona gornjeg motoneurona (koji tu oblikuju lateralni kortikospinalni put) uz stvaranje glijalnog oiljka.

Neke bolesti odabirno pogaaju osjetne neurone i putove Nasljedna osjetna neuropatija je bolest selektivne degeneracije dorzalnih korjenova, pri emu dolazi do gubitka osjeta (sl. 14-11, 4). Tabes dorsalis je oblik uznapredovalog sifilisa u kojem dolazi do degeneracije dorzalnih bijelih kolumni (sl. 14-11, 4). Bolesnik gubi osjet dodira, pritiska, vibracije i kinestezije, ali mu je osjet boli i temperature ouvan (tovie, esto se javlja patoloka bol u udovima). Noge su obino tee pogoene od ruku, jer degeneracija jae pogaa fasciculus gracilis. Neke bolesti istodobno pogaaju i osjetne i motorike putove i strukture Posterolateralna skleroza (= subakutna zdruena degeneracija dorzalnih i lateralnih bijelih kolumni) je bolest uzrokovana nedostatkom vitamina B12, a pogaa i dorzalne bijele kolumne (gubitak osjeta) i lateralni kortikospinalni put (aksoni gornjeg motoneurona) (sl. 14-11, 5). Spinocerebelarne degeneracije su bolesti koje pogaaju dorzalne bijele kolumne i izravne spinocerebelarne putove, a esto zahvaaju i kortikospinalni put. Bolesnici mogu imati pojaane ili oslabljene spinalne reflekse, ovisno o tome koji je sustav aksona najtee pogoen. Siringomijelija je bolest u kojoj se razviju upljine (kavitacije) koje prvo razaraju tkivo oko sredinjeg kanala, a potom se bolest iri i na preostali dio sive tvari te na bijelu 153

tvar (sl. 14-11, 6). Najee su pogoeni cervikalni segmenti i produljena modina. Prvo stradaju osjetni putovi za prijenos osjeta boli i temperature, pa bolesnik nerijetko trpi od opeklina prstiju i dlanova (jer se nakon gubitka osjeta nehotino nasloni na vrele predmete a da toga nije svjestan). Kad bolest zahvati jedan ili oba kortikospinalna puta, uz gubitak osjeta vide se i znaci bolesti gornjeg i donjeg motoneurona. Djelomino ili potpuno presijecanje kraljenine modine uzrokuje razliite klinike sindrome Ozljede, tumori, tromboze ili embolije krvnih ila te multipla skleroza primjeri su patolokih procesa to mogu djelomino ili potpuno prekinuti kraljeninu modinu na odreenoj razini. Potpuno presijecanje kraljenine modine (sl. 14-11A) uzrokuje, ovisno o razini ozljede, miine kljenuti paraplegiju ili tetraplegiju, te gubitak osjeta i nekih autonomnih funkcija. U dijelu tijela kojeg inervira dio kraljenine modine smjeten kaudalno od razine ozljede, uoe se sljedee promjene: a) kljenut svih voljnih pokreta, uz znake ozljede gornjeg motoneurona, b) gubitak osjeta, c) gubitak voljnog nadzora nad pranjenjem crijeva i mokranog mjehura (i dalje je mogue refleksno pranjenje crijeva i mjehura),

prestanak znojenja (anhydrosis) i gubitak tonusa krvnih ila (vazomotorikog tonusa), e) kljenut voljnog i automatskog disanja (ako je presjeen kranijalni dio vratnog dijela kraljenine modine). Presijecanje ili razaranje ventrolateralne etvrtine (kvadranta) vratnog dijela kraljenine modine (sl. 1411B) uzrokuje sljedee poremeaje: a) kljenut automatskih pokreta disanja i smanjenu osjetljivost na ugljini dioksid, b) gubitak voljnog nadzora nad pranjenjem crijeva i mokranog mjehura (uz ouvano refleksno pranjenje crijeva i mjehura), c) gubitak poriva za mokrenjem, d) prestanak znojenja, e) snienje krvnog tlaka (hipotenziju), f) gubitak osjeta boli i temperature. No, takav bolesnik i dalje moe voljno pokretati skeletne miie i ouvane su druge vrste osjeta. Presijecanje ventralne 2/3 kraljenine modine (sl. 1411C) uglavnom je posljedica zaepljenja ventralne spinalne arterije (i posljedinog infarkta tog dijela modine). U bolesnika uoavamo kljenut voljnih pokreta te sve druge promjene navedene u prethodnom odlomku o posljedicama ozljede ventrolateralnog kvadranta. Prepoznavanje klasinog Brown-Squardovog sindroma (= hemisekcije spinalne modine) opisano je na tablici 14-1, a za svakog lijenika je prava provjera poznavanja klinike anatomije kraljenine modine.

d)

Tablica 14-1. Klinika obiljeja Brown-Squardovog sindroma. Kliniki nalazi Anatomska podloga Kontralateralni uinci Gubitak osjeta boli i temperature kaudalno od Prekidanje spinotalamikog puta razine ozljede Ipsilateralni uinci Kljenut voljnih pokreta kaudalno od razine ozljede; Prekidanje lateralnog kortikospinalnog puta pojaani spinalni refleksi, spastinost, znak Babinskog Gubitak osjeta vibracije, poloaja, finog Prekidanje dorzalnih bijelih kolumni (razlikovnog) dodira i prepoznavanja oblika predmeta opipavanjem Segmentna miina slabost i atrofija Razaranje donjih motoneurona na razini ozljede Segmentni gubitak osjeta Razaranje dorzalnih korjenova na razini ozljede Prestanak znojenja kaudalno od razine ozljede i Prekidanje silaznih autonomnih putova u (ako je ozlijeen vratni dio kraljenine modine) ventralnom snopu bijele tvari (funiculus ventralis) ipsilateralni Hornerov sindrom

154

15 Ustrojstvo sive i bijele tvari modanog debla i malog mozga

Modano deblo (truncus encephalicus) spaja kraljeninu modinu s malim i velikim mozgom na dva naina: a) kontinuitetom sive tvari, to se od kraljenine modine kroz tegmentum modanog debla izravno nastavlja u meumozak (diencephalon); b) kontinuitetom bijele tvari, tj. nizom dugih i kraih, silaznih i uzlaznih snopova aksona, koji povezuju sredinji ivani sustav s periferijom tijela kao i razliite dijelove SS-a meusobno, a svi prolaze kroz modano deblo. No, modano deblo sadri i niz zasebnih struktura, pa osim spojnih i posrednikih ima i brojne vlastite funkcije dovoljno je spomenuti osjetne i motorike jezgre modanih ivaca, posebne motorike i osjetne jezgre, autonomna sredita to upravljaju radom srano-krvoilnog i dinog sustava, uzlazne aktivacijske monoaminske sustave aksona to upravljaju opom razinom modane aktivnosti (npr. ciklusom budnosti i spavanja). Mnoge od tih struktura opisane su u odgovarajuim poglavljima, a ovdje se prikazuje opi plan ustrojstva modanog debla. Na prijelazu iz kraljenine u produljenu modinu dolazi do bitnih promjena unutarnjeg ustrojstva Unutarnje ustrojstvo zatvorenog i otvorenog dijela produljene modine bitno se razlikuje. Zatvoreni dio jo uvijek dosta nalikuje kraljeninoj modini, jer je tu siva tvar jo uvijek okruena izvanjskim slojem bijele tvari, a upljina IV. modane komore je suena u uski sredinji kanal. No, rostralni otvoreni dio pokazuje niz znaajnih promjena: 1) Sredinji kanal se proiri u IV. modanu komoru, a produljena modina se rasklopi poput knjige (ono to je u kraljeninoj modini bilo dorzalno u otvorenom dijelu produljene modine postaje lateralno). 2) Zbog toga u dnu IV. modane komore osjetne jezgre modanih ivaca (koje su rostralni nastavak dorzalnog roga kraljenine modine) lee lateralno od graninog lijeba (sulcus limitans), motorike jezgre modanih ivaca (koje su rostralni nastavak ventralnog roga) lee uz sredinju crtu (izmeu graninog i sredinjeg lijeba), a autonomne (parasimpatike) jezgre modanih ivaca (koje su rostralni nastavak lateralnog roga) lee izmeu motorikih i osjetnih jezgara (sl. 15-1). 3) Lissauerov snop (fasciculus dorsolateralis) se nastavlja u spinalni put trigeminusa (tractus spinalis n. trigemini), a substantia gelatinosa Rolandi se nastavlja kao nucleus spinalis n. trigemini (= substantia gelatinosa n. trigemini). 4) Sredinja siva tvar silno se razvije i oblikuje retikularnu formaciju (formatio reticularis). 5) Pojavljuju se nove osjetne jezgre (nucleus gracilis, nucleus cuneatus) i nove motorike jezgre (sklop donje olive). 6) Na ventralnoj strani produljene modine jasno se istie kortikospinalni put kao pyramis medullae oblongatae, a njegovo krianje (decussatio pyramidum) oznauje granicu produljene i kraljenine modine. 7) Pojavljuju se i druge posebne jezgre (npr. serotoninske nuclei raphes) i novi snopovi aksona (npr. FLM snop, lemniscus medialis, pedunculus cerebellaris inferior).

155

156

157

Vanjski izgled modanog debla izraz je njegove unutarnje grae izboine i polja na povrini odgovaraju jezgrama ili snopovima aksona u dubini Kaudalno-kranijalni niz poprenih mijeloarhitektonskih presjeka kroz modano deblo (od spinomedularnog do mezodiencefalikog prijelaza, slike 15-2 do 15-8) pokazuje da razliite izboine i polja na povrini modanog debla odgovaraju jezgrama ili snopovima aksona u njegovoj nutrini te da se siva i bijela tvar modanog debla izravno nastavljaju u sivu i bijelu tvar kraljenine modine (kaudalno) i meumozga (kranijalno). Takav niz presjeka je najpogodniji za prikaz glavnih struktura i opeg plana ustrojstva modanog debla. Slika 15-2 (presjek kroz sredinu produljene modine i kaudalni kraj rombne udubine). Pyramis medullae oblongatae je zapravo kortikospinalni put (7 tractus corticospinalis); oliva medullae oblongatae je sklop donje olivarne jezgre (5 nucleus olivaris inferior, 8 nucleus olivaris accessorius medialis). Tuberculum gracile sadri nucleus gracilis (3), a tuberculum cuneatum sadri nucleus cuneatus (4). Trokut XII. modanog ivca (trigonum n. hypoglossi) prekriva njegovu jezgru (2 - nucleus n. hypoglossi), a trokut X. modanog ivca (trigonum n. vagi) prekriva dorzalnu jezgru vagusa (11 nucleus dorsalis n. vagi). U blizini te jezgre je solitarna jezgra (10 nucleus solitarius), a lateralno je velika spinalna jezgra V. ivca (9 nucleus spinalis n. trigemini). Uz sredinju crtu je veliki trokutasti snop aksona (6 lemniscus medialis), a na vrku tog trokuta je manji snopi aksona u blizini jezgre XII. ivca (fasciculus longitudinalis medialis = FLM

snop; na slici nije oznaen brojem!). Sredinom dna rombne udubine ide srednjocrtni lijeb (1 sulcus medianus). Slika 15-3 (presjek kroz kranijalni dio produljene modine). I na ovoj razini se vide tractus corticospinalis (5), nucleus olivaris inferior (4), lemniscus medialis (6) i FLM snop (3), ali se pojavljuju i nove strukture: pedunculi cerebellares inferiores (7), sklop vestibularnih jezgara (1 nucleus vestibularis medialis; 2 nucleus vestibularis lateralis), a mali mozak oblikuje krov IV. komore. Slika 15-4 (presjek kroz kaudalni dio mosta). Dolo je do brojnih bitnih promjena unutarnjeg ustrojstva. Corpus trapezoideum (7) oznauje granicu tegmentuma (dorzalno) i baze mosta (ventralno). Baza mosta sastoji se od goleme mase vodoravno usmjerenih aksona koji polaze od jezgara ponsa (6 nuclei pontis) i lateralno oblikuju srednje krakove malog mozga (10 pedunculi cerebellares medii). Tractus corticospinalis vie nije na ventralnoj povrini, nego je razbijen u nekoliko uzdunih snopova aksona (5 fasciculi longitudinales pontis) usred baze mosta. Ni lemniscus medialis (4) vie nije okomito usmjereni trokutasti snop uz sredinju crtu, nego je vodoravno usmjereni snop u tegmentumu, lateralno od trapezoidnog tijela. Tegmentum mosta sadri brojne strukture, a ovdje su istaknute dvije jezgre modanih ivaca: nucleus n. abducentis (1) kojoj na dnu rombne udubine odgovara colliculus facialis, te nucleus n. facialis (9) u dubini ventrolateralnog tegmentuma, od koje aksoni u luku odlaze prema dorzalnoj povrini (3 fila radicularia n. facialis), zavijaju oko jezgre abducensa i tu oblikuju genu internum n. facialis, a potom naglo zaviju ventrolateralno i iz modanog debla izlaze u

158

159

pontocerebelarnom uglu (to se ne vidi na ovom presjeku). U sredini tegmentuma je velik snop aksona (8 tractus tegmentalis centralis) to povezuje crvenu jezgru srednjeg mozga (nucleus ruber) sa sklopom donje olive (tractus rubroolivaris), a sadri i glavninu monoaminskih aksona. Uoava se i poetni dio gornjih krakova malog mozga (2 pedunculi cerebellares superiores). Slika 15-5 (presjek kroz sredinji dio mosta). Vide se gornji krakovi malog mozga (2), corpus trapezoideum (4), tractus corticospinalis (5), te fibrae pontocerebellares (6 = fibrae pontis profundae) koje oblikuju srednje krakove malog mozga (3). Gornji medularni veo (1 velum medullare superius) oblikuje kranijalni dio krova IV. komore. Retikularna formacija (7) ini glavninu tegmentuma mosta, a tu su i glavna motorika i osjetna jezgra V. ivca (8 nucleus motorius n. trigemini; 9 nucleus pontinus n. trigemini). Slika 15-6 (presjek kroz sredinu kranijalne polovice mosta). Vide se gornji (1) i srednji (2) kraci malog mozga, kortikospinalni put (3) i nuclei pontis (4), a posebno je uoljiv lemniscus medialis (5).

Slika 15-7 (presjek kroz kranijalni dio mosta u ventralnom dijelu, odnosno kroz kaudalni dio srednjeg mozga, tj. donje kolikule, u dorzalnom dijelu). Vidi se kortikospinalni put (3) i jezgre mosta (4) te pet novih bitnih struktura: colliculi inferiores (1), lemniscus lateralis (2), decussatio pedunculorum cerebellarium superiorum (5), nucleus n. trochlearis (6) i substantia grisea centralis mesencephali (7). Za ovu posljednju je uobiajena i meunarodna oznaka PAG (skraeno za engl. periacqueductal grisea). Slika 15-8 (presjek kroz rostralni dio srednjeg mozga, tj. gornje kolikule). Uz PAG (9), vidi se niz novih struktura: colliculus superior (1), nucleus ruber (4), nucleus (6) i radix (5) nervi oculomotorii, substantia nigra (7) i crus cerebri (8 = basis pedunculi). Dorzolateralno se srednji mozak stapa sa stranjim dijelom talamusa, od kojeg se vide lateralno i medijalno koljenasto tijelo (2 corpus geniculatum laterale; 3 corpus geniculatum mediale) te pulvinar (veliko bijelo polje koje prekriva 2 i 3, a nije oznaeno brojem).

160

161

Modano deblo sadri 6 funkcionalnih skupina sive tvari Razliite dijelove sive tvari modanog debla pogodno je razvrstati u 6 temeljnih funkcionalnih skupina: 1) jezgre modanih ivaca (osjetne, motorike, parasimpatike); 2) posebne osjetne jezgre (nucleus gracilis, nucleus cuneatus, nucleus olivaris superior, colliculus inferior, colliculus superior); 3) posebne motorike jezgre (nucleus olivaris inferior, nuclei pontis, nucleus ruber, nucleus niger); 4) retikularna formacija (formatio reticularis) s tri uzdune zone: lateralnom parvocelularnom, medijalnom magnocelularnom te sredinjom-medijanom zonom (nuclei raphes); 5) monoaminske skupine neurona (noradrenalinske skupine A1-A7, npr. nucleus locus coerulei; dopaminske skupine A8-A10, tj. substantia nigra pars compacta i area tegmentalis ventralis, VTA; serotoninske skupine B1-B9, tj. nuclei raphes) i acetilkolinske skupine neurona (Ch5 = nucleus tegmenti pedunculopontinus, Ch6 = nucleus tegmenti dorsolateralis); 6) ostale jezgre s raznolikim funkcijama i vezama (npr. nucleus interpeduncularis kao jezgra limbikog polja mezencefalona). U tegmentumu su osjetne, motorike i parasimpatike jezgre 10 modanih ivaca U tegmentumu modanog debla se nalaze osjetne, motorike i parasimpatike jezgre deset modanih ivaca (sl. 15-9 i 15-10). Mnemotehniko naelo 2:4:4 kae da su jezgre dva ivca (III, IV) smjetene u mezencefalonu, jezgre sljedea etiri ivca (V-VIII) u mostu, a jezgre posljednja etiri ivca (IX-XII) u produljenoj modini. Naelo je u cjelini tono, no ima i iznimke: npr. trigeminus ima po jednu jezgru u svakom dijelu modanog debla. Kao i spinalni ivci, kranijalni ivci imaju 4 ope funkcionalne vrste aksona: opa somatska aferentna (OSA) somatosenzibilna vlakna, opa visceralna aferentna (OVA) viscerosenzibilna vlakna, opa somatska eferentna (OSE) motorika vlakna za poprenoprugaste miie, te opa visceralna eferentna (OVE) parasimpatika i simpatika vlakna. Meutim, modani ivci imaju i jo 3 posebne vrste vlakana (jer su neki osjetni organi ili vrste miia nazoni jedino u podruju glave): posebna somatska aferentna (PSA) slunovestibularna vlakna, posebna visceralna aferentna (PVA) okusna vlakna, te posebna visceralna eferentna (PVE) motorika vlakna za miie to se razviju od drijelnih lukova. (To su obini poprenoprugasti miii, ali se razvijaju od prednjeg dijela probavne cijevi npr. vani i mimini miii te miii glasnica). Dakle, jezgre modanih ivaca su dijelom rostralni nastavci dorzalnog (OSA), ventralnog (OSE) i lateralnog (OVE, OVA) roga kraljenine modine, a dijelom oblikuju tri posebne skupine jezgara u kojima zavravaju PSA i PVA vlakna, odnosno iz kojih polaze PVE vlakna. Mnemotehniko naelo 7 vrsta vlakana 7 stupia jezgara kae da su jezgre modanih ivaca rasporeene u 7 uzdunih nizova (stupia, kolumni) u tegmentumu modanog debla te da je svaki niz povezan s odgovarajuom funkcionalnom vrstom vlakana neovisno o tome kroz koji modani ivac ta vlakna prolaze (sl. 15-10).

Posebne osjetne jezgre su u tegmentumu i tektumu U produljenoj modini su nucleus gracilis i nucleus cuneatus, dvije vane postaje uzlaznog puta za prijenos konog i potkonog osjeta dodira, pritiska i vibracije te osjeta poloaja i kretanja udova i tijela (kinestezija). Tijela prvog neurona tog puta su pseudounipolarni neuroni spinalnih ganglija, a njihovi centralni nastavci oblikuju fasciculus gracilis i fasciculus cuneatus. Tijela drugog neurona tog puta su u nucleus gracilis i nucleus cuneatus, a aksoni tih neurona kriaju stranu u produljenoj modini kao fibrae arcuatae internae i potom oblikuju lemniscus medialis (sl. 15-2 i 15-3). U tegmentumu mosta su posebne jezgre koje sadre tijela treeg neurona slunog puta: nucleus olivaris superior, nucleus corporis trapezoidei, nucleus lemnisci lateralis. Te tri jezgre oblikuju sklop gornje olive. Dio slunog puta su i donji kolikuli (colliculi inferiores) u tektumu mezencefalona. Posebne motorike jezgre su nucleus ruber, nucleus niger, nuclei pontis i sklop donje olive U tegmentumu srednjeg mozga su velika crvena jezgra (nucleus ruber) te crna jezgra (nucleus niger = substantia nigra). U tegmentumu produljene modine je sklop donje olive, a u tom sklopu je najvea jezgra nucleus olivaris inferior, iji aksoni kao vitiasta vlakna zavravaju u kori malog mozga. U bazi mosta su nuclei pontis. Na tim jezgrama sinaptiki zavrava tractus corticopontinus, a aksoni iz tih jezgara kao fibrae pontocerebellares oblikuju srednje krakove malog mozga i sinaptiki zavravaju u kori malog mozga kao mahovinasta vlakna. Retikularna formacija protee se kroz cijelo modano deblo Retikularna formacija (formatio reticularis) je velika masa ratrkanih neurona i raznoliko usmjerenih snopia aksona, koja oblikuje glavnu masu tegmentuma i ispunjava prostor izmeu jasno definiranih jezgara i dugih snopova aksona. Stoga je retikularna formacija (RF) heterogeni skup funkcionalno vrlo razliitih struktura. U RF sinaptiki zavravaju kolaterale skoro svih uzlaznih osjetnih i silaznih motorikih putova, a ona je brojnim dvosmjernim vezama obilno povezana i s ostalim strukturama modanog debla, velikim i malim mozgom, meumozgom te kraljeninom modinom. Monoaminske i acetilkolinske skupine neurona su u tegmentumu Monoaminske jezgre su manje skupine neurona modanog debla, no njihovi su aksoni dugi, imaju golem broj kolaterala i inerviraju sva ostala podruja sredinjeg ivanog sustava te sudjeluju u nizu opih funkcija (odravanju svijesti i budnosti, regulaciji ciklusa budnosti i spavanja, moduliranju ekscitabilnosti drugih neurona, itd.). No, te jezgre sudjeluju i u nizu specifinih funkcija, npr. silaznom nadzoru nad prijenosom osjeta boli, silaznom nadzoru nad aktivnou motoneurona, modulaciji aktivnosti bazalnih ganglija. Monoaminske jezgre razvrstavamo u 4 glavne skupine: 1) Skupine A1-A7 sintetiziraju noradrenalin, a glavna takva jezgra je nucleus locus coerulei; 2) Sukpine A8-A10 sintetiziraju dopamin; A9 je substantia nigra parc compacta (SNc), a A10 je ventralno polje tegmentuma mezencefalona (VTA);

162

3) 4)

Skupine B1-B9 su zapravo nuclei raphes, a sintetiziraju serotonin; Skupine Ch5 i Ch6 sintetiziraju acetilkolin, smjetene su u lateralnom tegmentumu na prijelazu iz mosta u srednji mozak, a imaju posebnu ulogu u budnosti i spavanju.

Ostale posebne jezgre modanog debla Tegmentum sadri i niz drugih manjih jezgara, a neke od njih spominju se u drugim poglavljima. To su, primjerice, nucleus interpeduncularis (dio limbikog polja tegmentuma), nuclei parabrachiales i nucleus Klliker-Fuse (ukljuena u autonomne i visceralne funkcije), nucleus praepositus hypoglossi i nucleus interstitialis Cajal (ukljuene u pokretanje oiju). Kroz modano deblo prolaze (ili iz njega polaze) dugi osjetni i motoriki putovi Neki dugi osjetni putovi uzlaze kroz tegmentum modanog debla prema talamusu i kori velikog mozga Dio uzlaznih aksona to prolaze kroz tegmentum je u sastavu somatosenzibilnog i slunog puta. Ti aksoni dijelom samo prolaze kroz tegmentum, a dijelom polaze iz specifinih jezgara tegmentuma. Lemniscus medialis je dio puta za osjet finog dodira, pritiska, vibracije i kinestezije; corpus trapezoideum i lemniscus lateralis su dio slunog puta. Tractus spinothalamicus (= lemniscus spinalis) je dio svjesnog puta za osjet boli, temperature i "rubog"dodira. Svi ti putovi zavravaju u talamusu, a potom njihove informacije talamokortikalni sustav prenosi do odgovarajuih polja modane kore. Neki dugi osjetni putovi uzlaze kroz modano deblo prema kori malog mozga Izravni spinocerebelarni putovi polaze iz dorzalnog roga kraljenine modine, prou kroz modano deblo i ulaze u mali mozak. Slian put polazi iz nucleus cuneatus accessorius produljene modine. Svi ti putovi prenose osjetne informacije iz miinih i tetivnih vretena i drugih proprioceptora izravno u mali mozak (za kontrolu tekuih pokreta), pa ne dopiru do razine svijesti. Kortikospinalni i kortikonuklearni put sliaze kroz modano deblo izravno na bulbospinalne i spinalne motoneurone U ovjeka i majmuna su posebno dobro razvijeni tractus corticospinalis i tractus corticonuclearis, koji izravno sinaptiki zavravaju na motoneuronima ventralnog roga, odnosno motorikih jezgara modanih ivaca, a imaju kljunu ulogu u svjesnim voljnim pokretima. Iz modanog debla polaze silazni motoriki i monoaminski putovi u kraljeninu modinu Brojni motoriki putovi polaze iz modanog debla i zavravaju u ventralnom i lateralnom rogu kraljenine modine. U sivu tvar sva tri roga kraljenine modine silaze i monoaminski putovi iz modanog debla, npr. rafespinalni i ceruleospinalni put. Svi ti putovi zavravaju na

interneuronskim mreama, a samo ponekad izravno na motoneuronima, a imaju kljunu ulogu kao silazni modulacijski sustavi to nadziru prijenos osjetnih informacija prema mozgu (npr. za bol) ili aktivnost refleksnih krugova kraljenine modine. Interneuronske mree slikovito nazivamo vratima kroz koja razliiti silazni (i periferni) utjecaji mogu djelovati na osjetne ili motorike neurone. Takvi silazni putovi su: a) motoriki: tractus rubrospinalis, tractus tectospinalis, tractus reticulospinalis, tractus vestibulospinalis; b) monoaminski: rafespinalni i ceruleospinalni put. U modano deblo silaze izvrni putovi iz kore velikog mozga Modana kora trajno nadzire veinu gore spomenutih silaznih putova. Takvu nadzornu ulogu imaju tractus corticorubralis, tractus corticoreticularis, tractus corticopontinus, tractus corticotectalis. Posebna komponenta kortikospinalnog puta silazi iz somatosenzibilnih polja modane kore u dorzalni rog kraljenine modine, pa tako zajedno s monoaminskim silaznim putovima sudjeluje u modulaciji prijenosa osjeta boli i drugih osjeta. Dva snopa (FLD i MFB) povezuju limbike strukture s modanim deblom i kraljeninom modinom Limbika podruja diencefalona (npr. hipotalamus) i telencefalona (npr. amigdala) upravljaju aktivnou cijelog autonomnog ivanog sustava. U modanom deblu smjetene su brojne strukture tijesno vezane uz odravanje vitalnih funkcija (rada srca, disanja, itd.) i visceralne reflekse (gutanje, kaljanje, povraanje, itd.). Limbike strukture s tim podrujima modanog debla povezuju dva glavna snopa: MFB snop i FLD snop (fasciculus longitudinalis dorsalis). Modani ivci S modanim deblom je povezano 10 pari modanih ivaca (III. XII. ivac), a osjetne, motorike i parasimpatike jezgre tih ivaca u tegmentumu modanog debla oblikuju 7 funkcionalnih nizova, tj. stupia (sl. 15-10). Funkcionalno razvrstavanje perifernih aksona i pojedinih modanih ivaca omoguuju sljedea tri para svojstava. 1. Sva ivana vlakna su ili somatska ili visceralna. Somatska vlakna inerviraju kou, potkono tkivo, poprenoprugaste miie, tetive, ligamente, zglobne ahure i same zglobove. Visceralna vlakna inerviraju sluznice probavnog, dinog i mokranospolnog sustava, glatke miie i ostale dijelove stijenke krvnih ila i drugih upljih organa, srani mii i ostale utrobne organe, ezgokrine lijezde, baroreceptore i kemoreceptore (npr. one u glomus caroticus ili u luku aorte). 2. Sva ivana vlakna su ili aferentna ili eferentna. Aferentna vlakna vode akcijske potencijale od periferije prema mozgu, a eferentna vlakna vode akcijske potencijale od mozga prema perifernim organima. U perifernom ivanom sustavu, aferentno je osjetno, a eferentno je motoriko; u sredinjem ivanom sustavu pojmovi aferentno i eferentno imaju openitije znaenje (u smislu da je aferentno ono to donosi informaciju, a eferentno ono to odnosi informaciju).

163

3.

Sva ivana vlakna su ili opa ili posebna. Opa vlakna nalazimo i u spinalnim i u kranijalnim ivcima, a posebna vlakna samo u kranijalnim ivcima. Stoga svako ivano vlakno moemo oznaiti jednim od tri slova to oznauju tri para svojstava: A ili E (aferentnoeferentno), S ili V (somatsko-visceralno) te O ili P (opeposebno). Mogue je 8 kombinacija od po tri slova, no u stvarnosti postoji samo 7 vrsta vlakana, tj. 7 kombinacija slova: A. Vlakna spinalnih i kranijalnih ivaca: OSA = opa somatska aferentna (somatosenzibilna) vlakna; OSE = opa somatska eferentna (motorika) vlakna; OVA = opa visceralna aferentna (viscerosenzibilna) vlakna; OVE = opa visceralna eferentna, tj. preganglijska simpatika i parasimpatika vlakna. B. Vlakna kranijalnih ivaca:

PSA = posebna somatska aferentna (sluna i vestibularna) vlakna; PVA = posebna visceralna aferentna (okusna) vlakna; PVE = posebna visceralna eferentna vlakna, tj. motorika vlakna za poprenoprugaste miie koji se razvijaju od drijelnih lukova (vani miii, mimini miii te miii drijela i grkljana). Slika 15-10 prikazuje koja vlakna zavravaju u kojoj jezgri modanog ivca (ili iz nje polaze). Ista funkcionalna vrsta vlakana zavrava u jednoj jezgri, bez obzira na to koji periferni ivac ta vlakna spaja s modanim deblom. Primjerice, okusna (PVA) vlakna su komponente VII., IX. i X. ivca, a sva zavre u rostralnom (gustatornom) polu solitarne jezgre (nucleus solitarius). Neki modani ivci su mjeoviti, sastavljeni od nekoliko vrsta vlakana (pa su povezani s nekoliko jezgara u modanom deblu), dok su drugi sastavljeni samo od jedne vrste vlakana. Samo OSE vlakna i samo po jednu jezgru imaju: nervus trochlearis, nervus abducens i nervus hypoglossus. To su iskljuivo

164

motoriki modani ivci, a njihove jezgre su: nucleus n. trochlearis (u mezencefalonu na razini donjih kolikula), nucleus n. abducentis (u ponsu ispod colliculus facialis) i nucleus n. hypoglossi (u produljenoj modini ispod trigonum n. hypoglossi). Nervus oculomotorius ima OSE vlakna (za vanjske one miie i pokretanje one jabuice) to polaze iz nucleus n. oculomotorii, a ima i preganglijska parasimpatika OVE vlakna (za unutarnje one miie, suavanje zjenice i akomodaciju) to polaze iz nucleus accessorius oculomotorii (Westphal-Edinger). Obje su jezgre u tegmentumu mezencefalona na razini gornjih kolikula. Preganglijska parasimpatika OVE vlakna polaze iz etiri jezgre i iz modanog debla izlaze kroz etiri ivca: nucleus accessorius oculomotorii Westphal-Edinger (nervus oculomotorius), nucleus salivatorius superior (nervus facialis), nucleus salivatorius inferior (nervus glossopharyngeus) i nucleus dorsalis nervi vagi (nervus vagus). Samo PVE vlakna ima nervus accessorius (za dio miia grkljana) i ta vlakna polaze iz nucleus ambiguus u produljenoj modini; spinalni korijen tog ivca ima OSE vlakna, no ta vlakna polaze iz vratnih odsjeaka kraljenine modine i inerviraju miie vrata i ramena. Motorika PVE vlakna za miie drijela i grkljana polaze iz jedne jezgre (nucleus ambiguus), ali iz modanog debla izlaze kroz tri ivca: nervus glossopharyngeus, nervus vagus i nervus accessorius. Samo PSA vlakna, ali ak 6 jezgara, ima nervus vestibulocochlearis. Taj ivac ima 4 vestibularne jezgre (nucleus vestibularis superior, inferior, medialis et lateralis) vezane uz organ ravnotee (organum vestibulare) te 2 kohlearne jezgre (nucleus cochlearis dorsalis et ventralis) vezane uz sluni Cortijev organ (organum spirale Corti). Somatosenzibilna OSA vlakna dolaze kroz etiri ivca (V., VII., IX. i X. ivac), a sva zavravaju u tri osjetne jezgre trigeminusa. OSA vlakna su centralni nastavci pseudounipolarnih neurona smjetenih u odgovarajuim osjetnim ganglijima modanih ivaca. Kroz navedena etiri ivca u modano deblo ulaze i viscerosenzibilna OVA vlakna, a sva zavravaju u kaudalne 2/3 solitarne jezgre. Jezgre i funkcije ivaca koji inerviraju vanjske one miie (III., IV. i VI. ivac) opisane su u posebnom poglavlju, a isto vrijedi i za jezgre i funkcije VIII. ivca. Nervus trigeminus Trigeminus je najvei modani ivac koji ima i motorika PVE vlakna (portio minor s. radix motoria n. trigemini) i osjetna

OSA i OVA vlakna (portio maior s. radix sensibilis n. trigemini), a povezan je s jednom motorikom i tri osjetne jezgre u modanom deblu. PVE vlakna su aksoni motoneurona smjetenih u nucleus motorius n. trigemini u tegmentumu mosta, a inerviraju: vane miie, musculus tensor tympani, musculus tensor veli palatini i venter anterior musculi digastrici. OSA vlakna su centralni nastavci pseudounipolarnih neurona polumjeseastog ganglija (ganglion semilunare Gasseri), prenose razliite vrste konog osjeta i zavravaju u tri jezgre trigeminusa. Vlakna to prenose osjet dodira, pritiska i vibracije iz koe lica zavravaju u glavnoj osjetnoj jezgri (nucleus sensibilis principalis s. pontinus n. trigemini). Vlakna to prenose osjet boli i temperature iz podruja lica zavravaju u spinalnoj jezgri (nucleus spinalis n. trigemini) u produljenoj modini. Primarni osjetni neuroni za osjet propriocepcije i kinestezije iz vanih miia smjeteni su u mezencefalikoj jezgri (nucleus mesencephalicus n. trigemini) to su jedini primarni osjetni neuroni smjeteni unutar sredinjeg ivanog sustava, a kroz trigeminus prolaze samo njihovi periferni nastavci! U polumjeseastom gangliju smjetena su i tijela primarnih osjetnih visceralnih neurona, dok njihovi centralni nastavci kao OVA vlakna zavravaju u kaudalne 2/3 solitarne jezgre (nucleus solitarius). Nervus facialis Nervus facialis ima etiri vrste vlakana (OSA, PVA, OVE, PVE), a u tegmentumu mosta ima motoriku jezgru (nucleus n. facialis) i parasimpatiku jezgru (nucleus salivatorius superior). Motorika PVE vlakna inerviraju mimine miie te musculus stapedius, musculus stylohyoideus, platysma, venter posterior musculi digastrici. Preganglijska parasimpatika OVE vlakna odlaze u ganglion submandibulare i ganglion pterygopalatinum (za inervaciju suzne lijezde i lijezda slinovnica). Okusna PVA vlakna iz prednje 2/3 jezika zavravaju u okusnom polu solitarne jezgre, a somatosenzibilna OSA vlakna iz dijela koe uke, vanjskog zvukovoda i dijela bubnjia zavravaju u spinalnoj jezgri trigeminusa. Tijela primarnih osjetnih neurona (i somatskih i okusnih) su u gangliju vanjskog koljena (ganglion geniculi externi) u piramidi sljepoone kosti (canalis facialis). Periferni nastavci primarnih okusnih neurona kroz chorda tympani i n. lingualis dolaze do okusnih pupoljaka u prednje 2/3 sluznice jezika, a centralni nastavci obje vrste osjetnih neurona oblikuju tanki ivac, nervus intermedius Wrisbergi, koji u modano deblo ulazi u pontocerebelarnom uglu (kao i glavno deblo facijalnog ivca). Kroz Wrisbergov ivac putuju i preganglijski parasimpatiki aksoni facijalnog ivca, do odgovarajuih parasimpatikih ganglija. Fila radicularia motorike jezgre facijalisa imaju poseban tok u modanom deblu (sl. 15-4). Motorika jezgra smjetena je u ventrolateralnom dijelu tegmentuma mosta. Aksoni iz te jezgre prvo idu dorzomedijalno prema dnu IV. komore, potom zaviju oko povrnog dijela jezgre abducensa (colliculus facialis na dnu komore!) oblikujui unutarnje koljeno ivca (genu internum n. facialis), a potom naglo zaviju u ventrolateralnom smjeru i iz modanog debla izlaze u pontocerebelarnom uglu. Nervus glossopharyngeus, nervus vagus i nervus accessorius Nervus glossopharyngeus i nervus vagus imaju 5 vrsta vlakana (OSA, OVA, PVA, PVE, OVE), a nervus accessorius ima samo

165

PVE vlakna. Za sva tri ivca, PVE vlakna polaze iz zajednike motorike jezgre u produljenoj modini, nucleus ambiguus. OSA vlakna IX. i X. ivca zavravaju u spinalnoj jezgri trigeminusa, a OVA i PVA vlakna IX. i X. ivca zavravaju u solitarnoj jezgri. Stoga su jedine zasebne jezgre IX. i X. ivca dvije parasimpatike jezgre u produljenoj modini: nucleus salivatorius inferior (IX) i nucleus dorsalis nervi vagi (X). Ako se izuzme spinalni korijen, XI. ivac nema vlastite zasebne jezgre. Okusna PVA vlakna IX. i X. ivca povezana su s okusnim pupoljcima stranje treine sluznice jezika, epiglotisa i okolne sluznice drijela.

166

12 Stanini temelji ponaanja: neuronski nizovi, putovi, krugovi, mree i sustavi

Neuroni su meusobno povezani na niz razliitih naina Neuroni su meusobno povezani na razliite naine (sl. 121), pa mogu oblikovati jednostavne neuronske nizove (to ih, u sluaju motorikih i osjetnih sustava, obino nazivamo putovima tractus), neuronske krugove i mree ili cijele neuronske sustave (sastavljene od tisua ili ak milijuna neurona npr. vidni sustav, sluni sustav, itd.). Takvi oblici neuronskog povezivanja nazoni su na svim razinama sredinjeg ivanog sustava. Naelo divergencije i naelo konvergencije su temeljna obiljeja funkcioniranja ivanog sustava Svaki neuron sinaptiki je povezan s nizom drugih neurona. Primjerice, centralni nastavak primarnog aferentnog neurona razgrana se u niz presinaptikih aksonskih zavretaka u dorzalnom rogu kraljenine modine i tako uspostavlja sinapse s brojnim spinalnim neuronima. Rije je o naelu divergencije (sl. 12-2A). Drugi, posebno upeatljiv primjer divergencije je jezgra modanog debla, locus coeruleus, koja sadri noradrenalinske neurone, a aksoni tih neurona imaju tisue aksonskih kolaterala, to zavravaju u razliitim modanim podrujima i uspostavljaju sinapse s najmanje 25.000 drugih neurona! Na taj nain jedan neuron moe modulirati aktivnost tisua drugih neurona, to ima kljunu ulogu u nizu modanih funkcija, a posebice onih ukljuenih u regulaciju stanja svijesti i stupnjeva budnosti. S druge strane, svaki centralni neuron takoer prima brojne ekscitacijske i inhibicijske sinapse, to ih uspostavljaju presinaptiki aksonski zavreci razliitih drugih neurona rije je o naelu konvergencije (sl. 12-2B). Stoga je receptivna povrina (membrana dendrita i some) svakog neurona doslovno pozornica sukobljavanja i suradnje tisua raznolikih ekscitacijskih i inhibicijskih uinaka drugih neurona, a ukupna posljedica tih interakcija je nastanak (ili izostanak!) akcijskog potencijala u dotinom neuronu (procesi prostornog i vremenskog zbrajanja te neuronske integracije). Poznat primjer takvog zbivanja je alfa-

138

motoneuron ventralnog roga kraljenine modine, koji je zajedniki zavrni put cijelog motorikog sustava, jer je jedini izravno povezan s miiima, a na njemu (izravno ili neizravno) konvergentno zavravaju svi silazni motoriki modani putovi. Jednostavni spinalni refleksni krugovi i osjetni i motoriki modani putovi ustrojeni su kao monosinaptiki i polisinaptiki nizovi (otvoreni krugovi) neurona Najjednostavniji oblik povezivanja neurona je monosinaptiki refleksni krug, tj. niz sastavljen od samo 2 neurona (jednog aferentnog i jednog eferentnog) i 1 sinapse to ih spaja (sl. 12-2, C1). Slian, ali malo sloeniji sustav nastaje umetanjem interneurona izmeu aferentnog i eferentnog (ciljnog) neurona (sl. 12-2, C2). Kad je u takvom nizu umjesto inhibicijskog interneurona zapravo projekcijski neuron, rije je o tipinom modanom putu (osjetnom, tj. uzlaznom ili motorikom, tj. silaznom); naime, u tom sluaju aferentni neuron sa sl. 12-2 je npr. primarni aferentni neuron (= prvi neuron osjetnog puta), interneuron je zapravo sekundarni osjetni neuron (= 139

drugi neuron osjetnog puta), a eferentni neuron je tercijarni, tj. trei neuron osjetnog puta. Jednostavan primjer takvog niza su prva tri neurona vidnog puta, smjetena u mrenici (fotoreceptor bipolarna stanica mrenice ganglijska stanica mrenice). Na isti nain moemo razmatrati silazne motorike putove. Npr. svjesni voljni motoriki put (tractus corticospinalis) u biti nalikuje monosinaptikom nizu, jer se sastoji od svega dva neurona: gornjeg motoneurona (= piramidni neuron V. sloja primarne motorike modane kore) i donjeg motoneurona (= alfa-motoneuron ventralnog roga kraljenine modine). Akson gornjeg motoneurona silazi kao kortikospinalni put kroz bijelu tvar velikog mozga, modanog debla i kraljenine modine i sinaptiki zavrava na dendritima donjeg motoneurona; akson donjeg motoneurona kroz ventralne korjenove kraljenine modine i periferni ivac dolazi do ciljnog organa, tj. poprenoprugastog miia, gdje uspostavi neuromiinu sinapsu. Meutim, takav neuronski niz, tj. otvoreni neuronski krug, nije samo obiljeje osjetnih i motorikih putova - istu vrstu neuronskog ustrojstva ima i polisinaptiki refleks uklanjanja na razini kraljenine modine. Ukratko, kljuno

obiljeje ovog oblika neuronskog ustrojstva je da postoji lanac sinaptiki povezanih neurona, ali da pritom niti jedan od njih nije povratnim (= rekurentnim) aksonskim kolateralama (bilo izravno bilo neizravno) povezan s prethodnim neuronima dotinog niza. Jednostavni zatvoreni neuronski krugovi povratne sprege, to se temelje na postojanju rekurentnih kolaterala i inhibicijskog interneurona, imaju modulacijske i zatitne funkcije Najjednostavniji oblik zatvorenog (pravog) neuronskog kruga nastaje tako to eferentni neuron rekurentnom kolateralom svog aksona ekscitira interneuron, a taj potom najee inhibira dotini eferentni neuron (sl. 12-2, D1). Najpoznatiji primjer takvog neuronskog kruga je onaj to ukljuuje rekurentnu kolateralu alfa-motoneurona ventralnog roga kraljenine modine i pridrueni interneuron tzv. Renshawljevu stanicu. U takvom krugu, interneuron slui kao povratna veza (feedback) usmjerena na prethodni neuron u nizu (pa stoga i zatvara krug interneuron je 3. neuron niza, a eferentni neuron je 2. neuron niza!). Uoite da u takvom neuronskom krugu eferentni neuron (posredstvom interneurona) moe modulirati vlastitu aktivnost. Naime, ne postoji neuron ija bi aksonska kolaterala izravno uspostavila sinapsu na somi ili dendritima vlastitog neurona. Zbog ega je tako? Razmotrite dva jednostavna zamiljena primjera: a) ako je neuron inhibicijski, izravna inhibicijska sinapsa (posredstvom rekurentne kolaterale na npr. somu neurona) utopila bi ga u trajnoj neaktivnosti i blokirala svaki prijenos signala kroz takav niz neurona (slikovito govorei, ne moe samog sebe spasiti od utapljanja vukui se rukom za kosu). b) ako je neuron ekscitacijski, izravna ekscitacijska sinapsa (posredstvom rekurentne kolaterale) odvukla bi ga u zaarani krug (circulus vitiosus) sve jae ekscitacije i tako ubila (ekscitotoksina smrt stanice slikovito govorei, moe se ubiti vlastitom rukom). Zbog istog razloga, umetnuti neuron u takvom neuronskom krugu uvijek je inhibicijski (inae bi dolo do samoubojstva

rukom vjernog sluge) aktivacijom takvog neurona, eferentni neuron zapravo se titi od pretjerane stimulacije posredstvom aferentnog neurona, a ujedno pridonosi otrini i tonosti signalizacije (jer brzim prekidanjem prijenosa prvog signala omoguuje da se prenese sljedei signal, ako taj slijedi brzo nakon prvog). Facilitacija pospjeuje odgovor neurona na subliminalne podraaje, a disinhibicija je poseban oblik facilitacije Facilitacija (dosl. olakavanje) je pojava pri kojoj normalno subliminalni podraaj (to pristie aferentnim aksonom) pripremi postsinaptiki neuron tako da sljedei subliminalni podraaj uspije potaknuti nastanak akcijskog potencijala u postsinaptikom neuronu; dakle, prvi subliminalni podraaj olakava posao sljedeem subliminalnom podraaju. Stoga kaemo da je prvi subliminalni podraaj facilitirao postsinaptiki neuron (sl. 123). Taj prvi podraaj ima slinu ulogu kao uputa pzoro! trkaima tik prije poetka utrke ta uputa facilitira izvrenje sljedee upute, sad!. Facilitacija je ukljuena u mnoge modane procese, a moe nastati na dva naina: a) izravnom aktivnou ekscitacijskih sinapsi (sl. 12-3) ili b) spreavanjem djelovanja inhibicijskih sinapsi. Ovo posljednje obino se oznaava kao disinhibicija, a pojavu moemo ukratko razjasniti na poznatom primjeru bazalnih ganglija. Kortikostrijatalni neuroni (neuron 1) su ekscitacijski i aktiviraju neurone strijatuma (neuron 2). Ti su neuroni inhibicijski i inhibiraju neurone unutarnjeg segmenta paliduma (neuron 3). No, i ti su neuroni inhibicijski i inae toniki inhibiraju neurone motorike jezgre talamusa (neuron 4), a motorika jezgra talamusa ekscitira neurone modane kore (neuron 1). Dakle, neuron 3 normalno trajno inhibira neuron 4; no, kad ekscitirani inhibicijski neuron 2 inhibira (takoer inhibicijski) neuron 3, taj neuron 3 prestane inhibirati neuron 4, pa neuron 4 ekscitira neuron 1. Kaemo da je talamiki neuron 4 sada disinhibiran. Ukratko, disinhibicija je inhibicija inhibitora to dovodi do privremenog) oslobaanja dotad zauzdanog ciljnog neurona stoga se takve pojave esto

140

naziva i pojavama oslobaanja (engl. releasing phenomena). Pojave naknadnog okidanja i novaenja temelje se na otvorenim neuronskim krugovima s umetnutim viestrukim usporednim nizovima interneurona Jo sloeniji primjer povezivanja neurona je otvoreni neuronski krug s umetnutim viestrukim usporednim nizovima interneurona (sl. 12-2, D2 i E). Glavna funkcionalna obiljeja takvog sustava su: a) postojanje sinaptike odgode i b) varijabilnost brzine voenja akcijskih potencijala u razliitim komponentama sustava. Funkcionalna posljedica takvog ustrojstva je da ciljni neuron na kraju takvog niza moe biti izloen i produljenoj i promjenljivoj stimulaciji. Takvo ustrojstvo primjerice omoguuje pojavu naknadnog odailjanja akcijskih potencijala (engl. afterdischarge). 141

Razmotrimo to na primjeru polisinaptikog refleksa uklanjanja. Ako nagazimo na otar predmet, noga se refleksno podigne, tj. povije u koljenu (stoga refleks fleksora) i tako ukloni od izvora boli (stoga refleks uklanjanja). Taj refleks ukljuuje najmanje 3 neurona i 2 sinapse, pa je stoga teorijski razmak izmeu podraaja i refleksnog odgovora jednak zbroju vremena potrebnih za voenje akcijskog potencijala kroz tri aksona i trajanja sinaptike odgode u dvije sinapse. Meutim, mii se nastavlja kontrahirati mnogo milisekundi nakon to se stopalo odmaklo od izvora boli, tj. kontrakcija traje dulje od podraaja. To se tumai pojavom naknadnog odailjanja (engl. afterdischarge), to je posljedica aktivacije drugih neuronskih krugova /uz ve spomenuti disinaptiki refleksni krug). Djelovanjem viestrukih i usporednih otvorenih i zatvorenih neuronskih krugova omoguen je slijed ivanih impulsa (= akcijskih potencijala) to na alfa-

motoneuron pristiu nakon male odgode i u razliita vremena. Naime, neuralna aktivnost to pristie kroz dulje polisinaptike lance, na motoneuron pristie kasnije od aktivnosti prenesene kraim polisinaptikim lancima. Takvi polisinaptiki sustavi recikliraju neuralnu aktivnost kroz lance interneurona, a posljedica je trajnija ekscitacija motoneurona naknadno odailjanje (to se zbiva i nakon prestanka podraaja) produljuje refleksni odgovor. Slino se moe protumaiti i pojava novaenja (engl. recruitment, regrutiranje naime, u odreeni proces ukljuuje se sve vei broj neurona, kao to se u doba mobilizacije u vojne postrojbe ukljuuje sve vei broj novaka). Rije je o elektrofiziolokoj pojavi pri kojoj se akcijski potencijal u odreenom neuronu pojavi tek nakon podraivanja brzim slijedom aferentnih signala (vidi sl. 12-2, D2). Sklop viestrukih lanaca neurona umetnut je izmeu aferentnog neurona i eferentnog neurona, a ima kljunu ulogu u pojavi novaenja. Novaenje je zapravo oblik facilitacije to se temelji poglavito na zatvorenom polisinaptikom krugu. To moemo ovako razjasniti. Prvi niz aferentnih akcijskih potencijala putuje "raim putem"(otvorena petlja, tj. donji interneuron na sl. 12-2, D2) do eferentnog neurona -no ti su poetni podraaji subliminalne jakosti, pa sami po sebi nisu dovoljni za aktivaciju eferentnog neurona. Iako se isti signali prenose i kroz dulji put (gornji niz neurona na sl. 12-2, D2), oni na eferentni neuron pristiu prekasno da bi se zbrojili s prvim nizom signala prenesenim kroz krai put. Meutim, signali to pristiu kroz dulji put mogu se zbrojiti s drugim nizom signala to pristiu kroz krai put dolazi do facilitacije odgovora eferentnog neurona. Ukratko, novaenje je oblik facilitacije postignut ponavljanim podraivanjem. Homeostatske modane funkcije temelje se na sloenim oblicima zatvorenih neuronskih krugova povratne sprege Najzanimljiviji primjer, jer ga tipino susreemo u svim modanim sustavima, je tzv. zatvoreni neuronski krug s umetnutim viestrukim usporednim nizovima interneurona (sl. 12-2, F). Takvi zatvoreni multisinaptiki lanci neurona oblikuju povratne (feedback) krugove to omoguuju kruenje signala kroz mreu (reverberacija stoga se ranije esto rabio naziv reverberacijski krugovi), pa se tako moe prilagodljivo poveavati ili smanjivati stupanj ekscitabilnosti razliitih neurona to su dijelovi tog sustava. Takvi sustavi djeluju slino sustavima automatskog nadzora kakve opisuju matematiari i inenjeri. Stoga prije razmatranja bioloke uloge takvih sustava treba ovladati temeljnim pojmovima o nadzornim sustavima. Nadzorni sustavi su sustavi to reguliraju rad drugih sustava Nadzorni sustavi (engl. control systems) su sustavi to nadziru i reguliraju rad drugih sustava, a temeljne komponente nadzornog sustava (i njihove odnose) prikazuje sl. 12-4A. Ulaz (engl. input) takvog sustava je neovisna varijabla to djeluje na stanje sustava (sukladno smislenim i jezinim potrebama, umjesto izraza ulaz esto rabimo izraze ulazne informacije, ulazne funkcije sustava ili jednostavno zapovijedi); izlaz (engl. output) takvog sustava je ovisna varijabla to je odreena stanjem sustava (i za to esto rabimo izraze izlazne informacije, izlazne funkcije sustava ili jednostavno nadzirane varijable). 142

Naime, opa namjena nadzornog sustava je nadziranje vrijednosti odreenih varijabli unutar unparijed odreenih granica. Te nadzirane varijable su izlazi tzv. nadziranog sustava (sl. 12-4A). Stanje nadziranog sustava rezultat je dvije vrste ulaznih utjecaja: a) poremeaja i b) usmjeravajuih funkcija (engl. forcing functions). Poremeaji su nenadzirani ulazi to uzrokuju neeljene promjene stanja nadziranog sustava (pa stoga i neeljene promjene vrijednosti nadzirane varijable). Usmjeravajue funkcije su ulazi kojima se moe tako upravljati da uzrokuju (usmjere) promjene stanja nadziranog sustava u eljenom smjeru. Usmjeravajue funkcije su izlazne funkcije posebnog sustava, nadziratelja (engl. controller), a nastaju na temelju ulaznih zapovjedi to ih nadziratelj prima. Te ulazne zapovjedi su ili zapovjedi o eljenoj izvedbi (npr. silazni motoriki signali iz mozga) ili signali to ih dostavljaju senzori (npr. aferentni signali iz osjetnih organa i receptora). Senzori mogu biti u nadzorni sustav uklopljeni bilo tako da detektiraju poremeaje (feedforward modus) bilo tako da detektiraju uinke to ih poremeaji imaju na nadziranu varijablu (feedback modus). Svaka konfiguracija ima specifine prednosti. Feedback nadziratelji djeluju prema naelu negativne povratne sprege (engl. negative feedback) (sl. 12-4B). Kljuno obiljeje je zatvorena petlja (krug) nadziranja, to se automatski suprotstavlja bilo kojoj pogreci, tj. otklonu od eljenog djelovanja sustava. Na tom naelu primjerice radi termostat. Senzor biljei nadziranu varijablu, tj. izlaznu funkciju nadziranog sustava. Izlazna funkcija senzora (signal proporcionalan nadziranoj varijabli) se oduzima od zapovjednog signala (to odreuje eljenu vrijednost nadzirane varijable) i tako nastaje signal pogreke. Taj korak u djelovanju nadzornog sustava je detekcija pogreke (engl. error detection). Potom posebno pojaalo pojaava (amplificira) signal pogreke i svoj signal odailje u nadziratelja, to potom stvara usmjeravajuu funkciju kojom ispravlja poremeeno djelovanje nadziranog sustava i time vraa vrijednost nadzirane varijable u eljene okvire. Servomehanizmi su feedback sustavi to odgovaraju brzo i tono na zapovjedi. Tipian primjer servomehanizma je sobni termostat. Primjer biolokog servomehanizma je modani termostat, tj. hipotalamiki sustav za nadziranje i odravanje tjelesne temperature. Nadalje, feedforward nadziratelji posebno su uinkoviti u provoenju predviajueg nadzora to se temelji na prethodnom iskustvu. Tako npr. djeluju motoriki sustavi to upravljaju balistikim pokretima (npr. nagli udarac akom u glavu protivnika, bacanje lopte) takvi se pokreti odvijaju prebrzo da bi ih se moglo popravljati na temelju povratnih osjetnih informacija, pa se stoga izvode strelovito, na temelju procjena i prorauna to poivaju na prethodnom dugogodinjem iskustvu. Znaajan primjer balistikih pokreta su skokoviti pokreti oiju (sakade). Feedforward modus djelovanja takoer je uinkovit i u zadaama regulacije. Kako se poremeaji openito pojavljuju prije svojih uinaka, feedforward senzori pruaju predviajue informacije o prijeteim neeljenim promjenama nadzirane varijable. Tad nadziratelj mora proraunati oekivani uinak poremeaja na nadziranu varijablu i na vrijeme proizvesti usmjeravajuu funkciju to e sprijeiti uinak poremeaja. Za takav proraun potrebno je imati usporedbeni (referentni) model (sl. 124C), a preciznost regulacije ovisi o tonosti tog modela.

Teorijski, feedforward modus sposoban je potpuno eliminirati pogreku; no, u ivotu ni senzori ni referentni modeli najee nisu toliko precizni. Stoga su iva bia razvila strategije poboljavanja izvoenja i feedback i feedforward sustava sustave prilagodbene kontrole (sl. 12-4C). Uz ve opisane komponente, prilagodbeni sustav ima i posebni podsustav to vrednuje vrsnou odgovora na zapovjedi i poremeaje, a rezultate tog vrednovanja rabi kao podlogu za poboljavanje svojstava nadziratelja. Najpoznatiji primjer sustava prilagodbenog nadzora je proces uenja, jer se tu prethodno iskustvo rabi za poboljavanje funkcioniranja sustava, tj. organizma. Biolozi i mnogi psiholozi obiavaju kao primjere sustava prilagodbenog nadzora navoditi jednostavnu vrstu uenja operantno kondicioniranje (na razini jednog dana u ivotu jedinke), te odabirno preivljavanje najprilagoenijih, tj. evoluciju (na razini ivotnog vijeka vrste). Konceptualnim okvirom nadzornih sustava moemo tumaiti ne samo pojave na razini fizioloke regulacije pojedinih tjelesnih funkcija (npr. homeostatskih funkcija), nego i pojave na razini cjelokupnog ponaanja i funkcioniranja organizma u okolini.

143

17 Ustrojstvo neurotransmiterskih sustava i retikularne formacije

Neurotransmiteri brze ekscitacije i inhibicije: glutamat i GABA Glutamat je neurotransmiter piramidnih neurona modane kore i veine dugih silaznih i uzlaznih projekcijskih sustava Glutamat je neurotransmiter piramidnih neurona modane kore, pa time i svih asocijacijsko-komisurnih i projekcijskih vlakana modane kore. Glutamat je neurotransmiter i talamokortikalnih aksona, primarnih aferentnih vlakana, fotoreceptora, bipolarnih i ganglijskih stanica mrenice te aksona dugih uzlaznih osjetnih putova (tractus spinothalamicus, fasciculus gracilis, fasciculus cuneatus, lemniscus medialis, lemniscus lateralis, tractus spinocerebellaris). Glutamat je takoer neurotransmiter projekcijskih neurona subtalamike jezgre (fibrae subthalamopallidales et subthalamonigrales), zrnatih interneurona kore malog mozga i ekscitacijskih interneurona modane kore (spinozne zvjezdaste stanice). GABA je neurotransmiter veine interneurona sredinjeg ivanog sustava i veine projekcijskih neurona bazalnih ganglija i malog mozga GABA je glavni inhibicijski neurotransmiter u cijelom ivanom sustavu, a u kraljeninoj modini i donjem dijelu modanog debla tu ulogu uz GABA ima i glicin. GABA je neurotransmiter svih inhibicijskih interneurona modane kore, strijatuma, diencefalona i modanog debla i malog mozga. Veina tih neurona uz GABA sintetizira i barem jo jedan neuropeptid (somatostatin, kolecistokinin, neuropeptid Y, tvar P, encefalin, galanin, vazoaktivni intestinalni polipeptid). No, GABA je i neurotransmiter projekcijskih neurona kore malog mozga (Purkinjeove stanice), projekcijskih neurona SNr (fibrae nigrotectales, fibrae nigrothalamicae), projekcijskih neurona GPi i GPe (fibrae pallidothalamicae, fibrae pallidosubthalamicae) i projekcijskih neurona strijatuma. GABA je takoer neurotransmiter projekcijskih neurona retikularne jezgre talamusa. Sustavi acetilkolinskih neurona Acetilkolin je neurotransmiter motoneurona i neuromiine sinapse, neurotransmiter preganglijskih aksona simpatikog i parasimpatikog sustava te neurotransmiter postganglijskih aksona parasimpatikog sustava. Acetilkolin je takoer neurotransmiter krupnih interneurona strijatuma, mnogih amakrinih stanica mrenice, subpopulacije Golgijevih stanica kore malog mozga te jednog dijela pontocerebelarnih vlakana. No, acetilkolin je neurotransmiter i nekih specifinih skupina neurona u modanom deblu i mediobazalnom telencefalonu. Ti acetilkolinski neuroni imaju vanu ulogu u moduliranju aktivnosti modane kore i talamusa te procesima budnosti i spavanja, pozornosti, uenja i pamenja. Dijelimo ih u osam skupina (Ch1 Ch8), od kojih su skupine Ch1-Ch4 smjetene u mediobazalnom telencefalonu, skupine Ch5, Ch6 i Ch8 u modanom deblu, a skupina Ch8 u habenuli. Acetilkolinski neuroni mediobazalnog telencefalona: skupine Ch1 Ch4 Mediobazalni telenefalon je smjeten ispred preoptikog podruja i lateralno od njega, a ima dva dijela: a) Medijalni telencefalon (= septalno podruje, regio septalis), koji sadri sljedee strukture: septum telencephali (= septum pellucidum + septum verum), lamina terminalis, organum vasculosum laminae terminalis, organum subfornicale te nucleus interstitialis striae terminalis. Kortikalni povrinu septalnog podruja ini gyrus paraterminalis, a duboke jezgre su: nucleus septalis medialis, nucleus septalis lateralis i nucleus diagonalis pars verticalis. b) Bazalni telencefalon, s povrinskim paleokorteksom (substantia perforata anterior i gyrus diagonalis Broca), supkortikalnom bijelom tvari (tractus diagonalis, ansa peduncularis i ventralni amigdalofugalni put) i supkortikalne jezgre: nucleus basalis Meynerti i nucleus diagonalis pars horizontalis. U mediobazalnom telencefalonu je lanac krupnih (magnocelularnih) kolinergikih neurona koji sintetiziraju acetilkolin. Ti su neuroni podijeljeni u etiri skupine (Ch1Ch4) i kroz navedene jezgre rasporeeni na sljedei nain: 1. Skupina Ch1 je smjetena u medijalnoj septalnoj jezgri (oko 10% neurona te jezgre su acetilkolinski). 2. Skupina Ch2 je smjetena u nucleus diagonalis pars verticalis (barem 70% neurona te jezgre su acetilkolinski). 3. Skupina Ch3 je smjetena u nucleus diagonalis pars horizontalis (no, tek 1% neurona te jezgre su acetilkolinski!). 4. Skupina Ch4 je najvea i smjetena u bazalnoj Meynertovoj jezgri (barem 90% neurona te jezgre su acetilkolinski, a u jednoj modanoj polutki ljudskog mozga ih ima barem 200.000). Aksoni neurona Ch1 i Ch2 kroz forniks odlaze u kipokampus (cornu ammonis i fascia dentata). Aksoni iz Ch2 inerviraju i lateralno podruje hipotalamusa, a aksoni iz Ch3 inerviraju bulbus olfactorius. Aksoni iz Ch1, Ch2 i Ch3 kroz stria medullaris thalami i tractus habenulointerpeduncularis idu za habenulu, interpedunkularnu jezgru i ventralno polje tegmentuma mezencefalona (VTA). Aksoni neurona Ch4 odlaze za amigdala (kroz ventralni amigdalofugalni put) i mono inerviraju cijelu modanu koru. Osobito mnogo tih acetilkolinskih aksona odlazi u sljedea kortikalna podruja: gyrus cinguli, gyrus parahippocampalis, insula, prefrontalna i kaudalna orbitofrontalna modana kora, temporopolarna modana kora te asocijacijska sluna i vidna modana kora. Ti acetilkolinski aksoni do modane kore ne putuju kroz kapsulu internu, nego medijalnim putem kroz cingulum i lateralnim putem kroz kapsulu eksternu. Neuroni Ch4 skupine dio aksona alju i u talamus. Acetilkolinski neuroni tegmentuma modanog debla (Ch5, Ch6 i Ch8) i medijalne habenularne jezgre (Ch7) Jedna skupina acetilkolinskih neurona (Ch7) je smjetena u medijalnoj jezgri habenule (nucleus habenulae medialis) i aksone

171

172

alje u interpedunkularnu jezgru. Skupina Ch8 je smjetena u nucleus parabigeminus i aksone alje poglavito u gornji kolikul. Skupine Ch5 i Ch6 su smjetene u rostralnom tegmentumu modanog debla i glavni su izvor kolinergike inervacije talamusa. Dio kolinergike inervacije talamusa polazi i iz skupina Ch1-Ch4, no te su projekcije skromne i zavre poglavito u retikularnoj, mediodorzalnoj i prednjoj jezgri talamusa. Skupine Ch5 i Ch6 su smjetene unutar i oko dvije jezgre tegmentuma na prijelazu iz ponsa u mezencefalon: nucleus tegmenti pedunculopontinus (NTP) i nucleus tegmenti dorsolateralis (NTD). Najmoniju kolinergiku inervaciju primaju jezgre talamusa koje su povezane s retikularnim aktivacijskim, limbikim i vidnim sustavom. CGLd je jedina osjetna relejna jezgra talamusa to prima gustu kolinergiku inervaciju, dok je kolinergika inervacija CGM vrlo oskudna. ini se da acetilkolinski sustavi (barem na razini talamusa) mnogo monije djeluju na obradu vidnih nego na obradu slunih informacija. Nadalje, nucleus centre mdian (dio CM-Pf sklopa talamusa) prima gustu kolinergiku inervaciju, pa tako acetilkolinski sustavi neurona vjerojatno utjeu na palidotalamostrijatalne motorike krugove. Naime, CM jezgra glavna aferentna vlakna prima iz GPi, a glavnu projekciju alje u putamen. Sustavi monoaminskih neurona Opa podjela monoaminskih neurona u skupine A1-A16 i B1-B9 Poetkom 1960-tih godina, skupina vedskih znanstvenika na Sveuilitu u Lundu i Karolinska institutu u Stockholmu je razvila histofluorescentne metode za prikaz monoamina u modanom tkivu i tako po prvi put histoloki opisala zasebne skupine neurona u modanom deblu koje sintetiziraju noradrenalin, dopamin i serotonin. Pritom je uoeno da kateholaminski (= dopaminski i noradrenalinski) neuroni fluoresceiraju zeleno, dok indoleaminski (serotoninski) neuroni fluoresceiraju uto. Na temelju toga su sve te skupine neurona podijeljene u dvije temeljne grupe: kateholaminske skupine A1-16 (A1-A7 su noradrenalinske skupine, a A8-A16 su dopaminske skupine) te serotoninske skupine B1-B9. Svi serotoninski neuroni (skupine B1-B9) su smjeteni jedino u modanom deblu u sklopu nuclei raphes. I svi noradrenalinski neuroni (A1-A7) su smjeteni u modanom deblu. No, dopaminski neuroni (A8-A16) su smjeteni u mezencefalonu (A8-A10), u diencefalonu (A11A14), u preoptikom podruju (A15) i u njunoj lukovici (A16). Noradrenalinski neuroni: locus coeruleus i skupine A1-A7 Svi noradrenalinski neuroni lee u lateralnoj, parvocelularnoj zoni retikularne formacije produljene modine i ponsa, a dijelimo u dvije skupine: skupinu lateralnog tegmentuma (A1, A2, A5 i A7) koja aksone alje poglavito u kraljeninu modinu, modano deblo, hipotalamus i bazalni telencefalon; sklop locus coeruleusa (A4 i A6) koji aksone alje poglavito u modanu koru, talamus, mali mozak i kraljeninu modinu. Skupina A6 je nucleus locus coerulei, a u ovjeka sadri oko 64.000 noradrenalinskih neurona (oko 50% svih noradrenalinskih neurona). Stoga je to glavna noradrenalinska jezgra, a uz to i jedina to inervira neokorteks. Dorzalni produetak te jezgre kroz krov IV. komore see u mali mozak (pars 173

cerebellaris nuclei locus coerulei) i oznaava se kao skupina A4. Ventralna nakupina neurona skupine A6 takoer se esto opisuje kao zasena jezgrica, nucleus subcoeruleus (A6sc). Snopovi noradrenalinskih (NA) aksona u modanom deblu su i uzlazni i silazni, a veina ih oblikuje dorzalni kateholaminski snop koji ulazi u sastav sredinjeg puta tegmentuma (tractus tegmentalis centralis). Uzlazni aksoni prolaze kroz mezencefalona te kroz Forelovo prerubralno polje H ulaze u lateralni hipotalamus kao dio MFB snopa i potom inerviraju svoja ciljna podruja u diencefalonu i telencefalonu. Noradrenalinski aksoni iz lokus ceruleusa odlaze i bilateralno u mali mozak, kroz gornje pedunkule. Silazne noradrenalinske projekcije su silazni kraci dorzalnog kateholaminskog snopa ili dio FLD snopa, a kao pontospinalni i ceruleospinalni putovi silaze kroz funiculus lateralis i bilateralno zavravaju u svim dijelovima sive tvari kraljenine modine. Naravno, silazne projekcije u svom poetnom dijelu inerviraju i niz struktura samog rombencefalona. Dopaminski neuroni: substantia nigra, VTA i skupine A8-A16 U mezencefalonu, dopaminski neuroni skupine A8 su smjeteni u retrobulbarnoj jezgri (nucleus s. area retrorubralis), oni iz skupine A9 su smjeteni u substantia nigra pars compacta (SNc), a oni iz skupine A10 u ventralnoj tegmentalnoj areji (VTA). To je ujedno i najvea skupina dopaminskih neurona, a od skupina A8-A10 polazi opseni uzlazni mezotelencefaliki dopaminski sustav aksona (sl. 17-6). U diencefalonu, skupinu A11 ine dopaminski neuroni u periventrikularnoj sivoj tvari talamusa i stranjeg dorzalnog dijela hipotalamusa. Skupina A12 je smjetena u podruju tuber cinereuma i aksoni tih neurona oblikuju tuberoinfundibularni dopaminski sustav koji regulira luenje prolaktina. Skupina A13 je smjetena u medijalnom dijelu zone incerte, a skupinu A14 oblikuju neuroni smjeteni u rostralnom periventrikularnom podruju. Aksoni dopaminskih neurona skupina A13 i A14 oblikuju tractus incerto-hypothalamicus. Dopaminski aksoni su glavna komponenta svih snopova kateholaminskih aksona (periventrikularne mree vlakana, FLD i MFB snopa); jedino u dorzalnom tegmentalnom snopu i centralnom tegmentalnom traktu prevladavaju noradrenalinski aksoni. Nigrostrijatalni put oblikuju aksoni dopaminskih neurona SNc, koji kroz subtalamus i kapsulu internu ulaze u globus pallidus i odatle se zrakasto ire u nucleus caudatus i putamen. MFB snop takoer sadri brojne dopaminske aksone koji polaze uglavnom iz VTA, usput inerviraju brojne supkortikalne limbike strukture i potom kroz cingulum i kapsulu eksternu pristupaju modanoj kori eonog renja i drugim podrujima korteksa. Dopaminski aksoni periventrikularnog sustava teku du periakveduktalne sive tvari mezencefalona i periventrikularne sive tvari kaudalnog talamusa. Dakle, dopaminski aksoni su rasporeeni u etiri glavna sustava vlakana: 1. mezotelencefaliki sustav, 2. periventrikularni sustav, 3. sustav kratkih veza unutar diencefalona te 4. silazne dopaminske aksone. Mezotelencefaliki sustav je najvei i ima dvije komponente: nigrostrijatalni (mezostrijatalni) sustav je projekcija SNc u bazalne ganglije, a mezolimbokortikalni sustav je projekcija iz VTA u subkortikalne limbike strukture, limbiku modanu koru i ostatak modane kore.

174

Nucleus centralis superior (B6+B8): smjetena u rostralnom tegmentumu ponsa, no see rostralno i u tegmentum mezencefalona. 6. Nucleus raphes dorsalis (B7): velika jezgra smjetena ventralno uz PAG u tegmentumu mezencefalona. Uzlazni i silazni putovi rafe jezgara nisu iskljuivo serotoninski, jer te jezgre uz serotoninske sadre i druge vrste neurona. Uzlazne projekcije polaze uglavnom od skupina B6-B8, ulaze u sastav MFB snopa i inerviraju brojna podruja diencefalona i telencefalona (sl. 17-8). Dorzalna komponenta tih uzlaznih serotoninskih vlakana prvo ide kroz Schtzov FLD snop, a potom prelazi u MFB snop. Silazne projekcije polaze uglavnom od skupina B1-B3 i inerviraju brojne strukture rombencefalona i kraljeninu modinu. Skupina B5 je dvosmjerno povezana s malim mozgom. Silazni rafespinalni put zapravo ima tri dijela: a) Dorzalni dio: polazi uglavnom iz nucleus raphes magnus, silazi ipsilateralno i zavrava u Rexedovim slojevima I, IV i V, a dio je silaznog sustava endogene analgezije. b) Intermedijalni dio: ipsilateralna silazna projekcija to polazi uglavnom iz nucleus raphes obscurus i nucleus raphes pallidus, a zavrava na simpatikim preganglijskim neuronima (koje inhibira) i sudjeluje u sredinjem nadzoru nad kardiovaskularnim funkcijama. c) Ventralni dio: polazi iz nucleus raphes pallidus i nucleus raphes obscurus, silazi u prednji rog kraljenine modine i facilitira motoneurone fleksora i ekstenzora. Histaminski sustav neurona je smjeten u tuberomamilarnom podruju hipotalamusa i inervira najvei dio modane kore Silazni dopaminski aksoni inerviraju razliite strukture modanog debla, a poseban snop silaznih aksona oblikuje diencefalospinalni dopaminski sustav. Ti diencefalospinalni aksoni polaze poglavito iz skupine A13, silaze ipsilateralno i najgue inerviraju povrinski dio dorzalnog roga kraljenine modine i podruje oko sredinjeg kanala. Serotoninski neuroni: nuclei raphes (skupine B1-B9) Nuclei raphes su jezgre smjetene u sredinjoj crti u tegmentumu modanog debla dakle, u sredinjoj, medijano-paramedijanoj zoni retikularne formacije. U tim jezgrama su smjeteni serotoninski neuroni skupina B1-B9 (sl. 17-7). Skupine B1 i B2 su smjetene u produljenoj modini, B3 i B5 su u ponsu, a B6+B8 i B7 su u mezencefalonu. 1. Nucleus raphes pallidus (B1): smjetena u ventralnom dijelu produljene modine uz tractus corticospinalis; njezin ventralni produljak su skupine serotoninskih neurona u nuclei arcuati superficiales. 2. Nucleus raphes obscurus (B2): smjetena u istom dijelu produljene modine, no dorzalno od B1. 3. Nucleus raphes magnus (B3): smjetena u kaudalnom tegmentumu ponsa. 4. Nucleus raphes pontis (B5): vrlo malena, smjetena izmeu nucleus raphes magnus (B3) i nucleus centralis superior (B6+B8). Neuroni to sintetiziraju histamin su smjeteni u tuberomamilarnom podruju hipotalamusa i oblikuju tuberomamilarni sklop (TM sklop) histaminskih neurona, koji obuhvaa etiri manje jezgre: 1. Nucleus tuberomamillaris medialis, 2. Nucleus tuberomamillaris ventralis, 3. Nucleus tuberomamillaris caudalis, 4. Nucleus tuberomamillaris lateralis. Malobrojne ratrkane histaminske neurone smjetene izvan samog TM sklopa oznaavamo kao nucleus tuberomamillaris diffusus. U hipotalamusu jedne modane polutke ovjeka ima otprilike 32.000 histaminskih neurona, to znai da tih neurona u ljudskom mozgu ima podjednako mnogo kao noradrenalinskih neurona u nucleus locus coerulei. Ti histaminski neuroni se takoer obilno projiciraju u iroka podruja modane kore, a ukljueni su u kontrolu budnosti, tjelesne temperature i unoenje hrane. Bolesti i ozljede tuberomamilarnog podruja hipotalamusa uzrokuju pretjeranu pospanost (hypersomnia) obiljeenu poveanom koliinom i dubokog sporovalnog i REMspavanja te promjenama termoregulacije. Klasini lijekovi iz skupine antihistaminika (a vjerojatno i neki neuroleptici i antidepresivi) uzrokuju smirenje (sedatio) blokiranjem histaminskih H1 receptora u mozgu. Neuropatoloke promjene u Alzheimerovoj bolesti su jako izraene i u tuberomamilarnom podruju, a takvi bolesnici takoer imaju poremeaje spavanja i

5.

175

176

termoregulacije. Takridin (THA = 1,2,3,4tetrahidroamino-9-akridin) je nespecifini inhibitor acetilkolinesteraze koji u bolesnika s Alzheimerovom boleu ublaava simptome bolesti. Takridin aktivira histaminske neurone hipotalamusa, a inhibira histaminN-metil-transferazu (enzim koji razgrauje histamin). Retikularna formacija zauzima sredinji dio tegmentuma modanog debla i dijeli se u tri uzdune funkcionalne zone Retikularna formacija (formatio reticularis, RF) je izvorno anatomski naziv za podruje tegmentuma to se nije moglo razvrstati ni u sivu tvar (obine jezgre) ni u bijelu tvar (snopove mijeliniziranih aksona), jer je to velika smjesa ratrkanih neurona i raznoliko usmjerenih snopia aksona. RF je heterogeni skup funkcionalno raznolikih struktura, zauzima sredinji dio tegmentuma, a smatra se posebno razvijenim i uslonjenim rostralnim nastavkom interneuronskih skupina intermedijalne sive tvari kraljenine modine. Rostralno se RF nastavlja u neka podruja subtalamusa (zona incerta) i talamusa (intralaminarne jezgre). Na temelju citoarhitektonskih i funkcionalnih mjerila, RF modanog debla dijelimo u tri uzdune zone (sl. 17-9): 1. 2. Srednjocrtnu skupinu jezgara = nuclei raphes. Medijalnu magnocelularnu zonu, RFM (formatio reticularis medialis) s tri jezgre: nucleus reticularis gigantocellularis, nucleus reticularis pontis caudalis i nucleus reticularis pontis oralis. Tu se pribraja i dio tegmentuma mezencefalona (nucleus cuneiformis et subcuneiformis) te najmedijalniji uski traak neurona u nucleus medullae oblongatae centralis. RFM je 177

3.

tijesno povezana s osjetnim i motorikim putovima i sustavima. Lateralnu parvocelularnu zonu, RFL (formatio reticularis lateralis), koja je nazona samo u rombencefalonu, a u kaudalnom dijelu produljene modine predstavlja skoro cijelu RF. RFL je ukljuena u razliite bulbarne reflekse (gutanje, kihanje, kaljanje, povraanje), nadzor nad sranokrvoilnim i respiracijskim funkcijama te sredinji nadzor nad ostalim funkcijama autonomnog ivanog sustava.

Rostralni i kaudalni dio RF sudjeluju u regulaciji stanja svijesti Kad se u pokusima (npr. na makama) razori sredinji dio tegmentuma mezencefalona i time prekinu uzlazne projekcije RF, pokusna ivotinja zapadne u stanje trajnog sporovalnog spavanja. To pokazuje da tonika aktivnost uzlaznih projekcija RF aktivira modanu koru i odrava budnost. Rije je o ascendentnom retikularnom aktivacijskom sustavu (ARAS). No, kad se poprenim rezom kroz sredinu mosta potpuno presijee modano deblo (i prekinu uzlazne projekcije kaudalne RF), pokusne ivotinje ostaju trajno budne. To pokazuje da je aktivnost neurona RF mezencefalona prijeko potrebna za odravanje budnosti, a da kaudalna RF sadri neurone ija je aktivnost prijeko potrebna za spavanje. Takvi pokusi su jasno pokazali da su i budnost i spavanje aktivni procesi, uzrokovani tonikom i izmjeninom aktivnou razliitih skupina neurona. Silazni retikulospinalni putovi, to polaze iz RFM, facilitiraju i inhibiraju spinalne reflekse

Elektrino podraivanje RFM ponsa facilitira spinalne reflekse, a elektrino podraivanje RFM produljene modine te reflekse inhibira. Iz pontinih retikularnih jezgara (nucleus reticularis pontis oralis et caudalis) aksoni silaze u ipsilateralnu kraljeninu modinu kao tractus reticulospinalis medialis (= tractus pontospinalis), zavravaju sinaptiki u VII., VIII. i dijelu IX. Rexedovog sloja, a facilitiraju motoneurone aksijalnih miia i miia ekstenzora udova. Iz retikularne jezgre u produljenoj modini (nucleus reticularis gigantocellularis), aksoni silaze bilateralno u kraljeninu modinu kao tractus reticulospinalis lateralis (= tractus bulbospinalis) i monosinaptiki inhibiraju motoneurone vratnih i lenih miia, a polisinaptiki inhibiraju motoneurone ekstenzora te facilitiraju motoneurone 178

fleksora. Ukratko, medijalni retikulospinalni put djeluje na motoneurone miia udova, a lateralni retikulospinalni put djeluje na aksijalne miie (vrata, lea i trbune stijenke). Neki retikulospinalni i silazni monoaminski putovi moduliraju prijenos osjetnih informacija na razini spinalnog segmenta Silazni rafespinalni putovi, retikulospinalni putovi i ceruleospinalni put inhibiraju nocicepcijske neurone dorzalnog roga kraljenine modine. Dorzalna komponenta lateralnog retikulospinalnog puta polazi iz ventralnog tegmentuma produljene modine, silazi cijelom duljinom kraljenine modine i sinaptiki zavrava bilateralno u VII., VIII. i IX. Rexedovom sloju, a

ipsilateralno u IV., V. i VI. Rexedovom sloju. Dio tog puta koji zavrava u IV-VII. Rexedovom sloju sudjeluje u modulaciji prijenosa nocicepcijskih informacija. Silazni aksoni rafespinalnih i ceruleospinalnih neurona sinaptiki zavravaju na dendritima projekcijskih spinotalamikih neurona kao i na dendritima inhibicijskih encefalinskih interneurona u dorzalnom rogu kraljenine modine. Te silazne monoaminske projekcije potiskuju aktivnost spinotalamikih neurona i izravno (tako to ih inhibiraju) i neizravno (tako to ekscitiraju inhibicijske encefalinske interneurone, a ti pak inhibiraju spinotalamike interneurone). RFL ima sloene funkcije i djeluje kao posrednik izmeu limbikog i autonomnog ivanog sustava U nadzor nad autonomnim funkcijama su ukljuene etiri skupine struktura RFL, koje su ujedno i tijesno povezane s limbikim sustavom (sl. 17-3): 1. Nucleus reticularis parvocelularis: ima kljunu ulogu u refleksima gutanja, kaljanja, povraanja, kihanja; u tom je podruju i noradrenalinska skupina neurona A5. 2. Area reticularis superficialis ventrolateralis (ARSVL) je citoarhitektonski heterogena ali funkcionalno jedinstvena zona ukljuena u regulaciju srano-krvoilnog sustava i disanja te potiskivanje boli. Uz ARSVL su vezane i noradrenalinska skupina A1 te adrenalinska skupina neurona C1. 3. Tegmentum pontis laterale je proireni rostralni kraj RFL, s dvije skupine neurona: a) nuclei parabrachiales (nucleus parabrachialis lateralis et medialis) i b) nucleus Klliker-Fuse. Te tri jezgre oblikuju parabrahijalno polje (area parabrachialis). Medijalna parabrahijalna jezgra je okusno polje mosta, a Klliker-Fuseova jezgra odgovara fizioloki definiranom pneumotaksijskom centru. U istom su podruju i nucleus locus coerulei, skupine acetilkolinskih neurona Ch5 i Ch6. Zbijeni dio (pars compacta) pedunkulopontine jezgre (NTPc) je lokomocijsko podruje mezencefalona. Elektrinim podraivanjem tog podruja u decerebrirane make ili takora izazivamo koordinirane pokrete hodanja na pokretnoj traci. 4. Glavna osjetna visceralna jezgra (nucleus solitarius) i glavna parasimpatika jezgra modanog debla (nucleus dorsalis nervi vagi), a uz njih su vezane i adrenalinska skupina neurona C2 te noradrenalinska skupina neurona A2.

179

18 Regionalno, arealno, laminarno i modularno ustrojstvo modane kore

Arhitektonika je temeljna metoda istraivanja grae modane kore Razliitim postupcima histolokog bojanja mogu se odabirno prikazati razliiti elementi modane kore (stanice, mijelinizirana vlakna, neurofibrile, glija, krvne ile, unutarstanini pigmenti itd.). Koju god metodu primijenili, uvijek emo uoiti razlike u grai pojedinih podruja modane kore to nam omoguuje da modanu koru razdijelimo u topografski definirana podruja razliite grae. Oznake na temelju kojih se takve podjele provode obino su vidljive ve pod povealom (ili manjim poveanjima svjetlosnog mikroskopa), a poglavito se tiu izgleda cijelog presjeka kroz modanu koru posebice slojevitog rasporeda kortikalnih elemenata. Zbog toga i analiziramo debljinu modane kore, broj i debljinu pojedinanih slojeva te veliinu, oblik i raspored elemenata koji dotini sloj izgrauju. Takav postupak nazivamo arhitektonikom modane kore, jer se kao razlikovno mjerilo rabi ukupni, cjeloviti izgled presjeka pojedinog dijela modane kore. Ovisno o odabranoj metodi histolokog bojanja, govori se o citoarhitektonici, mijeloarhitektonici, fibriloarhitektonici, angioarhitektonici, pigmentoarhitektonici itd. Pritom je citoarhitektonika od temeljnog znaenja, a Brodmannova citoarhitektonska mapa modane kore (sl. 18-1) je i danas temeljni okvir za neuroanatomska, neurofizioloka i klinika istraivanja. Ustrojstvo i funkcije modane kore moemo spoznati tek kad potpuno upoznamo broj i vrste neurona od kojih je izgraena, neurotransmitere i druga biokemijska svojstva tih neurona, njihova elektrofizioloka svojstva, njihove sinaptike odnose te njihovu specifinu ulogu u modanim funkcijama i ponaanju. Arhitektonika je u takvom istraivanju tek prvi, no poetni i nezaobilazni korak. Citoarhitektonika pokazuje da su kortikalni neuroni rasporeeni u slojeve i stupie Na histolokim rezovima obojenim Nisslovom metodom vidimo da su kortikalni neuroni rasporeeni u slojeve (laminae) i stupie (columnae) (sl. 18-2). Razliiti slojevi imaju razliit broj neurona, tj. razliitu gustou, a ti se neuroni razlikuju i oblicima i veliinom. Zrnati sloj (lamina granularis) sastoji se poglavito od zrnatih stanica, a piramidni sloj (lamina pyramidalis) sastoji se poglavito od piramidnih stanica. Sloj sastavljen od stanica razliitih oblika je lamina multiformis. Sloj sastavljen od mnogo aksona i dendrita, ali vrlo malo stanica, je molekularni ili zonalni sloj (lamina molecularis = lamina zonalis) ako je smjeten na subpijalnoj povrini kore; ako je smjeten dublje i razdvaja dva sloja gusto poredanih stanica, to je rascjepljujui sloj (lamina dissecans). Sloj sastavljen poglavito od malih stanica je parvocelularan (lamina parvocellularis), a poglavito od velikih stanica je magnocelularan (lamina magnocellularis); kad su te velike stanice piramidne, sloj je magnopiramidalan (lamina magnopyramidalis). 180 Kortikalni neuroni su takoer rasporeeni u okomite stupie (columnae), koje danas smatramo temeljnim strukturno-funkcionalnim jedinicama za obradu informacija, tj. kortikalnim modulima (poput ipova u raunalu). Dakle, kortikalni slojevi poredani su usporedno s pijalnom povrinom, a stupii neurona su poredani usporedno i okomito na pijalnu povrinu. Stoga govorimo o slojevitoj (laminarnoj) i stupiastoj (kolumnarnoj) grai modane kore. Kako je modana kora nabrana u brojne vijuge, razdvojene ljebovima i pukotinama, u stijenkama ljebova i pokutoina stupii zapravo lee vodoravno, a slojevi okomito. Stoga se u neuroanatomiji umjesto izraza vodoravno rabi izraz tangencijalno (usporedno s pijom, neovisno o stvarnom poloaju u prostoru), a umjesto izraza okomito rabimo izraz radijalno (okomito na piju, neovisno o stvarnom poloaju u prostoru). Dakle, ustrojstvo modane kore je slojevito (= laminarno = tangencijalno) i stupiasto (= kolumnarno = radijalno = modularno). Brodmann je cijelu modanu koru podijelio u isocortex i allocortex Tijekom fetalnog razvoja, najvei dio modane kore sisavaca prolazi kroz razvojni stadij u kojem ima 6 temeljnih slojeva (u ljudi je to izmeu 6. i 8. mjeseca trudnoe). Slojevitu grau kore u tom kljunom razvojnom razdoblju Brodmann je opisao kao temeljni estoslojni ontogenetski tip modane kore (sl. 18-3). Svaki dio odrasle kore koji se razvije od tog temeljnog tipa, razvio se od iste razvojne osnove, pa je to izogenetski korteks (cortex isogeneticus), tj. isocortex. Uobiajen sinonim za izokorteks je neocortex (filogenetski nova modana kora). Manji dio modane kore nikad ne proe kroz temeljni estoslojni ontogenetski stadij, tj. nastaje od drugaije razvojne osnove; stoga je to alogenetski korteks (cortex allogeneticus), tj. allocortex. Od temeljnog estoslojnog tipa razviju se homotipni i heterotipni izokorteks Od temeljnog estoslojnog tipa mogu se razviti dvije vrste izokorteksa. Kad est slojeva ostaje i u odraslom mozgu, pa je odrasli korteks i istog porijekla i istog tipa, to je homotipni izokorteks (isocortex homotypicus). Takav je najvei dio ljudske modane kore, a posebice kora asocijacijskih podruja. Kad se poetni estoslojni tip naknadno (sekundarno) promijeni, u smislu da se broj slojeva ili smanji ili povea, pa je odrasli korteks istog porijekla ali razliitog tipa, to je heterotipni izokorteks (isocortex heterotypicus).

181

Odrasli homotipni izokorteks ima 6 slojeva Sve tri klasine neurohistoloke metode (sl. 18-4) prikazuju isti temeljni plan grae homotipnog izokorteksa: u toj vrsti modane kore, tijela neurona su rasporeena u 6 slojeva koje brojimo od pijalne povrine prema bijeloj tvari: I. Lamina molecularis II. Lamina granularis externa III. Lamina pyramidalis externa IV. Lamina granularis interna V. Lamina pyramidalis interna VI. Lamina multiformis. Na citoarhitektonskom preparatu, tijela neurona mogu biti trokutasta ili piramidna, zrnata te vretenasta (sl. 18-4), a po veliini u rasponu od patuljastih do divovskih. Pritom pojedini slojevi imaju karakteristian izgled i staninu grau. Od zrnatih stanica su uglavnom izgraeni II. i IV. sloj, a od piramidnih III. i V. sloj. U I. sloju ima vrlo mnogo dendrita i aksona, a vrlo malo stanica (stoga je to molekularni sloj), a VI. sloj sadri raznolike stanice pa je to multiformni sloj. (Veina stanica VI. sloja su vretenaste, pa mnogi taj sloj opisuju i nazivom lamina fusiformis). Svi ti slojevi nemaju samo razliitu staninu grau, nego i razliite ulazno-izlazne veze i funkcije. Odrasli heterotipni izokorteks obuhvaa agranularna i hipergranularna (koniokortikalna) polja Do naknadnih promjena u heterotipnom izokorteksu uglavnom dolazi u vanjskom i unutarnjem zrnatom sloju. U primarnoj vidnoj modanoj kori (area striata, sl. 18-2), IV. sloj se razdijeli na tri podsloja (IVa, IVb i IVc), pa se broj 182

slojeva povea, a u svim slojevima prevladavaju mali neuroni nalik zrncima ljubiaste praine na niskom poveanju. Stoga je to hipergranularna (prekomjerno zrnata) modana kora, tj. koniocortex (prainasta kora). Hipergranularna (koniokortikalna) su primarna osjetna polja modane kore (npr. vidno, sluno, somatosenzibilno). U potkovastom pojasu modane kore, koji obuhvaa prednji dio inzule (regio insularis anterior), precentralnu vijugu (gyrus praecentralis) i prednji dio cingularne vijuge (regio cingularis anterior), naknadno se izgube II. i IV. sloj. Kako su nestali zrnati slojevi, rije je o agranularnoj modanoj kori. Glavni primjer agranularne kore je primarna motorika modana kora Brodmannovog polja 4 (gyrus praecentralis). Agranularna inzularna i cingularna polja su dio limbikog sustava. Alokorteks se dijeli u dvoslojni paleokorteks, troslojni arhikorteks i obino petoslojni mezokorteks U podjeli kore na izokorteks i alokorteks, ovaj posljednji je definiran samo kao sve to nije izokorteks, a jest korteks. Kasnija istraivanja su pokazala da alokorteks obuhvaa tri temeljna tipa modane kore: a) drevnu modanu koru (palaeocortex), b) staru modanu koru (archicortex) c) prijelaznu modanu koru (cortex intermedius = mesocortex). Pri tom je bitno da paleokorteks i arhikorteks nigdje nisu u izravnom dodiru s izokorteksom, tj. neokorteksom, nego je izmeu njih uvijek umetnuta modana kora posebne, prijelazne grae cortex intermedius, tj. skraeno mesocortex. I mezokorteks se dijeli u podruja koja se izravno naslanjaju na izokorteks (proisocortex, tj. proizokortikalni dio

alokortikalnog mezokorteksa) te na podruja koja se izravno naslanjaju na paleokorteks (peripalaeocortex) ili na arhikorteks (periarchicortex). Ta podjela je vana, jer se pojedine temeljne funkcionalne skupine kortikalnih polja uglavnom preklapaju s arhitektonski definiranim temeljnim tipovima modane kore. Neuroni modane kore su piramidni i nepiramidni Dvije glavne vrste neokortikalnih neurona su piramidni i nepiramidni Neokorteks sadri nekoliko stotina razliitih vrsta neurona, no sve ih razvrstavamo u dvije glavne skupine (sl. 18-5 i 186): a) piramidni neuroni su glavni neuroni modane kore, smjeteni poglavito u II., III. i V. sloju. Oni su ekscitacijski (glutamatni), a njihovi aksoni ulaze u bijelu tvar kao projekcijska, asocijacijska i komisurna vlakna. b) nepiramidni neuroni su interneuroni, nazoni u svim slojevima i posebno brojni u IV. sloju. Iako su neki interneuroni ekscitacijski, golema veina su inhibicijski i uz neurotransmiter GABA esto sintetiziraju i razliite neuropeptide. Za razliku od piramidnih neurona, interneuroni imaju kratke aksone koji se granaju i zavravaju lokalno u modanoj kori. Nadalje, sve kortikalne neurone dijelimo u one s dendritikim trnovima (spinozni neuroni) i one bez dendritikih trnova (aspinozni neuroni). U pravilu, piramidni neuroni su spinozni, a interneuroni su aspinozni; no, u IV. sloju primarnih osjetnih podruja modane kore postoje i zvjezdasti spinozni interneuroni (engl. spiny stellate cells). Svi spinozni neuroni su ekscitacijski, a svi aspinozni su inhibicijski; samo spinozni neuroni imaju na poetnim odsjecima svojih aksona aksoaksonske inhibicijske sinapse (presinaptika inhibicija!).

Piramidni neuroni su glavni neuroni modane kore i mogu biti projekcijski, asocijacijski ili komisurni Piramidni neuroni ine barem 70% svih kortikalnih neurona, pa su oni glavni neuroni III. i V. sloja u cijelom izokorteksu, a vrlo su brojni u II. sloju (posebice u eonom renju) te u VI. sloju. Kako su piramidni neuroni II. sloja vrlo maleni, taj sloj na citoarhitektonskim preparatima zadrava zrnati izgled. Tipini piramidni neuron (sl. 18-7) ima unjasto tijelo s blijedom jezgrom i crnom tokastom jezgricom. Od vrha unja se prema pijalnoj povrini uspinje jedan vrni (apikalni) dendrit, koji se u I. sloju kistasto razgrana. Od baze unja odlazi u okolno tkivo nekoliko bazalnih dendrita. Svi ti dendriti su pokriveni dendritikim trnovima, na kojima zavrava 70-96% sinapsi piramidnih neurona; pritom svaki trn ima barem jednu ekscitacijsku (asimetrinu) sinapsu. Apikalni dendriti prolaze kroz nekoliko slojeva na svom putu do I. sloja; stoga razliite vrste aferentnih aksona mogu zavriti na razliitim odsjecima apikalnog dendrita u specifinom sloju. tovie, apikalni dendriti u tom smislu imaju i dodatne specijalizacije: broj spina moe biti posebno velik u dijelu apikalnog dendrita koji prolazi kroz odreeni sloj, ili se poboni ogranci od apikalnog dendrita odvajaju samo u specifinom sloju. Aksoni piramidnih neurona su dugi i u bijelu tvar ulaze kao projekcijska, asocijacijska i komisurna vlakna. Asocijacijska i komisurna vlakna uglavnom su aksoni piramidnih neurona II. i III. sloja, kortikotalamika vlakna su aksoni neurona VI. sloja, a ostala projekcijska vlakna su aksoni piramidnih neurona V. sloja. Piramidni neuroni su ekscitacijski i njihov neurotransmiter je glutamat Piramidni neuroni su ekscitacijski, njihovi aksoni oblikuju asimetrine sinapse, a njihov neurotransmiter je glutamat (u nekim piramidnim neuronima ekscitacijski neurotransmiter moe biti druga ekscitacijska aminokiselina, aspartat). Aksoni piramidnih neurona daju brojne pobone 183

ogranke (kolaterale) jo u modanoj kori (sl. 18-7). Te kolateralne putuju vodoravno kroz odreene kortikalne slojeve i na znatne udaljenosti (do nekoliko mm!). Kako su piramidni neuroni ujedno i najbrojniji kortikalni neuroni, te kolaterale su, zajedno sa zavrecima asocijacijskih i komisurnih vlakana, najvei izvor ekscitacijskih postsinaptikih potencijala u modanoj kori. Pritom aksoni piramidnih neurona II. i III. sloja obino daju kolaterale unutar III. i V. sloja i oblikuju znaajne vodoravne veze izmeu funkcionalno srodnih radijalnih kolumni (npr. okulo-dominantnih ili orijentacijskih kolumni u primarnoj vidnoj kori). Opseni sustavi aksonskih kolaterala omoguuju mone uzajamne ekscitacijske veze razliitih

piramidnih neurona unutar istog sloja, odnosno piramidnih neurona dubokih i povrnih slojeva. Nepiramidni neuroni su interneuroni Nepiramidni neuroni su interneuroni koji (ovisno o kortikalnom polju i podruju) ine 15-30% svih kortikalnih neurona. Oni imaju kratke aksone to se razgranaju i uspostavljaju sinapse u izravnoj okolini tijela neurona (u istom ili susjednom kortikalnom sloju). Stoga su to neuroni lokalnih neuronskih krugova modane kore. Gotovo svi interneuroni su inhibicijski, ali se vrlo razlikuju po svojem morfolokom fenotipu (sl. 18-6), po funkcijama te po tome

184

koji neuropeptid sintetiziraju uz glavni inhibicijski neurotransmiter (GABA). Neki interneuroni su ekscitacijski Svega nekoliko vrsta interneurona su ekscitacijski, a vjeruje se da su to zapravo uglavnom modificirani piramidni neuroni. To su ekscitacijske spinozne zvjezdane stanice IV. sloja primarnih osjetnih polja modane kore. Kratki ogranci njihovih aksona uglavnom ekscitiraju druge takve interneurona u IV. sloju, dok dugi uzlazni ili silazni ogranci prave ekscitacijske sinapse uglavnom na dendritikim spinama piramidnih neurona. Nadalje, na spinama tih zvjezdastih stanica sinaptiki zavravaju brojni 185

talamokortikalni aksoni te aksonske kolaterale brojnih piramidnih neurona. Vjeruje se da ti ekscitacijski interneuroni imaju kljunu ulogu u radijalnom (intrakolumnarnom) irenju ekscitacijskih informacija (izazvanih aktivnou talamokortikalnog sustava i uzlaznih osjetnih putova) kroz modanu koru. Dakle, talamokortikalni aksoni (kao zavrni dio osjetnih putova) informacije prenose na ekscitacijske interneurone IV. sloja, a oni potom svojim aksonskim kolateralama ekscitiraju piramidne asocijacijsko-komisurne neurone smjetene u istoj radijalnoj kolumni iznad njih (u II. i III. sloju) te piramidne projekcijske neurone ispod njih (u V. i VI. sloju).

Veina interneurona su inhibicijski, njihov glavni neurotransmiter je GABA, a sintetiziraju i razliite neuropeptide Svi ostali interneuroni imaju vrlo raznolike morfoloke fenotipove, ali i sljedea zajednika obiljeja: 1) nisu piramidni, 2) nemaju dendritike trnove, 3) njihovi aksoni se granaju iskljuivo lokalno i prave simetrine sinapse, 4) njihov glavni neurotransmiter je GABA, 5) aksosomatske sinapse na njihovim somama mogu biti i asimetrine i simetrine (naime, na svim spinoznim neuronima su takve sinapse iskljuivo simetrine i inhibicijske). 186

Oko 25% tih interneurona uz GABA jo sintetizira i neki neuropeptid: tvar P, kolecistokinin (CCK), neuropeptid Y (NPY), vazoaktivni intestinalni polipeptid (VIP), somatostatin (SRIF), initelj otputanja kortikotropina (CRF). Stoga na temelju nazonog neuropeptida nepiramidne inhibicijske interneurone razvrstavamo u zasebne skupine. Slino tome ih moemo razvrstati i na temelju nazonosti tri vana proteina koji slue kao unutarstanini puferi za slobodne citosolne ione kalcija parvalbumina (PV), kalbindina (CB) i kalretinina (CR). Aferentni sustavi vlakana modane kore su ili ekscitacijski ili modulacijski, a dijelimo ih u tri velike skupine

Svaki dio modane kore prima brojna aferentna vlakna iz razliitih izvora, a ta vlakna dijelimo u tri velike skupine (sl. 18-9): 1. Kortiko-kortikalna aferentna vlakna: to su asocijacijski i komisurni aksoni piramidnih neurona smjetenih u drugim podrujima modane kore; 2. Aferentna vlakna talamokortikalnog sustava: to su aksoni neurona specifinih, nespecifinih i asocijacijskih jezgara talamusa; 3. Ekstratalamika aferentna vlakna: to su aksoni acetilkolinskih neurona mediobazalnog telencefalona i modanog debla, histaminskih neurona hipotalamusa te

noradrenalinskih, dopaminskih i serotoninskih neurona modanog debla. Talamokortikalni i kortikokortikalni aksoni su ekscitacijski, a acetilkolinski, histaminski i monoaminski aksoni su modulacijski (sl. 18-9). Svaki sloj modane kore ima specifine ulazne (aferentne) i izlazne (eferentne) neuronske veze Ovisno o polju i podruju modane kore, kortikokortikalna asocijacijska i komisurna vlakna mogu zavriti u gotovo svim slojevima modane kore. No, glavno podruje njihovog zavretka su slojevi iz kojih i polaze II. i III. 187

sloj. Stoga su to asocijacijsko-komisurni slojevi modane kore. Ekscitacijska kortikokortikalna vlakna zavravaju kao asimetrine (i preteito aksospinozne) sinapse na apikalnim i bazalnim dendritima drugih piramidnih neurona. U ciljnom sloju ta vlakna zavravaju kao okomiti stupii aksona, iroki 300-700 m. Pritom asocijacijska i komisurna vlakna zavravaju u izmjeninim (interdigitirajuim) stupiima podjednake irine. I piramidni neuroni od kojih ti aksoni polaze rasporeeni su u sline stupie unutar II. i III. sloja. To pokazuje da su radijalni kolumnarni moduli nazoni i u primarnim i u asocijacijskim kortikalnim poljima, tj. da je rije o opem obiljeju ustrojstva modane kore. U majmuna i ovjeka kortikokortikalne veze predstavljaju najopseniji i najmoniji sustav aksona u mozgu. Te sloene veze oblikuju golem sustav usporedno raspodijeljenih neuronskih mrea kroz cijelu modanu koru i smatramo ih kljunim za odvijanje najviih psihikih funkcija kao to su miljenje, pamenje, uenje i govor. Talamokortikalni aksoni u primarnim osjetnim poljima modane kore zavravaju uglavnom u IV. sloju te u najdubljem dijelu III. sloja. U drugim podrujima modane kore ti aksoni (posebice kad polaze iz nespecifinih intralaminarnih jezgara talamusa) zavravaju obilno i u I. sloju ili u VI. sloju i dubokom dijelu V. sloja. Talamokortikalni aksoni su ekscitacijski (glutamatni), pa takoer oblikuju asimetrine sinapse na spinama i deblima apikalnih i bazalnih dendrita piramidnih neurona. Naime, bazalni dendriti piramidnih neurona III. sloja se obilno granaju u IV. sloju, a kroz taj sloj prolaze i apikalni dendriti piramidnih neurona V. sloja. Naravno, talamokortikalni aksoni prave sinapse i na interneuronima IV. sloja.

Radijalni stupii (kolumne) su temeljne strukturnofunkcionalne jedinice (moduli) modane kore U somatosenzibilnoj i vidnoj modanoj kori, svi neuroni smjeteni unutar stupia sive tvari to se protee od pije do bijele tvari imaju srodna funkcionalna svojstva (reagiraju na istu vrstu osjetnog podraaja), a neuroni susjednog takvog stupia imaju drugaija svojstva (reagiraju na drugu vrstu osjetnog podraaja). Takva kolumnarna organizacija prvo je opisana fiziolokim i anatomskim metodama u primarnim osjetnim kortikalnim poljima make i majmuna, a najslavniji i najbolje prouen primjer takve modularne organizacije modane kore su okulo-dominantne i orijentacijske kolumne primarne vidne modane kore majmuna. Danas znamo da takvi strukturno-funkcionalni moduli postoje u svim dijelovima modane kore te da esto nije rije o jednostavnim stupiima aksona ili neurona, nego o sloenijim prugama (a ponekad i otoiima) neurona ili aksona. Svako kortikalno polje ima specifinu arhitektonsku grau i specifinu funkciju, a isto tako ima i jedinstven skup ulaznoizlaznih neuronskih veza: prima projekcije iz tono odreenih podruja talamusa i drugih kortikalnih polja, a eferentna vlakna alje u tono odreene ciljne strukture. ini se da su arhitektonske i funkcionalne razlike kortikalnih polja odraz odabirnog grupiranja odreenih temeljnih jedinica kortikalnog ustrojstva (temeljnih neuralnih modula) u pojedinanim poljima, te da moduli imaju specifino definirane ulazne i izlazne neuronske veze. Time glavni problem u spoznavanju funkcije modane kore postaje otkrivanje unutarnje strukturne i funkcionalne organizacije neokortikalnog modula i njegovih ulazno-izlaznih veza. Kortikalna polja su izgraena od niza ponavljanih neuronskih krugova (modula) koji se u razliitim poljima 188

razlikuju po broju stanica, vrsti unutarnjih veza i nainu obrade informacija, ali su unutar jednog polja (ili skupa srodnih polja) svi ti moduli naelno slini. Takva temeljna modularna jedinica modane kore se naziva minikolumnom. Minikolumna je radijalno usmjeren skup stanica koje su obilno povezane du radijalne osi stupia/modula, ali su slabije povezane u tangencijalnom smjeru (sa susjednim takvim stupiima/modulima). Duge tangencijalne intrakortikalne veze (kolaterale aksona piramidnih neurona) povezuju susjedne minikolumne u vee jedinice za obradu informacija - makrokolumne. Najpoznatiji primjer takve makrokolumne je hiperkolumna u primarnoj vidnoj modanoj kori. Drugi uobiajen naziv za najmanju skupinu neurona (modul) to je u stanju izvesti temeljni zadatak u obradi informacija u odreenom kortikalnom polju je via integracijska jedinica. Naravno, naelo modularnog ustrojstva nije samo obiljeje modane kore, nego je to

temeljno obiljeje ustrojstva svih podruja sive tvari sredinjeg ivanog sustava. etiri temeljna citoarhitektonska tipa modane kore mogu se povezati s pet funkcionalnih skupina kortikalnih polja etiri temeljna citoarhitektonska tipa modane kore su palaeocortex, archicortex, mesocortex i isocortex Paleokorteks ima svega 2 sloja, a glavni primjeri tog tipa modane kore su: substantia perforata anterior, cortex periamygdaloideus i cortex praepyriformis. Arhikorteks ima 3 sloja, a glavni primjer tog tipa modane kore je retrokomisurni hipokampus (cornu Ammonis + fascia dentata).

189

Mezokorteks obino ima 5 slojeva, a glavni primjeri tog tipa modane kore su polje 28 (area entorhinalis) i dijelovi cingularne vijuge. Sve tipove alokorteksa (paleo-, arhi- i mezokorteks) uglavnom ubrajamo u strukture limbikog sustava, a u funkcionalnom pogledu odgovaraju limbikim i paralimbikim poljima modane kore. Izokorteks (= neokorteks) ima 6 slojeva, a u ljudskom mozgu predstavlja gotovo 90% ukupne modane kore. Pet funkcionalnih skupina kortikalnih polja su: primarna osjetnomotorika, unimodalna i heteromodalna asocijacijska, te limbika i paralimbika polja Golemu sloenost kortikokortikalnih veza pogodno je analizirati kao skup okomitih i vodoravnih veza izmeu funkcionalnih skupina kortikalnih polja. Vodoravne veze povezuju kortikalna polja iste funkcionalne skupine, a okomite veze povezuju kortikalna polja razliitih funkcionalnih skupina. Kljuno je zapaanje da se pojedine funkcionalne skupine kortikalnih polja uglavnom poklapaju s temeljnim citoarhitektonskim tipovima modane kore. Pet temeljnih funkcionalnih skupina kortikalnih polja su: 1) primarna osjetna i motorika polja (sl. 18-11), 2) unimodalna asocijacijska polja (sl. 18-11), 3) heteromodalna asocijacijska polja (sl. 18-12), 190

4) limbika polja (sl. 18-13) i 5) paralimbika polja (sl. 18-13). Primarna osjetna i motorika polja su dijelovi heterotipnog izokorteksa. To su agranularno motoriko polje 4 te hipergranularna (koniokortikalna) primarna polja vidnog (polje 17), slunog (polja 41 i 42) i somatosenzibilnog sustava (polja 3, 1 i 2). Njuna i okusna kortikalna polja nisu u toj skupini, jer su ona dio limbikih i paralimbikih podruja. Premotoriko polje 6 takoer obino ubrajamo u ovu skupinu (jer je i to heterotipni izokorteks), iako je to zapravo unimodalno asocijacijsko motoriko polje. Izokortikalna asocijacijska podruja modane kore su dio homotipnog izokorteksa, a dijelimo ih u dvije skupine: a) Unimodalna asocijacijska polja. To su vidna, sluna i somatosenzibilna asocijacijska polja, iji neuroni odgovaraju samo na osjetne podraaje odgovarajueg modaliteta (stoga naziv unimodalna), a glavne aferentne kortikokortikalne veze ta polja dobivaju ili iz odgovarajuih primarnih osjetnih polja (okomite veze) ili iz drugih unimodalnih polja za istu vrstu osjeta (vodoravne veze). Unimodalno sluno polje 22 je u podruju gornjeg sljepoonog lijeba. Unimodalna somatosenzibilna polja 5 i 7 zauzimaju gornji tjemeni renji. Unimodalna vidna polja su dio zatiljnog renja (polja 18 i 19), sljepoonog renja (inferotemporalna

polja 20 i 21) te spojnog podruja zatiljnog, tjemenog i sljepoonog renja (polje 37). b) Heteromodalna asocijacijska polja. Ta polja primaju aferentne veze iz nekoliko razliitih unimodalnih asocijacijskih polja, a njihovi neuroni reagiraju na razliite osjetilne podraaje. Stoga su za njih esti i ovi nazivi: polimodalna, supramodalna ili multimodalna polja; polisenzorika polja; zone prepokrivanja/preklapanja (misli se: preklapanja razliitih osjetnih modaliteta). Heteromodalna asocijacijska polja su polja 9-12 i 46 u prefrontalnom asocijacijskom korteksu (posebice dorzolateralni prefrontalni i prednji orbitofrontalni korteks) te polja 39 i 40 u donjem tjemenom renjiu (= gyrus supramarginalis + gyrus angularis).

paleokortikalna limbika polja (cortex praepyriformis i substantia perforata anterior), dok su paralimbika polja cingularne i parahipokampalne vijuge smjetena uz arhikortikalni hipokampus. Primarna osjetno-motorika i unimodalna asocijacijska polja izravno upravljaju djelovanjem organizma u okolnom svijetu Primarna osjetna i motorika polja su vezana uz djelovanje osjetilnih organa i receptora te skeletnih miia. Stoga ta polja omoguuju svjesno opaanje (percepciju), voljne pokrete i nadziranje refleksnih i automatskih vidova motorike. Unimodalna asocijacijska osjetna polja ukljuena su u sloenu analizu odgovarajuih osjetnih informacija i tijesno su povezana s primarnim osjetnim poljima. Unimodalna asocijacijska motorika polja (premotorika polja MII i SMA, frontalno polje za one pokrete FEF) ukljuena su u programiranje voljnih pokreta tijela, udova i oiju i takoer tijesno povezana s primarnim motorikim poljem 4. Limbika polja i hipotalamus izravno upravljaju odravanjem homeostaze Limbika polja su dio modane kore najtijesnije povezan s hipotalamusom. Hipotalamus nadzire autonomni ivani sustav i (preko hipofize) endokrini sustav, a ima kljunu ulogu u odravanju homeostaze, cirkadijanih bioritmova i upravljanju instinktivnim i nagonskim oblicima ponaanja to su usmjereni na razmnoavanje i preivljavanje jedinke i vrste. Stoga limbika polja modane kore imaju vanu ulogu u etiri velike skupine fiziolokih funkcija i oblika ponaanja: 1) viem nadzoru nad endokrinim i autonomnim sustavom (upravljanje hormonskom ravnoteom i tonusom simpatikog i parasimpatikog sustava), 2) modulaciji nagona i motivacijskih stanja, 3) doivljavanju i izraavanju emocija (afektivno bojanje osobnog iskustva), 4) uenju i pamenju. Heteromodalna asocijacijska i paralimbika polja usklauju unutarnja stanja organizma s realnostima vanjskog svijeta Paralimbika i heteromodalna asocijacijska polja modane kore svojevrsni su most to povezuje limbika polja s jedne strane s primarnim osjetno-motorikim i unimodalnim asocijacijskim poljima s druge strane. Drugim rijeima, paralimbika i heteromodalna polja povezuju i usklauju unutarnja stanja i potrebe organizma s njegovim djelovanjem u okolnom svijetu. Ta polja su sjedite dvije vrste modanih funkcija: 1) najsloenijih vidova asocijacijske obrade osjetnih informacija, 2) integracije osjetnih informacija s nagonima, emocijama, motivacijskim stanjima i drugim mentalnim sadrajima svijesti.

Napokon, kortikalna polja limbikog sustava dijelimo u limbika i paralimbika polja. Limbika polja obuhvaaju dvoslojni paleokorteks (cortex praepyriformis + cortex periamygdaloideus) i troslojni arhikorteks (hippocampus retrocommissuralis), a njima (zbog tijesne funkcionalne povezanosti) uobiajeno pridruujemo i supkortikalne strukture mediobazalnog telencefalona i amigdala. Limbika polja su zapravo dijelovi unutarnjeg prstena limbikog renja kojem su pridrueni mediobazalni telencefalon, rhinencephalon i amigdala. Paralimbika polja obuhvaaju mesocortex (peripalaeocortex + periarchicortex + proisocortex) te neka izokortikalna asocijacijska podruja: kaudalni orbitofrontalni korteks, inzulu i temporalni pol. S funkcionalnog gledita, paralimbika polja je pogodno podijeliti u 5 skupina: a) kaudalni orbitofrontalni korteks, b) inzula (s primarnim okusnim i viscerosenzibilnim kortikalnim poljem), c) temporalni pol (polje 38), d) gyrus parahippocampalis: cortex entorhinalis (polje 28) + cortex perirhinalis (polja 35 i 36) + praesubiculum i parasubiculum (polje 27) (sl. 18-13), e) gyrus cinguli (i susjedni izokorteks): area subcallosa + polja 23, 24, 31 i 32 + cortex retrosplenialis (polja 26, 29 i 30) (sl. 18-13). Paralimbika polja zapravo su vanjski prsten limbikog renja, kojem su pridodani neki dijelovi izokorteksa. Orbitofrontalna kora, inzula i temporalni pol okruuju 191

19 Ope modane funkcije: uzalzni aktivacijski sustavi, EEG, stupnjevi budnosti i stanja svijesti
Cikline promjene aktivnosti su temeljno obiljeje ivota, a te cikline promjene skupno nazivamo bioritmovima. Svaku cikliku aktivnost moemo definirati periodom, tj. razdobljem unutar kojeg se odvije puni krug (ciklus) aktivnosti. Ciklus to traje otprilike jedan dan (= 24 sata), npr. ciklus budnosti i spavanja, ima cirkadijani period (od lat. circa = oko, otprilike; dies = dan). Dulje (manje uestale) periode nazivamo infradijanim (lat. infra = ispod, manje), a krae (uestalije) periode nazivamo ultradijanim (lat. ultra = preko, vie). Oigledno, nazivi manje i vie odnose se na uestalost (ee ili rjee od jednom dnevno). Jednostavni bioritmovi s ultradijanim periodima su npr. ritmina spontana aktivnost srca ili ritmini obrasci lokomocije. Najvaniji primjer bioritma s cirkadijanim periodom je ciklus budnosti i spavanja. Budnost i spavanje su stanja svijesti i stanja ponaanja Svjesno, budno stanje zapravo predstavlja niz stanja svijesti i stupnjeva budnosti od pospanosti i oputene budnosti do pojaane budnosti i usmjerene pozornosti. I spavanje je zapravo skup razliitih stanja to su takoer posljedica aktivnih modanih procesa (a ne tek puko i privremeno utrnue modanih funkcija!). Spavanje nije jednostavna i jednoznana fizioloka funkcija (poput micanja prstiju ili sluanja), nego spavanje ima stadije, a svaki stadij odgovara jednom stanju svijesti (ili stanju ponaanja engl. behavioral state) to je skup fiziolokih procesa. Stanje svijesti (= stanje ponaanja) upravo i definiramo na temelju ustrojstva i interakcija tih fiziolokih procesa, a poremeaji spavanja (kao i drugi poremeaji svijesti) se oituju kao poremeaji ustrojstva dotinog stanja. Nadalje, promjene stanja svijesti praene su promjenama fiziolokih procesa u modanoj kori elektrina aktivnost modane kore je razliita u razliitim fazama i stadijima ciklusa budnosti i spavanja. Te razliite vidove elektrine aktivnosti moemo zabiljeiti i snimiti kao elektroencefalografske (EEG) valove, kao izazvane (evocirane) potencijale ili kao pojedinanu aktivnost razliitih vrsta neurona modane kore i talamusa. Osobito vanu ulogu u upoznavanju temeljnih obiljeja ciklusa budnosti i spavanja imaju EEG valovi, to su odraz aktivnosti golemog broja neurona modane kore (tonije, aktivnosti talamokortikalnog sustava). EEG valovi se temelje na skupnim elektrinim svojstvima neurona modane kore Razlikujemo dvije skupine obiljeja strukturnog i funkcionalnog ustrojstva modane kore: 1. Pojedinana podruja modane kore imaju specifina obiljeja grae i funkcije i specifine neuronske veze, pa stoga i specifinu ulogu u cjelokupnom ponaanju. 2. Neka strukturno-funkcionalna obiljeja zajednika su svim dijelovima modane kore, pa stoga omoguuju pojavu tzv. skupnih (kolektivnih) svojstava velikih populacija neurona modane kore. Skupna elektrina svojstva odravaju neka opa naela ustrojstva cijele modane kore, a biljeimo ih kao elektroencefalogram (EEG) slino kao to je EKG zapis skupnih elektrinih svojstava sranih miinih stanica. EEG je zapis promjena izvanstaninog protoka struje, to nastaju uslijed trajne i istodobne elektrine aktivnosti golemog broja pojedinanih neurona modane kore. Taj izvanstanini protok struje snimamo kao povrinske potencijale zabiljeene makroelektrodama postavljenim na meki oglavak. Povrinski potencijali zabiljeeni jednom makroelektrodom poglavito su odraz aktivnosti neurona smjetenih u podruju ispod te elektrode. Ti potencijali su odraz postsinaptikih, a ne akcijskih potencijala u modanoj kori. Frekvencija tih potencijala, tj. EEG valova, mijenja se u rasponu od 1 do 50 Hz, a amplitude EEG valova se mijenjaju u rasponu od 20 do 100 uV. Postsinaptiki potencijali piramidnih neurona modane kore imaju kljunu ulogu u nastanku EEG valova Modano tkivo djeluje kao volumni vodi, a izvanstanine struje teku od mirujueg dijela membrane (izvora) prema depolariziranom dijelu membrane (uu) U djelatnoj modanoj kori neprekidno nastaju raznoliki elektrini potencijali. Membranski potencijal u mirovanju se moe zabiljeiti tek ako je jedna elektroda izvan, a druga unutar stanice dvije izvanstanine elektrode nee zabiljeiti nikakvu promjenu membranskog potencijala. Meutim, ako jedan dio stanine membrane promijeni polarnost u odnosu na druga podruja membrane, nastaje razlika potencijala i izmeu ta dva mjesta kroz izvanstaninu tekuinu potee struja to se moe zabiljeiti i izvanstaninim elektrodama (sl. 19-1). Struja tee od neaktivnog podruja stanine membrane kroz izvanstanini otpornik (tj. izvanstaninu tekuinu) prema depolariziranom podruju membrane. Depolarizirano podruje membrane, kroz koje struja utjee u stanicu, je ue (engl. sink), a pasivno podruje membrane, kroz koje struja istjee iz stanice i potom kroz izvanstaninu tekuinu tee prema depolariziranom dijelu membrane, je izvor (engl. source). Kako je mozak velikim dijelom sastavljen od vode, tj. otopine elektrolita, modano tkivo djeluje kao volumni vodi, pa se izvanstanine struje kroz taj vodi prenose na prilino velike udaljenosti. No, veliina nastalog izvanstaninog polja elektrinog potencijala bitno ovisi o veliini neurona i geometrijskom rasporedu njegovih dendrita (sl. 19-2). to je to izvanstanino polje potencijala vee, to ga lake biljeimo izvanstaninim elektrodama. Posebna svojstva piramidnih neurona modane kore omoguuju pojavu EEG valova

191

U duboko anestezirane pokusne ivotinje (make, majmuna), membranski potencijal velikih piramidnih neurona moe iznositi i 75 mV. No, tijekom normalne aktivnosti, prosjeni je membranski potencijal nii (-60 do 65 mV9, jer na stanicu trajno djeluju ekscitacijski presinaptiki aksoni (subliminalna depolarizacija), a takoer i razliiti inhibicijski aksoni. Zbog toga membranski potencijal u mirovanju zapravo trajno oscilira oko vrijednosti to je blizu praga za nastanak akcijskog potencijala. Takve trajne varijacije membranskog potencijala, praene povremenim okidanjem akcijskih potencijala, obino oznaavamo kao spontanu aktivnost neurona. Neurofiziolozi (i snimatelji EEG valova) rjeju spontano oznaavaju neuralnu aktivnost to se odvija u odsutnosti bilo kakvih opaljivih (ili namjerno izazvanih) izvanjskih podraaja, tj. u odsustvu aferentne aktivnosti. Nadalje, mnogi neurofiziolozi izraz spontano radije rabe samo za opis stvarno spontane (autohtone, endogene) aktivnosti dotinog neurona, npr. kod stanica to djeluju kao predvodnici (engl. pacemakers), a tekuu modanu aktivnost opisuju izrazom trajna aktivnost (engl. sustained activity) ili jo ee pozadinska aktivnost (engl. background activity). Pritom se ta pozadinska aktivnost smatra posljedicom kontinuiranih promjena postsinaptikih potencijala kortikalnih neurona. U usporedbi sa spinalnim motoneuronima, piramidni neuroni modane kore imaju vei specifini membranski otpor (oko 2.000 Ohm/cm2), pa stoga i dulju vremensku konstantu (oko 8 msec). Zbog toga su postsinaptiki potencijali kortikalnih neurona jasno dvofazni, tj. kombinacija sekvencijalnih EPSP i IPSP. To je vano stoga to (za razliku od motoneurona ili neurona osjetnih ganglija) kortikalni neuroni esto ve na jedan presinaptiki akcijski 192

potencijal (ulazni signal) odgovaraju nizom postsinaptikih akcijskih potencijala (izlaznih signala). Pored toga, i smanjivanje i poveavanje uestalosti odailjanja akcijskih potencijala slui kao pozitivni signal (informacija, neuralna poruka).

193

Akcijski potencijali javljaju se u razliitim aksonima u razliito vrijeme, a velike mase aksona usmjerene su u razliitim smjerovima u odnosu na povrinu modane kore. Zbog toga se najee njihovi utjecaji na povrinski postavljenu makroelektrodu meusobno ponitavaju (ne biljeimo promjenu izvanstaninih potencijala), pa je i njihov doprinos pojavi EEG valova neznatan. Isto tako, interneuroni najee imaju zrakasto rasporeene dendrite (i uz to malena dendritika razgranjenja, obino ograniena na jedan ili dva sloja modane kore). Zbog toga se razlike potencijala izmeu dendrita i tijela interneurona oituju kao zatvorena polja izvanstanine struje i takoer se meusobno ponitavaju kad ih biljeimo udaljenom povrinskom makroelektrodom. Ukratko, povrinski zapis elektrine aktivnosti modane kore poglavito je odraz neto uinka lokalnih postsinaptikih potencijala kortikalnih neurona. Taj povrinski zapis moe biti pozitivan ili negativan, a javlja se tik ispod makroelektrode ili na odreenoj udaljenosti od nje promjena potencijala zabiljeena na povrini modane kore mjera je neto pada otpora izmeu tog mjesta na povrini i udaljene (referentne) 194

elektrode, a uzrokovana je protjecanjem struje (postsinaptikih potencijala PSP) kroz izvanstanini prostor. Oigledno, da bi se povrinskom makroelektrodom mogla zabiljeiti bilo kakva elektrina promjena, ta promjena mora biti posljedica pravilnog i simetrinog rasporeda neke skupine aktiviranih kortikalnih neurona. Ta posebna skupina kortikalnih neurona su piramidni neuroni modane kore, zbog dva jednostavna razloga: a) to su glavni kortikalni neuroni (oko 70-75% od ukupnog broja) i b) njihovi apikalni dendriti prolaze usporedno i okomito na povrinu kroz nekoliko slojeva modane kore, a razliite vrste aferentnih aksona zavravaju sinaptiki na razliitim odsjecima apikalnog dendrita. Zbog toga depolarizacija jednog dijela membrane apikalnih dendrita (u odnosu na ostatak apikalnog dendrita) dovodi do pojave otvorenih polja izvanstanine struje, tj. do pojave niza usporednih dipola (sl. 19-3), to ih moemo zabiljeiti makroelektrodom postavljenom na povrinu modane kore (elektrokortikogram ECoG) ili ak na povrinu mekog oglavka (elektroencefalogram EEG).

Utjecaj PSP na povrinski zapis ovisi o njihovom predznaku, usmjerenosti i smjetaju. No, uvijek su frekvencija, predznak (pozitivnost ili negativnost) i amplituda EEG valova odraz neto uinka PSP kortikalnih piramidnih neurona. Pritom, EPSP povrinskih slojeva (distalnih dijelova apikalnih dendrita) biljeimo kao negativne otklone EEG valova, a EPSP dubokih slojeva (tijela ili bazalnih dendrita piramidnih neurona) biljeimo kao pozitivne otklone EEG valova (za IPSP vrijedi upravo suprotno) (sl. 19-3). Razliiti sustavi aferentnih aksona uzrokuju razliite promjene elektrine aktivnosti modane kore Neurone modane kore aktiviraju razliiti sustavi aferentnih aksona, to ih moemo razvrstati u tri glavne skupine (sl. 19-4): talamokortikalne aksone, kortikokortikalne (asocijacijske i komisurne) aksone, te aksone ekstratalamikih aferentnih sustava. Talamokortikalni i kortikokortikalni aksoni su glutamatni, pa su ti aksoni izvor brze ekscitacije kortikalnih neurona. Monoaminski, histaminski i acetilkolinski ekstratalamiki aferentni aksoni moduliraju ekscitabilnost talamokortikalnog sustava, tj. ekscitabilnost neurona talamusa i modane kore. Stoga nakon podraivanja razliitih aferentnih sustava s povrine modane kore moemo snimiti nekoliko razliitih vrsta elektrinih promjena: evocirane (izazvane) potencijale i razliite vrste EEG valova. Na temelju frekvencije, amplitude i izgleda zapisa, razlikujemo 4 glavne skupine EEG valova Izmeu dvije elektrode postavljene na meki oglavak (ili na

povrinu modane kore), javljaju se trajne oscilacije elektrinog potencijala, a zapis tih oscilacija je elektroencefalogram (EEG). Te se oscilacije razlikuju frekvencijama i amplitudama, kako u razliitim podrujima modane kore tako i u razliitim stanjima svijesti i stupnjevima budnosti. Nastavljaju se (u promijenjenom obliku) i tijekom stanja velike uzbuenosti, tijekom pospanosti, spavanja, kome, anestezije ili epilepsije. Nikad ne prestaju, osim nakon opsenog razaranja mozga ili tik prije smrti (ravni EEG stoga i jest jedno od glavnih klinikih obiljeja smrti). Povezanost nekih oblika EEG valova i nekih promjena modanih funkcija toliko je postojana, da se ta stanja upravo i prepoznaju poglavito na temelju EEG zapisa, pa je EEG vano dijagnostiko sredstvo u klinikoj medicini, npr. za dijagnosticiranje epilepsije. EEG valove opisujemo na temelju njihove frekvencije, amplitude i izgleda samog zapisa (tzv. morfologija EEG vala). EEG valovi mogu imati malu ili veliku amplitudu (u rasponu od 50 do 200 uV), a na temelju njihove frekvencije (u rasponu od 1 do vie od 50 Hz) razlikujemo 4 glavne vrste EEG valova (sl. 19-7): 1) Alfa-valovi (Bergerov ritam) imaju frekvenciju 8-13 Hz. Ti su valovi obiljeje stanja oputene budnosti (kad ovjek oputeno sjedi ili lei sklopljenih oiju u tihoj prostoriji i pritom nita posebno ne misli), a najveu amplitudu imaju u zatiljnom podruju. 2) Beta-valovi imaju frekvenciju veu od 13 Hz. Ti su valovi uglavnom znak aktiviranog, desinkroniziranog EEG, tj. pojaane budnosti i usmjerene pozornosti. Npr. im oputeno budni ovjek otvori oi i u neto se zagleda, u zatiljnom podruju nestaju alfa-valovi i odmah se pojave beta-valovi.

195

3) Theta-valovi imaju frekvenciju 4-7 Hz. 4) Delta valovi imaju frekvenciju manju od 4 Hz. Uz te glavne vrste EEG valova, mogu se u EEG zapisu uoiti i neke prolazne vrste valova (engl. transients), tj. posebni grafiki elementi (valovi neuobiajene strukture, to se javljaju pojedinano ili u skupinama). Primjeri takvih valova su: a) lambda-valovi: pozitivni potencijali to se jave u zatiljnom podruju, a vjerojatno su vezani uz otvaranje oiju i one pokrete; b) tjemeni (vertex) valovi: vrlo iljati kratkotrajni valovi (engl. sharp transients) to se jave iznad eonog i tjemenog (Rolandikog) podruja u poetnim fazama spavanja; c) K-kompleksi: jedan ili nekoliko sporih valova, to se takoer javljaju tijekom spavanja u frontalnom ili centralnom podruju. No, mogue ih je izazvati i slunim podraajima (sl. 19-7); d) vretena spavanja (engl. sleep spindles): valovi frekvencije 7-14 Hz, a njihove se amplitude izmjenino poveavaju i smanjuju. Vretenasti valovi javljaju se u slijedovima to se periodiki ponavljaju svakih 3-10 sekundi, a pojedinani slijed (= vreteno) traje 1-2 sekunde. Stoga je zapravo rije o dva ritma: ritmu unutar vretena (7-14 Hz) i ritmu izmeu vretena (0,10,3 Hz), a to je zapravo delta ritam. Vretena spavanja su znak sinkronizacije EEG valova na poetku spavanja, a nastavljaju se u kasnijim stadijima sporovalnog spavanja kao periodini umetci u spore delta valove (sl. 19-7). e) PGO (ponto-genikulo-okcipitalni) valovi: ti su valovi posebno obiljeje REM-spavanja. Glavne promjene EEG valova su aktivacija (desinkronizacija) i inaktivacija (sinkronizacija) Kad spore (niskofrekventne) valove velike velike amplitude, karakteristine za spavanje, zamijene brzi (visokofrekventni) valovi male amplitude, karakteristini za budno stanje, kaemo da je dolo do aktivacije EEG. Pritom takoer dolazi do razilaenja EEG ritmova u razliitim podrujima modane kore, pa se stoga aktivacija esto oznaava drugim nazivom desinkronizacija EEG. Tipian primjer aktivacije (desinkronizacije) EEG je prethodno opisana alfa-blokada, kad budni, oputeni ovjek sklopljenih vjea naglo otvori oi i pogleda u neto, pa u EEG zapisu iznad zatiljnog renja odmah opazimo kako bri beta valovi nadomjetaju dotadanje alfa-valove (sl. 198). Obrnuto, kad brzi valovi male amplitude budu zamijenjeni sporim valovima velike amplitude, govorimo o inaktivaciji, tj. sinkronizaciji EEG, jer se takvi spori valovi obino pojave istodobno iznad najveeg dijela modane kore. Ukratko, kad se promijeni stanje svijesti, mijenjaju se i fizioloki procesi u modanoj kori, a to se odraava i na EEG valove, evocirane potencijale, te aktivnost neurona modane kore i talamusa. Bitno je uoiti da postoje dvije temeljne skupine stanja: 1) Stanja sporovalnog spavanja, u kojem su EEG valovi sinkronizirani i imaju velike amplitude i male frekvencije (stanja sinkroniziranog EEG). 2) Stanja desinkroniziranog EEG a to su i budno stanje i REM-spavanje! Paradoksalno je da dva stanja to predstavljaju suprotne polove ciklusa budnosti i spavanja (stanje pojaane budnosti i stanje najdubljeg spavanja i sanjanja) imaju vrlo slian EEG zapis. 196

tovie, u oba ta stanja je poviena ekscitabilnost neurona modane kore i talamusa (govorimo o modanoj aktivaciji). Kako pod aktivacijom podrazumijevamo toniku pripravnost neuronskih mrea velikog mozga, tj. veu spremnost na djelovanje, pouzdaniji sinaptiki prijenos i brze stanine odgovore, oigledno je da aktivacija mozgu olakava ne samo reagiranje na poruke izvanjskog svijeta (tijekom budnosti), nego i na unutarnje poruke (tijekom REMspavanja), neovisno o tome dolazi li u odgovoru na te poruke do opaljive motorike reakcije. Napokon, oba stanja su praena mentalnom aktivnou (tijekom REM-spavanja sanjamo slikovite i emocionalno obojene snove). U oba stanja oi se intenzivno pokreu (iako su ti oni pokreti generirani i grupirani na razliit nain u oba stanja). Tijekom REM-spavanja, ne samo da je EEG desinkroniziran, nego se u modanom deblu, talamusu i vidnoj modanoj kori pojave iljati valovi velike amplitude, vezani uz one pokrete. To su ponto-genikulo-okcipitalni (PGO) valovi (sl. 19-9). Jedino je tonus veine skeletnih miia bitno smanjen tijekom REM-spavanja, a to je (uz promijenjenu mentalnu aktivnost) ujedno i glavni razlikovni znak REMspavanja u odnosu na budno stanje. Ta miina hipotonija je uzrokovana monom hiperpolarizacijom spinalnih motoneurona, a ne nedostatkom aktivnosti motorike modane kore. To jasno vidimo nakon to se maki razori tegmentum modanog debla u podruju locus coeruleus i time sprijei hiperpolarizacija motoneurona, tj. razore silazni inhibicijski retikulospinalni putovi. Maka se tijekom REM-spavanja pokree ba kao da se bori sa zamiljenim neprijateljem, ili da se igra s nepostojeim miem (npr. prednjom apom posee prema naprijed). To je ujedno prilino uvjerljiv dokaz da i ivotinje sanjaju, te da sanjanje nije povezano jedino s apstraktnim miljenjem i jezinom sposobnou. Spavanje zasigurno nije tek prolazno zamiranje modane aktivnosti, nego je skup aktivnih modanih procesa upravo kao i budno stanje. Evocirani potencijali nastaju nakon podraivanja specifinih osjetnih sustava ili jezgara talamusa Evocirani potencijal (EP) je elektrina promjena zabiljeena u jednom dijelu modane kore (ili nekoj drugoj modanoj strukturi) nakon podraivanja osjetnog organa,

specifinog osjetnog puta ili odgovarajue specifine (relejne) jezgre talamusa. Rije je o posebnoj vrsti EEG vala, a ne o zapisu aktivnosti pojedinanih osjetnih neurona. Nakon aktivacije vidnog sustava, biljeimo vidne evocirane potencijale (VEP), a nakon aktivacije slunog ili somatosenzibilnog sustava slune evocirane potencijale (AEP) i somatosenzibilne evocirane potencijale (SEP). Osjetni evocirani potencijali se sastoje od niza komponenti to odraavaju razliite vidove subkortikalne i kortikalne obrade osjetnih informacija (sl. 19-10). Razmotrimo ukratko te komponente na primjeru najbolje prouene vrste evociranih potencijala, AEP. AEP se sastoji od dva skupa elemenata, tj. otklona na oscilografskom zapisu elektrine aktivnosti, to ih stvaraju razliiti dijelovi slunog puta i sustava. Evocirani potencijali modanog debla su prvi skup elemenata (komponente I-VI na sl. 19-10). Prvi je odraz elektrine aktivnosti u unutarnjem uhu, a za njim slijede potencijali nastali u jezgrama slunog puta u modanom deblu i talamusu (tonije, u CGM). Kad te potencijale snimamo s mekog oglavka, esto ih nazivamo potencijalima udaljenog polja, jer nastaju na mjestima udaljenim od povrinske makroelektrode. Drugi skup elemenata (N i P otkloni na sl. 19-10) ima dulje latencije, a posljedica su aktivnosti talamokortikalnog slunog sustava i neurona slune modane kore. U tom drugom skupu elemenata se javljaju i pozitivni (P) i negativni (N) otkloni oscilografskog zapisa, te da brojevi pridrueni tim slovima zapravo oznaavaju latenciju u milisekundama (npr. P1 se pie i kao P11, pri emu 100 oznaava latenciju od 100 msec nakon primjene podraaja, a P pozitivni otklon dakle, P1 je pozitivni val to se u zapisu javlja 100 msec nakon poetka podraivanja). Osjetni evocirani potencijali se razlikuju od spontanih (pozadinskih) EEG valova po dva obiljeja: 1) obino se javljaju u tono odreenom vremenskom odnosu prema primijenjenom podraaju; 2) obino se javljaju samo u jednom dijelu modane kore (u slunoj modanoj kori, ako je rije o AEP). No, kasne komponente evociranog potencijala obino nisu ograniene na jedno podruje modane kore, nego ih biljeimo sa irokih podruja hemisfere (oigledno, te su komponente odraz ukljuivanja i ostalih, asocijacijskih podruja modane kore u obradu i tumaenje osjetnih informacija). tovie, takve kasne komponente (to se jave i u okolnim kortikalnim podrujima) obino su negativnog predznaka to se tumai kao znak mone depolarizacije vrhova apikalnih dendrita, pa time i aktivacije nespecifinih intralaminarnih jezgara talamusa. To takoer znai da lokalne promjene potencijala u jednom dijelu modane kore moemo zabiljeiti i nakon elektrinog podraivanja nekog drugog dijela modane kore. Tako se (fiziolokim putem) mogu identificirati i istraivati asocijacijske i komisurne veze modane kore. Snimanjem evociranih potencijala su obavljena potanka istraivanja topografije modane kore, odnosno topografske projekcije osjetnih putova u primarna osjetna podruja modane kore. Primjerice, uzastopnim podraivanjem jednog po jednog dijela koe i biljeenjem mjesta na modanoj kori na kojem se pojavi EP najvee amplitude, otkriveno je da modana kora sadri pravilnu topografsku reprezentaciju osjetne povrine tijela, te da najgue inervirana periferna podruja dobivaju najvei dio primarne osjetne modane kore. Tako je nastao slavni homunculus primarne somatosenzibilne modane kore ovjeka i mnogih drugih sisavaca. Na isti nain je upoznata 197

retinotopska projekcija vidnog i tonotopska projekcija slunog korteksa. Drugi se pristup uporabi evociranih potencijala temelji na biljeenju izlaznih signala modane kore (npr. aktivnost kortikospinalnih neurona) nakon podraivanja specifinim osjetnim podraajima. Odreena obiljeja evociranog potencijala se nastoje povezati s uestalou okidanja akcijskih potencijala kortikospinalnih aksona. To se danas moe istraivati i na budnim i slobodno pokretnim ivotinjama (kronino implantirane elektrode). To je takoer omoguilo da se razliita obiljeja evociranih potencijala poveu ne samo s fizikim obiljejima podraaja, nego i s razliitim drugim zbivanjima. Primjerice, tako je pokazano da se vidni evocirani potencijali u primarnom vidnom korteksu majmuna mijenjaju u ovisnosti o stupnju budnosti i usmjeravanju pozornosti majmuna na odreeni podraaj ili neko pridrueno svojstvo okoline. Takve evocirane potencijale, to su ovisni o kontekstu u kojem se podraaj javlja (primjerice, je li podraaj oekivan ili dolazi kao iznenaenje) razlikujemo od osjetnih evociranih potencijala i oznaavamo kao potencijale vezane uz dogaaj (ERP od engl. event-related potentials). Amplituda ERP se mijenja ovisno o kontekstu u kojem se podraaj javlja, a ERP se javlja s duljom latencijom nego EP. Primjerice, sluni ERP (= AERP) se javlja nakon komponente N2 na sl. 19-10, a izraz je aktivnosti asocijacijskih podruja modane kore. Stoga se ERP danas rabi u istraivanju spoznajnih funkcija, npr. miljenja, pamenja, govora. Evocirani potencijali imaju i korisnu kliniku primjenu. Primjerice, mogu biti vrlo korisni u prosuivanju osjetnih funkcija u pacijenata koji nisu u stanju opisati svoja osjetna iskustva (jednostavan primjer su male bebe i dojenad). Isto tako, osjetni evocirani potencijali su odraz obrade fizikih obiljeja podraaja, pa su kliniki korisni u prosuivanju demijelinizacijskih bolesti (npr. multiple skleroze). U tim bolestima propadaju mijelinske ovojnice aksona osjetnih putova, pa oni sporije vode akcijske potencijale. To se vidi kao bitno produljenje latencije evociranih potencijala. Talamokortikalne projekcije specifinih i nespecifinih jezgara talamusa razliito djeluju na modanu koru Prouavanje evociranih potencijala utvrdilo se da elektrino podraivanje specifinih (osjetnih) ili nespecifinih (intralaminarnih) jezgara talamusa dovodi do razliitih promjena elektrine aktivnosti modane kore. Jednokratno podraivanje specifine osjetne jezgre talamusa uzrokuje pojavu poetnog monosinaptikog EPSP (latencija 0,5 do 1 msec) u odgovarajuem osjetnom podruju modane kore, a nakon toga (latencija 2 do 5 msec) slijedi veliki produljeni IPSP. Aktivirani talamokortikalni aksoni snano depolariziraju interneurone i bazalne dendrite piramidnih neurona u IV. sloju, pa stoga na povrini modane kore biljeimo poetno pozitivni otklon. S druge strane, nakon jednokratnog podraivanja nespecifinih (intralaminarnih) jezgara talamusa, evocirani potencijali imaju vee amplitude i dulju latenciju (30 do 50 msec), a iza njih se ne javljaju upadljivi IPSP. Aktivirani talamokortikalni aksoni intralaminarnih jezgara snano depolariziraju vrhove apikalnih dendrita (I. i II. sloj modane kore), pa stoga na povrini modane kore biljeimo poetno negativni otklon. tovie, ako intracelularnom elektrodom snimamo npr. odgovor kortikospinalnih piramidnih neurona na te dvije

vrste podraaja, otkrivamo daljnje razlike. Aktivacija specifinih talamokortikalnih aksona tako mono depolarizira piramidne neurone da oni iza toga odailju niz akcijskih potencijala velikom uestalou. No, aktivacija nespecifinih talamokortikalnih aksona uzrokuje mnogo slabije EPSP piramidnih neurona, pa jedva izazove nastanak jednog akcijskog potencijala. Ponavljano podraivanje specifinih jezgara uzrokuje pojavu pojaavanja, a ponavljano podraivanje nespecifinih jezgara uzrokuje pojavu novaenja Ponavljano podraivanje specifinih jezgara talamusa (elektrini podraaji frekvencije 6-12 Hz) uzrokuje specifine promjene kortikalne aktivnosti. Tijekom prvih nekoliko uzastopnih podraaja, amplituda evociranog potencijala (posebice njegove sekundarne, tj. negativne komponente) se naglo poveava. Stoga je ta pojava nazvana pojaavanje (engl. augmenting response). Nakon 4-5 podraaja, kortikalni odgovor (evocirani potencijal) i dalje ima sveukupno poveanu amplitudu, no sad dolazi do naizmjeninog pojaavanja i slabljenja (engl. waxing and waning) te amplitude. Pojaavanje se javlja samo nakon podraivanja talamusa, a ne i niih dijelova osjetnog puta, a bitno je jer pokazuje da uzastopno podraivanje promijeni obrazac aktivnosti talamokortikalnog sustava, a vjerojatno i ekscitabilnost neuronskih krugova modane kore. Opi uinak pojave pojaavanja je poveanje ekscitabilnosti kortikalnih neurona. U prilog tome govore i zapaanja na bolesnicima s Parkinsonovom boleu: niskofrekventno elektrino podraivanje VL jezgre talamusa (tijekom neurokirurkih stereotaksijskih zahvata) esto pojaava amplitudu tremora, dok razaranje te jezgre elektrokoagulacijom esto smanji amplitudu tremora. Pored toga, poznato je da izravnim elektrinim podraivanjem osjetne motorike kore budnih ljudi (takoer tijekom neurokirurkih zahvata) svjesni osjet moemo pobuditi tek ako podraivanje traje barem nekoliko stotina milisekundi. Oigledno, za pobuivanje percepcije su prijeko potrebni intrakortikalni dogaaji, to se odvijaju tijekom ponavljane aktivnosti talamokortikalnog sustava, pa u tom pojava pojaavanja vjerojatno ima vanu ulogu kao i nie opisana pojava novaenja. Uzastopno elektrino podraivanje nespecifine (intralaminarne) jezgre talamusa make uzrokuje promjene elektrine aktivnosti u vrlo opsenim podrujima modane kore. Spori EEG valovi se pojave iznad velikog podruja obje hemisfere, a njihove su amplitude najvee u eonom renju. Poetni otklon tih valova je negativan, a oni imaju nekoliko bitnih svojstava: 1) Moe ih se izazvati jedino podraajima frekvencije 6-12 Hz (dakle, niskofrekventnim podraivanjem); 2) Latencija odgovora je duga (esto vea od 25 msec) u usporedbi s malom latencijom (1-2 msec) nakon podraivanja specifinih jezgara talamusa. Pored toga, ti su odgovori bilateralni, dok se pojava pojaavanja javlja samo u jednoj hemisferi; 3) Amplituda evociranog potencijala takoer podlijee ciklinim slabljenjima i pojaavanjima; 4) Kljuno: amplituda evociranog potencijala je isprva malena, ali se ve nakon drugog ili treeg podraaja u nizu poinje poveavati. No, poveava se amplituda sekundarne komponente evociranog potencijala (za razliku od toga, u pojavi pojaavanja poveava se 198

amplituda primarnog pozitivnog otklona evociranog potencijala). Zbog toga je ta pojava nazvana novaenje (engl. recruiting response). Dodatni razlog da se pojava nazove novaenjem je u tome to se primarni evocirani potencijal u pojavi pojaavanja javlja (nakon podraivanja specifinih jezgara) u ogranienom podruju modane kore, dok se sekundarni evocirani potencijali tijekom novaenja javljaju u velikom podruju modane kore i u obje hemisfere. Intralaminarne jezgre talamusa su glavni dio nespecifinog talamokortikalnog sustava Intralaminarne (IL) jezgre su smjetene unutar ploice bijele tvari (lamina medullaris interna), a dijelimo ih u rostralnu skupinu (nucleus centralis lateralis CL, nucleus paracentralis Pc, te nucleus centralis medialis CeM, tj. massa intermedia) i kaudalnu skupinu, tj. CM-Pf sklop (nucleus centre mdian CM, te nucleus parafascicularis Pf). Te jezgre imaju karakteristine dvostruke projekcije u modanu koru i u strijatum, a primaju projekciju iz lateralnog parvocelularnog dijela retikularne formacije mezencefalona (nucleus cuneiformis i okolni retikularni neuroni). I acetilkolinske skupine neurona modanog debla (Ch5 i Ch6) alju monu projekciju u IL jezgre. Stoga se vjeruje da uzlazni aktivacijski sustav modanog debla (RF i Ch5/Ch6) na modanu koru djeluju poglavito preko IL jezgara talamusa. Talamokortikalni aksoni IL jezgara u modanoj kori ne zavre u IV. sloju (kao aksoni specifinih jezgara talamusa), nego poglavito u I. i V/VI. sloju dakle, vjerojatno mono toniki i ekscitacijski djeluju na apikalne dendrite piramidnih neurona u I. sloju modane kore. Ritmine oscilacije aktivnosti talamokrotikalnih neurona omoguuju pojavu vretena spavanja, a predvodnik tih oscilacija je retikularna jezgra talamusa Vretena spavanja (snimljena u modanoj kori) su zapravo izraz aktivnosti talamokortikalnih neurona. Naime, tijekom tog procesa, glavni dogaaj u aktivnosti talamokortikalnih neurona su dugotrajne hiperpolarizacije (7-150 msec) uzrokovane inhibicijskim sinaptikim ulazom. U talamusu su nazone dvije vrste inhibicijskih aksona: aksoni inhibicijskih interneurona i aksoni retikularne jezgre talamusa. Retikularna jezgra talamusa se sastoji uglavnom od projekcijskih inhibicijskih neurona iji je neurotransmiter GABA. To je jedina jezgra talamusa to se ne projicira u modanu koru, nego u gotovo sve druge jezgre talamusa (osim u nucleus anterior thalami i nucleus habenularis). Ritmine oscilacije aktivnosti neurona retikularne jezgre dovode do periodinih hiperpolarizacija talamokortikalnih neurona u ostalim jezgrama talamusa. Stoga je retikularna jezgra neuralni predvodnik vretenastih ritmova. U prilog toj tvrdnji govore tri skupine nalaza: 1) Ako retikularnu jezgru odvojimo od talamusa (razaranjem ili presijecanjem aksona), vretenasti ritmovi prestanu se javljati u talamokortikalnom sustavu; 2) I u normalne ivotinje, vretenastih ritmova nema u onim jezgrama talamusa koje ne primaju projekcije iz retikularne jezgre; 3) Ritmina aktivnost neurona retikularne jezgre se nastavlja i nakon to tu jezgru odvojimo od talamusa i modane kore, pa ak i in vitro (inae, dva glavna izvora

ekscitacijskih glutamatnih aferentnih aksona za retikularnu jezgru su kortikoretikularni aksoni i kolaterale talamokortikalnih aksona). Ritmina aktivnost inhibicijskih neurona retikularne jezgre je sinkronizirana (to omoguuju posebne uzajamne inhibicijske veze posredovane metabotropnim GABAB receptorima), pa stoga cijela jezgra istodobno inhibira talamokortikalne neurone svih drugih jezgara talamusa. Tako nastaju ritmine oscilacije to ih elektroencefalografski biljeimo iznad modane kore kao vretena spavanja. I talamokortikalni neuroni imaju neka posebna elektrofizioloka svojstva to im omoguuju da svog predvodnika posluno prate. Dobro je upoznata ionska i sinaptika podloga tog procesa, a rije je o vremenski tono usklaenom otvaranju i zatvaranju tri vrste ionskih kanala, to je ovisno o membranskom potencijalu talamokortikalnih aksona. Slijed i trajanje tih promjena ionske vodljivosti (ovisno o vrsti aferentnog sinaptikog ulaza) omoguuju talamokortikalnim neuronima dva modusa aktivnosti: a) Oscilacijski modus: to su ritmina dugotrajna razdoblja nijemosti neurona (uzrokovana hiperpolarizacijom), izmeu kojih se periodiki javljaju nadoknadne provale akcijskih potencijala (engl. rebound bursts). Oigledno, to je modus na kojem se temelji pojava vretena spavanja i karakteristian je za sporovalno spavanje i stanja sinkroniziranog EEG. b) Toniki (relejni) modus: to su trajna (tonika) okidanja, a pritom su talamokortikalni neuroni posebno spremni u modanu koru prenijeti poruke to ih donose osjetni sustavi. Taj modus aktivnosti je karakteristian za stanje budnosti i za REM-spavanje, tj. za stanja desinkroniziranog EEG. Ionsku podlogu tih pojava neemo detaljno opisivati. Dovoljno je istaknuti da su cikline hiperpolarizacije talamokortikalnih neurona posljedica cikline aktivacije inhibicijskih neurona retikularne jezgre talamusa, te da acetilkolinski neuroni modanog debla (Ch5 i Ch6) i retikularna formacija mezencefalona moduliraju aktivnost retikularne jezgre talamusa, pa time talamokortikalne neurone prekapaju iz oscilacijskog u toniki modus aktivnosti. Prednja jezgra talamusa i habenularna jezgra nisu dio retikulo-talamo-kortikalnih neuronskih krugova (u kojima se odvijaju ritmine oscilacije vretena spavanja), jer ne primaju projekcije iz retikularne jezgre talamusa. U tim jezgrama (kao ni u hipokampusu i retrosplenijalnoj modanoj kori u koje se te jezgre projiciraju) nema tijekom sporovalnog spavanja vretena spavanja; umjesto toga, tu se mogu opaziti

theta valovi i to tijekom budnosti ili REM-spavanja. Theta valovi su sinkronizirani valovi frekvencije 5-7 Hz, to se jave u hipokampusu i s njim povezanim talamikim i kortikalnim strukturama tijekom stanja pojaane budnosti i tijekom REM-spavanja kad drugi sinkronizirani EEG ritmovi (delta valovi i vretena spavanja) nestaju. Predvodnik theta-oscilacija je vjerojatno medijalna septalna jezgra (= acetilkolinska skupina neurona Ch1). Acetilkolinski i monoaminski uzlazni aksoni i retikularna formacija moduliraju ekscitabilnost talamokortikalnog sustava Ekscitabilnost talamokortikalnih i piramidnih kortikalnih neurona je poveana i tijekom budnosti i tijekom REMspavanja (u usporedbi sa sporovalnim spavanjem). Drugim rijeima, ekscitabilnost talamokortikalnog sustava se mijenja u ovisnosti o stanju svijesti. Prijelaz od sinkronizirane na desinkroniziranu EEG aktivnost je praen tonikim i faznim depolarizacijama talamokortikalnih neurona uz istodobnu blokadu IPSP. Ta sloena zbivanja poglavito su posljedica aktivnosti uzlaznog acetilkolinskog sustava modanog debla (Ch5 i Ch6) te usporednog kruga to polazi iz mediobazalnog telencefalona (Ch2-Ch4) i izravno modulira ekscitabilnost kortikalnih i nekih talamikih neurona. Talamus je prva postaja uzlaznih osjetnih putova u kojoj na prijelazu iz budnosti u spavanje moemo opaziti promjene presinaptike aktivnosti, tj. blokadu prijenosa osjetnih informacija u modanu koru, odnosno promjenu modusa aktivnosti talamokortikalnih neurona iz tonikog (relejnog) u oscilacijski modus. Time modana kora prestane dobivati osjetne informacije to je deaferentacijski preludij tonjenja u san. Acetilkolinski aferentni sustav mijenja modus aktivnosti talamokortikalnih neurona i poveava ekscitabilnost talamikih i kortikalnih neurona I acetilkolinske skupine neurona mediobazalnog telencefalona (Ch1-Ch4) i one u lateralnom tegmentumu mezencefalona i rostralnog ponsa (Ch5 i Ch6) inerviraju i talamus i modanu koru. No, Ch2-Ch4 mono inerviraju cijelu modanu koru, Ch5/Ch6 izravno inerviraju tek medijalni frontalni korteks. S druge strane, Ch5/Ch6 mono inerviraju cijeli talamus, dok Ch2-Ch4 inerviraju samo neke jezgre talamusa (npr. MD jezgru). tovie, svega 20% projekcija iz bazalnog telencefalona u talamus su acetilkolinske, dok 80% tih projekcija polazi od

199

parvocelularnih inhibicijskih (GABA) neurona bazalnog telencefalona i poglavito inervira retikularnu jezgru talamusa. Prema tome, acetilkolinski sustav bazalnog telencefalona na modanu koru mono djeluje izravno (opsenim izravnim projekcijama), a takoer i neizravno preko talamusa (poglavito preko acetilkolinske projekcije u MD jezgru te preko GABA projekcije u retikularnu jezgru talamusa). S druge strane, acetilkolinski sustav modanog debla na modanu koru djeluje prije svega neizravno, preko masivne projekcije u sva podruja talamusa. Pojednostavljeno govorei, skupine Ch5/Ch6 moduliraju ekscitabilnost talamokortikalnih projekcijskih neurona, a skupine Ch1-Ch4 moduliraju ekscitabilnost piramidnih neurona modane kore. Skupine Ch5/Ch6 ekscitiraju talamokortikalne neurone, a zajedno s nucleus cuneiformis inhibiraju retikularnu jezgru talamusa Neuroni skupina Ch5/Ch6 izravno (monosinaptiki) ekscitiraju talamokortikalne neurone i uz to facilitiraju njihovu aktivnost tako da postaju toniki aktivni. Istodobno, taj acetilkolinski sustav modanog debla to ekscitira talamokortikalne projekcijske neurone, inhibira neurone retikularne jezgre talamusa. Nastala dugotrajna hiperpolarizacija (posredovana muskarinskim receptorima) dovodi do blokade vretenastih oscilacija neurona retikularne jezgre. To je inae glavno obiljeje desinkronizacije EEG tijekom razbuivanja. Jednako djeluju susjedni neuroni lateralne (parvocelularne) retikularne formacije mezencefalona (nucleus cuneiformis). Aktivirani neuroni retikularne formacije lateralnog tegmentuma mezencefalona (poglavito Ch5/Ch6 neuroni) prekidaju ritmine oscilacije talamusa karakteristine za vretena spavanja. tovie, ti retikularni acetilkolinski neuroni naglo pojaaju svoju aktivnost 10-20 sekundi prije pojave prvih znakova desinkronizacije EEG (na prijelazu iz sporovalnog spavanja u razbuivanje). Isti neuroni prvo smanje, a potom posve prekinu aktivnost, otprilike 1 sekundu prije pojave prvih vretena spavanja u talamusu. Vjeruje se da prekid tonike aktivnosti neurona skupine Ch5 i retikularne formacije

mezencefalona na poetku spavanja stvara dva pogodna uvjeta za pojavu vretena spavanja: a) nestaje izvor muskarinske hiperpolarizacije u retikularnoj jezgri talamusa, pa ona moe zapoeti svoju ritminu predvodniku aktivnost; b) dolazi do disfacilitacije i time do hiperpolarizacije talamokortikalnih projekcijskih neurona. Skupine Ch2-Ch4 mono djeluju na neokortikalne neurone Acetilkolinski aksoni neurona skupina Ch2-Ch4 bazalnog telencefalona oblikuju simetrine sinapse na neokortikalnim neuronima. Selektivne lezije bazalnog telencefalona uzrokuju usporenje EEG ritmova i potiskivanje (supresiju) desinkroniziranih valova. tovie, inhibicijski GABAneuroni bazalnog telencefalona izravno inhibiraju neurone retikularne jezgre talamusa, pa tako mogu potisnuti pojavu vretena spavanja u samom predvodniku tih oscilacija. Acetilkolin preko muskarinskih receptora uzrokuje zatvaranje K+ kanala i time sporu depolarizaciju neokortikalnih neurona rije je o muskarinskoj facilitaciji aktivnosti kortikalnih neurona. No, prije te produljene muskarinske facilitacije, nakratko se pojavi brzi IPSP, vjerojatno stoga to acetilkolin preko muskarinskih receptora takoer kratkotrajno ekscitira lokalne inhibicijske interneurone modane kore. Naime, interneuroni se mogu depolarizirati pri svim membranskim potencijalima, dok je spora depolarizacija piramidnih neurona modane kore ovisna o naponu, tj. ne pojavi se pri membranskim potencijalima hiperpolariziranim na otprilike 65 mV. Nadalje, za razliku od piramidnih neurona, to imaju vrlo nisku spontanu aktivnost, interneuroni su spontano aktivni i okidaju akcijske potencijale velikom uestalou esto i vie od 250 Hz. Presijecanjem modanog debla make otkrivene su razliite uloge rostralne i kaudalne retikularne formacije Sve do otkria REM-spavanja, istraivanje fiziologije spavanja se rukovodilo teorijom da je spavanje pasivni proces, tj. da mozak tone u san kad nema dovoljno osjetnih

200

podraaja da ga odre budnim (teorija deaferentacije). Kako se vjerovalo da je spavanje kratkotrajni gubitak budnog stanja, sredinji problem neurofiziologa se svodio na utvrivanje onih neuronskih sustava to odravaju budno stanje. To se shvaanje poglavito temeljilo na rezultatima pokusa koje su obavili Frederic Bremer (Belgija), Horace Magoun (S.A.D.) i Giuseppe Moruzzi (Italija). Bremera je zanimalo hoe li se ciklus budnosti i spavanja (zabiljeen u vidu EEG promjena) nastaviti i nakon potpune deaferentacije mozga. Stoga je on presjekao mezencefalon make na razini izmeu gornjih i donjih kolikula (cerveau isol preparat) i utvrdio da izolirani veliki mozak pokazuje EEG obrazac tipian za spavanje (dodue, samo trajnu sporovalnu aktivnost i trajno suene zjenice). No, kad je Bremer presjekao modano deblo kaudalno (na granici produljene i kraljenine modine encphale isol preparat), mogao je snimiti normalne cikulse EEG aktivnosti, karakteristine za izmjenjivanje budnosti i spavanja. Bremer je zakljuio da cerveau isol neprekidno spava jer nema dovoljno osjetnih informacija da ga probudi. Nasuprot tome, uzlazni osjetni putovi (posebno trigeminalni i vestibulokohlearni) to prenose informacije od osjetnih jezgara kranijalnih ivaca ostaju ouvani u preparatu encphale isol, pa je to dovoljno da se sauva normalan ciklus budnosti i spavanja. tovie, kad je takvim makama dodatno presjekao V. i VIII. modani ivac, Bremer je utvrdio da su make opet trajno uspavane (kao cerveau isol preparat). Bermer je vjerovao da obini osjetni putovi donose razbuujue osjetne informacije u mozak. Meutim, Moruzzi i Magoun su 1949. nainili drugaiji pokus: umjesto da presjeku cijelo modano deblo, oni su razarali pojedina podruja modanog debla. Tako su utvrdili da do bitnih promjena ciklusa budnosti i spavanja nee doi ni kad razore cijeli lateralni tegmentum (kroz koji uzlaze svi osjetni putovi). No, trajno sporovalno spavanje (delta EEG valovi) javi se kad se razori samo sredinji dio tegmentuma mezencefalona i time prekinu uzlazne projekcije retikularne formacije. Stoga su oni zakljuili da kolaterale osjetnih putova stimuliraju retikularnu formaciju, a tonika aktivnost uzlaznih projekcija retikularne formacije aktivira modanu koru i odrava budnost. Za taj sustav je skovan i novi naziv: ARAS (ascendentni retikularni aktivacijski sustav). Uoite da je i po toj pretpostavci spavanje pasivan proces, no umjesto tonike osjetne aktivnosti rije je o tonikoj aktivnosti retikularne formacije. No, nakon to su Kleitman i Dement (1953-1597.) otkrili REM-spavanje i opisali stadije spavanja, Moruzzi je poeo sumnjati u vlastite zakljuke, pa je proveo niz novih pokusa. Tako je otkrio da presijecanje sredine ponsa dovodi do toga da make vie ne mogu zaspati i ostaju trajno budne. Zakljueno je da rostralna retikularna formacija (u mezencefalonu) sadri populacije neurona ija je aktivnost bitna za odravanje budnosti, a da kaudalna retikularna formacija (u kaudalnom ponsu i produljenoj modini) sadri neurone ija je aktivnost bitna za spavanje. To je bilo kljuno otkrie, jer je pokazalo da su i budnost i spavanje aktivni procesi, uzrokovani tonikom i izmjeninom aktivnou razliitih skupina neurona. To je temeljito promijenilo shvaanja o fiziologiji spavanja. Iz takvih je pokusa isprva zakljueno da bitnu ulogu u tonikom poticanju spavanja imaju serotoninski neuroni rafe jezgara produljene modine i u okolini solitarne jezgre, a vjerojatno i noradrenalinski neuroni iz nucleus 201

locus coerulei. Stoga se poelo intenzivno istraivati ulogu monoaminskih sustava i njihovog odnosa s acetilkolinskim sustavom. Uinci monoaminskih uzlaznih aksona Prema vrlo proirenoj hipotezi, retikularna formacija ponsa je sjedite nastanka REM-valova. Prema toj hipotezi, retikularni neuroni modanog debla imaju izvrnu ulogu u generiranju razliitih zbivanja kojima definiramo REMspavanje (to su onda REM-ON neuroni), a vjeruje se da su ti neuroni acetilkolinski i da njih toniki inhibiraju serotoninski neuroni dorzalne rafe jezgre te noradrenalinski neuroni lokus ceruleusa. Stoga, kad zbog neega prestane tonika aktivnost noradrenalinskih i serotoninskih neurona, dolazi do disinhibicije acetilkolinskih REM-ON neurona. Dakle, prema toj hipotezi zbivanja u REM-spavanju su omoguena disinhibicijom raznolikih neurona retikularne formacije ponsa (i drugih projekcijskih neurona) uslijed prekida tonike aktivnosti serotoninskih i noradrenalinskih neurona rafe jezgara i lokus ceruleusa. Oigledna pretpostavka u takvim modelima je da i serotonin i noradrenalin inhibiraju svoje ciljne neurone. I serotoninski neuroni (nucleus raphes dorsalis) i noradrenalinski neuroni (nucleus locus coerulei) tijekom budnosti spontano odailju akcijske potencijale pravilnim ritmom i malom uestalou (3-4 Hz), progresivno smanjuju svoju aktivnost tijekom sporovalnog spavanja i praktiki zanijeme tijekom REM-spavanja. Stoga je oigledno da su monoaminski neuroni zaista najaktivniji u stanjima pojaane budnosti, a potpuno zanijeme tijekom REM-spavanja. Takoer ve znamo kljunu ulogu acetilkolinskih neurona u prekidanju vretena spavanja. Meutim, brojna novija istraivanja jasno pokazuju da serotonin i noradrenalin imaju razliite uinke na ciljne neurone i da svakako nisu jedino inhibicijski neurotransmiteri, pa se opisana hipoteza susree s niz potekoa. Prvo, nije lako razumjeti zbog ega monoaminski neuroni (najaktivniji tijekom pojaane budnosti) potpuno zanijeme tijekom REM-spavanja kad znamo da su i budno stanje i REM-spavanje stanja obiljeena izrazitom aktivacijom EEG! Ako je prijelaz iz budnosti (desinkronizirani EEG) u sporovalno spavanje (sinkronizirani EEG) obiljeen slabljenjem aktivnosti monoaminskih neurona, zbog ega prijelaz iz sinkroniziranog EEG sporovalnog spavanja u jako desinkronizirani EEG REM-spavanja nije obiljeen povratkom aktivnosti monoaminskih neurona, nego oni potpuno zanijeme!? Dalje, danas je posve jasno da glavni uinak 5HT i NA nije inhibicija tovie, 80% svih uinaka noradrenalina upravo na retikularne neurone ponsa (predloeni generator REM-ritma) je ekscitacijsko. Isto tako, acetilkolinski neuroni smjeteni su jedino u dvije male jezgre (Ch5 i Ch6), a prema toj hipotezi trebalo bi ih biti po cijelom modanom deblu. Napokon, i danas je posve nepoznato to natjera monoaminske neurone da potpuno prekinu svoju aktivnost vjeruje se da bi to bio neki proces samoinhibicije tih neurona nakon produljenih razdoblja tonike aktivnosti. Neurobioloki mehanizmi to omoguuju prijelaze izmeu razliitih stanja svijesti jo uvijek su nepoznati Danas znamo da je i spavanje aktivni proces, uzrokovan pravilnim izmjenjivanjem procesa tonike inhibicije i

ekscitacije iz razliitih podruja retikularne formacije modanog debla. No, stanine i neurotransmiterske mehanizme tih procesa jo uvijek nismo dovoljno upoznali. Zasad je jasno da je poveana ekscitabilnost neurona modane kore (tijekom stanja pojaane budnosti) posljedica kombiniranog djelovanja glutamatnih talamokortikalnih te acetilkolinskih i monoaminskih ekstratalamikih aferentnih vlakana modane kore. Takoer je oigledno da pozornost moramo usmjeriti ne samo na retikularnu formaciju i druge strukture modanog debla, nego i na mediobazalni telencefalon te neka podruja diencefalona npr. histaminski sustav hipotalamusa. ULOGA HIPOTALAMUSA. Obostrano razaranje kaudalnog hipotalamusa (= tuberomamilarnog histaminskog sustava) uzrokuje pojavu sindroma letargije (duboke usnulosti). Obrnuto, razaranje prednjeg dijela hipotalamusa (= suprahijazmatske jezgre kao unutarnje ure bioritmova) uzrokuje sindrom trajne nesanice (insomnia) kroz cijelo preostalo razdoblje ivota pokusne ivotinje. Po svemu sudei, suprahijazmatska jezgra inhibira histaminske neurone stranjeg hipotalamusa, a ti neuroni imaju razbuujui (aktivacijski) uinak na modanu koru. Tome u prilog govore rezultati nekih novijih pokusa: a) U neurofarmakolokim pokusima, toksina lezija (ibotenskom kiselinom) preoptikog podruja uzrokuje pojavu dugotrajne nesanice, ali ne i poremeaje termoregulacije. b) Nakon razaranja prednjeg hipotalamusa nastaje potpuna nesanica, no injiciranjem agonista GABA u ventrolateralni dio stranjeg hipotalamusa ak i u takve ivotinje moe se privremeno izazvati pretjerana pospanost (hypersomnia). c) Histaminski neuroni tuberomamilarnog podruja su aktivni tijekom budnog stanja i poetnih stadija spavanja, ali prestanu odailjati akcijske potencijale tijekom 3. i 4. stadija sporovalnog i tijekom REMspavanja. d) Mikroinjekcije inhibitora sinteze histamina (alfafluorometilhistidin, to blokira histidin dekarboksilazu) u ventrolateralni dio kaudalnog hipotalamusa uzrokuju bitno smanjenje ukupne koliine budnog stanja u pokusnih ivotinja. ULOGA BAZALNOG TELENCEFALONA. Kljuna razlika budnosti i REM-spavanja nije ni u talamokortikalnoj aktivnosti niti u aktivnosti sredinjih motorikih neurona (koji su tijekom REM-spavanja takoer vrlo ekscitabilni), nego u injenici da su tijekom REM-spavanja hiperpolarizirani i snano inhibirani spinalni motoneuroni. Oigledno, glutamatni talamokortikalni i acetilkolinski aksoni sinergistiki djeluju na kortikalne neurone ne samo u budnom stanju, nego i tijekom REM-spavanja. Uloga acetilkolinskih neurona bazalnog telencefalona zasad je prouena uglavnom u budnom stanju. U budnog majmuna, neuroni u nucleus basalis Meynerti kontinuirano i toniki odailju akcijske potencijale i pospjeuju ekscitabilnost piramidnih neurona modane kore, tj. facilitiraju ih. tovie, aktivnost tih neurona se pojaa tijekom razliitih motivacijskih stanja, npr. kad edni majmun iekuje vodu kao nagradu za dobro obavljeni zadataka tijekom pokusa. Naime, ti neuroni pokazuju jasne fazne promjene aktivnosti tijekom specifinih razdoblja izvoenja uvjebanih zadataka i iekivanja (i primanja) nagrade ili kazne. Ovdje nagradom slikovito nazivamo privlani (apetitivni) podraaj (npr. naranin sok), a kaznom 202

odbojni (averzivni) podraaj (npr. preslanu vodu). Sline promjene aktivnosti opaene su i u medijalnoj septalnoj jezgri (Ch1) to kolinergiki inervira hipokampus. Acetilkolin moe pojaati ekscitabilnost kortikalnih neurona i kratkotrajno (tijekom nekoliko sekundi) i dugotrajno (i dulje od 1 sata). Naime, poetni facilitacijski uinak acetilkolina esto je izravna depolarizacija kortikalnih neurona. No, trajniji uinci se postiu produljenim zatvaranjem K-kanala ovisnih o Ca2+. Time se skrauju razdoblja naknadne hiperpolarizacije, pa se povea vjerojatnost da kortikalni neuron stvori akcijski potencijal u odgovoru na neki drugi ekscitacijski sinaptiki ulaz. tovie, istodobnom aktivacijom acetilkolinskih i glutamatnih (talamokortikalnih, kortikokortikalnih) aferentnih aksona moe se uzrokovati dugorona potencijacija (LTP) piramidni neuroni modane kore zadravaju pojaanu ekscitabilnost i dulje od 1 sata. Takve su promjene pokazane u motorikoj, somatosenzibilnoj i vidnoj modanoj kori make, a smatraju se vrlo znaajnim za procese uenja i pamenja. Drugim rijeima, acetilkolinski neuroni bazalnog telencefalona ne samo da desinkroniziraju EEG, nego su vjerojatno ukljueni u procese asocijacijskog uenja, posebice kad se ue neki novi oblici ponaanja, potaknuti svojevrsnom nagradom. Spavanje ima stadije to se cikliki ponavljaju tijekom noi Nakon to usne dubokim snom, spava proivljava izmjenina razdoblja plitkog i dubokog spavanja. Tijekom plitkog spavanja javljaju se karakteristini brzi pokreti oiju (REM = rapid eye movements), promjene disanja, sranog ritma i termoregulacije, izraena je hipotonija skeletnih miia, a EEG zapis je desinkroniziran nalik onom u budnom stanju. Kad spavaa probudimo ba iz tog REMstanja, on gotovo uvijek kae da je upravo neto sanjao. Spavanje nije homogena pojava, nego se sastoji od barem dva razliita stanja: sporovalnog spavanja (SVS) i REMspavanja (REMS). Uz REM-spavanje, postoje jo etiri zasebna stadija sporovalnog spavanja (sl. 19-17). Svako stanje definiramo karakteristinim skupom fiziolokih i EEG mjerila, a pored toga SVS dijelimo u 4 stadija (stadiji IIV). No, kako se ta stanja smjenjuju tijekom nonog spavanja? Kako izgleda tipini noni san? Kad legnete u krevet, oputeni i pospani ali jo uvijek budni, EEG zapis pokazuje valove frekvencije od otprilike 10 Hz (alfa-valovi). Kad utonete u prvi, lagani san, EEG valovima se smanji amplituda i to je I. stadij spavanja. Nakon nekoliko minuta zapoinje II. stadij, u kojem se pojavljuju vretena spavanja. III. stadij u biti je prijelaz iz II. u IV. stadij, a u IV. stadiju se javljaju karakteristini delta-valovi. Posljednja dva stadija (III. i IV.) obino se navodi kao tipini primjer sporovalnog spavanja. Od I. do IV. stadija, san postaje sve dublji (spavaa lake probudimo iz prva dva, nego iz druga dva stadija). No, tijekom sva etiri stadija sporovalnog spavanja, spava je miran i tek ponekad promijeni poloaj tijela; oi se tek ponekad sporo pokrenu, a disanje je pravilno i duboko; bilo je usporeno i pravilno. Meutim, kad zapone REM-spavanje, dolazi do dramatinih promjena: EEG se desinkronizira, a spava postaje nemiran. Disanje postaje plitko i nepravilno, ubrza se bilo, termoregulacija se nakratko poremeti (pa se tjelesna temperatura spavaa pone mijenjati sukladno temperaturi okoline kao da smo se od sisavca iznenada pretvorili u gutera), a kod mukaraca (ak i starije dobi) gotovo uvijek

se javi erekcija. Oi se naglo pokreu amo-tamo ispod sklopljenih vjea stoga i govorimo o REM-spavanju. U tom stadiju spavanja, spava sanja raznovrsne snove (i tijekom sporovalnog spavanja ponekad sanjamo, no mnogo rjee i mnogo dosadnije i bezlinije snove). Tijekom tipine noi, spava prolazi ciklino kroz razliite stadije spavanja nekoliko puta (sl. 19-17). Openito, IV. stadija ima najvie u prvoj treini noi, a tijekom noi se javi 4 do 5 razdoblja REM-spavanja. REM-razdoblja se produljuju u drugoj polovici noi i tad su razdvojena samo razdobljima II. stadija spavanja. U prosjeku, spava pola noi provede u II. stadiju, 15% u IV. stadiju i oko 25% u REM-spavanju.

203

20 Modane ovojnice i krvne ile, ependim i koroidni spletovi modanih komora, cirkumventrikularni organi
Tri modane ovojnice ovijaju, podupiru, zatiuju i pregrauju tkivo sredinjeg ivanog sustava Tri modane ovojnice su: dura mater, arachnoidea i pia mater Sredinji ivani sustav ovijaju tri vezivne ovojnice: unutarnja, njena ovojnica, pija (pia mater), srednja, pauinasta ovojnica, arahnoideja (arachnoidea mater) i vanjska, vrsta ili tvrda ovojnica, dura (dura mater) (sl. 201). Kako SS dijelimo u dva temeljna dijela (kraljeninu modinu i encefalon), tako i ovojnice dijelimo u ovojnice kraljenine modine (pia mater spinalis, arachnoidea spinalis, dura mater spinalis) i ovojnice mozga (pia mater encephali, arachnoidea encephali, dura mater encephali). Kako su pija i arahnoideja sline grae, slinog razvojnog podrijetla i uz to su povezane brojnim vezivnim mostiima, esto ih se opisuje kao jednu, meku ovojnicu leptomeninx; onda se vrsta dura opisuje kao tvrda ovojnica pachymeninx. Te ovojnice modano tkivo mehaniki zatiuju i ujedno oblikuju pregrade to odvajaju (i odravaju u odreenom poloaju) temeljne dijelove sredinjeg ivanog sustava, a sudjeluju (sadrei krvne ile i likvorske prostore) i u prehrani modanog tkiva. Dura mater kraljenine modine je jedinstvena ovojnica, a dura mater mozga ima dva lista Dura mater je vrsta vezivna ovojnica, sastavljena od gusto isprepletenih snopova vezivnih vlakana, a ima i vlastite krvne ile i ivce. Dura je na nekim mjestima vrsto prirasla uz okolne kosti, a na nekim mjestima je od kosti odvojena uskim pukotinastim prostorom (epiduralni prostor). Nadalje, spinalna dura je jedinstvena ovojnica, to potpuno ovija kraljeninu modinu i odvaja je od kotane stijenke vertebralnog kanala. No, modana dura ima dva lista: unutarnji (meningealni) i vanjski (periostalni) list. Vanjski list zapravo je pokosnica (periosteum) unutarnje strane lubanjskih kostiju (kosti vertebralnog kanala imaju vlastitu pokosnicu, pa ja ba zbog toga spinalna dura jedinstvena ovojnica to u biti odgovara meningealnom listu modane dure). Spinalna dura see od ruba velikog lubanjskog otvora (gdje je vrsto prirasla uz kost) do razine drugog krinog kraljeka (S2). Kraljenina modina unjasto zavrava ve na razini L2 i odatle prema kaudalno seu tek filum terminale i cauda equina; stoga kaudalni kraj spinalne dure oblikuje lumbalnu duralnu vreu ispunjenu cerebrospinalnom tekuinom. Rije je zapravo o slabinskoj subarahnoidnoj cisterni (cisterna lumbalis), a taj prostor je kliniki znaajan zbog toga to se u njega (pod lokalnom anestezijom) moe kroz prostor izmeu L4 i L5 ugurati duga injekcijska igla i tako (uz malu opasnost da se ozlijedi tkivo kraljenine modine) uzeti uzorak cerebrospinalne tekuine za klinike i laboratorijske pretrage. Rije je o postupku lumbalne punkcije. Produljci spinalne dure, poput rukava, ovijaju dorzalne i ventralne korjenove i spinalne ganglije, sve do mjesta na kojem se korjenovi spoje u spinalni ivac (nervus spinalis). Zavrni, kaudalni dio spinalne dure (to okruuje zavrno vlakno, filum terminale) je trtini ligament (ligamentum coccygeum). Modana dura takoer u potpunosti obavija mozak, no na

203

bazi lubanje ima otvore kroz koje prolaze krvne ile i ivci. Nadalje, njezin vanjski (periostalni) list obiluje ilama i ivcima i zapravo oblikuje pokosnicu lubanjskih kostiju. Unutarnji (meningealni) list je tanak i sastavljen od gustog veziva. Vanjski list je u gornjem dijelu lubanje uz kost vrsto prirastao jedino u podruju kotanih avova (suturae) i gornjeg sagitalnog lijeba (sulcus sagittalis superior), dok u ostalim podrujima lubanjskog svoda duru moemo odljutiti od kosti. No, u djece je dura posve prirasla uz lubanjski svod. Nadalje, na bazi lubanje je dura posebno vrsto prirasla uz kost, posebice u podruju pijetlove ostruge (crista galli), reetaste ploe (lamina cribrosa), turskog sedla (sella turcica), prednjih i stranjih klinoidnih nastavaka sfenoidne kosti, stranjeg ruba malih krila sfenoidne kosti, gornjeg ruba piramida sljepoonih kostiju te na rubovima velikog lubanjskog otvora i drugih otvora baze lubanje. Dura mater ima obilje vlastitih krvnih ila i ivaca. Spinalnu duru prehranjuju spinalni ogranci segmentnih arterija (a. vertebralis, a. cervicalis profunda, aa. intercostales, lumbales et sacrales), a venska krv spinalne dure ulijeva se u unutarnji vertebralni splet (plexus venosus vertebralis internus). Modanu duru prehranjuju tri meningealne arterije (prednja, srednja i stranja), smjetene izmeu meningealnog i periostalnog lista dure. Najvea od tih arterija je a. meningea media (ogranak maksilarne arterije, to u lubanjsku upljinu ulazi kroz foramen spinosum). Ogranci te arterije na unutarnjoj povrini sljepoone i tjemene kosti utiskuju plitke ljebove (sulci arteriosi). Prijelom ljuske sljepoone kosti esto razdere tu arteriju ili njezine ogranke, pa arterijska krv naglo istjee u prostor izmeu dva lista dure rije je o pojavi epiduralnog krvarenja, a nakupljena koliina krvi je epiduralni hematom. Epiduralni hematom pritie modano tkivo, pa time ugroava ivot ozlijeenika. Prednja meningealna arterija (ogranak prednje etmoidne arterije) prehranjuje duru prednje lubanjske jame, a stranja meningealna arterija (ogranak uzlazne drijelne arterije) prehranjuje duru stranje lubanjske jame. Vene prate istoimene arterije, a takoer su smjetene izmeu dva lista dure. Najvea od njih je srednja meningealna vena (v. meningea media) to se ulijeva u vensko deblo smjeteno u spinoznom otvoru; ta venska krv zavri u pterigoidnom spletu. Spinalnu duru inerviraju spinalni ivci i autonomni simpatiki aksoni, to zajedno oblikuju (za svaki spinalni ivac) ramus meningeus spinalis. Taj ogranak spinalnog ivca ulazi natrag u vertebralni kanal i inervira duru. Modanu duru inerviraju tri skupine ivaca: 1) Prednji meningealni ogranci inerviraju duru prednje lubanjske jame, a rije je o ograncima prednjeg etmoidnog ivca. 2) Lateralni dio dure, u podruju srednje lubanjske jame, inerviraju ogranci polumjeseastog ganglija ili ogranci tri glavne grane V. modanog ivca. 3) Stranji meningealni ogranci inerviraju duru stranje lubanjske jame, a rije je o ograncima V. modanog ivca, tj. njegove one grane, n. ophthalmicus, te VII. (tonije: n. petrosus maior), X. i XII. modanog ivca. Podvostruenja (duplikature) unutarnjeg lista modane dure oblikuju pregrade i omeuju upljine Unutarnji (meningealni) list modane dure na nekim je mjestima podvostruen, a ta podvostruenja (duplikature dure) oblikuju pregrade izmeu pojedinih dijelova mozga, 204

to tijekom razliitih pokreta, ili u razliitim poloajima glave, omoguuju odravanje postojanog uzajamnog poloaja pojedinih dijelova mozga. Takva podvostruenja modane dure su: modani srp (falx cerebri), srp malog mozga (falx cerebelli), atorasti pokrov malog mozga (tentorium cerebelli), oit turskog sedla (diaphragma sellae), te posebno podvostruenje, smjeteno u podruju vrha piramide sljepoone kosti, u kojem su meningealni listovi dure razdvojeni, pa nastaje Meckelova upljina (cavum trigeminale Meckeli); u njoj je smjeten polumjeseasti ganglij V. modanog ivca (ganglion semilunare Gasseri). Falx cerebri je sagitalno podvostruenje dure, smjeteno u uzdunoj modanoj pukotini (fissura longitudinalis cerebri); dakle, ta sprasta pregrada (falx = srp) razdvaja lijevu i desnu modanu polutku. Taj modani srp sprijeda je prirastao uz kost du crte to spaja pijetlovu ostrugu (crista galli) i slijepi

otvor (foramen caecum), a odatle see unatrag sve do unutarnjeg ispupenja zatiljne kosti (protuberantia occipitalis interna); tu je prirastao (u sredinjoj crti) uz gornju povrinu tentorija malog mozga. Na tom mjestu se dva lista srpa razdvoje, pa izmeu njih i tentorija nastaje ravni venski sinus dure (sinus rectus). Gornji rub modanog srpa razdvoji se u dva lista to su prirasli uz rubove gornjeg sagitalnog lijeba, pa tako nastaje gornji sagitalni venski sinus dure (sinus sagittalis superior). Uz stranji kraj gornjeg ruba modanog srpa smjeteno je stjecite gornje skupine sinusa dure (confluens sinuum). U donjem, slobodnom rubu modanog srpa smjeten je sinus sagittalis inferior. Prilikom mehanikih ozljeda lubanje, nerijetko otri rubovi modanog srpa otete susjednu cingularnu vijugu ili corpus callosum. Tentorium cerebelli je popreno podvostruenje modane dure, to mali mozak odvaja od zatiljnog i sljepoonog renja

velikog mozga. Ta pregrada zapravo podijeli stranju lubanjsku jamu u gornji dio (cerebralni, supratentorijalni prostor) i donji dio (cerebelarni, infratentorijalni prostor). Kako je gornja povrina tentorija blago uzdignuta na mjestu hvatita modanog srpa, tentorij na poprenom presjeku kroz mozak nalikuje krovu atora (odatle mu i ime). Stranji rub tentorija razdvoji se u dva lista to se veu uz rubove poprenog lijeba zatiljne kosti (sulcus sinus transversi), pa tako nastaje popreni venski sinus dure (sinus transversus). Na mjestu prijelaza poprenog u sigmoidni sinus, rub tentorija priraste uz greben piramide desne i lijeve sljepoone kosti. Sprijeda se tentorij razdvoji u dva kraka; prednji krak priraste uz prednji, a stranji krak uz stranji klinoidni nastavak. Tako izmeu dva kraka tentorija nastaje trokutast prostor (interklinoidna ploica) kroz koji prolazi nervus oculomotorius. Ta ploica ujedno je gornja stijenka kavernoznog sinusa, a medijalno se nastavlja u podvostruenje dure (diaphragma sellae). Zijev tentorija (hiatus tentorii) je prostran otvor izmeu slobodnog ruba, tj. usjeka tentorija (incisura tentorii) i gornjeg ruba turskog sedla (dorsum sellae). Zapravo, otri i tvrdi rubovi otvora tentorija (hiatus tentorii) oblikuju usjek tentorija (incisura tentorii) to dodiruje modano tkivo na razini modanih krakova (crura cerebri), upravo na mjestu gdje te krakove zaobilazi stranja modana arterija. Pomak modane mase uzrokovan tumorima, krvarenjem ili edemom mozga stoga esto dovodi do pritiskanja modanog debla, presijecanja modanih krakova i prekida krvotoka kroz stranju modanu arteriju. Nadalje, parahipokampalna vijuga sljepoonog renja takoer dodiruje rub usjeka tentorija; stoga opisani pomaci modane mase mogu uzrokovati uklijetenje parahipokampalne vijuge u usjeku tentorija (hernijacija mozga). Povodom toga, valja istaknuti i odnos produljene modine, velikog lubanjskog otvora i dijela malog mozga (tonsillae cerebelli). Kad se povea intrakranijski tlak, npr. kod epiduralnog hematoma, tonzile malog mozga i produljena modina tonu dublje u lubanjski otvor; tu pojavu neurolozi esto oznauju kao medularni unj tlaka (engl. medullary pressure cone). Krvne ile, to prehranjuju produljenu modinu, prirasle su uz rubove lubanjskog otvora, pa se u ovom sluaju isteu poput naramenica i stoga se lako mogu zatvoriti (zamislite to se zbiva sa upljinom gumene cijevi kad je jako rasteete). To onda dovodi do pojave infarkta u tkivu produljene modine, a kako su u produljenoj modini vitalni centri za disanje i cirkulaciju, bolesnik umire ako se ne obavi hitna neurokirurka operacija. Falx cerebelli (srp malog mozga) je sagitalno podvostruenje dure, smjeteno u sredinjoj crti ispod tentorija i svojim stranjim rubom priraslo uz unutarnji greben zatiljne kosti (crista occipitalis interna). Prednji rub tog podvostruenja je slobodan i konkavan, a smjeten je u stranjem usjeku malog mozga (incisura cerebelli posterior). Srp malog mozga iljasto zavri u podruju velikog lubanjskog otvora. Diaphragma sellae je podvostruenje dure u podruju turskog sedla. Tu se vanjski i unutarnji list modane dure razdvoje, pa nastaje upljina u kojoj su smjeteni lijevi i desni kavernozni sinus i hipofiza. Udubinu turskog sedla u kojoj je smjetena hipofiza odozgora prekrije i zatvori meningealni list dure, to je razapet od prednjih klinoidnih nastavaka i kvrice turskog sedla (tuberculum sellae) do gornjeg stranjeg ruba turskog sedla i stranjih klinoidnih nastavaka. U sredini dijafragme je otvor kroz koji prolazi infundibulum (drak hipofize). 205

Cavum trigeminale (Meckeli) je trokutast prostor izmeu dva lista podvostruenja dure, smjeten u posebnoj udubini (impressio trigemini) vrha piramide sljepoone kosti. U toj upljini je polumjeseasti ganglij V. modanog ivca, a od njega prema naprijed odlaze tri glavne osjetne grane tog ivca (ovijene zasebnim rukavima dure), dok prema nazad odlazi zajedniki korijen V. ivca (takoer ovijen zasebnim rukavom dure). Arachnoidea i pia mater su sline grae i razvojnog podrijetla, a spojene su njenim vezivnim mostiima I arahnoideja i pija su tanke, njene i elastine ovojnice, slinog razvojnog podrijetla i meusobno spojene brojnim tracima vezivnog tkiva (sl. 20-2). Prostor izmeu tih traaka (cavum subarachnoideale) ispunjen je subarahnoidnom tekuinom. Modana pija i arahnoideja su mjestimino ak i srasle, no u podruju modanih ljebova i pukotina se razilaze, jer pija ponire u sve ljebove i pukotine, pratei kortikalnu povrinu uz koju je prirasla, dok ih arahnoideja premouje poput prebaene ponjave. U nekim podrujima baze mozga i u podruju veih modanih pukotina, pija i arahnoideja su jako razmaknute pa nastaju tzv. subarahnoidne cisterne (cisternae subarachnoideales). Modinska pija i arahnoideja povezane su s mnogo manje vezivnih traaka, pa se modinska arahnoideja lake uoava kao zasebna ovojnica. Arahnoideja je tanka, elastina ovojnica sastavljena od kolagenih i elastinih vlakana, a s obje strane je prekriva mezotel (sloj stanica nalik epitelu); arahnoideja nema niti vlastititih krvnih ila niti ivaca. Pija je njena vezivno-elastina ovojnica, to zapravo ima dva podsloja: pia intima i epipijalno tkivo. Pia intima je unutarnji, membranski sloj pije, sastavljen od guste mree finih retikularnih i elastinih vlakana, a vrsto je prirasla uz modano tkivo. To je posebno izraeno u kraljeninoj modini, gdje je pia intima sljubljena s povrinskom glijalnom opnom (membrana gliae superficialis) sastavljenom od nastavaka dublje smjetenih fibroznih astrocita. Pija je takoer vrsto prirasla uz ependim modanih komora. U krovu III. komore, u donjem dijelu krova IV. komore, te na medijalnoj stijenci lateralnih modanih komora, pia intima sraste s ependimom i tako nastaje tela choroidea. Tela je podruje u kojem je koroidni splet (plexus choroideus) privren uz stijenku modanih komora. U krovu tree i etvrte komore, tela je trokutasta, a u lateralnim modanim komorama je potkovasta, jer prati tijek koroidne pukotine (fissura choroidea). U poprenoj modanoj pukotini (fissura cerebri transversa), ispod splenijuma a iznad epifize, dva sloja pije neki udbenici oznauju kao velum interpositum. Izmeu ta dva sloja pije su unutarje modane vene (v. cerebri internae), te ogranci stranje modane arterije i arterija koroidnih spletova tree i etvrte modane komore. Epipijalno tkivo je rijetka mrea kolagenih vlakana to se izravno nastavlja u vezivne trake, a ti povezuju piju s arahnoidejom. Epipijalno tkivo je slabo razvijeno u lubanjskoj upljini, ali je dobro razvijeno oko kraljenine modine; u tom tkivu su smjetene krvne ile. No, u lubanjskoj upljini arterije i vene lee na povrini pije intime. Modana pija poput rukava prati i krvne ile to prodiru u modano tkivo, pa tako nastaju Virchow-Robinovi prostori (nastavci subarahnoidnog prostora). Pija obavija i drak hipofize (infundibulum) i vidni ivac, te sve modane ivce do njihovog ulaska u otvore na bazi lubanje.

Subarahnoidni prostor je na nekim mjestima proiren u cisterne Prostori izmeu modanih ovojnica ispunjueni su razliitim sastojcima Tri modane ovojnice razdvojene su vie ili manje izraenim prostorima. Cavum epidurale je prostor to razdvaja spinalnu duru od pokosnice kraljeaka. Taj prostor prestaje tik ispod velikog lubanjskog otvora, jer je tu dura vrsto prirasla uz kost, a ispunjen je rijetkim vezivnim i masnim tkivom u koje su uloeni unutarnji venski spletovi (plexus venosi vertebrales interni) i limfne ile. Uski (kapilarni) subduralni prostor (cavum subdurale) odvaja duru od arahnoideje. Subarahnoidni prostor (cavum subarachnoideale) je prostor izmeu arahnoideje i pije. Velike krvne ile na bazi lubanje i na modanoj povrini, kao i svi modani ivci, smjeteni su u subarahnoidnom prostoru. Stoga se u klinici krvarenje iz tih ila oznauje kao subarahnoidno krvarenje. Cerebrospinalna tekuina iz sustava modanih komora kroz tri otvora dospijeva u subarahnoidni prostor Cerebrospinalna tekuina iz IV. modane komore kroz tri otvora dospijeva u subarahnoidni prostor. Jedan otvor smjeten je u sredinjoj crti; to je Magendijev otvor (apertura mediana ventriculi quarti), to IV: komoru povezuje s velikom cerebelomedularnom cisternom subarahnoidnog prostora. Parni boni otvori povezuju IV. komoru s pontinom cisternom subarahnoidnog prostora; to su aperturae laterales ventriculi quarti, a prvi ih je opisao anatom Luschka. Subarahnoidne cisterne (cisternae subarachnoideales) su proirenja subarahnoidnog prostora, smjetena uglavnom na bazi mozga. Najvea cisterna (cisterna magna = cisterna cerebellomedullaris) smjetena je izmeu malog mozga i produljene modine. Cisterna pontis je u podruju pontocerebelarnog ugla i ventralne povrine mosta, a sredinom te cisterne prolazi bazilarna arterija. Ta se cisterna kranijalno nastavlja u interpredunkularnu cisternu (cisterna interpeduncularis), a ona se pak nastavlja u cisternu hijazme vidnog ivca (cisterna chiasmatis). Cisterna hijazme nastavlja se du prednje modane arterije u cisternu kalozuma (cisterna corporis callosi), smjetenu izmeu modanih polutki (tik iznad kalozuma). Od interpedunkularne cisterne prema gore zavija obuhvaajua cisterna (cisterna ambiens obuhvaa mezencefalon) to ujedno odvaja veliki od malog mozga. U toj cisterni smjeteni su: a. cerebri posterior, a. cerebelli superior, v. cerebri magna (Galeni), n. trochlearis i corpus pineale (= epiphysis). U podruju lateralne (Silvijeve) modane pukotine smjetena je cisterna fossae lateralis cerebri Sylvii, a u njoj je srednja modana arterija sa svojim ograncima. Kaudalni kraj subarahnoidnog prostora kraljenine modine proiren je u ve spomenutu lumbalnu cisternu (cisterna lumbalis). Sinusi dure ispunjeni su venskom krvlju, a u njih se na nekim mjestima izbouju posebne (Paccionijeve) arahnoidne izrasline Venski sinusi dure (sinus durae matris) su venski prostori smjeteni izmeu dva lista dure i obloeni endotelom. Sinusi nemaju ni zalistaka ni glatkih miia (za razliku od vena), pa 206

su uvijek otvoreni. U odreenim boim zatonima sinusa (lacunae laterales sinuum) smjetene su arahnoidne (Pacchionijeve) granulacije (granulationes arachnoideales), za koje se openito vjeruje da omoguuju prelaenje cerebrospinalne tekuine iz subarahnoidnog prostora u venske sinuse dure. Djeca posvuda na arahnoideji umjesto granulacija imaju arahnoidne resice (villi arachnoideales). U odraslih ljudi, Pacchionijeve granulacije ajee su rasporeene u zbijene skupine (to se javljaju oko 10. godine ivota), smjetene uz sve venske sinuse dure. Te granulacije se izbouju u prostor izmeu dva lista dure, neke prodiru i u venske sinuse, a neke pred sobom potiskuju vanjski list dure i tako na unutarnjoj povrini lubanjskih kostiju prave brojna udubljenja (foveolae granulares) (sl. 20-3). Tih udubljenja ima na svim lubanjskim kostima, no posebno mnogo u okolini sagitalnog lijeba i u srednjoj lubanjskoj jami. Venske sinuse dure razvrstavamo u gornju i donju skupinu. Sinusi gornje skupine imaju zajedniko stjecite (confluens sinuum), a zajedniko stjecite sinusa donje skupine je kavernozni sinus (sinus cavernosus). Nadalje, emisarne vene (venae emissariae) povezuju sinuse s venama na vanjskoj povrini lubanje. Vena ophthalmica povezuje sinuse s venama lica, a u podruju velikog lubanjskog otvora sinusi su povezani s venskim spletovima vertebralnog kanala. Sinusi gornje skupine su: sinus sagittalis superior, sinus sagittalis inferior, sinus rectus, sinus transversus, sinus sigmoideus, sinus occipitalis; njihovo je stjecite confluens sinuum (= torcular Herophili). Sinus sagittalis superior smjeten je u gornjem rubu modanog srpa (falx cerebri) i see od slijepog otvora (foramen caecum) do unutarnje zatiljne izboine (protuberantia occipitalis interna), gdje se ulijeva ili u confluens sinuum ili u sinus transversus. Na presjeku je trokutast (s bazom prema krovu lubanje), a u njega se ulijevaju gornje modane vene, vene dure i venae diploicae. S druge strane, tjemene i zatiljne emisarne vene povezuju ga s venama na povrini lubanje. Sinus sagittalis inferior je manji i krai, smjeten u donjem (slobodnom) rubu modanog srpa, a ulijeva se u ravni sinus (sinus rectus). Sinus rectus smjeten je posred tentorija malog mozga, a najee se ulijeva u lijevi popreni sinus. U njega se ulijevaju donji sagitalni sinus i Galenova vena. Popreni sinus (sinus transversus) je najiri, paran (ali rijetko simetrian!), smjeten u svom lijebu na zatiljnoj kosti (sulcus sinus transversi rubovi lijeba su hvatite tentorija), zapoinje u podruju stjecita (confluens sinuum) a ulijeva se u sigmoidni sinus. Sigmoidni sinus lei na mastoidnom dijelu sljepoone kosti i zavijen je poput slova S; potom prelazi na zatiljnu kosti i pod skoro pravim kutom se ulijeva u bulbus superior venae jugularis internae. Confluens sinuum smjeten je obino s desne strane unutarnje zatiljne izboine. Sinusi donje skupine su: sinus cavernosus, sinus sphenoparietalis, sinus petrosus superior, sinus petrosus inferior i sinus petrooccipitalis. Od njih je najznaajniji kavernozni sinus. Sinus cavernosus je smjeten na bokovima trupa sfenoidne kosti, a see od gornje orbitalne pukotine unazad do vrha piramide sljepoone kosti. Kroz taj venski splet prolazi unutarnja karotidna arterija (oko koje je simpatiki splet plexus caroticus internus), a lateralno od nje kroz sinus prolazi nervus abducens. U lateralnoj stijenci sinusa smjeteni su (odozgora prema dolje): n. opticus, n. oculomotorius, n. trochlearis, n. ophthalmicus i n. maxillaris. U kavernozni sinus se ulijeva gornja ona vena (v. ophthalmica superior), a u nju se ulijeva donja ona vena (v. ophthalmica inferior). Obje vene posredstvom kutne vene (v. angularis) anastomoziraju s 207

venama lica. tovie, vene lica su s kavernoznim sinusom povezane i posredstvom pterigoidnog venskog spleta (plexus pterygoideus). To je kliniki znaajno stoga to se kod gnojnih upala gornje usne i nosa (furunculus) upala tim putem moe proiriti na kavernozni sinus, pa se moe razviti tromboza kavernoznog sinusa ili upala modanih ovojnica, meningitis; oba stanja ugroavaju ivot bolesnika. Lijevi i desni kavernozni sinus spojeni su anastomotskim venskim spletovima, pa tako oko trupa sfenoidnoe kosti nastaje kruni sinus (sinus circularis = sinus coronarius). Venski spletovi povezani s kavernoznim sinusom su: plexus venosus caroticus internus (to prolazi kroz kanal karotide), plexus venosus foraminis ovalis (smjeten u ovalnom otvoru) i plexus venosus foraminis lacerati (smjeten u razdrtom otvoru, foramen laceratum). Ta tri spleta povezuju kavernozni sinus s pterigoidnim venskim spletom. Napokon, plexus basalis (smjeten na klivusu) povezuje kavernozni sinus s unutarnjim vertebralnim venskim spletom (plexus venosus vertebralis internus). Venae emissariae prolaze kroz kosti lubanje i spajaju sinuse dure s povrinskim i diploinim venama lubanje Venae diploicae su vene smjetene u kotanim kanalima (canales diploici) ploastih kostiju krova lubanje. te vene povezuju venske sinuse dure i vene modanih ovojnica s venama na vanjskoj povrini lubanje. Te vene imaju zaliske i tanke stijenke (sastavljene samo od endotela) a ima ih etiri: v. diploica frontalis (u eonoj kosti, povezuje gornji sagitalni sinus i supraorbitalnu venu), v. diploica temporalis anterior ( u ljusci sljepoone kosti, povezuje sfenoparijetalni sinus ili srednju meningealnu venu s dubokom sljepoonom venom), v. diploica temporalis posterior (povezuje popreni ili sigmoidni sinus sa stranjom venom uke), v. diploica occipitalis (povezuje popreni sinus i zatiljnu venu). Venae emissariae su kratke vene to prolaze kroz otvore lubanjskih kostiju i spajaju venske sinuse dure s diploinim i povrinskim venama lubanje. Tako dio venske krvi iz sinusa odlazi u povrinske vene (posebice pri poveanom intrakranijskom tlaku). V. emissaria parietalis prolazi kroz tjemeni otvor (foramen parietale) i povezuje gornji sagitalni sinus s povrinskom sljepoonom venom. V. emissaria condylaris prolazi kroz kondilarni kanal (canalis condylaris) i povezuje sigmoidni sinus s vanjskim vertebralnim venskim spletom. V. emissaria occipitalis prolazi kroz uski kanali zatiljne kosti i povezuje confluens sinuum sa zatiljnim venama. Ulogu slinu emisarnim venama imaju i venski spletovi smjeteni u otvorima baze lubanje. Plexus venosus canalis hypoglossi povezuje sigmoidni sinus (ili bulbus superior venae jugularis internae) s vertebralnim venskim spletom. Arteriae vertebrales i arteriae radiculares su dva glavna izvora arterijske krvi za kraljeninu modinu, a raspored modinskih vena slian je rasporedu modinskih arterija Kraljenina modina arterijsku krvi prima iz dva glavna izvora: vertebralnih arterija (aa. vertebrales) i radikularnih arterija (aa. radiculares). Vertebralna arterija prehranjuje sve dijelove modine, preko brojnih malih ogranaka te preko dva duga, silazna i tanka ogranka ventralne i dorzalne spinalne arterije (arteria spinalis ventralis et dorsalis). Dorzalna spinalna arterija je parna (to su dvije najkaudalnije grane

vertebralne arterije), a ventralna spinalna arterija zapoinje kao dva ogranka vertebralne arterije to se ubrzo stope u jedinstvenu arteriju. Radikularne (korijenske) arterije su ogranci segmentnih krvnih ila, tj. dubinskih vratnih, meurebrenih, slabinskih i krinih arterija, du spinalnih ivaca ulaze u intervertebralni otvor i potom se podijele u manju ventralnu (a. radicularis ventralis) i veu dorzalnu (a. radicularis dorsalis) arteriju. Vee arterije, smjetene na ventralnoj i dorzalnoj strani modine, meusobno su povezane spletom tanjih (intrapijalnih) arterija to oblikuju krvoilnu arterijsku krunu (vasocorona arterialis). Ventralna spinalna arterija prehranjuje ventralni i lateralni rog, sredinju sivu tvar, bazu dorzalnog roga te ventrolateralni snop bijele tvari. Dorzalna spinalna arterija prehranjuje dorzalni rog i dorzalne bijele kolumne. Iako ogranci vertebralnih i radikularnih arterija sudjeluju u prehrani svih dijelova modine, njihova uloga je razliita u razliitim spinalnim segmentima. Stoga ima segmenata to arterijsku krv primaju poglavito od jednog od ta dva sustava rije je o ranjivim (vulnerabilnim) segmentima, jer prilikom zatajenja ili prekida krvnog optoka u glavnom opskrbnom sustavu dolazi do hipoksijsko-ishemijskih oteenja dotinih segmenata. U opskrbnom podruju ventralne spinalne arterije, takvi ranjivi segmenti su T1-T4 i L1; u opskrbnom podruju dorzalne spinalne arterije, takvi 208

ranjivi segmenti su takoer T1-T4. Drugim rijeima, prekidanje dotjecanja arterijske krvi u tim segmentima uzrokuje nekrozu modinskog tkiva, pa ima isti uinak kao i potpuno presijecanje kraljenine modine na toj razini. Vene kraljenine modine rasporeene su slino kao i arterije. Postoji 6 do 11 ventralnih i 5 do 10 dorzalnih radikularnih vena, a u slabinskom podruju jedna od njih je posebno krupna (vena radicularis magna). Obje skupine vena ulijevaju se u jednu uzdunu ventralnu i dvije uzdune dorzalne vene; kao i u sluaju arterija, velike vene povezane su spletom manjih vena (vasocorona venalis). Mozak arterijsku krv prima preko unutarnjih karotidnih i vertebralnih arterija, to se na bazi mozga spoje u Willisov prsten Mozak arterijsku krv prima iz dva izvora: dvije unutarnje karotidne arterije i dvije vertebralne arterije. Ta dva arterijska sustava prehranjuju cijeli mozak, a granicu njihovih opskrbnih podruja oznauje crta to spaja tjemeno-zatiljni lijeb (sulcus parieto-occipitalis) i mamilarna tijela. Dio mozga ispred te crte prehranjuje sustav karotidnih, a dio mozga iza te crte sustav vertebralnih arterija. Oba sustava su na bazi mozga povezana anastomozama, pa tako nastaje Willisov arterijski prsten

(circulus arteriosus Willisii sl. 20-4). Willisov prsten povee sve etiri glavne arterije u jedinstvenu cjelinu, pa stoga cijeli arterijski sustav za prehranu mozga moemo podijeliti u dva velika funkcionalna sustava: 1) sustav za prehranu velikog mozga, sastavljen od Willisovog prstena i glavnih modanih arterija i 2) sustav za prehranu modanog debla i malog mozga, tj. vertebralni bazilarni sustav. Unutarnja karotidna arterija (a. carotis interna) ima 4 topografska odsjeka: vratni, intrapetrozni (u karotidnom kanalu sljepoone kosti), intrakavernozni (unutar kavernoznog venskog spleta) i supraklinoidni. Neuroradiolozi obino intrakavernozni i supraklinoidni odsjeak zajedno opisuju kao karotidni sifon (jer je taj dio arterije zavijen u obliku slova S). Vratni odsjeak nema ogranaka. Karotidni sifon daje niz malih ograna za bubnjite (rami caroticotympanici), kavernozni i donji petrozni sinus, polumjeseasti ganglij, te modane ovojnice srednje lubanjske jame. Glavni ogranci supraklinoidnog odsjeka su: a. ophthalmica, a. communicans posterior i a. choroidea anterior. Lateralno od hijazme vidnog ivca, podijeli se unutarnja karotidna arterija na dva zavrna ogranka: to su manja a. cerebri anterior i vea a. cerebri media. Te dvije arterije primaju glavninu krvi iz unutarnje karotidne arterije, a prehranjuju prednju polovicu talamusa, corpus striatum, corpus callosum, najvei dio unutarnje ahure, lateralnu povrinu sljepoonog renja te medijalnu i lateralnu povrinu eonog i tjemenog renja. Vertebralna arterija (a. vertebralis) u lubanjsku upljinu ulazi kroz veliki lubanjski otvor (foramen magnum). Na razini kaudalnog ruba mosta, lijeva i desna vertebralna arterija se spoje u bazilarnu arteriju (a. basilaris) to lei u istoimenom lijebu na ventralnoj povrini mosta. Preko svojih bonih ogranaka, vertebralne i bazilarna arterija prehranjuju vratni dio kraljenine modine, cijelo modano deblo i mali mozak, stranji dio talamusa, zatiljni reanj velikog mozga te donji i medijalni dio sljepoonog renja. Jedan ogranak (a. labyrinthina) du VIII. modanog ivca odlazi u unutarnje uho i donosi krv za sluni i vestibularni osjetni organ. Ogranci vertebralne arterije takoer opskrbljuju i duru stranje lubanjske jame. Willisov prsten okruuje hijazmu, infundibulum i interpedunkularno podruje, a sastoji se od sljedeih elemenata: a. communicans anterior, a. communicans posterior, te poetnih dijelova lijeve i desne prednje, srednje i stranje modane arterije (sl. 20-4). Modane arterije imaju kortikalne i centralne ogranke Willisov prsten i tri glavne modane arterije (prednja, srednja i stranja a. cerebri anterior, media et posterior) imaju dvije vrste ogranaka: kortikalne (povrinske, obodne cirkumferencijske) ogranke i centralne (dubinske, ganglijske) ogranke. Vei kortikalni ogranci svake modane arterije prodiru u piju i oblikuju povrinske spletove ila povezanih brojnim anastomozama. No, od tih spletova polaze manje, zavrne (terminalne) arterije to se okomito sputaju u modano tkivo. Krae zavrne arterije se granaju ve unutar modane kore, a dulje prehranjuju dublje smjetenu bijelu tvar modanih polutki. Kortikalni ogranci su povezani brojnim anastomozama, pa nakon zaepljenja jedne od tih ila krv u pogoeno podruje mozga dotjee iz susjednih arterija. No, to najee nije dovoljno da sprijei nastanak hipoksijsko209

ishemijskog modanog oteenja (modane kapi, tj. infarkta mozga, cerebrovaskularnog inzulta). Ugruci modane arterije najee zaepe jo u poetnom dijelu, prije no to one prodru u modanu tvar. Slikovitim nazivom zadnje livade neuropatolozi oznauju ona podruja modane kore, unutarnje ahure i bazalnih ganglija to su smjetena na granici opskrbnih podruja dvaju primarnih arterija ta su podruja najtee pogoena ishemijskohipoksijskim oteenjem mozga. Centralni ogranci polaze od Willisovog prstena i od poetnih dijelova prednje, srednje i stranje modane arterije, a potom vie-manje okomito prodiru u modano tkivo i prehranjuju meumozak, bazalne ganglije i unutarnju ahuru (rupice prednje rupiaste tvari substantia perforata anterior na bazi mozga su otvori kroz koje te arterije ulaze u modano tkivo). Iako i te arterije imaju prekapilarne anastomoze, te anastomoze (kao i u sluaju kortikalnih ogranaka) obino nisu dovoljne za odravanje primjerenog krvnog optoka u pogoenom podruju mozga nakon zaepljenja nekog centralnog ogranka. Stoga su (barem u funkcionalnom smislu) centralne arterije ipak zavrne arterije. Arteria cerebri anterior je zavrni ogranak unutarnje karotidne arterije, to prelazi na medijalnu povrinu modane polutke, zavija nagore i unazad (oko koljena kalozuma) i lei u kalozalnom lijebu (sulcus corporis callosi stoga je sad nazivamo a. pericallosa). Njezini su ogranci a. frontopolaris (to prehranjuje medijalni dio eonog renja) i a. callosomarginalis (to prehranjuje lobulus paracentralis i dijelove cingularne vijuge); njezine zavrne grane prehranjuju precuneus. No, od poetnog dijela prednje modane arterije odvajaju se manji ogranci to prehranjuju i glavu kaudatusa i septum pellucidum; od tih ogranaka je kliniki znaajna Heubnerova arterija (a. striatalis media) to prehranjuje anteromedijalni dio glave kaudatusa, susjedni dio unutarnje ahure i putamena i dio septalnog podruja. Arteria cerebri media je izravni nastavak unutarnje karotidne arterije, prelazi preko prednje rupiaste tvari (substantia perforata anterior) na putu do Silvijeve pukotine i potom se u podruju inzule podijeli u mnogo velikih ogranaka (a. temporalis anterior, a. orbitofrontalis, a. praerolandica, a. Rolandica, a. postrolandica, a. parietalis posterior, a. temporalis posterior). Ti ogranci se lepezasto rasprostiru po lateralnoj povrini modane polutke i prehranjuju lateralni dio orbitalnih vijuga, donju i srednju eonu vijugu, velik dio precentralne i postcentralne vijuge, gornji i donji tjemeni renji, gornju i srednju sljepoonu vijugu i sljepooni pol, a esto prehranjuju i veinu vijuga na lateralnoj povrini zatiljnog renja. Od poetnog dijela arterije odvoje se centralni ogranci (aa. capsulolenticulares). Zaepljenja srednje modane arterije mogu biti smrtonosna, a preivjeli bolesnici trpe od kontralateralne hemiplegije (kljenuti, to je najizraenija na licu i u rukama), gubitka osjeta na suprotnoj strani tijela (esto i od astereognozije); kad je pogoena lijeva modana polutka, esto se razviju teki poremeaji jezinih i govornih funkcija (afazije). Lijeva i desna a. cerebri posterior su zavrne grane bazilarne arterije. Te arterije obiu crus cerebri, anastomoziraju s unutarnjom karotidnom arterijom (posredstvom a. communicans posterior) i potom se pruaju du lateralne strane mezencefalona uz medijalni rub tentorija i prelaze na donju povrinu sljepoonog renja. Zavrni ogranci stranje modane arterije su a. temporalis posterior (to prehranjuje prednji donji dio sljepoonog renja te gyrus occipitotemporalis i

gyrus lingualis) i a. occipitalis interna. Ova posljednja se podijeli u tjemenozatiljnu arteriju (a. parieto-occipitalis) i kalkarinu arteriju (a. calcarina). A. calcarina krvlju hrani primarnu vidnu modanu koru stoga zaepljenja stranje modane arterije uzrokuju kontralateralnu homonimnu hemianopsiju. Tjemeno-zatiljna arterija prehranjuje medijalni i donji dio zatiljnog renja te dio lateralne povrine zatiljnog renja. Centralne (ganglijske) arterije dijelimo (sukladno dijelovima Willisovog prstena od kojih polaze) u etiri skupine: anteromedijalnu, anterolateralnu, posteromedijalnu i posterolateralnu. Anteromedijalne arterije prehranjuju prednji dio hipotalamusa te preoptiko i suprahijazmatsko podruje. Anterolateralne (strijatalne) arterije su uglavnom ogranci srednje modane arterije; jedna od njih, Charcotova arterija, je vrlo podlona prsnuima, pa je nazvana arterijom modanog krvarenja. Preostali, manji dio anterolateralnih arterija su ogranci prednje modane arterije, npr. Heubnerova arterija. Te arterije krvlju opskrbljuju nucleus caudatus, putamen, globus pallidus lateralis i susjedna podruja unutarnje ahure. Posteromedijalne arterije su uglavnom ogranci stranje modane arterije, a prehranjuju hipofizu, infundibulum i tuberalni dio hipotalamusa, prednji i medijalni dio talamusa, mamilarna tijela, subtalamus; dio tih arterija odlazi i do rafe jezgara mezencefalona, crvene jezgre i medijalnog dijela modanih krakova. Posterolateralne (talamogenikulatne) arterije takoer su ogranci stranje modane arterije, a prehranjuju lateralno i medijalno koljenasto tijelo, pulvinar i veinu lateralnih jezgara talamusa. Arteria choroidea anterior obino je ogranak unutarnje karotidne arterije, to kroz koroidnu pukotinu (fissura choroidea) ulazi u donji rog lateralne modane komore i prehranjuje tamonji koroidni splet (plexus choroideus), hipokampalnu formaciju i amigdala, dio paliduma, veliki ventralni dio stranjeg kraka unutarnje ahure i njezin cijeli retrolentikularni dio, kaudalni dio putamena i repa kaudatusa te dio lateralne povrine talamusa. Uoite da ta 210

arterija opskrbljuje na hipoksiju-ishemiju izrazito osjetljive dijelove mozga: hipokampalnu formaciju i globus pallidus. Arteria choroidea posterior je ogranak stranje modane arterije, a ima jedan medijalni i barem dva lateralna ogranka. Medijalni ogranak prehranjuje tektum mezencefalona, koroidni splet tree komore te gornju i medijalnu povrinu talamusa. Lateralni ogranci prehranjuju slina podruja kao i prednja koroidna arterija, jer ulaze u koroidnu pukotinu i tamo anastomoziraju s ograncima prednje koroidne arterije. Gornji sagitalni sinus prima krv iz povrinskih modanih vena, a v. cerebri interna i v. cerebri magna primaju krvi iz dubokih modanih vena Povrinske modane vene imaju tijek razliit od arterija. One (kao sitni ogranci) izlaze iz modane tvari i oblikuju pijalni splet od kojeg polaze krupnije modane vene. Te su vene isprva smjetene unutar pije, potom prolaze kroz subarahnoidni prostor i ulijevaju se u venske sinuse dure. Sinusi dure oblikuju sustav povezanih kanala, smjetenih izmeu dva lista dure i obloenih endotelom. Modane vene mogu biti povrinske ili dubinske, a nemaju venskih zalistaka. Povrinske vene odvode krv iz modane kore i subkortikalne bijele tvari, a ulijevaju se u gornji sagitalni sinus ili u nekoliko bazalnih sinusa (kavernozni, petrozni, popreni). Dubinske modane vene odvode krv iz dubokog dijela bijele tvari, iz bazalnih ganglija i gornjih dijelova meumozga, a ulijevaju se u unutarnju modanu venu (v. cerebri interna) ili u veliku modanu venu (v. cerebri magna). No, povrinske i dubinske vene spojene su brojnim anastomozama, to omoguuje prelijevanje venske krvi iz jednog u drugo podruje ak i pri trombozi neke krupnije vene. No, kad se krupna vena naglo zaepi, taj zatitni mehanizam zakazuje, pa u odgovarajuem dijelu mozga esto dolazi do obilnog krvarenja, npr. tijekom poroajnih trauma u novoroenadi.

Najznaajnije dubinske vene su: lijeva i desna unutarnja modana vena, Galenova vena, tj. v. cerebri magna (Galeni) i Rosenthalova vena, tj. vena basalis. Unutarnje modane vene su parne i smjetene blizu sredinje crte u koroidnoj teli krova III. komore (unutar velum interpositum). Te vene zapoinju u podruju interventrikularnih otvora i seu unatrag gornjom i medijalnom povrinom talamusa, a potom se uliju u Galenovu venu (u podruju cisterne gornjih i donjih kolikula). Te dvije vene primaju sljedee pritoke: venae thalamostriatae, venae choroideae, venae septales, vena epithalamica i vena ventricularis lateralis. Spomenute pritoke odvode vensku krv iz bazalnih ganglija, bijele tvari u podruju stijenki modanih komora, koroidnog spleta lateralnih modanih komora i susjednih dijelova hipokampalne formacije, prozrane pregrade (septum pellucidum) i prednjih dijelova korpus kalozuma, bijele tvari eonog renja, gornjeg dijela meumozga, donjeg dijela talamusa, hipotalamusa, te bijele tvari parahipokampalne vijuge. Galenova vena je kratka i see prema natrag ispod splenijuma. U nju se ulijevaju lijeva i desna unutarnja modana vena, lijeva i desna bazalna vena, lijeva i desna zatiljna vena te vena callosalis posterior. Sama Galenova vena ulijeva se u prednji dio ravnog sinusa (sinus rectus). Rosenthalova vena zapoinje uz medijalnu stranu prednjeg dijela sljepoonog renja, a odvodi krv iz orbitalne eone kore, prednjih dijelova kalozuma i cingularne vijuge, modane kore inzule i njezine okoline, donjih dijelova strijatuma, velikog donjeg dijela talamusa, hipotalamusa, te dio krvi iz mezencefalona i podruja oko donjeg roga lateralnih modanih komora. Modano deblo i mali mozak arterijsku krv primaju preko vertebralnog bazilarnog sustava Vertebralni bazilarni sustav prehranjuje cijelo modano deblo (osim najkranijalnijeg dijela crura cerebri), a sastoji se od ovih dijelova: 1. lijeve i desne vertebralne arterije, iji su ogranci a. spinalis dorsalis, a. spinalis ventralis, a. cerebellaris posterior inferior i a. meningea posterior; 2. bazilarne arterije (a. basilaris, to nastaje spajanjem lijeve i desne vertebralne arterije), iji su ogranci a. cerebellaris inferior anterior, a. labyrinthi, a. cerebellaris posterior i brojni paramedijani i obodni (cirkumferencijski) ogranci za most; 3. lijeve i desne stranje modane arterije (a. cerebri posterior), a to su zavrne grane bazilarne arterije to prehranjuju mozak ali su ujedno glavni izvor arterijske krvi za mezencefalon. 4. Paramedijani ogranci bazilarne arterije prehranjuju bazu mosta (tu su silazni motoriki putovi i jezgre mosta), pa zbog toga tromboza tih arterija esto uzrokuje poremeaje gutanja (disfagija) i govorenja (disartrija) i razne oblike kljenuti, npr. hemiplegiju ili tetraplegiju; pseudobulbarnu paralizu, parezu konjugiranih pokreta oiju s otklonom pogleda na stranu suprotnu od lezije, obostranu oftalmoplegiju. 5. Kratki obodni ogranci bazilarne arterije prehranjuju usku klinastu zonu du anterolateralne povrine mosta (tu su: tractus corticospinalis, lemniscus medialis, fibrae pontocerebellares i nuclei pontis, te dio aksona V. i VII. modanog ivca), pa stoga tromboza tih arterija na jednoj strani moe uzrokovati istostrane neuroloke 211

6.

simptome poremeaja malog mozga, istostrani Hornerov sindrom i gubitak osjeta na suprotnoj strani tijela. Iznenadna tromboza same bazilarne arterije je po ivot opasno stanje, uzrokovano masivnim oteenjem mosta, praeno jakom glavoboljom, povraanjem i brzim gubitkom svijesti, a neuroloki simptomi su najee obostrani i ukljuuju: stanje duboke kome, generalizirani gubitak miinog tonusa (mlitavost udova), proirene ili vrlo suene i nereaktivne zjenice.

Vensku krv iz modanog debla i malog mozga odvode razliiti venski sustavi Vensku krv iz ventralnih dijelova mosta odvode vene to se ulijevaju u parne uzdune venske spletove smjetene uz bazilarnu arteriju. Velike vene, to odvode krv iz koroidnog spleta IV. komore, najveeg dijela mosta i kranijalnog dijela produljene modine, ulijevaju se u sigmoidni sinus. Vene to odvode krv iz kaudalnih dijelova produljene modine ulijevaju se u ventralnu i dorzalnu spinalnu venu. Brojne vene to krv odvode iz mezencefalona prate odgovarajue arterije, oblikuju opsene pijalne spletove i ulijevaju se u bazalne vene. Bazalne vene se potom ulijevaju u Galenovu venu ili unutarnju modanu venu. I vene malog mozga prate odgovarajue arterije, a ulijevaju se u Galenovu venu ili izravno u ravni sinus (sinus rectus) i boni sinus (sinus lateralis), a manjim dijelom i u gornji i petrozni sinus. Modane komore oblae ependim, a u njima su smjeteni koroidni spletovi to izluuju cerebrospinalnu tekuinu Ependim (ependyma) je sloj epitelnih stanica to oblau stijenke modanih komora i sredinji kanal kraljenine modine. Ispod tog sloja smjeten je subependimni sloj, to odvaja ependim od periventrikularnog neuropila, a sastavljen je poglavito od nastavaka astrocita i mikroglije. Ependim se razvije od fetalne ventrikularne zone nakon to u toj zoni prestane proliferacija pretea neurona i glije (neurogeneza i gliogeneza), preostale stanice se diferenciraju u ependimne stanice. Uz ependimne stanice, u stijenci komora postoje i taniciti, to svojim nastavcima seu od ventrikularne do vanjske povrine mozga. Taniciti su nazoni u stijenkama III. komore, Silvijevog akvedukta, dnu IV. komore i sredinjem kanalu kraljenine modine. Uz ependimne stanice i tanicite, u stijenci komore mogu se zapaziti jo tri vrste stanica: 1) neuroni to kontaktiraju likvor (njihovi su nastavci, a ponekad ak i some, u izravnom dodiru s likvorom), 2) neurosekrecijski neuroni, 3) ljezdane epitelne stanice. U odraslom mozgu, ependim se sastoji od jednog sloja ploastih, kockastih ili stupiastih stanica (ovisno o mjestu), a te stanice na ventrikularnoj povrini imaju brojne cilije. To su jednostavne ependimne stanice; no prema nekim autorima uz te stanice i ependimne tanicite postoji jo i trea vrsta stanica ependimni astrociti (njihov se bazalni nastavak nekoliko puta razgrana). Ponekad se na ventrikularnoj povrini zapaaju i supraependimne stanice, iji se brojni i razgranati nastavci pruaju po povrini ependima i prodiru u nabore i upljinice unutar ependima.

Bazalni nastavci tanicita seu barem do subependimnih kapilara i uz njih se priljube zavrnim noicama, no od endotelnih stanica ih tu odvaja bazalna lamina. Svaki tanicit ima tijelo, vrat i rep. Tijelo lei u ependimu i sadri jezgru, a esto ima i brojne lateralne produljke citoplazme. Takve produljke ima i vrat, to je uronjen u periventrikularni neuropil, gdje dodiruje krvne ile. Rep tanicita nema nastavaka i prolazi kroz hipotalamus, a zavrava malim lukoviastim proirenjima bilo na krvnim ilama bilo na pijalnoj povrini mozga. Nadalje, taniciti se javljaju u grupicama, to su vezane uz cirkumventrikularne organe. Za razliku od obinih ependimnih stanica, to imaju brojne cilije i malo mikrovila, taniciti imaju brojne mikrovile i malo cilija. Intraventrikularni aksonski zavreci su skupine neuronskih nastavaka smjetene izmeu bokova susjednih ependimnih stanica, a mjestimice ak lee na slobodnoj ventrikularnoj povrini ependima. Ti su aksoni najvjerojatnije serotoninski (supraependimni ivani zavreci). Funkcije ependima (manjim dijelom dokazane, a veim dijelom pretpostavljene!) su ove: 1) ukljuenost u kretanje likvora (neki vjeruju da cilije tih stanica pokreu likvor u odreenom smjeru), 2) hvatanje mikroorganizama, staninog debrisa i makromolekula to plutaju u likvoru komora, 3) potporna uloga, 4) proliferacija (posebice u subependimnom sloju u kutu izmeu kaudatusa i palijuma, uz lateralnu komoru, 5) osjetne funkcije biljee neko svojstvo likvora? 6) sekrecija mogu svoj sadraj isprazniti u likvor, 7) prenoenje tvari izmeu likvora i krvi, posebno u podruju eminencije medijane. Koroidni splet (plexus choroideus) je krvoilni nabor pije, s vanjske strane pokriven epitelom deriviranim iz ependima (lamina epithelialis). Krvne ile tog nabora pije su uklopljene u vezivnu stromu. Neki udbenici samo te ile i stromu oznaavaju kao plexus choroideus, a to dvoje zajedno s epitelom nazivaju tela choroidea. To je zapravo tonije nazivlje, no mnogi sve tri komponente oznauju kao koroidni splet. Postoje 4 koroidna spleta, po jedan u krovu III. i IV: komore te po jedan u medijalnoj stijenci svake lateralne komore. Splet se svojim slobodnim rubom izbouje u komoru, a povrina mu je silno uveana nebrojenim resicama. Koroidni splet se najee opisuje tako da zasebno opiemo koroidni epitel, a zasebno prokrvljenu sr vezivnog tkiva. Koroidni epitel je jednoslojan kuboidan, a na luminalnoj strani stanice imaju grupice cilija i mnotvo mikrovila. Ponekad se na slobodnoj povrini koroidnog epitela vide ameboidne stanice, Kolmerove stanice (to su nedvojbeno makrofagi; sinonim je epiplexus cells). Koroidne epitelne stanice poivaju na bazalnoj lamini, a ispod nje je neto blijedih stanica iji spljoteni nastavci oblikuju tanki sloj. Ispod tog staninog sloja je vezivna sr koroidnog spleta, sastavljena od rahle mree kolagenih vlakana (njih prave fibroblasti smjeteni u stromi). Glavninu sri zauzimaju krvne ile uz male arterije i arteriole, tu su i veliki venski sinusi i kapilare. Te su kapilare vrlo velikog promjera (za mozak) i imaju vrlo tanke i fenestrirane endotelne stijenke. Psamomi (psammoma) koroidnog spleta su koncentrina slojevita tjeleca to se poveavaju s uzrastom ovjeka, a 212

sadre kolesterol, kalcijev karbonat i kalcijev i magnezijev fosfat. Ne znamo im niti porijeklo niti funkciju. U odreenim podrujima stijenki modanih komora smjeteni su posebni cirkumventrikularni organi Cirkumventrikularni organi su specijalizirane strukture smjetene u mediosagitalnoj ravnini na stratekim mjestima u stijenci modanih komora. Graeni su od mnogo krvnih ila i promjenljivog broja neurona, a kljuno im je svojstvo da nemaju krvnomodane barijere (naime, za razliku od drugih modanih podruja, kapilare tih struktura imaju fenestrirani endotel i velike perivaskularne prostore u kojima su nastavci neurona). Cirkumventrikularni organi su (sl. 20-6): organum vasculosum laminae terminalis (OVLT), organum subfornicale (SFO), organum subcommissurale, area postrema (AP), te corpus pineale i neurohypophysis + eminentia mediana. Skoro svi navedeni organi su neparni i smjeteni u stijenci III. komore; jedino je AP parna i smjetena u kaudalnom dijelu stijenke IV. komore. No, valja spomenuti da bi neki autori u cirkumventrikularne organe uvrstili jo i koroidne spletove modanih komora. Organum vasculosum laminae terminalis (OVLT): taj cirkumventrikularni organ je mono prokrvljen, ali ujedno sadri i najmanje neurona, vrsto je prirastao uz gornji rub hijazme (stoga je drugi nazvi za OVLT crista supraoptica), a blago se izbouje u III. komoru s njezine prednje stijenke, tj. zavrne ploice (lamina terminalis). U ovjeka je taj organ zapravo rudimentaran, pa njegovu funkciju poglavito poznajemo na temelju pokusa nainjenih na ivotinjama (primjerice, u kunia je dobro razvijen i visok ak 1,2 mm). OVLT je mjesto izluivanja odreenih hipotalamikih neuropeptida u likvor, npr. somatostatina, LHRH i motilina, pa po tome slii podruju eminencije medijane. Uz to, oba podruja imaju dobro ogranieno neurohemalno podruje, tj. podruje u kojem specifini neuroni djeluju kao senzori za odreene peptide, proteine i amine iz krvi. No, postoje i bitne razlike: krvoilni splet OVLT nije povezan s eminencijom medijanom, ali je povezan s preoptikom jezgrom hipotalamusa i razvije se ve prenatalno; neuronske veze oba podruja su takoer dosta razliite. Aferentne veze OVLT su mnogo monije razvijene od eferentnih: OVLT prima aferentna vlakna iz SFO, lateralnog preoptikog

podruja i lateralnog hipotalamusa, prednjih, dorzomedijalnh i ventromedijalnih neuroendokrinih jezgara hipotalamusa te lokus ceruleusa; eferentne aksone OVLT alje uglavnom u dorzomedijalnu, supraoptiku i paraventrikularnu jezgru hipotalamusa. Vjeruje se da je OVLT ukljuen u sljedee funkcije: homeostazu vode u organizmu, pijenje i e, luenje ADH i regulaciju krvnog tlaka (naime, stanice OVLT su osjetljive na angiotenzin II, a kad ih razorimo, u pokusne ivotinje nee se pojaviti pojaano pijenje vode u odgovoru na preoptereenje natrijevim kloridom). Organum subfornicale (SFO): taj je organ smjeten izmeu interventrikularnih otvora i ispod forniksa (za koji je privren). Na bokovima tog organa privruju se koroidni spletovi III. komore. U ovjeka je SFO velik poput glavice pribadae, no njegove funkcije takoer poznajemo uglavnom na temelju pokusa sprovedenih na ivotinjama. SFO sadri brojne receptore za angiotenzin II, a prima aferentna vlakna iz preoptikog podruja i prednjeg podruja hipotalamusa, dok eferentne aksone alje u paraventrikularnu i supraoptiku jezgru hipotalamusa, paralimbiki dio eone modane kore, hipotalamus i mediobazalni telencefalon. Vjeruje se da SFO ima istaknutu ulogu u homeostazi tjelesnih tekuina. Naime, aktivacija SFO neurona angiotenzinom II (iz krvi) uzrokuje otputanje vazopresina iz neurohipofize, to potie osjeaj ei i pijenje vode. Area postrema (AP): taj je organ sline grae kao i SFO, a smjeten je na prijelazu IV. komore u sredinji kanal kraljenine modine, tik ispred obeksa. AP je okruena poljima zavrnih razgranjenja aksona to sadre neurofizin, oksitocin i vazopresin (no, niti jedan od tih peptida nije nazoan u samoj AP). Vjeruje se da AP djeluje kao kemoreceptorna zona to okida refleks povraanja u odgovoru na emetine tvari (= tvari koje izazivaju povraanje, npr. apomorfin, glikozidi digitalisa) to cirkuliraju krvlju. No, AP je takoer ukljuena u neuronske krugove to su ukljueni u homeostazu tjelesnih tekuina i energetsku homeostazu organizma, te regulaciju srano-krvoilnog sustava. AP prima znaajan visceralni aferentni ulaz posredstvom vagusa (ukljuujui osjetne informacije iz grudnih i trbunih organa); nadalje, baroreceptori karotidnog sinusa odailju osjetne informacije u AP posredstvom IX. modanog ivca; napokon, AP prima brojne aferentne aksone iz hipotalamusa. Glavne eferentne projekcije AP su usmjerene u susjednu jezgru solitarnog trakta i ventrolateralni dio medijalne i lateralne parabrahijalne jezgre. Organum subcommissurale (OSC): za razliku od ostalih cirkumventrikularnih organa, OSC je slabo prokrvljen i ima krvno-modanu barijeru. No, stanice OSC imaju sljedee zanimljivo svojstvo: one izluuju mukopolisaharide u likvor, a ti mukopolisaharidi potom oblikuju Reissnerovo vlakno, to see od Silvijevog akvedukta sve do kaudalnog kraja sredinjeg kanala kraljenine modine (funkcija tog vlakna je posve nepoznata). Cirkumventrikularni organi sadre neurone na koje mogu utjecati: a) aferentni aksoni, to u te organe dolaze iz drugih podruja mozga ili s periferije; b) tvari otopljene u cerebrospinalnoj tekuini i c) tvari otopljene u krvnoj plazmi vjeruje se da te tvari imaju posebno istaknutu ulogu u funkcijama cirkumventrikularnih organa.

Cirkumventrikularni organi su poglavito kemosenzitivne zone, to snimaju promjenljive koncentracije cirkulirajuih hormona i drugih tvari u krvi. Eferentni aksoni iz cirkumventrikularnih organa odlaze u druga modana sredita, pa djeluju kao poetne karike (ulazi) centralnih regulacijskih neuronskih krugova.

213

21 Fiziologija cerebrospinalnog likvora i intrakranijski tlak

(poglavlje napisao Marijan Klarica) Cerebrospinalni likvor ispunjava sustav modanih komora i subarahnoidni prostor Cerebrospinalni likvor je bistra, bezbojna tekuina to ispunjava modane komore, sredinji kanal kraljenine modine, te modani i modinski subarahnoidni prostor. Iako se likvor odavno istrauje, njegova fiziologija i uloga u normalnom funkcioniranju sredinjeg ivanog sustava jo uvijek nisu potpuno razjanjene. Cerebrospinalni likvor mehaniki titi mozak i pomae odravanju homeostaze izvanstanine tekuine modanog tkiva Prema prevladavajuim shvaanjima, likvor ima nekoliko vanih uloga u funkcioniranju sredinjeg ivanog sustava. Prvo, likvor titi mozak i kraljeninu modinu od teih ozljeda pri naglim pokretima i udarcima. Naime, mozak, teak 1500 g na zraku, tei svega 50 g kad je uronjen u likvor. Drugo, likvor omoguava razrjeivanje i odstranjivanje produkata metabolizma modanih stanica i drugih tvari to u mozak pristiu iz krvi. Izmeu likvora i modanog izvanstaninog prostora nema barijere, pa se promjene u sastavu likvora odraavaju na sastav tekuine oko neurona i glije. Promjene likvorskih koncentracija kalija, magnezija i kalcija znaajno utjeu na krvni tlak, disanje, rad srca, motilitet crijeva, emocije, te elektrinu aktivnost neurona. Tree, likvor omoguava intracerebralni transport; primjerice, neke tvari se u hipotalamusu izlue izravno u izvanstanini prostor i likvor, te odatle dospijevaju u portalni sustav hipofize. Volumen cerebrospinalnog likvora je oko 150 ml, a njegov sastav je slian sastavu krvne plazme

U odraslih osoba ima 100-150 ml likvora u kraniospinalnom prostoru. Mjerenje pomou magnetske rezonancije pokazuje da je intrakranijski volumen likvora u komorama oko 25 ml, a izvan komora oko 95 ml. Spinalni subarahnoidni prostor sadri oko 30 ml likvora. Tablica 21-1. prikazuje glavne sastojke uzorka likvora uzetog iz lumbalnog subarahnoidnog prostora. Sastav likvora je vrlo slian sastavu plazme, ali likvor sadri znanto manje proteina, glukoze i kalija, te vie klorida. Uoite da je 99% volumena likvora voda, dok sve ostale tvari ine preostalih 1%. Jedan mm3 likvora normalno sadri i 1 do 5 bijelih krvnih stanica nazonost eritrocita ukazuje na krvarenje u likvorskom sustavu.

Tablica 21-1. Sastav lumbalnog likvora i plazme Jedinica Voda % Natrij mmol/l Kloridi mmol/l Kalij mmol/l Kalcij mmol/l Magnezij mmol/l Fosfati mmol/l Bikarbonati (arterijska mmol/l krv) Glukoza Ukupni proteini g/l pCO2 (arterijske krvi) mm Hg pO2 (arterijske krvi) mm Hg pH (arterijske krvi) Osmolalnost mmol/kg

Plazma 93 138 102 4,5 2,4 0,9 1,3 24 5 70 41 104 7,41 295

Likvor 99 138 119 2,8 1,1 1,2 0,5 22 3,3 0,35 47 43 7,33 295

213

Koncentracija tvari u likvoru je konstantna, a nadziru ju procesi to omoguavaju izmjenu tvari izmeu mozga, krvi i likvora. Krvno-modana barijera ograniava i nadzire ulazak tvari iz krvi u sredinji ivani sustav i likvor. Pojam krvnomodana barijera stvoren je kad je uoeno da se nakon intravenske primjene boje (npr. tripanskog plavila) oboje sva tkiva u organizmu osim mozga. Osnovu te barijere ine specifina graa i funkcija modanih kapilara, to se znaajno razlikuju od kapilara iz drugih dijelova organizma (sl. 21-1). Naime, rubovi endotelne stanice modane kapilare su vrsto spojeni (engl. tight junction), a u njoj su rijetko nazoni pinocitni mjehurii. Te kapilare nisu fenestrirane, a endotelne stanice imaju poveanu koliinu mitohondrija i enzima, to omoguuje razgradnju tvari to kroz njih prolaze. Osim toga, oko 85% povrine tih kapilara prekriveno je noicama astrocita. Sve navedeno ograniava ulazak tvari iz krvi u SS (posebice makromolekula i polarnih molekula) i likvor, ali isto tako iz likvora i izvanstaninog prostora u krvotok. Kroz barijeru tvari prolaze difuzijom, olakanom difuzijom, aktivnim prenoenjem i pinocitozom. Izmeu likvora i izvanstanine tekuine nema barijere, pa tvari slobodno difundiraju izmeu tih odjeljaka. Stoga tvari to kroz krvnomodanu barijeru dospiju u izvanstanini prostor modanog tkiva mogu dospjeti i u likvor. Zbog toga 214

se danas obino izbjegava stariji izraz krvno-likvorska barijera, jer nakon ulaska neke tvari iz krvi u likvor nije mogue znati je li ta tvar dospjela iz kapilara koroidnog spleta ili iz modanih kapilara. Zbog postojanja krvnomodane barijere, koncentracija mnogih tvari u likvoru ne ovisi o promjenama koncentracije tih tvari u krvi. Neka modana podruja (cirkumventrikularni organi) nisu zatiena krvno-modanom barijerom i veina kapilara u tim podrujima su fenestrirane poput onih na periferiji. Sastav likvora moe se promijeniti zbog bolesti sredinjeg ivanog sustava Budui da je likvor u tijesnom dodiru sa strukturama sredinjeg ivanog sustava, analizom likvora moglo bi se prikupiti podatke o biokemijskim promjenama u mozgu i kraljeninoj modini, bez uzimanja samog ivanog tkiva. Drugim rijeima, likvor moe sluiti kao svojevrsno ogledalo SS-a. Zbog toga se likvor esto uzima lumbalnom punkcijom u neurolokih, neurokirurkih i psihijatrijskih bolesnika. Kod lumbalne punkcije igla se obino uvede izmeu kraljeaka L4 i L5 u subarahnoidni prostor, jer je na tom mjestu mala opasnost od oteenja kraljenine modine iglom. Kod pojedinih bolesti uoene su karakteristine promjene u sastavu likvora, to su

posljedica oteenja modanog tkiva i krvno-modane barijere. Openito se vjeruje da se likvor stvara u modanim komorama, tee poput spore rijeke kroz komore i subarahnoidni prostor i ulijeva se u venske sinuse dure Openito prihvaena hipoteza o sekreciji, cirkulaciji i apsorpciji likvora je prikazana na sl. 21-2. Prema toj hipotezi, vei dio volumena likvora nastaje sekrecijom iz koroidnog spleta modanih komora (70%), dok se manji dio stvara preko ependima (30%). Tako stvoreni likvor jednosmjerno tee kroz modane komore, te kroz otvore etvrte modane komore dospijeva u cisternu magnu. Odatle jedan dio likvora tee u bazalne cisterne i subarahnoidni prostor modanih polutki, a drugi dio u modinski subarahnoidni prostor, da bi se na kraju najvei dio likvora apsorbirao preko arahnoidnih resica u venske sinuse dure.

Tom hipotezom se objanjava i nastanak poveanog tlaka likvora (intrakranijske hipertenzije) i hidrocefalusa (proirenja modanih komora). Naime, ako neki patoloki proces, nrp. tumor, prekine ili otea jednosmjerni tok (cirkulaciju) volumena likvora od mjesta nastanka do mjesta apsorpcije, treba doi do nakupljanja novonastalog likvora ispred zapreke, poveanja likvorskog volumena i tlaka to pritie na okolno modano tkivo i iri komore. U svrhu lijeenja takvog stanja, operativnim putem se uvode cjevice u lateralne komore preko kojih se odvodi viak likvora (obino u jugularnu venu ili peritoneum). NASTAJANJE LIKVORA. Sekrecija likvora se zamilja kao aktivni transport iona (uglavnom Na+) kroz epitelne stanice koroidnog spleta, to pasivno slijedi voda zbog stvorenog osmotskog gradijenta izmeu krvi i likvora. Jedina danas ope prihvaena metoda za mjerenje sekrecije likvora je ventrikulo-cisternalna perfuzija. Ta metoda je invazivna, pa su mogunosti njenog koritenja u ljudi ograniene. Naime, kod te metode jedna kanila se uvede u lateralnu komoru (ulazna kanila), a druga u cisternu magnu (izlazna kanila), te se odreenom brzinom perfundiraju modane komore umjetnim likvorom to sadri tvar velike molekulske teine za koju se pretpostavlja da znaajno ne difundira iz perfuzata u okolno modano tkivo. Na temelju razrjeenja te tvari u perfuzatu, izraunava se volumen novonastalog 215

likvora. Pokazano je da se likvor stvara brzinom od 0,35 ml/min ili oko 500 ml dnevno. POMICANJE VOLUMENA LIKVORA. Prema ope prihvaenoj hipotezi, likvor se neprekidno stvara i neprekidno apsorbira, pa je logino da mora i cirkulirati od mjesta nastanka do mjesta apsorpcije. Primjenom raznih tvari (boje, radioizotopi) u modane komore i praenjem njihova irenja du likvorskog sustava, postavljen je temelj klasinoj hipotezi o cirkulaciji likvora. Na primjer, pokazano je praenjem pomou scintilacijske kamere da 131J-albumin nakon primjene u lateralnu komoru u ljudi dospijeva u cisternu magnu za nekoliko minuta, te da nakon toga putuje iz bazalnih cisterni preko Silvijeve pukotine i prednjih subarahnoidnih puteva do gornjeg sagitalnog sinusa, gdje se u roku od 24 sata sakupi najvei dio injicirane koliine. Novijim tehnikama magnetske rezonancije i radiolokim kontrastnim pretragama takoer se pokualo uoiti jednosmjerno gibanje volumena likvora. Meutim, uoeno je naizmjenino, brzo pomicanje likvora naprijed-natrag du itavog likvorskog sustava. takvi pomaci likvora vremenski su usklaeni s kontrakcijama srca i uvjetovani su prolaskom krvi kroz mozak. Zbog ekspanzije mozga u toku sistole, likvor se pomie iz kranijalnog prostora u spinalni, a u toku dijastole smjer pomicanja likvora je obrnut (sl. 21-3A). NESTAJANJE LIKVORA. Prema prevladavajuim shvaanjima, najvei dio volumena likvora zajedno s tvarima to se u njemu nalaze biva apsorbiran kroz arahnoidne resice jednosmjerno u venske sinuse dure konveksiteta mozga. Smatra se da na taj nain likvor odnosi produkte metabolizma modanog tkiva. ini se da je gradijent hidrostatskog tlaka izmeu likvora i venskih sinusa jedini inilac to omoguuje apsorpciju likvora. Smatra se da u normalnim uvjetima postoji ravnotea izmeu veliine stvaranja i veliine apsorpcije likvora. Ranije se smatralo da postoje kanalii u arahnoidnim resicama to se pod gradijentom tlaka poput ventila otvaraju prema venskim sinusima i tako omoguuju apsorpciju i veih molekula kao to su proteini. Meutim, pokazano je da takvi kanalii ne postoje, nego da su stanice spojene vrstim spojevima (engl. tight junctions). Nadalje, pokazano je da se apsorpcija pojedinih tvari iz likvora ne odvija samo preko arahnoidnih resica, nego da tvari iz likvora odlaze preko koroidnog spleta i ependima modanih komora, subpijalnih kapilara, te ekstraduralnih limfnih puteva. Meutim, smatra se da su to samo pomoni putevi apsorpcije likvora. Intrakranijski tlak (tlak cerebrospinalnog likvora) ovisi o interakciji intrakranijskih volumena mozga, krvi i likvora Intrakranijska upljina je zatvorena vrsto spojenim kostima i potpuno ispunjena odreenim volumenima mozga, krvi i likvora. Kod normalnog intrakranijskog tlaka, ta tri volumena (V) su u ravnotei (Vmozga + Vkrvi + Vlikvora = Vkonst.). U zdrava ovjeka, volumen mozga je oko 1400 ml, intrakranijski volumen krvi je oko 75 ml, dok je volumen likvora u kraniju i kraljeninom subarahnoidnom prostoru oko 150 ml. Poveanje jednog od ta tri volumena dovest e do poveanja likvorskog tlaka, ako se druga dva volumena ne smanje proporcionalno (klasina Monroe-Kellyjeva hipoteza). Razliiti procesi mogu poveati intrakranijske volumene mozga, krvi ili likvora i tako jako povisiti tlak likvora. Visoki

intrakranijski tlak ometa cerebralni krvotok i dovodi do smrti bolesnika. Intrakranijska hipertenzija je veliki terapijski problem, jer nisu poznati svi imbenici to mogu dovesti do poveanja intrakranijskog tlaka.

Tlak likvora u zdravih odraslih osoba varira izmeu 60 i 200 mm stupca vode (likvora). Kod djece intrakranijski tlak je nii i varira izmeu 20 i 100 mm stupca vode. Mjerenje se ranije obavljalo tako da se igla na koju je postavljena plastina cjevica uvede punkcijom u lumbalni prostor ili u cisternu magnu. Ulazak likvora u cjevicu pokazuje da je likvorski tlak vei od atmosferskog. Visina stupca u cjevici postavljenoj okomito oznaava tlak likvora. Meutim ovakav nain mjerenja nije dovoljno precizan (sistem je otvoren i pod utjecajem atmosferskog tlaka; volumen likvora iscuri iz likvorskog sistema u plastinu cjevicu ovisno o njenom promjeru, to sve rezultira pogrenim mjerenjem) i nije praktian za due vremensko praenje promjena likvorskog tlaka (opasnost od infekcije). Guillaume i Janny su uveli 1951. godine pretvara tlaka (engl. pressure transducer) za izovolumetrijsko praenje promjena likvorskog tlaka kod bolesnika. Nakon rada Nilsa Lundberga iz 1960. godine, koji je pomou pretvaraa tlaka i katetera ispunjenog tekuinom i postavljenog u lateralnu modanu komoru pratio promjene likvorskog tlaka kroz due vrijeme (to i danas predstavlja zlatni standard u praenju intrakranijskog tlaka kod bolesnika u komi), dolo je do intenzivnijeg prouavanja pojave povienog intrakranijskog tlaka. Intrakranijski tlak nije statian, nego stalno oscilira i pulzira. Kod normalnog intrakranijskog tlaka uoavaju se spore oscilacije sinkrone s respiracijom (amplituda 3,3 mm Hg; kod udisanja tlak likvora raste, a kod izdisanja pada) i sistolom srca (1,1 mm HG) (sl. 21-5). Te normalne oscilacije intrakranijskog tlaka postaju sve vee s porastom intrakranijskog tlaka, tako da se danas pokuava pomou veliine amplitude oscilacije procijeniti kompenzacijske mogunosti intrakranijske upljine. Amplituda oscilacija tlaka se povea i kod izrazitog smanjenja likvorskog tlaka. Ako su amplitude velike, onda se srednji intrakranijski tlak 216

rauna prema ovoj formuli: Intrakranijski tlak = tlak likvora u fazi dijastole + 1/3 amplitude pulzacije. Intrakranijski tlak u toku dnevnih aktivnosti povremeno se kratkotrajno povea na vrlo visoke vrijednosti. To vidimo kod kaljanja, kihanja, naprezanja (podizanja tekog tereta, defekacije) ili pritiska na abdomen. Prethodno opisana stanja dovode do porasta intratorakalnog i intraabdominalnog tlaka, a time i do porasta tlaka na vene u toraksu i abdomenu. To dovodi do poveanja sredinjeg venskog tlaka to se prenese kroz jugularni i epiduralni venski sustav, jer te vene nemaju zaliske, i odrazi na likvorski tlak. Takvo kratkotrajno poveanje intrakranijskog tlaka zdrave osobe dobro podnose. I promjene poloaja tijela uzrokuju promjene tlaka likvora. Ve spomenute normalne vrijednosti tlaka likvora dobiju se ako mjerimo tlak likvora kod osobe koja lei vodoravno. Meutim, kad osoba sjedne, tlak u lumbalnom dijelu likvorskog sustava se povea na vrijednosti vee od 500 mm H2O, dok je u cisterni magni izmeu 40 i 85 mm H2O. Te promjene intrakranijskog tlaka poglavito su posljedica djelovanja sile tee, a potom i kompenzacijskih mehanizama (vazokonstrikcija ili vazodilatacija modanih krvnih ila). Intrakranijski tlak moe biti potpuno normalan i u sluaju postojanja vrlo velike ekspanzivne mase u intrakranijskom prostoru (tumor, edem). Takoer, u intrakranijski prostor moemo eksperimentalno dodati odreene volumene (npr. kortikalno postavljeni balon), a da to kronino ne dovede do znaajne promjene likvorskog tlaka. To sve ukazuje na znaajne kompenzacijske mogunosti intrakranijske upljine. Tek kad doe do sloma tih kompenzacijskih mehanizama, poveava se intrakranijski tlak. Mogui kompenzacijski mehanizmi intrakranijskog prostora su: a) poveana apsorpcija likvora iz kranija, te pomicanje volumena likvora iz kranija u kraljenini subarahnoidni prostor; b) promjene intrakranijskog volumena krvi (vazokonstrikcija, vazodilatacija); c) elastinost spinalne dure i d) plastinost modanog tkiva. Razliiti procesi mogu promijeniti volumen mozga i time utjecati na visinu tlaka likvora Volumen mozga ine volumen glije (700-900 ml), volumen neurona (500-700 ml), te volumen izvanstanine tekuine (75 ml). Sedamdeset posto (70%) ukupnog intrakranijskog sadraja ine glija i neuroni, a po 10% ine likvor, krv i izvanstanina tekuina mozga. Openito se smatra da je svaki od tih volumena nekompresibilan. Meutim, akutni epiduralni hematom u svom razvoju pritie i pomie modano tkivo, to se moe vidjeti pomou raznih radiolokih tehnika (angiografija, CT, MRI). I spororastui tumori, npr. meningeom, pritiskuju modano tkivo i pritom ga pomiu. Likvorski tlak se povea i kad se povea modani volumen. Edem mozga se definira kao porast modanog volumena nastao zbog porasta koliine vode u modanom tkivu. Postoji nekoliko mehanizama to do toga dovode. Vazogeni edem mozga je praen poveanjem propusnosti krvno-modane barijere (kraniocerebralne ozljede, tumori, apscesi, cerebrovaskularni inzulti), a oituje se nakupljanjem tekuine s dosta proteina u izvanstaninom prostoru. Kod citotoksinog edema mozga nakuplja se tekuina u neuronima i gliji, jer su poremeeni mehanizmi prenoenja iona kroz staninu membranu. Zbog toga se u stanici poveava koncentracija Na+ i Ca2+, a smanjuje koncentracija

K+. Uz te promjene, opaa se porast osmolalnosti modanog tkiva, npr. nakupljanje laktata. Primjer intersticijskog edema mozga je periventrikularni edem, to se pojavljuje u hipertenzivnom hidrocefalusu, gdje poveani hidrostatski tlak likvora u modanim komorama tjera vodu iz likvora u meustanini prostor modanog tkiva. Volumen modanih stanica se mijenja i zbog promjena osmolalnosti tjelesnih tekuina. Osmolalnost izvanstanine tekuine moe se poveati u razliitim patolokim stanjima, npr. u dijabetesu, uremiji, ili tijekom medicinskih postupaka (i.v. primjena glicerola, manitola ili razliitih radiolokih kontrastnih sredstava). Tijekom akutnog poveanja osmolalnosti plazme, gubi se voda iz modanih stanica, da bi se odrala osmotska ravnotea. Tako terapijska i.v. primjena hiperosmolalne otopine manitola u bolesnika s poveanim intrakranijskim tlakom uzrokuje osmotsko navlaenje vode iz modanog tkiva i likvora u krvotok, pa time i smanjenje intrakranijskog tlaka (zbog toga to se osmolalnost plazme povea na 20-30 mmol/kg H2O u odnosu na normalnu vrijednost). Stvaranje gradijenta osmolalnosti od 35 mmol/kg H2O izmeu mozga i krvi dovodi do osmotskog navlaenja vode u mozak. Tako nastaje osmotski edem mozga, to se uoava pri naglom smanjenju osmolalnosti izvanstanine tekuine, npr. tijekom intravenskog davanja hipoosmolalnih otopina za korekciju hipernatremije ili hiperglikemije. Promjene intrakranijskog volumena krvi brzo se odraavaju na intrakranijski tlak Intrakranijski volumen krvi je oko 75 ml. Kroz mozak zdravog ovjeka svake minute protee oko 750 ml krvi. Taj protok krvi nije u svim dijelovima mozga jednak. Pri normalnom intrakranijskom tlaku, kroz 100 g bijele tvari mozga svake minute protee 16 ml krvi, dok kroz 100 g sive tvari protee do 65 ml krvi. Intrakranijski volumen krvi se moe brzo mijenjati u odgovoru na promjene intrakranijskog tlaka, a ovisi o sloenim mehanizmima to reguliraju protok krvi kroz mozak. Fizioloki najaktivnije krvne ile su cerebralne arteriole. One su jako osjetljive na metabolike promjene u okolnom modanom tkivu. Lokalna koncentracija vodikovih iona i kiselih produkata odraava intenzitet metabolizma i regulira tonus muskulature arteriola (poveana koncentracija vodikovih iona uzrokuje vazodilataciju). Pojaani metabolizam modanih stanica, npr. nakon napada epilepsije, praen je velikim protokom krvi, dok je kod smanjenog metabolizma, npr. u komi, obrnuto. Najsnaniji cerebralni vazodilatator je ugljini dioksid (CO2). Cerebralni protok krvi mijenja se 2-4% za svaki mm Hg 217

promjene parcijalnog tlaka CO2 (pCO2) u krvi. Tako se cerebralni protok udvostrui kad se pCO2 povea od 40 na 80 mm Hg. Kad se pCO2 smanji na manje od 20 mm Hg, nema daljnjeg smanjivanja protoka krvi, jer su tada krvne ile tako stisnute da dolazi do hipoksije. Smanjenje parcijalnog tlaka kisika (pO2) u krvi (hipoksija) poveava cerebralni protok krvi, pogotovo ako se smanji na manje od 50 mm Hg. Pri pO2 od 30 mm Hg, protok krvi se udvostrui. Pokazano je da ishemijski prag, pri kojem dolazi do ispada kortikalnih funkcija, iznosi 20 ml krvi u minuti na 100 g tkiva. U zdravom organizmu, intrakranijski volumen i protok krvi kontrolirani su pomou vaskularne autoregulacije. U stanjima to dovode do poveanja intrakranijskog tlaka ili do smanjenja sistemskog arterijskog tlaka dolazi do vazokonstrikcije cerebralnih krvnih ila, tako da je omoguen dovoljan protok krvi pod veim tlakom. Kad je taj mehanizam autoregulacije poremeen (hipoksija, bolni podraaji, kraniocerebralne ozljede, tumori) dolazi do progresivne vazodilatacije i vazomotorike paralize i time do golemog porasta intrakranijskog tlaka. Autoregulacija omoguava stabilan protok krvi i u sluaju velikih varijacija sistemskog arterijskog tlaka. U kroninoj arterijskoj hipertenziji krvne ile se adaptiraju na visoki tlak, pa se u tih bolesnika likvorski tlak ne poveava. Promjene centralnog venskog tlaka se snanije odraavaju na intrakranijski tlak budui da postoji neposredna veza (nema venskih zalistaka) izmeu cerebralnih vena, sinusa dure i velikih vena vrata. Acetilkolinski i noradrenalinski aksoni inerviraju modane arteriole. Vazokonstrikcija nastala tijekom maksimalnog podraivanja noradrenalinskih aksona moe smanjiti protok krvi za svega 10%. Podraivanje acetilkolinskih aksona dovodi do slabe vazodilatacije i malog poveanja modanog protoka krvi. Stoga se ini da, za razliku od drugih organa, u mozgu autonomna regulacija protoka krvi nema posebna znaajnu ulogu. Znaenje vazoaktivnih peptida (VIP, tvar P, kolecistokinin) u regulaciji protoka krvi kroz mozak, a time i u regulaciji intrakranijskog tlaka, tek treba potanko istraiti.

22 Naela ustrojstva osjetnih sustava, vrste osjeta i osjetni receptori

Ovim poglavljem zapoinjemo poruavanje neurobiolokih temelja svjesnog osjetilnog opaanja (percepcije) i drugih vanih funkcija osjetnih receptora i osjetnih sustava. Razmotrit emo temeljna naela ustrojstva svih osjetnih sustava, vrste osjeta i osjetnih receptora, te naine na koje se fizika svojstva podraaja mogu povezati s fiziolokim svojstvima osjetnih neurona i psiholokim svojstvima svjesnog osjeta. U kasnijim poglavljima postupno emo prouiti kako nam razliiti osjetni sustavi omoguuju svjesno osjetilno opaanje okolnog svijeta i stanja vlastitog tijela. Nai osjetilni opaaji, tj. svjesni osjeti (percepcije) se svojom vrsnoom bitno razlikuju od fizikih svojstava vanjskih podraaja. Primjerice, to je u svijetu tek elektromagnetski val odreene frekvencije i valne duljine, za nas je odreena boja; neke oblike mehanikog titranja doivljavamo kao glas ili muziki ton, a neke kemijske spojeve otopljene u vodi ili rasprene u zraku osjeamo kao okuse i mirise. Svi ti osjetilni opaaji nisu inherentna svojstva neivog svijeta, nego su mentalne konstrukcije to ih sredinji ivani sustav ivih bia stvara na temelju osjetilnog iskustva, a ono nastaje izvlaenjem odabranih i malobrojnih informacija iz fizikih podraaja. Iako su nae percepcije veliine, oblika i boje predmeta razliite od slika to nastaju na naim mrenicama, te percepcije po svemu sudei dobro odgovaraju stvarnim fizikim svojstvima predmeta. Pojedinosti osjetnih mehanizama se razlikuju u razliitim osjetim sustavima. No, tri zbivanja su zajedniko obiljeje svih osjetnih procesa: 1) pojava odgovarajueg fizikog podraaja, 2) skup procesa to informaciju sadranu u fizikom podraaju pretvaraju u informaciju kodiranu ivanim signalima i 3) pojava specifinog odgovora organizma na tu poruku, esto u obliku svjesno opaanja (percepcije). Spoznavanje tog slijeda zbivanja samo je po sebi uputili na dva temeljna naina analize osjeta i osjetnih sustava, iz kojih su se razvile psihofizika i fiziologija osjeta. Psihofizika prouava kvantitativna svojstva fizikih podraaja i njihov odnos s psiholokim obiljejima osjetnog iskustva. Fiziologija osjeta istrauje neuralne posljedice podraaja, tj. nain pretvaranja podraaja u ivane signale i mehanizme daljnje obrade tih signala u mozgu. Kljuna svojstva percepcije moemo upoznati prouavajui razliite osjetne receptore i podraaje na koje ti receptori odgovaraju, te glavne osjetne putove to prenose informacije od receptora do modane kore; tako upoznajemo naine i mehanizme kojima razliiti podraaji specifino mijenjaju aktivnost mozga i dovode do nastanka osjetilnog iskustva. Osjetne informacije omoguuju nastanak svjesnog osjeta, kontrolu pokreta i odravanje stanja budnosti i pozornosti Osjetni sustavi informacije iz okoline primaju preko osjetnih receptora na periferiji tijela. Te se informacije posebnim putovima prenose u mozak i rabe za tri glavne funkcije: a) nastanak svjesnog osjeta, b) kontrolu pokreta, c) odravanje stanja budnosti i pozornosti. Percepcija je svjesni opaaj nekog osjeta. Sve osjetne informacije ne prodiru u nau svijesti. Osim iz vanjskog svijeta, velik dio osjetnih informacija u na mozak dolazi i iz samog naeg tijela: krvnih ila, utrobnih organa, ili uslijed djelovanja skeletnih miia na zglobove. Te se informacije rabe za reguliranje tjelesne temperature, krvnog tlaka, bila, brzine i dubine disanja, te refleksnih pokreta. Regulacija tih vitalnih funkcija obino je izvan dosega nae svijesti (dok se neto ne poremeti boleu ili ozljedom).

218

Svi osjetni sustavi ustrojeni su prema istom opem planu Osjetni receptori pretvaraju energiju fizikog podraaja u neuralne impulse, to prema mozgu putuju kao akcijski potencijali primarnih aferentnih vlakana Svi osjetni sustavi imaju slino ustrojstvo: poetni dodir s vanjskim svijetom omoguuju osjetni receptori, a svaki receptor je osjetljiv na poseban oblik fizike energije (mehaniki, termiki, kemijski, elektromagnetski). Receptor prevodi energiju podraaja u elektrokemijsku energiju receptornih i akcijskih potencijala, pa time omoguuje da svi osjetni sustavi govore istim jezikom. Taj proces nazivamo prevoenjem podraaja (engl. stimulus transduction). Receptorni potencijal se iri pasivno, elektrotoniki, membranom osjetnog receptora. Stoga je odgovor osjetne stanice na podraivanje lokalni dogaaj. Meutim, da bi dolo do svjesnog opaanja podraaja, osjetna informacija mora dospijeti u SS. U somatosenzibilnom i njunom sustavu, funkcije osjetnog prevoenja i prijenosa kodirane informacije u SS izvode specijalizirani dijelovi istog receptornog neurona. Stanica odgovara na odgovarajui podraaj receptornim potencijalom, a to je stupnjevan odgovor nalik na EPSP. Kad amplituda receptornog potencijala dosegne prag zone okidanja te stanice, nastaje akcijski potencijal. Akcijski potencijali to kodiraju informacije o podraaju potom putuju u SS. Dakle, podraajna informacija predstavljena je nizom akcijskih potencijala; to se temelji na procesu neuralnog kodiranja (engl. neural encoding). etiri temeljna atributa osjetne informacije (modalitet, intenzitet, trajanje i lokacija) povezana su sa zasebnim svojstvima podraaja, a za svaki atribut postoji zaseban kod. Naime, broj mehanizama za kodiranje podraajne informacije je dosta ogranien. Neuralni kodovi mogu biti proizvod aktivnosti pojedinanih neurona (npr. srednja aktivnost po impulsu u receptoru, vremenski razmak izmeu impulsa) ili proizvod aktivnosti populacija neurona. Podraaj aktivira brojne receptore, pa stoga raspodjela aktiviranih receptora u receptornoj populaciji sama po sebi predstavlja vrstu informacije, tj. jednostavni primjer populacijskog koda. Osjetni receptor je prva postaja svakog osjetnog puta, no svaki osjetni sustav na poneto razliit nain obavlja

poetnu obradu podraajne informacije. U somatosenzibilnom i njunom sustavu, receptorna stanica je neuron u ijem aksonu nastaju akcijskih potencijali. Somatski i njuni receptori imaju dvije funkcije: prevoenje podraaja i neuralno kodiranje. No, u okusnom, vidnom, slunom i vestibularnom sustavu, te funkcije izvode zasebne stanice: prevoenje podraaja obavljaju osjetne stanice (osjetni receptori), a neuralno kodiranje primarni osjetni neuroni to su u izravno dodiru s receptorima. Osjetni receptori i osjetni neuroni imaju receptivna polja Svi osjetni receptori imaju receptivno polje, tj. prostor unutar receptivne povrine u kojem je osjetni receptor smjeten i u kojem on podraaje prevodi. Receptivno polje ima zasebnu strukturnu podlogu. Npr. receptivno polje somatskog mehanoreceptora (za dodir) je dio koe izravno inerviran receptornim zavrecima. Receptivno polje takoer ukljuuje susjedno tkivo kroz koje se taktilni podraaj moe voditi da dosegne zavretke. Receptivno polje fotoreceptora je onaj dio mrenice u kojem je receptor smjeten. Receptorni neuroni konvergiraju na neurone drugog reda, to su esto smjeteni unutar CNS-a, a ti potom konvergiraju na neurone treeg ili vieg reda. Na supkortikalnoj razini, osjetna informacija prelazi s neurona nieg na neurone vieg reda u zasebnim relejnim jezgrama. I neuroni svake relejne jezgre imaju receptivna polja, jer primaju ulazne informacije izravno ili neizravno od osjetnih receptora. No, receptivna polja neurona drugog ili vieg reda su vea i sloenija od receptivnih polja osjetnih receptornih neurona. Vea su zbog toga to se na te neurone slijevaju informacije iz stotina receptora (a svaki receptor ima poneto razliito, ali preklapajue receptivno polje sl. 22-1A). Sloenija su zbog toga to mogu biti osjetljiva na specifina svojstva podraaja primjerice, na kretanje u tono odreenom smjeru unutar vidnog polja. Za razliku od jednostavnog ekscitacijskog receptivnog polja osjetnog receptora, receptivna polja centralnih osjetnih neurona obino imaju i ekscitacijsko i inhibicijsko podruje. Inhibicijsko podruje takvog receptivnog polja nastaje tako to se dio osjetnih informacija na centralni osjetni neuron prenosi posredstvom inhibicijskih interneurona (sl. 22-1B). Dodavanje inhibicijskog podruja u receptivno polje vaan je mehanizam pojaavanja kontrasta izmeu podraaja, to 219

osjetnim sustavima daje dodatnu mo prostornog razluivanja. Nisu svi receptori osjetljivi na prostornu lokaciju; npr. sluni receptori su osjetljivi na frekvenciju zvuka, a ne na lokaciju s koje zvuk dolazi; prostorna lokacija je svojstvo centralnih slunih neurona. Nadalje, dok je frekvencija podraaja svojstvo neurona perifernih slunih struktura, okusni i njuni receptori imaju kemospecifinost. U osjetnim putovima, talamus je kljuna struktura preko koje osjetni podaci dospijevaju u modanu koru Kljuna relejna struktura u obradi osjetnih informacija je talamus: praktiki svi osjetni putovi to osjetne informacije prenose do modane kore, prvo se prekopaju u talamusu. Talamiki neuroni svakog osjetnog sustava projiciraju se u specifino primarno osjetno podruje modane kore. Jedina je iznimka njuni sustav, to osjetne podatke s periferije izravno prenosi u primitivnu njunu modanu koru medijalnog dijela sljepoonog renja. Osjetna podruja modane kore imaju kljunu ulogu u percepciji, to je najoitije na primjeru primarne vidne modane kore: kad propadne taj dio modane kore, bolesnik oslijepi. Osjetni sustavi ustrojeni su i hijerarhijski i paralelno Osjetni sustavi imaju serijski ustroj: receptori se projiciraju na neurone prvog reda u CNS-u, oni na neurone drugog reda itd. Taj slijed neuronskih veza oblikuje hijerarhijsko ustrojstvo u kojem individualne komponente moemo pripisati razliitim funkcionalnim razinama. Npr. primarna aferentna vlakna (najnia razina hijerarhije) odreuju osjetna svojstva neurona na sljedeoj hijerarhijskoj razini. Meutim, veina osjetnih modaliteta putuje kroz vie od jednog serijskog puta. U somatosenzibilnom sustavu, primjerice, dva zasebna puta prenose informacije o obliku i povrinskoj teksturi. I informacije o teksturi (dobivene preko mehanoreceptora u koi vraka prstiju) i informacije o obliku (dobivene aktivacijom mehanoreceptora u koi kao i onih u potkonom tkivu, miiima i zglobovima) putuju istim anatomskim putem (sustav dorzalnih kolumni i medijalnog lemniskusa), ali kao funkcionalno razdvojeni i paralelni putovi. Napokon, drugi anatomski sustav (anterolateralni sustav) prenosi dodatne taktilne informacije (vezane uz jednostavni stacionarni dodir, a ne kretanje prstiju preko predmeta). Dakle, razliita svojstva sloenog podraaja obrauju se zasebno, razliitim putovima to osjetne informacije prenose u mozak. Vidni sustav ima usporedne putove od mrenice do modane kore, to zasebno prenose informacije o obliku, boji ili kretanju predmeta. Postojanje takvih usporednih putova esto je znaajno za kliniku, jer zapravo postoji odreeno preklapanje funkcija takvih usporednih putova; nakon ozljede jednog osjetnog puta, preostali putovi mogu posredovati vidove osjeta to ih izvorno prenosi oteeni put. Osjetni sustavi ustrojeni su i topografski Razliiti dijelovi periferne receptivne povrine su u CNS-u predstavljeni na pravilan nain, tako da su ouvani susjedski odnosi s periferije i u CNS-u. Receptori iz susjednih dijelova periferne receptivne povrine projiciraju se na neurone susjednih dijelova relejnih jezgara ili modane kore. U

somatosenzorikom sustavu, to naelo ustrojstva nazivamo somatotopijom, u vidnom sustavu retinotopijom, a u slunom sustavu tonotopijom. etiri obiljeja fizikog podraaja mogu se kvantitativno povezati s psiholokim svojstvima svjesnog osjeta Osjetni receptori iz fizikog podraaja izvlae etiri kljuna svojstva: 1) modalitet (kvalitet, vrsnou), 2) intenzitet (jainu), 3) trajanje, 4) lokaciju (poloaj u prostoru ili u naem tijelu). Ta etiri izdvojena atributa CNS kombinira u osjet (sensatio); kad postanemo svjesni tog osjeta, onda kaemo da smo podraaj svjesno iskusili, tj. opazili (percipirali) opaanje = perceptio, dakle percepcija je svjesno iskustvo osjeta, opaaj. Pet glavnih tradicionalnih modaliteta osjeta su: vid, sluh, okus, miris i dodir Osjetni receptori preoblikuju razliite oblike energije iz okoline u razliite oblike osjeta, tj. u osjetne modalitete: vid, sluh, dodir, okus i miris. Svaki modalitet ima brojne sastavne kvalitete ili submodalitete. Npr. okus moe biti gorak, sladak, kiseo ili slan; boja i opaanje kretanja su submodaliteti vidnog osjeta. Osjetni modalitet je svojstvo osjetnog ivanog vlakna. Svako vlakno aktivirano je odreenom vrstom podraaja stoga to razliiti podraaji aktiviraju razliita ivana vlakna. Zauzvrat, razliita ivana vlakna povezana su s razliitim podrujima mozga i ba ta specifinost neuronskih veza omoguuje postojanje specifinih osjeta. Stoga je specifini podraaj koji aktivira specifini receptor (i time specifino ivano vlakno) tzv. primjereni podraaj (engl. adequate stimulus). Naravno, osjetljivost osjetnog ivanog vlakna na specifinu vrstu podraaja nije apsolutna; dovoljno snaan podraaj moe aktivirati nekoliko vrsta vlakana (mehanika aka u oko izaziva svjetlace kao i fotoni). No, pod normalnim okolnostima, svako ivano vlakno je primarno osjetljivo na jednu vrstu podraaja. Intenzitet osjeta je razmjeran intenzitetu podraaja Intenzitet (koliina, jakost) osjeta ovisi o snazi, tj. intenzitetu podraaja. Prag osjeta je najnii intenzitet podraaja to ga ispitanik moe detektirati (a odreuje se statistiki). Ispitaniku prikaemo niz podraaja progresivno rastueg intenziteta, a postotak uspjenih detekcija podraaja biljeimo kao funkciju intenziteta podraaja. Taj odnos (krivulju) nazivamo psihometrijskom funkcijom (sl. 22-2). Prema konvenciji, prag definiramo kao intenzitet podraaja detektiran u 50% pokuaja. Prag osjeta nije nepromjenljiv i moe se i povisiti i sniziti. Na prag mogu utjecati vjeba, zamor, okolnosti podraivanja. Prag za dati podraaj takoer ovisi blago o tome pada li intenzitet ili raste. Kontekst je posebno zanimljiv: prag boli esto je povien tijekom takmiarskih sportova ili tijekom poroaja. No, prag se moe i sniziti npr. u sprintera koji iekuje znak za poetak utrke. Te promjene nisu posljedica promjena praga receptora na periferiji, nego promjena centralnih neurona. Te uinke ne 220

proizvode samo neuroni osjetnih sustava, nego i limbikog sustava, to posreduje afektivne vidove osjeta. Teorija detekcije signala objanjava poznato zapaanje kako ispitanici esto javljaju o osjetnom iskustvu, tj. detekciji podraaja i kad stvarno nije bilo podraaja (lana uzbuna engl. false alamr). Ponekad je probitano na podraaj odgovoriti to je bre mogue (trkai na poetku utrke na 100 metara!). Ispitanik (ili trka) zapravo snizi tzv. kriterij odgovora (engl. response criterion), pa stoga iskazuje pristranost (engl. bias) tako se povea vjerojatnost da e ispitanik tvrditi kako je podraaj opazio i onda kad ga zapravo nije bilo. No, nerijetko se uoava i suprotno ponaanje tzv. odbojnost prema opaanju postojeeg podraaja; primjerice, prag priznavanja bolnog podraaja vii je u mukaraca nego u ena.

Sposobnost osjetnih sustava da izdvoje informaciju o intenzitetu podraaja bitna je za dvije, meusobno povezane, vrste osjetnih razlikovanja (diskriminacija): a) za razlikovanje podraaja to se razlikuju jedino intenzitetom (za razliku od onih to se razlikuju modalitetom ili lokacijom) i b) za vrednovanje jaine podraaja unutar odreenog raspona vrijednosti, nrp. od slabih do jakih. Dakle, svojstvo intenziteta osjeta temelji se i na opaateljevoj sposobnosti zamjeivanja (detekcije) podraaja (na postojanju praga osjeta) i na njegovoj dvojnoj sposobnosti razlikovanja (diskriminacije) jaine podraaja. Mjerenje intenziteta osjetnog iskustva proisteklo je iz prouavanja razlika dva podraaja razliitog intenziteta. Naime, osjetljivost osjetnog sustava na takve razlike ovisi o jaini podraaja. Primjerice, lako opaamo razliku izmeu 1 i 2 kg, ali mnogo tee izmeu 50 i 51 kg - a ona je u oba sluaja 1 kg! 221

Weberov zakon opisuje kvantitativni odnos izmeu intenziteta podraaja i diskriminacije: S = K x S gdje S je minimalna opaljiva razlika intenziteta referentnog podraaja S i drugog podraaja, a K je konstanta. takvu minimalnu razliku nazivamo upravo opaljivom razlikom (JND od engl. just noticeable difference). Iz jednadbe proizlazi da se razlika intenziteta nuna za razlikovanje referentnog i drugog podraaja poveava s intenzitetom referentnog podraaja. Weber-Fechnerov zakon opisuje kvantitativni odnos izmeu intenziteta podraaja i intenziteta osjeta: I = K log S/S0 gdje je I subjektivno opaeni intenzitet, S0 je prag, S je supraliminalni podraaj rabljen za procjenu intenziteta podraaja, a K je konstanta. Stanley Stevens je 1963. uoio da subjektivni osjet nije proporcionalan logaritmu (kako je opisao Fechner) nego ntoj potenciji intenziteta supraliminalnog podraaja. Unutar ogranienog raspona intenziteta, eksponencijalna funkcija nalikuje logaritamskoj. No, unutar ireg raspona intenziteta, subjektivno iskustvo najbolje opisuje eksponencijalna, a ne logaritamska funkcija: I = K (S S0)n To je bitno, jer je intenzitet prirodnih podraaja vrlo promjenljiv (npr. ujemo i apat i glasnu buku). tovie, kako se poveava intenzitet podraaja, tako se usporedno poveava i uestalost pojave akcijskih potencijala u osjetnim neuronima. Taj razmjerni odnos izmeu poveanja intenziteta podraaja i poveanja uestalosti osjetnih akcijskih potencijala je vaan mehanizam kodiranja intenziteta podraaja. Trajanje osjeta odreeno je odnosom intenziteta podraaja i opaenog intenziteta Trajanje osjeta definiramo odnosom izmeu intenziteta podraaja i opaenog intenziteta. Ako je podraaj dugotrajan, njegov opaeni intenzitet se obino smanjuje rije je o pojavi osjetne adaptacije. tovie, opaeni intenzitet takvog podraaja moe toliko oslabiti da podraaj postaje subliminalan i vie ga ne opaamo. Npr. kad prst uronimo u toplu vodu, postupno se gubi osjet topline. Taj primjer ukazuje na sljedee bitno pravilo: osjet topline blijedi u uronjenom dijelu prsta, ali ostaje jasno zamjetljiv u dijelu koe to je na granici tople vode i hladnijeg zraka; percepcija je najotrija u podrujima najveeg kontrasta. Dva kljuna prostorna obiljeja osjeta su odreivanje mjesta podraivanja (lokalizacija) i razlikovanje dvaju susjednih podraaja (diskriminacija) Dvije vane mjere svjesnosti prostornih vidova osjetnog iskustva su: 1) sposobnost prepoznavanja mjesta podraivanja i 2) sposobnost razlikovanja dva blisko smjetena podraaja. Sposobnost razlikovanja dva bliska podraaja odreujemo mjerenjem praga dviju toaka, tj. najmanje udaljenosti na kojoj se dva podraaja jo zamjeuju kao razliiti. Prag dviju toaka je malen na vrcima prstiju, a bitno se poveava prema proksimalno (istodobno se smanjuje tonost lokalizacije mjesta podraivanja). To je stoga to je gustoa receptorne inervacije etiri puta vea na vrcima prstiju nego

na dlanu (u vidnom sustavu, isto vrijedi pri usporedbi sredinje foveje i preostalih dijelova mrenice). Osjetni receptori prevode svojstva podraaja u neuralne kodove Da bi se razumjelo proces osjetnog prevoenja, bitno je prouiti receptorni (= generatorni) potencijal, tj. lokalni potencijal to se elektrotoniki iri samo du receptivne membrane. Taj receptorni potencijal je najee depolarizirajui i uzrokovan otvaranjem kationskih ionskih kanala na Na+ i K+ (kao u sluaju EPSP). Podraaj to dovodi do nastanka receptornog potencijala moe biti mehaniki (pa je rije o mehanoreceptorima), kemijski (pa je rije o kemoreceptorima), svjetlosni (pa je rije o fotoreceptorima), toplotni (pa je rije o termoreceptorima). Podraaj prane jakosti u nekim vrstama receptora (npr. mehanoreceptorima) dovodi do otvaranja ionskizh kanala, a u nekim drugim vrstama receptora (npr. kemoreceptorima ili fotoreceptorima) do stvaranja unutarstaninog drugog glasnika. Kad receptor energiju podraaja prevede u neuralnu aktivnost, specifina svojstva podraaja (npr. intenzitet, trajanje) kodirana su razliitim obrascima nastalih akcijskih potencijala, tj. neuralnim kodovima. Takvi kodovi najee se temelje na uestalosti i specifinom vremenskom slijedu akcijskih potencijala u pojedinanim ivanim vlaknima (frekvencijski kod), te na opoj raspodjeli aktivnosti u populaciji vlakana (populacijski kod). Frekvencijski i populacijski kod kodiraju intenzitet podraaja

Poveanje intenziteta podraaja dovodi do poveanja frekvencije akcijskih potencijala u osjetnim vlaknima. 222

Odnos izmeu intenziteta podraaja i uestalosti ili broja izazvanih akcijskih potencijala opisujemo tzv. funkcijom intenziteta primarnog aferentnog vlakna. Supraliminalni podraaji uzrokuju i bri nastanak receptornih potencijala i vee amplitude tih potencijala; zauzvrat, takvi receptorni potencijali dovode do uestalijih akcijskih potencijala. Na tom svojstvu osjetnih neurona temelji se frekvencijski kod intenziteta podraaja: jai podraaji izazivaju vee receptorne potencijale, to uzrokuju i brojnije i uestalije akcijske potencijale. Osim to poveaju uestalost akcijskih potencijala, jai podraaji takoer aktiviraju vei broj receptora; stoga je intenzitet podraaja kodiran i veliinom populacije aktiviranih receptora. Tu je rije o populacijskom kodu. Poveanje broja aktiviranih receptora jednostavan je primjer populacijskog koda. Ukratko, poveanje intenziteta podraaja kodirano je na dva naina: 1) pojedinano aferentno vlakno vodi vei broj akcijskih potencijala i 2) aktivira se vei broj aferentnih vlakana. Slina naela vrijede i u motorikim sustavima, gdje poveanje i populacije aktivnih neurona i frekvencije njihovih akcijskih potencijala odreuju snagu miine kontrakcije. Osjetni receptori se na podraaj adaptiraju brzo ili sporo i time kodiraju njegovo trajanje Bitno svojstvo osjetnih receptora je prilagodba (adaptacija) na postojano podraivanje: amplituda receptornog potencijala uvijek se smanjuje u odgovoru na kontinuirani podraaj. Vjeruje se da je adaptacija receptora bitna komponenta adaptacije opaanja. Receptor se moe adaptirati brzo ili sporo. Pacinijevo tjelece, smjeteno u potkonom tkivu, primjer je brzoadaptirajueg (RA od engl. rapidly adapting) mehanoreceptora. Ono privremeno odgovara samo na pojavu i nestanak podraaja. Stoga je trajanje kontinuiranog podraaja definirano poetkom i zavretkom podraivanja, jer i poetak i zavretak uzrokuju aktivaciju RA-receptora. Merkelov receptor (smjeten u koi i osjetljiv na indentaciju koe) primjer je sporoadaptirajueg (SA od engl. slowly adapting) mehanoreceptora. Trajanje podraaja moe se signalizirati i trajuim odgovorom SA receptora. Adaptacija je esto posljedica karakteristinih svojstava odgovora ekscitabilne membrane osjetnog neurona, npr. inaktivacije Na+ i Ca2+ kanala ili aktivacije Ca2+-ovisnih K+ kanala. Adaptacija moe ovisiti i o ne-neuralnim pomonim strukturama to okruuju zavretak primarnog aferentnog aksona. Primjerice, u Pacinijevom tjelecu, te pomone strukture su koncentrini slojevi tkiva to okruuju aksonski zavretak (sl. 24-5). Kad konstantni i trajni podraaj pone djelovati na Pacinijevo tjelece, deformiraju se i vanjski i svi duboki slojevi, pa doe do zdruene deformacije aksonske membrane i odgovora na poetak podraivanja. Postupno, tijekom razdoblja konstantnog podraivanja, slojevi meusobno kliu, pa doe do mehanikog priguenja pritiska na akson. Tako pomona struktura djeluje kao filter to eliminira postojanu ili sporu komponentu mehanikog podraaja. Posljedica je da receptor odgovara samo na nagle promjene tlaka. Ako odstranimo pomonu strukturu (slojeve), Pacinijevo tjelece se pretvori iz RA u SA receptor! Nagla adaptacija Pacinijevog tjeleca primjer je ekstrakcije svojstva (engl. feature extraction), tj. selektivne detekcije i

naglaavanja odreenih svojstava podraaja, to je bitna funkcija osjetnih neurona. Kod oznaenog kanala omoguuje prepoznavanje modaliteta osjeta Veina osjetnih receptora su maksimalno osjetljivi na jednu vrstu energije, tj. podraaja rije je o specifinosti receptora. Specifinost je kljuno svojstvo receptora i na njoj se temelji glavni mehanizam kodiranja modaliteta podraaja kod oznaenog kanala (engl. labeled line code). Aksoni receptornih neurona djeluju kao modalitetnospecifine linije, tj. kanali komunikacije izmeu periferije i CNS-a i prenose informacije o specifinom modalitetu. Vrsta percipiranog osjeta (npr. bol ili dodir) ovisi o centralnim neuronskim vezama receptora razliite vrste receptora imaju razliite neuronske veze. Tako, ekscitacija dotinog receptora uvijek izaziva istu vrstu osjeta. Npr. elektrino podraivanje slunog ivca moe se iskoristiti za signalizaciju tonova razliitih frekvencija u bolesnika gluhih zbog ozljede unutarnjeg uha (pa su ivac i centralne strukture ostali ouvani). No, ne prenose se sve osjetne informacije sustavom oznaenih kanala. Relativno nespecifini receptor (ili neuralni put) moe signalizirati razliite modalitete rabei razliite obrasce okidanja rije je o kodu obrasca (engl. pattern code). Neke vrste kemoreceptora nisu specifine za pojedinani podraaj. Po svemu sudei, razliiti modaliteti kemijskog osjeta (npr. razliiti vidovi okusa) temelje se na razliitim obrascima aktivacije kemoreceptora. Ljudi i ivotinje imaju 5 vrsta specijaliziranih receptora: kemoreceptore, mehanoreceptore, termoreceptore, fotoreceptore i nociceptore. Neke ivotinje imaju i posebne vrste receptora npr. zmije zvearke imaju receptore za infracrveno, a pele za ultraljubiasto svjetlo.

223

23 Bol, toplina i hladnoa: anterolateralni osjetni sustav

Koni termoreceptori biljee i postojanu temperaturu koe i njezine promjene Termoreceptori su osjetni receptori to omoguuju svjesni osjet topline i hladnoe (periferni koni termoreceptori), ali sudjeluju i u regulaciji tjelesne temperature i nekim funkcijama autonomnog ivanog sustava (centralni termoreceptorni neuroni hipotalamusa). Promjene kone temperature (hlaenje ili zagrijavanje koe) podrauju specifine kone termoreceptore, to na te podraaje odgovaraju i statiki i dinamiki. Ve male promjene temperature (0,1oC) mogu biti dovoljne da se prijee prag podraaja. Svi koni termoreceptori su slobodni ivani zavreci A-vlakana ili C-vlakana. Zavrno razgranjenje svakog takvog vlakna prodire u dermis i oblikuje malo okruglo (tokasto promjera 1 mm2 ili manjeg) receptivno polje. Nadalje, dvije zasebne skupine konih termoreceptora biljee promjene kone temperature (sl. 23-1): a) Termoreceptori za hladno (hladna termoreceptivna A-vlakna, brzine voenja 5-15 m/sec) maksimalno su aktivirani pri konim temperaturama niim od normalne povrinske kone temperature (35oC), tj. pri konim temperaturama od 25-27oC. Zagrijavanjem koe se aktivnost tih termoreceptora smanjuje. b) Termoreceptori za toplo (topla termoreceptivna Cvlakna niskog praga i brzine voenja manje od 2 m/sec) poinju se aktivirati kad kona temperatura postaje via od 30oC, a najjae su aktivirani kad se kona temperatura povea na 39-40oC (temperature vie od 45oC osjeamo kao bol, a ne toplinu, pa se na tim temperaturama topla A-vlakna inaktiviraju, a aktiviraju se polimodalna nociceptivna C-vlakna visokog praga). Hlaenjem koe dolazi do inaktivacije toplih vlakana. Pri temperaturama koe u rasponu 30-35oC su podjednako (ali ne maksimalno!) aktivna i hladna i topla termoreceptivna vlakna. Aktivnost termoreceptora ima statiku komponentu (kad pri konstantnoj konoj temperaturi dugorono odailju akcijske potencijale i time nam omoguuju opi osjet okolne temperature) ali i dinamiki komponentu (kad signaliziraju bilo ope bilo lokalne promjene kone temperature). Na promjene temperature, termoreceptori odgovaraju prolaznim poveanjem ili smanjenjem aktivnosti (aktivnost haldnih vlakana se povea kad se koa hladi, a smanji kad se koa grije; obrnuto vrijedi za aktivnost toplih vlakana). Kinetika te dinamike faze je jednostavna toplinski osjet je stupnjevana funkcija i veliine (intenziteta) i brzine toplinskog podraivanja. Tri glaven vrste boli su brza povrinska, spora povrinska i duboka utrobna bol Ljudi bol opisuju raznolikim rijeima, izriajima i usporedbama; no, veina se slae da postoje bar tri glavne vrste boli: 1) Otra, tipajua ili ubodno-sijekua bol (engl. bright, pricking pain), to je tono lokalizirana i (ako podraaj nije prejak) brzo prolazi. Stoga tu vrstu boli obino nazivamo prvom ili brzom boli. Takav osjet boli prenose A-vlakna. 2) area, pekua bol (engl. burning pain), to u svijest prodire neto sporije (u odnosu na poetak podraaja) i slabije je lokalizirana, ali je mnogo dugotrajnija (moe trajati kao naknadna slika sekundama ili minutama nakon prestanka podraaja). To je bol koju teko trpimo, a lako izaziva srano-krvoilne i disajne reflekse (npr. ubrzanje bila, ubrzanje i produbljenje disanja). Tu vrstu boli obino nazivamo drugom ili sporom boli.

224

3)

Takav osjet boli prenose C-vlakna. Duboka probadajue-aree-sijevajua, tupa i difuzna bol iz utrobnih organa i dubokih potkonih tkiva, miia i zglobova obino ukazuje na bolesti i poremeaje unutarnjih organa i vitalnih funkcija. Nju je najtee tono odrediti, ve i zbog toga to je utrobna (visceralna) bol esto odraena na udaljeno mjesto tjelesne povrine (sl. 23-2).

hladnoa (manje od 10oC), prea vrelina (vie od 45oC), jake kiseline i luine to razaraju tkivo, te lokalne upale koe i potkonog tkiva. I A i C-vlakana ima i u koi i u dubokim tkivima. Tanka mijelinizirana (A) i nemijelinizirana (C) vlakna slobodno se granaju u koi, seu u epidermis, granaju se u vezivnom tkivu dermisa te oko krvnih ila. Miinu bol prenose tanka A i C vlakna za pritisak-bol i aferentna vlakna oko krvnih ila. Zglobnu bol prenose slobodni zavreci aferentnih vlakana u vezivnom tkivu oko zgloba i oni vezani uz zglobne krvne ile. Nakon oteenja tkiva, bolna preosjetljivost (hyperalgesia) javlja se zbog senzitizacije nociceptora Nakon oteenja perifernih tkiva (ili lokalne tkivne upale), sljedei podraaji uzrokuju bolnu preosjetljivost (hyperalgesia). Ta se pojava javlja i na mjestu tkivnog oteenja (primarna hiperalgezija) i u okolnom neoteenom tkivu (sekundarna hiperalgezija). Do primarne hiperalgezije vjerojatno dolazi zbog poveanja senzitivnosti nociceptora. Primjerice, prag aktivacije Cvlakana i A-vlakana snizi se tijekom ponavljanog pregrijavanja koe. Nasuprot tome, ponavljana primjena kodljivih mehanikih podraaja ne snizuje prag aktivacije nociceptora, ali moe sniziti prag aktivacije nociceptora u okolnom tkivu (to su prije oteenja susjednog tkiva bili slijepi i gluhi za istovrsni podraaj jednakog intenziteta). Pored toga, polimodalni nociceptori sudjeluju u pojavi aksonskog refleksa, tj. irenju krvnih ila (vazodilataciji) u okolini lokalne tkivne ozljede, tj. lokalne upale. Naime, tijekom upale ili oteenja tkiva, oslobaaju se razliite signalne molekule, to snizuju prag nociceptora ili ih izravno aktiviraju (i uzrokuju hiperalgeziju). Tako primjerice djeluju histamin, bradikinin, prostaglandini, ioni kalija (sl. 23-3). Aspirin (acetilsalicilna kiselina) i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi uinkovito ublauju bol izazvanu upalom upravo zbog toga to prijee sintezu prostaglandina (i time senzitizaciju nociceptora). Meutim, i sami ivani zavreci nociceptora izluuju neke neuropeptide (npr. tvar P) to pridonose vazodilataciji i oslobaanju histamina iz mastoidnih stanica (sl. 23-3). Razliite vrste konih osjeta gube se pravilnim slijedom nakon djelovanja lokalnih anestetika Voenje akcijskih potencijala kroz periferni ivac moemo prekinuti injiciranjem lokalnog anestetika u okolinu ivca na odabranom mjestu. Ako je koncentracija anestetika relativno mala, prekida se voenje samo nekih vlakana, a ako je koncentracija vea, prekida se voenje svih vlakana u ivcu. To se odvija odreenim slijedom, pa i razliite vrste osjeta tijekom anestezije zamiru pravilnim slijedom (a tijekom oporavka od anestezije postupno zaive obrnutim slijedom). Prvo se, na poetku anestezije, prekida voenje tankih vlakana pa stoga prvo zamiru osjeti boli, temperature i funkcija -motoneurona. Potom (uz sve veu koncentraciju anestetika) zamiru osjeti dodira, pritiska i vibracije i funkcije -motoneurona. To ima zgodnu praktinu posljedicu: paljivo odmjerenom dozom lokalnog anestetika moemo prekinuti voenje tankih vlakana (dokinuti osjet boli) bez ometanja funkcije debelih vlakana (uz ouvan osjet dodira i motorike 225

Mehaniki (A-vlakna) i polimodalni (C-vlakna) nociceptori reagiraju na kodljive podraaje to oteuju tkivo Nociceptori su receptori to reagiraju na kodljive podraaje (lat. noceo, nocere = koditi, oteivati) to oteuju tkivo (ili nagovjetavaju oteenje tkiva). U veini tkiva, nociceptori imaju bitno vii prag za sve obine podraaje i aktiviraju ih uglavnom tek podraaji koji uzrokuju jasno oteenje tkiva. No, kad su jednom aktivirani, ti receptori sve snanije odgovaraju na sve snanije podraaje i njihova je adaptacija slaba ili nikakva bol moe trajati satima i danima. Ostali koni receptori na odgovarajue podraaje reagiraju ve pri relativno niskim intenzitetima (imaju niski prag), a kad intenzitet podraaja postaje tetan, ti se receptori inaktiviraju (a nociceptori se aktiviraju). To je ujedno dokaz da bol nije posljedica presnanog podraivanja obinih receptora, nego je posljedica podraivanja specifinih nociceptora. Najbolje poznajemo kone nociceptore, a u koi majmuna i ovjeka opisane su dvije glavne vrste nociceptora (tablica 23-1): a) Mehaniki nociceptori (= nocicepcijski mehanorerceptori visokog praga) su slobodni zavreci primarnih aferentnih A-vlakana (brzina voenja 4-40 m/sec) i njihova aktivacija dovodi do osjeta otre tipajue boli. Posebno uinkovit podraaj je tipanje i gnjeenje koe. b) Polimodalni nociceptori reagiraju na raznolike snane mehanike, kemijske ili termike podraaje, a to su slobodni zavreci C-vlakana (brzina voenja 0,3-1,0 m/sec). Posebno uinkoviti podraaji su smrzavajua

funkcije). Nadalje, neki spojevi (npr. fenol, amonij-sulfat) razaraju samo tanka vlakna, pa se ponekad rabe zajedno s lokalnim anesteticima za dugotrajnije dokidanje osjeta boli. Primarna aferentna nocicepcijska vlakna zavravaju na sekundarnim osjetnim neuronima i interneuronima smjetenim u nekoliko Rexedovih slojeva I A-vlakna i C-vlakna se nakon ulaska u kraljeninu modinu granaju na uzlaznu i silaznu granu. Te grane uzlaze ili silaze kroz nekoliko segmenata kao dio Lissauerovog trakta, a pritom njihove kolaterale ulaze u sivu tvar i sinaptiki zavravaju na neuronima dorzalnog roga u Rexedovim slojevima I. (zona spongiosa) i II. (substantia gelatinosa) te u V. sloju. Pritom nocicepcijska primarna aferentna vlakna izravno ili neizravno djeluju na tri glavne vrste neurona dorzalnog roga: 1) projekcijske sekundarne osjetne neurone, 2) ekscitacijske interneurone (to prenose osjetne informacije na projekcijske neurone) i 3) inhibicijske interneurone (to nadziru tijek nocicepcijskih informacija od prvog do drugog neurona osjetnog puta za bol). U I. Rexedovom sloju ima mnogo sekundarnih projekcijskih osjetnih neurona (drugih neurona osjetnog puta). Na nekima od njih sinaptiki zavravaju samo nocicepcijska A i C-vlakna, pa su to specifino nocicepcijski projekcijski neuroni. Na drugima sinaptiki zavravaju jo i mehanoreceptorna (A i A) vlakna, pa su to neuroni irokog dinamikog raspona, tj. WDR neuroni (engl. wide dynamic range neurons). Druga znaajna populacija WDR neurona smjetena je u V. i VI. Rexedovom sloju. Ukratko, C-vlakna zavravaju u I. i II. Rexedovom sloju, dok A-vlakna zavravaju u I. i V. sloju (sl. 23-4B). Glavni neurotransmiter nocicepcijskih primarnih aferentnih vlakana je glutamat, no ta vlakna sadre i brojne neuropeptide, od kojih je najvanija tvar P. Sinaptika egzocitoza glutamata uzrokuje pojavu brzih EPSP u membrani postsinaptikih sekundarnih osjetnih neurona, dok egzocitoza neuropeptida uzrokuje pojavu sekundarnih, sporih EPSP (do egzocitoze tvari P dolazi vjerojatno tek tijekom snanog podraivanja primarnih nocicepcijskih vlakana).

Aksoni sekundarnih osjetnih neurona oblikuju anterolateralni sustav za prijenos osjeta boli i temperature, sastavljen od 4 uzlazna puta Nocicepcijske informacije prema mozgu majmuna i ovjeka putuju kroz 4 uzlazna puta, to ih oblikuju aksoni sekundarnih (projekcijskih) osjetnih neurona smjetenih u razliitim Rexedovim slojevima: 1) Tractus spinothalamicus lateralis to je glavni put to polazi od sekundarnih osjetnih neurona u Rexedovim slojevima I. i IV-VIII., kria stranu jo u modini i zavrava u VPL jezgri talamusa (sl. 23-4A i 23-5). To je filogenetski najmlai (neospinotalamiki) sustav za prijenos osjeta boli i temperature. Slabo je razvijen u glodavaca i mesodera, a vrlo dobro u ovjeka i majmuna. U ljudskom mozgu, neospinotalamiki sustav sastoji se od oko 2.000 mijeliniziranih aksona (promjera 4-6 m) i samo taj sustav zadrava topografski raspored u talamusu i modanoj kori (sad govorimo samo o sustavima za prijenos boli i temperature!). 2) Tractus spinoreticularis polazi od neurona VII. i VIII. Rexedovog sloja i takoer uzlazi kroz anterolateralni funikul, ali je bilateralan (ima i ukriena i istostrana vlakna) i zavrava u retikularnoj formaciji modanog debla. 3) Tractus spinomesencephalicus (= tractus spinotectalis starijih autora) to polazi iz I. i V. Rexedovog sloja i zavrava u sredinjoj sivoj tvari i retikularnoj formaciji mezencefalona te u dubokim slojevima gornjih kolikula. 4) Tractus spinocervicalis neki neuroni III. i IV: Rexedovog sloja (to su inae primarno mehanoreceptivni slojevi) alju aksone do nucleus cervicalis lateralis (jezgra smjetena u segmentima C1-C4). Od te jezgre idu novi aksoni to kriaju stranu i uzlaze kroz medijalni lemniskus do jezgara mezencefalona i do talamusa. U talamusu, nocicepcijska vlakna navedenih putova zavravaju u dvije skupine jezgara: a) Medijalnoj skupini jezgara to su intralaminarne jezgre i nucleus centralis lateralis, a primaju nocicepcijske informacije iz VI-VIII. Rexedovog sloja. b) Lateralnoj skupini jezgara (VPL sklop opih somatosenzibilnih jezgara) te jezgre primaju 226

nocicepcijske informacije iz I. i V. Rexedovog sloja. Talamokortikalni aksoni VPL jezgre zavravaju u primarnoj (polja 3, 1 i 2) i sekundarnoj (polje 43) somatosenzibilnoj kori tjemenog renja. Osjet boli i temperature iz podruja lica prenose pseudounipolarni primarni osjetni neuroni smjeteni u polumjeseastom gangliju (ganglion semilunare Gaseri) V. modanog ivca (nervus trigeminus). Centralni nastavci tih neurona kroz osjetni korijen trigeminusa (portio maior) ulaze u modano deblo u podruju ponsa, a potom trigeminalna A i C-vlakna silaze prema kraljeninoj modini kao tractus spinalis n. trigemini i zavravaju u kaudalnom dijelu spinalne osjetne jezgre (nucleus spinalis n. trigemini, pars caudalis) smjetene u produljenoj modini. Ta jezgra je izravni nastavak II. Rexedovog sloja kraljenine modine (substantia gelatinosa Rolandi), a tractus spinalis n. trigemini je rostralni produljak Lissauerove zone. U istoj jezgri zavravaju i malobrojna A i C-vlakna to su komponente VII., IX. i X. modanog ivca, a prenose osjet boli i temperature iz koe oko uha i iz sluznice usne upljine. U kaudalnom dijelu spnalne jezgre trigeminusa smjetena su tijela sekundarnih osjetnih neurona, iji aksoni oblikuju tractus trigeminothalamicus lateralis. taj put kria stranu, pridrui se spinotalamikom putu i zavrava u VPM jezgri talamusa. U toj jezgri je tijelo treeg neurona osjetnog puta, iji

talamokortikalni akson zavrava u primarnoj somatosenzibilnoj modanoj kori tjemenog renja. Dio trigeminotalamikih aksona zavrava i u intralaminarnim jezgrama talamusa (to je ekvivalent za spinoretikulotalamiki put). Teorija nadziranog ulaza: prijenos osjeta boli moe se modulirati na razini spinalnog segmenta promjenom ravnotee izmeu aktivnosti nocicepcijskih i ostalih aferentnih vlakana Prijenos osjeta boli moe se modulirati promjenom ravnotee aktivnosti izmeu nociceptivnih i drugih ulaznih osjetnih informacija na razini dorzalnog roga kraljenine modine. Prema teoriji nadziranog ulaza (engl. gate control theory), za modulaciju prijenosa osjeta boli bitne su interakcije etiri skupine neurona, tj. aferentnih vlakana (sl. 23-4): 1) C-vlakana, 2) A-vlakana to nisu nocicepcijska (A i A), 3) Sekundarnih osjetnih (projekcijskih) neurona dorzalnog roga i 4) Inhibicijskih interneurona dorzalnog roga. Neurotransmiter inhibicijskog interneurona je endogeni opijatni neuropeptid encefalin. Taj neuron je spontano 227

228

aktivan i normalno inhibira projekcijski sekundarni osjetni neuron, pa time priguuje intenzitet osjeta bola (djeluje kao svojevrsni endogeni analgetik). A-vlakna ekscitiraju, a Cvlakna (i vjerojatno A-vlakna) inhibiraju interneuron. Stoga nocicepcijska C-vlakna djeluju na projekcijski neuron i izravno i neziravno (preko inhibicijskog interneurona), a u oba sluaja pojaaju prijenos, tj. intenzitet osjeta boli. U prvom sluaju skcitiraju projekcijski neuron, a u drugom sluaju inhibiraju inhibicijski neuron i time disinhibiraju (facilitiraju) projekcijski neuron. S druge strane, kako A/A-vlakna ekscitiraju inhibicijski interneuron (pa se time pojaa inhibicija projekcijskog neurona), kad su aktivirani mehanoreceptori niskog praga (A/A-vlakna), smanjena je aktivnost projekcijskog sekundarnog neurona i time oslabljena/ublaena percepcija bolnih podraaja. To znai da aktivacijom mehanoreceptora (istodobno dok su aktivni nociceptori) moemo aktivirati inhibicijski interneuron i time smanjiti aktivnost projekcijskog neurona. U tom modelu, interneuron djeluje poput svojevrsnih vratiju za protok informacija; stoga je i rije o teoriji nadziranog ulaza. Ta teorija uvela je novo shvaanje, da percepcija bolnih podraaja ovisi o razini aktivnosti i nocicepcijskih i ostalih konih aferentnih vlakana. No, aktivnost segmentne neuronske mree za prijenos osjeta boli takoer je podlona utjecaju silaznih putova iz modanog debla. Silazni putovi sustava endogene analgezije takoer mogu modulirati prijenos osjeta boli na razini spinalnog segmenta I silazni putovi mogu modulirati prijenos osjeta boli. Primjerice, elektrina stimulacija periakveduktalne sive tvari mezencefalona (PAG) izaziva monu analgeziju, tako to snano inhibira prijenos informacija kroz uzlazne osjetne putove za bol. Pritom ostaje ouvan osjet dodira, pritiska, vibracije, propriocepcije i temperature selektivno je smanjen osjet boli. Taj uinak omoguuje silazni sustav endogene analgezije, sastavljen od tri glavne komponente: 1) Neurona smjetenih u PAG (substantia grisea centralis) to ekscitiraju odreene neurone retikularne formacije produljene modine (a posebice serotoninske neurone rafe jezgara); 2) Silazni projekcijski putovi iz rafe jezgara, retikularne formacije i jo nekih monoaminskih jezgara modanog debla, to inhibiraju nocicepcijske neurone dorzalnog roga; 3) Lokalni neuronski krugovi dorzalnog roga ukljueni u modulaciju prijenosa osjeta boli, to su pod nadzorom silaznih putova. Silazne projekcije iz retikularne formacije (RF) i monoaminskih jezgara za kraljeninu modinu polaze iz sva tri dijela RF: medijanog (nuclei raphes rafespinalne projekcije), medijalnog (tractus bulbospinalis = tractus reticulospinalis lateralis, pars dorsalis) i lateralnog (ceruleospinalni put). Silazne projekcije rafe jezgara polaze uglavnom iz tri kaudalne skupine (B1-B3) serotoninskih neurona u ventralnom tegmentumu produljene modine i kaudalnom tegmentumu mosta. Te silazne projekcije (rafespinalni sustav) obilno inerviraju brojne strukture rombencefalona i kraljeninu modinu. Rafespinalni aksoni silaze kroz povrinski dio anterolateralnog snopa bijele tvari i zavravaju poglavito u povrinskim Rexedovim slojevima dorzalnog roga (ali i u podruju autonomnih neurona VII.

Rexedovog sloja, tj. zone intermedije i na interneuronima i motoneuronima VIII. i IX. Rexedovog sloja). Onaj dio rafespinalnih projekcija, koji je ukljuen u silaznu kontrolu prijenosa osjeta boli, je dorzalni rafespinalni put. Ti aksoni zavravaju u I., II. i V. Rexedovom sloju svih spinalnih segmenata. Dorzalna komponenta lateralnog retikulospinalnog puta (tractus reticulospinalis lateralis = tractus bulbospinalis) polazi iz ventralnog tegmentuma produljene modine (skupine B1 i B2), ide kroz posterolateralni funikul cijelom duljinom kraljenine modine i zavrava obostrano u VII-IX. Rexedovom sloju, a ipsilateralno u IV-VI. Rexedovom sloju. Dio te bulbospinalne projekcije, koji zavri u IV-VII. sloju, sudjeluje u modulaciji prijenosa nocicepcijskih informacija. Iz lateralne retikularne formacije mosta polazi silazni i ukrieni pontospinalni put, to kria stranu u rostralnom dijelu mosta i potom kroz dorzolateralni funikul silazi kroz cijelu kraljeninu modinu i zavrava u I., II. i lateralnom dijelu V. i VI. Rexedovog sloja. Nadalje, iz ventralnog dijela locus coeruleus i iz nucleus subcoeruleus (glavne noradrenalinske jezgre tegmentuma mosta) polaze ceruleospinalna vlakna to silaze kroz lateralni funikul i zavravaju u dubokom dijelu dorzalnog roga (IV-VI. sloju), u intermedijalnoj zoni (VII. sloj) i u okruju sredinjeg kanala (X. sloj). Opijatni analgetici ne djeluju na nociceptore nego na centralne strukture silaznog sustava endogene analgezije Najpoznatiji opijatni analgetik je morfij (aktivni sastojak opijuma). Neuroni PAG mezencefalona i RF produljene modine imaju velik broj receptora za koje se vee morfij. Kako je morfij biljni alkaloid (iz maka), postavilo se sljedee pitanje: postoje li neki endogeni spojevi na ije receptore zapravo djeluju morfij i srodni alkaloidi? Doista, mozak sadri endogene opioidne peptide. Ti neuropeptidi su razvrstani u tri obitelji, jer ih sintetiziraju tri zasebna gena: 1) Encefalini (metionin-encefalin i leucin-encefalin), to nastaju ogranienom proteolizom proencefalina; 2) Endorfini (osobito -endorfin), to nastaju ogranienom proteolizom proopiomelanokortina (POMC); 3) Dinorfini, to nastaju ogranienom proteolizom prodinorfina. Sve tri vrste endogenih opijata (endogenih opioidnih peptida) djeluju analgetski, no encefalini i -endorfin su moniji analgetici od dinorfina. Ti spojevi djeluju preko tri glavne vrste opijatnih receptora: , i . Opijatni alkaloidi (npr. morfij) su moni agonisti receptora, encefalini djeluju i na i na receptore, a dinorfin je agonist receptora. Sve tri vrste receptora su iroko rasprostranjene po cijelom sredinjem ivanom sustavu (to navodi na pomisao da ti neuropeptidi sudjeluju i u drugim fiziolokim funkcijama), a neurona to sintetiziraju encefalin i uz njih vezanih m receptora ima posebno mnogo u PAG mezencefalona i u dorzalnom rogu (osobito u I. i II. Rexedovom sloju, gdje su smjeteni inhibicijski encefalinski interneuroni sl. 23-4A). Silazni serotoninski i noradrenalinski putovi i lokalni encefalinski interneuroni i receptori u dorzalnom rogu usklaeno moduliraju prijenos nocicepcijskih informacija Modulacija nocicepcijskih impulsa je sloena i ukljuuje: a) presinaptiku inhibiciju primarnih aferentnih vlakana, 229

b) postsinaptiku inhibiciju sekundarnih nocicepcijskih projekcijskih neurona dorzalnog roga i c) ekscitaciju i inhibiciju razliitih vrsta interneurona dorzalnog roga. I morfij i endogeni opijati potiu aktivnost serotoninskih i noradrenalinskih neurona modanog debla, od kojih polaze rafespinalni i ceruleospinalni putovi. Opijati (preko receptora) koe aktivnost GABA interneurona koji inhibiraju rafespinalne i ceruleospinalne neurone, pa time disinhibiraju i neizravno potaknu aktivnost tih silaznih projekcija. Pored toga, opijati izravno mogu inhibirati nocicepcijske neurone dorzalnog roga kraljenine modine. Silazni aksoni rafespinalnih i ceruleospinalnih neurona uspostavljaju sinapse na dendritima projekcijskih spinotalamikih neurona i na dendritima inhibicijskih encefalinskih interneurona dorzalnog roga. Te silazne monoaminske projekcije potiskuju aktivnost spinotalamikih neurona i izravno (tako to ih inhibiraju) i

neizravno (tako to ekscitiraju inhibicijske encefalinske interneurone to inhibiraju spinotalamike neurone). Veliko mnotvo interneurona koji sintetiziraju encefalin i dinorfin je smjeteno u I. i II. Rexedovom sloju (gdje zavravaju i A i C-vlakna). Nadalje, m receptori su smjeteni i na zavrecima nocicepcijskih aferentnih aksona (kao presinaptiki receptori) i na dendritima postsinaptikih neurona. Dakle, opijati i opioidni peptidi djeluju s jedne strane tako to procesom presinaptike inhibicije koe oslobaanje glutamata, tvari P i drugih neurotransmitera iz primarnih nocicepcijskih aferentnih vlakana u dorzalnom rogu, a s druge strane tako to procesom postsinaptike inhibicije koe aktivnost sekundarnih projekcijskih spinotalamikih neurona dorzalnog roga. Ukratko, i segmentni encefalinski interneuroni (teorija nadziranog ulaza) i silazni monoaminski putovi usklaeno i suptilno moduliraju prijenos osjeta boli na razini dorzalnog roga kraljenine modine. Svjesni osjet hladnoa toplina otra, brza bol tupa, spora bol duboka visceralna bol

Tablica 23-1. Vrste i glavna svojstva termoreceptora i nociceptora. Osjetni receptor Brzina voenja Adaptacija (m/sec) 5 15 10 sekundi hladno (A) vlakno toplo (C) vlakno manje od 2 spora mehaniki nociceptor 4 40 brza (A-vlakno) polimodalni nociceptor 0,3 1,0 spora (C-vlakno) nociceptor dubokih manje od 2 spora tkiva (C-vlakno)

230

24 Dodir, pritisak i kinestezija: sustav dorzalnih kolumni

Mehaniko podraivanje koe uzrokuje razliite oblike svjesnog osjeta, a mehanoreceptore razvrstavamo na temelju njihove sposobnosti da signaliziraju brzinu, jainu i usmjerenost podraaja Mehaniko podraivanje koe uzrokuje razliite oblike svjesnog osjeta od blagog kakljanja do neizdrivo bolnog pritiska. Primjereni podraaj za osjet dodira ili pritiska je mehanika deformacija koe, tj. promjena oblika dijela koe ili razlika tlakova u dva susjedna dijela koe. ravnomjerno raspodijeljen tlak ili kontinuirane gradacije tlaka ne uzrokuju deformacije koe, pa stoga nisu primjeren mehaniki podraaj. Zamislite da vam je pola prsta uronjeno u posudu s tekuom ivom. U dubini tekuine tlak je vei nego na povrini. No, i od povrine ive u dubinu i od povrine ive nagore (kroz okolni zrak) postoji kontinuirani gradijent jednolinog tlaka. Stoga pritisak osjeamo jedino na granici (diskontinuitetu) zraka i ive. Upravo je taj diskontinuitet primjereni podraaj. Openito, za organizam su bitni podraaji diskontinuiteti, a ne njihove kontinuirane gradacije. Koja su obiljeja podraaja bitna za percepciju? Razmotrimo to na jednostavnom primjeru, koji odgovara nainu testiranja konog osjeta u psihofizikom laboratoriju. Tanki metalni tapi, zaobljenog i glatkog vrha (iljati bi izazvao bol, a hrapavi bi podraio nekoliko toki koe istodobno!), okomito se utiskuje u kou odreenom brzinom, u novom poloaju ostaje neko vrijeme, a potom se istom putanjom vraa u poetni poloaj. Pod takvim uvjetima, razlikujemo tri skupine parametara za definiranje podraaja: 1) Parametre okomite dimenzije, tj. one to djeluju u smjeru okomitom na ravninu koe, a to su: a) stupanj udubljenosti koe, tj. stupanj tlaka (pritiska) u danom trenutku i b) usmjerenost (udubljivanje koe ili vraanje u poetni poloaj) i brzina promjene tlaka. Tlak je sila po jedinici povrine, pa je intenzitet podraaja (tlak kojim stimulator pritie kou) sloena funkcija sljedeih varijabli: toke podraivanja, stupnja udubljenosti koe, trajanja podraaja, te usmjerenosti i brzine promjene tlaka. 2) Parametre vodoravne dimenzije, tj. one to djeluju u smjeru usporednom s receptornom povrinom koe. To su: a) poloaj stimulatora na povrini koe, b) veliina i konfiguracija dodirne povrine stimulatora (odreuje povrinu i oblik udubljenog dijela koe), c) obris udubljenog dijela koe (odreen zakrivljenou dodirne povrine stimulatora). 3) Vremenske parametre, koji odreuju trajanje i obrazac bilo kojih fluktuacija podraaja.

Tablica 24-1.Vrste i svojstva konih i potkonih mehanoreceptora. Fizioloka vrsta Histoloka vrsta Primjereni Vrsta koe podraaj Brzoadaptirajui (RA) koni receptori PC Pacinijevo tjelece 100-400 Hz dlakava i bezdlaka Brzoadaptirajui (RA) potkoni receptori RA Meissnerovo tjelece 10-80 Hz bezdlaka RA-D RA-G RA-T RA-F povijanje dlake povijanje dlake povijanje dlake povijanje skupa dlaka Sporoadaptirajui (SA) potkoni receptori SA-II trajni pritisak Sporoadaptirajui (SA) koni receptori SA-I Merkelova ploica trajni pritisak Veinu konih mehanoreceptora moemo svrstati u jednu od 8 skupina navedenih u tablici 24-1. Toniki mehanoreceptori reagiraju na trajno udubljivanje koe (u okomitom smjeru) ili pomicanje koe (istezanje u vodoravnom smjeru) ili dlaka (povijanje). Ti su receptori aktivni dokle god je koa (ili dlaka) u novom poloaju (udubljena ili istegnuta koa, povijena dlaka). Toniki mehanoreceptori reagiraju i na pomicanje koe i na brzinu tog pomicanja. Pritom bolje reagiraju na pomake od mirujueg poloaja (udubljivanje, istezanje) nego na pomake natrag prema mirujuem poloaju. Drugim rijeima, toniki mehanoreceptori su osjetljivi na usmjerenost podraaja. folikularni folikularni folikularni folikularni dlakava dlakava dlakava dlakava dlakava i bezdlaka dlakava i bezdlaka

Pridrueni osjet dodir, vibracija dodir, podrhtavanje dodir dodir dodir dodir pritisak pritisak

Fazni mehanoreceptori reagiraju samo na promjenu poloaja koe (ili dlake), ali ne i na novonastalo stanje (dok kou udubljujemo ili isteemo, fazni mehanoreceptori su pojaano aktivni, no kad koa neko vrijeme ostaje postojano udubljena ili istegnuta, ti receptori prestanu reagirati). Nadalje, fazni mehanoreceptori nisu osjetljivi na usmjerenost podraaja i podjednako dobro odgovaraju i na pomake od mirujueg poloaja i na pomake koe (ili dlake) natrag prema mirujuem poloaju. Pored toga, fazni receptori mnogo su osjetljiviji na visokofrekventne (vibracijske) podraaje. Ukratko, mehanoreceptore razvrstavamo na temelju njihove sposobnosti da signaliziraju brzinu, intenzitet i usmjerenost mehanikog podraaja koe, dlake ili potkonog tkiva. 231

etiri glavne vrste mehanoreceptora u koi dlanova i prstiju omoguuju osjet dodira, pritiska i vibracije Koni mehanoreceptori mogu biti slobodni ivani zavreci (mehanoreceptivna A vlakna) ili uahureni zavreci (Pacinijeva, Meissnerova, Krauseova i Ruffinijeva tjeleca). Treu skupinu ine receptori to nisu stvarno uahureni, ali su svejedno vezani uz posebne tvorbe. To su receptori oko folikula dlake te Merkelove ploice (nakupine posebnih epiteloidnih Merkelovih stanica). Mehanoreceptore obino prema njihovom smjetaju dijelimo u povrinske (kone) te dubinske (potkone miine, tetivne i zglobne). Prema fiziolokim obiljejima dijelimo ih u brzoadaptirajue (RA) i sporoadaptirajue (SA) mehanoreceptore (sl. 24-1). Neki vole SA-receptore nazivati detektorima poloaja (engl. position detectors), a RA-receptore detektorima brzine (engl. velocity dectectors) i detektorima privremenosti, tj. ubrzanja (engl. transient detectors). Naime, SA-receptori reagiraju samo na pomicanje djelia koe po okomici (udubljivanje koe bez bonih pomaka, potezanja ili guranja u stranu stoga detektori poloaja), dok RA-receptori reagiraju ili na brzinu pomicanja koe (ali ne i na sam pomak kad se pomak dovri, receptor prestaje biti aktivan!) ili pak na ubrzanje pomicanja, tj. na trzaj djelia koe. Zbog jednostavnosti, u daljnjem tekstu govorimo o SA i RA mehanoreceptorima, a za one to imaju prepoznatljivu morfologiju rabimo i njihove poznate histoloke nazive (npr. Pacinijeva ili Meissnerova tjeleca). Napokon, dlakava i bezdlaka koa (jagodice prstiju, dlanovi, tabani, usne) nemaju posve jednake mehanoreceptore. Dlakava koa ima dvije vrste SA-receptora: povrinske SAI (Merkelove ploice) i potkone SA-II (Ruffinijeva tjeleca). Merkelove ploice su glavna vrsta povrinskih SAreceptora i u bezdlakoj koi. Pacinijevo tjelece je potkoni RA-receptor i bezdlake i dlakave koe. Meutim, povrinski RA-receptori dlakave i bezdlake koe se razlikuju. U bezdlakoj koi to su Meissnerova tjeleca, a u dlakavoj koi to su receptori folikula dlake. Ovisno o vrsti dlake (poglavito u ivotinja), opisane su i tri vrste tih receptora:

1)

RA-D receptori folikula dlake (D je od engl. down hairs, tj. kratke, tanane i polegnute dlake). 2) RA-G receptori folikula dlake (G je od engl. guard hairs, tj. srednje duge i debele dlake krzna). 3) RA-T receptori folikula dlake (T je od engl. tylotrich hairs, tj. vrlo duge i grube dlake, npr. u brku maka). Uz to se opisuje jo jedna vrsta takvih receptora, RA-F receptori folikula dlake (F je od engl. field receptors, tj. receptori to odgovaraju na pomicanje veeg broja odnosno polja dlaka). Kako i make i majmuni imaju krzno, imaju i sline receptore folikula dlake. No, ovjek nema krzno, pa oito nema odgovarajue fizioloki definirane vrste receptora. U dlakavoj koi ljudi (osobito u kosi, ispod pazuha i oko spolnih organa) prema nekim autorima dlake odgovaraju RA-D i RA-G receptorima. Osim toga, najvaniji dodirni rogan ovjeka je upravo bezdlaka koa dlanova i prstiju (i usnica no, ta je iz razumljivih razloga slabo istraena). Stoga se u daljnjem tekstu uglavnom bavimo mehanoreceptorima bezdlake koe dlanova i prstiju. Koa jagodica prstiju je najosjetljivija na mehanike podraaje, a u njoj su 4 glavne vrste mehanoreceptora (po jedna vrsta RA i SA u koi i po jedna vrsta RA i SA u potkonom tkivu). Koni RA-receptor je Meissnerovo tjelece (u ljudi najbrojnije upravo u jagodicama prstiju), a SA-receptor je Merkelova ploica. Potkoni RA-receptor je Pacinijevo tjelece, a SAreceptor je Ruffinijevo tjelece. I Meissnerovo tjelece i Merkelova ploica imaju mala receptivna polja (promjera 2-4 mm), dok potkoni Pacinijevi i Ruffinijevi receptori imaju velika receptivna polja (pa stoga i slabije prostorno razluivanje dvaju susjednih podraaja). Prag razlikovanja dva dodirna podraaja na vrhu prsta je oko 2 mm, na dlanu oko 10 mm, a na koi nadlaktice oko 40 mm! To je odraz gustoe razmjetaja perifernih konih mehanoreceptora. Podraivanje Meissnerovih tjeleaca uzrokuje svjesni osjet blagog i dobro ogranienog podrhtavanja koe (lepranja koe engl. flutter). Najbolji podraaj za Meissnerovo tjelece je ponavljani mehaniki podraaj relativno niskog intenziteta i frekvencije 5-40 Hz. Stoga taj receptor vrlo osjetljivo biljei kretanje podraaja po koi ili kretanje koe po nekom predmetu. Nasuprot tome, podraivanje 232

233

Pacinijevih tjeleaca uzrokuje svjesni osjet slabo ogranienog (difuznog) titranja, tj. vibracije. Pri najboljim frekvencijama od 250-300 Hz, Pacinijevo tjelece reagira ve na pomake koe amplitude manje od 1 um. No, pritom uglavnom samo znamo ima li vibracije ili nema. Razliite frekvencije vibracije najbolje razlikujemo pri niim frekvencijama, a frekvencije vee od 300 Hz vie uope meusobno ne razlikujemo. Naravno, tako je tijekom pokusa u psihofizikom laboratoriju; u obinom ivotu, prirodni podraaji gotovo uvijek istodobno aktiviraju razliite kombinacije mehanoreceptora. RA-receptori pruaju nam bitne informacije o vremenskom slijedu mehanikih podraaja, to je bitno za analizu mehanoreceptivnih informacija tijekom tzv. aktivnog dodira, tj. opipavanja ili prelaenja prstom po nekoj povrini (da ustanovimo je li hrapava, glatka itd. primjerice, na taj nain slijepci itaju Brailleovo pismo, pa su im RA-receptori od ivotnog znaenja). Osjetljivost istraujueg prsta to se kree nekom povrinom je golema vrhom nokta (ili iglom njeno uhvaenom s dva prsta), ovjek moe otkriti na glatkoj povrini metala usjek irini svega 1 um! Isto tako, uvjebani itatelj Brailleovog pisma ita oko 100 rijei (600 slova) u minuti to je brzina kojom ovjek normalnog vida ita naglas. No, ako tom istom slijepcu ne dopustimo da kaiprstom brzo pomie lijevo-desno po slovima, nego da ih samo jedno po jedno okomito i lagano pritiskuje, vjerojatno vie uope nee moi proitati napisano. S druge strane, koni SA-I receptori (Merkelove ploice) najbolje kodiraju prostorna obiljeja podraaja (stoga ih se ponekad naziva i receptorima za pritisak). Ti receptori reagiraju ve na vrlo male pomake koe (da se prijee prag podraaja, dovoljan je pomak koe od 5-15 um!). Receptivno polje SA-I receptora je tik iznad Merkelove ploice; pomicanje koe u susjedstvu receptora nee ga podraiti (osim ako se intenzitet podraaja ne povea toliko da se on proiri i na sam receptor). Isto tako, istezanje koe nee aktivirati SA-I receptor. Na temelju tih nalaza, zakljuuje se da ti receptori slue vrlo tonoj statikoj lokalizaciji podraaja (pasivni razlikovni dodir RAreceptori slue poglavito aktivnom dodiru!). Potkoni SA-II receptori (Ruffinijeva tjeleca) reagiraju i na pomicanje koe iznad njih i na istezanje susjednih dijelova koe. Ti receptori pruaju nam informacije i o poloaju i o jaini podraaja. Statika propriocepcija je osjet poloaja udova, a dinamika propriocepcija (= kinestezija) je osjet kretanja udova Svjesni osjet poloaja i kretanja tijela (poglavito ruku i nogu) je propriocepcija za razliku od eksterocepcije (osjeta izazvanih podraajima iz okoline) te interocepcije ili viscerocepcije (osjeta izazvanih podraajima iz utrobnih organa). Govorimo o statikoj propriocepciji (svjesnom osjetu poloaja udova) te dinamikoj propriocepciji ili kinesteziji (svjesnom osjetu kretanja udova). Obje vrste osjeta bitne su za odravanje ravnotee tijela, nadzor nad pokretima udova i procjenu oblika predmeta na temelju opipa i rukovanja. Normalan ovjek i kad miri moe vrlo tono procijeniti toan poloaj svoje nepomine ruke ili noge. Primjerice, kut pod kojim je povijen mirujui koljenski zglob pogaa se uz pogreku od svega 0,5 stupnjeva! Bez potekoa u mraku moemo tono dotaknuti bilo koji dio tijela, ili se poeati ba po onom mjestu na leima na kojem

se pojavio svrbe. Sigurno i slobodno hodamo stubama i bez stalnog motrenja vlastitih stopala. tovie, psihofizikim pokusima je dokazano da osoba povezanih oiju tapi to ga dri izmeu prstiju moe na zamolbu istraivaa postaviti u vodoravni ili okomiti poloaj (u odnosu na smjer djelovanja sile tee) vrlo tono s pogrekom od svega nekoliko stupnjeva.

Signali o poloaju udova te o brzini i usmjerenju njihovih pokreta polaze od 3 glavne vrste mehanoreceptora: miinih vretena, mehanoreceptora smjetenih u zglobnim ahurama te konih mehanoreceptora. Prema novijim psihofizikim istraivanjima na bolesnicima s ugraenim umjetnim zglobovima, zglobni kut poglavito se procjenjuje na temelju informacija o duljini odgovarajuih miia. Drugim rijeima, na temelju informacija to prispijevaju iz miinih vretena. Pritom je otrina propriocepcije normalna ili tek blago smanjena. Uz spomenuto iskustvo s umjetnim zglobovima,

234

na znaajnu ulogu informacija iz miinih vretena ukazuju i sljedee tri skupine nalaza: 1) Nakon anestezije zglobova i koe prsta, palca ili cijele ake, ispitanik je i dalje u stanju zamijetiti pasivno povijanje ili ispruanje prsta (oi ispitanika su povezane, a lijenik lagano povija ili isprua prst ispitanika). Dakle, informacije oigledno prenose mehanoreceptori neanesteziranih miia podlaktice. 2) Kad tijekom imobilizacije zgloba istegnemo tetivu, tj. mii (to normalno pokree dotini zglob), bolesnik kae kako ima osjeaj da mu se zglob pokree u onom smjeru u kojem bi istegnuti mii normalno vukao tijekom kontrakcije. 3) Kad visokofrekventnim podraajem (oko 100 Hz) primijenjenim kroz kou izazovemo vibriranje miia, ispitaniku se ini da mu se zglob pokree u smjeru koji bi pod normalnim okolnostima doveo do istezanja miia. To je snaan dokaz da su miina vretena odgovorna za iluziju pokreta (naime, elektrofizioloki pokusi pokazuju da su miina vretena posebno osjetljiva na takvu vibraciju). tovie, vibracijsko podraivanje zgloba (ali ne i miia) ne dovodi do takve iluzije (to pokazuje da informacije iz zglobnih receptora ne pridonose nastanku iluzije). No, za potpuni svjesni osjet poloaja i kretanja udova potrebne su informacije iz sve tri opisane vrste mehanoreceptora.

Aktivni i pasivni dodir: haptiki sustav omoguuje dodirnu stereognoziju, tj. prepoznavanje predmeta opipavanjem U psiholokim i psihofizikim istraivanjima, uobiajeno je razlikovati pasivni dodir (kad opaatelj nema utjecaja na prijem podraaja netko vas, dok ne gledate, lagano bocne vrkom olovke) i aktivni dodir (kad opaatelj aktivno nadzire prijem podraaja kad prstima klizimo povrinom predmeta ili ih opipavamo). Takoer je pogodno razlikovati tzv. taktilnu percepciju (opaanje dodirivanjem, tj. osjet dodira uzrokovan iskljuivo podraivanjem koe) i haptiku percepciju (opaanje opipavanjem, tj. osjet dodira uzrokovan istodobnim pritjecanjem i konih i kinestetskih informacija; grki hapto = hvatam, opipavam). Haptiki sustav je sustav percepcije s pomou kojeg je organizam doslovno u dodiru s okolinom. Haptika percepcija je normalno rezultat raznolikih interakcija organizma i okoline. Primjerice, kad opipavanjem nastojimo prepoznati predmet, istodobno primamo informacije o njegovom obliku i od konih mehanoreceptora i od kinestetskih mehanoreceptora to nam signaliziraju poloaj prstiju i oblik to ga je naa aka poprimila. Informacije to pristiu iz razliitih receptora stapaju se u jedinstve svjesni osjetilni opaaj. Haptika percepcija nije posljedica postojanja posebne vrste receptora, nego integracijske aktivnosti modane kore. Za pojavu haptike percepcije nije dovoljna pasivna primjena konih i kinestetskih podraaja potreban je aktivni dodir, tj. voljni i svrhoviti istraujui pokreti prstiju i ake. 235

Sposobnost opaanja i prepoznavanja oblika dodirom je dodirna stereognozija (stereognosia = prepoznavanje vrstih tijela). ta je sposobnost u ljudi neobino dobro razvijena. Primjerice, u jednom istraivanju su ispitanici povezanih oiju trebali opipavanjem prepoznati 100 razliitih predmeta iz svakodnevnog ivota. Oko 96% odgovora bilo je tono, a oko 94% tonih odgovora postignuto je unutar prvih 5 sekundi opipavanja predmeta. Poremeaj dodirne stereognozije je astereognozija, a uglavnom je posljedica ozljeda tjemene modane kore. Tri glavna snopa osjetnog puta za dodir i kinesteziju iz trupa i udova su: fasciculus gracilis, fasciculus cuneatus i lemniscus medialis

Kratke grane centralnih nastavaka primarnih mehanorecepcijskih neurona zavravaju u dubokim slojevima dorzalnog roga, intermedijalnoj zoni i ventralnom rogu Centralni nastavci mehanorecepcijskih neurona iz dubokih tkiva (potkono tkivo, miii, tetive, fascije, ligamenti, zglobovi) zavravaju u specifinim Rexedovim slojevima: oni iz Pacinijevih tjeleaca u III-VI. sloju, oni iz miinih vretena uglavnom u VI/VII. i IX. sloju, a oni iz tetivnih vretena u V-IX. sloju. Primarna aferentna vlakna to prenose koni osjet poglavito zavravaju u III. sloju, a SA vlakna uz to zavravaju i u IV-VI. sloju. Samo jedna kolaterala pojedinanog Ia vlakna (iz miinih vretena) uspostavlja sinapsu na proksimalnom dijelu dendrita -motoneurona (monosinaptiki refleks istezanja). Nadalje, brojna Ia i Ib vlakna monosinaptiki zavravaju na 236

neuronima Clarkeove jezgre (nucleus thoracicus) od kojih polazi dorzalni spinocerebelarni put. Dosad su istraeni ultrastruktura i nain sinaptikog zavretka u dorzalnom rogu za 5 vrsta fizioloki definiranih mehanorecepcijskih centralnih nastavaka: 1) onih iz folikula dlake, 2) onih iz Pacinijevih tjeleaca, 3) RA vlakana iz Krauseovih tjeleaca (u jastuiu makine ape), 4) SA-I vlakana iz Merkelovih stanica i 5) SA-II vlakana iz Ruffinijevih tjeleaca. Sva ta vlakna uspostavljaju asimetrine sinapse na dendritima spinalnih neurona i njihov je glavni neurotransmiter glutamat. Na veini tih vlakana aksoaksonske sinapse (presinaptika inhibicija) uspostavljaju aksoni interneurona ili silaznih rafespinalnih i ceruleospinalnih putova. To omoguuje silaznu kontrolu i presinaptiku modulaciju prijenosa mehanorecepcijskih informacija. Duge uzlazne grane centralnih nastavaka primarnih mehanoreceptivnih neurona uzlaze kroz istostrane dorzalne kolumne kao medijalni fasciculus gracilis i lateralni fasciculus cuneatus Duge uzlazne grane centralnih nastavaka pseudounipolarnih neurona to prenose osjet finog dodira, pritiska, vibracije i kinestezije oblikuju dorzalne bijele kolumne medijalni fasciculus gracilis i lateralni fasciculus cuneatus. Ti su aksoni rasporeeni tako da su oni iz slabinsko-krinih korjenova najmedijalnije, oni iz grudnih korjenova do njih, a oni iz vratnih korjenova najlateralnije. Pritom najvei broj aksona zapravo dolazi iz podruja vratnog i grudno-slabinskog podebljanja kraljenine modine (tu su dorzalni korjenovi najdeblji i povezani su s najveim inervacijskim podrujima). U krinim, slabinskim i donjih 6 grudnih odsjeaka kraljenine modine cijele dorzalne kolumne izgrauje samo fasciculus gracilis (prenosi osjet iz nogu i donjeg dijela trupa). Otprilike na razini segmenta T6, lateralno od njega pojavi se i fasciculus cuneatus, to je posebno razvijen u vratnim segmentima (prenosi osjet iz ruku i gornjeg dijela trupa) (sl. 24-3). Sve su to jo uvijek neukrieni (istostrani) aksoni prvog neurona osjetnog puta za dodir i kinesteziju, a ti aksoni u somatotopnom rasporedu sinaptiki zavravaju u dvije jezgre na dorzalnoj strani kaudalnog dijela produljene modine: nucleus gracilis i nucleus cuneatus. U tim je jezgrama smjeteno tijelo drugog neurona tog osjetnog puta (sl. 24-3). Kroz dorzalne kolumne dio puta (nekoliko segmenata) uzlaze i primarna aferentna vlakna skupina Ia i Ib (miina i tetivna vretena), to onda ulaze u sivu tvar i sinaptiki zavravaju u nucleus thoracicus Clarke (ili u ventralnom rogu). No, dio tih aksona uzlazi sve do produljene modine i sinaptiki zavri u nucleus cuneatus accessorius (ta se jezgra projicira u mali mozak). Silazne grane centralnih nastavaka primarnih mehanoreceptivnih neurona mogu se protezati kroz nekoliko (najvie 10) segmenata. U vratnom i najveem dijelu grudnog dijela dorzalnih kolumni, ta silazna vlakna oblikuju tanki fasciculus interfascicularis Schultze, u slabinskom podruju oblikuju fasciculus septomarginalis (Flechsigovo ovalno polje), a u krinim segmentima oblikuju PhillipeGombaultov trokut. Istim putovima silaze i propriospinalna vlakna iz dorzalnog roga kraljenine modine. Ozljede dorzalnih kolumni uzrokuju gubitak (ili bitno slabljenje) osjeta dodira i kinestezije na istoj strani tijela, a ispod razine ozljede. Tonije, sam osjet obinog, grubog dodira i pritiska ostaje uglavnom normalan (taj osjet prenosi

i anterolateralni sustav), no fini diskriminacijski dodir i osjet vibracije su vrlo poremeeni. Gubi se sposobnost procjene teine razliitih predmeta odvagivanjem u ruci, kao i sposobnost prepoznavanja predmeta na temelju dodira (aktivni dodir npr. slijepci s odgovarajuim ozljedama dorzalnih kolumni vie ne bi mogli itati Brailleovo pismo). Simptomi su najizraeniji u koi prstiju i dlanova. Takoer je teko poremeen osjet poloaja i kretanja (kinestezija), posebice u distalnim dijelovima udova mali pasivni pokreti ne prepoznaju se kao pokreti, nego jedino kao dodir ili pritisak, a ak i opseniji pasivni pokreti udova mogu ostati nezamijeeni (ako su bolesniku povezane oi). Zbog svega toga, bitno su poremeeni i voljni pokreti, to postaju nespretni i slabo usklaeni (ataksija dorzalnih kolumni). Osim ozljeda, ranije je posebno est uzrok takvih poremeaja bio tabes dorsalis (tercijarni stadij sifilisa) zapravo, istraivanja te bolesti su i omoguila prve spoznaje o funkcijama dorzalnih kolumni. Aksoni sekundarnih neurona (u nucleus gracilis et cuneatus) odlaze u luku ventromedijalno kao fibrae arcuatae internae, kriaju stranu i oblikuju lemniscus medialis Nucleus gracilis i nucleus cuneatus su jezgre smjetene na dorzalnoj strani produljene modine, a u njima su tijela drugog neurona ovog osjetnog puta. Aksoni tih neurona ulaze u tegmentum i u irokom luku, kao fibrae arcuatae internae, teku prema ventralno i medijalno (prema donjoj olivarnoj jezgri i piramidama), kriaju sredinju crtu i na suprotnoj strani oblikuju dorzoventralno usmjeren trokutasti snop, to se jasno uoava uz sredinju crtu. Taj snop je lemniscus medialis. Kako lijevi i desni snop zauzimaju podruje izmeu lijevog i desnog donjeg olivarnog sklopa, esto ih se oznaava kao stratum interolivare lemnisci (na Weigert preparatima). Dakle, osjetni put za fini dodir i kinesteziju kria stranu tek na razini produljene modine. Lemniscus medialis uzlazi kroz tegmentum modanog debla i sinaptiki zavrava u ventroposterolateralnoj (VPL) jezgri talamusa. Trei neuron smjeten je u ventroposterolateralnoj (VPL) jezgri talamusa, a njegovi aksoni zavravaju u primarnoj somatosenzibilnoj kori postcentralne vijuge (polja 3, 1 i 2) Lemniscus medialis sinaptiki zavrava poglavito u ventroposterolateralnoj (VPL) jezgri talamusa, u kojoj je smjeteno tijelo treeg neurona osjetnog puta. Odatle talamokortikalni aksoni kroz kapsulu internu pristupaju primarnoj somatosenzibilnoj modanoj kori (fizioloki definirano polje SI) postcentralne vijuge. Ta kora zapravo obuhvaa tri usporedna Brodmannova polja (3, 1 i 2), pri emu se polje 3 na temelju fiziolokih razlika dijeli u podpolja 3a i 3b (sl. 24-4). Sva etiri dijela polja SI (3a, 3b, 2 i 1) imaju zasebnu somatotopnu reprezentaciju koe i dubokih tkiva suprotne strane tijela, a u sva etiri polja talamokortikalni aksoni zavravaju u IV. sloju modane kore (unutarnji zrnati sloj) no, kolaterale tih aksona mogu sinaptiki zavriti u VI. sloju. Veina talamokortikalnih aksona zavri u poljima 3a i 3b, a potom se neuroni tih polja projiciraju u susjedna polja 1 i 2. Osim toga, sva etiri polja se projiciraju u sekundarno somatosenzibilno polje (SII Brodmannovo polje 43) smjeteno u ventrolateralnom uglu izmeu Silvijeve i Rolandove brazde (sl. 24-4). Asocijacijski somatosenzibilni

237

korteks zauzima i gornji tjemeni renji (Brodmannova polja 5 i 7). Razaranje sva 4 primarna polja (SI, tj. 3a, 3b, 1 i 2) uzrokuje poremeaj kinestezije i nesposobnost dodirnog prepoznavanja veliine, teksture i oblika predmeta; no, osjet boli i temperature obino nisu izgubljeni nego su samo promijenjeni. Na temelju brojnih pokusa na majmunima, ini se da je polje 1 poglavito ukljueno u prepoznavanje teksture predmeta (npr. hrapavost, glatkost), dok je polje 2 poglavito ukljueno u prepoznavanje oblika i veliine predmeta. Svaki dio koe somatotopski je predstavljen u primarnoj somatosenzibilnoj kori sukladno broju receptora u njemu Put za prijenos mehanorecepcijskih informacija, opisan u prethodnim odlomcima, na svim je svojim postajama ustrojen topografski, tj. somatotopno. To znai da je svaki djeli koe povezan s tono odreenim skupinama neurona u produljenoj modini, talamusu i modanoj kori prijenos osjetnih informacija iz koe u modanu koru je od toke u toku. Neka podruja koe (npr. jagodice prstiju, usne) su mnogo gue inervirana od, primjerice, koe trbuha ili lea. Ta podruja su ne samo osjetljivija na podraaje, nego su i predstavljena u nerazmjerno velikim dijelovima primarne somatosenzibilne kore. Stoga je osjetni homunculus (sl. 24-5) nalik maloj nakazi golemih aka, lica i ustiju, a siunog trupa, tananih ruku i kratkih, zdepastih nogu (isto vrijedi i za motoriku reprezentaciju). Posljedica takvog somatotopnog ustrojstva je da svaki neuron primarne somatosenzibilne kore ima odgovarajue receptivno polje na tjelesnoj povrini, te da je veina tih neurona povezana s tono odreenom vrstom mehanoreceptora. Kortikalni somatosenzibilni neuroni imaju vrlo malu spontanu aktivnost (ili su posve nijemi), a aktiviraju se tek nakon podraivanja specifinog podruja koe dakle, imaju receptivna polja. Receptivna polja su najmanja (i njihov je broj po jedinici povrine koe najvei) u podrujima koe to su najgue inervirana i stoga najosjetljivija na dodirne podraaje (jagodice prstiju, usne). Primjerice, 1 cm2 koe jagodice ljudskog prsta sadri oko 2500 mehanoreceptora; od toga su 1500 Meissnerova tjeleca, 750 su Merkelove stanice, a oko 75 su Pacinijeva i Ruffinijeva tjeleca. Sve te receptore inervira oko 300 mijeliniziranih primarnih aferentnih vlakana. Svako aferentno vlakno sinaptiki je povezano s 20 Meissnerovih tjeleaca, a svako tjelece je povezano s 2 do 5 aferentnih vlakana (dakle, rije je o opsenoj konvergenciji i divergenciji signala ve na razini perifernih receptora). No, u koi podlaktice i nadlaktice sve je manje receptora, receptivna polja su sve vea, a sposobnost razlikovnog dodira sve slabija receptivna polja koe trupa su oko 100 puta vea od onih u jagodicama prstiju! S druge strane, oko 100 puta vie modane kore povezano je s jedinicom povrine koe jagodice prsta nego s jedinicom povrine koe lea. Dakle, najvei dio somatosenzibilne kore povezan je s najgue inerviranim i stoga funkcionalno najvanijim dijelovima koe.

Neuroni primarne somatosenzibilne kore rqasporeeni su u okomite stupie to analiziraju specifinu vrstu mehanikog podraaja Veina somatosenzibilnih neurona reagira samo na jednu vrstu podraaja (dodir, pritisak, temperaturu, bol). Neuroni to reagiraju na povrinski, koni dodir, ne reagiraju na duboki potkoni pritisak. tovie, neki od tih neurona reagiraju samo na pomicanje dlake, dok drugi odgovaraju samo na postojano utiskivanje dijela koe (pritisak). Neuroni to analiziraju istu vrstu podraaja u somatosenzibilnoj kori rasporeeni su u okomite stupie koji se proteu kroz svih est slojeva modane kore (slino kao orijentacijske kolumne u vidnoj modanoj kori). Neke od tih stupia aktiviraju podraaji iz Meissnerovih RAreceptora, druge kolumne aktiviraju podraaji iz Merkelovih SA-receptora, tree aktiviraju podraaji iz folikula dlake, a neki stupii reagiraju samo na podraaje to dolaze iz Pacinijevih tjeleaca. Svi neuroni jednog stupia primaju podraaje samo iz malog podruja koe (istog receptivnog polja). Stoga takvi stupii predstavljaju elementarne funkcionalne jedinice za obradu informacija u modanoj kori. Nervus trigeminus prenosi osjet dodira i kinestezije iz podruja lica Prvi neuron osjetnog puta za dodir i kinesteziju iz podruja lica smjeten je u polumjeseastom gangliju Prvi neuron osjetnog puta za dodir i kinesteziju iz podruja lica su pseudounipolarne stanice polumjeseastog ganglija (ganglion semilunare sl. 24-6). Periferni nastavci tih stanica su u dodiru s mehanoreceptorima u koi i potkonom tkivu lica, a centralni nastavci ulaze u pons i sinaptiki zavravaju u glavnoj osjetnoj jezgri trigeminusa (nucleus pontinus n. trigemini). Pritom valja ukazati na jednu znaajnu iznimku: za razliku od svih ostalih osjetnih sustava, propriocepcijski neuroni iji periferni nastavci do mehanoreceptora u podruju lica dospijevaju kroz ogranke trigeminusa, jedini su primarni osjetni neuroni smjeteni unutar sredinjeg ivanog sustava. Tijela tih neurona oblikuju posebnu jezgru trigeminusa nucleus mesencephalicus n. trigemini. Drugi neuron smjeten je u glavnoj (pontinoj) jezgri trigeminusa, a trei neuron u VPM jezgri talamusa Tijelo drugog neurona smjeteno je u glavnoj jezgri trigeminusa, a aksoni tih neurona kriaju stranu i zajedno s aksonima neurona spinalne jezgre trigeminusa (nucleus spinalis n. trigemini) oblikuju trigeminotalamiki put (tractus trigeminothalamicus). Taj put prati lemniscus medialis, ali zavrava u ventroposteromedijalnoj (VPM) jezgri talamusa, gdje je tijelo treeg (talamokortikalnog) neurona. Talamokortikalni aksoni treeg neurona osjetnog puta za dodir i kinesteziju iz podruja lica iz VPM jezgre odlaze u primarno somatosenzibilno polje modane kore (gyrus postcentralis, polja 3a, 3b, 1 i 2).

238

25 Uho organ sluha i ravnotee

Organ ravnotee i sluni organ smjeteni su u unutarnjem uhu Uho je organ sluha i ravnotee (organum vestibulocochleare) sastavljen od tri anatomska odsjeka: vanjskog uha (auris externa), srednjeg uha (auris media) i unutarnjeg uha (auris interna). Vanjsko uho sastoji se od uke i vanjskog zvukovoda (meatus acusticus externus), a srednje uho sastoji se od bubnjita (cavum tympani), mastoidnih elija (cellulae mastoideae) i Eustahijeve slune cijevi (tuba auditiva). U srednjem uhu smjetene su i tri slune koice (malleus, incus i stapes) i uz njih vezana dva mala poprenoprugasta miia (musculus stapedius i musculus tensor tympani). Od vanjskog zvukovoda srednje uho odvojeno je bubnjiem (membrana tympani), a s unutarnjim uhom povezuju ga dva mala kotana prozoria (fenestra ovalis = fenestra vestibuli i fenestra rotunda = fenestra cochleae) prekrivena tananim membranama. Baza stremena (basis stapedis) uloena je u ovalni prozori (fenestra ovalis) i titranje bubnjia prenosi na tekuinu unutarnjeg uha. Unutarnje uho je sloen sustav kotanih upljina u kojima su smjetene dvije funkcionalne cjeline: organ ravnotee (organum vestibulare) i sluni Cortijev organ (organum spirale). Uobiajeno je unutarnje uho podijeliti na dva temeljna anatomska dijela, kotani labirint (labyrinthus osseus) i membranski labirint (labyrinthus membranaceus) (sl. 25-1). Membranski labirint ispunjen je endolimfom, a oko njega je perilimfa. Membranski dio organa ravnotee sastoji se od 5 dijelova: tri polukrune cjevice, tj. kanalia (ductus semicirculares), jedne membranske vreice (sacculus) i jedne membranske mjeinice (utriculus). Membranski dio slunog organa je ductus cochlearis, smjeten u punici. Prvi neuron slunog puta smjeten je u spiralnom gangliju punice, a prvi neuron vestibularnog puta smjeten je u vestibularnom gangliju u dnu unutarnjeg zvukovoda Nervus vestibulocochlearis sastoji se od perifernih i centralnih nastavaka prvog neurona slunog i vestibularnog puta, a to su bipolarne stanice spiralnog ganglija punice (ganglion spirale) i vestibularnog ganglija (ganglion vestibulare Scarpae) (sl. 25-1). Spiralni ganglij je smjeten u spiralnom kanalu (dakle, u unutarnjem uhu), dok je vestibularni ganglij smjeten izvan unutarnjeg uha, na dnu unutarnjeg zvukovoda (fundus meatus acustici interni). Unutarnji zvukovod je dug oko 1 cm, a sadri sljedee ilno-ivane elemente: nervus vestibulocochlearis, nervus facialis, nervus intermedius i vasa labyrinthica. Navedene modane ivce modane ovojnice prate sve do dna zvukovoda, pa tako perilimfa unutarnjeg uha i cerebrospinalna tekuina meusobno komuniciraju. Nervus vestibulocochlearis je u unutarnjem zvukovodu jedinstven snop aksona, sastavljen od dva manja snopia:

239

slunog ivca (nervus cochlearis) sastavljenog od 30.000 do 40.000 aksona te vestibularnog ivca (nervus vestibularis) sastavljenog od 8.000 do 10.000 aksona. Periferni nastavci bipolarnih neurona vestibularnog ganglija oblikuju dva ogranka vestibularnog ivca: nervus utriculoampullaris (= nervus vestibularis superior) i nervus sacculoampullaris (= nervus vestibularis inferior). Stoga je esto i sam ganglij podijeljen na gornji i donji dio, a oba dijela spaja suenje, isthmus ganglionaris. Dno unutarnjeg zvukovoda tri grebena (jedan popreni crista transversa, te da okomita crista verticalis superior i crista verticalis inferior) podijele u etiri kvadranta (sl. 25-2). U prednjem gornjem kvadrantu je rupiasto polje za prolaz aksona facijalnog ivca (area nervi facialis), u prednjem donjem kvadrantu je spiralni skup rupica (tractus spiralis foraminosus = area cochleae) kroz koje prolaze aksoni slunog ivca. Nervus utriculoampullaris u unutarnje uho ulazi kroz dva rupiasta polja dna unutarnjeg zvukovoda: area vestibularis superior i macula cribrosa superior. Kad dospije u predvorje unutarnjeg uha, taj se ivac podijeli u tri grane: ramus utricularis (za macula utriculi), ramus ampullaris anterior (za prednji ampularni greben) i ramus ampullaris lateralis (za lateralni ampularni greben). Nervus sacculoampullaris jo u unutarnjem zvukovodu se podijeli na dvije grane: ramus saccularis, to kroz area vestibularis inferior i macula cribrosa media pristupa na macula sacculi; ramus ampullae posterioris, to kroz foramen singulare i macula cribrosa inferior pristupa na greben donje ampule.

Bubnji i slune koice prenose titranje zraka na tekuinu unutarnjeg uha Bubnjite (cavum tympani = tympanon) je mala upljina smjetena izmeu bubnjia i unutarnjeg uha, duboka oko 15 mm, visoka oko 15 mm, a iroka 2-6 mm. Ta upljina ima est stijenki (Dodatni okvir 25-1), no ovdje nas poglavito zanima lateralna stijenka, tj. bubnji (membrana tympani), koji bubnjite odvaja od vanjskog zvukovoda, a titranje zraka preko bubnjinog sustava slunih koica prenosi na tekuinu unutarnjeg uha (sl. 25-3 i 25-4). Bubnji je tanka (0,7 mm), ali vrsta okrugla membrana, to vanjski zvukovod odvaja od bubnjita. Ukupna povrina bubnjia je 85 mm2 (vodoravni promjer 8-9 mm, okomiti promjer 8,5-10 mm), a fizioloki aktivna povrina je 55 mm2. Manji dio bubnjia je uvren uz rub bubnjine usjekline (incisura tympanica); to je tzv. Schrapellova membrana ili mlohavi dio bubnjia (pars flaccida) to se zbog djelovanja tlaka moe ispupiti prema van ili prema unutra (ovisno o smjeru djelovanja tlaka). Vei, napeti dio bubnjia (pars tensa) ima podebljan rub (limbus membranae tympani) uloen u bubnjini lijeb (sulcus tympanicus), uz koji je uvren prstenom vezivnog tkiva (anulus fibrocartilagineus). Granicu napetog i mlohavog dijela na vanjskoj povrini bubnjia oznauju prominentia mallearis (izboina uzrokovana bonim nastavkom ekia, processus lateralis mallei) i dvije male prugice (stria membranae tympani anterior, stria membranae tympani posterior) to nastaju od dva nabora (plica mallearis anterior i plica mallearis posterior). Bubnji nije ravan, nego nalikuje lijevku, a najdublja toka tog lijevka (tzv. pupak

240

bubnjia, umbo membranae tympani) smjetena je blie donjem prednjem rubu bubnjia. Nadalje, cijeli bubnji je nagnut prema van i prema naprijed, pod kutom od 45-50o u odnosu na vodoravnu ravninu i otvorenim prema van (to je tzv. kut priklona, kut inklinacije bubnjia); podjednako velik kut u odnosu na sredinju ravninu, ali otvoren prema natrag, je tzv. kut otklona (kut deklinacije) bubnjia. Zbog takvog kosog smjetaja i ljevkastog oblika, gornja i stranja stijenka vanjskog zvukovoda prelaze u bubnji pod tupim kutom od oko 140o, dok se prednja i donja stijenka vanjskog zvukovoda s bubnjiem spajaju pod otrim kutom od oko 30o. Tako nastaju dva mala zatona vanjskog zvukovoda (recessus meatus acustici externi anterior et inferior). Vjeruje se da je osjetljivost bubnjia na zvune valove ovisna o kutu priklona (inklinacije), te da je bubnji glazbeno nadarenih osoba uspravniji od bubnjia nemuzikalnih osoba. Inae, bubnji novoroeneta (zbog plitkoe zvukovoda) jo je blizu povrini i postavljen skoro vodoravno, a nakon drugog mjeseca ivota postupno tone u dubinu i poprima konani kosi poloaj usporedno s preoblikovanjem sljepoone kosti. Eustahijeva sluna cijev (tuba auditiva) je kotano-hrskavini kanal to se jednim uem (ostium tympanicum tubae auditivae) otvara u bubnjite, a drugim uem (ostium pharyngicum tubae auditivae) u nosni dio drijela (nasopharynx). Kad god gutamo, otvori se nakratko drijelno ue slune cijevi i malo zraka prodre u bubnjite. To je bitno stoga to se tako izjednauje tlak zraka s obje strane bubnjia (u bubnjitu i u vanjskom

zvukovodu) i omoguuje slobodno titranje bubnjia. Pored toga, kroz slunu cijev sekret to se trajno stvara u bubnjitu istjee u drijelo. Slune koice (ossicula auditus) su eki (malleus), nakovanj (incus) i stremen (stapes) (sl. 25-3). Meusobno su povezane zglobovima, a uz stijenke bubnjita uvruju ih ligamenti. Nadalje, drak ekia (manubrium mallei) je srastao s bubnjiem, a spoj stremena i ovalnog prozoria je zapravo sindezmoza (syndesmosis tympanostapedia). Zglob izmeu nakovnja i ekia (articulatio incudomallearis) je sedlast, a zglob izmeu nakovnja i stremena (articulatio incudostapedia) je kuglast zglob. Te tri slune koice djeluju kao sustav poluga to titranje bubnjie prenosi na tekuinu u unutarnjem uhu (sl. 25-4). Fizioloki aktivna povrina bubnjia je 55 mm2, a povrina membrane ovalnog prozoria je svega 3 mm2. Stoga dolazi do znatnog pojaavanja signala (oko 18 puta) kroz provodni sustav slunih koica. To pojaavanje (amplifikacija) jo se malo uvea (oko 1,3 puta) stoga to koice djeluju kao poluga, pa je pri titranju zraka frekvencijom od 2.400 Hz signal na ovalnom prozoriu ukupno pojaan oko 22 puta. Inae, pri toj frekvenciji bubnji titra kao jedinstvena vrsta ploa, dok pri viim frekvencijama razliiti dijelovi bubnjia titraju neovisno jedni od drugih. U bubnjitu su smjetena i dva mala poprenoprugasta miia slunih koica (musculi ossiculorum auditus): zateza bubnjia (musculus tensor tympani) i stremeni mii (musculus stapedius) (sl. 25-3). Mii zateza bubnjia hvata se za drak

241

ekia, pa svojom kontrakcijom zatee bubnji i priguuje njegovo titranje. Stremeni mii hvata se na glavu i stranji krak stremena i ima slinu funkciju. To je ujedno najmanji poprenoprugasti mii ljudskog tijela. Musculus tensor tympani razvija se od prvog drijelnog luka, pa ga stoga inervira medijalni pterigoidni ivac (nervus pterygoideus medialis), ogranak donjeg eljusnog ivca (nervus mandibularis). Stremeni mii razvija se iz drugog drijelnog luka, pa ga stoga inervira ogranak facijalnog ivca (ramus stapedius nervi facialis). Ta dva miia vjerojatno svojim tonusom odravaju sustav slunih koica u stanju optimalne utegnutosti (za najuinkovitiji prijenos titranja), ali i svojim priguujuim uinkom zatiuju osjetne organe unutarnjeg uha od presnanog podraivanja, tj. prekomjerne buke. Musculus tensor tympani ima miina vretena (a m. stapedius ih nema), pa stoga ima kljunu ulogu u refleksnim kontrakcijama oba miia. Taj se refleks u ljudi aktivira tek pri znatnoj buci (7080 dB) i uz to je konsenzualan (to znai da se miii kontrahiraju u oba uha nakon presnanog podraivanja samo jednog uha). No, treba kazati da uloga tih miia ipak nije posve razjanjena. Primjerice, latencija opisanog refleksa je prilino duga (65-130 msec za potpunu kontrakciju!), to ba ne govori u prilog zatitnoj ulozi tih miia (refleks je prilino spor, a potpuna kontrakcija oba miia smanji prenesenu jainu zvuka za najvie 10 dB). Nadalje, kontrakcije tih miia jae priguuju duboke frekvencije, no znaenje toga nije posve jasno.

Cortijev sluni organ smjeten je u punici Punica ima tri zavojita stubita (scalae) ispunjena tekuinom, a u srednjem stubitu smjeten je dio membranskog labirinta (ductus cochlearis) s Cortijevim spiralnim organom Punica (cochlea) je dio kotanog labirinta u kojem je smjeten Cortijev sluni organ. Punica je zapravo dva i pol puta zavijena kotana cijev (canalis spiralis cochleae), duga 3037,5 mm i nalik puevoj kuici, a ta cijev ima tri odsjeka, tj. tri zavojita stubita (scalae) ispunjena tekuinom (sl. 25-5): a) scala vestibuli, ispunjena perilimfom, b) scala media (= ductus cochlearis, dio membranskog labirinta), to sadri Cortijev osjetni organ i ispunjena je endolimfom, c) scala tympani, ispunjena perilimfom. Punica ima bazu (basis cochleae) promjera 7-8 mm, uzdunu os (modiolus) dugu 3 do 4,5 mm te vrak (cupula cochleae). Pars vestibularis cochleae je poetni dio puninog kanala, spojen s predvorjem (vestibulum) kotanog labirinta. Odatle polazi uzlazno stubite, tj. stubite predvorja (scala vestibuli) kojim se val pokrenute perilimfe (nakon titranja bubnjia i stremena u ovalnom prozoriu) uspinje prema vrku punice i tu kroz mali otvor (helicotrema) prelazi u silazno stubite, tj. stubite bubnjita (scala tympani) kojim silazi prema okruglom prozoriu prekrivenom sekundarnim bubnjiem (membrana tympani secundaria).

242

Stubita nastaju tako to se od spiralno zavijene kotane osi punice (modiolus) cijelom duljinom odvajaju dva kotana listia: a) Pregrada punice (septum cochleae), to se spaja sa zbijenom ahurom punice i razdvaja pojedine zavoje punice. b) Spiralna kotana ploica (lamina spiralis ossea), to se s dva sloja listia (lamellae) izbouje u spiralni punini kanal i nepotpuno ga podijeli na uzlazno (scala vestibuli) i silazno (scala tympani) stubite. No, kad se na kotanu ploicu nadovee membranska (lamina spiralis membranacea), dva se stubita posve razdvoje i nastaje srednje stubite (scala media), tj. membranski dio puninog labirinta (ductus cochlearis). Tako nastaju tri opisana stubita (scalae). Dakle, etiri stijenke cijelog spiralnog puninog kanala (canalis spiralis cochleae) ine sljedei elementi: modiolus (medijalna stijenka), septum cochleae (krov i dno) te kotana ahura punice (lateralna stijenka). I modiolus i lamina spiralis ossea prepuni su upljina. U tim se upljinama nalaze spiralni ganglij (ganglion spirale), tj. tijela prvog neurona slunog puta, kao i periferni i centralni nastavci bipolarnih neurona spiralnog ganglija (sl. 25-5). Baza modiola (basis modioli) okrenuta je prema unutarnjem zvukovodu tonije, ini upravo onaj dio dna unutarnjeg zvukovoda, na kojem je smjeten tractus spiralis foraminosus (kroz ije rupice centralni nastavci bipolarnih neurona spiralnog ganglija izlaze u unutarnji zvukovod i oblikuju sluni ivac, nervus cochlearis). Tijela bipolarnih neurona spiralnog ganglija smjetena su na spoju modiola i spiralne

kotane ploice, tj. u canalis spiralis modioli. Centralni nastavci silaze kroz uzdune kanalie modiola (canales longitudinales modioli), a periferni nastavci bipolarnih neurona kroz radijalne kanalie kotane ploice (canales radiales laminae spiralis osseae) pristupaju osjetnim stanicama Cortijevog organa (sl. 25-5 i 25-6). Ductus cochlearis je membranski dio puninog labirinta. Ta cjevica (duga oko 31 mm) ima trokutast presjek (sl. 25-5), a od njezine ukupne duljine 58% je smjeteno u bazalnom zavoju punice, 29% u srednjem i 13% u vrnom (apikalnom) zavoju punice. Vrh trokuta poiva na rubu spiralne kotane ploice, a bazu trokuta ini lateralna stijenka puninog kanala. U uspravnoj glavi, dno, tj. donju stijenku (paries tympanicus ductus cochlearis) ini lamina spiralis membranacea (= limbus laminae spiralis osseae + lamina s. membrana basilaris), lateralnu stijenku oblikuje ligamentum spirale cochleae (kojeg prekriva stria vascularis sl. 25-5), a krov, tj. nakoenu gornju stijenku oblikuje Reissnerova membrana (membrana vestibularis Reissneri). Dakle, Reissnerova membrana odvaja srednje stubite od uzlaznog (vestibularnog), a bazilarna membrana odvaja srednje stubite od silaznog (bubnjinog) stubita (sl. 25-5). Srednje stubite (= ductus cochlearis) ispunjeno je endolimfom, dok su uzlazno i silazno stubite ispunjeni perilimfom. Membrana vestibularis medijalno je privrena uz pokosnicu spiralne kotane ploice, a lateralno je privrena uz gornji rub spiralnog ligamenta. U odnosu na bazilarnu membranu poloena je pod kutom od 30-35o. Ligamentum spirale je (na presjeku) klinasto podebljanje specifinog vezivnog tkiva vanjske (lateralne) stijenke punice; vrh tog klina je tzv.

243

spiralni greben (crista spiralis) na koji se hvata membrana basilaris. Donji dio spiralnog ligamenta je blago udubljen (to je sulcus spiralis externus), a cijelu unutarnju povrinu (okrenutu upljini srednjeg stubita) prekriva traak posebnog vieslojnog epitela bogatog kapilarama (stria vascularis). Donji rub tog traka je blago izboen nad vanjskim spiralnim lijebom (sulcus spiralis externus), to tu izboinu epitelnog traka odvaja od Cortijevog organa. To izboenje nazivamo prominentia spiralis, a vjeruje se da je to glavno mjesto stvaranja (i resorpcije) endolimfe. Cortijev organ smjeten je na bazilarnoj membrani srednjeg stubita, ispunjenog endolimfom Dno srednjeg stubita (paries tympanicus ductus cochlearis) sastoji se od dva dijela. Medijalni dio je podebljana pokosnica spiralne kotane ploice (limbus laminae spiralis osseae = limbus spiralis) i za izboeni (konveksni) dio tog podebljanja hvata se Reissnerova membrana, dok udubljeni (konkavni) dio tog podebljanja oblikuje medijalnu stijenku unutarnjeg spiralnog lijeba (sulcus spiralis internus) (sl. 25-6). Usna vestibularnog ruba (labium vestibulare) taj lijeb nadsvouje, a usna bubnjinog ruba (labium limbi tympanicum) njegovo je dno. I spiralni rub i njegovu vestibularnu usnu

prekriva nekoliko zubiastih nizova stanica (dentes acustici Huschke), a ljebove izmeu tih zubia ispunjavaju interdentalne stanice (cellulae interdentales) to imaju oblik slova T (sl. 25-6). Vei, lateralni dio dna srednjeg stubita ini membrana basilaris, razapeta od usne bubnjinog ruba do spiralnog grebena. Ta je bazilarna membrana duga 31-35 mm, a od bazalnog prema apikalnom zavoju puninog kanala postaje sve ira (irina bazilarne membrane u bazalnom zavoju iznosi 0,1 do 0,2 mm, u srednjem zavoju 0,3 mm, a pri vrhu punice 0,5 mm). Sam prijelaz usne bubnjinog ruba u bazilarnu membranu slikovito nazivamo izrupianom uzdicom (habenula perforata) jer sadri niz otvora (foramina nervosa) kroz koje prolaze periferni nastavci prvog neurona slunog puta, tj. bipolarnih neurona spiralnog ganglija, na svom putu prema osjetnim stanicama Cortijevog organa. Bazilarnu membranu dijelimo u dva pojasa: a) unutarnji luni pojas (zona arcuata) i vanjski eljasti pojas (zona pectinata). Granicu ta dva pojasa oznauje bazalni dio vanjskih stupiastih stanica. Luni pojas je ui (zauzima 1/3 bazilarne membrane) i izgraen od zrakasto (radijalno) usmjerenih pojedinanih filamenata uklopljenih u malo izvanstaninog matriksa. Nasuprot tome, filamenti eljastog pojasa okupljeni su u snopie to oblikuju vlakna

244

245

razliite debljine tzv. slune strune (njem. Hrsaiten), poredane u dva sloja razdvojena homogenim izvanstaninim matriksom. Gornji sloj prilei uz Cortijev organ i sastavljen je od tankih snopia vlakana, a donji (timpanalni) sloj sastavljen je od debelih snopia vlakana upravo zbog toga taj pojas bazilarne membrane i ima eljast izgled (pa se zove zona pectinata). Oba se sloja lateralno stapaju i lepezasto ire u spiralni ligament. Cortijev organ sastoji se od potpornih i nekoliko nizova osjetnih stanica s dlaicama, a njih prekriva pokrovna membrana Cortijev organ (organum spirale Corti) sastoji se od potpornih i osjetnih stanica to lee na bazilarnoj membrani i oblikuju epitelni greben, ispupen u upljinu srednjeg stubita cijelom njegovom duljinom. U tom epitelnom grebenu je sloeni sustav tunela i pukotina, a vei dio grebena prekriva pokrovna membrana (membrana tectoria) (sl. 25-6). Potporne i osjetne stanice su poredane u nizove, pa (idui od unutarnjeg spiralnog lijeba) na poprenom presjeku kroz Cortijev organ (sl. 25-6) vidimo sljedee vrste stanica: a) Iza epitela unutarnjeg spiralnog lijeba slijede unutarnje granine stanice te unutarnje prstaste (falangealne) stanice. b) Potom slijedi jedan niz unutarnjih osjetnih stanica s dlaicama. c) Potom slijede dva niza stupiastih stanica (unutarnje i vanjske stupiaste stanice) to su jedne prema drugima nagnute poput rogova krovita, a izmeu njih je unutarnji, Cortijev tunel (cuniculum internum). d) Slijedi 3 do 5 nizova vanjskih falangealnih (Deitersovih) stanica, nalik stolicama u kojima sjede vanjske osjetne

stanice s dlaicama. Izmeu vanjskih stupiastih stanica i Deitersovih stanica je srednji tunel, tj. Nuelov prostor (cuniculum medium). e) Potom slijede vanjske granine stanice, a iza njih Hensenove i Klaudijeve potporne stanice (te posljednje ve ine dno vanjskog spiralnog lijeba), a izmeu Deitersovih stanica i vanjskih graninih stanica je vanjski tunel (cuniculum externum). Zonulae occludentes vrsto spajaju vrne dijelove svih navedenih stanica (okrenute endolimfi) i tako nastaje membrana reticularis, a ispod nje je sloeni sustav upljina i pukotina sastavljen od tri tunela i njihovih komunikacija. Uske pukotine izmeu tijela vanjskih stupiastih stanica spajaju unutarnji (Cortijev) tunel sa srednjim tunelom (Nuelovim prostorom). Pukotine izmeu gornjih treina tijela vanjskih stanica s dlaicama spajaju Nuelov prostor s vanjskim tunelom. U tom sustavu tunela (odvojenom i od endolimfe i od perilimfe) je posebna, Cortijeva limfa (slinija perilimfi nego endolimfi). Jedino apikalni krajevi osjetnih stanica s dlaicama su u dodiru s endolimfom, dok njihova tijela oplahuje Cortijeva limfa. Sve potporne stanice dijelimo u dvije skupine: one to su pojaane filamentima (stupiaste i Deitersove stanice) i one to nemaju filamenata (unutarnje falangealne stanice, Hensenove, Klaudijeve i Bttcherove stanice). Potporne stanice pojaane filamentima stabiliziraju Cortijev organ i oblikuju nosivu konstrukciju sastavljenu od dva potporna luka. Unutarnji potporni luk ine stupiaste, a vanjski potporni luk ine Deitersove stanice. Bazalni i apikalni dijelovi tih stanica tijesno su priljubljeni, a njihovi sueni, tapiasti sredinji dijelovi su razmaknuti (meuprostor ispunja Cortijeva limfa).

246

Unutarnje i vanjske stupiaste stanice oblikuju dva spiralna niza nagnutih stanica izmeu kojih ostaje trokutasti Cortijev tunel. Te stanice na bazilarnoj membrani poivaju svojim dugim stopalima, a imaju stupiasta tijela i povijene glave to su tako isprepletene da se izboenja glava vanjskih stanica uglave u udubljenja glava unutarnjih stanica (poput siunih zglobnih tijela). Otprilike 5.600 unutarnjih stupiastih stanica svojim stopalima poiva na lunom pojasu (zona arcuata) bazilarne membrane. Vanjske stupiaste stanice su i dulje i ire od unutarnjih, a ima ih oko 3.800 i njihova stopala poivaju na granici lunog i eljastog pojasa (zona pectinata) bazilarne

membrane. Po dvije susjedne ploaste glave vanjskih stupiastih stanica poput klijeta obuhvaaju jednu vanjsku osjetnu stanicu s dlaicama (sl. 25-6, pogled odozgor). Vanjski potporni luk oblikuju Deitersove stanice. Svaka Deitersova stanica nalikuje stolici u kojoj sjedi vanjska osjetna stanica s dlaicama (sl. 25-6 i 25-7). I te stanice imaju tijelo, tanki drak, tj. prstasti produljak i plosnati proireni prst (phalanx) (sl. 25-7). Medijalnu padinu epitelnog breuljka Cortijevog organa oblikuju unutarnje falangealne i unutarnje granine stanice (one ujedno oblikuju lateralnu stijenku i dno unutarnjeg spiralnog lijeba sl. 25-6). Lateralnu padinu epitelnog

247

breuljka Cortijevog organa oblikuju Hensenove (vanjske granine), Klaudijeve i Bttcherove stanice (one ujedno oblikuju medijalnu stijenku i dno vanjskog spiralnog lijeba sl. 25-6). Bttcherove stanice nalazimo samo u bazalnom zavoju puninog kanala, kao male skupine smjetene izmeu Klaudijevih stanica i bazilarne membrane (dakle, Bttcherove stanice ne doseu povrinu epitela sl. 25-6). Kako je ve spomenuto, spojeni apikalni nastavci svih potpornih stanica oblikuju mreastu membranu (membrana reticularis) kroz ije otvore u endolimfu stre dlaice osjetnih stanica. To je zapravo prilino kruta mrea to omoguuje da se tijekom pomicanja bazilarne membrane sve osjetne stanice s dlaicama pomiu zajedno i bez deformacija djelovanje vanjske sile uzrokuje povijanje (deformacije) jedino osjetnih dlaica! Hladetinasta pokrovna membrana (membrana tectoria) polazi s usne vestibularnog ruba (labium limbi vestibulare), premouje unutarnji spiralni lijeb, poput jezika prekriva Cortijev organ i zavrava mreasto razrahljenim vrkom u blizini Hensenovih stanica (sl. 25-6). Prema medijalno, njezino polazite poput tanke koice (cuticula) prekriva i interdentalne stanice (sl. 25-6). Gornja povrina pokrovne membrane je mreasta, dok je njezina donja povrina glatka i jedino ima udubljenja u koja su uronjene dlaice osjetnih stanica (a u sredini, otprilike nasuprot Cortijevog tunela, ima i tzv. Hensenovu prugu). Hladetinastu masu pokrovne membrane proizvode interdentalne stanice. Osjetne stanice Cortijevog organa inerviraju i aferentni i eferentni aksoni Osjetne stanice s dlaicama dijelimo u dvije skupine: unutarnje osjetne stanice s dlaicama (oko 3.500 poredanih u jednom nizu) i vanjske osjetne stanice s dlaicama (oko 12.000 do 19.000, poredanih u nekoliko nizova 3 niza u bazalnom, a 4-5 nizova u apikalnom zavoju puninog kanala). Za razliku od osjetnih stanica vestibularnog organa, osjetne stanice Cortijevog organa imaju jedino stereocilije, dok od poetne fetalne kinocilije preostaje jedino centriol (sl. 25-7). Te stereocilije su posebno prilagoeni mikrovili, pojaani uzdunim aktinskim filamentima. Ti se filamenti u donjem dijelu cilije zgusnu u sredinju jezgru usidrenu u tzv. kutikularnu plou (sl. 25-7). Na unutarnjim osjetnim stanicama ima 50 do 60 stereocilija, poredanih u 3 do 4 viemanje ravna reda. Na vanjskim osjetnim stanicama ima 60 do 120 stereocilija poredanih u 3 do 7 redova u obliku slova V ili W (sl. 25-7). Sve su stereocilije meusobno povezane debelim slojem mukopolisaharida, pa se stoga zajedno i povijaju tijekom titranja bazilarne membrane. Bitan je i raspored stereocilija: konkavitet slova V okrenut je prema modiolu, a od medijalno prema lateralno stereocilije takoer postaju sve dulje (sl. 25-7). To omoguuje morfoloku polarizaciju osjetnih stanica. Popreno usmjerene potezne sile, to stereocilije poviju prema lateralno, tj. prema vaskularnom epitelnom traku, ekscitiraju osjetne stanice, dok povijanje stereocilija prema medijalno (prema modiolu) inhibira osjetne stanice Cortijevog organa. Do tog povijanja dolazi zbog pomicanja pokrovne membrane u odnosu na sam Cortijev organ. Pritom su jedino stereocilije vanjskih osjetnih stanica u izravnom i tijesnom dodiru s pokrovnom membranom (uronjene u nju), dok stereocilije unutarnjih osjetnih stanica pokrovnu membranu tek blago dodiruju (ili je uope ne dodiruju). Vjeruje se da se stereocilije unutarnjih

osjetnih stanica povijaju ne zbog pomicanja pokrovne membrane, nego zbog radijalno usmjerenih pomaka endolimfe. Unutarnje osjetne stanice su vraste (krukaste nalik stanicama I. tipa u vestibularnom organu), dok su vanjske osjetne stanice vitke i stupiaste (nalik stanicama II. tipa u vestibularnom organu). Primarna aferentna vlakna slunog ivca su periferni nastavci bipolarnih neurona spiralnog ganglija, smjetenog u spiralnom kanalu modiola (= Rosenthalov kanal). Tih primarnih aferentnih aksona ima oko 31.500, a njihov se broj tijekom starenja neprekidno smanjuje. Periferni nastavci bipolarnih neurona spiralnog ganglija prolaze prvo kroz radijalni kanal spiralne kotane ploice i pritom gube mijelinsku ovojnicu, a potom u skupinama od po 10 do 20 aksona prolaze kroz foramina nervosa i dospijevaju pod unutarnje osjetne stanice Cortijevog organa (sl. 25-6). Oko 95% aferentnih aksona izravno i bez grananja (kao radijalna vlakna) doseu unutarnje osjetne stanice (tu 1 akson pravi sinapse s oko 20 osjetnih stanica). No, s vanjskim osjetnim stanicama sinapse pravi svega 5% aferentnih aksona. Kako je broj tih aksona (2.500 do 3.000) bitno manji od broja osjetnih stanica (12.000 do 18.000), oigledno se ti aksoni obilno granaju i uz to putuju u radijalnom smjeru. Stoga, nakon to radijalni snopi napusti foramina nervosa, aksoni mimoilaze 5 do 6 stupiastih stanica kao unutarnja spiralna vlakna, a potom kao bazalna tunelna vlakna prolaze kroz Cortijev tunel i oblikuju tri vanjska spiralna snopia izmeu Deitersovih stanica (sl. 25-6). Svaki akson se grana i inervira oko 10 vanjskih osjetnih stanica. Primarna aferentna vlakna slunog ivca prave sinapse s bazalnim dijelovima osjetnih stanica. No, na tim stanicama sinapse prave i eferentni olivokohlearni aksoni (sl. 25-7). I aferentni i eferentni aksoni izravno zavravaju na bazi vanjskih osjetnih stanica. Meutim, na tijelu unutarnjih osjetnih stanica izravno (poput koarice) zavravaju jedino primarni aferentni aksoni, dok eferentni aksoni prave presinaptike (akso-aksonske) sinapse na zavrecima aferentnih aksona. Uloga eferentnih aksona zapravo je slabo poznata. Ta eferentna olivokohlearna vlakna u unutarnjem zvukovodu Oortovom anastomozom (sl. 25-2) prelaze u sluni ivac, a ima ih svega 500. Oko 50% tih aksona pristupa unutarnjim, a oko 42% vanjskim osjetnim stanicama. Nadalje, oko 85% tih aksona za unutarnje osjetne stanice su ipsilateralni (iz istostranog sklopa gornje olive), a 15% su kontralateralni (iz sklopa gornje olive suprotne strane). Ti aksoni oblikuju unutarnje spiralne snopove u Cortijevom organu (sl. 25-6). Gotovo je obrnut omjer ipsilateralnih (30%) i kontralateralnih (70%) eferentnih aksona to pristupaju vanjskim osjetnim stanicama. Ti aksoni oblikuju vanjske spiralne snopove (po jedan za svaki niz osjetnih stanica) u Cortijevom organu, a prije toga prolaze kroz Cortijev tunel kao gornja tunelna vlakna. Organ ravnotee sastoji se od tri polukruna kanalia, membranske vreice (sacculus) i membranske mjeinice (utriculus) Organ ravnotee (organum vestibulare = labyrinthus vestibularis) ima kotani i membranski dio. Kotani dio ine tri kotana polukruna kanalia (canales semicirculares ossei) smjetena u tri meusobno okomite ravnine, te predvorje (vestibulum) (sl. 25-1). Ti kanalii su razliito dugi: stranji je najdulji (22

248

mm) i oblikuje gotovo potpun krug, prednji je krai (18-20 mm) i oblikuje 2/3 kruga, a lateralni je najkrai (14-15 mm) i oblikuje tek polovicu kruga. Kanali su i razliite irine (od 0,8 do 1,5 mm), pri emu je lateralni najiri, a prednji najui. Kanalii su luno zavijeni, pa razlikujemo dva njihova kraka: poetni odsjeak je vrasto proiren, pa govorimo o kotanim ampulama (ampullae osseae), a preostali dio kanalia je tzv. jednostavni krak (crus simplex). Stranji odsjeci prednjeg i stranjeg kanala spojeni su u zajedniki krak (crus commune, dug 3.7 mm), pa zbog toga u stijenci predvorja (vestibulum) nema est nego samo pet otvora polukrunih kanalia. Ti su otvori smjeteni u krovu, dnu i stranjoj stijenci predvorja. Vestibulum je jajasto predvorje kotanog labirinta (visina 57 mm, irina 3 mm, dubina 6 mm) smjeteno izmeu bubnjita (lateralno) i unutarnjeg zvukovoda (medijalno). Predvorje ima dva zatona: jednom (recessus sacculi) je smjeten sacculus, a u drugom (recessus utriculi) je utriculus. Na medijalnoj stijenci predvorja nekoliko je rupiastih polja, kroz koja u unutarnje uho (iz unutarnjeg zvukovoda) ulaze periferni nastavci bipolarnih stanica vestibularnog ganglija. Na lateralnoj stijenci predvorja su dva otvora, tj. prozoria (fenestra ovalis i fenestra rotunda) koji predvorje povezuju s bubnjitem. Zapravo, na samoj lateralnoj stijenci je ovalni prozori (fenestra ovalis = fenestra vestibuli), dok je okrugli prozori smjeten na prijelazu lateralne stijenke u dno predvorja. Tu je i punini zaton (recessus cochlearis) od kojeg zapoinje punica. U kotani labirint uloen je membranski labirint (sl. 25-8). Stijenka svh dijelova membranskog labirinta (ductus semicirculares, sacculus, utriculus) sastoji se od tri sloja: a) membrana propria (s kolagenim i elastinim vezivnim vlaknima, fibrocitima i melanocitima), b) membrana basalis i c) jednoslojnog epitela koji pokriva nutrinu membranskog labirinta u svim njegovim dijelovima, osim u podrujima u kojima su smjetene vestibularne osjetne stanice. Cijeli membranski labirint je ispunjen endolimfom, a okruen perilimfom (u kojoj lebdi). No, membranski je labirint prirastao uz stijenku kotanog labirinta na pet mjesta (tri cristae ampullares, macula sacculi i macula utriculi), tj. u podrujima osjetnih stanica. Na ta podruja pristupaju periferni nastavci bipolarnih neurona vestibularnog ganglija. Vestibularne osjetne stanice oblikuju tri polumjeseasta grebena i dvije ploaste mrlje osjetnog epitela Jednoslojni, jednostavni epitel membranskog (vestibularnog) labirinta podebljan je i pretvoren u posebna polja osjetnog epitela na pet mjesta: u podruji tri polumjeseasta nabora, tj. tri ampularna grebena (cristae ampullares), te u podruju ploastih mrlja (macula sacculi i macula utriculi). U okolini tih polja osjetnog epitela, postupno se ploasti epitel pretvara u stupiasti. Uz obje strane osjetnih ampularnih grebena lei po jedan pojas prijelaznog epitela (plana semilunaria polumjeseaste zaravni), a stanice tog epitela sintetiziraju mukopolisaharidne sastojke hladetinaste kape (cupula) osjetnih grebena (sl. 25-9). Na boku grebena je uska zona prijelaznog epitela iza koje slijedi iroki pojas tamnih stanica (vjeruje se da te tamne stanice odravaju visoku koncentraciju K+ u endolimfi; tovie, mnogi vjeruju da upravo stanice prijelaznog epitela i polumjeseasth zaravni stvaraju endolimfu). Macula utriculi prekriva dio dna i dio prednje stijenke membranske mjeinice (utriculus) i njezina slobodna povrina

gleda nagore. Macula sacculi lei na medijalnoj stijenci membranske vreice (sacculus) i njezina slobodna povrina gleda prema van. Vieslojni osjetni epitel svih pet osjetnih polja izgraen je od potpornih i od osjetnih stanica (sl. 25-9 i 25-10). Na vrhovima osjetnih stanica su uperci trepetljika (cilija), pa stoga osjetne stanice nazivamo stanicama s dlaicama. Na temelju njihovih oblika, ultrastrukturne grae i sinaptikih veza, osjetne stanice s dlaicama dijelimo u stanice I. tipa i stanice II. tipa. Stanice I. tipa su vraste (trbuastog tijela i vitkog vrata), dok su stanice II. tipa stupiaste i vitkije. U oba tipa stanica, uperak dlaica sastoji se od jedne rubne trepetljike (cilium) i 40 do 100 promijenjenih mikrovila (microvilli). Rubna trepetljika je graena slino kinocilijama, ali se ne pokree aktivno, nego samo pasivno (djelovanjem endolimfe). Stoga kaemo da je to kruta trepetljika, tj. dlaica (stereocilium). Mikrovili su rasporeeni esterokutno, a od jednog ruba stanice prema drugom sve nii (poput cijevi orgulja sl. 25-10). Najdui mikrovili (dlaice duljine 100 m) smjeteni su uz stereociiju, a najkrae dlaice (duljine 1 m) upravo na suprotnom kraju vrne povrine osjetne stanice. Poloaj stereocilije odreuje os polarnosti osjetne stanice. Nadalje, stanice I. tipa su sve do vrata obavijene koaricom aksonskih zavretaka (calix) primarnih aferentnih aksona (sl. 25-10), a na tim aferentnim aksonima presinaptiki zavravaju eferentni aksoni koji polaze iz lateralne vestibularne jezgre (sl. 25-10). Nasuprot tome, i aferentni i eferentni aksoni izravno prave sinapse samo na bazalnom dijelu membrane osjetnih stanica II. tipa (sl. 25-10). U obje makule, osjetni epitel je prekriven slojem hladetinaste tvari, sastavljene od mukopolisaharida i spleta filamenata. U tom sloju uklopljeni su mali kristalii (promjera 2 do 5 m) rasporeeni u 3 do 6 slojeva. Ti kristalii u razliitim udbenicima i tekstovima imaju razliite nazive (otoliti, otoconia, statoliti, statokonia). Ovdje rabimo nazive statokonia ili statoliti, a za cijeli hladetinasti sloj naziv statokonijska ili statolitna membrana (membrana statolithica). Vei kristalii smjeteni su blie osjetnim stanicama, a manji kristalii blie povrini hladetinastog sloja. Statolitna membrana je debela oko 60 m, a njezina je povrina oko 0.5 mm2. Osjetne dlaice prodiru duboko u taj hladetinasti sloj. Stoga svaki pomak statolitne membrane uzrokuje povijanje osjetnih dlaica. Naime, specifina teina statolita je vea (= 2,2) od specifine teine endolimfe (= 1). Stoga djelovanjem ubrzanja (okreti glave) ili sile tee (naginjanje glave), a uslijed inercije, dolazi do pomicanja statolitne membrane iznad osjetnog epitela (pomak veliine od oko 10 m). Vodoravno poloena macula utriculi odgovara na vodoravno ubrzanje, a okomito poloena macula sacculi odgovara na okomito ubrzanje. Macula utriculi (povrina 4,2 mm2) sastoji se od otprilike 33.000 osjetnih stanica, dok se macula sacculi (povrina 2,44 mm2) sastoji od otprilike 18.000 osjetnih stanica. Svaku makulu jedna blago zavijena prugica (striola sl. 25-10) podijeli u vanjski, konveksni dio (pars externa) i unutarnji konkavni dio (pars interna). Pritom je striola maculae utriculi zapravo plitki lijeb, dok je striola maculae sacculi zapravo malo izboenje osjetnog epitela (sl. 25-10). Osjetne stanice makule utrikula su polarizirane u smjeru striole, dok su osjetne stanice makule sakula polarizirane u smjeru suprotnom od striole (usmjerite pozornost na raspored osjetnih dlaica, tj. poloaj stereocilija na sl. 25-10).

249

Hladetinasta tvar koja prekriva osjetne stanice polumjeseastih grebena (cristae ampullares), nema statolitnih kristalia, oblikuje visoku i iljatu kapu (cupula) dugu 0,5 mm, iroku 0,3 mm i uvrenu uz svod ampule. Osjetne dlaice su uronjene duboko u kupulu, a kupula ima istu specifinu teinu kao i endolimfa. Stoga kupula nije podlona djelovanju sile tee ve jedino djelovanju pokreta endolimfe za nju je primjeren podraaj kutno ubrzanje (okretanje glave). Svaki polumjeseasti greben sadri oko 7.000 osjetnih stanica s dlaicama, a dlaice su mnogo dulje od samih osjetnih stanica.

250

26 Sluni i vestibularni sustav

Zvuk je tlani val to se iri zrakom Zvuk je tlani val to nastaje uslijed titranja nekog tijela, npr. ice glasovira, glasnica govornika, a iri se zrakom ili nekim drugim medijem. Taj se lokalni poremeaj zrakasto iri na sve strane od izvora kao izmjenino zgunjavanje i razrjeivanje zraka, tj. kao tlani val s izmjeninim vrcima i udolinama tlaka (sl. 26-1). Frekvencija tlanog vala je broj vraka to u jedinici vremena mimoilaze danu toku, a mjeri se hercima (Hz, 1 Hz = 1 titraj u sekundi). Frekvencija vala odreuje visinu (ili dubinu) zvuka. Zvuk to nastaje titranjem glasnica govornika je glas (a niz takvih glasova je govor). Zvuk to nastaje titranjem u nekom glazbalu je ton (a niz takvih tonova je melodija). Temeljni ton C (tipka C1 na glasoviru) ima frekvenciju od 261 Hz. I govor ima melodijsku liniju (npr. uzlazna intonacija na kraju upitne reenice), a tu pojavu nazivamo prozodija ili melodinost govora. Amplituda vala je najvei raspon promjene tlaka zraka u oba smjera: amplituda odreuje glasnou (jainu, intenzitet) zvuka, a mjerimo je decibelnom ljestvicom. Decibel (dB) je logaritamski omjer definiran ovako: razina tlaka zvuka (dB) = 20 log10 Pt/Pr (N/m2) Pt = tlak provjere (tlak utvren testiranjem, tj. mjerenjem u danom sluaju) Pr = referentni tlak (tlak s kojim usporeujemo izmjereni tlak, a vrijednost mu je 20 mN/m2). Tu logaritamsku ljestvicu je smislio Alexander Graham Bell (utemeljitelj telefonije), kad je shvatio da se WeberFechnerov psihofiziki zakon moe primijeniti i na osjet sluha. Naime, stupnjevana poveanja subjektivno opaene glasnoe zvuka razmjerna su stupnjevanim poveanjima intenziteta zvunog tlaka (neovisno o apsolutnoj vrijednosti zvunog tlaka). U navedenoj jednadbi, Pr je tlak zvuka potreban da izazove zvuk frekvencije izmeu 1000 i 3000 Hz, kojeg prosjeni sluatelj upravo uje, tj. intenzitet zvuka je takav da upravo prelazi prag ujnosti. Zvuk kojem je Pt 10x vei od Pr ima glasnou od 20 dB (Pt/ Pr = 10, stoga 20 log10 10 = 20). Slino tome, zvuk kojem je Pt 100x vei od Pr ima glasnou od 40 dB. Za usporedbu, glasnoa razgovornog govora je oko 65 dB. Raspon intenziteta zvuka to ga ljudsko uho zamjeuje toliko je velik (oko 120 dB), da je tlak zvuka to ga ujemo kao najglasniji ton (to jo uvijek ne uzrokuje nelagodu) milijun puta vei od tlaka zvuka najtieg, jedva ujnog tona. Upravo stoga i rabimo logaritamsku ljestvicu i decibel kao mjernu jedinicu. Tonovi glasniji od 100 dB mogu otetiti osjetne slune stanice Cortijevog organa, a opseg oteenja ovisi o intenzitetu zvuka, njegovoj frekvenciji i trajanju izloenosti. Nadalje, ljudsko uho je osjetljivo na frekvencije zvuka u rasponu od 20 do 20.000 Hz (ako ti zvuci imaju intenzitet dovoljan da prijee prag ujnosti!). No, sluni sustav je najosjetljiviji na frekvencije u rasponu od 1000 do 4000 Hz. Prag ujnosti je promjenljiv, jer ovisi o frekvenciji zvuka: u rasponu frekvencija od 1000 do 4000 ujemo mnogo tie zvukove nego pri frekvenciji od 20 ili 20.000 Hz (takvi zvuci moraju biti mnogo decibela glasniji da bismo ih uli!). Ta se pojava moe izmjeriti, a vrijednosti dobivene mjerenjem prikazujemo krivuljom ujnosti (sl. 26-2). No, sluni sustav nije osjetljiv samo na intenzitet (glasnou) i frekvenciju (visinu) zvuka. Moemo raspoznati i tzv. boju zvuka, tj. smjesu zvukova, timbar, kao u suzvucima u kojima se pored temeljnog uju i alikvotni tonovi, a takoer raspoznajemo i vremenske obrasce mijenjanja navedenih parametara, tj. prepoznajemo melodije, intonaciju govora itd. Ukratko, uho kao osjetni organ razlae sloene zvukove (npr. govor) na jednostavne i diskretne vibracije i takve jednostavne podatke slunim putovima dostavlja mozgu na daljnju analizu. Dakle, uho izvodi svojevrsnu spektralnu analizu (nalik onoj kakvu je opisao francuski matematiar Joseph Fourier), pri emu se sloeni valni oblici pojednostavljuju u zbroj mnogo pojedinanih sinusnih i kosinusnih valova odgovarajuih frekvencija, faza i amplituda. Zvuk uzrokuje titranje bubnjia i slunih koica Zvuk (kao tlani val) ulazi u vanjski zvukovod, dopre do bubnjia i uzrokuje njegovo titranje. To titranje tri slune koice prenose na otvor u punici (fenestra ovalis) (sl. 26-3).

251

Bubnji i slune koice omoguuju uinkovito prenoenje titranja zraka na tekuinu (endolimfu) punice. Da nema bubnjita, zvuk bi izravno dosegnuo ovalni prozori. No, tad bi se veliki dio energije zvuka reflektirao, jer je akustika impendanca tekuine mnogo vea nego akustika impendanca zraka. Tad bismo uli tek vrlo intenzivne zvuke. Povrina bubnjia je vea od povrine membrane ovalnog prozoria, pa je ukupni tlak (sila po jedinici povrine) to djeluje na membranu ovalnog prozoria povean (dolazi do pojaavanja, amplifikacije signala). Slune koice su tako rasporeene da daju malo pojaanje signala (1 do 1,3 puta), dok do mnogo veeg pojaanja dolazi zbog toga to je aktivna povrina bubnjia oko 18 puta vea od povrine membrane ovalnog prozoria. Stoga je ukupno pojaanje signala u srednjem uhu oko 22 puta, a uinkovitost prenoenja energije od bubnjia na endolimfu je oko 60%. Slune koice djeluju kao sustav poluga za pojaavanje signala pri frekvencijama od oko 1 kHz. No, i pri niim i pri viim frekvencijama, taj je uinak smanjen, jer tad bubnji ne titra kao jedinstvena ploa, pa ni koice ne djeluju kao jednostavni sustav poluge. Raspored slunih koica vjerojatno takoer smanjuje inercijske pokrete provodnog aparata tijekom pokretanja glave. Titraji provodnog aparata uzrokuju pojavu valova u tekuini punice Punica ima tri stubita (scalae) ispunjena tekuinom (scala tympani, scala vestibuli i scala media = ductus cochlearis), a titraji stremena (stapes) u ovalnom prozoriu energiju zvuka prenose na tekuinu sve tri odjeljka (sl. 26-3). Tlak se prenosi ovako: tijekom titranja, stremen se utiskuje u punicu i potom vraa natrag, pa se tlak na tekuinu (scala vestibuli) mijenja. Tekuina nije stiljiva, pa nastali tlani val uzrokuje izmjenino kretanje (van-unutra) membrane okruglog prozoria (fenestra rotunda), ali i titranje bazilarne membrane na kojoj poiva Cortijev organ. To podrauje osjetne stanice s dlaicama u Cortijevom organu. Ukratko, tri odjeljka punice su tako rasporeeni da razliku tlaka izmeu vestibularnog i bubnjinog stubita pretvaraju u oscilacije bazilarne membrane. Te oscilacije ekscitiraju ili inhibiraju osjetne stanice Cortijevog organa. Zvuk moe zaobii bubnjite i dosegnuti punicu izravnim voenjem kroz kost, tj. vibracijama cijele sljepoone kosti. No, to je vrlo neuinkovit nain prenoenja energije, vaan jedino u audiolokoj dijagnostici i nekim oblicima nagluhosti (Dodatni okvir 26-1). Pojava valova tekuine u punici uzrokuje titranje osjetnih stanica s dlaicama, a razliiti dijelovi bazilarne membrane odabirno odgovaraju na razliite frekvencije zvuka Slune osjetne stanice s dlaicama smjetene su u Cortijevom organu. Razliiti dijelovi bazilarne membrane (a time i razliite skupine osjetnih stanica) razliito su osjetljivi na titranje razliitih frekvencija. Tijela osjetnih stanica uvrena su uz bazilarnu membranu, a vrci njihovih stereocilija uronjeni su u pokrovnu membranu (membrana tectoria). Stoga tijekom pomicanja bazilarne membrane dolazi do povijanja stereocilija u odnosu na tijelo osjetne stanice. Povijanje stereocilija u jednom smjeru uzrokuje otvaranje kationskih kanala i depolarizaciju tijela osjetne stanice. Povijanje stereocilija u suprotnom smjeru uzrokuje hiperpolarizaciju. Dakle, tijekom titranja bazilarne

membrane, stereocilije se miu amo-tamo i time izazivaju sinusoidne (depolarizirajue hiperpolarizirajue) promjene membranskog potencijala osjetne stanice. Tijekom depolarizacije, osjetna stanica na svom bazalnom kraju otputa ekscitacijski neurotransmiter u sinapsu s primarnim aferentnim vlaknom, u kojem se javi akcijski potencijal. Bazilarna membrana ima poprene prugice, sline icama glasovira, a uz to je uz ovalni prozori uska i kruta (promjera 100 m) dok je uz vrh punice iroka i gipkija (promjera 500 m) (sl. 26-4). To je znao jo Herman Helmholz, pa je pomislio da prugice razliite duljine i krutosti titraju rezonantno s razliitim frekvencijama zvunog vala (ba kao to ice glasovira razliite duljine i krutosti titraju razliitim frekvencijama). Helmholz je smatrao da prugice uz ovalni prozori rezonantno titraju uz visoke frekvencije (oko 15.000 Hz), a one uz vrh punice uz niske frekvencije (oko 100 Hz), dok se izmeu te dvije krajnosti smjeta neprekinuti spektar rezonancija du bazilarne membrane. To je teorija rezonancije. Kljuna zamisao te teorije jest da zvuci razliitih frekvencija djeluju na razliite dijelove bazilarne membrane, a time i na razliite skupine osjetnih stanica i pridruenih primarnih aferentnih vlakana slunog ivca.

Georg von Bksy je nizom pokusa provjeravao Helmholzovu teoriju rezonancije. On je otvorio punicu pokusnih ivotinja, po donjoj povrini bazilarne membrane je posuo svjetlucave kristalie, potom je objektiv mikroskopa usadio u kotanu stijenku punice i sve to zapeatio. Tako je tek beznaajno poremetio kretanje endolimfe, a mogao je izravno pormatrati kretanje bazilarne membrane u odgovoru na zvuni podraaj. Dobiveni nalazi nisu bili u skladu s izravnim predvienjima Helmholzove teorije. Naime, von Bksy je jasno pokazao da zvuk odreene frekvencije ne uzrokuje titranje tek jednog ogranienog djelia bazilarne membrane, nego ve u poetnom dijelu membrane (uz ovalni prozori) nastaje putujui val to se iri cijelom duljinom membrane (od ovalnog prozoria do helikotreme). Podraivanje uha zvukom jedne (iste) frekvencije dovodi do titranja vrlo irokog podruja bazilarne membrane, a podraivanje uha skupom razlitih frekvencija, npr. izgovorenom rijeju, dovodi do nastanka razliitih putujuih valova. No, svaki od

252

tih putujuih valova najveu amplitudu postigne u tono odreenom dijelu bazilarne membrane. Za niske frekvencije, najvea amplituda je pri vrhu punice (uz helikotremu), a za sukcesivno vie frekvencije mjesto najvee amplitude se sve vie pomie prema bazi punice (ovalnom prozoriu). Dakle, Helmholzova teorija pretpostavlja pogreni mehanizam zbivanja, ali ipak dovodi do ispravnog zakljuka: najvee amplitude odreenih frekvencija bazilarnu membranu najvie pomiu ba tamo gdje to prema Helmholzovim predvianjima i oekujemo. Razliite frekvencije zvuka ekscitiraju razliite osjetne stanice, smjetene u razliitim dijelovima bazilarne membrane. Pritom su najsnanije ekscitirane osjetne stanice smjetene u podruju maksimalnih oscilacija. I pojedinane osjetne stanice odabirno odgovaraju na razliite frekvencije zvuka Osjetna stanica optimalno odgovara na zvuk odreene frekvencije i zbog toga to je smjetena u specifinom dijelu bazilarne membrane, ali i zbog svojih specifinih fiziolokih svojstava. Naime, osjetne stanice Cortijevog organa meusobno se razlikuju po svojim elektromehanikim svojstvima, pa se ini da ba te razlike kljuno odreuju selektivnost za odreene frekvencije zvuka. U bazalnom dijelu punice tapii bazilarne membrane su kruti, a

membrana je uska. Tu su i stereocilije osjetnih stanica kratke i krute. U vrku punice tapii membrane su gipkiji, a membrana je iroka. Tu su i stereocilije osjetnih stanica dvaput dulje i gipkije od onih u bazi punice. To znai da su razliite osjetne stanice i mehaniki razliito podeene na zvuke odreene frekvencije. Osjetne stanice su i elektriki razliito podeene na zvuke odreene frekvencije. Naime, bitno svojstvo njihove stanine membrane su spontane oscilacije membranskog potencijala, a frekvencije tih oscilacija su razliite u stanicama smjetenim na razliitim dijelovima bazilarne membrane. Pritom je karakteristina frekvencija spontanih elektrinih oscilacija svake stanice dobro usklaena s frekvencijom mehanikih oscilacija na koje je dotina stanica najosjetljivija svaka osjetna stanica ima usklaenu elektrinu i mehaniku rezonanciju. Mehaniki podraaj naizmjence depolarizira i hiperpolarizira osjetnu stanicu, odnosno naizmjence poveava i smanjuje amplitudu spontanih oscilacija kalcijskih i kalijskih struja. U stvaranju elektrine rezonancije znaajne su tri ionske struje: 1) Ca2+-struja, 2) Kalcijevim ionima aktivirana K+ struja te 3) K+ struja naponskih K+-kanala to djeluju kao odgoeni ispravljai. Utjecanje Ca2+ u podruju vrka osjetne stanice uzrokuje depolarizaciju. Utjecanje Ca2+ aktivira K+-kanale osjetljive

253

na promjenu unutarstanine koncentracije kalcijevih iona. Ti se kanali otvore i K+ istjeu iz stanice (javi se hiperpolarizirajua K+-struja prema van). Hiperpolarizirajui uinak te K+-struje pojaava naknadna pojava odgoene K+-struje prema van, tj. aktivacija naponskih K+-kanala koji su odgoeni ispravljai (engl. delayed rectifiers). No, Ca2+ se brzo odstranjuju iz citosola, a membranski potencijal se postupno vraa na mirujuu vrijednost. Stoga obje K+ struje sve vie slabe, a stanica postaje spremna za novi ciklus ekscitacije. Ukratko, uzajamno djelovanje depolarizirajue i dvaju hiperpolarizirajuih struja uzrokuje spontane oscilacije membranskog potencijala oko vrijednosti potencijala mirujue membrane. Te struje imaju razliitu kinetiku u razliitim osjetnim stanicama, pa stoga i osciliraju razliitim frekvencijama. U saetku: mehanika rezonancija osjetnih stanica odreena je fizikim svojstvima tih stanica i njihovih stereocilija, a zdruena je s elektrinom rezonancijom (nju odreuju elektrina svojstva stanine membrane). Zvuk dovodi do pojave putujueg vala du bazilarne membrane, pa time potakne mehaniku rezonanciju osjetnih stanica. Mehanika ekscitacija pojaava elektrinu rezonanciju, jer su u svakoj osjetnoj stanici i mehanika i elektrina rezonancija zdruene i podeene na uski raspon optimalnih frekvencija (samo te frekvencije uzrokuju velike oscilirajue promjene membranskog potencijala). Dakle, osjetne stanice djeluju kao elektroniko podeeno pojaalo (engl. tuned amplifier): zdruivanje mehanike i elektrine rezonancije bitno pobolja sposobnost stanice da mehaniki podraaj odreene frekvencije prevede u neuralni elektrini signal. Osjetne stanice s dlaicama djeluju kao pretvarai mehanikog titranja u elektrine akcijske potencijale slunog ivca Prvi neuron slunog puta su bipolarni neuroni spiralnog ganglija, kojih ima oko 33.000, a njihovi periferni nastavci su primarna aferentna vlakna slunog ivca to sinaptiki zavravaju na osjetnim stanicama Cortijevog organa. Pritom oko 90% aksona inervira unutarnje osjetne stanice (u svakoj punici ima oko 3.000 tih stanica). Svaka unutarnja stanica je sinaptiki povezana s oko 10 aksona, no pritom jedan akson pravi sinapse samo na jednoj osjetnoj stanici. Stoga ne udi da pojedinano primarno aferentno vlakno najbolje reagira na tono odreenu frekvenciju zvuka. Krivulju ujnosti mogue je dobiti ne samo za cijelo uho, nego i za pojedinani primarni aferentni akson. Mikroelektrodom biljeimo akcijske potencijale pojedinanog aksona dok uho podraujemo kratkim tonovima razliitih frekvencija i amplituda. Tako se dobije krivulja koja jasno pokazuje da je akson najosjetljiviji na onu frekvenciju koja ga podrauje najmanjom amplitudom (najmanjim intenzitetom). To je karakteristina frekvencija. No, akson moe reagirati i na zvuke drugih frekvencija, ako su dovoljno glasni/intenzivni. Unutarnje stanice s dlaicama ekscitiraju oko 90% aksona slunog ivca, pa imaju kljunu ulogu u slunoj percepciji. Preostalih 10% aksona slunog ivca se u Cortijevom organu jako razgranaju, pa svaki inervira brojne vanjske osjetne stanice s dlaicama. Malobrojni eferentni olivokohlearni aksoni slunog ivca takoer sinaptiki zavravaju na vanjskim stanicama s dlaicama, ali i presinaptiki na aferentnim aksonima to su povezani s unutarnjim osjetnim stanicama. Valja naglasiti da vanjske stanice s dlaicama mogu (kontrakcijom some) mijenjati

svoju duljinu, a vjerojatno i druga mehanika svojstva, pa time mogu promijeniti frekvencijsku podeenost i osjetljivost na zvuk tog dijela Cortijevog organa. Vjeruje se da te procese nadziru i potiu upravo eferentni aksoni, koji tako mozgu omoguuju da nadzire i mijenja dinamiku funkciju punice, a moda i omoguuje podeavanje osjetljivosti slunog organa na zvuke od posebnog znaenja. Drugim rijeima, vjeruje se da eferentni olivokohlearni aksoni djeluju slino g-eferentnim aksonima koji inerviraju intrafuzalna vlakna miinih vretena. Frekvencija akcijskih potencijala ni priblino ne moe pratiti frekvenciju visokih tonova: du jednog aksona slunog ivca tijekom jedne sekunde ne moe proi 10.000 akcijskih potencijala da bi kodirali zvuk frekvencije 10.000 Hz! Naime, zbog postojanja razdoblja refrakternosti (0.5 do 1 ms, ovisno o vrsti aksona), frekvencija okidanja akcijskh potencijala ne moe biti vea od 500 Hz. Gornji prag ljudskog sluha je blizu 20 kHz, pa je oigledno da u slunom neuralnom kodiranju djeluju neki drugi mehanizmi. ak i pri frekvencijama manjim od 500 Hz, vremenski obrazac odgovora na kratki ton nema oblik trenutnog odgovora na ulaznu frekvenciju. Uestalost akcijskih potencijala se postupno poveava nakon podraivanja, a vremenski obrazac te pojave je razliit za razliite podraaje. Veina znaajnih nam zvukova (npr. govor) je sastavljena od komponenti to su (kazano rjenikom inenjera) modulirane i amplitudom i frekvencijom. Stoga sluni sustav nekako mora te komponente demodulirati da bi uope mogao primiti ulazni signal. Zbog toga u analizi odgovora slunih aksona na zvune podraaje moramo poznavati i pojedinana svojstva tih odgovora i njihovu vremensku strukturu. Takva se istraivanja danas provode sloenim raunalnim metodama i podrazumijevaju temeljito poznavanje matematike i teorije vjerojatnosti. Pa ipak, modane mehanizme slune percepcije jo uvijek nedovoljno poznajemo i tumaimo s nekoliko suprotstavljenih teorija -stoga se ovdje neemo uputati u takve pojedinosti. Specifine neuronske veze povezuju neka podruja modanog debla, meumozga i modane kore u sredinji sluni sustav Sredinji sluni sustav sastoji se od sljedeih meusobno povezanih struktura (sl. 26-5): a) Strukture modanog debla: nuclei cochleares, sklop gornje olive (nucleus olivaris superior lateralis et medialis, nucleus corporis trapezoidei), nucleu lemisci lateralis te donji kolikuli (colliculi inferiores). b) Strukture diencefalona: corpus geniculatum mediale (CGM). c) Polja modane kore: primarno sluno polje (Brodmannova polja 41 i 42) i sekundarno Wernickeovo sluno polje (Brodmannovo polje 22). d) Uzlazni snopovi aksona: corpus trapezoideum i striae acusticae dorsales, lemniscus lateralis, radiatio acustica. e) Silazni snopovi aksona: tractus olivocochlearis (Rasmussenov snop), projekcija iz modane kore u donje kolikule, projekcija iz donjih kolikula u kohlearne jezgre te projekcija iz sklopa gornje olive u kohlearne jezgre. f) Komisurni snopovi: commissura nuclei lemnisci lateralis (Probstova komisura) i komisura donjih kolikula (i naravno, corpus callosum na razini modane kore).

254

Drugi neuron slunog puta je smjeten u dorzalnoj i ventralnoj kohlearnoj jezgri Kohlearne jezgre (nuclei cochleares) smjetene su u pontocerebelarnom uglu uz povrinu modanog debla, izduljene su i zavijene od dorzomedijalno prema ventralno, a sastavljene od otprilike 100.000 neurona. Stoga se cijeli sklop protee otprilike 8 mm u dorzoventralnom smjeru, a 10 mm u mediolateralnom smjeru, ali svega 3 mm u

rostrokaudalnom smjeru. Pored toga, kohlearne jezgre su rotirane prema van, pa je njihova uzduna os pod kutem od oko 75% u odnosu na uzdunu os modanog debla. Na vodoravnim presjecima modanog debla vidimo da se prednji dio kohlearnih jezgara prua prema lateralno du stranjeg ruba srednjih krakova malog mozga. Dorzalna kohlearna jezgra (nucleus cochlearis dorsalis) zavija oko dorzolateralne povrine donjih krakova malog mozga. Kod ivotinja (npr. make) ta jezgra ima jasnu slojevitu 255

grau, no u ljudskom mozgu je homogena i proeta homogenim spletom fino mijeliniziranih aksona, a od ependima IV. komore je odvojena tankim trakom nastavaka astrocita (tzv. glijalna granina zona). Kroz tu glijalnu graninu zonu prolaze traci mijeliniziranih aksona koji oblikuju striae medullares na dnu IV. komore. Stranji vrh ventralne kohlearne jezgre (nucleus cochlearis ventralis) odvojen je od dorzalne jezgre ahurom mijeliniziranih aksona to se, idui prema sredinjoj crti, spoje u trake i oblikuju striae acusticae. Neto rostralnije, velik dio ventralne kohlearne jezgre prekrivaju aksoni donjih krakova malog mozga (ili aksoni to oblikuju pedunculus flocculi). Ventralna jezgra ima i posebni donji, magnocelularni dio, kroz koji se probijaju aksoni slunog ivca. Centralni nastavci prvog neurona slunog puta sinaptiki zavravaju na neuronima kohlearnih jezgara (drugi neuron slunog puta). Aksoni kohlearnih jezgara oblikuju dva popreno usmjerena snopa: corpus trapezoideum i striae acusticae dorsales. Corpus trapezoideum oblikuju aksoni neurona ventralne kohlearne jezgre, dok aksoni neurona dorzalne kohlearne jezgre oblikuju striae acusticae dorsales. Corpus trapezoideum kria stranu u ventralnom tegmentumu ponsa i potom naglo zavije rostralno i tako nastane lemniscus lateralis (sklop gornje olive uklopljen je u corpus trapezoideum, a nuclei lemnisci lateralis su uklopljene u lemniscus lateralis). Striae acusticae dorsales prelaze preko donjih krakova malog mozga, u luku zaviju ventralno i kroz retikularnu formaciju pristupaju sklopu gornje olive na suprotnoj strani modanog debla, pa potom postaju dio lateralnog lemniskusa. Trei neuron slunog puta smjeten je u nekoliko jezgara modanog debla Sklop gornje olive uklopljen je u corpus trapezoideum (tonije: udubljuje njegov dorzalni rub), pa se stoga nalazi u ventrolateralnom tegmentumu ponsa i uvijek dorzolateralno od medijalnog lemniskusa. Glavni dio sklopa je kruno polje neuropila u kojem su smjetene olivarne jezgre. U veine sisavaca, sklop gornje olive sastoji se od tri jezgre: nucleus olivaris superior medialis, nucleus olivaris superior lateralis i nucleus corporis trapezoidei. No, u ljudskom mozgu vrlo dobro je razvijena medijalna olivarna jezgra (oko 11.000 neurona), slabo je razvijena lateralna olivarna jezgra, a jezgre trapezoidnog tijela zapravo nema (mogu se opaziti tek malobrojni ratrkani neuroni unutar corpus trapezoideum). Te tri jezgre ovijene su ahurom uzlaznih aksona slunog puta, a uokolo su razmjetene i skupine tzv. periolivarnih neurona (nuclei periolivares). U majmuna i ovjeka, periolivarni neuroni oblikuju gotovo neprekinuti prsten stanica oko sklopa gornje olive. Aksoni tih neurona oblikuju tri glavna snopia: uzlaznu projekciju za donji kolikul, silaznu projekciju za kohlearne jezgre te eferentni olivokohlearni put to kroz sluni ivac odlazi periferno do Cortijevog organa. Nuclei lemnisci lateralis su dvije jezgre (dorzalna i ventralna) uklopljene u lemniscus lateralis. No, u ovjeka je dobro razvijena samo dorzalna jezgra (nucleus lemnisci lateralis dorsalis), duga oko 1 mm i smjetena lateralno od gornjih krakova malog mozga (i od njih odvojena parabrahijalnom zonom). Probstova komisura je snop aksona to povezuje lijevu i desnu dorzalnu jezgru lateralnog lemniskusa. Taj snop zapravo sadri i prava komisurna vlakna (to povezuju navedene jezgre) i ukriena projekcijska vlakna to od jezgara lateralnog lemniskusa odlaze u donji kolikul suprotne strane.

Neobino je da je u ljudskom mozgu ventralna jezgra lateralnog lemniskusa tako slabo razvijena, jer je ona inae vrlo dobro razvijena u svih sisavaca, a jo uvijek dobro uoljiva i u mozgu majmuna. Inae, te je jezgra posebno dobro razvijena u imia i delfina i ukljuena u procese eholokacije (delfini i imii ultrazvunim valovima lokaliziraju predmete u svojoj okolini, npr. muice i ribice, a ventralna jezgra lateralnog lemniskusa sadri potpunu tonotopsku mapu frekvencija u rasponu od 9 do 90 kHz). S obzirom na injenicu da je ta jezgra u veine sisavaca onaj dio uzlaznog slunog puta za donje kolikule to prenosi informacije o zvucima visokih frekvencija, vjeruje se da je kod ovjeka tako slabo razvijena upravo stoga to je ljudski sluh u tom smislu suen, tj. odsjeen za visoke frekvencije ve pri vrijednosti od 18-20 kHz. Donji kolikul (colliculus inferior) je najvea sluna jezgra modanog debla i ujedno glavna postaja i uzlaznih i silaznih slunih projekcija. Sastoji se od etiri dijela:

a) ovalne sredinje jezgre (nucleus centralis colliculi inferioris), b) etveroslojne kore (cortex colliculi inferioris) to oblae dorzalnu i kaudalnu povrinu sredinje jezgre, c) graninog tegmentalnog polja, to odvaja donji od gornjeg kolikula te see unazad oblikujui dvije male zasebne jezgre (nucleus dorsomedialis i nucleus lateralis superficialis), d) komisurne jezgre (nucleus commissuralis colliculi inferioris) smjetene unutar komisure donjih kolikula. Svako od tih podruja donjeg kolikula ima zasebne neuronske veze: u sredinjoj jezgri zavrava glavnina uzlaznih aksona slunog puta, tj. lemniscus lateralis; mali dio aksona lateralnog lemniskusa zavrava u dorzalnoj i kaudalnoj kori donjeg kolikula, no ta je kora glavni cilj silaznih kortikotektalnih te komisurnih projekcija to dolaze iz suprotnog donjeg kolikula. Napokon, granino tegmentalno polje je zona preklapanja u kojoj zavravaju aksoni i slunog i somatosenzibilnog puta te aksoni iz supstancije nigre. Stoga se vjeruje da je taj dio donjih kolikula ukljuen u akustiko-motorike refleksne funkcije (kad se trgnemo na iznenadni ili prijetei zvuk). Komisura donjih kolikula poglavito povezuje sredinje jezgre desnog i lijevog donjeg kolikula, no sadri i druge aksone to od

256

sredinje jezgre i lateralne kore kolikula odlaze u medijalno koljenasto tijelo. Aksoni drugog neurona slunog puta (aksoni kohlearnih jezgara) sinaptiki zavravaju u svim navedenim strukturama i na istoj i na suprotnoj strani modanog debla. Stoga je trei neuron slunog puta smjeten i u gornjoj olivi i u donjim kolikulima, a uzlazne slune projekcije su bilateralne. Pritom su glavne trij projekcije iz ventralne kohlearne jezgre ove: projekcija za gornju olivu iste strane, projekcija za gornju olivu suprotne strane te projekcija za donje kolikule obje strane. Stoga je u donjim kolikulima smjeteno tijelo i treeg i etvrtog neurona slunog puta. Od donjih kolikula, sluni put se do modane kore nastavlja preko medijalnog koljenastog tijela Aksoni treeg (ili etvrtog) neurona slunog puta od donjih kolikula odlaze u medijalno koljenasto tijelo (corpus geniculatum mediale, CGM) smjeteno u metatalamusu. U CGM je tijelo etvrtog (ili petog) neurona slunog puta, a aksoni tih neurona oblikuju talamokortikalnu slunu radijaciju (radiatio acustica), to prolazi kroz stranji krak kapsule interne i zavrava u primarnoj slunoj modanoj kori. Taj dio modane kore smjeten je na malim poprenim sljepoonim vijugicama (gyri temporales transversi Heschl) na dorzalnoj povrini gornje sljepoone vijuge (gyrus temporalis superior) i u dubini lateralne modane pukotine (fissura lateralis cerebri Sylvii). Primarno sluno podruje modane kore ine Brodmannova polja 41 i 42 (sl. 26-6), a njih opasuje mnogo vee polje sekundarne slune modane kore (Brodmannovo polje 22). Bilateralni sluni putovi omoguuju lokalizaciju izvora zvuka Mozak odreuje lokalizaciju izvora zvuka u okolnom prostoru usporeujui razlike (kodirane akcijskim potencijalima) intenziteta i vremena pristizanja zvukova to podrauju desno i lijevo uho. Ta dva pokazatelja lokalizacije (vrijeme i intenzitet) povezani su s frekvencijom zvuka. Kratkotrajni zvuni podraaj, npr. kljocaj, to dolazi s jedne strane, prvo pristie u uho okrenuto toj strani, a tek potom (nakon male odgode) i u suprotno uho. Duljina te odgode odreena je udaljenou dva uha, tj. promjerom glave, brzinom zvuka i tonim poloajem mjesta na kojem je zvuk

nastao. Kad je izvor zvuka smjeten u sredinjoj crti (tono ispred ili iza nas), zvuk istodobno prispijeva u oba uha, pa ne dolazi do spomenute odgode. Duljina odgode je najvea kad je izvor zvuka smjeten pod pravim kutom u odnosu na sredinju crtu (dakle, tono nasuprot jednom uhu). Tada zvuk u suprotno uho pristie 50 sec kasnije. Izmeu te dvije krajnosti, cijeli je spektar interauralnih vremenskih razlika. Na temelju razlika u fazi vala (uzrokovanih opisanom odgodom pristizanja zvuka u dva uha), moemo lokalizirati izvor kontinuiranog tona frekvencije manje od 1400 Hz. Pri viim frekvencijama, valna duljina zvunog vala postaje manja od promjera glave, pa i razlike u fazi postaju nepouzdane mozak sad ne moe odrediti je li rije o razlici faza unutar jednog ili nekoliko ciklusa zvunog vala. No, pri takvim viim frekvencijama glava djeluje kao zvuni tit, reflektirajui i apsorbirajui krae valne duljine zvuka, pa time stvara interauralnu razliku intenziteta. ini se da glavnu ulogu u lokaliziranju izvora zvuka na temelju interauralne vremenske razlike (poglavito kad je rije o zvucima niskih frekvencija, do 8 kHz) ima medijalna gornja olivarna jezgra. Ta jezgra sastoji se od vretenastih (bipolarnih) neurona to su vodoravno usmjereni (od medijalno prema lateralno). Sa svake strane tijela neurona polazi jedan uperak dendrita; pritom na lateralnom uperku zavravaju aksoni iz ipsilateralne ventralne kohlearne jezgre, dok na medijalnom uperku zavravaju aksoni iz kontralateralne ventralne kohlearne jezgre. U fiziolokom pogledu, ti su olivarni neuroni binauralni (odgovaraju na podraaje iz oba uha) i posebno osjetljivi na razlike u fazi izmeu kontinuiranih tonova to podrauju oba uha. Ta jezgra je u ovjeka posebno dobro razvijena i ak ima najvei apsolutni broj neurona (oko 11.000 u ovjeka, oko 7.000 u impanze, oko 6000 u make, izmeu 1000 i 4000 u veine glodavaca i kukcodera, a gotovo da je nema u jeeva, imia, delfina i kitova). ini se da je medijalna olivarna jezgra najbolje razvijena upravo u sisavaca s velikom glavom, koji izvor zvuka lokaliziraju upravo na temelju binauralnih razlika (iznimka su delfini i kitovi, ije su glave goleme, ali im je i sluni sustav posve posebno ustrojen!). Napokon, zbog postojanja opsenih bilateralnih projekcija, jednostrane ozljede slune modane kore ne dovode do dramatinih poremeaja percepcije visine zvuka, ali ometaju sposobnost lokaliziranja izvora zvuka. Svaka se modana

257

polutka poglavito bavi lokaliziranjem kontralateralnih izvora zvuka. No, tu sposobnost lokaliziranja izvora zvuka naruavaju tek opsene ozljede slune modane kore. To je ujedno bitna razlika u usporedbi s primarnom vidnom modanom korom, gdje ve male ozljede uzrokuju bitne poremeaje vida. Silazne slune projekcije omoguuju mozgu da nadzire dinamike funkcije punice U slunom sustavu postoje i opsene silazne projekcije, preko kojih via modana sredita nadziru ne samo aktivnost niih postaja slunog puta nego i aktivnost samog perifernog Cortijevog organa. Primjerice, iz modane kore polaze kortikotektalna vlakna to zavravaju u kori donjih kolikula. Iz donjih kolikula polazi bilateralna silazna projekcija to zavrava u dorzalnoj kohlearnoj jezgri, a u obje kohlearne jezgre zavravaju i bilateralni silazni aksoni periolivarnih neurona. No, najzanimljiviji je eferentni olivokohlearni put, sastavljen od dva zasebna snopa: a) Jedan snop aksona polazi od krupnih periolivarnih neurona smjetenih u ventromedijalnom dijelu sklopa gornje olive, kria stranu u tegmentumu i prolazei kroz kontralateralni sluni ivac sinaptiki zavrava na bazi vanjskih stanica s dlaicama u Cortijevom organu. b) Drugi snop polazi od manjih i lateralnije smjetenih periolivarnih neurona i prolazei kroz ipsilateralni

sluni ivac sinaptiki zavrava na primarnim aferentnim aksonima (presinaptika inhibicija!) tik ispod unutarnjih stanica s dlaicama u Cortijevom organu. Eferentni olivokohlearni putovi priguuju prijenos osjetnih informacija iz uha u mozak. Prema nekim shvaanjima, upravo eferentni olivokohlearni putovi omoguuju nam da (kad na to usmjerimo pozornost) jasno ujemo jedan glas u bunom amoru ili jedan instrument u orkestru. Napokon, znaajnu ulogu u slunim refleksnim putovima imaju i eferentni aksoni to iz modanog debla odlaze za dva mala miia smjetena u bubnjiu: musculus stapedius i musculus tensor tympani. Ta se dva miia refleksno kontrahiraju u odgovoru na odve snani zvuni podraaj, pa time priguuju titranje slunih koica i vjeruje se da tako zatiuju Cortijev organ od presnanog podraivanja. U svakom sluaju, dokazane su anatomske veze to mogu sluiti kao aferentni i eferentni krak takvog refleksa. Aferentni krak refleksa ini prvi neuron slunog puta (ganglion spirale) to sinaptiki zavrava u ventralnoj kohlearnoj jezgri, kao i obostrana projekcija aksona te jezgre u sklop gornje olive. Potom olivarni neuroni alju aksone u motorike jezgre trigeminusa (za m. tensor tympani) i facijalisa (za m. stapedius), a aksoni motoneurona tih jezgara ine eferentni krak refleksnog luka.

258

Vrste i stupnjevi oteenja sluha U procesu sluanja odvijaju se sljedei dogaaji: titraji zvuka zatitraju timpano-osikularni lanac i tekuinu punice u kojoj se stvara putujui val koji se iri du bazilarne membrane uzrokujui povijanje wstereocilija i depolarizaciju/hiperpolarizaciju osjetnih stanica, otputanje neurotransmitera i pojavu akcijskih potencijala u pripadajuim ivanim zavrecima. Elektrini impuls putuje slunim putem do slune kore. vanjsko, srednje, unutarnje uho i prvi neuron slunog puta (do kohlearnih jezgara) su periferni sluni sustav, a sve strukture centralno od kohlearnih jezgara su sredinji sluni sustav. Dakle, oteenje sluha moe biti periferno ili centralno. Periferni sluni sustav dijelimo na provodni mehaniki dio (vanjsko i srednje uho) i perceptivni dio (unutarnje uho i kohlearni dio VIII. ivca). U perceptivnom dijelu imamo receptor (Cortijev organ) i neuralni dio (aksoni kohlearnog ivca). Striktno gledano, u mehaniki provodni dio spada i tekuina u punici. No, u praktinoj dijagnostici nju ne moemo ispitivati, pa su fenestre dijagnostika granica provodnog i perceptivnog aparata. Prema tome, ovisno o mjestu promjene ili lezije, razlikujemo: a) Provodno (konduktivno) oteenje sluha oteenje je u vanjskom i/ili srednjem uhu. b) Zamjedbeno (perceptivno, senzoneuralno) oteenje sluha oteenje je u unutarnjem uhu i/ili kohlearnom ivcu. c) Mjeovito oteenje sluha oteenje je i u provodnom i u perceptivnom dijelu. Kod perceptivnog oteenja sluha razlikujemo: 1) Receptorno (senzoriko) oteenje stradao je Cortijev organ, 2) Neuralno oteenje stradao je kohlearni ivac. Provodna oteenja najee su uzrokovana upalama i ozljedama vanjskog i srednjeg uha, otosklerozom, priroenim malformacijama (atrezija zvukovoda, malformacije bubnjita i koica), ali i prolaznim zaepljenjem zvukovoda cerumenom (slunim voskom). Perceptivna oteenja mogu biti posljedica nasljedne bolesti punice, infekcije i upale, otrovanja to uzrokuju degeneraciju osjetnih stanica s dlaicama npr. streptomicinom) te tumori VIII. modanog ivca (neurinoma acusticum Schwannoma). Gubitak sluha u senzoneuralnom oteenju tipino je, ali ne uvijek, tei za vie nego za nie frekvencije, a esto je praen i osjetom zvonjave ili zujanja u uhu (tinnitus). Kod receptorskog oteenja javlja se sluna preosjetljivost (franc. recruitement). Bit je te pojave da je subjektivni porast osjeaja glasnoe znatno vei nego porast intenziteta tona (intenzitetski raspon sluanja je smanjen prag ujnosti je podignut, a prag neugode sputen). Osoba s takvim oteenjem prvo ne uje dobro to joj kazujemo, sve dok ne pojaamo glas, a potom nam razdraeno kae: Ne morate vikati!. Razliitim dijagnostikim testovima moemo odrediti o kojoj vrsti oteenja sluha je rije. Ovisno o jaini oteenja sluha, razlikujemo nagluhost i gluhou. Urednim sluhom smatramo sluh s pragom ujnosti (izraenim kao aritmetika sredina praga ujnosti na 500, 1000 i 2000 Hz) jednak ili manji od 26 dB. Ako je prag ujnosti vii od 26 dB, govorimo o nagluhosti, a ako je vii od 93 dB ovjek je gluh.

Ozljede centralnih struktura slunog puta (ako nisu vrlo opsene) esto ne dovode do gluhoe jednog ili oba uha, pa ak niti do opaljivih promjena audiograma. To je stoga to su neuronske veze slunog sustava sloene, bilateralne i vjerojatno zalihosne (redundantne). Naravno, ozljede centralnih struktura ipak dovode do odreenih poremeaja, koje uglavnom otkrivamo tek primjenom specijalnih pretraga. Vestibularni sustav ima tri glavne funkcionalne zadae Osjetni organ ravnotee (organum vestibulare) smjeten je u predvorju (vestibulum) unutarnjeg uha i sastavljen od dvije temeljne funkcionalne cjeline: a) tri para polukrunih kanalia (ductus semicirculares) i b) parnih otolitnih organa (sacculus i utriculus). Sukladno tome, vestibularni organ ima i dvije temeljne funkcije: a) Dinamiku, to je poglavito zadaa polukrunih kanalia koji biljee kutno ubrzanje glave u bilo kojoj od tri meusobno okomite ravnine u kojima su smjeteni. b) Statiku, to je poglavito zadaa otolitnih organa koji biljee apsolutni poloaj glave u prostoru u odnosu na silu teu. No, otolitni organi biljee i linearna ubrzanja tijekom pokreta glave, pa zapravo imaju i statiku i dinamiku funkciju. Osjetne stanice polukrunih kanalia i otolitnih organa su mehanoreceptori koji mehanike podraaje pretvaraju u akcijske potencijale primarnih aferentnih vlakana vestibularnog ivca. Ta su vlakna aksoni prvog neurona vestibularnog puta, tj. oko 20.000 bipolarnih neurona vestibularnog ganglija (ganglion vestibulare Scarpae), smjetenog u dnu unutarnjeg zvukovoda. Dok se veina perifernih receptora depolarizira u odgovoru na prikladni podraaj, vestibularne osjetne stanice se i depolariziraju i hiperpolariziraju, ovisno o usmjerenosti pokrate ili nagiba glave. Nadalje, bilo koji pokret glave djeluje na obje strane, pa stoga postoje opsene interakcije ulaznih informacija iz lijevog i desnog vestibularnog labirinta u mozak. Stoga mozak raspolae viestrukim pokazateljima pokreta i poloaja glave. Osjetne vestibularne stanice polukrunih kanala smjetene su u ampularnim kristama (cristae ampullares), a osjetne stanice otolitnih organa smjetene su u dvije makule (macula utriculi i macula saculi). U oba sluaja su osjetne stanice prekrivene hladetinastom masom, no ta masa u makulama dodatno sadri i kristalie kalcijevog karbonata (otolite). Macula utriculi lei skoro vodoravno kad je glava uspravna, pa otoliti poivaju izravno na njoj; kad se glava nagne ili se njezino pravocrtno kretanje ubrza, otoliti deformiraju haldetinastu masu to povija dlaice osjetnih stanica. Macula saculi postavljena je okomito kad je glava uspravna, pa stoga odabirno odgovara samo na okomito usmjerene pravocrtne sile. Podraaj za stanice ampularnih krista je okretanje glave, tj. kutno ubrzanje. Inercija endolimfe potiskuje kupulu i time povija dlaice osjetnih stanica. Vestibularne osjetne stanice toliko su osjetljive da mogu zabiljeiti kutna ubrzanja ili usporenja od svega 0,1o/s2. Meutim, te osjetne stanice ne zamjeuju konstantnu brzinu (kad jednom prestanu javljati pojavu takvog kretanja) stoga nemamo osjeaj kretanja u avionu to ravnomjerno leti, niti smo svjesni okretanja zemaljske kugle.

259

Vestibularni ivac u podruju pontocerebelarnog ugla ulazi u modano deblo i potom zavrava u vestibularnim jezgrama (nuclei vestibulares), gdje je tijelo drugog neurona vestibularnog puta. No, dio primarnih aferentnih aksona vestibularnog ivca mimoilazi vestibularne jezgre i izravno zavrava u flokulonodularnom renju malog mozga (ulazei kroz donje krakove malog mozga), u gigantocelularnoj jezgri RF produljene modine kao i na retikularnim neuronima smjetenim uz jezgru VI. modanog ivca. tovie, vestibularne jezgre su dvosmjerno povezane s malim mozgom, s jezgrama okulomotorikog sustava te s kraljeninom modinom. Stoga cijeli vestibularni sustav ima tri glavne funkcionalne zadae:

Odravanje ravnotee i stava tijela. Usklaivanje pokreta glave s pokretima trupa. Usklaivanje pokreta glave s pokretima oiju i time odravanje trajno otre slike gledanog predmeta na obje mrenice, dok se glava pomie, a oi miruju i obrnuto. Bolesti i ozljede vestibularnog sustava uzrokuju vrtoglavicu (vertigo), muninu (nausea) i povraanje (vomitus), ali i poremeaje pokreta oiju (nistagmus) i poremeaje stava tijela i naina hodanja.

1) 2) 3)

260

Osjetne stanice vestibularnih organa su strukturno i funkcionalno polarizirane Na povrini svake vestibularne osjetne stanice smjetena je jedna pokretna kinocilija i uz nju 40-70 stereocilija, to su razliito duge, a poredane su tako da su najdluje stereocilije i najblie kinociliji, a postaju sve krae udaljujui se od kinocilije. Kinocilija je uvijek na jednoj strani snopa dlaica, pa to osjetnoj stanici daje morfoloku os polarnosti (od najmanje stereocilije prema kinociliji). Zbog toga stanica moe razliito odgovoriti na povijanje dlaica u razliitim smjerovima. Osjetne stanice svoj ekscitacijski neurotransmiter izluuju toniki, ak i kad se snopi dlaka ne povija. Povijanje snopia u smjeru kinocilije uzrokuje depolarizaciju i time povea frekvenciju odailjanja akcijskih potencijala u primarnim aferentnim aksonima. Obrnuto, povijanje u smjeru suprotnom od kinocilije uzrokuje hiperpolarizaciju osjetne stanice, pa se smanji luenje neurotransmitera i frekvencija odailjanja akcijskih potencijala u primarnim aferentnim aksonima (sl. 26-7). Takav dvojaki odgovor omoguen je posebnim nainom spajanja vrhova stereocilija: nizovi stereocilija, usporedni s osi polarnosti stanice, povezani su majunim vrnim spojevima, ali na taj nain nisu povezane stereocilije u smjeru okomitom na os polarnosti. Ti spojevi djeluju kao siune opruge otvaranja (engl. gating springs) to mogu mehaniki otvoriti ionske kanale. Naime, dok osjetna stanica miruje, otvoreno je oko 10% ionskih kanala njezine membrane. Kad se snopi dlaica povije u smjeru polarizacije, napetost opisanih oprugica se povea (jer se istegnu u smjeru usporednom s morfolokom osi). To otvori dodatne kanale i nastaje receptorni potencijal osjetne stanice. No, pomak snopia u suprotnom smjeru olabavi oprugice, pa se stoga neki ionski kanali zatvore (i otvorenih bude jo manje od 10%) i dolazi do hiperpolarizacije osjetne stanice. Pomaci snopia stereocilija u smjeru okomitom na os polarnosti nemaju nikakvog uinka, jer oprugice zadravaju duljinu i elastinost kakvu imaju u mirovanju. U vodoravnim polukrunim kanalima os polarnosti usmjerena je prema utrikulu, pa povijanje dlaica u smjeru utrikula dovodi do ekscitacije. U gornjem i stranjem polukrunom kanalu os polarnosti usmjerena je u smjeru suprotnom od utrikula, pa povijanje dlaica u smjeru suprotnom od utrikula dovodi do ekscitacije. Primarni aferentni aksoni to inerviraju stanice s dlaicama su spontano aktivni i u mirovanju odailju oko 100 akcijskih potencijala svake sekunde. Kad se dlaice poviju u jednom smjeru, frekvencija akcijskih potencijala se povea, a kad se poviju u drugom smjeru, frekvencija akcijskih potencijala se smanji. Ukratko, u svakom polukrunom kanaliu, primarni aferentni aksoni ekscitirani su okretanjem glave u jednom smjeru, a inhibirani okretanjem glave u suprotnom smjeru. Polukruni kanali biljee kutna ubrzanja odreenog smjera Tri polukruna kanalia postavljena su u tri meusobno okomite ravnine. Vodoravni kanalii su nagnuti 30o nagore (stoga nisu stvarno vodoravni no, naelo funkcioniranja ostaje isto). Kanalii zapravo djeluju kao tri usklaena para: dva vodoravna, lijevi prednji i desni stranji te lijevi stranji i desni prednji. Svaki par biljei kutno ubrzanje u jednoj ravnini (sl. 26-8). Glava se tijekom veine pokreta pomie u sve tri ravnine, pa svih 6 kanalia mijenja obrazac okidanja impulsa dok se kreemo. Nadalje, tri para kanalia

rasporeeni su tako da, kad se okidanje impulsa iz jednog kanala pojaa, iz drugog parnog kanala se smanji. Drugim rijeima, ako zbog bilo kojeg razloga jedan kanal izgubi funkciju, njegov par jo uvijek moe mozak snabdijeti nunom informacijom o kretanju u dotinoj ravnini no, gubi se fina kontrola. Usklaeni rad para kanalia razmotrimo na jednom primjeru. U obje vodoravne ampule, morfoloka os polarnosti svake osjetne stanice usmjerena je prema utrikulu s kojim su kanalii spojeni. Kad se glava okrene ulijevo, endolimfa za tim kretanjem zaostaje zbog svoje inercije. Zbog toga u lijevom kanaliu endolimfa povije snopie stereocilija u smjeru njihove osi polarnosti, do k u desnom kanaliu endolimfa povije stereocilije u smjeru suprotnom od njihove osi polarnosti. Stoga se osjetne stanice lijeve ampule depolariziraju i ekscitiraju primarne aferentne aksone, a osjetne stanice desne ampule se hiperpolariziraju i inhibiraju primarne aferentne aksone. Tako mozak primi dva izvjea o okretanju glave: pojaanu frekvenciju akcijskih potencijala iz jednog, a smanjenu iz drugog vestibularnog ivca. Vodoravni kanalii rade usklaeno jer su smjeteni otprilike u istoj ravnini. No, kod ostala dva para kanalia, stvar je sloenija zbog usmjerenosti glave (pa su par primjerice prednji kanal lijeve i stranji kanal desne strane). No, naelo funkcioniranja ostaje isto. Utriculus biljei pravocrtna ubrzanja svih usmjerenja Osjetne stanice u makuli utrikula pravilno su rasporeene, ali njihove kinocilije nisu sve usmjerene u istom smjeru. Zbog toga utrikul odgovara na naginjanje glave ili pravocrtno ubrzanje u vie razliitih usmjerenja. Dlaice osjetnih stanica uronjene su u otolitnu membranu, a pojedinane osjetne stanice odgovaraju na pritisak otolita. Nadalje, sve su stanice usmjerene prema strioli. Zbog toga naginjanje glave u bilo kojem smjeru depolarizira neke osjetne stanice, a hiperpolarizira neke druge. Taj sloeni signal mozgu omoguuje tono spoznavanje poloaja glave u prostoru i u odnosu na silu tee. Na primjer, maku koji se sklizne s krova okretanje u zraku i doskok na noge omoguuju osjetne informacije iz polukrunih kanalia i makula, to se u mozgu integriraju s osjetnim informacijama iz proprioceptora vratnih zglobova. To uzrokuje refleksno okretanje glave, a potom i tijela, tako da se cijeli maak odgovarajue usmjeri s obzirom na silu tee (noge prema dolje). To je refleks ispravljanja (poloaja tijela), jer padajui maak ispravlja prvo poloaj glave, a potom i cijelog tijela. Drugim rijeima, osjetne informacije iz vestibularnog aparata mozgu kazuju u kojem smjeru je dolje. Vestibularne jezgre imaju vrlo sloene neuronske veze Vestibularne jezgre smjetene su u dnu etvrte modane komore, dijelom u produljenoj modini a dijelom u ponsu, i ima ih etiri: nucleus vestibularis medialis, nucleus vestibularis lateralis, nucleus vestibularis superior i nucleus vestibularis inferior. Svaka jezgra ima specifine neuronske veze s drugim modanim strukturama (a poglavito s kraljeninom modinom, malim mozgom i jezgrama okulomotorikog sustava) (sl. 26-12). Te su neuronske veze brojne i sloene, imaju razliite funkcije, pa su prikazane u odgovarajuim poglavljima.

261

Lateralna vestibularna jezgra sudjeluje u odravanju stava tijela Lateralna vestibularna jezgra (nucleus vestibularis lateralis, Deitersova jezgra), gledana s lateralne strane, ima oblik izduljenog romba. U njezin ventralni dio ulaze primarni aferentni aksoni vestibularnog ivca povezani s makulom utrikula i ampularnim kristama polukrunih kanala. Neuroni kaudalnog dijela lateralne vestibularne jezgre ukljueni su u sustav dvosmjernih veza vestibularnog i okulomotorikog sustava. Meutim, u dorzalnom dijelu ove jezgre zavravaju aferentni aksoni iz malog mozga i kraljenine modine, a veina neurona tog dorzalnog dijela lateralne vestibularne jezgre aksone alje u prednji rog kraljenine modine na istoj strani. Ti aksoni oblikuju ipsilateralni tractus vestibulospinalis lateralis. Taj silazni sustav aksona mono facilitira i -motoneurone i -motoneurone to inerviraju miie udova. Takva tonika ekscitacija miia ekstenzora nogu i miia fleksora ruku omoguuje odravanje uspravnog stava tijela. Nadalje, u dorzokaudalnom dijelu jezgre izravno zavravaju inhibicijski aksoni Purkinjeovih stanica vermisa malog mozga (neurotransmiter tih aksona je GABA). Poznato je da presijecanje modanog debla iznad razine vestibularnih jezgara (u rostralnom ponsu ili u mezencefalonu) uzrokuje decerebracijsku rigidnost. To je stanje pojaanog refleksnog tonusa miia ekstenzora nogu i fleksora ruku. No, ako modano deblo presijeemo ispod razine vestibularnih jezgara (npr. u kaudalnom dijelu produljene modine), nee se pojaviti decerebracijska rigidnost. Stoga je oigledno da do te pojave dolazi zbog toga to nakon ozljeda viih modanih podruja lateralni vestibulospinalni put ima najmoniji uinak na odgovarajue motoneurone kraljenine modine (motoneurone antigravitacijskih miia). tovie, poznato je i da elektrina stimulacija prednjeg dijela vermisa malog mozga ublaava decerebracijsku rigidnost, dok ju razaranje tog dijela malog mozga bitno pogora. To je stoga to upravo iz vermisa polaze inhibicijski aksoni Purkinjeovih stanica to zavravaju u dorzokaudalnom dijelu lateralne vestibularne jezgre, pa time prigue njezin facilitacijski uinak na motoneurone antigravitacijskih miia.

262

27 Fiziologija oka i fototransdukcije

Najjednostavniji oblik osjetljivosti na svjetlost je fotosenzitivnost, odnosno sposobnost zapaanja razlika u intenzitetu difuznog svjetla. Tu sposobnost imaju ve i jednostanine ivotinje i biljke, a na njoj se temelje i dnevni ritmovi aktivnosti veine ivotinja. No, sloeniji organizmi su sposobni posebnim osjetilom zapaziti i bre i prostorno dobro ograniene promjene intenziteta svjetla, a tu sposobnost opisujemo kao osjet vida. Vidni osjetilni organ (organum visus) je oko, a sastoji se od one jabuice (bulbus oculi), vidnog ivca (nervus opticus), vanjskih miia to pokreu onu jabuicu, zatitnih vjea (palpebrae) i spojnice (conjunctiva) te suznog aparata (glandula lacrimalis, canaliculi lacrimales, saccus lacrimalis i ductus nasolacrimalis). Oko slui stvaranju slike neke pojedinosti iz okolnog svijeta na mrenici, unutarnjoj onoj ovojnici u kojoj su osjetne vidne stanice (fotoreceptori). Skup svjetlosnih zraka koje u oko ulaze kao slika vanjskog svijeta i pretvaraju se u percepciju u naoj svijesti pogodno je zamisliti kao skup informacija iji put od svijeta do svijesti ima tri odsjeka: 1) put svjetlosnih zraka od ulaska u oko do mrenice, kroz optike medije oka; 2) pretvaranje svjetlosne energije u bioelektrine promjene membrane fotoreceptora i osjetnih neurona mrenice (fototransdukcija); 3) voenje vidnih akcijskih potencijala du aksona vidnog ivca do vidnih podruja talamusa i modane kore. Proce stvaranja slike predmeta opaanja na mrenici slian je procesu stvaranja takve slike u fotografskom aparatu. Stoga se u fiziolokoj optici (u didaktike svrhe) esto mrenicu usporeuje s fotografskim filmom, zjenicu s otvorom fotografskog aparata, arenicu sa zaslonom (dijafragmom, blendom), a onu leu s leama fotoaparata. Stijenku one jabuice oblikuju tri one ovojnice, a njezinu nutrinu ispunjavaju staklasto tijelo, lea i ona vodica Stijenku one jabuice (bulbus oculi) izgrauju tri one ovojnice: 1) Vanjska ona ovojnica (tunica fibrosa bulbi), sastavljena od ronice (cornea) i bjeloonice (sclera). 2) Srednja ona ovojnica (tunica vasculosa bulbi = uvea), sastavljena od tri dijela: ilnice (choroidea), zrakastog tijela (corpus ciliare) i arenice (iris). 3) Unutarnja ona ovojnica (tunica interna bulbi, tunica sensoria bulbi), tj. mrenica (retina). Nutrinu one jabuice ispunjavaju tri prozirna optika medija, kroz koje zrake svjetlosti prolaze (i nekoliko se puta

263

prelamaju) na putu do mrenice: 1) Ona vodica (humor aquosus) to ispunjava prednju ( camera anterior bulbi) i stranju onu sobicu (camera posterior bulbi) one sobice povezuje zjenica (pupilla). 2) Lea (lens crystallina), smjetena izmeu zjenice i staklastog tijela. 3) Staklasto tijelo (corpus vitreum) to ispunjava staklastu onu sobicu (camera vitrea bulbi), a sastoji se od bistre vodenasto-hladetinaste tvari (humor vitreus). Ona jabuica je teka 7-8 grama; njezin je promjer otprilike 24 mm, a obujam 6,5 cm3. U onoj upljini (orbita), stranje dvije treine one jabuice poivaju u jastuiu masnog tkiva (corpus adiposum orbitae), od kojeg onu jabuicu odvaja fina ahura vezivnog tkiva (vagina bulbi, Tenonova ahura). Ona jabuica ima prednji i stranji pol (polus anterior, polus posterior), ekvator (ravnina ekvatora okomita je na os jabuice) i meridijane (seu od pola do pola). Ekvator onu jabuicu dijeli na prednju i stranju polovicu, okomiti i vodoravni meridijani dijele onu jabuicu (pa tako i mrenicu) na etiri etvrtine (kvadranta): gornju i donju lateralnu (sljepoonu) etvrtinu (= gornji i donji temporalni kvadrant) te gornju i donju medijalnu (nosnu) etvrtinu (= gornji i donji nazalni kvadrant). Izlazite vidnog ivca smjeteno je 3-4 mm nazalno od stranjeg pola. Geometrijska (optika) os one jabuice (axis bulbi, axis opticus) je pravac to prolazi kroz oba pola one jabuice i kroz arita optikih medija oka. No, funkcionalno je najbitnija vidna os, tj. crta vida (linea visus) pravac to prolazi kroz arita optikih medija i na mrenici kroz mjesto najotrijeg vida (fovea centralis). Ta je os u odnosu na optiku os otklonjena 4-7o prema lateralno i otprilike 3o5 nadolje (sl. 27-1). Bjeloonica i ronica oblikuju vanjsku onu ovojnicu Vanjska ona ovojnica sastoji se od prozirne ronice (cornea) i neprozirne bjeloonice (sclera). Bjeloonica je vrsta

vezivna ovojnica to obuhvaa stranje 4/5 one jabuice. Najtanja je na ekvatoru (0,4 mm) a najdeblja u stranjem dijelu (1-2 mm) gdje ju pojaava i tvrda ovojnica vidnog ivca (dura mater nervi optici). U tom podruju bjeloonica je sitaste grae (area cribriformis sclerae), a kroz brojne otvore iz oka izlaze aksoni ganglijskih stanica mrenice to oblikuju vidni ivac (sl. 27-2). Tuda ujedno prolaze i krvne ile (arteria et vena centralis retinae). To podruje bjeloonice je mjesto najmanjeg otpora povienom onom tlaku. Zbog povienog onog tlaka, taj dio bjeloonice se izboi prema natrag i nastane jamica nalik kotliu (tzv. glaukomatozna ekskavacija papile). Kad u oko pogledamo oftalmoskopom, izgledaju nam krvne ile (ogranci sredinje arterije i vene mrenice) prekinutima. to je zbog toga to je kotliu dno ire od otvora, pa ne vidimo one dijelove krvnih ila to se uspinju uz stijenke kotlia. To je vaan znak povienja onog tlaka, to bi (ako potraje bez lijeenja) moglo unititi mrenicu i tako oslijepiti bolesnika. Nadalje, bjeloonica slui kao hvatite vanjskim miiima oka, to usmjeravaju pogled hitro pokreui onu jabuicu u svim smjerovima. Kao konkavno zglobno tijelo za pokrete one jabuice slui spomenuti jastui masnog tkiva (orbitalno salo). Ronica je prozirna, prednja 1/5 vanjske one ovojnice, uloena u lijeb bjeloonice (rima cornealis) poput urinog stakla u svoj okvir, a ima ispupeno tjeme (vertex corneae), rub (limbus corneae), lice (facies anterior) i nalije (facies posterior). Promjer ronice je vrlo postojan (11,5 +- 0,6 mm), a debljina je 0,7 mm. Kako je lice ronice manje konveksno od nalija, prozirna ronica je zapravo konkavnokonveksna lea. Nadalje, ronica po razliitim meridijanima moe biti razliito zavijena, a ta je pojava nazvana astigmatizam. Ronica ima 5 slojeva: 1) Prednju povrinu ronice prekrivaju epitelne stanice (epithelium anterius corneae) izmeu kojih se granaju brojni slobodni osjetni ivani zavreci (stoga je ronica vrlo

264

2)

3)

4)

5)

osjetljiva na bolne podraaje). Epitelne stanice se mogu obnavljati, pa nakon njihovih ozljeda nee u ronici ostati oiljci i zamuenja (to bi ometalo vid). Ispod epitela je sloj kolagenih vlakana to oblikuju tanku prednju graninu Bowmanovu membranu (lamina limitans anterior). Nakon ozljeda te membrane, povrina ronice ostaje neravna. Najdeblji sloj (95% debljine ronice) ini sloj kolagenih vlakana (substantia propria corneae) pravilno rasporeenih u ploice (lamellae) izmeu kojih su limfne pukotine. Tijekom cijeljenja ozljeda tog sloja, nastaju trajna zamuenja ronice (maculae corneae) to ometaju vid. Tanka i vrlo elastina Descemetova membrana (lamina limitans posterior) moe se zbog djelovanja poveanog onog tlaka poput mjehuria izboiti sve do vanjske povrine ronice (ako su ozljedom ili boleu razoreni povrniji slojevi). Ta se pojava naziva keratokela. Najdublji sloj ini endotel prednje one sobice (endothelium camerae anterioris) to se nastavlja na prednju plohu arenice, a prijei prodiranje one vodice u ronicu.

Srednja ona ovojnica sastoji se od ilnice, zrakastog tijela i arenice Srednja ona ovojnica sadri krvne ile i ivce (slino mekim modanim ovojnicama), zrakasti mii (musculus ciliaris) bitan za akomodaciju lee te dva miia to suzuju (musculus sphincter pupillae) ili proiruju zjenicu (musculus dilatator pupillae) i stoga su bitni za zjenine (pupilarne) reflekse. Srednju onu ovojnicu dijelimo u tri dijela: ilnicu (chorioidea), zrakasto tijelo (corpus ciliare) i arenicu (iris). ilnica izvana oblae mrenicu sve do njezinog nazubljenog ruba (ora serrata). Odatle pa do Schlemmova kanala protee se zrakasto tijelo, a potom se srednja ona ovojnica odmakne od vanjske one ovojnice i taj zavrni, okomiti dio ovojnice oblikuje arenicu. ilnica ima etiri sloja: 1) Povrinski (vanjski) sloj (lamina suprachorioidea) sastavljen je od 6 do 8 elastinih ploica (lamela) to ilnicu spajaju s bjeloonicom. U funkcionalnom smislu, te su ploice antagonisti zrakastog miia arenice (musculus ciliaris); naime, kad se zrakasti mii kontrahira, te se ploice zategnu, a kad se mii potom opusti, ploice (zbog svoje elastinosti) poteu ilnicu natrag u prvobitni poloaj i time neizravno zategnu tanane ligamente na koje je objeena lea (tzv. suspenzorni aparat lee). Zbog toga se lea stanji, to je bitan dio procesa akomodacije. 2) Lamina vasculosa se sastoji od vezivnog tkiva u koje su uloeni mnogobrojni ogranci arterija i vena ilnice. 3) Lamina choriocapillaris prehranjuje pigmentni sloj mrenice te sloj fotoreceptora (tapia i unjia). To je jedna od najguih kapilarnih mrea u tijelu. 4) Lamina basalis je najdublji sloj ilnice, to oblikuje glatku podlogu mrenice. Zrakasto tijelo (corpus ciliare) se sastoji od epitela, vezivnog tkiva s mnogo krvnih ila te zrakastog miia (musculus ciliaris). Sredinji dio zrakastog tijela je zrakasta kruna (corona ciliaris), tj. nabrani dio (pars plicata corporis ciliaris), a rubni dio je 3-4 mm irok crni pojas (orbiculus ciliaris), tj. glatki dio (pars plana corporis ciliaris). Zrakastu krunu oblikuje oko 70 zrakasto rasporeenih nabora (plicae ciliares majores), a neto nii nabori (plicae ciliares minores) smjeteni su u dnu udolina izmeu viih nabora. U te se udoline hvataju vlakna

ovjesnog ligamenta lee (ligamentum suspensorium lentis, fibrae zonulares). Zrakasti mii (musculus ciliaris) sastoji se od zrakasto (meridionalno) rasporeenih vlakana to oblikuju Brckeov mii (fibrae radiales = fibrae meridionales) i od krunih vlakana (fibrae circulares) to oblikuju Mllerov mii. Zrakasta vlakna polaze s grebena bjeloonice i s eljastog ligamenta arenino-roninog kuta (ligamentum pectineatum anguli iridocornealis), a hvataju se na sloj veih krvnih ila ilnice. Dakle, ta su miina vlakna uvrena sprijeda, pa kontrakcija miia potee ilnicu prema tom nepokretnom hvatitu. Stoga se taj dio zrakastog miia naziva mii poteza ilnice (musculus tensor chorioideae). arenica (iris) je obrub zjenice (pupilla), a posebnim miinim mehanizmom regulira koliinu svjetlosti to ulazi u oko. Musculus sphincter pupillae je kruni mii (irok 1 mm) smjeten uz zjenini rub (margo pupillaris) arenice. Kontrakcije tog miia (i time suavanje zjenice) potiu parasimpatiki aksoni III. modanog ivca. Od tog miia pa do vanjskog ruba arenice prua se irok i plosnat mii, musculus dilatator pupillae, zrakasto rasporeenih miinih vlakana. Kontrakcije tog miia (i time irenje zjenice) potiu simpatiki aksoni neurona smjetenih u centrum ciliospinale. Lea se prislanja uz stranju plohu arenice. Prednja ploha arenice ini stranju stijenku prednje one sobice. Miii arenice sudjeluju u zjeninim (pupilarnim) refleksima Spomenuti miii svojim kontrakcijama suzuju (musculus sphincter pupillae) ili proiruju (musculus dilatator pupillae) zjenicu. Normalne zjenice su jednake veliine, promjera 2 do 6 mm (prosjeno 3,5 mm; u nekim patolokim stanjima mogu se suziti na svega 1,5 mm ili proiriti na 9 mm). No, veliina zjenica uglavnom se neprekidno mijenja, jer se neprekidno mijenja intenzitet okolnog svjetla. Kad su oi izloene jarkom svjetlu, zjenice se suze i tako smanje jainu osvjetljavanja mrenice. To je refleksni odgovor na izravni svjetlosni podraaj, tzv. svjetlosni refleks ili zjenini (pupilarni) refleks. Aferentni krak tog refleksnog luka su

265

aksoni ganglijskih stanica mrenice to (kroz vidni ivac, hijazmu i trakt) sinaptiki zavravaju u rostralnom produetku tegmentuma srednjeg mozga (area praetectalis). To je podruje (u ljudi i majmuna) sastavljeno od 5 jezgara (nucleus tractus optici, nucleus praetectalis olivaris, nucleus praetectalis medialis, nucleus praetectalis lateralis, nucleus praetectalis posterior). No, za ovaj refleks je poglavito bitna pretektalna olivarna jezgra. Aksoni pretektalnih neurona (uglavnom neurona pretektalne olivarne jezgre) bilateralno sinaptiki zavravaju na neuronima lijeve i desne parasimpatike jezgre III. modanog ivca (nucleus accessorius oculomotorii WestphalEdinger), a potom preganglijski parasimpatiki aksoni treim ivcem odlaze do odgovarajueg ganglija (ganglion ciliare) gdje sinaptiki zavravaju na postganglijskim neuronima. Aksoni tih postganglijskih neurona dio su kratkih cilijarnih ivaca (nervi ciliares breves) to inerviraju kruni mii arenice (musculus sphincter pupillae). Kad tijekom pregleda osvijetlimo samo jedno oko, suzi se zjenica toga oka; to je izravni zjenini refleks. No, istodobno se suzi i zjenica neosvijetljenog oka to je konsenzualni zjenini refleks. Izravni refleks omoguuju pretektalna eferentna vlakna za ipsilateralnu pomonu

jezgru III. ivca, dok konsenzualni refleks omoguuju pretektalna eferentna vlakna za kontralateralnu pomonu okulomotoriku jezgru. Pri slaboj rasvjeti, zjenice se proire. Taj se refleks odvija preko veza vidnog sustava s RF modanog debla i silaznizh putova to zavravaju na preganglijskim simpatikim neuronima smjetenim u intermediolateralnom stupiu lateralnog roga gornjih grudnih segmenata kraljenine modine. Ti preganglijski simpatiki neuroni oblikuju Budgeovo ciliospinalno sredite (centrum ciliospinale Budge). Aksoni tih neurona uzlaze kroz truncus sympathicus do gornjeg vratnog ganglija (ganglion cervicale superius) i tu sinaptiki zavravaju na postganglijskim simpatikim neuronima. Postganglijski aksoni potom (pratei unutarnju karotidnu arteriju i njezine ogranke) dospijevaju do cilijarnog ganglija (i samo prolaze kroz njega!) i kratkim cilijarnim ivcima pristupaju do zrakastog miia arenice (musculus dilatator pupillae). Akomodacija lee omoguuje nam jasno uoavanje i bliskih i udaljenih predmeta

266

Lea (lens crystallina) je sastavljena od vlakana (fibrae lentis) to su ovijena zajednikom ahurom (capsula lentis), a ta leu titi od one vodice i daje joj elastinost. Lea ima prednju stranu (facies anterior), stranju stranu (facies posterior), prednji pol (polus anterior), stranji pol (polus posterior), os (axis lentis) i nazubljeni rub, tj. ekvator (aequator lentis). Na zubie ekvatora hvata se ovjesni ligament lee (zonula ciliaris = lig. suspensorium lentis). Lea je bikonveksna, promjera 9 mm, a tijekom akomodacije se njezina debljina mijenja od 3,7 do 4,4 mm. Vlakna lee tvore glavnu masu lee (substantia lentis), to je na obodu meka (cortex lentis), a u sredinjem, ukastom dijelu lee (nucleus lentis) tvra. Starenjem se jezgra lee trajno i polagano poveava, pa lea sve vie gubi i elastinost i bistrinu. Tako nastaje staraka dalekovidnost (presbyopia), zbog koje stariji ljudi novine odmiu sve dalje od sebe i trebaju naoale za itanje na obinoj udaljenosti. Naime, neprilagoenim (neakomodiranim) okom jasno vidimo udaljene predmete. Akomodacija je prilagodba oka za gledanje bliskih predmeta, a ta se prilagodba ostvaruje promjenom zakrivljenosti (i time promjera) lee. Pri akomodaciji lea tei poprimiti oblik kugle i time postaje deblja; pritom se uglavnom izbouje prednja strana lee, to se prema naprijed pomie za 0,4 do 0,7 mm. Taj se proces odvija ovako: zonula ciliaris povezuje leu i zrakasto tijelo, a pri gledanju udaljenih predmeta zonularna vlakna su zategnuta (i lea je stanjena) stoga to elastine ploice ilnice poteu zrakasto tijelo unatrag. Kad se zrakasti mii kontrahira, pa zrakasto tijelo i ilnicu povue naprijed, ovjesni ligament lee omlohavi, lea se odmah zaobli i odeblja, pa jae lomi zrake svjetla (to omoguuje da zrake svjetla to u oko dolaze od bliskih predmeta i dalje prave otru sliku na mrenici, a ne iza nje). Kad se zrakasti mii opet opusti, elastine ploice potegnu ilnicu natrag u prvobitni poloaj i time neizravno zategnu ovjesni ligament lee. Zbog toga se lea opet stanji, a oko prilagodi gledanju udaljenih predmeta. Tijekom onih pregleda, ponekad je pogodno paralizirati zjenini refleks (da bi se kroz proirenu zjenicu oftalmoskopom lake promotrila unutranjost oka) ili pak refleks akomodacije (da bi se provjerila prirodna mo fokusiranja lee). To se lako postie ukapavanjem kapi to sadre otopljene spojeve za proirivanje zjenica. Atropinskim kapima blokiramo oba refleksa (jer je acetilkolin neurotransmiter i motorikih i parasimpatikih aksona). S druge strane, svaki spoj to djeluje poput noradrenalina proirit e zjenicu, a da pritom ne paralizira refleks akomodacije (jer je noradrenalin neurotransmiter simpatikih aksona to inerviraju m. dilatator pupillae). Oftalmolozi rabe obje vrste kapi za oi. Kako je suavanje zjenice mioza, a proirivanje zjenice midrijaza, odgovarajue lijekove nazivamo mioticima i midrijaticima. Pregled zjenice i ispitivanje zjeninih refleksa i refleksa akomodacije Pri pregledu zjenica, utvrdi se njihova veliina, oblik (i mogue razlike lijeve i desne zjenice) te reakcije na osvjetljavanje. Nalaze na jednoj zjenici uvijek se usporede s nalazima na drugoj, a sve uoene razlike se zabiljee. Veliina zjenica i njihove reakcije na svjetlost odraavaju stanje bolesnika.
PROMJENE VELIINE ZJENICE

zjenice u srednjim poloaju (i srednje velike) ali ne reagiraju na osvjetljavanje, to je znak ozljede mezencefalona. Tokasta zjenica: jako suena zjenica, nalik glavici pribadae, znak je uzimanja prekomjerne doze opijatnih droga ili krvarenja u ponsu (sl. 27-5). Proirena i ukoena zjenica: takva zjenica je silno proirena i u tom stanju ukoena, pa se jo vidi tek tanani obrub arenice. To je uvijek poguban znak zavrnog stadija teke anoksije-ishemije ili znak smrti. Mala zjenica: Zjenice su bitno suene, ali jo uvijek nisu tokaste. Takve mogu biti i zjenice zdrave osobe u jarko osvijetljenoj prostoriji; inae, takve su zjenice nakon onog pregleda tijekom kojeg su u oko ukapani agonisti acetilkolina (npr. fizostigmin, pilokarpin, karbahol), zjenice nakon uzimanja opijatnih droga (morfin, heroin), nakon krvarenja u ponsu, nakon obostranih ozljeda meumozga, u Hornerovom sindromu i u metabolikoj komi. Suenje zjenice je mioza (miosis). Velika zjenica: Kad je zjenica vea od normalne, ali se jo uvijek zapaa kolut arenice oko nje, kaemo da je velika ili proirena. Takve su i zjenice normalne osobe u mranoj sobi; no, takva zjenica je i znak uzimanja prekomjerne doze amfetaminskih droga, ozljede orbite, ili jednostavno znak da je dotini bio na oftalmolokom pregledu tijekom kojeg su mu u oko ukapani antagonisti acetilkolina (npr. atropin sulfat, skolopamin). Atropin je alkaloid velebilja (Atropa belladonna), a ta je biljka tako nazvana ba zato to su renesansne djevojke atropinom irile svoje zjenice ne bi li bile privlanije (krupnookije). Bella donna = lijepa djevojka (sl. 27-5). Proirenje zjenice je midrijaza (mydriasis).

Zjenica u srednjem poloaju: to je normalna zjenica, to zauzima oko pola promjera arenice. No, ako su obje

267

nakon osvjetljavanja zdravog oka, javi se normalni izravni refleks njegove zjenice; nakon osvjetljavanja zdravog oka, zjenica slijepog oka pokazuje normalni konsenzualni refleks; refleks akomodacije pokazuju obje zjenice.

ZJENICA U NEKIM KARAKTERISTINIM SINDROMIMA

Znaenje pojmova mioza i midrijaza lako se pamti sljedeim mnemotehnikim postupkom: rije midrijaza je dulja od rijei mioza, a oznauje veu (iru) zjenicu.
ZJENICA SLIJEPOG OKA

Amaurotska zjenica (sl. 27-5) je zjenica slijepog oka (amaurosis = sljepoa). Sljepoa jednog oka smatra se dokazanom kad pregled zjenica pokae sljedee: - nakon osvjetljavanja slijepog oka, nema izravnog refleksa njegove zjenice; - nakon osvjetljavanja slijepog oka, nema konsenzualnog refleksa zjenice zdravog oka;

Hornerov sindrom: Nakon jednostrane ozljede ili potpunog gubitka simpatike inervacije zjenice (lezija je najee u vratu) javi se Hornerov sindrom, s tri bitna obiljeja: suenom zjenicom (miosis), polusputenom gornjom vjeom (ptosis) i prestankom znojenja (anhydrosis) ela na toj strani lica. Dakle, zjenica na bolesnoj strani je manja od zjenice na normalnoj strani, no obje zjenice i dalje iskazuju zjenini refleks i refleks akomodacije. Jedan od mnemotehnikih naina upamivanja tog sindroma je sljedei: Ptoza, Anhidroza, Mioza ve znam: to je Hornerovog sindroma PAM Argyll-Robertsonova zjenica: Lezija malog podruja pretektalnog polja moe blokirati zjenini refleks, ali ne i refleks akomodacije. Tu je pojavu prvi opisao lijenik Douglas Argyll-Robertson. U tom poremeaju, zjenica se suzi (akomodira) kad bolesnik gleda vrlo bliski predmet (obino prst ispitivaa), ali se ne suzi kad snop svjetla usmjerimo u oko, tj. izostane izravni zjenini refleks. Povrh toga, obje su zjenice smanjene i rubovi su im nepravilni (sl. 27-5). Odgovarajue ozljede pretektalnog polja mogu uzrokovati razliite bolesti (npr. multipla skleroza, eerna bolest), no povijesno je najvanija bolest u tom pogledu bio tercijarni stadij sifilisa (neurosifilis, tabes dorsalis) ArgyllRobertson je takve zjenice i opisao upravo kao karakteristini znak neurosifilisa. 268

stvaraju Mllerove glijalne stanice mrenice i neke stanice zrakastog tijela. Prednji dio staklastog tijela poput ponjave prekriva nabore zrakaste krune, pa tako nastaje stranja ona sobica (camera bulbi posterior).

Stvaranjem i otjecanjem one vodice odrava se oni tlak Ona vodica (humor aquosus) je tekuina koja ispunjava obje one sobice. Ta tekuina je glavni prenositelj metabolita za leu i ronicu. No, jo je bitnije to ritam izluivanja i otjecanja one vodice regulira oni (intraokularni) tlak, a taj tlak omoguuje odravanje oblika i prozirnosti oka. Nepigmentirane epitelne stanice nabora zrakaste krune neprekidno stvaraju onu vodicu koja prelazi u stranju onu sobicu, a odatle kroz pukotine izmeu lee i arenice prelazi u prednju onu sobicu. Iz prednje one sobice ona vodica takoer neprekidno otjee na dva naina: 1) preko kripta arenice u vene arenice i potom u venae vorticosae i 2) preko venskog sinusa bjeloonice (sinus venosus sclerae, tj. Schlemmov kanal) u vene zrakastog tijela. Ako se zbog neega otjecanje one vodice kroz Schlemmov kanal uspori ili prekine, povea se oni tlak. Dioptriki aparat oka je sloeni centrirani optiki sustav, sastavljen od 4 refrakcijska medija sfernih povrina, s tri para kardinalnih toaka Lomna (refrakcijska) mo lee (ili usporedivog optikog sustava) ovisi o njezinoj zakrivljenosti, a mjeri se dioptrima (stoga govorimo o dioptriji lee). arina duljina lee obrnuto je razmjerna njezinoj lomnoj moi. Stoga je arina duljina pogodna mjera lomne moi lee, izraene kao reciprona vrijednost arine duljine. Standardni dioptar (D) je arina duljina lee od 1 m (pretpostavlja se da je optiki medij zrak). Dakle, snaga lee sa arinom duljinom od 50 cm iznosi 2 D, a sa arinom duljinom od 2 metra iznosi 0,5D. Bikonveksna (knovergentna) lea ima prednje i stranje arite (oba su smjetena na optikoj osi to pod pravim kutom prolazi kroz sredite lee). Svjetlosne zrake usporedne s optikom osi, to ulaze kroz prednju povrinu lee, konvergiraju u stranjem aritu. arina duljina je stoga udaljenost arita od lomne povrine tzv. teorijske (iznimno tanke) lee, odnosno udaljenost arita od 269

Hutchinsonova zjenica (jednostrana paraliza okulomotorikog ivca): To je uglavnom znak naglog poveavanja intrakranijskog tlaka. Zjenica je jako proirena i ukoena, jer je izravno prignjeen okulomotoriki ivac. Tako je promijenjena zjenica na onoj strani na kojoj se intrakranijski tlak naglo poveava (npr. kad se nakon ozljede a. meningeae mediae naglo stvara epiduralni hematom, to mozak potiskuje prema velikom lubanjskom otvoru, pa nastane tzv. hernijacija unkusa parahipokampalne vijuge kroz otvor tentorija).
PROMJENE OBLIKA ZJENICA (sl. 27-6) Okrugla zjenica: To je normalan nalaz (normalna zjenica je okrugla). Jajasta zjenica: Gotovo uvijek je znak poveanog intrakranijskog tlaka (kao prelazni stadij izmeu normalne okrugle i jako proirene i ukoene zjenice), a ujedno i rani znak transtentorijalne hernijacije. Zjenica nalik kljuanici: Znak je da je dotinoj osobi uinjena iridektomija (operacija kojom se kod starijih ljudi odstranjuje katarakta, tj. zamuena lea koja uzrokuje sivu mrenu). Zjenica nepravilnih rubova: Znak je traumatskih ozljeda orbite, ali i jedno od obiljeja neurosifilisa (ArgyllRobertsonove zjenice).

Staklasto tijelo ispunjava najvei dio oka Staklasto tijelo (corpus vitreum) ispunjava najvei dio nutrine oka, smjeteno je iza lee, a s unutarnje strane oblae cijeli vidni dio mrenice, zrakasto tijelo i leu. U podruju dodira s leom staklasto tijelo je udubljeno (fossa hyaloidea), a uz leu je vezano posebnim ligamentom (ligamentum vitreocapsulare). Staklasto tijelo je hladetinasta bistra masa, sastavljena od tekuine (humor vitreus) i vlaknate strome (stroma vitreum) koju

270

reducirane zajednike vorne toke centriranog optikog sustava. arite odgovara toki u slici beskonano udaljenog predmeta. Kad se ta toka predmeta primie lei, njezina se slika premjeta iza stranjeg arita, tako da, kad se toka predmeta primakne na dvostruku prednju arinu duljinu, njezina slika lei u toki dvostruke stranje arine duljina. Kad se toka predmeta primakne na udaljenost jednaku prednjoj arinoj duljini, njezina slika je beskonano udaljena, tj. zrake svjetla to dolaze s promatranog predmeta postaju usporedne nakon to prou kroz stranju povrinu lee. Kako u neakomodiranom oku stranje arite refrakcijskog sustava lei na mrenici, oigledno je da za otro vienje bliskog predmeta (ija slika lei iza stranjeg arita, tj. iza mrenice) sliku tog predmeta nekako valja premjestiti prema naprijed (da bi opet pala tono na mrenicu), bilo pomicanjem lee (to se i zbiva kod nekih niih kraljenjaka!), bilo poveavanjem lomne moi lee (to se zbiva u ljudi i ostalih viih kraljenjaka). Ukratko, jasno vidimo onda kad je slika motrevine izotrena (fokusirana) na mrenici. Zbog loma (refrakcije) svjetlosti u optikim medijima oka, slika to nastaje na mrenici je realna, otra, smanjena i obrnuta. No, ljudsko oko ne ovisi samo o uinku svoje lee, nego predstavlja sloeni centrirani optiki sustav, sastavljen od 4 refrakcijska medija (ronice, one vodice, lee, staklastog tijela) s 8 povrina, tj. 4 povrine dodira. Svjetlost se lomi na sljedeim plohama dodira dvaju optikih medija: 1) na plohi dodira zraka i ronice, 2) na plohi dodira ronice i one vodice, 3) na plohi dodira one vodice i lee i 4) na plohi dodira lee i staklastog tijela. Nastanak slike u tako sloenom optikom sustavu tumaimo pojednostavljenim prikazom tzv. shematskog oka, sukladno Gaussovom teoremu koji kae da svaki centrirani optiki sustav sastavljen od sfernih povrina ima tri para kardinalnih toaka: dvije arine toke (arita), dvije glavne toke i dvije vorne toke (sl. 27-7). Zrake koje prolaze kroz prvi optiki medij usporedno s optikom osi, fokusiraju se u stranjem aritu. Kose zrake koje prolaze kroz ravninu prve kardinalne toke podlijeu usporednom pomaku u ravnini druge kardinalne toke. Kosa zraka koja bez loma prolazi kroz prvu vornu toku podlijee odgovarajuem usporednom pomaku i prolazi kroz drugu vornu toku. Zrake koje odgovaraju optikoj osi ne podlijeu lomu. Slika 27-7 shematski prikazuje nastanak slike na mrenici oka. Velika strelica A-B predstavlja gledani predmet, a iz svake toke tog predmeta odraavaju se zrake svjetlosti. Neke od tih zraka se lome i oblikuju izotrenu (fokusiranu) sliku (strelica a-b) na mrenici. Kao i u fotografskoj kameri, slika je umanjena i obrnuta. Veliina slike ovisi o kutu ABN, tzv. vidnom kutu. Lomna (refrakcijska) mo neakomodiranog ljudskog oka (ija stranja arina duljina, tj. udaljenost od zajednike vorne toke do mrenice, iznosi 17 mm), iznosi priblino 58,5D. Do najveeg loma dolazi na povrini ronice (42D), lomna mo lee je 19D (u neakomodiranom), odnosno 36D (u maksimalno akomodiranom oku). Udaljena toka je toka, tj. gledani predmet, smjetena na najveoj udaljenosti na kojoj neakomodirano oko jo uvijek otro razabire ono to gleda. Ta toka za normalno oko lei beskonano daleko, to zapravo znai na bilo kojoj udaljenosti veoj od 6 metara.

Bliska toka je toka smjetena na najmanjoj udaljenosti na kojoj maksimalno akomodirano oko jo uvijek otro razabire ono to gleda. Ovisno o dobi, ta je toka od oka udaljena 7 do 40 cm. Raspon akomodacije je razlika udaljenosti udaljene i bliske toke. Amplituda akomodacije je razlika lomne moi oputenog (posve neakomodiranog) i maksimalno akomodiranog oka.

Tri glavne pogreke loma svjetlosnih zraka (refrakcijske anomalije oka) su dalekovidnost, kratkovidnost i astigmatizam Amplituda akomodacije starenjem se progresivno smanjuje i tako nastaje staraka dalekovidnost (presbyopia). S 12 godina ivota, bliska toka je oko 6 cm, u srednjoj dobi oko 25 cm, a nakon 50. godine ivota oko 40 cm. Sposobnost lee da mijenja oblik (i time refrakcijsku mo) omoguuje jasno (otro) vienje razliito udaljenih predmeta. Mo prilagodbe (akomodacije) normalnog oka je izvrsna, a takvo je oko emetropno. Kod ljudi koji pate od dalekovidnosti (hypermetropia, hyperopia), slika biva izotrena iza ravnine mrenice (sl. 27-8A) ili zbog prekratke one jabuice ili zbog nedovoljnog loma svjetlosti u ronici i lei. Tu pogreku loma (refrakcijsku anomaliju) ispravljamo uporabom tree lee, tj. naoala s konveksnim (+) leama (ili takvim kontaktnim leama) (sl. 27-8B). Kod ljudi koji pate od kratkovidnosti (myopia), slika biva izotrena ispred ravnine mrenice (sl. 27-9A), ili zbog preduge one jabuice ili zbog prejakog loma svjetlosti u ronici i lei. I tu pogreku loma ispravljamo uporabom tree lee, tj. naoala s konkavnim (-) leama (ili takvim kontaktnim leama) (sl.27-9C). U zdravom oku lomne plohe ronice i lee su sferno i simetrino zakrivljene podjednako u svim smjerovima. No, u nekih ljudi zakrivljenost lomne plohe ronice nije pravilna, pa se pojavljuje trea vrsta refrakcijske anomalije astigmatizam (sl. 27-10). Naravno, niti jedna ronica nije savreno geometrijsko tijelo, pa zapravo u svakom oku moemo uoiti odreeni (blagi) stupanj astigmatizma. No, ovdje je rije o izraenijem astigmatizmu, koji ometa normalni vid. Glavno obiljeje lomne povrine ronice u astigmatizmu je da je njezin stupanj zakrivljenosti razliit u vodoravnom i u okomitom smjeru. Najee je rije o tome da je povrina ronice plosnatija u vodoravnom smjeru (od 271

nosa prema sljepoonici), a jae ispupena u okomitom smjeru (od ela prema obrazu). Zbog toga su dijelovi gledanog prizora iskrivljeni ili zamuenih obrisa. Ta se refrakcijska anomalija oka ispravlja uporabom lea koje izjednauju refrakciju svjetlosnih zraka u ravninama koje odgovaraju podrujima najmanje i najvee zakrivljenosti lomne plohe ronice.

bijelih pruga jednake irine (pri emu rabimo uzorke u rasponu od vrlo uskih do irokih pruga), a otrina vida se odredi kao kutna irina pruge najfinijeg uzorka, to ju ispitanik jo uoava kao zasebnu prugu (sl. 27-11C). U istu svrhu esto se rabe i tzv. Landoltovi prstenovi (sl. 27-11) debljina svakog takvog prstena iznosi 1/5 vanjskog promjera, a irina prekinutog dijela prstena takoer iznosi 1/5 vanjskog promjera prstena.

Najpoznatiji primjer vidne otrine je otrina prepoznavanja, tj. sposobnost prepoznavanja i imenovanja vidnog podraaja. Uobiajen uzorak za provjeru te vrste otrine vida su Snellenova slova (sl. 27-11), sastavljena od crta i serifa ija debljina iznosi 1/5 visine ili irine cijelog slova. To je ujedno ona vrsta provjere otrine vida to se najee rabi u klinikoj praksi. Ispitanik s odreene udaljenosti promatra kartu sastavljenu od Snellenovih slova razliite veliine (objeenu na zid), a od ispitanika se oekuje da imenuje najmanja slova to ih jo jasno prepoznaje s dane udaljenosti. Rezultat testa se izraava brojanim omjerom udaljenosti s koje ispitanik jo jasno raspoznaje slova

etiri vrste otrine vida su: detekcijska otrina, lokalizacijska (Vernier) otrina, otrina razluivanja i otrina prepoznavanja Otrina vida je sposobnost razluivanja pojedinosti u vidnom prizoru. Zapravo, postoji nekoliko vrsta otrine vida (sl. 27-11), a svaka slui odreenoj namjeni: zamjeivanju da se u vidnom polju podraaj uope pojavio (detekcija podraaja), odreivanju poloaja podraaja u vidnom polju (lokalizacija), razluivanju dvaju pojedinosti (rezolucija), prepoznavanju (rekogniciji) tono odreene pojedinosti vidnog prizora, te uoavanju dijelova vidnog prizora to su u pokretu (tzv. dinamika otrina vida). Detekcijska otrina vida je sposobnost uoavanja nazonosti podraaja u vidnom polju (npr. male toke svjetla na crnoj pozadini). Lokalizacijska (Vernier) otrina vida je sposobnost uoavanja kontinuiteta ili diskontinuiteta izmeu dva elementa vidnog prizora. Ta se vrsta otrine vida ispituje tako da utvrdimo koliki je najmanji boni pomak dvije crte, to ga ispitanik uoava kao prekid, tj. dvije zasebne crte (sl. 27-11). Pritom je lokalizacijska otrina odreena najmanjim razmakom na kojem ispitanik ne uoava pomak izmeu dviju crta. Jednostavan primjer oslanjanja na lokalizacijsku (vernier) otrinu vida u svakodnevnom ivotu je otvaranje sefova (poklapanjem crta za odgovarajue brojane kodove) ili uporaba pomine mjerke (nonius). Otrina razluivanja je sposobnost uoavanja dva zasebna elementa vidnog prizora. Tu vrstu otrine vida obino provjeravamo uzorcima sastavljenim od usporednih crnih i 272

odreene veliine te udaljenosti s koje hipotetska normalna osoba moe proitati ta ista slova. Primjerice, omjer 6/6 kazuje da ispitanik tono prepoznaje s udaljenosti od 6 metara slova koja s te udaljenosti prepoznaje i normalna osoba. Omjer 6/4 kazuje da ispitanik ima natprosjenu otrinu vida jer sa 6 metara moe proitati slova koja normalna osoba ospjeno ita s udaljenosti od 4 metra. Obrnuto, omjer 4/6 kazuje da ispitanik ima oslabljenu otrinu vida, jer jasno uoava slova koja normalna osoba ita s udaljenosti od 6 metara samo onda kad ih motri s udaljenosti od 4 metra. Opa mjera za odreivanje svih vrsta otrine vida je vidni kut. Ta mjera omoguuje uoavanje razliitih stupnjeva otrine u razliitim vrstama otrine vida. Primjerice (izraeno vidnim kutom), optimalna detekcijska otrina iznosi 0,5 lunih sekundi, lokalizacijska (vernier) otrina iznosi 2 lune sekunde, a otrina razluivanja i otrina prepoznavanja iznose 30 lunih sekundi. Otrina vida je najvea u fotopnim okolnostima i kad slika gledanog predmeta pada na foveju (mjesto najotrijeg vida, sastavljeno samo od unjia). Kako se slika predmeta po mrenici pomie od foveje prema periferiji, otrina vida se naglo smanjuje. To pokazuje da su glavni fotoreceptori za otrinu vida unjii, a ne tapii.

Spektar vidljivog svjetla je tek djeli irokog spektra elektromagnetskog zraenja Elektromagnetsko zraenje unutar uskog spektra vidljive svjetlosti ima energiju upravo dovoljnu da je organske molekule mogu apsorbirati, a da pritom ne doe do njihove razgradnje. Vidnom sustavu su potrebne molekule koje svjetlosnu energiju mogu pretvoriti u najveu moguu koliinu slobodne kemijske energije. Takve molekule doista i postoje, a dio su obitelji karotenoida (najpoznatiji lan te obitelji je vitamin A). Te molekule fotopigmenata imaju ravne odsjeke to lako podlijeu geometrijskoj izomerizaciji. Primjerice, kljuni dio takvih molekula, 11-cisretinal, ima dugi lanac povijen u vrlo nestabilnu konfiguraciju. Kad takva molekula fotopigmenta apsorbira jedan foton svjetla, konformacija 11-cis retinala se promijeni u postojaniji 11-trans izomer, a pritom se oslobaa energija. Kako su takve molekule fotopigmenata smjetene u posebnim osjetnim stanicama (fotoreceptorima), osloboena energija moe se dalje rabiti za stvaranje neuralnog signala. Rije je o procesu fototransdukcije.

Tablica 27-1. Razlike tapia i unjia i neuronskih sustava to se na njih nadovezuju. tapii (skotopni vid) unjii (fotopni vid) Oko 120 milijuna Oko 6,5 milijuna Velika osjetljivost, specijalizirani za gledanje u Manja osjetljivost, specijalizirani za gledanje po mraku danu Vie vidnog pigmenta, hvataju vie fotona Manje fotopigmenta Veliko pojaavanje signala, detekcija ve jednog Manje pojaavanje signala fotona Zasienje (saturacija) pri dnevnom svjetlu Zasienje (saturacija) jedino na jarkom svjetlu Malo vremensko razluivanje: spor odgovor, dugo Veliko vremensko razluivanje: brz odgovor, kratko vrijeme integracije vrijeme integracije Najosjetljiviji na svjetlo valne duljine 505 nm Najosjetljiviji na svjetlo valne duljine 555 nm Spora adaptacija na mrak (oko 30 minuta) Brza adaptacija na mrak (oko 5 minuta) Slaba otrina vida: vrlo konvergentni putovi u retini, Velika otrina vida: manje konvergentni putovi u tapia nema u foveji centralis retini, jedino unjii su u foveji centralis Akromatski: jedna vrsta vidnog pigmenta Kromatski: tri vrste unjia s tri vrste vidnih pigmenata (svaki osjetljiv na posebni dio vidnog spektra) Vanjski odsjeci tapia i unjia su ipsunjeni slagalinom membranoznih ploica, to se razvijaju kao invaginacije unjii i tapii mrenice su fotoreceptori zadueni za stanine membrane. U unjiima to zapravo i jesu brojni fototransdukciju nabori stanine membrane, no u tapiima se te ploice naknadno odvoje i plutaju u citoplazmi vanjskog odsjeka, Ljudska mrenica sadri dvije vrste fotoreceptora (vidnih naslagane jedne ponad drugih. Na tim je ploicama osjetnih stanica), unjie i tapie. U mrenici jednog oka smjeteno mnotvo posebnih molekula to apsorbiraju ima oko 120 milijuna tapia i oko 6,5 milijuna unjia. Dakle, tapia je otprilike 20 puta vie nego unjia. unjii i fotone, npr. rodopsin (vidni purpur). Sve molekule koje u tapii imaju razliite funkcije (tabliza 27-1), no slinu grau fotoreceptorima apsorbiraju fotone se nazivaju fotopigmentima, tj. vidnim pigmentima. (sl. 27-13). Svaki unji i svaki tapi ima nekoliko Rodopsin je fotopigment tapia, a ujedno i na svjetlo funkcionalno specijaliziranih dijelova: najosjetljiviji fotopigment (apsorpcijska krivulja rodopsina a) vanjski odsjeak, tj. dio stanice specijaliziran za proces pokazuje da je osjetljiv na irok spektar valnih duljina fototransdukcije; vidljivog svjetla, no najvie na modrozeleno svjetlo; sve te b) unutarnji odsjeak, tj. dio stanice to sadri jezgru i valne duljine mozak tumai kao nijanse sivog!). Rodopsin je glavninu biosintetskih organela); molekula sastavljena od dva dijela: a) bezbojnog apoproteina c) tanki drak (cilium) to povezuje vanjski s unutarnjim opsina i b) kromofore, 11-cis-retinala (= aldehid vitamina A, odsjekom; tj. retinola). Retinal je (posredstvom protonirane Schiffove d) sinaptiki zavretak, to je kod tapia kuglast (pa se baze) vezan uz epsilon-aminoskupinu ostatka lizina, Lys296, naziva sferula sphaerulum), a kod unjia nalik noici (pa se naziva pediculum). smjetenog u sedmoj transmembranskoj domeni (TMD) apoproteina opsina. Rodopsin je transmembranski protein 273

sa 7 TMD, a uz njega je pridruen i posebni trimerni Gprotein. Stoga je oigledno da rodopsin zapravo djeluje poput posebnog metabotropnog receptora, iji je agonist foton! Amino-kraj rodopsina stri u upljinu membranske ploice tapia, dok njegove citosolne domene sadre vezno mjesto za trimerni G-protein. U mraku je retinal povijen u posebnu konformaciju (11-cisretinal), a nakon apsorpcije fotona promijeni konformaciju (u sve-trans-retinal) i pritom se odvoji od opsina. Taj proces promjene konformacije kromofore, uzrokovan apsorpcijom fotona, naziva se fotoizomerizacija. Tijekom fotoizomerizacije, rodopsin se razgradi na retinal i opsin, pa izgubi boju stoga se ta pojava slikovito opisuje kao izbjeljivanje (engl. bleaching) vidnog pigmenta. Ploice silno poveaju membransku povrinu fotoreceptora, a time i koliinu molekula vidnog pigmenta (rodopsin ini oko 80% svih membranskih proteina tih ploica, to jasno pokazuje da je fotoreceptor visokospecijaliziran za apsorpciju fotona). Jedan tapi sadri oko 108 molekula rodopsina, a raspored ploica je takav da je hvatanje fotona iznimno uinkovito. Naime, zraka svjetlosti pada okomito na fotoreceptor i potom prolazi kroz niz ploica. Ako foton izbjegne molekulama vidnog pigmenta na jednoj ploici, hvataju ga molekule na sljedeoj ploici u nizu. 11-cis-retinal je aldehid vitamina A. Stoga ozbiljniji i dugotrajniji nedostatak tog vitamina u prehrani (hipovitaminoza A) moe uzrokovati patoloku neosjetljivost na svjetlost slabijeg intenziteta (funkcija tapia je upravo zapaanje takvih vidnih podraaja!). Rije je o pojavi nonog sljepila (nyctalopia), koje neki radije oznaavaju kao veernje sljepilo (hemeralopia). Nakon fotoizomerizacije i razgradnje rodopsina, sve-trans retinal se iz citoplazme tapia odstranjuje difuzijom, pa ga je potrebno obnoviti (za sintezu nove molekule rodopsina), tj. vratiti u 11-cis oblik. Ta se reakcija odvija u susjednim pigmentnim epitelnim stanicama, a potom se posebnim mehanizmom prenoenja 11-cis retinal vrata natrag u fotoreceptore. Sve-trans retinal se reducira u sve-trans retinol

(vitamin A), a taj je pretea za sintezu 11-cis retinala. Ljudske stanice ne mogu sintetizirati sve-trans retinol. Stoga trajniji nedostatak vitamina u hrani i moe uzrokovati nono sljepilo. I vidni pigment unjia je sastavljen od dva dijela: opsina unjia i 11-cis retinala. Vjeruje se da se procesi ekscitacije, razgradnje i obnavljanja vidnog pigmenta unjia odvijaju slino onima u tapiima. No, unjia ima tri vrste, a svaka vrsta unjia ima drugaiji opsin. Maksimalna apsorpcija svjetla ta tri opsina je razliita: 445 nm (plavo), 535 nm (zeleno) ili 570 nm (crveno) (sl. 27-14). To je stoga to tri razliita opsina stupaju u interakciju s 11-cis retinalom na razliite naine, pa zbog toga retinal nema jedan, nego tri apsorpcijska maksimuma. unjii i tapii su posebna vrsta osjetnih neuron, pa se (kao ni ostali neuroni) u odrasloj mrenici vie nikad ne dijele. No, njihove se membranske ploice trajno oblikuju na bazi vanjskog odsjeka i premjetaju prema vrku. To je vrlo brz proces: svakog sata nastanu otprilike 3 nove ploice. Isto tako, trajno propadaju vrci fotoreceptora, a odbaene ploice (ili njihove fragmente) fagocitiraju stanice pigmentnog epitela. Nadalje, neurotransmiter svih fotoreceptora je glutamat. No, fotoreceptori su neuroni bez pravih aksona i bez akcijskih potencijala. U mraku se odvija trajna spontana egzocitoza glutamata (kroz sinapse izmeu unutarnjih odsjeaka fotoreceptora i bipolarnih i vodoravnih stanica mrenice), a osvjetljavanje fotoreceptora, tj. apsorpcija fotona u vanjskim odsjecima, uzrokuje hiperpolarizaciju membrane fotoreceptora i prekid egzocitoze glutamata. Spontana egzocitoza ekscitacijskog neurotransmitera glutamata iz fotoreceptora modulirana je svjetlom izazvanim promjenama njihovog membranskog potencijala. Fotoreceptora uope nema u onom dijelu mrenice kroz koji vidni ivac izlazi iz oka (papilla nervi optici). Stoga se to podruje naziva slijepom pjegom, jer tim dijelom mrenice nita ne vidimo (sl. 27-15).

274

tapii omoguuju skotopni vid, a unjii fotopni vid unjii su specijalizirani za gledanje po danu, tj. za fotopni vid (gledanje u fotopnim uvjetima, tj. uvjetima dobre rasvjete), a tapii su specijalizirani za gledanje po noi ili u sumrak, tj. za skotopni vid (gledanje u skotopnim uvjetima, tj. uvjetima slabe rasvjete, sumraka i mraka). To je stoga to unjii i tapii imaju i razliite vidne pigmente i razliita fizioloka svojstva, ali i razliite sinaptike veze s ostalim neuronima vidnog sustava (tablica 27-1). Prag podraaja tapia je nii nego prag podraaja unjia; odnosno, tapii su na svjetlosni podraaj mnogo osjetljiviji nego unjii.

tapii imaju vie vidnog pigmenta od unjia, pa stoga mogu uhvatiti vei broj fotona. tovie, tapii vidni signal pojaavaju u veoj mjeri nego unjii. Ve jedan foton moe izazvati mjerljiv elektrini odgovor tapia, dok je za jednaki elektrini odgovor unjia potrebna apsorpcija nekoliko stotina fotona. I obrnuto, manje je fotona potrebno da se izazove maksimalni (zasiujui, saturirajui) odgovor tapia pri normalnom dnevnom svjetlu dolazi jedino do zasienja (maksimalnog odgovora) tapia, ali ne i unjia (sl. 27-16). Stoga u sumraku ili potpunom mraku, kad je intenzitet svjetla preslab da bi podraio unjie, tapii jo uvijek 275

reagiraju na takve slabe vidne podraaje. No, u svim ostalim uvjetima, unjii nam omoguuju bolji vid: unjii nam omoguuju veu otrinu vida, tj. razluivanje veeg broja pojedinosti u gledanom prizoru (bolja prostorna rezolucija) i bolje razluivanje dvaju prizora to brzo slijede jedan za drugim (bolja vremenska rezolucija). Osim toga, jedino unjii nam omoguuju razlikovanje boja. Dok tapii imaju samo jednu vrstu vidnog pigmenta, unjii sadre tri razliite vrste vidnih pigmenata, to su razliito osjetljive na svjetlost razliitih valnih duljina. Sustav tapia je osjetljiviji na svjetlosni podraaj od sustava unjia, ali je akromatski. Iako tapia ima oko 20 puta vie od unjia, sustav unjia ima mnogo bolju prostornu rezoluciju zbog sljedeih razloga: 1) unjii su koncentrirani u mjestu najotrijeg vida (fovea centralis) zapravo, foveja i sadri jedino unjie. 2) Sustav tapia je konvergentan: mnogo tapia pravi sinapse s istim ciljnim neuronom (bipolarnim neuronom, tj. drugim neuronom vidnog puta). Signali to ih bipolarni neuron prima od razliitih tapia meusobno se pribrajaju i pojaavaju. To s jedne strane omoguuje zamjeivanje i slabih vidnih podraaja, ali s druge strane smanjuje sposobnost sustava tapia da vjerno preslika prostorne varijacije vidnog prizora. Nasuprot tome, svega nekoliko unjia konvergira na jedan postsinaptiki bipolarni neuron, pa sustav unjia ima mnogo veu mo prostornog razluivanja pojedinosti vidnog prizora (tovie, u samom sreditu foveje, tj. u foveoli, odnos unjia i bipolarnih neurona je 1:1). tapii na svjetlosni podraaj odgovaraju sporo, pa se zbrajaju uinci fotona apsorbiranih tijekom stotinjak milisekundi. To tapiima pomae da registriraju ve male koliine svjetla, ali im onemoguuje razluivanje svjetlosnih treptaja (engl. flicker, treperenje, treptanje poput obojenih svjetala diskoklubova) ija je uestalost vea od otprilike 12 Hz. unjii reagiraju mnogo hitrije, pa mogu zabiljeiti i pojedinane treptaje svjetlosti to treperi frekvencijom do 55 Hz. Stoga unjii takoer imaju veu temporalnu rezoluciju vidnih prizora nego tapii. Na temelju svega iznesenog, ukaimo na dvije praktine i zakonske posljedice fiziolokih svojstava fotoreceptora: ovjek koji bi izgubio sve tapie ne bi bio slijep, nego bi jedino patio od nonog sljepila (ne bi normalno vidio u mraku i sumraku); no, ovjek koji bi izgubio sve unjie, ne samo da ne bi razlikovao bolje (daltonizam), nego bi imao i bitno smanjenu otrinu vida i sposobnost razluivanja prostornih pojedinosti vidnog prizora i vremenskog slijeda razliitih vidnih prizora. Sa stanovita prava i zakona, takav je ovjek slijep. Fototransdukcija je slijed biokemijskih zbivanja u vanjskom odsjeku fotoreceptora Kad vidni pigment unjia i tapia apsorbira fotone, pokrene se slijed biokemijskih zbivanja to dovodi do promjene protjecanja iona kroz staninu membranu fotoreceptora, pa time i do promjene njihovog membranskog potencijala. Kljuna molekula u tom slijedu zbivanja je cGMP, to informaciju prenosi od plutajuih ploica (gdje dolazi do apsorpcije fotona) do stanine membrane (gdje i u unjiima i u tapiima cGMP nadzire posebne kationske kanale cGMP-kanale). Fototransdukcija se odvija kroz tri stadija (sl. 27-17):

svjetlost aktivira vidni pigment; aktivirane molekule vidnog pigmenta potiu aktivnost cGMP-fosfodiesteraze, a ta smanjuje koncentraciju cGMP u citosolu; 3) zbog toga se zatvore cGMP-kanali i Na+ prestanu utjecati u vanjski odsjeak fotoreceptora, pa se stanina membrana fotoreceptora hiperpolarizira. Osim molekula rodopsina, uz membranu ploica (s citosolne strane) usiderene su jo neke bitne molekule: transducin (posebna vrsta trimernog G-proteina), cGMPfosfodiesteraza (cGMP-PDE) i rodopsin-kinaza (tj. opsinkinaza u sluaju unjia). Uz filamente citoskeleta (to povezuje susjedne membranske ploice) vezana je gvanilil ciklaza (GC). U citosolu vanjskog odsjeka su cGMP, Ca2+ te posebni proteini arestin i protein oporavka (engl. recoverin), a takoer i fosfataze tipa 2A. Stanina membrana vanjskog odsjeka sadri Ca2+-crpke i posebne kationske cGMP-kanale (cGMP te kanale otvara, a kroz njih u vanjski odsjeak utjeu Na+ i Ca2+). Napokon, stanina membrana unutarnjeg odsjeka fotoreceptora sadri brojne K-kanale (to su konstitucijski otvoreni, pa K+ kroz njizh stalno istjeu iz fotoreceptora) i brojne molekule Na+/ K+ATPaze. U mraku je transducin (Gt) neaktivan i na njega je vezan GDP (Gt-GDP). Aktivnost cGMP-PDE je vrlo mala jer su na nju vezana dva inhibicijska (I) peptida, a koncentracija cGMP u citoplazmi vanjskog odsjeka je velika (oko 2 M). Napokon, u mraku je citosolna koncentracija Ca2+ vrlo velika (oko 300 nM), pa je GC mono inhibirana. Kljuno je da su u mraku cGMP-kanali trajno otvoreni (jer je na njih vezan cGMP), a kroz te kationske kanale u vanjski odsjeak fotoreceptora neprekidno utjeu Na+ i Ca2+ (Ca2+ ine otprilike 15% ukupne struje prema unutra). Po toj posebnoj vrsti kationskih kanala (nazonih jedino u staninoj membrani vanjskog odsjeka) i posljedinoj velikoj propusnosti za Na+ u mirovanju, fotoreceptori se bitno razlikuju od ostalih neurona. To znai da u mraku u vanjski odsjeak fotoreceptora utjee velika struja (od ukupno otprilike 50 pA) i membranski potencijal fotoreceptora u mirovanju je djelomino depolariziran na vrijednost od otprilike 40 mV. Ta velika struja to u mraku stalno utjee u vanjski odsjeak fotoreceptora je struja mraka (engl. dark current) (sl. 27-18). Naravno, trajno utjecanje Na+ mora biti elektriki uravnoteeno istjecanjem drugih kationa iz fotoreceptora. To omoguuju trajno otvoreni K-kanali smjeteni u staninoj membrani unutarnjeg odsjeka fotoreceptora, te neprekidno aktivna Na+/ K+-ATPaza (smjetena u istoj membrani) (sl. 27-18). Posljedica trajne djelomine depolarizacije stanine membrane fotoreceptora u mraku je trajna egzocitoza neurotransmitera glutamata (u sinapse to ih fotoreceptori uspostavljaju s bipolarnim i vodoravnim stanicama mrenice). Tijekom fotoizomerizacije, molekule vidnog pigmenta se aktiviraju nakon apsorpcije fotona Kad retinal apsorbira foton, njegova se konformacija promijeni iz 11-cis u sve-trans oblik (sl. 27-18). Tako promijenjeni retinal vie ne pristaje u vezno mjesto opsina, pa se odvoji, a konformacija opsina se takoer promijeni. Za pretvorbu retinala iz 11-cis u sve-trans oblik potrebna je energija od 125 kJ/mol (a jedan foton tipino sadri 276

1) 2)

energiju od 200 kJ/mol). Nakon tog poetnog zbivanja, molekula rodopsina prolazi kroz niz nestabilnih stanja i (unutar 1 msec) dosegne polustabilnu konformaciju, tzv. metarodopsin II. Ta je molekula kratkog vijeka i ubrzo se raspada na opsin i sve-trans retinal (sl. 27-18). Metarodopsin II je aktivni oblik rodopsina, to potie drugi stadij fototransdukcije. Jedina fotokemijska posljedica apsorpcije fotona je izomerizacija kromofore iz 11-cis u svetrans oblik retinala. Djelujui posredstvom trimernog G-proteina transducina i cGMPPDE, metarodopsin II smanjuje citosolnu koncentraciju cGMP u vanjskom odsjeku fotoreceptora i tako zatvara posebne kationske kanale Koncentraciju cGMP u stanici nadziru dva enzima: GC (to ga sintetizira) i cGMP-PDE (to ga razgrauje. Aktivacija molekula vidnog pigmenta dovodi do aktivacije cGMPPDE (to brzo razgrauje dostpuni cGMP) na sljedei nain (sl. 27-18). Metarodopsin II aktivira transducin, Gt, pa se sklop Gt /GDP pretvpro u Gt /GTP, od kojeg se odmah odvoji aktivna podjedinica Gt. Dvije molekule Gt veu se na inhibicijske (I) podjedinice cGMP-PDE, nakon ega se te podjedinice odvoje i cGMP-PDE se aktivira, brzo razgraujui sav dostupni cGMP. Nastali Gt /GTP kompleks se odmah odvoji od metarodopsina II, a metarodopsin putuje tangencijalno kroz membranu ploice i aktivira daljnje molekule Gt. Tako jedna molekula metarodopsina II svake sekunde moe aktivirati vie od 1000 molekula transducina. Isto tako, aktivne Gt podjedinice aktiviraju brojne molekule cGMP-PDE, pa je

kanali se aktiviraju kad se na njih veu barem 3 molekule cGMP. Kad se, djelovanjem svjetlosti, cGMP-kanali zatvore, smanji se utjecaj Na+ i fotoreceptor se hiperpolarizira (jarko svjetlo moe zatvoriti sve cGMPkanale). Zbog toga se smanji ili posve prekine egzocitoza glutamata u sinapse to ih fotoreceptori uspostavljaju s bipolarnim i vodoravnim neuronima mrenice. Time zapoinje prijenos vidnih signala prema mozgu. Ukratko, uinak osvjetljavanja fotoreceptora je stupnjevito smanjenje Na-vodiljivost (razmjerno intenzitetu upadnog svjetla), a kako drugi ionski kanali (poglavito K-kanali) fotoreceptora nisu osjetljivi na djelovanje svjetla, smanjenje Na-vodljivosti uzrokuje hiperpolarizaciju fotoreceptora. Tako se energija upadnog svjetla prevodi u promjene membranskog potencijala, a te promjene (kao i u svim drugim neuronima) nadziru sinaptiku egzocitozu neurotransmitera. Prekidanje fototransdukcije je sloen proces ovisan o fosforilaciji molekula vidnog pigmenta i smanjenoj koncentraciji Ca2+ Dovretak procesa fototransdukcije za vid je jednako znaajan kao i njegov poetak. No, dovravanje fototransdukcije nije tek jednostavno iskljuivanje opisanog biokemijskog puta, nego je rije o sloenom procesu u kojem znaajnu ulogu imaju fosforilacija rodopsina i smanjenje citosolne koncentracije Ca2+. Naime, tijekom produljenog osvjetljavanja fotoreceptora, trajnije zatvaranje cGMP-kanala sprijei utjecanje Ca2+ u vanjski odsjeak fotoreceptora, a istodobno Ca2+-crpke nastave izbacivati Ca2+ iz stanice. Stoga se citosolna koncentracija Ca2+ brzo smanji na svega 10 nM (s poetnih 300 nM u mraku). Tada se aktivira posebni protein oporavka (recoverin), to aktivira gvanilil ciklazu (GC). GC pone sintetizirati cGMP i time se suprotstavlja svjetlom izazvanom djelovanju cGMP-PDE. Stoga se dio cGMP-kanala opet otvori, a hiperpolarizacija fotoreceptora i njegova osjetljivost na vidni podraaj se smanjuju. tovie, velika koncentracija aktiviranog transducina (nakon jarkog osvjetljavanja fotoreceptora) moe aktivirati posebnu vrstu serin-treonin kinaze, rodopsin kinazu (= opsin kinazu u unjiima). Ta kinaza fosforilira aktivirani (ali ne i neaktivni!) vidni pigment i tako sprijei njegovu daljnju interakciju s transducinom. Tu desenzitizaciju vidnog pigmenta potpomae posebni inhibicijski protein arestin, to prijei vezanje aktiviranog rodopsina i transducina. Sposobnost adaptacije omoguuje nam gledanje kroz golemi raspon intenziteta okolnog svjetla

opisanom procesu svojstveno brzo irenje i veliko pojaavanje (velika amplifikacija) jedna molekula metarodopsina II moe unutar jedne sekunde uzrokovati hidrolizu vie od 100.000 molekula cGMP. Aktivirani vidni pigment djeluje poput aktiviranih metabotropnih receptora: retinal je fotosenzitivni ligand, a opsin je metabotropni transmembranski receptor to aktivira G-protein (taj potom djeluje na ciljni enzim). Hiperpolarizacija fotoreceptora nakon osvjetljavanja je posljedica zatvaranja kationskih cGMP-kanala cGMP nadzire aktivnost cGMP-kanala, smjetenih jedino u staninoj membrani vanjskih odsjeaka fotoreceptora. Ti

Vidni sustav djeluje uinkovito uz golem raspon intenziteta okolnog svjetla. Primjerice, svjetlo podnevnog sunca je oko milijun puta intenzivnije od svjetla punog mjeseca. Tu sposobnost nazivamo adaptacijom. Adaptacija na mrak je proces prilagodbe na gledanje u sumraku ili potpunom mraku. Adaptacija na svjetlo je proces prilagodbe na gledanje pri jarkom danjem ili umjetnom svjetlu. Adaptaciji doprinosi ve irenje i suavanje zjenice. No, time se moe objasniti tek djeli cijelog adaptacijskog raspona glavni mehanizam adaptacije temelji se na funkcionalnim razlikama sustava unjia (prilagoenog za fotopni vid) i sustava tapia (prilagoenog za skotopni vid), a pritom bitnu ulogu ima ciklus razgradnje i obnavljanja vidnog pigmenta (sl. 2719). Kako ljudska mrenica ima fotopni sustav unjia i 277

skotopni sustav tapia, esto se za nju rabi slikovit naziv dvostruka mrenica (retina duplex). Time se hoe naglasiti da je golemi raspon adaptacije omoguen odabirnom aktivacijom jednog ili drugog sustava, kao i prilagodbama osjetljivosti fotoreceptora unutar svakog od tih sustava. Adaptacija na mrak je dvofazni proces brzog poveavanja osjetljivosti unjia i sporijeg poveavanja osjetljivosti tapia Adaptaciju na mrak obino ispitujemo ovako. Ispitanik prvo krae vrijeme gleda u jarko osvijetljenu povrinu. Time se smanji osjetljivost fotoreceptora na svjetlo (razgradnja vidnog pigmenta!) i ujedno postigne dobro definirana poetna razina mjerenja. Potom se prostorija posve zamrai, a ispitaniku se u odreenim razmacima prikazuje (na zaslonu ureaja za provjeru) vidni podraaj (toka svjetla) specifine valne duljine, trajanja i intenziteta, to se projicira na tono odreeni dio mrenice. Rezultate mjerenja prikaemo krivuljom adaptacije na mrak (sl. 27-20), a ta krivulja prikazuje minimalnu energiju potrebnu za dosezanje praga podraljivosti fotoreceptora kao funkciju vremena provedenog u mraku. Krivulja ukupne adaptacije na mrak ima dva dijela, od kojih prvi (prvih 5 minuta adaptacije) odgovara dosezanju maksimalne adaptacije unjia, a drugi dio (jo 20-25 minuta) odgovara dosezanju maksimalne adaptacije tapia. Drugim rijeima, tijekom boravka u mraku bitno se poveava osjetljivost fotoreceptora na intenzitet svjetla (smanjuje se prag podraljivosti), a u tom procesu glavnu ulogu imaju tapii (sl. 27-20). Fotokromatski interval omoguuje nam tumaenje pojave Purkinjeovog pomaka Temeljna razlika fotopnog i skotopnog vida sastoje se u tome da unjii i tapii nisu jednako osjetljivi na cijeli spektar vidljivog svjetla, tj. na sve valne duljine. Razliite vrste monokromatskog svjetla (= svjetla tono odreene valne duljine, npr. crveno, modro) odabirno podrauju ili unjie ili tapie. Tu razliku ispitujemo s pomou krivulja spektralnog praga za fotopni i za skotopni vid (sl. 27-16). Fotopni vid je najosjetljiviji na svjetlost valne duljine od oko 550 nm (utozeleno), dok je skotopni vid najosjetljiviji na svjetlost valne duljine od oko 500 nm (zeleno). Do zapaanja boja dolazi samo kad je intenzitet svjetla dovoljno velik da bi se aktivirao i fotopni vid; svjetlosne podraaje to podrauju jedino tapie zapaamo tek kao razliite tonove sive boje. Fotokromatski interval je okomiti razmak izmeu krivulje fotopnog vida (zapaanje boja) i krivulje skotopnog vida (zapaanje svjetla) (sl. 27-16). On je najvei u podruju vidljivog svjetla kratkih valnih duljina (ljubiastomodri dio vidljivog spektra), dok je najmanji u podruju crvenog svjetla (650 nm i vie energija zraenja crvenog svjetla dovoljna je da uspjeno podrai i tapie i unjie, ako je crveno svjetlo dovoljnog intenziteta). Poznajui te injenice, moemo protumaiti pojavu Purkinjeovog pomaka. Rije je o promjeni relativne jarkosti razliitih boja dok se sputa tama, tj. dok se vid pretvara iz fotopnog u skotopni. etajui gradom nakon ruka i pred veeru, Purkinje je zapazio da su tijekom dana crvena i modra boja prometnih znakova pokraj puta podjednake jarkosti, ali da u sumrak modra izgleda jarkija od crvene. Drugim rijeima, svjetlo kraih valnih duljina izgleda

jarkije (intenzivnije) u uvjetima skotopnog vida nego u uvjetima fotopnog vida u sumrak dolazi do pomaka relativne spektralne osjetljivosti oka od razine fotopnog vida (oko 555 nm) na razinu skotopnog vida (oko 500 nm). U prvom sumraku, crvena boja isprva izgleda jarkija od zelene, a u kasnom sutonu izgleda tamnija. Kako uspjeno doskoiti sporoj adaptaciji na mrak? Ako se tik prije adaptacije na mrak oko osvjetljava

monokromatskim crvenim svjetlom, adaptacija se odvija bre, jer je takvo svjetlo optimalan podraaj samo za crvene unjie, a vrlo slab podraaj za ostale unjie i za tapie. Kako to postii? Jednostavnim noenjem naoala crvenih stakala (crvenih filtera), ime se tapii ostave u mraku, tj. prijei se prodor do mrenice svim valnim duljinama svjetla to inae dobro podrauju tapie. tovie, noenjem naoala se ve smanjuje i ukupni intenzitet svjetla to dopire do mrenice. Stoga tapii postaju maksimalno osjetljivi, adaptirani na mrak. Piloti i padobranci tijekom nonih letova, kao i radiolozi, nose crvene naoale, a zbog toga i fotografi u svojim mranim sobicama imaju crvene svjetiljke. I bez crvenih naoala moete lako doskoiti sporosti adaptacije na mrak. Prvo provedite 10-15 minuta u zamraenoj sobi, a potom vrsto zatvorite jedno oko i upalite svjetlo. Nakon nekoliko minuta opet ugasite svjetlo i sad naizmjence otvarajte jedno pa drugo oko. Okom to je bilo zatvoreno vidjet ete prilino dobro (jer je u velikoj mjeri ostalo adaptirano na mrak), no okom to je na svjetlu bilo otvoreno vidjet ete isprva vrlo slabo (jer se adaptiralo na svjetlo). Znajui ovo, mnogo je lake nou etati od postelje do hladnjaka ili WC-a i natrag. im ustanete iz kreveta, zamirite na jedno oko i tek potom upalite svjetlo. Kad se nekoliko minuta kasnije (cijelo vrijeme mirei na dotino oko!) kroz mrak vraate u krevet, dotad zatvoreno

278

oko otvorite, a zatvorite ono kojim ste gledali dok je svjetlo bilo upaljeno. Oko mraka pouzdano vas dovodi do postelje. Promjene unutarstanine koncentracije Ca2+ omoguuju unjiima adaptaciju na svjetlo Adaptacija na svjetlo je pojava poznata svakom tko je iz mranog podruma stupio na jarko osunano dvorite. Isprva nas to jarko svjetlo zasljepljuje, no ve nakon nekoliko sekundi oi se prilagode i opet jasno vidimo. Ta prilagodba ukljuuje brojne promjene i u mrenici i u oku (npr. suenje zjenice). No, kljuna promjena se odvija u unjiima. Naime, jarko svjetlo odjednom zatvori sve cGMP-kanale i time hiperpolarizira unjie, pa oni ne mogu reagirati na daljnje poveanje intenziteta svjetla. No, ako je taj novi intenzitet svjetla relativno postojane vrijednosti, unjii se postupno depolariziraju i opet se mogu hiperpolarizirati u odgovoru na nova, daljnja poveanja intenziteta svjetla (jarko svjetlo nas vie ne zasljepljuje, ve nam sad omoguuje otro razlikovanje pojedinosti vidnog prizora). Do spore depolarizacije unjia tijekom adaptacije na svjetlo dolazi zbog promjena koncentracije Ca2+ u citoplazmi vanjskog odsjeka unjia. Tu koncentraciju Ca2+ odreuju dva procesa: a) Ca2+ trajno utjee u vanjski segment kroz cGMP-kanale (jer su oni propusni i za Na+ i za Ca2+, a Ca2+ pridonose otprilike 1/7 struje to protjee kroz te kanale); b) u mraku koncentracija Ca2+ ostaje postojana stoga to posebna Ca2+-crpka trajno izbacuje Ca2+ iz vanjskog odsjeka. c) Tijekom jarkog osvjetljavanja, cGMP-kanali se zatvore, pa se utjecanje Ca2+ takoer smanji i koncentracija Ca2+ u citoplazmi se polagano smanjuje (jer Ca2+ crpka i dalje djeluje). Kako Ca2+ inae inhibira gvanilil ciklazu, ona se sad aktivira i sintetizira nove molekule cGMP. To omogui ponovno otvaranje cGMP-kanala i postupnu depolarizaciju unjia.

279

28 Mrenica i primarni vidni put

Vidni sustav je sastavljen od svih neurona i neuronskih putova to sudjeluju u analizi i obradi vidnih informacija. Svi ti putovi polaze iz mrenice, ali zavravaju u razliitim podrujima mozga i imaju razliite funkcije. Stoga razlikujemo nekoliko zasebnih cjelina: 1) Glavni (primarni) vidni put i sustav (od mrenice do primarne vidne modane kore), to nam omoguuje svjesno vidno opaanje; 2) Vidno-motoriki put (od mrenice do gornjih kolikula), to nam omoguuje da predmet vidnog opaanja pratimo pogledom i pritom stalno jasno uoavamo; taj put takoer je aferentni krak vidnomotorikih refleksa; 3) Putovi vidno-autonomnih refleksa (od mrenice do pretektalnog podruja), to ine aferentni krak zjeninih refleksa i refleksa akomodacije; Put od mrenice do hipotalamusa, to omoguuje utjecaj svjetlosti na neuroendokrine funkcije. U ovom poglavlju je prikazan primarni vidni put. Na temelju anatomskih svojstava, smjetaja u mozgu i neuronskih veza, strukture primarnog vidnog puta dijelimo u tri temeljna odsjeka (sl. 28-1): 1) Infranuklearni (periferni) odsjeak: retina, nervus opticus, chiasma opticum, tractus opticus; 2) Nuklearni, srednji odsjeak (supkortikalne vidne jezgre): colliculi superiores (u srednjem mozgu) te sljedee jezgre talamusa: corpus geniculatum laterale, nucleus praegeniculatus i pulvinar; 3) Supranuklearni (sredinji) odsjeak: radiatio optica (= tractus geniculocalcarinus) i primarna vidna modana kora (area striata = Brodmannovo polje 17). Na ta tri odsjeka se izravno nastavljaju iroka podruja 4)

280

vidne asocijacijske modane kore zatiljnog, tjemenog i sljepoonog renja. Mrenica je izravni produljak meumozga, a vidni ivac oblikuju aksoni treeg neurona vidnog puta Mrenica (retina), zbog svojeg razvojnog podrijetla i sloenog ustrojstva, ima posebno mjesto meu osjetnim organima. Naime, mrenica se razvija od neuroektoderma, kao izravni produljak meumozga. Zbog toga i vidni ivac (nervus opticus) zapravo nije periferni ivac nego dio pravog modanog puta (oblikuju ga aksoni treeg neurona vidnog puta, tj. aksoni ganglijskih stanica mrenice). Kad se neuralni lijeb zatvori u neuralnu cijev, sa svake strane diencefalikog mjehuria se razvije po jedan boni mjehuri, oni mjehuri (vesicula ophthalmica). upljina tog mjehuria jo dugo ostaje povezana sa upljinama embrionalnih modanih komora. Uskoro se deblja, lateralna stijenka onog mjehuria udubi, pa nastane oni vr (caliculus ophthalmicus) sastavljen od dva sloja. Od vanjskog sloja stijenke onog vra razvije se pigmentni epital mrenice (stratum pigmenti retinae), a od unutarnjeg sloja stijenke nastaje sloeni neuralni dio mrenice (stratum cerebrale retinae). Pigmentni epitel oblikuju epitelne stanice ispunjene zrncima melanina i poredane u jedan sloj. Taj epitel od ilnice odvaja tanka bazalna membrana (Bruchova membrana). Pigmentni epitel dobro je uvren uz ilnicu, a neto slabije uz preostali dio mrenice. Stoga neke ozljede oka (npr. iznenadni snani udarci) mogu uzrokovati odvajanje pigmentnog sloja od ostatka mrenice (ablatio retinae). Tad mrenica pluta u tekuini one jabuice. Iako su fotoreceptori jo funkcionalni, onemogueno je izotravanje slike na mrenici i jedini nain izbjegavanja nastanka sljepoe je hitno kirurko lijeenje. Oftalmoskopom kroz zjenicu moemo promotriti onu pozadinu (fundus) i mnogo doznati o nekim bolestima mozga i krvnih ila Oftalmoskop je posebna naprava kojom se kroz zjenicu ispitanika moe promatrati ona pozadina (ono dno, fundus), tj. mrenica i njezine krvne ile. Oftalmoskop ima

posebnu leu koja snop svjetlosti usmjerava izravno u oko. Soba mora biti zamraena, a sjedimo tono nasuprot ispitaniku. Da bi pogledali u ispitanikovo desno oko, oftalmoskop drimo desnom rukom i svojim desnim okom gledamo kroz instrument, dok ispitanik gleda ravno pred sebe. Tako na onoj pozadini uoavamo utu pjegu (macula lutea) i u njezinom sreditu sredinju jamicu (fovea centralis), mjesto najotrijeg vida (sl. 28-3). Vidimo i ploicu vidnog ivca (discus opticus = papilla nervi optici) iz koje zrakasto na sve strane izlaze arterije i vene. U sredini ploice vidnog ivca vidimo jamicu (excavatio papillae, tzv. fizioloki vr). Vene i arterije zaobilaze utu pjegu. Ona pozadina je crvenkasta, jer su neuronski slojevi mrenice posve prozirni i svjetlost oftalmoskopa se odraava s pigmentnog sloja i bogatog spleta krvnih ila ilnice. Vanjski dio ploice vidnog ivca je ruiast, jer tu kapilare prate inae prozirne aksone vidnog ivca. Fizioloki vr je bijel, jer na njegovom dnu nema ni aksona ni kapilara, pa iz pozadine prosijava sitasta ploa bjeloonice (lamina cribrosa sclerae). Pogled kroz oftalmoskop prua jedinstvenu mogunost izravnog motrenja ivanog i krvoilnog sustava. Na arterijama i venama mrenice mogu se jasno uoiti uinci bolesti koje pogaaju krvne ile drugdje u tijelu npr. povienog krvnog tlaka (hipertenzije), eerne bolesti (dijabetesa) i ovapnjenja arterija (arterioskleroze). Prema izgledu i stanju ploice vidnog ivca (glave vidnog ivca) moe se zakljuiti je li povien intrakranijski tlak. Naime, mrenica je izravni izdanak mozga, a vidni ivac je dio modanog puta. Stoga se modane ovojnice nastavljaju i oko vidnog ivca, a subarahnoidni prostor see du vidnog ivca sve do one jabuice. Svako poveanje intrakranijskog tlaka stoga pritiskuje i vidni ivac, a time i sredinju arteriju i venu mrenice (to prolaze sredinom ivca). Vena se sploti i zatvori (kolabira), pa tekuina curi iz oteenih krvnih ila u okolno tkivo mrenice. Ploica vidnog ivca bubri (to je papilledema, tj. oedema papillae nervi optici). Oftalmoskopom se tad vidi da je ploica vidnog ivca nabubrila, da su njezini rubovi zamagljeni, a vene nabrekle. Zbog svega toga vie se ne vidi fizioloki vr. Ponekad neke tanane vene i prsnu, pa nastanu siuna tokasta krvarenja. Papilledema je obino znak poveanog intrakranijskog tlaka kroz dulje vrijeme, jer

281

se papilledema ne razvija osobito brzo. Jedan od brojnih i opakih uzroka poveanja intrakranijskog tlaka je tumor modanog tkiva. Oftalmoskopom se uoavaju i promjene uzrokovane drugim bolestima. Mrenicu izgrauje 5 vrsta neurona poredanih u 3 stanina sloja izmeu kojih su 2 sinaptike zone Klasinim neurohistolokim metodama uoeno je u mrenici 10 slojeva. No, nama je bitan pojednostavljeni dijagram ustrojstva mrenice (sl. 28-5) koji pokazuje da su neuroni mrenice rasporeeni u tri sloja jezgara, tj. tijela neurona, izmeu kojih su dvije zone opsenih sinaptikih veza, tj. dva pleksiformna sloja. Vanjski sloj jezgara (stratum nucleare externum) izgrauju fotoreceptori (unjii i tapii), a srednji stanini sloj, tj. unutarnji sloj jezgara (stratum nucleare internum) izgrauju bipolarni neuroni. Izmeu ta dva sloja je vanjski pleksiformni sinaptiki sloj (stratum plexiforme externum, SPE) u kojem su sinapse izmeu fotoreceptora i bipolarnih stanica te posebna vrsta interneurona vodoravne stanice mrenice. Trei, unutarnji stanini sloj (stratum ganglionare) izgrauju tijela ganglijskih stanica

mrenice. Izmeu drugog i treeg staninog sloja je unutarnji pleksiformni sinaptiki sloj (stratum plexiforme internum, SPI) u kojem su sinapse bipolarnih i ganglijskih stanica te posebna vrsta interneurona amakrine stanice. Taj sloj ima dva podsloja, vanjski (skleralni SPEa) i unutarnji (vitrealni SPEb). Dakle, mrenica sadri pet vrsta neurona: fotoreceptore (unjie i tapie), bipolarne stanice, ganglijske stanice, vodoravne stanice i amakrine stanice. Vidni sustav reagira na kontraste, tj. razlike u stupnju osvijetljenosti razliitih dijelova vidnog prizora Najjednostavniji oblik vidnog opaanja je uoavanje difuznog homogenog svjetla Zamislite da je netko ping-pong lopticu prerezao napola i svakom polovicom pokrio vam jedno oko. to se vidi kroz te polulopte? Vidi se posve homogeno polje jednolike jarkosti (tzv. Ganzfeld), a opaajni dojam bio bi poput rasprene magle posve nediferencirani prostor (bez ikakvih kontura i kontrasta) to see u neogranienu dubinu.

282

Rije je o najjednostavnijoj vrsti vidnog podraaja i najjednostavnijem moguem vidnom opaajnom iskustvu. Ako se Ganzfeld-povrina osvijetli monokromatskim (obojenim) svjetlom, ispitanici ve nakon nekoliko minuta prestanu zapaati boju. Ako se u takvom homogenom vidnom polju pojavi mala nehomogenost (npr. sjenka ili gradijent intenziteta svjetlosti), pojavljuje se najprimitivniji oblik opaanja razlika u vidnom polju (mutna, neodreena nehomogenost). No, primjenom sloenijih podraaja (npr. likova jasno uoljivih kontura), Ganzfeld se razdvoji na dva temeljna dijela, lik i pozadinu, pa oblici, likovi i povrine postaju opaljivi. Takvo Ganzfeld-iskustvo nam pokazuje da vidni sustav uope ne moe uinkovito reagirati na jednoline podraaje. To nije problem u svakodnevnom ivotu, jer oi neprekidno pomiemo (mali nevoljni oni pokreti neprekidno se odvijaju ak i kad se dulje vrijeme zagledamo u nepomini predmet!). Stoga se i slika gledanih prizora na mrenici neprekidno bar malo pomie. Posebnim postupkom (kad se na ronicu ispitanika postavi kontaktna lea s ugraenim majunim projektorom to na mrenicu baca izotrenu sliku predmeta) moe se postii da slika gledanog predmeta na mrenici doista bude nepomina to je tzv. stabilizirana slika. Takva slika ubrzo posve izblijedi (nestane) i ispitanik opaa jo jedino nestrukturirano sivo polje. No, sliku se moe hitro oporaviti raznolikim zahvatima npr. njezinim titranjem, promjenom njezine luminancije. Sve to jasno ukazuje na kljunu ulogu promjenljivih (a ne postojanih) svjetlosnih podraaja u vidnom opaanju. Kljuni podraaj za vidni sustav nije apsolutni intenzitet svjetlosti, nego kontrast luminancije razliitih dijelova vidnog prizora (to se subjektivno opaa kao kontrast jarkosti). Jarkost je psihiki korelat svjetline, tj. intenziteta svjetla odraenog s gledanog predmeta, a boja je psihiki korelat valne duljine odraenog svjetla Dva svojstva svjetlosti, znaajna za ovu raspravu, su svjetlosna jakost (= intenzitet svjetlosti) i valna duljina. Subjektivni, psiholoki korelat valne duljine svjetlosti je boja. Subjektivni, psiholoki korelat intenziteta svjetlosti je jarkost (engl. brightness). Jarkost nije isto to i svjetlina (engl. lightness). Naime, parovi suprotstavljenih naziva su jarkost-zagasitost te svjetlina-tamnoa. Iako je jarkost naelno razmjerna intenzitetu svjetlosti, pojam jarkost rabimo samo za opisivanje subjektivnog opaajnog uinka to ga svjetlost odreenog intenziteta uzrokuje djelujui na vidni sustav. Stoga je kontrast svjetline odraz stvarne fizike razlike svjetljivosti (luminancije) dva susjedna podruja vidnog prizora, dok je kontrast jarkosti subjektivno opaeni kontrast dva susjedna podruja vidnog prizora. Proces lateralne inhibicije ima kljunu ulogu u opaanju graninog kontrasta Lateralna inhibicija je proces u kojem ekscitacija neurona u jednom djeliu mrenice dovodi do inhibicije okolnih neurona to ine izravno okruje podraenog djelia mrenice. Taj proces omoguuju sinaptiki neuronski krugovi u samoj mrenici, u kojima kljunu ulogu imaju 283

Drugi poznat primjer pospjeenja kontrasta je Hermannova reetka (sl. 28-8). Iako sva podruja bijelih pruga (izmeu crnih kvadrata) imaju jednaku luminanciju, na mjestima gdje se susreu uglovi etiri susjedna crna kvadrata zasigurno zapaate sivkaste mrlje. Razlikovanje lika i pozadine je prvi korak u svjesnom opaanju oblika Ve pri prvom pogledu na neki vidni prizor, neki se dijelovi tog prizora istiu. Pritom je rije o prvom, temeljnom koraku prema svjesnom opaanju oblika ono to se istie je lik, a preostali dijelovi vidnog prizora su pozadina. Prvi korak u procesu percepcije oblika je razlikovanje lika od pozadine. U najjednostavnijem sluaju, kad se cijelo vidno polje sastoji od samo dva razliita dijela (sl. 28-9), svaki dio moemo naizmjence opaziti ili kao lik ili kao pozadinu. Izmeu lika i pozadine su tri glavne razlike: 1) Lik ima osobinu stvari i njegove konture opaamo kao obrise lika; nasuprot tome, pozadina ima osobinu tvari i djeluje relativno bezoblino;

interneuroni (vodoravne i amakrine stanice mrenice). Slikovito govorei, taj proces slui izotravanju slike na mrenici, tj. pospjeivanju kontrasta izmeu dva susjedna dijela vidnog prizora. Ako knjigu itate u sobi, pa je iznesete na podnevno sunce, intenzitet svjetla reflektiranog sa stranica e se dramatino poveati. No, jarkost papira, slova i slika e biti priblino ista kao u sobi prije toga. Rije je o pojavi konstantnosti jarkosti. Naime, istodobno se poveava intenzitet svjetlosti reflektirane i s lista i od slova i od slika, pa se omjer intenziteta izmeu njih ne mijenja. To pokazuje da vidni sustav nije tek jednostavna naprava za biljeenje promjena svjetlosti i tame (to dovode do kontrasta jarkosti), nego da reagira i na relativnu veliinu tih promjena. Dok omjer tih promjena ostaje konstantan, opa opaena jarkost takoer ostaje konstantna. Da nije tako, osunana stranica knjige bi izgledala bijela, a kad je unesemo u sobu siva ili ak crna! Nadalje, jarkost esto ovisi u veoj mjeri o intenzitetu svjetla to je odraeno s okolnih predmeta (pozadine) nego o intenzitetu svjetlosti odraene s promatranog predmeta (lika) (sl. 28-6). Rije je o pojavi istodobnog kontrasta jarkosti, to se osobito dobro uoava na primjeru graninog kontrasta i Machovih pruga (sl. 28-7). Svaka siva pruga na sl. 28-7 ima homogenu sivu boju; no, zasigurno na lijevom rubu svake pruge (na granici s lijevom, tamnijom prugom) uoavate uske svjetlije prugice tzv. Machove pruge. Rije je o podrujima pospjeenog kontrasta jarkosti, to se pojavljuju na mjestima najvee promjene luminancije (granicama, rubovima stoga granini kontrast), a omoguuje ih proces lateralne inhibicije (sl. 28-7).

284

Lik izgleda blii, istaknut u odnosu na pozadinu, dok se pozadina opaa kao neprekinuto polje iza lika; 3) U odnosu na pozadinu, lik djeluje dominantniji, ostavlja jai dojam i lake se upamti mnogo vie (i pritom smislenijih) asocijacija pada na pamet u svezi s onim to se opaa kao lik nego u svezi s onim to se opaa kao pozadina. Sljedee zamiljivo svojstvo lika je da su uinci kontrasta izraeniji za lik nego za pozadinu to je Wolffov uinak (sl. 28-10). U prilog shavaanju da je razlikovanje lika i pozadine prvi, najjednostavniji korak u procesu percepcije oblika govore i neki kliniki nalazi. Ljudi koji boluju od kongenitalnog oblika sive mrene (katarakte) su slijepi od roenja. No, bolest se moe kirurki izlijeiti odstranjivanjem zamuene lee. Kad osoba koja je cijelo

2)

djetinjstvo provela slijepa progleda (nakon operacije) tek u zrelim godinama, prvih dana uoava razliku lika i pozadine prije nego to naui prepoznavati i razlikovati razliite likove. Dakle, prvo svjesno vidno iskustvo tih osoba je razlikovanje lika od pozadine. Stoga se ini da je razlikovanje lika od pozadine temeljno bioloko svojstvo vidnog sustava, a ne sposobnost steena na temelju iskustva i uvjebavanja. Fotoreceptori su prvi, bipolarne stanice drugi, a ganglijske stanice trei neuron vidnog puta Fotoreceptori su prvi, bipolarne stanice su drugi, a ganglijske stanice su trei neuron vidnog puta. Aksoni ganglijskih stanica izlaze iz one jabuice i oblikuju vidni

285

ivac. Vodoravne i amakrine stanice su interneuroni mrenice, smjeteni u dvije sinaptike zone (vanjskom i unutarnjem pleksiformnom sloju). Glutamat je neurotransmiter fotoreceptora, bipolarnih i ganglijskih stanica mrenice, genikulokortikalnih neurona te piramidnih (asocijacijsko-komisurnih i projekcijskih) neurona modane kore. GABA je neurotransmiter vodoravnih stanica i interneurona vidne modane kore. Razliite amakrine stanice imaju razliite neurotransmitere, npr. GABA, glicin, acetilkolin, dopamin, te razliite neuropeptide. Fotoreceptori, bipolarne, vodoravne i dio amakrinih stanica nemaju naponskih Na+-kanala, pa nemaju niti akcijskih potencijala nego samo stupnjevane elektrotonike potencijale (sline receptornom potencijalu drugih osjetnih receptora). No, te su stanice malene, pa nema velikog gubitka snage signala tijekom elektrotonikog voenja. Jedino ganglijske stanice mrenice (i neke amakrine stanice) imaju prave akcijske potencijale. Kljunu ulogu u sinaptikim krugovima mrenice imaju bipolarne stanice, jer povezuju dvije kljune sinaptike zone (vanjski i unutarnji pleksiformni sloj). Ganglijske stanice mrenice imaju okrugla receptivna polja s antagonistikim sreditem i okrujem Ganglijske stanice su projekcijski neuroni mrenice. Njihovi aksoni oblikuju vidni ivac i sinaptiki zavravaju u lateralnom koljenastom tijelu (tu je etvrti neuron vidnog puta). Manji dio aksona ganglijskih stanica zavrava u gornjim kolikulima, pretektalnom podruju ili hipotalamusu. Fizioloka svojstva ganglijskih stanica poglavito su odreena njihovim sinaptikim vezama s bipolarnim stanicama, jer te stanice prenose informacije od fotoreceptora (i vodoravnih i amakrinih interneurona) na ganglijske stanice. Zbog takvih neuronskih veza, svaka ganglijska stanica motri mali djeli mrenice, tj. mali skup fotoreceptora, te reagira na svjetlosni podraaj to djeluje upravo na taj djeli mrenice. Stoga je taj dio mrenice receptivno polje ganglijske stanice. Receptivno polje ganglijske stanice (ili bilo koje druge stanice vidnog puta) je onaj djeli mrenice u kojem svjetlosno podraivanje fotoreceptora dovodi bilo do poveanja bilo do smanjenja aktivnosti dotine stanice. Receptivna polja ganglijskih stanica imaju 3 bitna obiljeja (sl. 28-11): 1) Receptivna polja ganglijskih stanica su okrugla. Pritom su njihovi promjeri najmanji u mjestu

najotrijeg vida (fovea centralis) svega nekoliko lunih minuta. No, u perifernim dijelovima mrenice promjer receptivnih polja je mnogo vei (3 o do 5o; 1o na mrenici odgovara duljini od 0,25 mm). 2) Receptivna polja ganglijskih stanica imaju sredite i antagonistiko okruje: dakle, polje nije homogeno nego ima dva dijela, malo okruglo sredite i prstenasto okruje. 3) Ganglijske stanice djeluju kroz dva usporedna puta jer sredita njihovih receptivnih polja na svjetlosni podraaj odgovaraju na dva razliita naina: kad mala toka svjetla padne na sredite receptivnog polja, neke ganglijske stanice to ekscitira, a neke inhibira. ganglijske stanice ija sredita receptivnog polja svjetlost ekscitira su ganglijske stanice s ON-sreditem, a one ija sredita svjetlost inhibira su ganglijske stanice s OFF-sreditem (prema engl. swithc on, tj. switch off the light upaliti, tj. ugasiti svjetlo). Ganglijske stanice s ON-sreditem odailju svega nekoliko akcijskih potencijala dok su neosvijetljene, a osvjetljavanje sredita bitno povea uestalost odailjanja njihovih akcijskih potencijala (dakle, pojava ili pojaavanje svjetla te stanice ekscitira). S druge strane, kad osvijetlimo antagonistika okruja njihovih receptivnih polja, inhibira se uinak izazvan ekscitacijom sredita najuinkovitiji inhibicijski podraaj je prsten svjetla to prekriva cijelo okruje receptivnog polja (dakle, te stanice imaju ONsredite i OFF-okruje). Ganglijske stanice s OFF-sreditem inhibira svjetlo to padne na njihovo sredite. Te stanice akcijske potencijale odailju najveom uestalou tijekom kratkog razdoblja nakon to se svjetlo ugasi (dakle, njih ekscitira gaenje svjetla, tj. smanjivanje njegovog intenziteta). Nadalje, svjetlo te stanice ekscitira i onda kad pada samo na antagonistiko okruje njihovog receptivnog polja (stoga one imaju OFFsredite i ON-okruje). U obje vrste ganglijskih stanica, difuzno (istodobno) osvjetljavanje i sredita i okruja receptivnog polja uzrokuje slab ili nikakav podraaj, jer se meusobno ponite ekscitacija i inhibicija antagonistikog sredita i okruja. U mrenici je podjednak broj ganglijskih stanica s ONsreditima i OFF-sreditima, pa te dvije vrste ganglijskih stanica djeluju kao dva usporedna puta za obradu vidnih informacija (usporedna u smislu da svaki fotoreceptor odailje signale na obje vrste ganglijskih stanica).

286

Svojstva receptivnih polja ganglijskih stanica omoguuju uoavanje slabih kontrasta i brzih promjena u vidnom prizoru Glavna funkcionalna posljedica opisanog ustrojstva receptivnih polja ganglijskih stanica mrenice je to to na temelju tako obraenih vidnih informacija vie postaje vidnog puta mogu uoiti predmete iji je kontrast u odnosu na pozadinu na kojoj se nalaze vrlo slab, a takoer mogu uoiti brze promjene u vidnom prizoru. Kljuno svojstvo svih neurona vidnog sustava je da poglavito reagiraju na kontrast vidnih podraaja, a ne na apsolutni intenzitet osvjetljavanja. Apsolutna razina svjetla odraenog u oko s promatranih predmeta prua nam malo informacija o onom to gledamo stoga to je ta razina, tj. intenzitet svjetla uglavnom odreen jainom izvora svjetla. Primjerice, ako se intenzitet izvora svjetla udvostrui, udvostruit e se i koliina svjetla odraenog s opaanih predmeta no, kontrast meu njima e ostati isti. Dakle, bitna informacija o opaanim predmetima je

sadrana u varijacijama intenziteta svjetlosti u razliitim dijelovima promatranog predmeta ili prizora. Ganglijske stanice mrenice zapravo, uestalou odailjanja svojih akcijskih potencijala (frekvencijskim kodom), u mozak prenose svojevrsnu mjeru razlike intenziteta svjetla to pada na sredite i okruje njihovih receptivnih polja. Tako se u mozak izravno prenose kodirane informacije o malim razlikama intenziteta svjetla u susjednim dijelovima vidnog prizora. tovie, aktivnost dvaju vrsta ganglijskih stanica optimalno je prilagoena upravo za signaliziranje naglih poveanja ili naglih smanjenja intenziteta osvjetljavanja. Pri slabom svjetlu (ili u mraku) ganglijske stanice s ON-sreditem odailju akcijske potencijale malom uestalou, pa stoga ne mogu uinkovito signalizirati brza smanjenja intenziteta svjetla. No, te stanice vrlo uspjeno (poveavanjem uestalosti akcijskih potencijala) signaliziraju nagla poveanja intenziteta svjetla. Nasuprot tome, ganglijske stanice s OFF-sreditima vrlo uinkovito signaliziraju brza smanjenja intenziteta svjetla. To je stoga to te stanice, dok su osvijetljene, odailju akcijske

287

potencijale vrlo malom uestalou (pa stoga ne mogu uinkovito signalizirati brzo poveanje intenziteta svjetla), a kako se intenzitet svjetla smanjuje, tako te stanice sve uestalije odailju akcijske potencijale. Ganglijske stanice takoer, na temelju posebnih svojstava, razvrstavamo u M-stanice i P-stanice Svaka ganglijska stanica ima okruglo receptivno polje s ONsreditem ili OFF-sreditem. No, ganglijske stanice razvrstavamo u dvije skupine i na temelju posebnih anatomskih i funkcionalnih svojstava (tablica 28-1, sl. 2812). P-stanice su ganglijske stanice sitnih tijela i uskog dendritikog razgranjenja patuljaste ganglijske stanice (engl. midget ganglion cells), a ine oko 80% svih ganglijskih stanica mrenice i svoje aksone alju u parvocelularne slojeve lateralnog koljenastog tijela. Imaju okrugla receptivna polja i dijelimo ih u P-stanice s ON-sreditem i P-stanice s OFF-sreditem. Kljuno je njihovo svojstvo da razliite P-stanice razliito reagiraju na svjetlost razliite valne duljine (boje) -stoga su to spektralno-osjetljive stanice, tj. stanice selektivne za valnu duljinu svjetlosti

odnosno stanice uskog spektra. Nadalje, sredite receptivnog polja veine P-stanica je povezano s unjiima samo jedne vrste, dok je antagonistiko okruje njihovog receptivnog polja povezano s bilo kojom od tri vrste unjia stoga te stanice nazivamo i oponentnim za boje (engl. color-opponent cells). M-stanice su ganglijske stanice krupnih tijela i irokog dendritikog razgranjenja to nalikuje suncobranu (parasol stanice), a ine oko 10% svih ganglijskih stanica mrenice i svoje aksone alju u magnocelularne slojeve lateralnog koljenastog tijela. Receptivna polja su im takoer okrugla i dijelimo ih u M-stanice s ON-sreditem i Mstanice s OFF-sreditem. M-stanice podjednako dobro reagiraju na sve valne duljine svjetlosti, pa su to stanice irokog spektra (engl. broad-band cells). Dakle, receptivna polja P-stanica su malena, njihovi aksoni akcijske potencijale vode srednjom brzinom, a P-stanice na vidni podraaj odgovaraju toniki. Nasuprot tome, receptivna polja M-stanica su mnogo vea, njihovi aksoni vode akcijske potencijale velikom brzinom, M-stanice su osjetljivije na male promjene intenziteta svjetlosti i reakcija na vidni podraaj im je fazna (privremena). P-stanice imaju sredinju ulogu u razlikovanju boja i uoavanju

288

oblika i finih pojedinosti predmeta. M-stanice imaju sredinju ulogu u percepciji kretanja, podraaja s niskim kontrastom i tijekom gledanja u sumraku i po mraku. Zahvaljujui specifinim sinaptikim vezama, ta se svojstva odravaju i u koljenastom tijelu i modanoj kori, pa govorimo o P-sustavu i M-sustavu, tj. o sustavu/kanalu za prepoznavanje boja i oblika te o sustavu irokog spektra (kanal luminancije) za percepciju kretanja i akromatski vid. Bipolarne stanice su drugi neuron vidnog puta i kljuni interneuroni mrenice Bipolarne stanice su veza izmeu fotoreceptora, interneurona i gnaglijskih (projekcijskih) stanica mrenice. Stoga te stanice imaju sredinju ulogu u neuronskim krugovima mrenice. Vidne informacije od unjia do ganglijskih stanica dolaze na dva naina: a) Izravni (okomiti) put ide od unjia smjetenih u sreditu receptivnog polja ganglijske stanice preko bipolarne stanice to izravno pravi sinapsu s ganglijskom stanicom. b) Neizravni (boni, lateralni) put ide od unjia smjetenih u okruju receptivnog polja ganglijske stanice preko vodoravnih stanica (na oblinje bipolarne stanice) i preko amakrinih stanica (na udaljene bipolarne stanice), a potom od bipolarnih stanica na ganglijske stanice. Razmotrimo prvo izravni put. I bipolarne stanice imaju okrugla receptivna polja s ON-sreditem ili OFF-sreditem, a jedan unji pravi sinapse s dvije bipolarne stanice. Kad svjetlo podrai unji smjeten u sreditu receptivnog polja bipolarne stanice i taj sinaptiki prenese signal na dvije bipolarne stanice, onda se bipolarna stanica s ON-sreditem depolarizira, a bipolarna stanica s OFF-sreditem se hiperpolarizira (sl. 28-13). U oba sluaja, unji izlui

glutamat, ali glutamat ima suprotne uinke na dva tipa bipolarnih stanica stoga to one imaju razliite postsinaptike glutamatne receptore. Kako je unji u mraku depolariziran (oko 40 mV), on trajno otputa glutamat, pa je u mraku bipolarna stanica s ON-sreditem hiperpolarizirana (inhibirana), a bipolarna stanica s OFFsreditem depolarizirana (ekscitirana). Stoga, kad svjetlo padne na taj unji i tako ga hiperpolarizira, on prestane luiti glutamat. Zbog toga bipolarna stanica s ON-sreditem bude disinhibirana, tj. ta se stanica depolarizira. Obrnuto, bipolarna stanica s OFF-sreditem prestaje biti ekscitirana, pa se hiperpolarizira. U mraku, glutamat unjia depolarizira bipolarne stanice s OFF-sreditima stoga to otvara Na+-kanale (pa depolarizirajua Na-struja prema unutra utjee u stanicu). S druge strane, glutamat unjia u mraku hiperpolarizira bipolarne stanice s ON-sreditem tako to djeluje na dvije vrste ionskih kanala: a) u nekim sinapsama glutamat otvara K+-kanale, b) u nekim sinapsama glutamat zatvara dotad otvorene kationske kanale regulirane cGMP-om, kroz koje su u bipolarnu stanicu utjecali Na+ dok nije bilo glutamata. Slino kao u sluaju struje mraka fotoreceptora, to trajno utjecanje Na+ odrava bipolarne stanice (u mraku) u depolariziranom stanju. Stoga, kad glutamat zatvori te kanale, bipolarna stanica se hiperpolarizira. ini se da glutamat te cGMP-kanale zatvara na isti nain na koji to ini svjetlo u fotoreceptorima: preko svojih metabotropnih receptora glutamat aktivira unutarstanine druge glasnike to smanjuju koncentraciju cGMP i time zatvaraju cGMPkanale. Razmotrimo sada kako se signali prenose kroz neizravni (lateralni) put. unjii smjeteni u okruju receptivnog polja bipolarne stanice informacije prenose na vodoravne interneurone, a osvjetljavanje tih unjia uzrokuje suprotan uinak od onog izazvanog osvjetljavanjem unjia u sreditu receptivnog polja bipolarne stanice. Naime, vodoravni interneuroni ne prave sinapse s bipolarnim stanicama, nego sa sinaptikim zavrecima unjia smjetenih u sreditu receptivnog polja bipolarne stanice. Kad osvijetljeni unjii smjeteni u okruju receptivnog polja aktiviraju vodoravne interneurone, ti interneuroni depolariziraju sinaptiki zavretak unjia smjetenih u sreditu receptivnog polja bipolarne stanice. Taj uinak upravo je suprotan uinku svjetla na te unjie, pa se unjii i bipolarne stanice ponaaju kao da su i dalje u mraku. Ukratko, opisanim mehanizmima moemo objasniti antagonizam to postoji izmeu sredita i okruja receptivnog polja bipolarne stanice. No, jo ne znamo jesmo li tako taj antagonizam u potpunosti objasnili. Napokon, svaka bipolarna stanica uspostavlja ekscitacijske sinapse s odgovarajuom vrstom ganglijske stanice. Stoga su svojstva receptivnog polja ganglijske stanice poglavito odraz svojstava receptzivnih polja pridruenih bipolarnih stanica. Kad svjetlost (preko unjia) izazove depolarizaciju bipolarne stanice s ON-sreditem, ta stanica ekscitira ganglijsku stanicu koja potom odailje vie akcijskih potencijala. Signali se od tapia do ganglijskih stanica prenose razliitim putovima u sumraku ili u potpunom mraku unjii nam slue za gledanje po danu, a tapii za gledanje u sumraku ili potpunom mraku. U sumraku, kad je oko umjereno adaptirano na mrak, signali se od tapia elektrotonikim sinapsama prenose na susjedne unjie, a 289

potom preko dva gore opisana puta na bipolarne i ganglijske stanice. Stoga se u sumraku svojstva receptivnih polja ganglijskih stanica bitno ne mijenjaju. No, u oku posve adaptiranom na mrak, osjetljivost ganglijskih stanica se dramatino povea, pa one mogu registrirati uinke jednog fotona kojeg apsorbiraju tapii smjeteni u sreditu receptivnog polja ganglijske stanice. Tome svakako pridonosi injenica da uz tako slabu rasvjetu ne moe doi do inhibicije okruja receptivnog polja ganglijske stanice. Pod tim uvjetima ganglijske stanice vie nisu detektori lokalnog kontrasta, nego postaju detektori svjetla (ima/nema svjetla). Vjeruje se da tome pridonosi i promjena puta kojim signal od tapia pristie do ganglijskih stanica. Naime, u oku posve adaptiranom na mrak, elektrotonike sinapse izmeu tapia i unjia prestanu djelovati, pa signal od tapia prelazi na tzv. tapi-bipolarne stanice (engl. rod-bipolars, tj. bipolarne stanice to su sinaptiki povezane jedino sa tapiima, ali ne i s unjiima). Te tapi-bipolarne stanice nemaju izravnih sinapsi s ganglijskim stanicama, nego signal alju na posebne amakrine stanice (podvrste AII), a te pak prave izravne sinapse s ganglijskim stanicama ija receptivna polja imaju OFF-sredita, a neizravno (preko bipolarnih stanica) djeluju na ganglijske stanice ija receptivna polja imaju ON-sredita (sl. 28-14). Corpus geniculatum laterale ima dorzalni i ventralni dio Lateralno koljenasto tijelo (corpus geniculatum laterale) je dio metatalamusa. Na temelju citoarhitektonskih svojstava, 290

razvojnog i filogenetskog podrijetla, dijelimo ga na dorzalni i ventralni dio: a) Nucleus geniculatus lateralis dorsalis (= corpus geniculatum laterale dorsale, CGLd uobiajena engl. skraenica je LGNd) je dorzalni dio CGL. Ta jezgra vidnog puta ovjeka i majmuna odgovara dorzalnoj genikulatnoj jezgri niih sisavaca (npr. make). b) Nucleus praegeniculatus (= corpus geniculatum laterale ventrale, CGLv, substantia grisea praegeniculata uobiajena engl. skraenica je LGNv) je ventralni dio CGL. Ta jezgra vidnog puta ovjeka i majmuna odgovara ventralnoj genikulatnoj jezgri niih sisavaca (npr. make). U mozgu rezus majmuna, CGLd nalikuje potkovi iji je luk usmjeren dorzolateralno, a otvor (hilus) ventromedijalno. No, u ovjekolikih majmuna (impanza, gorila, orangutan, gibon i sijamang) i ovjeka hilus je vrlo slabo razvijen, pa CGLd vie nalikuje batu slinog usmjerenja. Lako uoljiva ahura bijele tvari, tzv. cirkumgenikulatna fibrozna ahura, ovija CGLd, a sastoji se poglavito od genikulokortikalnih i kortikogenikulatnih aksona, tj. uzajamnih neuronskih veza CGLd i vidne modane kore. Naprijed i medijalno uz CGLd smjeten je tanki polumjeseasti traak neurona to ine pregenikulatnu jezgru (nucleus praegeniculatus, tj. CGLv). Dorzomedijalno od CGLd je pulvinar, medijalno su medijalno koljenasto tijelo i subthalamus te crura cerebri, a lateralno je stranji krak kapsule interne. CGLd sastoji se od 6 slojeva neurona (izmeu kojih su slojevi aksona). Te slojeve oznaavamo brojevima 1 do 6 (od ventralno prema dorzalno). Sloj 1 i 2 sadre krupne stanice, pa su magnocelularni (M-slojevi), a slojevi 3 do 6 sadre sitne stanice, pa su parvocelularni (P-slojevi). Izmeu pojedinih slojeva stanica su interlaminarne fibrozne zone (interkalirani slojevi) izgraeni od aksona (i ponekog neurona). Ispod prvog, magnocelularnog sloja CGLd, smjetena su jo dva tanka traka neurona to su S-slojevi. Prvi, 4. i 6. sloj CGLd primaju samo ukriena

(kontralateralna) vlakna, dok 2., 3. i 5. sloj primaju samo neukriena (ipsilateralna) vlakna. Nasuprot tome, S-slojevi primaju i ukriena i neukriena vlakna. U te S-slojeve projiciraju se ganglijske stanice mrenice to nisu ni M ni P (dakle, tzv. C ili E stanice, kakve se inae projiciraju u gornje kolikule). Nadalje, P-stanice mrenice svoje aksone alju samo u Pslojeve CGLd, a M-stanice mrenice svoje aksone alju samo u M-slojeve CGLd. Ta se razdvojenost M i P sustava zadrava i na razini talamokortikalnog sustava i njegovog zavretka u primarnoj vidnoj modanoj kori. Naime, genikulatni P-slojevi alju aksone u slojeve 4A i 4C, a genikulatni M-slojevi alju aksone u sloj 4C primarne vidne modane kore (sl. 28-20). Neuroni CGLd takoer imaju okrugla receptivna polja Receptivna polja neurona CGLd su vrlo slina receptivnim poljima ganglijskih stanica mrenice: takoer su okrugla i relativno mala, imaju ili ON ili OFF sredite i antagonistiko okruje, a najbolje ih podrauje mala mrlja svjetla to pada na sredite receptivnog polja. To je dobrim dijelom posljedica injenice da na jednom neuronu CGLd sinaptiki zavravaju aksoni svega nekoliko ganglijskih stanica retine. Nadalje, M-sustav i P-sustav su razdvojeni i na razini CGLd, kako je opisano u prethodnom odlomku. Pulvinar je povezan s asocijacijskom vidnom modanom korom Pulvinar je velika jezgra to zauzima stranju treinu talamusa i zajedno s LP jezgrom ini funkcionalnu cjelinu (stranje podruje talamusa). Aksoni neurona pulvinara zavravaju u asocijacijskoj vidnoj modanoj kori, a neki od tih aksona odlaze i u primarnu vidnu modanu koru, ali u zasebne slojeve, razliite od onih u kojima zavravaju

291

genikulokortikalni aksoni. Pulvinar takoer prima razliite projekcije iz drugih podruja modane kore, gornjih kolikula i S-slojeva CGLd. Radiatio optica sastoji se od genikulokortikalnih aksona to zavravaju u primarnoj vidnoj modanoj kori Bijelu tvar zatiljnog renja oblikuju projekcijski, asocijacijski i komisurni (kalozalni) aksoni. Veina tih aksona rasporeena je u nekoliko usporednih sagitalnih slojeva, rasporeenih poput potkove (otvorene prema medijalno) uokolo zatiljnog roga lateralne modane komore i oko kalkarinog lijeba. Tri su takva sloja (od lateralno prema medijalno): 1) Stratum sagittale externum (= radiatio optica), to sadri gotovo sve aksone genikulokalkarinog puta (tractus geniculocalcarinus = fibrae geniculocorticales, radiatio optica);

Stratum sagittale internum, to sadri poglavito asocijacijska i projekcijska vlakna iz asocijacijske vidne modane kore; 3) Stratum sagittale medium (= tapetum), to sadri poglavito komisurna vlakna, a od zatiljnog roga modane komore je odvojen tek mikroskopski tankim slojem ependima. Aksoni to oblikuju radiatio optica polaze preteito s dorzalne strane CGLd, oblikuju perigenikulatnu ahuru i prema kaudalno se proire u trokutasto Wernickeovo polje. Tik kaudalno od mjesta svojeg izlaska iz CGLd, vlakna vidnog puta ulaze u raskrije osjetnih putova (carrefour sensitif francuskih autora), tj. u ogranieno podruje bijele tvari u kojem su zbijeni aksoni tri glavna osjetna puta: vidnog, slunog i somatosenzibilnog. To je znaajno stoga to izdvojena ozljeda samo tog podruja (krvarenje, omekanje bijele tvari, tj. leukomalacija) moe uzrokovati teke poremetnje svih osjetnih funkcija. Nasuprot tome, ozljede smjetene blie modanoj kori (ako su dovoljno male)

2)

292

izdvojeno pogaaju pojedine osjetne sustave. U svom daljnjem toku, donji dio vidnog puta prvo zavije prema naprijed i ventralno i tako dopre u sljepooni reanj (seui gotovo do vrha sljepoonog roga lateralne modane komore!), a potom zavije unazad i nastavlja put do kalkarinog lijeba. Taj dio vidnog puta, smjeten u bijeloj tvari sljepoonog renja, je Flechsigovo temporalno koljeno ili Meyerova i/ili Arcahmbaultova temporalna petlja. To je bitno stoga to i izdvojena ozljeda bijele tvari sljepoonog renja moe uzrokovati oteenja vida. Napokon, genikulokortikalni aksoni dosegnu primarnu vidnu modanu koru, ulaze u nju i zavravaju sinaptiki poglavito u IV. sloju. Primarni vidni put je precizno retinotopno ustrojen Ganglijske stanice mrenice se precizno, retinotopno (= vizuotopno) projiciraju u slojeve CGLd. To znai da se vidne informacije prenose od toke na toku, tj. susjedni dijelovi mrenice projiciraju se u susjedne dijelove CGLd. Takvo retinotopno ustrojstvo ouvano je i u vidnoj radijaciji i zavretku vidnog puta u primarnoj vidnoj modanoj kori. Fovea centralis je mjesto najotrijeg vida, receptivna polja ganglijskih stanica tu su najmanja i (kao to je sluaj s licem i akom u somatosenzibilnom sustavu) to mjesto najotrijeg vida ima mnogo veu reprezentaciju u vidnoj modanoj kori nego periferni dijelovi mrenice (sl. 28-15). Otprilike pola ukupne mase CGLd (i primarne vidne modane kore) prima projekcije iz centralne foveje i podruja tik oko nje. Jedan sloj CGLd prima projekcije iz samo jednog oka: vlakna iz nosne polovice mrenice suprotnog oka zavre u

1., 4. i 6. sloju, a vlakna iz sljepoone polovice mrenice istostranog oka zavre u 2., 3. i 5. sloju. Prema tome, svaki od est slojeva CGLd sadri potpunu reprezentaciju suprotne polovice vidnog polja. Tih est slojeva su naslagani jedan na drugi, pa je i est mapa suprotne polovice vidnog polja naslagano u preciznom okomitom registru (zamislite ih kao est polovica ahovske ploe; u preciznom okomitom registru znai da bi npr. pletaa igla koju ubodete okomito u polje A1 gornje ploe prola takoer kroz polja A1 narednih pet ploa). Stoga i primarna vidna modana kora lijeve modane polutke gleda desnu polovicu vidnog polja. Podruja polja zagledanja i vidnog polja odgovaraju podrujima mrenice Slika gledanog predmeta na mrenici je realna, otra, smanjena i obrnuta. Glavna zraka (= crta vida, linea visus) je zraka svjetlosti to od predmeta prolazi kroz sredita optikih medija oka i mjesto najotrijeg vida (fovea centralis). Stoga pomou te crte, tj. sredinje zrake odreujemo i poloaj slike predmeta na mrenici crta ide od geometrijskog sredita predmeta, kroz sredite zjenice do sredita slike predmeta na mrenici. Stoga, kad elimo doznati poloaj slike na mrenici, povuemo pravac od predmeta kroz sredite zjenice i vidimo na kojem mjestu taj pravac prolazi kroz mrenicu. Stoga je dovoljno poloaj i dimenzije predmeta izraziti kutom iji je vrh u sreditu zjenice. U tipinom emetropnom oku, kut od 1o na mrenici pravi sliku promjera 0,25 mm. Stoga esto udaljenosti na mrenici izraavamo ne u milimetrima, nego

293

u lunim stupnjevima. Najvaniji pravac du kojeg moemo usmjeriti pogled je pravac to prolazi kroz mjesto najotrijeg vida na mrenici, tj. kroz centralnu foveju. Naime, anatomska i funkcionalna graa foveje je takva da omoguuje najbolje razluivanje finih pojedinosti prizora (najveu rezoluciju). Kad se u neki predmet zagledamo, usklaenim djelovanjem vanjskih onih miia oba oka dospiju u takav poloaj da slika predmeta pada upravo na foveju. Stoga foveja centralis predstavlja i subjektivno sredite vidnog polja. Predmet u koji smo se tako pozorno i usmjereno zagledali (kojeg smo fiksirali pogledom) zove se toka zagledanja (toka fiksacije), a crta to spaja tu toku i sredite zjenice je primarna crta vida. Kad nam je glava nepomina i samo pogledom pratimo mali predmet to se pomie u raznim smjerovima, mogue je utvrditi opseg polja zagledanja (polja fiksacije) odnosno raspon razliitih poloaja promatranog predmeta, unutar kojeg dotini predmet moemo pratiti jedino pomicanjem oiju (bez pomicanja glave). To je ujedno i mjera sposobnosti onih miia da pomiu oko. Stoga je jasno da je glavna zadaa vanjskih onih miia i okulomotorikog sustava trajno odravanje otre slike predmeta na foveji. Polje zagledanja obino see otprilike 45o u svim smjerovima (esto vie prema dolje), a to se polje moe smanjiti ako doe do kljenuti vanjskih onih miia ili se u onoj upljini pojavi neka mehanika zapreka pokretanju one jabuice. S druge strane, ako se pozorno zagledamo u neki nepomini predmet, onda taj predmet predstavlja sredite foveje, a sve ostale poloaje vidnog podraaja na mrenici moemo tono odrediti s pomou toaka na zamiljenoj kugli ije je sredite smjeteno u sredini prednje povrine zjenice. Ukupna povrina mrenice, to pod takvim uvjetima reagira na svjetlosne podraaje, je vidno polje mrenice.

No, vidno polje moemo isto tako odrediti i kao onaj dio okolnog prostora to ga vidimo s oba oka dok je glava nepomina, a pogled usmjeren u toku zagledanja unutar tog dijela okolnog prostora. Dva oka zajedno pokrivaju prilino velik dio tog prostora (sl. 28-16), a pritom svjetlosne zrake iz odreenog podruja vidnog polja padaju na tono odreeno podruje mrenice. Stoga i vidno polje i povrinu mrenice moemo razdijeliti na etiri etvrtine 294

(kvadranta), tj. dvije polovice vidnog polja, okomitim i vodoravnim pravcima to se sijeku u toki zagledanja. Opseg tog polja ocrtavamo nizom koncentrinih krugova ije je zajedniko sredite takoer toka zagledanja. Dakle, vidno polje dijelimo u lijevu i desnu polovicu, a svaku mrenicu takoer dijelimo u nosnu (nazalnu, medijalnu) i sljepoonu (temporalnu, lateralnu) polovicu. Mrenicu takoer dijelimo u etiri kvadranta: gornji i donji nosni te gornji i donji sljepooni kvadrant. Kako je slika na mrenici (zbog loma svjetlosnih zraka tijekom prolaska kroz optike medije oka) obrnuta, lijeva polovica vidnog polja pada na nosnu polovicu mrenice lijevog oka i na sljepoonu polovicu mrenice desnog oka; za desnu polovicu vidnog polja vrijedi obrnuto (sl. 28-1). Takva obrnuta simetrija vrijedi i za etvrtine vidnog polja i mrenice (sl. 28-1 i sl. 2817). Monokularno vidno polje (dio vidnog polja to ga vidimo samo jednim okom) je nepravilno jajasto i na nosnoj strani sueno (vlastiti nos ometa pogled!), a od toke zagledanja see oko 60 o prema nosu i gore, oko 70 o prema dolje i oko 90o prema sljepoonici. Discus opticus uzrokuje fizioloku slijepu pjegu u sljepoonoj polovici vidnog polja. Slijepa pjega je okomito ovalno polje smjeteno oko 12 o prema sljepoonici od toke zagledanja i oko 1,5 o ispod nje. Binokularno vidno polje nastaje djelominim preklapanjem lijevog i desnog monokularnog vidnog polja. Sredinji dio binokularnog vidnog polja je onaj dio prostora to ga istodobno vide oba oka kad su zagledana u istu toku zagledanja. Taj je dio vidnog polja vie-manje okrugao, a promjer mu je otprilike 120 o. No, sa svake strane tog binokularnog vidnog polja preostane tanki srpasti monokularni dio (tzv. sljepooni srp) to ga promatra najperiferniji dio nosne polovice mrenice svakog oka (sl. 28-16). Ozljede razliitih odsjeaka vidnog puta uzrokuju razliite ispade vidnog polja Na temelju svega opisanog, oigledno je da ozljede razliitih dijelova vidnog puta uzrokuju razliite poremeaje, tj. ispade vidnog polja (sl. 28-17). Za razumijevanje tih poremeaja kljuno je sljedee naelo: u poetnim stadijima obrade vidnih informacija, svaka modana polutka obrauje podatke iz suprotne polovice vidnog polja. To zapoinje razdvajanjem aksona treeg neurona vidnog puta (ganglijskih stanica) u hijazmi, pri emu vlakna iz onih dijelova dvaju mrenica to promatraju identine dijelove vidnog polja dospijevaju u isti tractus opticus (pa time, preko CGLd i u primarnu vidnu modanu koru). Nakon presijecanja desnog vidnog ivca (sl. 28-17A), desno oko posve oslijepi, a za gledanje preostaje monokularno vidno polje lijevog oka. Nakon razaranja hijazme (vlakna iz nosnih polovica dvaju mrenica, sl. 28-17D) nastaje bitemporalna (heteronimna) hemianopsija, tj. vidno polje se suzi na onaj sredinji dio to ga gledaju lijeva i desna sljepoona polovica mrenice. Takvu ozljedu obino uzrokuje tumor hipofize to pritiskuje i napokon razori hijazmu. No, kad takav tumor isprva u podruju hijazme razori samo vlakna to dolaze iz desne sljepoone polovice mrenice (sl. 28-17B), nastaje desna nazalna hemianopsija, tj. gubi se vid u nosnom dijelu vidnog polja to ga promatra desna sljepoona polovica mrenice. Ako je presjeen desni tractus opticus, nastaje lijeva homonimna hemianopsija, tj. gubi se vid u lijevog

polovici vidnog polja (koju gledaju lijeva nosna i desna sljepoona polovica mrenice). Do istog poremeaja dovelo bi i potpuno razaranje desnog CGLd ili desne primarne vidne modane kore. No, modani infarkti u tom podruju obino ne razore cijelu vidnu radijaciju ili cijelu primarnu modanu koru, pa nastaju nepotpuni (kvadrantni) ispadi lijevog vidnog polja. Primarna vidna modana kora (area striata, polje 17) je heterotipni izokorteks Primarna vidna modana kora (area striata, area 17) u majmuna poput kape zauzima sve etiri plohe zatiljnog renja (lateralnu, medijalnu, gornju i donju). No, kod ovjeka je mono razvijena tjemeno-sljepoono-zatiljna asocijacijska modana kora, pa je primarna vidna modana kora potisnuta samo na medijalnu plohu zatiljnog renja i ograniena na podruje oko kalkarinog lijeba (sulcus calcarinus). Na presjecima mozga vidi se u sredini primarne vidne modane kore tanka bijela prugica mijeliniziranih aksona, stria Gennari, pa je otud i naziv area striata (citoarhitektonski, to je Brodmannovo polje 17), tj. strijatni korteks. Sukladno tome, ostala podruja asocijacijskog vidnog korteksa zatiljnog renja (Brodmannova polja 18 i 19 sl. 28-19) nazivamo ekstrastrijatnim vidnim arejama. Primarna vidna modana kora je po svojoj grai heterotipni izokorteks (jer je IV. sloj rascijepljen na 3 podsloja: IVA, IVB i IVC) (sl. 28-19). Kao i u drugim primarnim osjetnim poljima modane kore, i tu prevladavaju u svim slojevima mali neuroni, pa na malom poveanju Nisslov preparat primarne vidne kore izgleda kao da je posut ljubiastom prainom otuda naziv koniocortex (gr. konios = zrnce praine). Primarna vidna modana kora ima sljedee slojeve (sl. 28-19 i 28-20): 1) Molekularni sloj (lamina molecularis, lamina zonalis), 2) Vanjski zrnati sloj (lamina granularis externa), 3) Vanjski piramidni sloj (lamina pyramidalis) s dva podsloja (IIIa i IIIb), 4) Unutarnji zrnati sloj (lamina granularis interna) s etiri podsloja (IVA, IVB, IVC i IVC), 5) Unutarnji piramidni sloj (lamina ganglionaris) s dva podsloja (Va i Vb), 6) Polimorfni sloj (lamina multiformis) s dva podsloja (VIa i VIb). Iako se citoarhitektonski slojevi izokorteksa prema neuroanatomskim pravilima oznaavaju rimskim brojevima I-VI (sl. 28-19), u svjetskoj literaturi danas je openito prihvaeno oznaavanje slojeva primarne vidne modane kore arapskim brojevima (sl. 28-20). Na temelju svojih neuronskih veza, navedeni slojevi imaju sljedea glavna obiljeja: Sloj 1 je poglavito aferentna polisinaptika zona u kojoj zavravaju apikalni dendriti veine piramidnih neurona te aksoni nekih zvjezdastih neurona dubljih slojeva, a u tom sloju zavre i aferentna monoaminska vlakna te vlakna iz pulvinara i intralaminarnih jezgara talamusa. Slojevi 2 i 3 su glavno polazite asocijacijskih kortikokortikalnih aksona za ostala podruja modane kore (i ujedno glavno mjesto zavretka takvih projekcija to u polje 17 dolaze iz drugih podruja modane kore). Slojevi 5 i 6 su glavni projekcijski slojevi iz kojih odlaze aksoni za supkortikalne jezgre. Pritom iz sloja 5 uglavnom

295

polaze vlakna za gornje kolikule, dok iz sloja 6 polaze vlakna za CGLd i pulvinar. Sloj 4 je glavni aferentni sloj u kojem zavrava talamokortikalna projekcija, tj. vidni put, a ima etiri podsloja. Aksoni neurona parvocelularnih slojeva (P-slojeva) lateralnog koljenastog tijela zavravaju u podslojevima 4A i 4C, dok aksoni iz magnocelularnih slojeva (M-slojeva) CGLd zavravaju u podsloju 4C. Podsloj 4B ne prima aferentna vlakna iz talamusa, odgovara Gennarijevoj prugici i sastavljen je od masivnih vodoravnih snopova intrakortikalnih asocijacijskih aksona. Neuroni primarne vidne modane kore preoblikuju okrugla receptivna polja neurona mrenice i CGLd u linearne odsjeke i granice Primarna vidna modana kora (Brodmannovo polje 17 = area striata = fizioloko primarno vidno polje V1) je prva postaja primarnog vidnog puta u kojoj dolazi do promjene svojstava receptivnog polja vidnih neurona. To je zbog toga to su neuroni modane kore mnogo raznovrsniji, a njihove sinaptike veze mnogo sloenije (sl. 28-20) Genikulokortikalni ekscitacijski projekcijski aksoni zavravaju na zvjezdastim stanicama s dendritikim trnovima (engl. spiny stellate cells) smjetenim u 4. sloju. Aksoni tih zvjezdastih stanica (to su glutamatni ekscitacijski interneuroni Glu na sl. 28-20) prave sinapse s neuronima slojeva 4B, 2 i 3. Potom aksoni stanica 2. i 3. sloja svoje aksone alju okomito dolje i prave sinapse na piramidnim stanicama 5. sloja, a kolaterale aksona tih piramidnih stanica prave sinapse na stanicama 6. sloja. Aksonske kolaterale neurona 6. sloja uspinju se natrag u 4. sloj i time zatvaraju lokalni, intrakortikalni ekscitacijski neuronski krug, jer sinaptiki zavravaju na inhibicijskim zvjezdastim neuronima glatkih dendrita u 4. sloju (engl. aspiny stellate cells). Glutamat je neurotransmiter genikulokortikalnih aksona, zvjezdastih ekscitacijskih interneurona s dendritikim trnovima te piramidnih neurona 2., 3., 5. i 6. sloja. GABA je inhibicijski neurotransmiter zvjezdastih interneurona s glatkim dendritima. Ti inhibicijski interneuroni prave sinapse s ekscitacijskim zvjezdastim neuronima 4. sloja, i tako zatvaraju inhibicijski neuronski krug negativne povratne sprege. Ukratko, ekscitacijski zvjezdasti interneuroni 4. sloja raspodjeljuju informacije (to u taj sloj pristiu preko genikulokortikalnih aksona) na piramidne neurone povrinskih i dubokih slojeva. Potom uzlazne i silazne aksonske kolaterale piramidnih neurona integriraju aktivnost neurona svih slojeva u tom djeliu (stupiu) modane kore. Neuroni supragranularnih (iznad sloja 4) i infragranularnih (ispod sloja 4) slojeva ne reagiraju na toke svjetla to su optimalni podraaj za neurone mrenice i CGLd, nego reagiraju tek na sloenije vidne podraaje npr. svijetlee prugice odreene usmjerenosti. Ti neuroni se dijele u jednostavne stanice (engl. simple cells) i sloene stanice (engl. complex cells). Receptivna polja jednostavnih stanica imaju tri bitna obiljeja (sl. 28-21): reagiraju na podraaje iz specifinog podruja mrenice, imaju ON i OFF podruja te nisu okrugla nego su jajasta ili etvrtasta, a uzduna os im je specifino usmjerena (ako usmjerenost osi usporedimo s poloajem kazaljke na satu, onda se usmjerenost osi kree u rasponu od 6 do 12 sati). Primjerice, etvrtasto receptivno polje jednostavne stanice moe imati prugastu ON-zonu

(ekscitacijsku zonu) usmjerenu od 6 prema 12 sati (okomito) i uz lijevi i desni bok te ON-zone dvije etvrtaste izduljene OFF-zone (inhibicijske zone) (sl. 28-21). Uinkovit podraaj za takvo receptivno polje je okomita svjetlea prugica to pada na tono odreeni dio mrenice. Vodoravna svijetlea prugica to pada na isto mjesto mrenice uope nije uinkovit podraaj za dotinu jednostavnu stanicu primarne vidne modane kore. No, za neke druge jednostavne stanice, upravo vodoravna ili kosa svijetlea prugica je optimalni podraaj. Na taj su nain za svako mjesto mrenice u V1 reprezentirane sve osi rotacije, tj. konture gledanog predmeta svih usmjerenja. Zahvaljujui preciznim sinaptikim projekcijama, etvrtasta polja jednostavnih stanica, to reagiraju na svijetlee prugice, nastaju stapanjem okruglih receptivnih polja neurona mrenice, to reagiraju na svijetlee toke prema jednostavnom geometrijskom pravilu da je crta skup toaka (sl. 28-22). Receptivna polja sloenih stanica obino su vea od receptivnih polja jednostavnih stanica, a ON i OFF-zone manje su otro razdvojene. No, takvi neuroni posebno dobro reagiraju na kretanje vidnog podraaja (svijetle prugice) kroz svoje receptivno polje. Osim orijentacijske selektivnosti, jednostavne stanice mogu imati i direkcijsku selektivnost, to znai da reagiraju jedino na ispravno usmjerene prugice to kroz vidno polje putuju u tono odreenom smjeru (sl. 28-23). Primarna vidna modana kora ima stupiasto (kolumnarno) ustrojstvo Nain zavretka talamokortikalnih aksona u sloju 4, obzirom na okomitu dimenziju sloja (okomito, stupiasto, kolumnarno ustrojstvo), posebno je znaajan. Talamokortikalni aksoni u primarnoj vidnoj modanoj kori zavravaju u zasebnim i izmjeninim stupiima, tj. prugicama podjednakih dimenzija, a svaki taj stupi odgovara aferentnom ulazu iz samo jednog oka. Na okomitim presjecima kroz modanu koru, ta se podruja u sloju 4 uoavaju kao izmjenini stupii (kolumne) iroki (u rezus majmuna) oko 0,5 mm, dok se na vodoravnom (tangencijalnom) presjeku kroz sloj 4 vidi da su to zapravo traci ili pruge. Ti stupii, tj. pruge odgovaraju aferentnom ulazu iz samo jednog oka, teku uglavnom okomito u odnosu na reprezentaciju okomitog meridijana vidnog polja (to je ujedno granica polja 17 i polja 18). Zbog svega toga, te su tvorbe nazvane okularno-dominantne (OD) kolumne, tj. pruge. Drugi bitan oblik okomitog ustrojstva primarne vidne modane kore su orijentacijske kolumne. To su usporedni nizovi neurona to se poput stupia pruaju kroz sve slojeve primarne vidne modane kore, a iroki su oko 50 m. Njihovo je bitno svojstvo da sve stanice unutar jednog takvog stupia odabirno reagiraju na vidni podraaj iste optimalne orijentacije (npr. za jedan takav stupi neurona optimalni podraaj je svijetlea prugica usmjerena okomito u vidnom polju, pod kutom od 90 o +- 4-5 o). Pored toga, takvi su stupii kroz modanu koru poredani u pravilnom slijedu sukcesivnih orijentacija: raspon orijentacija svijetleih prugica (vidnih podraaja) od 180 o dosegne se kroz niz orijentacijskih kolumni to zauzimaju otprilike 0,5 mm obodne duljine modane kore (dakle, 0,5 mm duljine korteksa ako mjerimo du pijalne povrine). To odgovara irini jedne OD kolumne. Drugim rijeima, sve mogue 296

orijentacije vidnog podraaja u cijelom vidnom polju (360 o) pokriva pravilni slijed od oko 40 orijentacijskih kolumni (= 1 mm), a to ujedno odgovara irini dvije susjedne OD kolumne (jedne iz lijevog i jedne iz desnog oka). Na temelju takvih zapaanja je pretpostavljeno da je temeljna strukturno-funkcionalna jedinica za obradu vidnih informacija (kortikalni modul) u primarnoj vidnoj modanoj kori hiperkolumna, koja se sastoji od dvije susjedne OD kolumne (jedne za lijevo i jedne za desno oko) te 20+20 (= 180 o + 180 o) orijentacijskih kolumni, pa tako pokriva cijelo vidno polje i sve orijentacije vidnog podraaja u njemu (360o).

297

29 Opaanje boja, oblika, dubine i kretanja i ustrojstvo asocijacijskih vidnih polja modane kore
Vid je konstruktivni, stvaralaki proces Tijekom prevoenja slike predmeta na mrenici u neuralne signale (= tijekom svjetlosne aktivacije mozaika fotoreceptora), velik dio informacija sadranih u vidnom prizoru se odmah izgubi. Primjerice, precizni spektralni sastav upadnog svjetla neizbjeno se iskrivi ve zbog jednostavne injenice da mrenica sadri samo tri vrste unjia, a svaki unji ima iroku spektralnu osjetljivost iako najbolje reagira na svjetlo tono odreene valne duljine. Pa ipak, jo uvijek vrlo uspjeno razlikujemo i prepoznajemo boje, oblike, usmjerenost, kretanje i prostorne odnose gledanih predmeta. Vid je proces stvaralakog rekonstruiranja trodimenzionalne strukture i svojstava vanjskog svijeta, to se temelji na tumaenju osjetnih podataka sadranih u dvodimenzionalnoj slici vidnog prizora na mrenici. Povezujui informacije iz razliitih vrsta i skupina fotoreceptora na razliite naine, neuroni mrenice i ostalih postaja vidnog sustava postaju odabirno osjetljivi na specifina prostorna, vremenska i/ili kromatska obiljeja tono odreenog dijela vidnog prizora neuralna 3Dreprezentacija vidnog prizora bitno se razlikuje od jednostavnog fizikog opisa 2D-slike vidnog prizora na mrenici. U vidnom putu i sustavu postoje usporedni kanali za obradu informacija, a razliita podruja asocijacijske vidne modane kore obrauju razliite vrste vidnih informacija. Ovo poglavlje obrauje ustrojstvo i razdiobu funkcija dva velika usporedna puta, tj. vidna sustava: M-puta (to se u asocijacijskim podrujima modane kore nastavlja u dorzalni parijetalni sustav) i P-puta (to se u asocijacijskim podrujima modane kore nastavlja u ventralni temporalni sustav). Tri kljuna svojstva atributa boje su ton, jarkost i zasienost, a opaanje boja se temelji na konstantnosti boja, oponentnosti boja i istodobnom kontrastu boja Fizikom parametru valne duljine odgovara psiholoki atribut tona boje, intenzitetu odgovara atribut jarkosti boje, a spektralnoj istoi odgovara atribut zasienosti boje Ono to opaamo kao boju odreeno je s tri fizika parametra: valnom duljinom, spektralnom istoom (homogenou) i intenzitetom upadnog svjetla to dospijeva do mrenice. Meutim, osjet boje je subjektivno, psiholoko iskustvo boje nisu inherentna svojstva prirodnih predmeta i povrina. Svjetlost to se od okolnih predmeta reflektira na mrenicu gotovo uvijek je smjesa valnih duljina, a dominantna reflektirana valna duljina odreuje subjektivni atribut tona boje. To takoer jasno ukazuje da je boja psiholoka kategorija svjetlost reflektirana s dvije obojene povrine moe imati krajnje razliit spektralni sastav, no ako je dominantna valna duljina reflektirane svjetlosti u oba sluaja ista, opaamo dvije jednako obojene povrine! Tri subjektivne psiholoke dimenzije atributa boje su: ton, jarkost i zasienost. Ton boje je ono to u svakodnevnom govoru zapravo nazivamo bojom (crveno, zeleno, plavo, itd.), pa zbog jednostavnosti tako i dalje piemo u tekstu. No, u engleskom jeziku se to lijepo razlikuje: boja = color, a hue = ton boje. Openito, boja se mijenja u ovisnosti o fizikom parametru valne duljine (spektralnog sastava) upadne svjetlosti. Jarkost boje (u obinom govoru esto svjetlina ili arkost nasuprot zagasitosti) je razmjerna fizikom parametru intenziteta upadne svjetlosti. No, neke boje (npr. uta) djeluju jarkije od drugih boja iste luminancije (intenziteta svjetlosti). Tonije, kad se pojaa intenzitet svjetla valnih duljina to odgovaraju utocrvenom i utozelenom dijelu vidljivog spektra, odgovarajue boje nee samo izgledati jarkije nego poprimaju i ukasti ton. Slino tome, modre i modroljubiaste boje poprimaju plavkast ton kad se povea intenzitet svjetlosti odgovarajuih valnih duljina. Ta promjena tona boje, to se odvija kao funkcija intenziteta svjetlosti, je BezoldBrckeov pomak. Zasienost (= saturacija, punoa boje) boje je razmjerna fizikom parametru spektralne istoe (spektralne homogenosti monokromatsko svjetlo) upadne svjetlosti. Primjerice, monokromatska svjetlost valne duljine 510 nm je spektralno ista (homogena) i opaamo je kao vrlo zasienu zelenu boju. No, ako intenzitet te monokromatske svjetlosti ostaje postojan, a postupno dodajemo druge valne duljine, zasienost se smanjuje i zelena boja se pretvara u sivkastu. Dakle, dodavanje drugih valnih duljina (ili pak bijele svjetlosti, to sadri sve valne duljine vidljivog spektra!) smanjuje spektralnu istou upadne svjetlosti, pa opaena boja izgleda izblijedjelo, isprano boja postaje manje zasiena. Primjerice, kad monokromatskom crvenom svjetlu primijeamo bijelu svjetlost, opaamo ruiastu boju a to je jednostavno manje zasiena crvena boja. U praktinom ivotu (npr. u tiskarstvu), smanjivanje zasienosti se obino opisuje kao postupno dodavanje sve vee koliine sive boje nekoj drugoj boji, tj. kao razrjeivanje neke boje sivom bojom. Young-Helmholzova trikromatska teorija i Heringova teorija oponentnih procesa se meusobno nadopunjuju Dvije podjednako utjecajne teorije objanjavaju mehanizme opaanja i razlikovanja boja. Prvu teoriju je jo 1801. godine postavio Thomas Young, a dopunio i razradio 1866. godine Hermann von Helmholz. To je Young-Helmholzova trikromatska teorija. No, Ewald Hering je 1878. predloio svoju teoriju oponentnih procesa. Prema Young-Helmholzovoj teoriji, opaanje boja je omogueno relativnom aktivnou tri vrste unjia, pri emu je svaka vrsta unjia osjetljiva na jednu od 3 primarne boje (modro, zeleno i crveno). Teorija se isprva temeljila na zapaanju da se svaka boja moe dobiti mijeanjem tri primarne boje u odgovarajuim omjerima. No, 1964.

298

George Wald je konano izravno dokazao da zbilja postoje tri vrste unjia s tri vrste fotopigmenta, te da njihovi maksimalni spektri apsorpcije odgovaraju valnim duljinama za modro, zeleno i naranasto-crveno. Dakle, prema toj teoriji osjet crvenog nastaje zbog snane ekscitacije crvenih unjia uz istodobnu slabu (ili nikakvu) ekscitaciju zelenih i modrih unjia. Isto vrijedi i za preostale dvije primarne boje, a sve ostale tonove boja objanjava se proporcionalnom aktivacijom kombinacije sve tri vrste unjia. Prema Heringovoj teoriji, opaanje boja se temelji ne samo na postojanju tri vrste unjia, nego i na tri retinalna procesa, to na suprotstavljene naine (oponentno) odgovaraju na tri para komplementarnih boja: crvenozeleno, modro-uto te crno-bijelo. Stoga je to teorija oponentnih procesa. Naime, teorija pretpostavlja da svaki unji moe na podraaj odgovoriti tek na dva mogua i uzajamno suprotstavljena (oponentna) naina: podrai ga ili

crveno ili zeleno, ili modro ili uto (ali ga ne mogu podraiti i crveno i zeleno, ili pak i modro i uto). Kasnijim pokusima na majmunima je pokazano da je i ta teorija tona. Ganglijske stanice mrenice dijele se (na temelju osjetljivosti na boju) u dvije skupine: a) Stanice oponentne za crveno-zeleno (ekscitira ih crveno, a inhibira zeleno svjetlo ili obrnuto); b) Stanice oponentne za modro-uto svjetlo (ekscitira ih modro, a inhibira uto svjetlo ili obrnuto). Obje teorije omoguuju bolje razumijevanje mehanizama percepcije i razlikovanja boja, pa se nadopunjuju. Pritom Young-Helmholzova teorija uspjeno tumai zbivanja na razini fotoreceptora i mrenice, a Heringova teorija uspjenije tumai procese na razini modane kore. Mozak nekako boju predmeta proraunava na temelju usporedbe razlika u stupnju aktivacije tri vrste unjia u svakom pojedinanom sluaju.

299

Opaanje boja se temelji na konstantnosti boja, oponentnosti boja i istodobnom kontrastu boja Trikromatskom teorijom se mogu objasniti mnoge stvari o percepciji boja. Primjerice, smjesu zelenog i crvenog vidimo kao uto, a smjesu zelenog, crvenog i modrog vidimo kao bijelo. No, neke pojave uspijeva objasniti samo Heringova teorija oponentnih procesa. Na prmjer, neke kombinacije boja (crvenkastozelenu, plavkastoutu) jednostavno nikad ne opaamo, dok druge (npr. crvenkastouta = naranasta; zelenkastouta; plavocrvena = cijan) opaamo vrlo lako. Rije je o pojavi oponentnosti boja, tj. uzajamnog opaajnog iskljuivanja nekih boja (sl. 29-2). Upravo na temelju te pojave je Hering postavio teoriju oponentnih procesa, jer je pretpostavio da su tri navedena oponentna para primarnih boja u mrenici predstavljeni kao tri neuralna sustava oponentna za boje. Primjerice, crvenozeleni sustav crvena boja ekscitira, a zelena inhibira. Ako ga podrauje jednaka koliina crvenog i zelenog svjetla, sustav ne reagira. U mrenici majmuna i ovjeka, ganglijske stanice razvrstavamo u nekoliko funkcionalnih skupina na temelju njihovog odnosa s tri vrste unjia (sl. 29-3). Koncentrine stanice irokog spektra imaju koncentrina receptivna polja s ON/OFF sreditem i OFF/ON okrujem. No, i sredite i okruje primaju informacije i iz zelenih i iz crvenih unjia. Stoga su to stanice irokog spektra (= akromatske) i

reagiraju na kontrast jarkosti (svjetla to pada na njihovo sredite i okruje), a ne na kontrast boja (dakle, te bi stanice odgovarale Heringovom sustavu oponentnosti crno-bijelo, tj. tama-svjetlost). Druga vrsta ganglijskih stanica, koncentrine kolor-oponentne stanice, reagiraju na kontrast boja. Njihova receptivna polja su takoer koncentrina, no pritom vrijedi ovakav antagonizam: ako sredite takvih stanica prima podraaj od crvenih unjia, onda njihovo okruje prima podraaj od zelenih unjia i obrnuto (sl. 29-3). Dakle, takve stanice odgovaraju Heringovom sustavu oponentnosti crveno-zeleno. Pritom stanice s crvenim ON-sreditem i zelenim OFF-okrujem najbolje reagiraju na crvenu boju, dok stanice sa zelenim ON-sreditem i crvenim OFF-okrujem najbolje reagiraju na zelenu boju. Te stanice, naravno, dobro reagiraju i na akromatski kontrast jarkosti (jer crveni i zeleni unjii podjednako dobro reagiraju na bijelo svjetlo). Napokon, informacije od modrih unjia prenose se na treu vrstu ganglijskih stanica koekstenzivne oponentne stanice, u ijem su koncentrinom receptivnom polju modri unjii povezani s ON-sreditem, dok je OFF-okruje povezano i s crvenim i sa zelenim unjiima (ili obrnuto). Sve ganglijske stanice mrenice to reagiraju na boje ubijek su P-stanice. Pstanice su poetna postaja P-sustava, to mozgu donosi informacije i o kontrastu jarkosti i o kontrastu boja. Mstanice (i M-sustav) ukljuene su jedino u akromatski vid.

300

U primarnoj vidnoj modanoj kori (ali i u nekim asocijacijskom vidnim poljima) takoer postoje neuroni to odabirno reagiraju na boje. No, ti kortikalni neuroni primaju konvergentni ulaz iz kolor-oponentnih stanica mrenice i CGLd, pa stoga poprimaju nova funkcionalna svojstva. To su dvostruko-oponentne stanice. I te stanice imaju koncentrina receptivna polja s ON-sreditem i OFFokrujem (ili obrnuto), no pritom i sredite i okruje primaju antagonistiki ulaz iz po dvije vrste unjia (sl. 293). Primjerice, crveni unjii ekscitiraju ON-sredite i inhibiraju OFF-okruje, dok zeleni unjii istodobno inhibiraju ON-sredite i ekscitiraju OFF-okruje. Takvi neuroni stoga najbolje reagiraju na crvene mrlje (to padaju na crveno ON-sredite) smjetene na zelenoj pozadini (to osvjetljava zeleno OFF-okruje). Osim dvostruko oponentnih stanica za koje je najbolji podraaj crvena mrlja na zelenoj pozadini (npr. zrela trenja u kronji) opisane su jo tri vrste takvih stanica: one za koje je najbolji podraaj zelena mrlja na crvenoj pozadini, one za koje je najbolji podraaj modra mrlja na utoj pozadini te one za koje je najbolji podraaj uta mrlja na modroj pozadini. Kako se vidi, Heringovi oponentni procesi puno znaenje dobivaju tek na razini modane kore.

po svemu sudei zbog toga to dvostruko oponentne stanice primaju konvergentni ulaz iz dvije vrste unjia i u sredite i u okruje svojeg receptivnog polja. Stoga, ako promjena osvjetljenja (npr. pomak prema duljim valnim duljinama) jae podrai crvene unjie, ona istodobno slabije podrai zelene unjie. Kako je sredite receptivnog polja npr. C+Z, a okruje CZ+, promjene ekscitacije sredita i okruja se uzajamno ponite. Koliko razliitih boja ljudi mogu opaziti? Ton boje je odreen omjerom stupnjeva aktivacije tri vrste unjia, svjetlom odraenim s predmeta i njegove pozadine. Ljudi mogu razlikovati oko 200 razliitih tonova boje. Zasienost boje odreena je stupnjem aktivacije sve tri vrste unjia u podjednakoj mjeri svjetlom odraenim s predmeta i pozadine. Pri kratkim i dugim valnim duljinama vidljivog spektra, za svaki ton boje moemo razlikovati oko 20 stupnjeva zasienosti boje. No, pri srednjim valnim duljinama (530-590 nm) moemo razlikovati svega 6 stupnjeva zasienosti. Jarkost boje je izraz ukupnog uinka upadnog svjetla na sve tri vrste unjia, a moemo razlikovati oko 500 stupnjeva jarkosti. Dakle, vidni sustav ovjeka za uoavanje obrisa likova u vidnom prizoru moe uporabiti ukupno oko 2 milijuna stupnjevitih promjena boje (500 za jarkost x 200 za ton boje x 20 za zasienost)!

Opaanje oblika temelji se na razlikovanju lika i pozadine Naela Gestalt psihologije objanjavaju zbog ega neki specifini raspored elemenata vidnog prizora opaamo kao objedinjenu skupinu ili lik Razlikovanje lika i pozadine je prvi korak u percepciji oblika. No, zbog ega neki dio vidnog prizora opaamo kao lik, a preostale kao pozadinu? Poetkom XX. stoljea, skupina njemakih psihologa je utemeljila tzv. Gestaltpsihologiju. Na njemakom jeziku, Gestalt znai forma, oblik, cjelovita konfiguracija, cjelovita slika. Sredinja ideja Gestalt-psihologije je da je proces vidnog opaanja zapravo proces stvaranja Gestalta figure ili forme koja nije svojstvo samog opaanog predmeta, nego nain na koji mozak ustrojava vidne osjetne informacije u stabilne obrasce, tzv. opaajne postojanosti. Pritom se naglaava opa struktura vidnog prizora i uzajamnih odnosa njegovih komponenti. Ideja vodilja Gestalt psihologije je ova: Cjelina nije tek jednostavni zbroj dijelova, nego vie od toga. Gestalt psiholozi su naglasili da se percepcija ne moe razloiti u elementarne komponente i uvjerljivo su dokazivali pokusima i primjerima da su temeljne jedinice percepcije same percepcije, tj. Gestalti. Razmotrimo

Poznavanje fiziologije dvostruko oponentnih stanica pomae u tumaenju oponentnosti boja, kontrasta boja i konstantnosti boja. Podlogu pojave oponentnosti boja ve se moglo shvatiti iz prethodnih odlomaka. No, jednako tako se moe objasniti i pojava istodobnog kontrasta boja. Primjerice, dvostruko oponentna stanica s crvenim ONsreditem i zelenim OFF-okrujem jednako dobro reagira i kad zeleno svjetlo padne na sredite, a crveno na okruje. Slino se tumai i pojava konstantnosti boja. Naime, kad s danjeg svjetla uemo u neonski osvijetljenu prostoriju, nee nam se uiniti da nam je odjea promijenila boju iako se valna duljina rasvjetnog svjetla znaajno promijenila. To je

301

lijevo se vide bijeli likovi na crnoj pozadini, a desno crni likovi na bijeloj pozadini). Naelo zatvaranja kae da spontano kao lik uoavamo dijelove vidnog prizora to su potpuno ili djelomino zatvoreni drugim dijelovima vidnog prizora (na sl. 29-4F svatko vidi desno trokut, a lijevo romb izmeu dvije okomite crte malo tko na lijevoj strani vidi dva slova M, jedno u normalnom poloaju, a drugo naglavce na njemu!). Isto tako, na sl. 29-4G u skupini razlomljenih djelia se

jednostavan primjer percepcije glazbene melodije. Ako melodiju prvo ujemo odsviranu u jednom tonalitetu (npr. C duru), a potom u nekom drugom tonalitetu (npr. fis molu), ipak jasno prepoznajemo da je to ista melodija. To pokazuje da je u njezino prepoznavanje ukljueno neto vie od jednostavnog zbroja pojedinanih nota za percepciju melodije nisu bitne note po sebi, nego njihov uzajamni odnos, raspored i trajanje. Opaeni odnos izmeu nota omoguuje nastanak opaajne tonalne konfiguracije, tj. Gestalta. Trajan doprinos Gestalt psihologije se sastoji u otkriu i klasifikaciji figuralnih svojstava to omoguuju nastanak percepcije. To su naela grupiranja (= zakoni organizacije), koja objanjavaju zbog ega neki specifini raspored vidnih podraaja opaamo kao objedinjenu skupinu ili oblik (sl. 29-4). Naelo jednostavnosti (= naelo dobre figure) kae da skup pojedinanih vidnih podraaja opaamo tako da oni oblikuju najjednostavniju moguu strukturu (sl. 29-4A vidimo kvadrat i elipsu, a ne tri nepravilna lika). Naelo slinosti (sl. 29-4B) kae da sline predmete spontano grupiramo u zajedniki lik (crne toke vidimo rasporeene u crni trokut). Naelo blizine (= naelo proksimiteta) kae da se predmeti to su blizu jedni drugima spontano opaaju kao jedna cjelina (na sl. 29-4C se ini da je lijevi kvadrat sastavljen od okomitih, a desni od vodoravnih nizova crnih toaka). Naelo dobrog nastavljanja kae da elemente to slijede jedni za drugima u odreenom smjeru spontano opaamo kao cjelinu (na sl. 29-4D svatko opaa tokaste crte 1-2 i 34, no malo tko misli da je jedna crta 1-4, a druga 3-2!). Naelo zajednike sudbine kae da dijelove vidnog prizora to se kreu zajedno u istom smjeru spontano opaamo kao jednu cjelinu moda se u cvijeu ne vidi leptir koji miruje, no im poleti odmah ga lako uoavamo. Naelo simetrije kae da simetrino rasporeene dijelove vidnog prizora spontano opaamo kao lik (na sl. 29-4E

odmah lako uoava konjanika na konju. Napokon, naela grupiranja esto djeluju zajedniki. Na sl. 29-4H, nepravilni i ratrkani crni fragmenti na lijevoj strani odmah se pretvaraju u crna srca im preko njih zaplove ribice (skupno djelovanje naela dobrog nastavljanja i naela zatvaranja). Veinu spomenutih naela grupiranja objedinjuje ope pravilo, tj. zakon pregnantnosti (= zakon dobre figure): tijekom percepcije, vidni sustav djeluje tako da od svih moguih likova prvo i najlake uoava najjednostavniji i najpostojaniji. Ta naela grupiranja mono utjeu na percepciju toliko mono, da nas navode na opaanje nepostojeih likova! Rije je o pojavi subjektivnih (iluzornih, prividnih) kontura (sl. 29-5). Slavan primjer tako nastalih prividnih oblika je Neckerova kocka (sl. 29-5C). Na percepciju ne utjeu samo fiziki svjetlosni podraaji, osjetni procesi u neuronskim krugovima vidnog sustava te Gestalt naela grupiranja. Vanu ulogu imaju i vie, spoznajne funkcije, prethodna iskustva, iekivanja i usmjerenost pozornosti. Stoga se pojavljuje odreena spremnost za opaanje vidnog prizora na neki odreeni (a ne neki drugi, mogui) nain. To je pojava opaajne podeenosti (engl. perceptual set), koju jednostavno objanjava primjer na sl. 29-6. Veina gornji red na slici ita kao niz brojeva 11, 12, 13, 14, a donji red kao niz slova A,B,C,D. No, i 13 i B su identini likovi i tumaimo ih

302

303

kao razliite elemente samo zbog prethodnog iskustva i unaprijed ugraenih oekivanja! Dihotomni odnos lika i pozadine otkriva temeljno naelo funkcioniranja vidnog sustava percepcijsku strategiju pobjednik nosi sve. U danom trenutku, tek dio vidnog prizora moe dospijeti u arite pozornosti, dok se preostali dio vidnog prizora potiskuje i pretvara u pozadinu. Gestalt psihologija je snano utjecala na novija istraivanja vidne percepcije i njezine neurobioloke podloge. Danas vie nije kljuno pitanje to su temeljne komponente vidne percepcije?, nego se pitamo Koji neuralni procesi omoguuju ba ovakvu vidnu percepciju?. Taj promijenjeni nain sagledavanja problema je omoguio suvremeno uspjeno spajanje psiholokih i neurobiolokih istraivanja vidnog sustava i percepcije. Pri opaanju kretanja u vidnom polju, vidni sustav rabi podatke o kretanju gledanog predmeta, kretanju pozadine te pokretima oiju i glave Dosad smo preutno pretpostavljali da nam glava i pogled miruju te da promatramo nepokretne predmete u vidnom prizoru. No, u stvarnosti se glava i oi gotovo neprekidno pokreu, a i veina elemenata vidnog prizora je u stalnom kretanju. tovie, opaanje kretanja ima toliko znaajnu ulogu u ivotu svih kraljenjaka, da tek najrazvijeniji sisavci (npr. majmuni i ljudi) uspjeno uoavaju i nepokretne objekte. Primjerice, abe uope ne opaaju nepokretne muice, nego samo one koje lete oko njih. To ogranienje uoavamo i u perifernom dijelu vlastitog vidnog polja. Predmete to ih promatramo perifernim dijelom mrenice nismo u stanju otro vidjeti i prepoznati, ali lako uoavamo njihovo kretanje -esto iz prestanemo zamjeivati kad se prestanu kretati! Najperifernijim dijelom mrenice ne zamjeujemo ak ni kretanje umjesto toga, pojava pokretnog predmeta u tom dijelu vidnog polja slui kao poticaj za refleksno usmjeravanje pogleda u tom smjeru, da bi slika dotinog predmeta pala na foveju centralis. Vidni sustav kretanje u vidnom polju opaa na dva temeljna naina (sl. 29-7): na temelju kretanja slike gledanog predmeta po mrenici te na temelju neuralnih signala o kretanju vlastitih oiju i glave. Naime, predmeti u okolnom svijetu se kreu na razliite naine, u razliitim smjerovima, razliitim brzinama i ubrzanjima. Osim toga, naa toka motrita se takoer kontinuirano mijenja dok se kreemo kroz okolinu. Sva ta dinamika zbivanja uzrokuju odgovarajue neprekidne promjene slike gledanog predmeta na mrenici. Stoga vidni sustav pri analizi kretanja u vidnom polju kombinirano rabi informacije o kretanju gledanog predmeta, kretanju pozadine gledanog predmeta, te pokretima oiju i glave. Kljuni podraaji za opaanje kretanja su omjer veliine pokretnog predmeta i vidnog polja, kinetika optika okluzija te obrasci optikog toka U opaanju kretanja bitnu ulogu ima veliina promatranog predmeta u odnosu na veliinu vidnog polja (pozadine na kojoj se predmet kree). to je predmet manji u odnosu na vidno polje, to se njegovo kretanje nasuprot pozadini vidnog prizora lake opaa. Nadalje, predmet koji se kree sustavno prekriva, a potom otkriva dijelove pozadine po kojoj se kree. Taj proces promjenljivog podraivanja sukcesivnih dijelova povrine mrenice je kinetika

optika okluzija. Slikovito govorei, vodei rub pokretnog predmeta (rub predmeta okrenut u smjeru kretanja) brie teksturu pozadine vidnog prizora koju u tom asu prekriva,

a otkriva testuru onog dijela pozadine iz kojeg se upravo pomaknuo na novi poloaj. Dok se kreemo kroz okolinu, slika vidnog prizora na mrenici se kontinuirano mijenja i imamo dojam da slike svijeta kraj nas protjeu. Rije je o pojavi optikog toka (sl. 29-8). Primjerice, kad se nekom predmetu primiemo, njegovi se obrisi naizgled zrakasto ire u svim smjerovima (sl. 29-8) i predmet se naizgled poveava. Prividna brzina irenja predmeta razmjerna je brzini primicanja naglo poveavanje slike predmeta na mrenici zbilja je mono upozorenje o prijeteem sudaru s promatranim predmetom. Tim se uinkom obilno slue reiseri filmova kad ele doarati iznenadni sudar dva automobila ili sudar aviona s brdom. Obrnuto se zbiva kad se od predmeta udaljavamo. Informacije sadrane u tim promjenljivim obrascima optikog toka (engl. optic flow patterns) slue kao pouzdani pokazatelji za procjenu relativne brzine i usmjerenosti kretanja. Naravno, naglo

304

poveavanje slike na mrenici moe znaiti i da se predmet zbilja poveava (npr. balon koji se naglo napuhuje). Je li rije o stvarnom ili prividnom poveavanju opaanog predmeta, prosuujemo na temelju prethodnog iskustva. Gibson i von Holst su predloili dvije razliite teorije o mehanizmu opaanja kretanja U sustavu pokretanja slike pokretnog predmeta po mrenici (predmet se kree, a oko miruje sl. 29-7A), uinkovit vidni podraaj je sukcesivno podraivanje susjednih podruja mrenice. Mrenica miruje, a slika predmeta se po njoj pomie, pa se kretanje mozgu signalizira kao pravilan slijed aktivacije susjednih skupina fotoreceptora. Stoga je J.J. Gibson predloio da su informacije sadrane u samom vidnom prizoru dovoljni i jednoznani pokazatelji za utvrivanje to se u vidnom prizoru kree, a to ne promatra jedino razmatra kretanje objekta u odnosu na njegovu pozadinu, a zna da se predmet kree stoga to sukcesivno prekriva i potom otkriva razliite dijelove pozadine. Ako predmet miruje, to znamo zbog toga to ne uoavamo takvo prekrivanje i otkrivanje pozadine. Ta teorija vrlo dobro tumai mnoge, ali ne i sve primjere percepcije kretanja. Primjerice, kad se svijetla toka kree po jednolino crnoj pozadini, a mi je pogledom pratimo, jasno uoavamo kretanje te toke iako nema nikakvih promjena teksture pozadine (jer je sve jednolino crno). Oigledno, mozak u tom sluaju rabi neke dodatne informacije, to nisu sadrane u samom vidnom prizoru, tj. promjenama teksture pozadine. Potaknut takvim zapaanjima, von Holst je 1954. predloio teoriju korolarnog okidanja, koja opaanje kretanja tumai ovako. Kad poelite preusmjeriti pogled, mozak vanjskim onim miiima dostavi odgovarajue zapovijedi (eferentne signale) za kontrakciju. Pritom motorika polja

modane kore istodobno alju dodatni (korolarni) signal u druga modana podruja (npr. u vidna polja modane kore). To vidnim poljima nagovijesti pojavu onog pokreta odreenog opsega i usmjerenosti, pa ta polja usporede oekivani oni pokret s kretanjem slike gledanog predmeta na mrenici. Ako su ta dva kretanja sukladna, znamo da su se pomicale oi, a ne predmet u vidnom polju. Ako nisu sukladna, znamo da se pomaknuo predmet u vidnom polju. Tu teoriju podupiru dvije vrste pokusa. Prvu vrstu pokusa moete i sami nainiti. Zatvorite jedno oko, a prst njeno prislonite sa strane na gornju vjeu drugog (otvorenog) oka. Potom gledajte rub knjige i pritom prstom blago gurajte onu jabuicu otvorenog oka. Ne ini li vam se da se knjiga pokrenula? Oko je pasivno pomaknuto, a mozak pritom nije odaslao motorike zapovijedi onim miiima nije bilo korolarnog okidanja i stoga je mozak pomicanje slike knjige po mrenici protumaio kao stvarno kretanje knjige, a ne kao pasivno pomicanje oka! Druga vrsta pokusa je obrnuta prethodno opisanome. Ako mozak onim miiima zapovijedi kontrakciju, ali se oi ipak ne pomaknu, teorija korolarnog okidanja predvia da e nam se uiniti kako se vidni prizor pomaknuo (jer je mozak signalizirao da se oekuje oni pokret). Izostanak stvarnog onog pokreta uzrokuje pojavu nesklada izmeu signala korolarnog okidanja i vidnog aferentnog signala iz mrenice. To mozak tumai kao kretanje vidnog prizora. U takvom pokusu je znanstvenik Stevens 1976. godine samom sebi privremeno paralizirao one miie. Kad je neuspjeno pokuao pomaknuti oi, inilo mu se da se vidni prizor pokree, ba kao to teorija i predvia. Te dvije teorije se meusobno ne pobijaju, nego se dopunjuju oba mehanizma djeluju u percepciji kretanja, svaki pod odreenim okolnostima. Glavni primjeri prividnog kretanja su stroboskopsko kretanje i autokineza Prividno kretanje je vrsta vidne iluzije opaamo kretanje, a pritom nema stvarnog pomicanja fizikog objekta. Autokineza (samokretanje) je vrsta prividnog kretanja. U posve zamraenoj sobi promatrajte vrh upaljene cigarete, ostavljene u pepeljari na stolu udaljenom oko 1 metar. Nakon nekoliko minuta, ini se da se vrh cigarete polagano okree, to je iluzija. Vjeruje se da ta iluzija nastaje zdruenim djelovanjem korolarnog okidanja i polaganog spontanog pomicanja oiju. Naime, dok piljimo u vrh cigarete, oi se spontano i neovisno o volji polagano pomiu (rije je o vrlo malim pomacima) i bez voljne motorike zapovjedi za takve pokrete (nema korolarnog okidanja). Stoga mozak malo pomicanje slike gledanog predmeta po mrenici tumai kao kretanje tog predmeta, a ne kao pomicanje oka. Mnogo vaniji primjer prividnog kretanja je stroboskopsko kretanje. Tu pojavu opaamo kad se dva mirujua izvora svjetla (npr. dvije arulje), postavljena na odreenom razmaku, naizmjence pale i gase odreenom uestalou. Primjerice, svaka arulja se pali i gasi istom frekvencijom, ali meusobno nisu u fazi jedna se upali taman kad se druga ugasi i obrnuto. Tad nam se ini da prugica svjetla putuje od arulje A prema arulji B, odnosno da jedna upaljena arulja eta izmeu mjesta A i mjesta B. To je prividno stroboskopsko kretanje (= beta-kretanje, fi-kretanje). Ako je frekvencija izmjeninog paljenja i gaenja dviju arulja preniska, opaamo dva svjetla koja se naizmjence pale i gase (to se zbiva kad je vremenski razmak izmeu

305

paljenja arulja dulji od 200 milisekundi). Ako je frekvencija previsoka, ini se da dva odvojena svjetla istodobno i postojano svijetle (kad je vremenski razmak izmeu paljenja arulja krai od 30 milisekundi). Stroboskopsko kretanje vrlo dobro opaamo kad se arulje pale u razmaku od oko 60 milisekundi. Stroboskopsko kretanje se rabi u reklamama u kojima slova naizgled putuju slijeva na desno po zaslonu. No, na toj pojavi se temelje i kinu ili TV-filmovi. Film je niz fotografija, pri emu svaka sljedea prikazuje prizor vrlo slian prethodnom, ali su pokretni predmeti na svakoj sljedeoj fotografiji blago pomaknuti. Kad se na zaslon svake sekunde projiciraju 24 uzastopne slike (s kratkim razdobljem mraka izmeu svake!), imamo dojam glatkog prividnog kretanja predmeta i osoba. Zapravo, u jednoj

sekundi se prikau 24 razliite uzastopne fotografije, no kako se svaka fotografija prikae tri puta zaredom, konana frekvencija prikazanih slika je 72 u sekundi. Opaanje dubine se temelji na tri vrste osjetnih pokazatelja: statikim i dinamikim monokularnim te binokularnim Opaanje dubine je sposobnost uoavanja uzajamnog poloaja predmeta u gledanom prostoru i njihove udaljenosti od nas. To je proces pretvaranja 2D-slike predmeta na mrenici u 3D-opaajni dojam, a temelji se na tri vrste osjetnih pokazatelja: a) statikim monokularnim pokazateljima, b) dinamikim monokularnim pokazateljima,

306

c)

binokularnim pokazateljima, tj. stereoskopskim pokazateljima binokularnog dispariteta. Monokularni pokazatelji omoguuju percepciju dubinskih odnosa na veim udaljenostima (obino vie od 30 m u prostoru od nas). Na takvim udaljenostima su slike vidnog prizora na obje mrenice gotovo identine, pa je percepcija ciklopska (kao da gledamo jednim okom). Ipak, na takvoj

udaljenosti (ili pak gledajui samo jednim okom!) prilino dobro uoavamo prostorne odnose predmeta, oslanjajui se na monokularne osjetne pokazatelje. etiri takva pokazatelja su statika i poznavali su ih ve renesansni slikari; stoga su to tzv. slikarski pokazatelji dubine (sl. 29-9). Peti monokularni pokazatelj, paralaksa kretanja, je dinamiki. Statiki monokularni pokazatelji su ovi: 1) Prethodno poznata veliina: ako iz prethodnog iskustva neto znamo o veliini osobe i predmeta, moemo procijeniti koliko su osoba ili predmet od nas udaljeni (sl. 29-9, primjer djeaka 1 i odrasle osobe 3). 2) Interpozicija (umetnutost, djelomino prekrivanje): kad predmet djelomice prekriva obrise drugog predmeta, zakljuujemo da nam je blii (sl. 29-9, predmet 4). 3) Linearna perspektiva i perspektiva veliine: usporedne crte (npr. tranice) prividno konvergiraju u daljini, a to je vea konvergencija, to se udaljenost ini veom. Vidni sustav konvergenciju tumai kao dubinu pretpostavljajui da usporedne crte ostaju usporedne. 4) Raspodjela sjenki i osvjetljenja (chiaro-scuro, kao na Rembrandtovim slikama): specifina raspodjela osvijetljenih dijelova i sjenki u vidnom prizoru daje upeatljiv dojam trodimenzionalnosti. Dinamiki monokularni pokazatelj je paralaksa kretanja. Dok glavu i/ili glavu i tijelo okreemo slijeva nadesno, ili se brzo kreemo kroz okolinu, slike predmeta se pomiu po mrenici, a pritom se ini da se bliski predmeti pokreu brzo i u smjeru suprotnom od smjera naeg kretanja, dok se udaljeni predmeti pokreu sporije. Pri vonji vlakom, daleko brdo miruje na svom mjestu, a telegrafski stupovi i stabla drvoreda prolijeu pokraj nas. Napokon, dojam dubine u 2D-slikama uspjeno nam pruaju i gradijenti teksture (sl. 29-10), tj. relativna gustoa rasporeda istovrsnih elemenata vidnog prizora. to su ti elementi u odreenom smjeru zgusnutiji, a pritom i manji, to je dojam dubine i udaljenosti izraeniji (sl. 29-10). Slikari odavno poznaju jo jedan vrlo uinkovit monokularni pokazatelj dubine zranu perspektivu. Naime, predmete gledamo kroz zrak u kojem je suspendirano mnogo raznovrsnih estica i odreena koliina vodene pare (izmaglica). to je predmet udaljeniji, vidimo ga kroz veu koliinu takvih estica, pa izgleda zamagljeniji. Najslavniji primjer uporabe zrane perspektive je sfumato (Leonardo da Vinci Mona Lisa).

307

Stereoskopski pokazatelji binokularnog dispariteta omoguuju opaanje dubinskih odnosa na malim udaljenostima Percepcija dubinskih (prostornih) odnosa oku bliskih predmeta (udaljenih najvie 30 metara) temelji se na monokularnim, ali i na posebnoj vrsti binokularnih osjetnih pokazatelja dubine. Rije je o stereoskopskom vidu, tj. o stereoskopskim pokazateljima binokularnog dispariteta. Stereopsija (stereopsis) je sposobnost uoavanja dubine u vidnom prizoru na temelju binokularnog (retinalnog) dispariteta slike gledanog predmeta na mrenici lijevog i desnog oka. Oi su razmaknute nekoliko centimetara, pa svako oko predmet gleda pod neto drugaijim kutom i zbog toga u nekim sluajevima slika predmeta pada na poneto razliita podruja lijeve i desne mrenice (sl. 29-11). Kad pogled pozorno usmjerimo (fiksiramo) na bliski predmet, konvergentni oni pokreti omogue konvergenciju lijeve i desne crte zagledanja u istu toku fiksacije. Toka

fiksacije se projicira u korespondentne centralne dijelove obje mrenice. Kad gledamo udaljene predmete, crte zagledanja ne konvergiraju, nego su usporedne. Ravnina to prolazi okomito kroz toku fiksacije je ravnina fiksacije, a sve toke smjetene u njoj su izotrene i jasno uoljive. Zapravo, rije je o zakrivljenoj ravnini, sastavljenoj od svih toaka vidnog prizora to se projiciraju na korespondentne dijelove dvaju mrenica i stoga se stapaju u jedinstvenu sliku (uz dani stupanj konvergencije). Ta zamiljena zakrivljena ravnina je horopter (sl. 29-12). Oko nije idealni geometrijski optiki sustav, pa postoji uski pojas prostora tik ispred i tik iza horoptera, sastavljen od toki to se takoer stapaju u jedinstvenu sliku predmeta, tj. padaju takoer na korespondentne toke dvaju mrenica. To je Panumovo polje fuzije (sl. 29-12). No, za razliku od malih toaka, trodimenzionalni vidni prizor (ili pojedinani gledani predmet) na mrenici lijevog i desnog oka ostavlja poneto razliitu sliku. U to se lako

308

Oigledno, mozak nekako prorauna disparitet slika s lijeve i desne mrenice i na temelju toga procjenjuje udaljenost. Do 1960. openito se vjerovalo da mozak mora prvo prepoznati gledane predmete da bi mogao usporediti korespondentne ili disparatne toke slike predmeta na lijevoj i desnoj mrenici. Dakle, vjerovalo se da je stereopsija kasni (kortikalni) stadij obrade vidnih informacija. No, tada je Bela Julesz dokazao da je takvo shvaanje pogreno. Naime, Julesz je rabio u pokusima stereograme nasuminih toaka (engl. random dot stereograms, sl. 29-13B) i tako je uspio dokazati da za opaanje dubine nije potrebno prethodno monokularno prepoznavanje oblika gledanog predmeta jedini prijeko potrebni osjetni pokazatelj za stereopsiju je retinalni disparitet! Ti su pokusi takoer pokazali da do stereopsije ne dolazi na razini mrenice ili CGLd, nego tek na razini primarnog vidnog polja modane kore, gdje po prvi put dolazi do konvergencije signala iz oba oka na jedan kortikalni neuron. Takvu vrstu stereoskopskog opaanja Julesz je slikovito nazvao ciklopskom percepcijom. Pojava opaajnih konstantnosti pokazuje da se vidno opaanje oslanja na postojana svojstva okolnih objekata, a ne na varljive i neprekidne promjene obrazaca vidnih podraaja Kad god se promijeni prostorni odnos promatraa i gledanog predmeta (zbog kretanja predmeta i/ili promatraa, promjene kuta gledanja, itd.) ili intenzitet osvijetljenosti vidnog prizora, obrazac vidnih podraaja na mrenici se bitno promijeni. Pritom se ne mijenja samo intenzitet osvjetljenja, nego i veliina i oblik slike projiciranog predmeta na mrenici. Takve se promjene odvijaju gotovo neprekidno, a ipak boje, veliinu i oblike opaamo kao postojana svojstva predmeta. Rije je o pojavi opaajnih konstantnosti, to jasno pokazuje da se vidna percepcija ne temelji samo na fizikim parametrima 2D-slike na mrenici. Vidna percepcija se oigledno bitno oslanja na postojana fizika svojstva stvarnih predmeta (npr. oblik, veliinu), a ne tek njihovih retinalnih slika. To ima znatnu prilagodbenu vrijednost, jer se onda opaeni svijet sastoji od uglavnom postojanih objekata s trajnim fizikim svojstvima. Dva jednostavna primjera su konstantnost veliine (sl. 2914) i konstantnost oblika (sl. 29-15). P-sustav i inferotemporalni vidni korteks imaju kljunu ulogu u percepciji boja i oblika, a M-sustav i parijetalni vidni korteks omoguuju percepciju kretanja Elementi M-sustava i P-sustava su nazoni na svim hijerarhijskim razinama vidnog sustava U suvremenim istraivanjima vida i vidnog sustava kljunu ulogu ima teorija o postojanju dva velika usporedna sustava (informacijska kanala) za prijenos vidnih informacija od mrenice do asocijacijskih podruja modane kore. To su Psustav (= sustav/kanal za opaanje boja i oblika, koloroponentni sustav) i M-sustav (= sustav za opaanje kretanja i akromatski vid; sustav irokog spektra, kanal luminancije). Graevni i funkcionalni elementi oba sustava su nazoni na svim hijerarhijskim razinama vidnog sustava (sl. 29-16, 2917). Ganglijske P-stanice mrenice se projiciraju u P-slojeve CGLd, a ganglijske M-stanice mrenice se projiciraju u Mslojeve CGLd. Razdvojenost M i P-sustava je ouvana i na

uvjeriti kad zamirimo prvo na jedno, pa onda na drugo oko, dok gledamo neki predmet. Pritom se bliski predmet prividno pomie u stranu. Na taj disparitet se prilagoavamo procesom osjetne fuzije, tj. konvergencijom obje crte zagledanja u istu toku fiksacije (da bi slika predmeta pala na korespondentna podruja mrenica i predmet se vidio kao jedan, a ne udvostruen). No, osjetna fuzija pri motrenju 3D-tijela i prizora nije savrena; stoga i nastaje retinalni (binokularni) disparitet. to je dio vidnog prizora udaljeniji od ravnine fiksacije, to je vei binokularni disparitet. Naime, udaljenost slike predmeta od sredita obje retine omoguuje vidnom sustavu da prorauna udaljenost predmeta u odnosu na toku fiksacije. Svaka toka gledanog predmeta, to je blia ili udaljenija od toke fiksacije, projicira se na mrenicu na odreenoj udaljenosti od sredita. Pritom su blii dijelovi predmeta projicirani na veem vodoravnom razmaku na mrenici, dok su udaljeniji dijelovi predmeta projicirani na mrenicu manje razmaknuto (sl. 29-11). Dakle, toke gledanog predmeta koje su dalje ili blie od ravnine fiksacije se projiciraju na poneto razliite dijelove lijeve i desne mrenice, a tako nastali disparitet slui kao osjetni pokazatelj za stereopsiju, tj. opaanje trodimenzionalnosti vrstih tijela i odnosa u vidnom prizoru. Stereoskopski vid je otkriven tek 1838. godine, kad je engleski fiziar Charles Wheatstone izumio posebnu optiku napravu, stereoskop. U tu se napravu postave dva stereograma, tj. slike istog predmeta nacrtane ili fotografirane pod razliitim kutom, koji odgovara kutu gledanja lijevog odnosno desnok oka (sl. 29-13A), tako da svako oko (kad pogledamo u stereoskop) vidi samo jednu sliku. Meutim, uinak stereoskopa je takav da umjesto dvije razliite plone slike vidimo istodobno s oba oka jednu stopljenu trodimenzionalnu sliku dotinog predmeta.

309

razini zavretka genikulokortikalne projekcije u IV. sloju primarne vidne modane kore (polje V1 = polje 17), jer se M-slojevi CGLd projiciraju u podsloj 4C, a P-slojevi CGLd u podslojeve 4A i 4C. No, oba su sustava velikim dijelom jasno razdvojena i u mnogim kortikalnim vidnim poljima, to se temelji na tri vrste anatomskih odnosa (sl. 29-16 i 29-17): a) interlaminarnim neuronskim vezama unutar polja V1, b) asocijacijskim neuronskim vezama to odabirno povezuju pojedine odjeljke polja V1 s funkcionalno srodnim odjeljcima polja V2, c) zasebnim asocijacijskim vezama to se jedne strane povezuju polje V2 s polje V4 i asocijacijskim vidnim poljima sljepoonog renja (= temporalni put, povezan s P-sustavom), a s druge strane povezuju polja V1 i V2 s poljem MT i asocijacijskim poljima tjemenog renja (= parijetalni put, povezan s M-sustavom). Vidne informacije obraene u OD kolumnama i orijentacijskim kolumnama polja V1 se dostavljaju na uporabu i M-sustavu i P-sustavu. No, primjenom histokemijske metode za prikaz reaktivnosti posebnog mitohondrijskog enzima, citokrom-oksidaze, otkriveno je da u asocijacijskim slojevima (2+3) polja V1 i polja V2 postoje dodatni kortikalni moduli (sl. 29-18). U polju V1 to su periodine i pravilno rasporeene mrlje pojaane aktivnosti citokrom oksidaze, a razliiti autori isprva su ih razliito nazivali (dots, patches, puffs, spots, splotches), dok se nije uvrijeio izraz Davida Hubela i Margaret Livingstone blobs. Jedan blob je okrugao ili ovalan, promjera 150200 m (u rezus majmuna), a blobovi su poredani u usporedne nizove. Pritom je razmak izmeu pojedinih blobova u nizu 500-550 m, a razmak izmeu nizova 350400 m (sl. 29-17). Podruja izmeu blobova, slabo reaktivna na citokrom-oksidazu, su interblobs. Slini moduli pojaane reaktivnosti na citokrom-oksidazu su pronaeni i u polju V2. To su iroke i uske pruge pojaane reaktivnosti te slabo reaktivne meupruge to ih razdvajaju (sl. 29-18). Otkrie tih kortikalnih modula je postalo iznimno znaajno kad je nizom elektrofiziolokih i psihofizikih pokusa na rezus majmunima jasno pokazano da su neuroni smjeteni unutar blobova (u V1) i uskih pruga (u V2) dio P-sustava za opaanje boja i oblika, dok su npr. neuroni smjeteni unutar irokih pruga (u V2) dio M-sustava za opaanje kretanja. tovie, nizovi blobova u polju V1 su rasporeeni tako da se pokalapaju s uzdunom osi okularno-dominantnih kolumni, pa i to ukazuje na njihovu vanost za razumijevanje funkcionalnog modularnog ustrojstva vidne modane kore. Drugi skup znaajnih otkria pruila su sustavna anatomsko-fizioloka istraivanja asocijacijskih podruja vidne modane kore, koja su pokazala da rezus majmun ima gotovo 30 razliitih (funkcionalno specijaliziranih) kortikalnih polja unutar asocijacijskog podruja vidne modane kore okcipitalnog, parijetalnog i temporalnog renja. Ta vidna polja ine oko 60% itavog neokorteksa rezus majmuna, a njihove uzajamne asocijacijske i komisurne veze su vrlo brojne i sloene (dosad je opisano vie od 300 zasebnih putova!). Istaknimo sljedee spoznaje (sl. 29-16): a) Jedna od kljunih uloga primarnog vidnog polja V1 je razdvajanje razliitih vrsta vidnih informacija vezanih uz opaanje boja, oblika, kretanja i stereoskopske dubine, te usmjeravanje tako razdvojenih informacija u odgovarajua funkcionalna podruja polja V2.

b) Polje V2 tako razdvojene vidne informacije dalje usmjerava u dvije velike skupine asocijacijskih vidnih polja parijetalnu i temporalnu. c) Asocijacijska vidna polja temporalnog renja poglavito su ukljuena u opaanje boja i oblika, dok su asocijacijska vidna polja parijetalnog renja kljuna za opaanje kretanja u vidnom polju. d) Asocijacijska vidna polja V4 i V5 (= MT) su kljune postaje pri preusmjeravanju vidnih informacija iz polja V1/V2 u parijetalna ili temporalna vidna polja. Pritom je polje V4 kljuni posrednik u prijenosu informacija iz P-puta (oblici i boje) u sljepooni reanj, dok je polje V5 (= MT) kljuni posrednik u prijenosu informacija iz M-puta (kretanje) u parijetalni reanj. Na temelju navedenih otkria, do 1991. se openito vjerovalo da P-sustav ima glavnu ulogu u opaanju boja i elemenata vidnog prizora s velikom prostornom uestalou (tj. finih pojedinosti), dok M-sustav ima glavnu ulogu u opaanju kretanja, skotopnom (akromatskom) vidu i uoavanju vidnih podraaja slabog kontrasta (stoga je Msustav slikovito nazvan kanalom luminancije). No, kasniji pokusi na majmunima su potaknuli popravljeno tumaenje navedene teorije o funkcijama M i P-sustava. Rije je o psihofizikim pokusima sprovedenim u izoluminantnim uvjetima (kad se granica dva dijela vidnog prizora uoava jedino na temelju kontrasta boje, ali je eliminiran kontrast luminancije, tj. jarkosti takvi uvjeti bi prema klasinom shvaanju trebali selektivno onesposobiti

310

M-sustav) te o pokusima u kojima su nainjene selektivne lezije (mehanike ili neurofarmakoloke) struktura P-sustava ili M-sustava, pa je psihofiziki i fizioloki ispitana funkcija preostalog, zdravog sustava. Ti su pokusi ukazali na barem dvije vane novosti: a) M-sustav nije jedinstveni kanal luminancije i P-sustav reagira na kontrast luminancije ako vidni podraaj ima malu prostornu uestalost. b) M-sustav nije jedini nositelj sposobnosti stereoskopskog vida, nego bar neke vidove te funkcije obavlja i P-sustav. Iz tih nalaza je zakljueno sljedee: P-sustav proiruje raspon vida u domeni veih prostornih uestalosti vidnih podraaja (razlikovanje finijih pojedinosti, npr. guste mreice uskih pruga) i u domeni valne duljine (razlikovanje boja), dok M-sustav proiruje raspon vida u vremenskoj domeni (uoavanje uestalijeg titranja izvora svjetlosti) i u domeni skotopnog vida (gledanje u sumraku i po noi). P-sustav je kljuan za razlikovanje boja, te za opaanje oblika i stereoskopske dubine kad su u pitanju vidni podraaji velike (ali ne i male!) prostorne uestalosti. Msustav ima bitnu ulogu u opaanju kretanja i treperenja svjetlosti. No, i P-sustav moe opaati kretanje i treperenje ako je rije o vidnim podraajima velikog kontrasta i male vremenske uestalosti. tovie, oba sustava podjednako dobro reagiraju na kontrast jarkosti, pokazatelje stereoskopske dubine i oblika, ako vidni podraaj ima malu prostornu uestalost. Po svemu sudei, evolucija M i P- sustava u majmuna i ovjeka je proirila raspon vidnih funkcija. Naime, za vidni sustav s velikom moi razluivanja (P-sustav) i preciznim razlikovanjem pojedinosti (oblika i boja) potrebni su: - mali prozor u svijet (fovea centralis), - toniko odgovor P-neurona (za optimalnu ekstrakciju statikih prostornih informacija tijekom svakog kratkog razdoblja pozorno usmjerenog pogleda to u majmuna i ovjeka tipino traje svega 200-500 msec!), - zasebni projekcijski putovi od svake vrste unjia.. Meutim, slabo izraena konvergencija (u sustavu unjii P-stanice mrenice) i toniki odgovor P-neurona ograniuju njihovu osjetljivost i sposobnost vremenskog razluivanja vidnih podraaja. (Tipina svojstva neurona M-sustava su: veliko receptivno polje, velika osjetljivost i fazni odgovor). Slikovito govorei, ini se da se tijekom evolucije primata i ovjeka M-sustav (kojeg imaju svi sisavci) u korist novostvorenog P-sustava odrekao obrade boja i oblika kad su u pitanju vidni podraaji velike prostorne uestalosti. Ponovimo ukratko anatomsko ustrojstvo M-sustava i Psustava. M-sustav zapoinje ganglijskim M-stanicama mrenice, to se projiciraju u M-slojeve CGLd. M-slojevi se projiciraju u podsloj 4C polja V1. Interneuroni podsloja 4C signale prenose do asocijacijskih neurona podsloja 4B, a dugi aksoni tih neurona se projiciraju u dva podruja: a) izravno u polje MT (= V5) i b) prvo u iroke pruge polja V2, a potom se neuroni irokih pruga projiciraju u polje MT. Napokon, polje MT je glavna postaja na putu prijenosa informacija Mputa u asocijacijska podruja sljepoonog renja (inferotemporalni korteks). P-sustav zapoinje ganglijskim P-stanicama mrenice, to se projiciraju u P-slojeve CGLd. P-slojevi se projiciraju u podslojeve 4A i 4C polja V1. Interneuroni tih podslojeva signale prenose do asocijacijskih piramidnih neurona 2. i 3. sloja polja V1 (onih u blobovima za informacije o boji, a

onih u interblobovima za informacije o obliku). Dugi aksoni tih asocijacijskih neurona se projiciraju u uske pruge i meupruge polja V2, a asocijacijski piramidni neuroni polja V2 se projiciraju u polje V4. Polje V4 je glavna postaja na putu prijenosa informacija P-puta u asocijacijska podruja parijetalnog renja. Naravno, na razini asocijacijskih podruja modane kore M i P-sustav nisu posve razdvojeni. Postoje brojne dvosmjerne veze asocijacijskih polja parijetalnog i temporalnog renja. No, glavna poruka ovog poglavlja je bila da su M i P-sustav praktiki posve razdvojeni sve do razine polja V2. Kliniki, neuroloki i neuropsiholoki nalazi na ljudima takoer pokazuju da parijetalni i temporalni korteks imaju razliite vidne funkcije. Postojanje M i P sustava je izravno dokazano i u ljudskom mozgu Ako rezus majmun (mozak teine 150 grama) ima ak 30 kortikalnih polja ukljuenih u vidni sustav, razumno je oekivati da ih ljudski mozak ima barem toliko, ako ne i vie. Pored toga, vidni sustav majmuna i ovjeka imaju vrlo slino anatomsko i fizioloko ustrojstvo. Primjerice, blobovi i interblobovi postoje u ljudskom polju V1, a izravno je dokazano i postojanje OD kolumni u ljudskom polju V1. No, postoje i neke zanimljive razlike: u ljudskom polju V2 ne mogu se histokemijski prikazati naizmjenine iroke i uske pruge te meupruge reaktivnosti na citokrom-oksidazu (umjesto toga se vidi nepravilna mrea reaktivnih mrlja). No, vrlo pravilni slijed takvih pruga i u ljudskom polju V2 se moe prikazati nekim mijeloarhitektonskim metodama, te imunocitokemijskim bojanjem s posebnim antitijelima (Cat301). Nadalje, jasne funkcionalne razlike parijetalnog i temporalnog korteksa (u smislu razdvojenosti M i P sustava) izravno su pokazane posebnim neuroimaging metodama u mozgu ivih i zdravih dragovoljaca. Rije je o metodama pozitronske emisijske tomografije (PET) i funkcionalne magnetske rezonancije (fMRI = functional Magnetic Resonance Imaging). Tijekom takvih pokusa u dragovoljaca su jasno lokalizirana dva kljuna polja dotad opisana u majmuna polja V4 i V5 (= MT). Naravno, takvim su pristupom jednako uspjeno lokalizirana i ljudska polja V1 i V2, ali i niz drugih asocijacijskih vidnih polja (dosada ve vie od 10 polja). Napokon, i klasini i noviji neuroloki i neuropsiholoki nalazi jasno ukazuju da su uz ozljede sljepoonog renja i ventralne povrine okcipitalnog renja (P-sustava) jasno povezana dva karakteristina sindroma: a) Achromatopsia, tj. gubitak sposobnosti prepoznavanja boja (uzrokovan ozljedom modane kore ili supkortikalne bijele tvari, a ne ozljedom niih razina vidnog puta). b) Prosopagnosia, tj. gubitak sposobnosti prepoznavanja lica i slinih sloenih vidnih podraaja (npr. mrtve prirode). S druge strane, ozljede parijetalnog renja uzrokuju pojavu sindroma cerebralne akinetopsije, tj. specifine nesposobnosti opaanja kretanja podraaja u vidnom polju. Kljuni nalaz novijih istraivanja je sljedei: achromatopsia se javlja nakon ozljeda ljudskog polja V4 (i njegove okoline), prosopagnosia se javlja nakon ozljeda inferotemporalnog korteksa, a cerebralna akinetopsija se javlja nakon ozljeda ljudskog polja V5 (= MT) i njegove okoline. Prema tome, anatomski, funkcionalni i kliniki nalazi jasno ukazuju na postojanje zasebnog M i P sustava i u ljudskom mozgu.

311

30 Mirisi i okusi kemijski osjeti

Kemijski osjeti (njuh i okus) su filogenetski vrlo stari osjeti mnoge nie ivotinje oslanjaju se jedino na ta dva osjeta u obavljanju niza vitalnih funkcija, npr. hranjenju, parenju, izbjegavanju grabeljivaca. No, njuni i okusni sustav imaju zapravo vrlo malo zajednikih svojstava osim injenice da oba sustava zapoinju kemoreceptorima. Njuni sustav U njuni sustav ubrajamo njuni dio nosne sluznice, njune ivce i njuna podruja sredinjeg ivanog sustava. Njuni sustav ima 4 jedinstvena svojstva: a) Tijela primarnih aferentnih neurona nisu smjetena u osjetnom gangliju, nego u osjetnom epitelu posebnog dijela nosne sluznice; b) Aksoni primarnih aferentnih neurona izravno ulaze u primitivnu modanu koru njune lukovice (dakle, u tom sustavu nema supkortikalnih sekundarnih osjetnih neurona); c) Primarni aferentni neuroni neprekidno umiru, a nadomjetaju ih novi primarni neuroni; d) Cijeli njuni put (sve do asocijacijskih njunih podruja eone modane kore) je potpuno ipsilateralan. Osjet njuha je vrlo razliito razvijen u razliitih ivotinja. Makrozmatske su one ivotinje koje imaju mono razvijen njuh (pas, maka, glodavci). Mikrozmatske su ivotinje sa slabije razvijenim njuhom (delfini, kitovi, ljudi). Njuni put zapoinje bipolarnim osjetnim neuronima smjetenim u njunom dijelu nosne sluznice Njuni epitel zauzima gornju petinu lateralne i septalne stijenke nosne upljine, a sastoji se od tri vrste stanica (sl. 30-1): osjetnih stanica, tj. primarnih aferentnih njunih neurona, potpornih stanica i bazalnih stanica. Povrina njune sluznice u ovjeka je svega 2-5 cm2, dok je u psa ak 100 cm2 jer, ovjek je mikrozmatsko, a pas je makrozmatsko bie. Primarni aferentni njuni neuroni su bipolarni, smjeteni u sluznici, a ne u gangliju. Ima ih oko 6 milijuna (po 3 milijuna na svakoj strani). Njihovi aksoni oblikuju 100 ili vie snopia njunog ivca (fila olfactoria), to kroz otvore na reetastoj ploi etmoidne kosti ulaze u lubanjsku upljinu i sinaptiki zavravaju u njunoj lukovici. Sva fila olfactoria zajedno ine nervus olfactorius. To je jedini periferni ivac izravno povezan s telencefalonom. Dendriti primarnih njunih neurona seu do povrine njune sluznice, a na vrhu svakog dendrita je lukoviasto proirenje i na njemu skup od 10 do 20 nepokretnih i dugih trepetljika (cilia). Te cilije sadre njune receptorne molekule, a meusobno se isprepleu kroz cijeli povrinski sloj njune sluznice. U tom sloju sluzi ima vrlo mnogo posebnog njunog proteina, to visokim afinitetom vee molekule mirisnih tvari. Mirisne tvari su odoransi, pa su njihove molekule odorantne molekule. Stoga se i dotini protein naziva OBP (engl. odorant binding protein = protein to vee odorantne molekule). taj OBP lue posebne, Bowmanove lijezde njune sluznice, to proizvode vodenastu sluz za vlaenje i ispiranje njune sluznice. No, njegova funkcija zapravo nije dobro upoznata; moda pomae koncentriranju odorantnih molekula u blizini receptora, moda slui kao nosa odorantnih molekula to same po sebi nisu topljive u vodenastoj sluzi, a moda slui odstranjivanju odorantnih molekula iz sluzi. Potporne stanice su razmjetene izmeu osjetnih bipolarnih neurona i s njima izgrauju njunu sluznicu. bazalne stanice slue kao pretee za stvaranje novih osjetnih neurona (u majmuna, pa stoga vjerojatno i u ovjeka, osjetni bipolarni neuroni ive svega mjesec dana i potom umiru, a nadomjetaju ih nove osjetne stanice to se razviju iz bazalnih stanica).

to se tie samog procesa njune osjetne transdukcije, bolje poznajemo sustave unutarstaninih drugih glasnika nego sam receptorni mehanizam. U svakom sluaju, njuni receptori djeluju poput metabotropnih receptora, a pritom kljunu ulogu ima posebni trimerni G-protein, Golf. Posredstvom metabotropnih receptora i Golf, niz razliitih odorantnih molekula potie aktivaciju adenilil ciklaze (AC) i pojaanu sintezu cAMP u cilijama osjetnih neurona. No, neke odorantne molekule aktiviraju sustav inozitolnih fosfata (IP3 i DAG). Posljedica vezanja odorantnih molekula za njune receptore na cilijama je depolarizacija bipolarnog njunog neurona i nastanak akcijskog potencijala 312

to kroz njuni ivac putuje sve do njune lukovice tu je prva sinapsa njunog puta. Njuni sustav je povezan s kortikalnim i supkortikalnim limbikim strukturama Sredinji dio njunog sustava, njuni mozak (rhinencephalon), smjeten je iskljuivo u telencefalonu. Sastoji se od sljedeih struktura: bulbus olfactorius, tractus olfactorius, area olfactoria basalis. Njuna lukovica (bulbus olfactorius) je jajasta i poiva na reetastoj ploi (lamina cribriformis) etmoidne kosti, a u nju kroz kotane otvore iz njune upljine ulaze centralni nastavci (fila olfactoria) njunih osjetnih neurona smjetenih u sluznici nosa. Njuna lukovica je posebna vrsta primitivne (paleokortikalne) modane kore, no ima posebnu slojevitu grau (stoga je neki autori radije oznauju kao kortikoidnu, a ne kortikalnu strukturu). Njuna lukovica sadri dvije vrste ekscitacijskih projekcijskih neurona, to slue kao drugi neuron njunog puta. To su mitralne i kitiaste stanice (engl. mitral cells, tufted cells). Aksoni tih projekcijskih neurona oblikuju njuni traak, tractus olfactorius, to njunu lukovicu povezuje s ostatkom mozga i kaudalno urasta u bazalnu povrinu eonog renja. Na tom spojnom mjestu se traak podijeli u dva manja snopia, medijalni (stria olfactoria medialis) i lateralni (stria olfactoria lateralis). Izmeu ta dva snopia nastaje trokutasto njuno polje (trigonum olfactorium) u kojem se vidi mala njuna kvrica (tuberculum olfactorium). Izravno iza toga, bazalni dio povrine modanih polutki sadri vei broj malih otvora, kroz koje u

modano tkivo ulaze krvne ile, pa je to podruje nazvano substantia perforata anterior. Kaudalnu granicu tog polja ini vidni traak (tractus opticus), a kad ga podignemo, ispod njega se vidi mala vijugica (gyrus diagonalis Broca). Na povrini te vijugice je uski snopi bijele tvari, tractus diagonalis. Kad tu vijugicu i traak pratimo do medijalnog ruba modane polutke, vidimo da se na medijalnoj povrini hemisfere oni izravno nastavljaju u gyrus paraterminalis. Substantia perforata anterior, gyrus diagonalis i gyrus paraterminalis su dijelovi mediobazalnog telencefalona. Mnogi tome pribrajaju i njuni trokut i njunu kvricu. S druge strane, lateralna njuna prugica smjetena je na povrini druge male vijugice (gyrus olfactorius lateralis) to oznauje kaudalni rub bazalne povrine eonog renja. Ta vijugica ima tri dijela: prednji, tj. eoni dio (pars anterior), ugao u kojem naglo zavije prema kaudalno (angulus gyri olfactorii lateralis) i stranji, tj. sljepooni dio (pars posterior). Naime, ugao vijugice je zapravo onaj dio to spaja eoni s vrhom sljepoonog renja. U tom podruju a. cerebri media iz dubine Silvijeve pukotine izlazi na bazu mozga, a istim putom pristupamo prednjem ventralnom dijelu inzule. Stoga su stariji anatomi spomenuti ugao esto oznaavali kao prag inzule (limen insulae). No, to nije pogodan izraz, jer modana kora u tom podruju nije inzularna, nego je rije o istoj vrsti modane kore kao to je ona u prednjem i stranjem dijelu lateralne njune vijugice. To je njuna modana kora, cortex praepyriformis, to ima jednostavnu dvoslojnu grau (palaeocortex). Stranji dio lateralne njune vijugice se na medijalnom dijelu vrha sljepoonog renja izravno nastavlja u dvije male vijugice to su dio kuke parahipokampalne vijuge (uncus gyri 313

314

parahippocampalis). To su polumjeseasta vijuga (gyrus semilunaris) i poluprstenasta vijuga (gyrus semiannularis). Ta posljednja u luku obuhvaa prvu, a razdvaja ih plitki poluprstenasti lijeb (sulcus semiannularis). Taj dio modane kore prirastao je uz kortikomedijalni dio amigdala, pa je to stoga cortex periamygdaloideus. Bazalno njuno polje (area olfactoria basalis) su sva podruja to primaju izravne projekcije iz njune lukovice. To su sljedee strukture: nucleus olfactorius anterior, tuberculum olfactorium, cortex praepyriformis i cortex periamygdaloideus (i uz njega priraslu nucleus corticalis amygdalae). Nucleus olfactorius anterior je mala skupina neurona smjetenih u tri podruja: u kaudalnom dijelu njune lukovice, ratrkanih du njunog traka, te smjetenih u rostralnom dijelu njunog trokuta. Njuna kvrica (tuberculum olfactorium tako nazvana jer je u sisavaca s odlino razvijenim njuhom to zbilja uoljiva izboina, tuber olfactorium), zapravo je najrostralniji dio substantiae perforatae anterioris. Cortex praepyriformis obuhvaa sva tri dijela lateralne njune vijugice, a nastavlja se u cortex periamygdaloideus (gyrus semilunaris i nucleus corticalis amygdalae). No, osim u tom podruju, sekundarna njuna vlakna zavravaju i u rostralnom dijelu entorinalnog polja. Od tih podruja nadalje, njune informacije mogu polisinaptikim putovima dospjeti i u druga modana podruja, kako slijedi. Orbitofrontalna modana kora ima dva polja vezana uz njuni sustav: centroposteriorni orbitofrontalni korteks (CPOF = polje 13) i lateroposteriorni orbitofrontalni korteks (LPOF = stranji dio polja 12). Njune projekcije do CPOF dolaze preko talamusa naime, cortex praepyriformis i medijalni dio amigdala se projiciraju u magnocelularni dio mediodorzalne jezgre talamusa (MDmc), a ta jezgra alje talamokortikalne aksone u CPOF. Fiziolokim pokusima je pokazano da CPOF ima kljunu ulogu u njunoj diskriminaciji (razlikovanju dva njuna podraaja). S druge strane, njune projekcije za LPOF mimoilaze talamus. ini se da se medijalni dio amigdala i prepiriformna modana kora projiciraju u lateralni dio bazalnog telencefalona, a prepiriformna kora se takoer projicira i u prorinalno polje (polje 36). I bazalni telencefalon i polje 36 projiciraju se u LPOF. Nadalje, dio njunog puta izravno preko septuma i nucleus accumbens septi odlazi u lateralni dio hipotalamusa. No, glavni polisinaptiki put kojim njune informacije dospijevaju do septuma i potom do modanog debla je projekcija iz amigdala i hipokampalne formacije u septum, a potom projekcija iz septuma u modano deblo. Napokon, njuna lukovica takoer prima brojna aferentna vlakna iz drugih modanih podruja: nucleus olfactorius anterior (obje strane), tuberculum olfactorium, cortex praepyriformis, nucleus diagonalis horizontalis, nucleus basalis Meynert, preoptika areja, lateralni dio hipotalamusa, rostralni dio zone incerte, locus coeruleus i nucleus raphes dorsalis. Kljune strukture i neuronske veze njunog sustava saeto prikazuje sl. 30-2. Okusni sustav etiri temeljne vrste okusa su slatko, gorko, kiselo i slano. Okusni organi (okusni pupoljci) smjeteni su na tri vrste jezinih papila, u etiri karakteristina podruja jezika (sl. 303). No, kad ljudi u svakodnevnom ivotu govore o okusu hrane ili pia, esto pritom misle na kombinaciju okusa i mirisa, tj. na aromu hrane i pia.

Okusni put zapoinje osjetnim pupoljcima smjetenim u tri vrste jezinih papila, a zavrava u frontoparijetalnom operkulumu i inzularnoj modanoj kori Na dorzalnoj povrini jezika, te u podruju korijena, vrha i rubova jezika, mogu se uoiti etiri vrste jezinih papila. To su: 1) Papillae filliformes (vlaknate papile), male resice to prekrivaju cijelu dorzalnu povrinu jezika, ali ne sadre okusne pupoljke i stoga nisu dio okusnog sustava. 2) Papillae circumvallatae (opkopane papile), to su u obliku slova V poredane na granici prednje 2/3 i stranje 1/3 jezika. Ima ih 10 do 12, a svaka je okruena dubokim lijebom i uronjena pod povrinu jezika. Lateralne rubove tih divovskih papila oblau brojni okusni pupoljci. 3) Papillae fungiformes (gljivaste papile) su manje, ratrkane izmeu filiformnih papila, a smjetene uglavnom uz rubove jezika i najbrojnije na vrhu jezika. Svaka fungiformna papila ima 2 do 5 okusnih pupoljaka. 4) Papillae foliatae (listaste papile), smjetene uglavnom dorzalno na stranjem kraju jezika, a okusne pupoljke imaju u pukotinama to se pruaju izmeu susjednih listastih papila. Prema tome, okusni osjetni organi (okusni pupoljci) smjeteni su u stijenkama tri vrste jezinih papila opkopanim, gljivastim i listastim (sl. 30-3). Okusni pupoljci su, na histolokim preparatima, svijetla ovalna tjeleca uronjena u tamnije obojeni epitel. Mali otvor u epitelu, tik iznad pupoljka, je porus gustatorius (sl. 30-3). Kroz taj otvor slina, s otopljenim komadiima hrane, dospije do apikalne povrine receptornih stanica okusnog pupoljka. Okusni pupoljak sastoji se od tri vrste stanica (osjetnih, potpornih, bazalnih) i perifernih zavretaka primarnih aferentnih aksona. Bazalne stanice su proliferacijske stanice-pretee, njihove stanice-keri su potporne stanice, a one se dalje diferenciraju u osjetne stanice. Svaki okusni pupoljak sadri oko 50 osjetnih stanica, a te stanice ive svega 10 do 14 dana (potom umiru, a zamjenjuju ih nove, nastale od bazalnih i potpornih stanica pretea). Osjetne stanice na apikalnoj povrini imaju mikrovile koje oplahuje slina s otopljenim tvarima (sl. 30-3). Vezanje tvari za receptore smjetene u membrani mikrovila dovodi do depolarizacije osjetne stanice i pojaane egzocitoze neurotransmitera osjetne stanice u sinaptiku pukotinu. Naime, zavreci primarnih aferentnih aksona uspostavljaju sinapse s bazalnim dijelovima osjetnih stanica (sl. 30-3). Osjetne stanice (na apikalnoj povrini s mikrovilima) imaju i metabotropne i ionotropne receptore i raznolike ionske kanale (sl. 30-4). Vjeruje se da tvari to izazivaju osjet gorkog i slatkog djeluju preko metabotropnih, a tvari to izazivaju osjet kiselog i slanog djeluju preko ionotropnih receptora (sl. 30-4). Iz navedenog je jasno da okusni put zapoinje osjetnom stanicom okusnog pupoljka (to nije neuron!) i da je prva sinapsa tog puta sinapsa izmeu bazalne povrine osjetne stanice i primarnog aferentnog aksona. Tijela primarnih aferentnih aksona smjetena su u osjetnim ganglijima tri modana ivca: ganglion geniculi externi n. facialis, ganglion petrosum n. glossopharyngei te ganglion nodosum n. vagi. Naime, okusnim vlaknima jezik inerviraju sva tri ivca. Sva okusna vlakna su posebna visceralna aferentna (PVA) vlakna, tj.

315

periferni nastavci primarnih osjetnih neurona smjetenih u tri navedena ganglija. Pritom n. facialis inervira prednje 2/3 jezika, n. glossopharyngeus stranju 1/3 jezika, a n. vagus malobrojne okusne pupoljke smjetene na epiglotisu. Centralni nastavci svih primarnih aferentnih okusnih neurona kroz odgovarajue ivce ulaze u modano deblo i zavravaju u rostralnom gustatornom polu solitarne jezgre (nucleus solitarius, polus gustatorius). U okusnom polu solitarne jezgre je smjeteno tijelo drugog neurona okusnog puta. Poboni ogranci aksona tih neurona zavravaju u salivatornim jezgrama (za refleksno luenje sline) i u dorzalnoj jezgri vagusa (za refleksno luenje eluanih sokova). Glavno deblo aksona drugog neurona uzlazi kroz tegmentum modanog debla i najvjerojatnije sinaptiki zavrava u medijalnoj parabrahijalnoj jezgri (nucleus parabrachialis medialis u lateralnom tegmentumu na spoju mosta i srednjeg mozga, tj. u okusnom polju mosta, engl. pontine taste area), gdje je tijelo treeg neurona okusnog puta. Aksoni treeg neurona uzlaze i ipsilateralno i kontralateralno prema talamusu i sinaptiki zavravaju u parvocelularnom dijelu ventroposteromedijalne jezgre (VPMpc), a tu dospiju kroz najmedijalniji dio medijalnog lemniskusa. No, manja skupina aksona drugog neurona zaobilazi parabrahijalnu jezgru i izravno (kroz tractus trigeminothalamicus dorsalis) odlazi u VPMpc talamusa. talamokortikalna okusna projekcija zavrava u modanoj kori eono-tjemenog poklopca (operculum frontoparietale, tj. kora ventralne povrine spoja precentralne i postcentralne vijuge, u krovu Silvijeve pukotine i u ravnini postcentralne vijuge), te u modanoj kori prednjeg i ventralnog dijela inzule.

316

31 Ope ustrojstvo motorikih sustava

Kontrakcije skeletnih poprenoprugastih miia omoguuju nam izvoenje razliitih vrsta pokreta: a) Odravanje ravnotee i stava tijela (stajanje, sjedenje, leanje). b) Promjene poloaja u mjestu, tj. pokrete dijelova tijela: - pokrete glave i oiju; - pokrete trupa (saginjanje, uspravljanje, okretanje); - pokrete udova u odnosu na tijelo ili na vlastite osi, npr. primicanje (adductio) i odmicanje (abductio), ispruanje (extensio), pregibanje (flexio); - okretanje (rotatio) te okreti podlaktice u odnosu na nadlakticu (pronatio i suppinatio); - pokrete ake i prstiju kao funkcionalne cjeline, npr. hvatanje (apprehensio), opipavanje (palpatio) i istraujui pokreti (exploratio) te pokreti rukovanja (manipulatio); - pojedinane (frakcionirane) pokrete prstiju, npr. sviranje, tipkanje, podizanje sitnog predmeta palcem i kaiprstom; - pokrete verbalne komunikacije (govor i pjevanje); - pokrete neverbalne komunikacije: izrazi emocija na licu (mimika), gestikulacija, zauzimanje karakteristinog stava i dranja tijela; - pokrete vezane uz probavu: vakanje, gutanje, pijenje, sisanje, puhanje, povraanje; - pokrete vezane uz disanje: udisanje, izdisanje, zadravanje daha, kihanje, kaljanje, tucanje; c) Promjene mjesta u prostoru (lokomociju), kao npr. hodanje, tranje, skakanje, plivanje, puzanje, penjanje. Uoite da kontrakcije skeletnih miia vrlo esto ne dovode do pokreta, tj. do promjene poloaja oko jednog ili vie zglobova, nego se upravo rabe da sprijee pokret. Primjerice, miii odravaju ravnoteu i stav tijela (recimo, u stavu mirno) suprotstavljajui se djelovanju sile tee. U takvom sluaju kaemo da miii stabiliziraju zglob (nasuprot djelovanju vanjskih sila) i da imaju posturalnu funkciju (funkciju odravanja stava tijela lat. postura = poloaj, posebice poloaj dijelova u odnosu na cjelinu, pa odatle i stav tijela). Nadalje, kad ispruimo ruku, poremeti se ravnotea (pomakne se teite tijela), pa se neki drugi miii moraju kontrahirati da povrate tijelu ravnoteu. Dakle, isti mii u pravilu u jednoj situaciji djeluje kao pokreta, a u drugoj kao stabilizator zgloba. Pojava pokreta je posljedica omjera sile proizvedene kontrakcijom miia i vanjskih sila to djeluju na zglob. Kad je vanjska sila manja od sile miine kontrakcije, mii se skrati i pokret se pojavi (to je izotonika kontrakcija). Kad je vanjska sila jednaka sili miine kontrakcije, nema pokreta (to je izometrika kontrakcija). Kad je vanjska sila vea od sile miine kontrakcije, mii se izdulji, tj. istegne (to se npr. zbiva s bedrenim miiima dok hodamo niz stube, a ima kljunu ulogu u nekim refleksima). Nadalje, gore navedeni pokreti se jako razlikuju i po svojoj sloenosti i po stupnju voljnog nadzora nad njima. Stoga razlikujemo tri glavne vrste pokreta: 1) Voljni pokreti imaju nekoliko bitnih svojstava. Oni su svrhoviti (cilju usmjereni) i zapoinju ili spontanom odlukom volje ili kao voljni odgovor na neki specifini vanjski podraaj. Pored toga, ti su pokreti velikim dijelom naueni i uvjebani (engl. skilled movements). No, kad su jako dobro naueni i uvjebani, zahtijevaju sve manje sudjelovanje svijesti. 2) Refleksi su najjednostavniji oblik motorikog

317

ponaanja i najmanje podloni utjecaju volje (no, volja na veinu njih ipak moe bitno utjecati!). Ti su pokreti vrlo brzi, prilino stereotipni i obino stupnjevito nadzirani intenzitetom podraaja to ih izaziva. 3) Ritmiki motoriki obrasci (npr. hodanje, tranje, vakanje) su svojevrsni spoj refleksa i voljnih pokreta. U tipinom sluaju, voljni su samo zapoinjanje i prekidanje tih pokreta, dok je slijed njihovog odvijanja relativno stereotipan, pa se ponavljanje pokreta nastavlja gotovo automatski, nalik refleksu. Nadziranje aktivnosti skeletnih miia je zadaa brojnih skupina neurona i modanih putova, povezanih u motorike sustave. Tim skraenim nazivom zapravo oznaavamo somatomotorike sustave. Naime, eferentne simpatike i parasimpatike neurone i modana podruja to izravno upravljaju njihovom aktivnou oznaavamo kao autonomne motorike sustave. Ti sustavi nadziru aktivnost glatkih miia unutarnjih organa i krvnih ila, sranog miia i egzokrinih lijezda. Aktivnost endokrinih lijezda nadzire neuroendokrini sustav. Aktivnou skeletnih miia izravno upravljaju jedino motoneuroni prednjeg roga kraljenine modine (odnosno motorikih jezgara modanih ivaca). Stoga je motorika jedinica (-motoneuron + sva miina vlakna to ih taj neuron inervira) temeljna strukturno-funkcionalna jedinica motorikih sustava. Razliita modana podruja miinu aktivnost mijenjaju tako to mijenjaju aktivnost motoneurona. Stoga je Charles Sherrington -motoneurone slikovito nazvao zajednikim zavrnim putom motorikih sustava (engl. final common pathway). Za potrebe nastave, motorike i osjetne sustave uglavnom tumaimo kao neovisne cjeline. S obzirom na stvarni ivot to je, naravno, posve pogreno. Motoriki sustavi trajno i tijesno surauju s osjetnim sustavima, a osjetne informacije imaju kljunu ulogu u svim pokretima pokret je mogue zapoeti proizvoljnom odlukom svjesnog bia, no niti takav pokret nee uinkovito poluiti namjerenu svrhu bez trajnog doprinosa osjetnih sustava tijekom njegovog izvoenja. Koni, zglobni i miini osjetni receptori mozgu dojavljuju odvija li se pokret sukladno planu (i kako ga popraviti), a esto slinu ulogu imaju i vid i sluh. Gotovo je nemogue mirei uvesti konac u uicu igle, a gluhi Beethoven je jo mogao uspjeno skladati, ali ne i uspjeno svirati glasovir. Isto tako, mnogih osjeta ne bi bilo bez pokreta. Vrela pe nas bolno opri tek ako je dotaknemo, a avao ubode tek kad na njega stanemo. Tvrdou, mekou, elastinost, glatkou, hrapavost potpuno precipiramo tek kad predmete opipamo, a ne samo dotaknemo. Slijepci Brailleovo pismo mogu itati tek kad prst brzo pomiu preko sitnih kvrica to slue kao slova. tovie, bez precizno usklaenih pokreta oba oka nema jasnog i otrog vida. Napokon, pokreti (ili izostanak pokreta!) su tek prikladni odgovori na vanjske poticaje (podraaje iz okoline) ili svrhoviti (cilju usmjereni) izvritelji unutarnjih poticaja (htijenja, nakana i motivacijskih stanja). Stoga je razumljivo da su motoriki sustavi opseno i dvosmjerno povezani s brojnim asocijacijskim podrujima modane kore. Iz navedenog je jasno da aktivnost -motoneurona (pa time i miinu aktivnost) izravno mogu mijenjati dvije temeljne vrste signala: osjetni signali iz perifernih receptora te zapovjedni signali silaznih modanih putova. Taj se

izravni nadzor nad aktivnou -motoneurona odvija na tri hijerarhijske razine (sl. 31-1): 1) U kraljeninoj modini (segmentalna, spinalna razina); 2) U modanom deblu (motorike strukture i silazni motoriki putovi iz modanog debla); 3) U motorikim podrujima modane kore (usporedni silazni motoriki putovi za modano deblo i kraljeninu modinu). Dva vana motorika sustava (mali mozak i bazalni gangliji tenelcefalona) ne djeluju izravno na -motoneuron, nego nadziru (moduliraju) aktivnost supraspinalnih motorikih struktura, tj. modanog debla i modane kore (sl. 31-1). Motoriki sustavi se ne bave samo nadziranjem miinih kontrakcija i relaksacija, nego obavljaju jo tri znaajne zadae: 1) Motoriki sustavi vremenski tono usklaene zapovijedi dostavljaju ne samo jednom miiu, nego brojnim skupinama miia. ak i jednostavni pokret (npr. podizanje ruke) ukljuuje brojne zglobove. 2) Motoriki sustavi moraju neprekidno razmatrati raspodjelu tjelesne mase i stav tijela trajno podeavati sukladno potrebama specifinog pokreta. Ako stojimo, miii nogu moraju se kontrahirati prije no to ponemo podizati ruku inae gubimo ravnoteu i padamo. 3) Motoriki sustavi moraju neprekidno razmatrati i stanje samog stroja za pokretanje, tj. mehaniki raspored miia, kostiju i zglobova. Tijekom svakog pokreta, silazne motorike zapovijedi valja tako prilagoditi da kompenziraju inerciju udova i mehanikog sklopa pokretanih miia, kostiju i zglobova. Te tri zadae motoriki sustavi objedinjuju u cjelovit voljni (ili refleksni) in oslanjajui se na dva kljuna i uzajamno povezana svojstva svog ustrojstva: a) Motorikim sustavima trajno su dostupne osjetne informacije o zbivanjima u okolini, poloaju i orijentaciji tijela i udova, te stupnju miine kontrakcije. Na temelju tih podataka, motoriki sustavi odabiru najpogodnije pokrete, a jo ih dotjeruju tijekom samog izvoenja. b) Motoriki sustavi su ustrojeni kao tri hijerarhijski ureene skupa struktura na koje djeluju dva modulacijska sustava. to omoguuje jasnu podjelu zadaa, pa se npr. modana kora bavi stratekim pitanjima (odabir najpogodnijeg pokreta za namjeravanu svrhu), dok se nie motorike strukture bave tonom provedbom cijelog pokreta. Motorika jedinica se sastoji od -motoneurona i miinih vlakana to ih taj motoneuron inervira Neuroni kraljenine modine i jezgara modanih ivaca, koji inerviraju skeletne miie, su motoneuroni (periferni motoneuroni, donji motoneuroni), a ima ih dvije vrste: motoneuroni za inervaciju ekstrafuzalnih miinih vlakana te -motoneuroni za inervaciju intrafuzalnih miinih vlakana miinih vretena. Aksoni motoneurona za miie trupa i udova iz kraljenine modine izlaze kroz ventralne korjenove, a potom kroz ventralne i dorzalne grane spinalnih ivaca pristupaju odgovarajuim miiima. Ventralne grane spinalnih ivaca oblikuju spletove (pleksuse), pa motoriki aksoni iz jednog spinalnog 318

segmenta esto dospijevaju u nekoliko perifernih ivaca. Aksoni motoneurona smjetenih u motorikim jezgrama modanih ivaca izlaze iz modanog debla kroz odgovarajue ivce i potom inerviraju miie jezika, drijela, nepca, grkljana, lica, vane miie i vanjske miie oka. Aksoni -motoneurona zavravaju neuromiinom sinapsom i jedino akcijski potencijali tih aksona mogu izazvati miinu kontrakciju. Stoga, ako su ti aksoni prekinuti, miii postaju paralizirani. Upravo zbog toga je Charles Sherrington -motoneurone nazvao zajednikim zavrnim putom, a Per Brodal ih slikovito usporeuje s dirkama glasovira na kojem mozak svira miinu sonatu. Na svakom a-motoneuronu smjeteno je oko 10.000 sinapsi, to ih oblikuju raznoliki ekscitacijski ili inhibicijski aksoni. Stoga su svojstva prostorne i vremenske sumacije vrlo dobro izraena na motoneuronima, a zbroj tih utjecaja odreuje kada e i kojom frekvencijom motoneuroni odaslati akcijske potencijale prema miiu. Varijacije raspona, snage i vrste pokreta odreene su frekvencijom okidanja i obrascem novaenja razliitih motorikih jedinica. Stoga je motorika jedinica elementarna funkcionalna jedinica motorikih sustava. Motorika jedinica ima etiri funkcionalne komponente: tijelo motoneurona, akson motoneurona u perifernom ivcu, neuromiinu sinapsu i inervirana miina vlakna. Broj inerviranih vlakana (u jednoj motorikoj jedinici) je vrlo raznolik, ovisno o funkciji danog miia. Motorike jedinice miia to sudjeluju u finim pokretima (npr. vanjski miii oka, unutarnji miii ake i prstiju) imaju svega 3 do 6 miinih vlakana. Nasuprot tome, svaka motorika jedinica u m. gastrocnemius ima oko 2.000 miinih vlakana. Akcijski potencijal aksona ili miinog vlakna je kratkotrajan (1-3 msec). Meutim, kontrakcija (ili relaksacija) miinog vlakna traju znatno dulje od 10 do 100 msec. Stoga sljedei akcijski potencijal moe aktivirati miino vlakno prije no to se ono posve relaksira. Tad dolazi do zbrajanja sila proizvedenih svakim pojedinanim trzajem (kontrakcijom), sve dok se ne dosegne strop (plateau), tj. maksimalna kontrakcija ili tetanus. Kad je frekvencija podraivanja mala, novi akcijski potencijal aktivira vlakno nakon to je ono prolo kroz razdoblje maksimalne kontrakcije, pa zapis te kontrakcije ima karakteristian zubiast izgled (sl. 31-2). To je nepotpuni ili nefuzionirani tetanus (jer jo uvijek zapaamo pojedinane trzaje). No, kako se poveava uestalost podraivanja, tako se progresivno (do maksimalne vrijednosti) poveava i prosjena sila, a zapis postaje gladak, tj. ravna crta. To je potpuni ili fuzionirani tetanus, jer vie ne zapaamo pojedinane trzaje (sl. 31-2). Miina vlakna meusobno se razlikuju obzirom na stupanj i vremenski tijek kontrakcije, a

i frekvencije podraivanja potrebne za nastanak fuzioniranog tetanusa. Na temelju svojstava miinih vlakana razlikujemo tri vrste motorikih jedinica Neki su skeletni miii blijedi, tj. bijeli, a drugi su tamno crveni. Svaki organizam ima obje vrste miia (sl. 31-3). Bijeli miii kontrahiraju se bre od crvenih, pa ih stoga nazivamo brzim miiima, a onda crvene nazivamo sporim miiima. Te su razlike u brzini kontrakcije uzrokovane razliitim kontraktilnim i biokemijskim svojstvima njihovih miinih vlakana. Sva miina vlakna jedne motorike jedinice imaju slina fizioloka i uvijek jednaka biokemijska svojstva. Stoga i motorike jedinice razvrstavamo u tri vrste, na temelju dva mjerila: a) vremena potrebnog da se dosegne maksimalna snaga tijekom kontrakcije i b) brzine zamaranja miia. Rije je o sljedee tri skupine motorikih jedinica: 1) FF motorike jedinice (od engl. fast fatigable = brze i zamorljive): njima su svojstvene brze kontrakcije i relaksacije, ali i brzo zamaranje tijekom ponavljanog podraivanja. Te motorike jedinice stvaraju najveu silu tijekom miinog trzaja ili tetanike kontrakcije. Njihova miina vlakna imaju malo mitohondrija i energetski se oslanjaju na anaerobnu glikolizu (stoga sadre mnogo glikogena i glikolitikih enzima npr. fosforilazu). Zbog toga ta vlakna tijekom kontrakcije stvaraju dug kisika to im se isplauje tijekom relaksacije. Ta se vlakna brzo kontrahiraju i relaksiraju i stoga to sadre mnogo miozin ATPaze i fosforilaze. 2) SF motorike jedinice (od engl. slow fatigable = spore i zamorljive): njima su svojstvene mnogo sporije kontrakcije, tj. dulji interval od poetka do maksimuma kontrakcije, ali i mnogo vea otpornost na zamaranje. No, te motorike jedinice mogu razviti tek 1-10% sile u usporedbi s onom to je razviju FF jedinice. Ta vlakna jae ovise o oksidativnom metabolizmu, imaju vie mitohondrija i mnotvo oksidativnih enzima (npr. sukcinat dehidrogenazu), sporije troe ATP, pa se stoga i sporije zamaraju. Ta vlakna takoer sadre mnogo mioglobina (to na sebe vee kisik i tako ga pohranjuje) zbog toga su to crvena miina vlakna, tj. crveni miii (a FF jedinice izgrauju bijele miie). 3) FFR motorike jedinice (od engl. fast fatigue resistant = brze i na zamor otporne): to je prijelazna vrsta izmeu FF i SF jedinica. Maksimalnu kontrakciju postiu tek malo sporije of FF jedinica, ali su na zamaranje podjednako otporne kao SF jedinice. Ta vlakna imaju mnogo miozin ATPaze i fosforilaze, ali i znatnu koliinu mitohondrija i oksidativnih enzima.

Tablica 31-1. Funkcionalna svojstva velikih i malih alfa-motoneurona. Mali alfa-motoneuroni Veliki alfa-motoneuroni male motorike jedinice velike motorike jedinice spora, crvena vlakna brza, bijela vlakna manja tijela, tanji aksoni krupnija tijela, deblji aksoni manji akcijski potencijali vei akcijski potencijali sporije voenje akcijskih potencijala bre voenje akcijskih potencijala manja frekvencija akcijskih potencijala vea frekvencija akcijskih potencijala ekscitabilniji manje ekscitabilni toniki motoneuroni fazni motoneuroni bitni za odravanje stava tijela bitni za brze, snane pokrete (npr. skakanje)

319

Tablica 31-2. Usporedba svojstava spinalnih interneurona i alfa-motoneurona. Interneuroni Alfa-motoneuroni male stanice velike stanice spontana aktivnost nema spontane aktivnosti visokofrekventno i repetitivno okidanje (do 500 Hz) niskofrekventno okidanje (do 60 Hz) s dugim naknadnim hiperpolarizirajuim potencijalima izraena konvergencija ulaznih signala slaba konvergencija ulaznih signala izraena divergencija sinaptikih veza mala divergencija sinaptikih veza Te tri vrste motorikih jedinica jako se razlikuju po sposobnosti stvaranja miine sile. FF jedinice stvaraju 100 puta jau silu nego SF jedinice, zbog dva glavna razloga: a) imaju najvei omjer inervacije, tj. najmanje vlakana po jednom aksonu i b) FF vlakna su najdeblja, a SF vlakna su najtanja. Pojedinani miii sadre opisane motorike jedinice u razliitim omjerima; tovie, vlakna jedne motorike jedinice su rasprena kroz mii i izmijeana s vlaknima drugih motorikih jedinica (sl. 31-3). U tipinom sluaju, SF jedinice su najbrojnije, trebaju najveu metaboliku podrku, a smjetene su dublje u miiu. FF jedinice, to se oslanjaju na glikolizu, esto su smjetene blie povrini miia (a tu je slabija prokrvljenost miia). Nadalje, neki miii se sastoje uglavnom od SF jedinica (npr. musculus soleus), a neki drugi uglavnom od FF jedinica (npr. vanjski oni miii). Te su razlike dobro usklaene s funkcionalnim zadaama dotinih miia. tovie, svojstva -motoneurona su usklaena sa svojstvima inerviranih miinih vlakana (tablica 31-1). Veliki motoneuroni imaju deblje aksone to bre vode akcijske potencijale, mnogo veu maksimalnu frekvenciju odailjanja akcijskih potencijala, a inerviraju FF miina vlakna. Takve motorike jedinice aktiviraju se tijekom snanih, brzih i kratkotrajnih pokreta, pa kaemo da su to fazni motoneuroni. Mali -motoneuroni imaju tanje aksone to sporije vode akcijske potencijale, niu maksimalnu frekvenciju odailjanja akcijskih potencijala, a inerviraju SF vlakna. No, takve motorike jedinice mogu odravati umjerenu kontrakciju miia dugo vremena, pa kaemo da su to toniki -motoneuroni. Mozak stupnjevito poveava snagu miine kontrakcije na dva naina: uestalijom aktivacijom okidanja jedne motorike jedinice i novaenjem sve veeg broja motorikih jedinica Snaga miine kontrakcije stupnjevana je u irokom rasponu, od jedva opaljivih kontrakcija do silovitih kontrakcija to ponekad ak otrgnu hvatite miia s kostiju ili uzrokuju prsnue (rupturu) miia (npr. u natjecateljskim sportovima). Mozak moe miinu kontrakciju stupnjevano pojaavati na dva naina: a) aktiviranjem sve veeg broja -motoneurona, tj. motorikih jedinica; to je proces novaenja; b) poticanjem uestalijeg odailjanja akcijskih potencijala u jednom -motoneuronu (snanija ekscitacija miinih vlakana to zbrajanjem dovodi do fuzioniranog tetanusa). Do novaenja motoneurona dolazi tono odreenim slijedom, to ovisi o brzini voenja, tj. o promjeru aksona. Kad silazni putovi aktiviraju neku populaciju motoneurona, prvo se novae mali -motoneuroni, ve pri slabom silaznom signalu, jer imaju najnii prag sinaptike aktivacije. Ako silazni signal postaje snaniji, novai se progresivno sve krupnije -motoneurone. Taj poredak novaenja je nazvan Hennemanovim naelom veliine. To se zbiva i tijekom voljnih i tijekom refleksnih pokreta. Slabi podraaji aktiviraju prvo SF jedinice, to stvaraju najmanju miinu silu i najotpornije su na zamaranje. Potom se novae FFR jedinice, a posljednje (uz najsnanije podraaje) se unovae i FF jedinice. Takav stereotipni slijed novaenja motoneurona ima tri znaajne posljedice: 1) Pravilni poredak novaenja pojednostavljuje mozgu zadau moduliranja miine sile mozak odreuje tek opu razinu sinaptike ekscitacije motoneurona i ne treba odabirati specifine kombinacije motorikih jedinica da bi proizveo eljenu koliinu miine sile. 2) Pravilni poredak novaenja osigurava poveanje sinaptike ekscitacije razmjerno pragu potrebne sile pri kojem do novaenja dolazi. Naime, tijekom slijeda pokreta moe doi do malih fluktuacija intenziteta silazne sinaptike ekscitacije, ali e pri svim stupnjevima sile (zbog Hennemanovog naela) tonost pokreta ostati jednakom. 3) Najvie se rabe najbrojnije SF jedinice, pa je njima potrebna i najvea metabolika podrka. Na primjer, oko 50% motorikih jedinica nogu su SF jedinice, aktivne pri stajanju i hodanju, a za tu djelatnost je potrebno tek 20% maksimalne sile to ju miii mogu razviti. Dakle, iako se gotovo polovica miine mase tijela aktivira samo ponekad (pri brzim, snanim i kratkotrajnim pokretima skoiti, potrati), metabolika cijena te zalihosne sposobnosti je relativno niska, jer FF jedinice se poglavito oslanjaju na anaerobni metabolizam. Osim novaenjem novih motorikih jedinica, mozak snagu miine kontrakcije moe podeavati i mijenjanjem frekvencije okidanja akcijskih potencijala motoneurona (to je naelo moduliranja frekvencije). Miina sila se pri uzastopnom podraivanju poveava stoga to dolazi do zbrajanja pojedinanih trzaja razvija se fuzionirani tetanus (sl. 31-2). Ipak, pod normalnim okolnostima, frekvencija okidanja se kree u dosta uskom rasponu: pri postojanim voljnim kontrakcijama od oko 8 Hz do 25 Hz. Takve frekvencije dovode do nepotpunih (nefuzioniranih) tetanikih kontrakcija, ali se pokreti ipak izvode glatko stoga to se razliite motorike jedinice aktiviraju u razliito vrijeme (pa se njihove meusobne razlike u fazama maksimalne kontrakcije uzajamno izglade). Potpuni tetanus nastaje samo nakratko, tijekom rane faze brzih kontrakcija.

320

Tri hijerarhijske razine motorikih sustava su kraljenina modina, modano deblo i modana kora Motoneuroni i interneuroni kraljenine modine su somatotopno ustrojeni Tijela -motoneurona okupljena su u nekoliko skupina u prednjem rogu, a sve skupine oblikuju Rexedov IX. sloj. No, dendriti motoneurona seu mnogo dalje, u VII. i VIII. sloj (gdje su smjeteni i odgovarajui interneuroni). Zapravo, skupine motoneurona su uzduno usmjereni stupii to se pruaju kroz nekoliko spinalnih segmenata, a sadre i - i -motoneurone za inervaciju jednog (ili nekoliko funkcionalno srodnih) miia. Stoga svaki mii prima motorike aksone kroz nekoliko ventralnih korjenova i spinalnih ivaca. Zbog istog razloga, presijecanje ili ozljeda samo jednog spinalnog ventralnog korijena ne dovodi do kljenuti (paralysis) miia, nego samo do jae ili slabije izraene miine slabosti (paresis). Motoneuroni su u prednjem rogu precizno somatotopno rasporeeni (sl. 31-4). Motoneuroni za inervaciju aksijalnih miia (miia lea, vrata, abdomena i zdjelice) su smjeteni najmedijalnije, a oni za inervaciju miia ake i prstiju najlateralnije. Zbog toga je i prednji rog iri u spinalnim segmentima za inervaciju udova (C5-T1 i L1-S2). tovie, somatotopno ustrojstvo je izraeno i u ventrodorzalnom smjeru: motoneuroni za inervaciju proksimalnih miia udova (rame, kuk) smjeteni su ventralnije od onih to inerviraju distalne miie udova. Trei oblik somatotopnog ustrojstva je izraen u rostrokaudalnom smjeru: npr. miie ramena poglavito inerviraju gornji dijelovi runog spleta

(plexus brachialis C5-C6), dok unutarnje miie ake inerviraju kaudalniji segmenti (C8-T1). Ukratko, dva temeljna svojstva prostornog ustrojstva motoneurona su: a) Pravilo proksimalno-distalno: medijalne skupine motoneurona inerviraju proksimalne i aksijalne miie, a lateralne skupine motoneurona inerviraju distalne miie; b) Pravilo fleksora i ekstenzora: motoneuroni ekstenzora su smjeteni ventralnije od motoneurona fleksora. Takav somatotopni raspored ima i znaajnu funkcionalnu posljedicu: proksimalni miii (a posebice ekstenzorni miii nogu) poglavito slue odravanju ravnotee i stava tijela, dok su distalni miii ake i prstiju ukljueni u fine manipulativne pokrete. Takvo somatotopno ustrojstvo je jasno izraeno i u razdiobi struktura to nadziru aktivnost medijalnih i lateralnih skupina motoneurona: interneuronima prednjeg roga, propriospinalnim neuronima i silaznim motorikim putovima. Najmedijalnije smjeteni interneuroni sinaptiki nadziru medijalne motoneurone (za aksijalne miie), a njihovi aksoni zavravaju i na ipsilateralnim i na kontralateralnim motoneuronima dakle, ti interneuroni imaju bilateralne projekcije. Lateralnije smjeteni interneuroni sinaptiki nadziru samo ipsilateralne motoneurone za miie ramenog i zdjelinog obrua. Najlateralnije smjeteni interneuroni su povezani samo s ipsilateralnim motoneuronima za distalne miie. Aksoni propriospinalnih neurona uzlaze ili silaze kroz nekoliko spinalnih segmenata i sinaptiki zavravaju i na interneuronima i na motoneuronima. Pritom su aksoni medijalnih propriospinalnih neurona dulji (ponekad seu kroz cijelu kraljeninu modinu!), a uzlaze i silaze kroz 321

medijalnu i ventralnu kolumnu motoneurona. Lateralnije smjeteni propriospinalni neuroni povezuju manji broj segmenata i te su veze topografski preciznije ustrojene. Takav nain inervacije omoguuje usklaene kontrakcije aksijalnih miia tijekom odravanja ravnotee i stava tijela; te miie inerviraju brojni segmenti povezani dugim medijalnim propriospinalnim i bilateralnim interneuronskim sustavom. S druge strane, manje opseni propriospinalni i iskljuivo ipsilateralni interneuronski sustavi nadziru aktivnost motoneurona distalnih miia, to se esto pokreu neovisno jedni od drugih (frakcionirani pokreti). Silazni motoriki putovi iz modanog debla moduliraju aktivnost interneurona i motoneurona kraljenine modine Silazni putovi za spinalne motoneurone i interneurone polaze iz brojnih struktura modanog debla (sl. 31-5), a dijelimo ih u tri skupine:

Putove to nadziru aktivnost aksijalnih i proksimalnih miia (putovi medijalnog sustava); b) Putove to nadziru aktivnost distalnih miia (putovi lateralnog sustava) i c) Putove to nadziru opu razinu ekscitabilnosti spinalnih neurona (monoaminski silazni putovi). Silazni putovi medijalne skupine nadziru aktivnost aksijalnih i proksimalnih miia Medijalni sustav ima pet komponenti, koje su dijelovi tri glavna silazna puta (sl. 31-5): 1) Vestibulospinalni put (tractus vestibulospinalis medialis + tractus vestibulospinalis lateralis); 2) Retikulospinalni put (kao dio kortikoretikulospinalnog puta), tj. tractus reticulospinalis medialis + tractus reticulospinalis lateralis; 3) Tektospinalni put (kao dio kortiko-tektospinalnog puta) tractus tectospinalis. 322

a)

Ti silazni putovi su uglavnom ipsilateralni i sinaptiki zavravaju preteno na spinalnim interneuronima, ali dijelom i izravno na motoneuronima. Vestibulospinalni putovi polaze iz vestibularnih jezgara i sudjeluju u refleksnom odravanju ravnotee i stava tijela. Retikulospinalni putovi polaze iz nekoliko podruja retikularne formacije produljene modine i mosta, a bitni su za odravanje stava tijela. Ti putovi mogu spinalne neurone i ekscitirati i inhibirati, a dio su kortikoretikulospinalnog sustava preko kojeg motorika podruja modane kore mogu inhibirati spinalne reflekse. Tektospinalni putovi polaze iz dubokih slojeva gornjih kolikula i kriaju stranu, a sudjeluju u usklaivanju pokreta glave s pokretima oiju i dio su kortikotektospinalnog sustava. Ukratko, medijalni sustav silaznih motorikih putova je filogenetski najstariji dio motorikih sustava, ukljuen u odravanje ravnotee i stava tijela (to se temelji na aktivnosti aksijalnih i proksimalnih miia). Na podlozi djelovanja tog sustava, motorika podruja modane kore ustrojavaju sloenije i diferenciranije pokrete. Silazni putovi lateralne skupine nadziru aktivnost distalnih miia Glavni put lateralne skupine je tractus rubrospinalis, to polazi iz magnocelularnog dijela nukleus rubera, a do spinalnih neurona dospijeva silazei kroz dorzalni dio lateralnog funikula (u tijesnoj vezi s lateralnim kortikospinalnim putom). Taj put zavrava u lateralnom dijelu intermedijalne zone (VII. Rexedov sloj) i u podruju dorzolateralnih skupina motoneurona. Dakle, inervira motoneurone distalnih miia ake i prstiju. Lateralni sustav silaznih motorikih putova sudjeluje u finim pokretima ake i prstiju. No, taj je sustav u ovjekolikih majmuna i ovjeka slabo razvijen, jer te funkcije uglavnom preuzima kortikospinalni sustav, tj. svjesni voljni motoriki put. Silazni monoaminski putovi moduliraju ekscitabilnost spinalnih neurona Silazni monoaminski putovi za kraljeninu modinu polaze iz sljedeih jezgara modanog debla: nucleus locus coerulei (noradrenalinski put ceruleospinalni sustav), nuclei raphes (serotoninski put rafespinalni sustav). Ti aksoni zavravaju u svim podrujima sive tvari kraljenine modine, pa stoga imaju raznolike funkcije. Zapravo, ti putovi imaju opi facilitacijski ili inhibicijski uinak na razliite specifine neuronske krugove kraljenine modine. Primjerice, serotoninski rafespinalni put je ukljuen u modulaciju prijenosa nocicepcijskih informacija. Ti putovi takoer mijenjaju razinu ekscitabilnosti motoneurona i pridruenih interneurona u prednjem rogu kraljenine modine. Modana kora na spinalne neurone djeluje i izravno i posredno, preko struktura modanog debla Motorika modana kora alje izravne projekcije na motoneurone, ali na njih djeluje i neizravno, nadzirui aktivnost motorikih struktura modanog debla od kojih polaze silazni motoriki putovi za kraljeninu modinu (sl. 31-5). Tractus corticospinalis je izravna projekcija modane kore na spinalne -motoneurone (to je tzv. piramidni put, svjesni voljni motoriki put). Tractus corticobulbaris (= tractus corticonuclearis) je odgovarajua izravna projekcija modane

kore na -motoneurone smjetene u motorikim jezgrama modanih ivaca u modanom deblu. Primjeri neizravnih putova za nadzor spinalnih neurona su: tractus corticoreticulospinalis (iz modane kore u retikularnu formaciju modanog debla, a potom silazna retikulospinalna projekcija) ili tractus corticorubrospinalis (iz modane kore na nucleus ruber, a potom silazni rubrospinalni put za motoneurone). Mali mozak i bazalni gangliji su dva motorika susava to moduliraju aktivnost modanog debla i modane kore Dosad smo opisivali motorike strukture to su meusobno hijerarhijski ustrojene na tri razine (modana kora, modano deblo, kraljenina modina) i aktivnost -motoneurona nadziru izravno ili neizravno (preko spinalnih interneurona). No, jo dva znaajna modana podruja imaju kljunu ulogu u motorikom ponaanju mali mozak i bazalni gangliji telencefalona. Bitno obiljeje ta dva sustava je da nemaju izravnog utjecaja na -motoneurone, nego moduliraju aktivnost hijerarhijskog sustava motorikih struktura modane kore i modanog debla. Mali mozak, zahvaljujui svojim neuronskim vezama, usporeuje motorike zapovijedi (to polaze iz modane kore, a do malog mozga dolaze preko posrednika u modanom deblu) sa stvarnim stanjem tijekom izvoenja samog pokreta (to mu spinocerebelarnim putovima dojavljuju osjetni receptori) i na temelju te usporebe dojavljuje mozgu kako da motorike zapovijedi promijeni da bi pokret bio to toniji i uinkovitiji. Sve se to zgodi prije i tijekom samog pokreta. Bazalni gangliji obilno su povezani s modanom korom i motorikim dijelom talamusa, ali i s nekim drugim motorikim strukturama (npr. subthalamus, nucleus niger), a svojom aktivnou poglavito moduliraju djelovanje premotorikih podruja modane kore, tj. onih kortikalnih podruja u kojima se pokreti programiraju. Bolesti bazalnih ganglija (npr. Parkinsonova i Huntingtonova bolest) dovode do pojave abnormalnih nevoljnih pokreta te do poremeaja stava tijela. Bolesti i ozljede pojedinih dijelova motorikih sustava imaju prepoznatljive simptome i znakove etiri velike skupine bolesti selektivno pogaaju etiri dijela motorike jedinice Veina bolesti motorike jedinice dovodi do miine slabosti i atrofije skeletnih miia. Specifina obiljeja tih bolesti ovise o tome koja je funkcionalna komponenta motorike jedinice primarno pogoena. Kako je reeno, motorika jedinica ima etiri funkcionalne komponente, pa na nju djeluju i etiri velike skupine bolesti: 1) Neuropatije su bolesti u kojima dolazi do znatnih promjena tijela neurona ili aksona u perifernim ivcima, ali ne i miinim vlaknima; dijelimo ih u dvije skupine: a) bolesti -motoneurona to pogaaju tijelo motoneurona (npr. djeja paraliza, amiotrofna lateralna skleroza ALS) i b) periferne neuropatije to pogaaju akson motoneurona u perifernom ivcu (npr. u eernoj bolesti, kroninom alkoholizmu, nedostatku vitamina B12, tj. beri-beri bolesti, itd.). 323

2)

Miopatije su nasljedne (npr. Duchenneova distrofija) ili steene (npr. dermatomiozitis) bolesti miinih vlakana, tj. miia. 3) Bolesti neuromiine sinapse (myasthenia gravis). Ta podjela jasno ukazuje na dva vana obiljeja neurolokih bolesti. Prvo, bolest moe biti funkcionalno selektivna: neke bolesti pogaaju samo osjetne, a neke samo motorike sustave. Drugo, bolest moe biti regionalno selektivna i djelovati samo na jedan dio neurona, npr. na akson a ne na tijelo. Bolesti donjeg i gornjeg motoneurona su slikoviti nazivi za poremeaje funkcija spinalnih motoneurona i neurona kortikospinalnog puta Za klinike i dijagnostike svrhe, pogodno je govoriti o donjim i gornjim motoneuronima. Donji motoneuroni su -motoneuroni to izravno inerviraju skeletni mii. Gornji motoneuroni su neuroni smjeteni u viim podrujima mozga, npr. u motorikoj modanoj kori, a izravno nadziru aktivnost -motoneurona. Tonije bi bilo umjesto gornji motoneuron kazati premotoriki neuron. No, pod gornjim motoneuronom zapravo uglavnom mislimo na neurone modane kore iji aksoni oblikuju kortikospinalni put. Bolesti i ozljede gornjeg i donjeg motoneurona uzrokuju specifine ali i razliite poremeaje, pa je to razlikovanje u klinici vrlo korisno. Naime, bolesti donjeg motoneurona dovode do miine atrofije, pojave fascikulacija i fibrilacija, smanjenja miinog tonusa i gubitka tetivnih refleksa. Bolesti gornjeg motoneurona i njegovog aksona dovode do spastinosti, pojaanih tetivnih refleksa i pojave abnormalnih refleksa ekstenzora (znak Babinskog). Fascikulacije su vidljivi potkoni trzaji miia, uzrokovani nevoljnom, ali istodobnom kontrakcijom svih miinih vlakana to ih inervira jedan motoneuron dakle, uzrokovani aktivacijom jedne motorike jedinice. Fascikulacije su znak spore i progresivne bolesti samog motoneurona i rijetko se opaaju u perifernim neuropatijama. Fibrilacije su posljedica spontane aktivnosti jednog miinog vlakna i mogu se prepoznati samo na elektromiografskom zapisu. Slabi, atrofini i trzavi miii, tj. fascikulacije, znak su bolesti donjeg motoneurona, a pojaani tetivni refleksi znak su bolesti gornjeg motoneurona. Kad se ti znakovi javljaju skupa u jednom udu, gotovo je sigurno da je rije o

amiotrofnoj lateralnoj sklerozi (kronina, progresivna degenerativna bolest to pogaa tijela i gornjeg i donjeg motoneurona). Kad je jedini znak bolesti miina slabost, uglavnom je nemogue razlikovati neuropatije od miopatija samo na temelju klinikih zapaanja. Tad lijenik posee za dodatnim, laboratorijskim pretragama: mjerenjem aktivnosti nekih serumskih enzima (npr. kreatin kinaze, laktat dehidrogenaze), elektromiografijom (EMG), mjerenjem brzine voenja akcijskih potencijala u ivcu, biopsijom miia. Tri glavna poremeaja miinog tonusa su spastinost, rigidnost i mlohavost Miini tonus je sila kojom se mii odupire istezanju, odnosno blaga napetost oputenog miia (stoga bi toniji naziv bio tonus mirujueg miia). U patolokim stanjima, tonus moe biti pojaan ili oslabljen. Miini tonus obino utvrdimo opipavanjem miia (blagim stiskanjem trbuha miia pod prstima osjetimo njegovu konzistenciju i vrstou, nepodatljivost, jedrinu) ili istezanjem (ispitujemo koliki otpor mii prua pasivnom istezanju). Opipavanjem i istezanjem ne provjeravamo ista svojstva miia. Primjerice, nakon modanog infarkta (lezija gornjeg motoneurona) opipavanje nam ukazuje da je miini tonus smanjen (konzistencija miia je smanjena, tj. mii je omekan), ali takav mii ipak prua pojaan otpor pasivnom istezanju. Pri klinikoj prosudbi miinog tonusa, to je bitno za dijagnozu bolesti motorikog sustava, esto se jave nejasnoe stoga to razliiti ljudi razliito tumae pojmove poput: vrstoa, napetost, elastinost, krutost, jedrina. Stoga je korisno kratko razmotriti initelje to pridonose nastanku miinog tonusa. Svatko se opipavanjem vlastitih miia moe lako uvjeriti da je kontrakcija (napinjanje, tj. aktivno skraivanje miia) initelj to izrazito mijenja miini tonus. Svrha kontrakcije je, naravno, da povea napetost (tensio) miia. No, u normalnim uvjetima, mali doprinos napetosti miia daju i pasivna viskoelastina svojstva miinih stanica i vezivnog tkiva miia i tetiva. Upravo elastinim svojstvima objanjavamo sljedeu pojavu: kad oputeni (relaksirani) mii pasivno isteemo, pa pritom mii istegnemo vie od neke kritine duljine, odjednom napetost miia pone naglo rasti, mii postaje tvri na opip i sve se vie odupire istezanju u smjeru ekstremnog poloaja zgloba (stoga se takvi krajnji poloaji zgloba tijekom klinikog 324

ispitivanja miinog tonusa i izbjegavaju). Nadalje, postoji i neuralna komponenta miinog tonusa refleks istezanja, koji se takoer suprotstavlja istezanju miia, pa time pospjeuje opruna svojstva miia. Sad je pitanje: to vie pridonosi tonusu mirujueg miia aktivna kontrakcija ili viskoelastina svojstva miinog tkiva? Novije elektromiografske (EMG) studije na ljudima su jasno pokazale da u zdravom oputenom miiu nema elektrine aktivnosti, pa stoga niti aktivne kontrakcije. U oputenim miiima ne postoji refleksni tonus, tj. toniki refleks istezanja o kojem su pisali stariji autori; napetost mirujueg miia je posljedica viskoelastinih svojstava miinog tkiva. No, druga je stvar da veina normalnih ljudi tijekom pregleda zapravo nije posve oputena, pa EMG vrlo esto pokazuje blagu elektrinu aktivnost ispitivanih miia. Ukratko, miini tonus je svojstvo miia to se temelji na dvije komponente: viskoelastinim svojstvima samog miinog tkiva i neuralnoj komponenti to odreuje stupanj kontrakcije miia u danom asu. Opipavanjem miia subjektivno spoznajemo njegovu konzistenciju (vrstou, elastinost viskoelastina svojstva), dok pasivnim istezanjem utvrujemo istegljivost miia, odnosno stupanj napetosti (tenzije, kontrakcije) kojom se mii istezanju odupire. Normalni miini tonus ima nekoliko vanih funkcija: 1) Tonus miia pripomae odravanju stava tijela. 2) Mii, kao i opruga, pohranjuje dio energije koju kasnije moe osloboditi to je posebno vano za hodanje i tranje: kad noga prihvati teinu tijela, miii se istegnu i pohrane mehaniku energiju, a kad se pri novom koraku noga ponovno otisne od tla dio te energije se oslobodi i pripomae djelatnoj kontrakciji miia. Za iskorak prema naprijed potrebna je manje snana kontrakcija miia. 3) Opruno-elastina svojstva miia pripomau izglaivanju pokreta: miii nisu obini motori to trzavo pokreu ud (kao u robota), nego njihova elastinost zagladi takve sitne trzaje (poput opruge, mii ravnotenu duljinu ne poprima odjednom, nego postupno). Miini tonus moe biti patoloki promijenjen na dva naina ili je smanjen (to je hypotonia, tj. hypotonus) ili je povean (to je hypertonia, tj. hypertonus). Te dvije abnormalnosti kliniki opisujemo s tri pojma (jedan za smanjeni, a dva za poveani tonus): 1) Hypotonia mii je slab, mekan i mlitav; stoga esto rabimo izraz flacciditas, tj. mlohavost miia. 2) Hypertonia, koja poprima dva oblika: spastinost (zgrenost) i rigidnost (ukoenost). Spastinost je izraz to ga rabimo za opis pretjeranog otpora miia pasivnom istezanju, a uzrokovana je ozljedama i bolestima kortikospinalnog sustava (gornjeg motoneurona) spastinost je poveani otpor pasivnom istezanju miia, nakon kojeg uslijedi naglo (ili postupno) slabljenje tog otpora. Stoga kliniari esto govore o fenomenu depnog noia naime, subjektivni dojam lijenika koji nastoji pasivno ispruiti povijenu ruku pacijenta (pasivno istegnuti biceps) nalik je onom kad otvaramo depni noi: prvo to ide teko (velik je otpor), no kad prijeemo prag potezanja, otpor se naglo smanji i noi se otvori. Takvi poremeaji tonusa (ovisno o uzroku) uzrokuju karakteristine stavove tijela (stav dekortikacije i stav decerebracije). Spastinost je esto zdruena s pojavom koju

nazivamo clonus, a to su brze oscilacije kontrakcija i relaksacija u odgovoru na istezanje miia. Rigidnost je izraz to ga rabimo za opis pojaanog tonusa miia u bolestima bazalnih ganglija (poglavito Parkinsonovoj bolesti). Kad mii pasivno isteemo, osjetimo niz malih i pravilnih trzaja, tj. izmjeninih jaanja i slabljenja otpora. Stoga kliniari esto govore o fenomenu zupanika (sl. 31-6) ili pak o rigidnosti olovne cijevi. Naime, ponekad opisane male trzaje ne osjetimo, nego imamo dojam kao da polagano, uz napor i postojano, povijamo olovnu cijev. Kad takve bolesti dulje traju, pa rigidnost postane postojano svojstvo miia, rabimo izraz dystonia. I mlohavost (flacciditas) i spastinost su obiljeja miine kljenuti (paralysis) ili miine slabosti (paresis). Naime, mlohavost je znak bolesti donjeg motoneurona (npr. presjeenog ivca), pa govorimo o mlohavoj kljenuti (paralysis flaccida) ili miinoj slabosti s mlohavou miia (paresis flaccida). S druge strane, spastinost je znak bolesti kortikospinalnog puta (gornjeg motoneurona), pa govorimo o zgrenoj kljenuti (paralysis spastica) ili miinoj slabosti sa zgrenou miia (paresis spastica). Bolesti malog mozga i bazalnih ganglija dovode do pojave nevoljnih i abnormalnih pokreta Ozljede mozga uzrokuju dvije vrste poremeaja motorikih funkcija: negativne i pozitivne. Negativni znakovi su izraz gubitka neke funkcije to ju je normalno obavljao razoreni dio mozga. Npr., miina slabost ili kljenut nakon bolesti ili unitenja a-motoneurona. Ono to je postojalo u normalnom stanju, sada je nestalo. S druge strane, pozitivni znakovi su stereotipni abnormalni pokreti to se jave nakon modane ozljede ili bolesti. Ono to je u normalno stanju bilo prikriveno i pod nadzorom, sada se javi u punom sjaju i ravna se prema vlastitim pravilima. Te pojave oslobaanja (engl. release phenomena) objanjavamo disinhibicijom (nestankom inhibicije) inae normalnih mrea interneurona to su posredovale dotadanju normalnu motoriku funkciju bolest viih modanih struktura smanji ili posve prekine njihovo nadziranje niih struktura, pa se te oslobode koniara i odjednom se vidi to je zapravo glavna, spontana zadaa tih neuronskih krugova (to ih vie modane strukture inae neprekidno rabe za svoje svrhe). Tipian primjer takvih pozitivnih znakova su patoloki refleksi to se pojave nakon ozljeda i bolesti silaznih motorikih putova, ili pak nevoljni automatski pokreti to se pojave nakon bolesti i poremeaja bazalnih ganglija ili malog mozga. Bolesti i ozljede razliitih motorikih struktura takoer dovode i do specifinih poremeaja hoda i stava tijela.

325

32 Spinalni motoriki mehanizmi i refleksi

Alfa-motoneuroni su zajedniki zavrni put preko kojeg druga modana podruja nadziru i podeavaju miine kontrakcije, tj. pokretanje tijela i dijelova tijela. Tijekom miine kontrakcije, tri initelja odreuju stupanj promjene duljine miia i nastalu silu: poetna duljina miia, brzina promjene duljine miia i stupanj izvanjskog optereenja to se odupire pokretu. To znai da mozak miie i pokrete nadzire uinkovito samo ako trajno prima propriocepcijske informacije o duljini miia i silama to ih ti miii proizvode. Dvije vrste osjetnih receptora biljee takve informacije o trenutnom mehanikom stanju miia: miina vretena (smjetena u miiima) signaliziraju promjene duljine, a tetivna vretena (smjetena u tetivama) signaliziraju promjene stupnja napetosti, tj. snage kontrakcije miia. Informacije iz tih receptora dospijevaju i do modane kore, gdje se rabe za svjesni osjet poloaja udova i za planiranje pokreta. No, na najnioj hijerarhijskoj razini motorikih sustava, tz.v segmentnoj razini (razini spinalnog segmenta), informacije to u kraljeninu modinu dospijevaju preko tri vrste primarnih aferentnih vlakana (Ia, Ib i II) omoguuju najjednostavniji oblik motorikog ponaanja: spinalne reflekse. Navedena aferentna vlakna su podjednako brojna kao i aksoni a-motoneurona to uzrokuju kontrakciju odgovarajuih miia. tovie, posebni g-motoneuroni motoriki inerviraju i sama miina vretena. Stoga je protok informacija vezanih uz nadziranje miine kontrakcije zapravo vei od protoka informacija to izravno dovode do same kontrakcije miia. Refleksi su nevoljni, relativno stereotipni i stupnjevani motoriki odgovori na specifine osjetne podraaje; amplituda refleksong odgovora razmjerna je intenzitetu podraaja, a pritom mjesto podraivanja ima kljunu ulogu

326

327

u odabiru tono odreenih miia to se kontrahiraju tijekom refleksnog odgovora. Spinalni refleksi su refleksi to se odvijaju unutar neuronskih krugova kraljenine modine, a izazvani su podraivanjem receptora u miiima, zglobovima i koi. Neuronski krugovi tih refleksa su jednostavno ustrojeni, a (posredstvom silaznih motorikih putova) via modana podruja ih rabe kao elementarne jedinice za izgradnju sloenijih obrazaca motorikog ponaanja. Stoga je razumijevanje naela ustrojstva spinalnih refleksa kljuno za razumijevanje sloenih oblika motorikog ponaanja. Pored toga, provjera spinalnih refleksa je vaan dio klinikog pregleda bolesnika, to omoguuje procjenu stanja i osjetnih i motorikih sustava, kao i ope razine ekscitabilnosti kraljenine modine. Miina i tetivna vretena trajno biljee razliita svojstva mehanikog stanja miia Kao i u drugim dubokim tkivima, u miiima zavrava nekoliko vrsta primarnih aferentnih vlakana (sl. 32-1). Ta vlakna imaju vrlo specifine i precizne sinaptike veze u kraljeninoj modini, pa stoga imaju i specifine funkcionalne uloge u spinalnim refleksima i drugim oblicima motorikog ponaanja. Zapravo, primarna aferentna vlakna to inerviraju miina vretena (Ia i II vlakna) i tetivna vretena (Ib vlakna), klasini su primjeri funkcionalno specijaliziranih osjetnih vlakana (tablica 32-1). Miina i tetivna vretena su receptori to trajno biljee promjene duljine i optereenja miia te brzinu miine kontrakcije (srodne informacije o poloaju i kretanju udova biljee aferentna vlakna zglobnih ahura i ligamenata te neki koni mehanoreceptori). Miina vretena biljee istezanje miia Miino vreteno (fusus neuromuscularis) je posebna vrsta uahurenog osjetnog receptora, smjetenog u miiu i usporedno sa skeletnim miinim vlaknima to ine glavnu kontraktilnu masu miia. Miina vretena su tanka (promjera do 1 mm), ali duga (4-10 mm), a izgrauje ih snopi od 2 do 10 tananih i posebno graenih miinih vlakanaca, to su ovijena vezivnom ahurom oko koje je irok limfni prostor (sl. 32-2). Nadalje, sredinji dio tog snopia je blago proiren, pa receptor nalikuje vretenu (lat. fusus). Stoga miina vlakanca smjetena unutar vretena nazivamo intrafuzalnim vlaknima, a sva preostala, okolna miina vlakna nazivamo ekstrafuzalnim vlaknima (sl. 321). Intrafuzalna vlakna su znatno manja i tanja od ekstrafuzalnih, pa ne pridonose bitno miinoj kontrakciji.

Pored toga, sredinji dio intrafuzalnih vlakana nema poprenih pruga, tj. kontraktilnih miofibrila, nego su tu nagomilane brojne jezgre (u ekstrafuzalnim vlaknima zrelih miia su jezgre poredane tik ispod sarkoleme cijelom duljinom vlakna!). Taj dio vlakna je najosjetljiviji na istezanje. Tri su vrste intrafuzalnih vlakana: 1) Vlakna s lancem jezgara (jezgre su u sredinjem podruju poredane u jedan niz, a vlakna su tanka i kratka); 2) Dinamika vlakna s vreom jezgra (jezgre su nagomilane u sredinjem podruju kao u vrei, a vlakna su deblja i dulja i imaju dinamika fizioloka obiljeja); 3) Statika vlakna s vreom jezgra (jezgre su takoer nagomilane u sredinjem podruju kao u vrei, no vlakna imaju statika fizioloka obiljeja). Tipino miino vreteno sisavaca sadri jedno statiko i jedno dinamiko vlakno s vreom jezgara, te nekoliko (obino 5) vlakana s nizom jezgara. Na intrafuzalnim vlaknima zavravaju dvije vrste aferentnih (Ia i II) i dvije vrste g-eferentnih aksona (sl. 32-2). Aferentna vlakna dijelimo u primarna osjetna vlakna skupine Ia (s anulospiralnim zavrecima) i sekundarna osjetna vlakna skupine II (s kitiastim zavrecima). Zavreci jednog primarnog (Ia) vlakna inerviraju sve tri vrste intrafuzalnih vlakana i spiralno se oviju oko njihovih sredinjih podruja (ispunjenih jezgrama). S druge strane, nekoliko sekundarnih (II) vlakana inerviraju bona podruja vlakana s nizom jezgara i statika vlakna s vreom jezgara. Gama-eferentna vlakna su fuzimotorika vlakna odnosno aksoni -motoneurona prednjeg roga kraljenine modine. Pritom dinamiki -aksoni inerviraju jedino dinamika vlakna s vreom jezgara, dok statiki -aksoni inerviraju razliite kombinacije vlakana s nizom i vlakana s vreom jezgara. Ti fuzimotoriki aksoni uspostavljaju neuromiine sinapse na kontraktilnim krajevima (polarnim podrujima) intrafuzalnih vlakana. Skupnim nazivom fuzimotoriki sustav oznaavamo -eferentne aksone stoga da se naglasi razlika prema skeletomotorikom sustavu to ga ine svi aksoni -motoneurona to inerviraju ekstrafuzalna miina vlakna. Fuzimotoriki -aksoni inerviraju polarna, kontraktilna podruja intrafuzalnih vlakana i potiu njihove kontrakcije. Time se intrafuzalno vlakno skrati, a njegovo sredinje (nekontraktilno) podruje s jezgrama se istegne. To potie uestalije odailjanje akcijskih potencijala aferentnih (Ia i II) aksona, ali takoer povea osjetljivost miinog vretena na istezanje miia. Svako miino vreteno ima tri komponente: intrafuzalna vlakna, aferentne aksone (to biljee promjene istegnutosti

328

intrafuzalnih vlakana) i eferentne aksone (to reguliraju osjetljivost receptora). Istezanje intrafuzalnih vlakana esto opisujemo kao optereivanje miinog vretena (to ekscitira aferentne aksone ovijene oko sredinjeg podruja s jezgrama naime, istezanje tog dijela vlakana je mehaniki podraaj za aferentne aksone). Ponovno oputanje (prestanak istezanja) intrafuzalnih vlakana opisujemo kao rastereivanje miinog vretena (to smanjuje uestalost pojavljivanja akcijskih potencijala u aferentnim aksonima). Kontrakcije miia nisu primjeren podraaj za miina vretena stoga to su vretena postavljena usporedno s ekstrafuzalnim miinim vlaknima, pa se pri kontrakciji miia vlakna miinog vretena ne isteu, nego se skrauju (time popusti pritisak sredinjih podruja intrafuzalnih vlakana na osjetne zavretke ovijene oko njih) (sl. 32-5). U razliitim miiima, miina vretena su i razliito brojna i razliito rasporeena. Najvie miinih vretena imaju oni miii to sudjeluju u finim, precizno odmjerenim i nadziranim pokretima, npr. mali miii ake i prstiju (musculi lumbricales et interossei) i vanjski oni miii. Tetivna vretena biljee promjene stupnja napetosti (kontrakcije) miia Tetivno vreteno (fusus neurotendineus, Golgijev tetivni organ) je graeno slino miinom vretenu, ali su unutar vretenaste ahure smjetena tetivna, a ne miina vlakna. Tetivno vreteno je i tanje (0,1 mm) i krae (do 1 mm) od miinog, a inervira ga samo jedna vrsta primarnih aferentnih aksona (vlakna skupine Ib). Kljuna funkcionalna razlika proizlazi iz injenice da su tetivna vretena smjetena tamo gdje mii prelazi u tetivu spojena su serijski (u niz) s ekstrafuzalnim miinim vlaknima (a miina vretena su smjetena usporedno s ekstrafuzalnim vlaknima!). Jedno ili nekoliko primarnih aferentnih Ib vlakana ovija se oko intrafuzalnih tetivnih vlakana. Napinjanje (istezanje) tetive pritie i time ekscitira ta osjetna vlakna, to (preko spinalnih interneurona) dovodi do inhibicije odgovarajuih -

motoneurona, relaksacije dotinog miia i poputanja napetosti njegove tetive. Dakle, tetivna vretena su receptori to trajno biljee promjene miine napetosti (i time istegnutosti tetiva), pa svojom inhibicijskom ulogom miie i tetive zatiuju od pretjerano snanih kontrakcija to bi mogle uzrokovati prsnue miia ili otrgnue tetivnog hvatita miia od kostiju. Tetivna vretena su receptori niskog praga, a odgovarajui podraaj za njih je kontrakcija miia (sl. 32-4). Ti receptori su tako osjetljivi da ih ekscitira ve napetost uzrokovana kontrakcijom tek nekoliko (ili i samo jednog!) miinih vlakana. Stoga jedno jedino aferentno Ib vlakno prua malo informacija o ukupnoj sili nastaloj tijekom kontrakcije miia. Meutim, istodobna aktivacija cijele populacije Ib vlakana iz dotinog miia prua kontinuiran i monoton signal o nastaloj miinoj sili. Novaenje dodatnih motorikih jedinica aktivira dodatna tetivna vretena, a uz to i povea uestalost akcijskih potencijala u ve aktivnim tetivnim vretenima. S druge strane, pasivno istezanje miia (bez miine kontrakcije) uglavnom nije uinkovit podraaj za tetivna vretena, jer nastaje preslaba sila. Primarna (Ia) i sekundarna (II) aferentna vlakna miinih vretena razliito odgovaraju na fazne promjene duljine miia Tijekom istezanja (ili prekida istezanja) miia, promjene duljine miia odvijaju se u dvije faze. Dinamika faza je razdoblje tijekom kojeg se duljina miia mijenja, a statika faza (faza postojanog stanja) je ono razdoblje u kojem se postojano odrava novouspostavljena duljina miia. Tijekom dinamike faze istezanja miia, povea se uestalost akcijskih potencijala i u primarnim i u sekundarnim aferentnim vlaknima. Obrnuto, tijekom dinamike faze skraivanja miia (ili prekida istezanja, tj. tijekom rastereivanja miinih vretena), smanji se uestalost akcijskih potencijala i u primarnim i u sekundarnim vlaknima. Meutim, uestalost akcijskih potencijala u

329

primarnim (Ia) vlaknima je mnogo vea tijekom dinamike faze istezanja nego tijekom statike faze postojanog stanja. S druge strane, uestalost akcijskih potencijala sekundarnih (II) vlakana poveava se tek postupno i tijekom dinamike faze nije mnogo vea nego tijekom statike faze (sl. 32-3). Primarna (Ia) vlakna vrlo su osjetljiva na brzinu promjene duljine miia (to njihovo svojstvo nazivamo osjetljivost na brzinu, engl. velocity sensitivity). to se bre mii istee, to se vie povea uestalost akcijskih potencijala primarnog Ia vlakna tijekom dinamike faze. Istu pojavu zapaamo i tijekom skraivanja miia: tijekom naglih kontrakcija miia, primarna Ia vlakna nakratko zanijeme, a potom (po dovrenju kontrakcije) nastave odailjati akcijske potencijale uestalou manjom od poetne. Zbog takve velike dinamike osjetljivosti, primarna Ia vlakna odgovaraju nizom akcijskih potencijala na kratkotrajne podraaje, npr. na vibraciju miia ili na kratki udar prstom po miiu (sl. 32-3). Za razliku od toga, sekundarna osjetna vlakna slabo

reagiraju na takve fazne podraaje promjene duljine miia zbivaju se prebrzo da bi bitno promijenile okidanje tih vlakana tijekom postojanog stanja (sl. 32-3). Ukratko, primarna Ia vlakna signaliziraju i promjene duljine miia i brzinu te promjene. Stoga od njih mozak dobiva informacije o brzini pokreta te o statikom poloaju zglobova. Nadalje, Ia vlakna su najosjetljivija na male promjene duljine miia (manje od 0,1 mm), pa se stoga na poetku istezanja frekvencija njihovog okidanja privremeno povea. Pri velikim promjenama duljine miia, dinamika osjetljivost Ia vlakana upadljivo se smanji. Pored toga, kad intrafuzalna vlakna poprime novu duljinu, Ia vlakna iznova podese svoju osjetljivost na vrlo mala istezanja. Stoga su Ia vlakna u stanju zabiljeiti male promjene duljine miia neovisno o duljini miia u postojanom stanju. To znai da odnos izmeu frekvencije okidanja Ia vlakana i brzine promjene duljine intrafuzalnih vlakana nije linearan i da ovisi o drugim

330

initeljima (posebice o poetnoj duljini i prethodnim zbivanjima u miinom vretenu). Funkcionalne razlike Ia i II vlakana nastaju zbog toga to te dvije vrste osjetnih vlakana inerviraju razliita intrafuzalna vlakna. Ia vlakna zavravaju na sve tri vrste intrafuzalnih vlakana, pa stoga i obrazac okidanja njihovih akcijskih potencijala uvjetuju kombinirana svojstva sve tri vrste intrafuzalnih vlakana. No, sekundarni zavreci inerviraju samo vlakna s lancem jezgara i statika vlakna s vreom jezgara (pa je stoga obrazac okidanja njihovih akcijskih potencijala uvjetovan svojstvima samo te dvije vrste intrafuzalnih vlakana). Velika dinamika osjetljivost Ia vlakana stoga je posljedica posebnih mehanikih svojstava dinamikih vlakana s vreom jezgara. Sredinje podruje tih intrafuzalnih vlakana djeluje poput opruge, a polarni dijelovi iskazuju viskozni otpor istezanju. Drugim rijeima, otpor je nizak kad je istezanje sporo, ali postaje sve vei uz sve bre istezanje intrafuzalnih vlakana. Kad se dinamiko vlakno s vreom jezgara naglo istegne, njegovo sredinje podruje se takoer istegne gotovo trenutno, dok se polarna podruja isteu postupno i sporije. No, dok se ta polarna podruja polagano isteu, sredinje podruje se ponovno malo skrauje. Zavreci Ia vlakana su spiralno ovijeni oko sredinjeg podruja, pa na naglo istezanje odgovore prvo naglim nizom akcijskih potencijala, a potom se frekvencija okidanja smanji tijekom ponovnog skraivanja sredinjeg podruja. S druge strane, statika vlakna s vreom jezgara i vlakna s nizom jezgara imaju podjednaka mehanika svojstva svih svojih dijelova, pa u njima ne dolazi do gore opisanog uinka.

Via modana podruja preko fuzimotorikog sustava nadziru osjetljivost miinih vretena tijekom miine kontrakcije Dinamiki -motoneuroni inerviraju jedino dinamika vlakna s vreom jezgara, a statiki -motoneuroni inerviraju i vlakna s lancem jezgara i statika vlakna s vreom jezgara. Djelujui na ta vlakna, statiki -motoneuroni bitno poveaju osjetljivost primarnih Ia vlakana tijekom statike faze (a slino djeluju i na sekundarna vlakna). ali slabo djeluju na njihov dinamiki odgovor tijekom istezanja. No, tijekom dinamike faze istezanja, osjetljivost primarnih Ia vlakana bitno poveavaju dinamiki -motoneuroni. Kad su aktivirani statiki -motoneuroni, informacije iz miinih vretena su poglavito odraz stvarne duljine miia. No, kad su aktivirani i dinamiki -motoneuroni, miina vretena mozgu dosavljaju informacije i o malim i brzim promjenama duljine miia (sl. 32-5). Aktivacija dinamikih -motoneurona prije istezanja miia uzrokuje maleno stvarno skraenje polarnih dijelova intrafuzalnog dinamikog vlakna s vreom jezgara. Umjesto da se bitno skrate, polarni krajevi intrafuzalnog vlakna se ukrute i povea se njihov viskozni otpor istezanju. Posljedica toga je pospjeeno istezanje sredinjeg podruja intrafuzalnog vlakna (a time i poveanje dinamike osjetljivosti Ia vlakna). S druge strane, vlakna s lancem jezgara i statika vlakna s vreom jezgara ponaaju se mnogo slinije ekstrafuzalnim vlaknima. Kad su podraena, njihova se kontraktilna polarna podruja naglo skrauju i isteu sredinje podruje. Stoga aktivacija tih vlakana statikim -eferentima povea uestalost okidanja i Ia i II vlakana u postojanom stanju, ak i kad nema istezanja miia (sl. 32-5). Mozgu je posebno bitno primati informacije o promjenama

331

duljine miia ba tijekom miine kontrakcije. No, miina vretena su usporedna s ekstrafuzalnim vlaknima i tijekom kontrakcije miia omlohave, pa bi ba u kritiknom trenutku mogla i posve zanijemiti. Via modana podruja tu neeljenu pojavu prijee tako to tijekom kontrakcije aktiviraju i -motoneurone (uz -motoneurone) i tako odravaju napetost intrafuzalnih vlakana. Ovu tipinu istodobnu aktivaciju fuzimotorikih i skeletomotorikih vlakana (pod utjecajem silaznih motorikih putova) nazivamo alfa-gama koaktivacijom (sl. 32-5 i 32-6). Ukratko, Ia vlakna trajno odailju impulse iz postojano istegnutog miia, a kad je miina kontrakcija uzrokovana jedino aktivacijom -motoneurona, Ia vlakna tijekom kontrakcije prestanu odailjati impulse, tzv. pauza aferentnog okidanja, jer tijekom kontrakcije dolazi do rastereenja miinih vretena. No, tijekom alfa-gama koaktivacije, Ia vlakno neprekidno odailje impulse, tj. nema pauze aferentnog okidanja. Ia vlakna su vrlo osjetljiva na promjene brzine istezanja miia, a posebno su osjetljiva na vrlo male promjene duljine miia. Mozak te informacije rabi za popravljanje malih nepravilnosti u putanji izvoenog pokreta. Naime, miina kontrakcija nije posve ravnomjeran proces (mii se kontrahira as jae i bre, as slabije i sporije, iako stalno u istom smjeru), a osjetljivost Ia vlakana na male promjene brzine kontrakcije izravno ovisi o alfa-gama koaktivaciji. Kad -motoneuroni ne bi bili aktivirani, tijekom kontrakcije bi Ia vlakna odailjala sve manje impulsa i napokon bi zanijemila. Nadalje, valja naglasiti da je fuzimotoriki -sustav neovisan sustav, ije djelovanje nije nuno zdrueno s aktivacijom skeletomotorikog alfa-sustava. To omoguuje finiju i prilagodljiviju kontrolu aktivnosti miinih vretena u razliitim vrstama pokreta. Koliina i vrsta -aktivacije (statika ili dinamika) su unaprijed podeene na prilino postojanu vrijednost (engl. naziv za tu pojavu je fusimotor set), ovisnu o specifinoj motorikoj zadai ili kontekstu. Openito, i statiki i dinamiki -motoneuroni su podeeni na viu razinu aktivacije u pokretima to su bri i sloeniji (npr. hodanje po ici ili sviranje glasovira brzim tempom). Na kraju, na sl. 32-6 usporedno su prikazane aktivnosti miinih i tetivnih vretena tijekom razliitih faza miine aktivnosti (pasivno istezanje miia, kontrakcija miia, alfagama koaktivacija). Usklaeno djelovanje miinih i tetivnih vretena mozgu omoguuje neprekidnu i tonu procjenu mehanikog stanja miia Miina vretena biljee promjene duljine miia i brzinu tih promjena. Tetivna vretena biljee stupanj miine napetosti, tj. kontrakcije. Tako mozak trajno dobiva tone informacije o mehanikom stanju miia. tovie, fuzimotoriki sustav mozgu omoguuje fino podeavanje osjetljivosti miinih vretena. Slikovito govorei, miino vreteno u motorikom sustavu djeluje slino zjenici oka u vidnom sustavu. No, to ima i svoju cijenu: stupanj aktivacije miinih vretena ovisi i o duljini miia i o stupnju aktivnosti fuzimotorikog sustava. Stoga mozak, da bi si protumaio signale iz miinih vretena, mora trajno motriti i fuzimotoriku aktivnost. To nam jasno ukazuje na tijesnu vezu obrade osjetnih i motorikih informacija u sredinjem ivanom sustavu. Gotovo u svakom procesu percepcije, mozak tonu

sliku vanjskih zbivanja dobiva tek usporedbom osjetnih informacija i motorikih zapovijedi. Tri bitna svojstva omoguuju tetivnim vretenima da signaliziraju miinu silu, a miinim vretenima da signaliziraju miinu duljinu: 1) Vrlo dosljedan odgovor na promjene mehanikog stanja miia od asa do asa; 2) Nizak prag podraaja (istezanje miia za svega nekoliko um je dovoljan podraaj za miina vretena, a optereenje tijekom kontrakcije od svega nekoliko mg je dovoljan podraaj za tetivna vretena); 3) Progresivno poveanje uestalosti odailjanja akcijskih potencijala (dok se intenzitet podraaja poveava i pribliava fiziolokoj granici). Miina vretena imaju i tri dodatna svojstva: a) Osjetljivost i na male promjene, to su relativno neovisne o duljini miia; b) Dvojnu inervaciju, pri emu primarna Ia osjetna vlakna biljee male nepravilnosti pokreta, a sekundarna II vlakna biljee apsolutne promjene duljine miia; c) Eferentnu (fuzimotoriku) -inervaciju. Refleks istezanja se temelji na osjetnim informacijama iz miinih vretena, a pridonosi regulaciji miinog tonusa Refleks istezanja je miina kontrakcija uzrokovana prethodnim istezanjem miia, posredovana monosinaptikom ekscitacijom motoneurona agonista i sinergista, a praena polisinaptikom inhibicijom motoneurona antagonista Refleks istezanja (= miotatski refleks) je moda najvaniji, a svakako je najbolje proueni spinalni refleks. To je ujedno i jedini poznati primjer monosinaptikog refleksa u SS-u sisavaca. Refleksi istezanja su kontrakcije miia uzrokovane prethodnim istezanjem miia. Miino vreteno biljei to istezanje, a primarna osjetna Ia vlakna (= aferentni krak refleksnog luka) izravno (monosinaptiki) ekscitiraju odgovarajui motoneuron (= eferentni krak refleksnog luka) i time uzrokuju kontrakciju to miiu vraa poetnu duljinu. tovie, primarna Ia vlakna istodobno ekscitiraju i motoneurone sinergistikih miia, tj. miia to na slian nain djeluju na isti zglob. Istodobno, istezanje miia dovodi i do refleksne relaksacije njegovih antagonista. To dvojno djelovanje miinih vretena na motoneurone agonista i antagonista nazivamo recipronom inervacijom (sl. 32-7). Naime, Ia vlakna takoer ekscitiraju inhibicijski interneuron to potom inhibira -motoneuron antagonistikog miia. Primjerice, u nadlaktici je musculus biceps brachii agonist, musculus brachioradialis je njegov sinergist, a musculus triceps brachii je njihov antagonist. Dakle, primarno Ia vlakno iz istegnutog bicepsa monosinaptiki aktivira -motoneurone bicepsa i brahioradijalnog miia, a istodobno preko inhibicijskog interneurona inhibira -motoneurone tricepsa. U tom sluaju, refleks ukljuuje dvije ili vie centralnih sinapsi, pa kaemo da je polisinaptiki. Latencija refleksa istezanja je manja od 1 msec (0,5 d 0,9 msec), to jasno ukazuje da je refleks monosinaptiki. Prema tome, u cijelom refleksnom krugu sudjeluju tek dva neurona (primarni osjetni neuron, tj. Ia vlakno i motoneuron) spojena jednom ekscitacijskom sinapsom. Tome, naravno, valja pridodati neuromiinu sinapsu i sama ekstrafuzalna miina vlakna (na eferentnoj strani refleksa),

332

te miino vreteno kao osjetni organ u kojem cijeli proces i zapoinje. Oslabljeni ili pojaani refleksi istezanja upuuju na postojanje bolesti i ozljeda motorike jedinice ili viih modanih podruja Tipian i kliniki znaajan primjer refleksa istezanja je patelarni refleks na klinici obiavaju kazati duboki tetivni refleks ili refleks kvadricepsa (sl. 32-7). Oslabljen (hipoaktivan) patelarni refleks je znak bolesti ili ozljede neke komponente refleksnog kruga (osjetnog ili motorikog aksona, npr. periferne neuropatije; tijela motoneurona, npr. djeja paraliza; samih miinih vlakana, npr. miopatije i miine distrofije). No, refleks moe oslabiti i nakon modane ozljede, jer ekscitabilnost motoneurona ovisi i o ekscitacijskim i o inhibicijskim silaznim putovima. S druge strane, pojaani (hiperaktivni) refleks istezanja je znak modane ozljede to nalikuje decerebraciji naime, bitno je pojaan ekscitacijski uinak silaznih motorikih putova modanog debla, jer su tada i strukture modanog debla i sami motoneuroni osloboeni kortikalnog nadzora. Pojaani

refleksi istezanja su esto zdrueni s poremeajima miinog tonusa, npr. spastinou i rigidnou. Refleksi istezanja nadziru miini tonus kroz sustav povratne sprege Neuronski krug refleksa istezanja zgodno je razmatrati kao sustav negativne povratne sprege, u kojem je nadzirana varijabla duljina miia. Sustav negativne povratne sprege suprotstavlja se otklonima nadzirane varijable od eljene, unaprijed odreene vrijednosti. Poeljna duljina miia odreena je zbrojem silaznih ekscitacijskih i inhibicijskih signala to se slijevaju na a-motoneuron. Miina vretena biljee otklone od te poeljne duljine i tu informaciju dostavljaju natrag (engl. feed-back) motoneuronima. Potom motoneuroni miiima odailju signal o stupnju sile (stupnju kontrakcije) potrebnom da se duljina miia vrati na poeljnu vrijednost. Kad vanjski poremeaj (npr. iznenadno optereenje ruke kad uhvatimo dobaeni predmet) istegne mii, aktiviraju se osjetna vlakna miinih vretena i potaknu motoneurone da svojim akcijskim potencijalima pojaaju kontrakciju miia.

333

Drugim rijeima, refleks istezanja djeluje trajno, a svrha mu je odrati duljinu miia to blie poeljnoj vrijednosti. Dvije kljune odrednice djelovanja sustava povratne sprege su: prinos ili dobit (engl. gain) i odgoda kroz petlju (engl. loop delay). Prinos ili dobit je mjera uinkovitosti sustava. Vei prinos uzrokuje snaniju kontrakciju miia (dakle, refleksni krug djeluje snanije, odnosno uinkovitije). Mozak moe podeavati prinos refleksa istezanja na tri naina: 1) Podeavanjem razine aktivnosti fuzimotorikog sustava, 2) Presinaptikom inhibicijom ili facilitacijom i 3) Izravnim sinaptikim djelovanjem na a-motoneurone. Tako mozak moe, djelujui na spinalni refleksni krug, podeavati tonus miia sukladno potrebama pojedinih motorikih radnji. Primjerice, prinos refleksa istezanja miia nogu moe se pojaati da nam olaka stajanje u ljuljajuem tramvaju. No, osim u sluaju kratkotrajnih iskuenja (poremeaja), prinos refleksa istezanja se normalno odrava na niskoj razini. Kad je prinos refleksa povean, a u sustavu postoji i odgoda, poremeaj moe uzrokovati oscilacije vrijednosti nadzirane varijable. Do tih oscilacija dolazi zbog toga to velik prinos dovodi do velikih korekcija, a te (zbog odgode) ne zavravaju dovoljno rano i dolazi do prebaaja (pretjerano snane kontrakcije). Kako su i sljedee korekcije i odgoene i pretjerane, dolazi do oscilacija oko eljene vrijednosti. Neke modane ozljede, to prekinu silazne putove, dovode do abnormalno poveanog prinosa refleksa istezanja i time uzrokuju hypertonus, npr. spastinost.

Odgoda kroz petlju je vrijeme to protekne od pojave poremeaja do kompenzacijskog odgovora sustava. U sluaju refleksa istezanja, ukupno odgoda je jednaka zbroju razdoblja u kojima se odvijaju sljedei procesi: voenje akcijskih potencijala kroz osjetne i motorike aksone, sinaptiki prijenos kroz centralnu sinapsu te sinaptiki prijenos kroz neuromiinu sinapsu. Tome treba pribrojiti i spori mehaniki odgovor miia na ekscitaciju. Oigledno, poremeaj treba to prije ispraviti, pa je odgoda u tom smislu nepoeljna ali i neizbjena pojava. Odgoda se skrauje time to primarna osjetna Ia vlakna akcijske potencijale vode najveom brzinom (120 m/sec). Nadalje, miina vretena su vrlo osjetljiva na brzinu promjene duljine miia, pa je povratni (feedback) signal to ga dostavljaju motoneuronima i vei i uinkovitiji kad se duljina miia naglo mijenja. Refleksi istezanja miiu omoguuju glatke odgovore na istezanje i oputanje U refleksu istezanja, stupanj kontrakcije miia je razmjeran stupnju prethodnog istezanja dotinog miia (dakle: intenzitetu podraaja to izaziva refleks!). tovie, kad istezanje prekinemo, napetost miia se postupno vraa na mirujuu vrijednost. Do toga dolazi i kad mii isteemo sporo i kad ga istegnemo naglo. Tijekom sporog istezanja, prevladava uinak opruno-elastinih svojstava samog miia. No, tijekom brzog istezanja, prvo se nakratko povea napetost, a potom se mii opet omlohavi, iako se nastavlja istezati. Takve neravnomjernosti istezanja (ili

334

kontrakcije) izglauje trajno djelovanje refleksa istezanja. Velika osjetljivost miinih vretena na male promjene duljine miia omoguuje refleksne odgovore to se hitro suprotstavljaju poputanju miia nedugo nakon poetka istezanja. Neuronski krugovi i interneuroni kraljenine modine imaju kljunu ulogu u procesima motorike koordinacije Spinalni refleksi su temeljne, elementarne funkcionalne jedinice motorikog ponaanja i motorike koordinacije, tj. procesa to kontrakcije mnogih neovisnih miia tako zdrue i usklade da oni djeluju zajedno i mozak ih nadzire kao jedinstvenu cjelinu. Djelatnost tih funkcionalnih jedinica mogu pokrenuti ili promijeniti dvije vrste ivanih signala: a) Signali primarnih aferentnih vlakana potaknuti osjetnim podraajima (npr. refleks istezanja) i b) Silazni zapovjedni signali to nastaju u motorikim strukturama modanog debla i modane kore. Neki spinalni refleksi djeluju lokalno, na pojedinane miie. No, veina spinalnih refleksa su sloeni, polisinaptiki i usklauju djelatnost skupina miia. Poticajne osjetne informacije za te reflekse pristiu iz irokih perifernih podruja (ponekad i iz nekoliko razliitih zglobova), a kljunu ulogu u neuronskim krugovima tih refleksa imaju spinalni interneuroni. Interneuroni omoguuju odabirno i vremenski usklaeno djelovanje osjetnih i silaznih motorikih signala na spinalne refleksne krugove Interneuroni su prilagodljivi posrednici, umetnuti izmeu aferentnog i eferentnog kraka refleksnog luka, pa stoga omoguuju raznoliko, odabirno i vremenski usklaeno djelovanje razliitih osjetnih signala s periferije i zapovjednih silaznih signala iz motorikih modanih podruja na jedan refleksni neuronski krug pod razliitim okolnostima, odnosno usklaivanje (koordinaciju) aktivnosti razliitih refleksnih neuronskih krugova u danom trenutku. Interneuroni umetnuti u spinalne refleksne krugove imaju raznolike funkcije, koje upoznajemo razmatrajui: a) dvije vrste spinalnih refleksa izazvanih perifernim osjetnim signalima iz miia i koe, b) tri hijerarhijske razine nadzora refleksnih krugova (1. nadzor nad pojedinanim miiem, 2. koordinaciju djelovanja miia oko jednog zgloba i 3. koordinaciju djelovanja miia oko nekoliko zglobova. Prvo, bitnu ulogu u aktivnosti refleksnih putova i krugova imaju konvergentne i divergentne sinaptike veze (sl. 328A,B). Primjerice, Ia vlakno iz miinog vretena obilno se razgrana u kraljeninoj modini i uspostavi sinapse s veinom homonimnih motoneurona (to inerviraju mii iz kojeg Ia vlakno polazi), mnogim motoneuronima sinergista te interneuronima to inhibiraju motoneurone antagonista. Takve divergentne veze imaju kljunu ulogu u refleksima to dovode do usklaenih kontrakcija mnogih miia. S druge strane, svi motoneuroni i interneuroni takoer primaju konvergentne sinaptike veze to polaze iz razliitih izvora, npr. na jednom -motoneuronu izravno sinaptiki zavravaju i Ia vlakna iz miinih vretena i kortikospinalni aksoni svjesnog voljnog motorikog puta i aksoni brojnih okolnih interneurona. Ta konvergencija omoguuje mozgu da svrhovito nadzire izraajnost refleksnog ponaanja, odnosno da neke reflekse (sukladno trenutnim potrebama

organizma) pospjei, a neke druge prigui ili ak sprijei. tovie, slino mehanizmu nadziranog ulaza za prijenos osjeta boli, interneuroni spinalnih refleksa takoer esto djeluju kao nadzirana vrata to perifernim osjetnim informacijama olakavaju ili oteavaju pristup na motoneurone. Nadzirui ta vrata (interneurone), mozak moe unaprijed odrediti da e se na odreeni osjetni podraaj odgovoriti ba jednim od nekoliko moguih refleksnih odgovora. Stoga organizam na neke (obino vitalno vane) podraaje moe hitrije odgovoriti, jer je odluka o vrsti odgovora ve donesena (naime, za donoenje te odluke nije potrebna prethodna obrada svjesnih osjetnih informacija). Interneuroni su glavna vrata preko kojih mozak nadzire opisani protok informacija (sl. 32-8C). No, mozak rabi i druga takva vrata silazni modani putovi mogu uspostaviti izravne akso-aksonske sinapse na presinaptikim zavrecima aksona to pristupaju motoneuronima, pa tako pristup signala na motoneuron nadzire posredstvom procesa presinaptike inhibicije (sl. 32-8D). Divergentne i konvergentne sinaptike veze bitne su za prostorno ustrojavanje refleksnog ponaanja, tj. za rjeavanje ovog pitanja: koje osjetne signale treba pospjeiti, a koje priguiti i (sukladno tome) koji se miii trebaju kontrahirati, a koji relaksirati? No, za vremensko ustrojavanje refleksnog ponaanja, tj. odreivanje slijeda aktivacije refleksnih krugova, bitne su druge vrste sinaptikih veza, npr. reverberacijski krugovi, tj. zatvoreni krugovi interneurona to sami sebe iznova ekscitiraju (sl. 32-8E). To omoguuje da neki refleksi traju i nakon to prestane osjetno podraivanje. Inhibicijski interneuroni omoguuju usklaeno djelovanje miia oko jednog zgloba Na primjeru refleksa istezanja ve smo upoznali najniu hijerarhijsku razinu nadzora nad refleksnim krugovima nadzor nad jednim miiem. No, Ia vlakna imaju divergentne sinaptike veze, jer ekscitiraju i motoneurone sinergista, a preko inhibicijskih interneurona inhibiraju motoneurone antagonista. Stoga je jasno da takva snana sinaptika povezanost neurona to nadziru djelovanje nekoliko miia u podruju jednog zgloba zapravo omoguuje da ti miii djeluju zdrueno, kao funkcionalna cjelina. Ta cjelina je miotatska jedinica (eng. myotatic unit). Posredstvom interneurona, djelovanju te jedinice pridonose i Ib vlakna iz tetivnih vretena, kao i sekundarna II vlakna iz miinih vretena. Pritom razliiti interneuroni imaju razliite uloge u koordiniranju refleksnih uinaka oko jednog zgloba. Inhibicijski Ia interneuroni usklauju djelovanje suprotstavljenih miia Inhibicijski interneuroni skupine Ia su oni to ih tijekom refleksa istezanja ekscitiraju Ia vlakna, a potom ti interneuroni inhibiraju motoneurone antagonistikog miia. Dakle, rije je o recipronoj inhibiciji. Ti neuroni usklauju djelovanje funkcionalno suprotstavljenih miia: kad se biceps kontrahira, triceps se relaksira (i obrnuto). To se zbiva i tijekom refleksa i tijekom voljnih pokreta, a pospjeuje i brzinu i uinkovitost pokreta. Naime, tada mii to djeluje kao prvi pokreta djeluje samo nasuprot vanjskoj sili i ne mora dodatno nadvladavati i silu suprotstavljenog miia antagonista.

335

tovie, aksoni silaznih motorikih putova, to sinaptiki ekscitiraju motoneurone, takoer daju ogranke i za inhibicijske Ia interneurone. Stoga mozak ne mora slati zasebne zapovijedi za miie suprotstavljenog djelovanja. Nadalje, inhibicijski Ia interneuroni primaju i inhibicijske i ekscitacijske signale od svih glavnih silaznih motorikih putova, a promjenom ravnotee tih signala mozak moe mijenjati stupanj ukoenosti pojedinog zgloba, sukladno potrebama specifinih pokreta. Primjerice, pri uvoenju konca u uicu igle je potrebna i tonost pokreta i svojevrsna ukoenost (stabilizacija) zglobova prstiju i ake. U takvim procesima esto je najbolji nain koordinacije upravo istodobna kontrakcija i agonista i antagonista, to odgovarajui zglob ukoi u tono odreenom poloaju. Renshaw stanice su dio puta povratne inhibicije motoneurona Renshaw stanice su posebna vrsta inhibicijskih interneurona, koje sinaptiki ekscitiraju povratne kolaterale aksona -motoneurona, a oni potom inhibiraju nekoliko skupina motoneurona (ukljuujui i onog od kojeg su primili povratnu kolateralu). Tu je zapravo rije o povratnoj (rekurentnoj) inhibiciji slikovito kazano, -motoneuron tim putem kao da sam sebi (ali i susjednim motoneuronima!) dojavljuje: Radi, ali ne previe, nego ba onoliko koliko je potrebno. Drugim rijeima, radi se o sustavu negativne povratne sprege, to nadzire uestalost odailjanja akcijskih potencijala -motoneurona. tovie, Renshaw stanice takoer inhibiraju inhibicijske Ia interneurone to djeluju na motoneurone antagonista. Stoga, kad su Renshaw stanice aktivne, one inhibiraju

motoneurone agonista i sinergista, a istodobno disinhibiraju motoneurone antagonista. Dakle, Renshaw stanice djeluju na cijelu miotatsku jedinicu, pa stoga i silazni motoriki putovi podeavanjem aktivnosti Renshaw stanica mogu mijenjati razinu ekscitabilnosti cijele miotatske jedinice. Inhibicijski Ib interneuroni primaju konvergentne signale od nekoliko vrsta receptora Inhibicijski Ib interneuroni primaju signale od Ib aferentnih vlakana to polaze iz tetivnih vretena, a potom inhibiraju motoneurone to su uzrokovali kontrakciju onog miia u kojem je aktivirano dotino tetivno vreteno. No, uinak inhibicijskog Ib interneurona na ekscitabilnost motoneurona ovisi o zbroju signala primljenih iz razliitih centralnih i perifernih izvora. Naime, ti interneuroni primaju sinaptike signale ne samo od Ib vlakana (iz tetivnih vretena), nego i od Ia vlakana (iz miinih vretena), od A vlakana (koni i zglobni mehanoreceptori) te od ekscitacijskih i inhibicijskih silaznih motorikih putova (sl. 32-9). Vanost te skupine interneurona najbolje uoavamo na primjeru opipavanja predmeta. Kad prsti i aka prvi put dotaknu predmet to ga opipavamo, zbrojeni signali iz tetivnih organa i konih receptora mono e (preko Ib interneurona) inhibirati motoneurone i tako smanjiti miinu silu, tj. snagu stiska, odnosno "mekati"hvatanje predmeta. Silazni motoriki putovi (za Ib interneuron) tu inhibiciju mogu dodatno pojaati, npr. kad je u pitanju krhka i skupocjena kineska vazica to bi se presnanim stiskom mogla lako smrviti, ili tu inhibiciju mogu smanjiti i time osnaiti stisak, npr. kad nam

336

pri podizanju sa stola naizgled lagani olovni kipi pone kliziti iz ruke, pa ga hitro i refleksno jae stisnemo. Tijekom refleksa uklanjanja usklaeno djeluju vee skupine miia Treu hijerarhijsku razinu nadzora spinalnih refleksnih mehanizama predstavljaju refleksi uklanjanja (refleksi fleksora), tijekom kojih se cijela noga ili ruka fleksijom odmie od izvora bolnog podraaja. To su sloeni polisinaptiki refleksi, a njihovo bitno svojstvo je reciprona inervacija (slina onoj u refleksu istezanja, ali sloenija). Primjerice, kad nagazimo na trn, ubodena noga odmah uklanja stopalo s tla, povijajui se u kuku i koljenu. No, istodobno se suprotna noga jo jae isprui i predstavlja oslonac za odravanje ravnotee tijela tijekom podizanja ubodene noge. Drugim rijeima, u ozlijeenoj nozi dolazi do refleksne ekscitacije fleksora i inhibicije ekstenzora, dok se upravo suprotno zbiva u drugoj nozi dolazi do refleksne ekscitacije ekstenzora (ukrieni refleks ekstenzora) i inhibicije fleksora (sl. 32-10). Refleks uklanjanja je prilino stereotipan odgovor na raznolike bolne podraaje. No i snaga i opseg izazvanih miinih kontrakcija razmjerni su intenzitetu bolnog podraaja. tovie, izazvane kontrakcije uvijek traju i nakon prestanka bolnog podraaja (i pritom to dulje, to je bolniji bio podraaj). Ukratko, refleks uklanjanja nije tek jednostavni stereotipni pokret, nego se moe podeavati na razliite naine, ovisno o naravi podraaja. Uostalom, to je obiljeje i veine drugih refleksa. Iz toga slijedi vana pouka za one koji vjeruju da su ivotinje tek puki bioloki refleksni strojevi i da jedino ljudi imaju duh i duu: refleksi nisu kruti i nepromjenljivi strojno-robotni ostaci u nama, nalik slijepim programima djelovanja to se uvijek i na isti nain aktiviraju kad se pritisne tono odreeni gumb. Refleksi su vjerne sluge to

smo ih stekli naslijeem i roenjem. Te nam sluge pomau da uinkovitije djelujemo i uspjenije preivljavamo, a duu i um svojih gospodara oslobaaju brojnih svakodnevnih zadaa. Mozak reflekse trajno nadzire i (radi svrhovitosti ponaanja) u znatnoj mjeri prema potrebi i mijenja, a ponekad i posve prekida njihovo djelovanje. Spinalni mehanizmi refleksa uklanjanja i ukrienog refleksa ekstenzije imaju korisnu ulogu tijekom voljnih pokreta udova. Naime, interneuroni tih refleksnih neuronskih krugova ne primaju samo sinaptike signale od nocicepcijskih vlakana, nego i od drugih perifernih receptora te niza silaznih putova. Tijekom vrlo djelatnih pokreta, uz miine receptore su pobueni i koni i zglobni receptori (samim pokretom, a ne nekim posebnim izvanjskim podraajem!). Tako izazvani propriocepcijski i koni osjetni signali facilitiraju spinalne neuronske krugove to zapoinju pokrete, a time pojaaju njihovo djelovanje. Tako ve lokalni spinalni mehanizam sudjeluje u regulaciji pokreta snaga i trajanje pokreta dijelom ovise i o izravnim signalima iz somatskih receptora. Spinalni refleksi su zapravo ulomci sloenijih obrazaca motorikog ponaanja. Refleksni neuronski krugovi za via modana sredita predstavljaju tek skup elementarnih sklopova za koordinaciju pokreta. Neki od tih sklopova su jednostavni (npr. reciprona inervacija miia to djeluju na isti zglob), a neki su mnogo sloeniji (npr. refleksi uklanjanja). Ti su refleksni mehanizmi uroeni i njihovo je djelovanje relativno stereotipno. Ipak, ti se mehanizmi mogu prilagoditi tekuim potrebama i okolnostima, a via modana podruja mogu ih aktivirati tijekom voljnih pokreta, pa onda modana kora odredi tek putanju i svrhu pokreta, a spinalni (i drugi) refleksni mehanizmi osiguraju glatko izvoenje pokreta i sve potrebne korekcije tijekom samog izvoenja pokreta, a sukladno kortikalnom planu i programu.

Tablica 32-1. Funkcionalna svojstva primarnih aferentnih aksona miinih i tetivnih vretena. Vlakna skupine Ia su primarni (anulospiralni) zavreci miinih vretena, vlakna skupine II su sekundarni (kitiasti) zavreci miinih vretena, a vlakna skupine Ib su osjetni zavreci u tetivnim vretenima. Vlakna Primjereni Brzina voenja Receptivno polje Brzina adaptacije podraaj (m/sec) Ia istezanje miia 70 120 dio miia vrlo spora Ib kontrakcija miia 70 120 dio hvatita miia spora, bez (na prijelazu miia prolaznog odgovora u tetivu) II istezanje miia 30 - 70 dio miia spora, bez prolaznog odgovora

337

33 Uloga silaznih putova iz modanog debla u odravanju stava tijela i miinog tonusa
Modana kora posredstvom kortikospinalnog puta izravno modulira aktivnost motoneurona i refleksnih krugova te omoguuje voljne pokrete. to je specifini doprinos motorikom ponaanju preostalih silaznih putova, u usporedbi s utjecajem perifernih osjetnih informacija ili zapovjednih signala iz modane kore? Na to pitanje nastojimo odgovoriti analizirajui tri vane vrste poremeaja to se u klinikoj medicini nazivaju spinalni ok, decerebracijska rigidnost i dekortikacijska rigidnost. U pokusnih ivotinja ta klinika stanja oponaamo ciljanim presijecanjem modanog debla na razliitim razinama, pa prema onom dijelu sredinjeg ivanog sustava to je ostao povezan s osjetnim receptorima i skeletnim miiima iz podruja trupa i udova govorimo o spinalnoj, decerebriranoj (bulbospinalnoj ili mezencefalikoj) i dekorticiranoj ivotinji, obino maki ili majmunu. Silazni motoriki putovi to polaze iz modanog debla djeluju kao posrednici preko kojih na spinalne mehanizme utjeu modana kora, mali mozak i vestibularni sustav. No, ulogu tih putova je razborito razmotriti tek nakon upoznavanja spinalnog oka, tj. stanja u kojem spinalne motorike mehanizme moduliraju jedino periferne osjetne informacije. Spinalni ok i uinci presijecanja kraljenine modine Nakon potpunog presijecanja kraljenine modine, odmah se uoavaju dvije trajne i jedna privremena posljedica: 1) Trajno se gube svi voljni pokreti miia to ih inerviraju spinalni motoneuroni smjeteni kaudalno od mjesta ozljede (u preostalom, izoliranom dijelu kraljenine modine); 2) U istim dijelovima tijela trajno se gubi sav osjet (to se prema mozgu prenosi uzlaznim putovima kraljenine modine), 3) Privremeno zamiru spinalni refleksi to stanje je areflexia, no mnogo ei naziv je spinalni ok. Spinalni ok je privremeno stanje smanjene sinaptike ekscitabilnosti neurona smjetenih u izoliranom, kaudalnom dijelu kraljenine modine (u pokusne ivotinje najee modinu presijeemo na granici produljene modine i segmenta C1, pa tako izoliramo cijelu kraljeninu modinu no, ozljede u ljudi ne biraju mjesto, pa mogu uzrokovati izolaciju razliito dugih odsjeaka kraljenine modine). Koliko e to stanje spinalnog oka biti teko i koliko e dugo trajati, mnogo ovisi o vrsti ivotinje, tj. o stupnju encefalizacije (vii stupanj encefalizacije znai da modana kora ima veu ulogu u nadzoru nad spinalnim mehanizmima). Primjerice, spinalni ok u abe traje tek nekoliko minuta (obino samo jednu minutu); u make i psa traje satima, u majmuna danima ili tjednima, a u ovjekolikih majmuna i ljudi tijek postupnog oporavka refleksne ekscitabilnosti moe se protegnuti kroz mnoge mjesece. Zbog ega se naglo smanji ekscitabilnost spinalnih neurona i nastupi spinalni ok? Dendriti spinalnih neurona su pokriveni brojnim sinapsama, a velik dio tih sinapsi potjee od aksona to u kraljeninu modinu silaze iz viih modanih podruja. Veina tih silaznih aksona trajno subliminalno depolarizira spinalne neurone i tako ih odrava u stanju prilino visoke ekscitabilnosti. No, kad se ti aksoni naglo prekinu, preostale sinapse primarnih aferentnih vlakana ne mogu sprijeiti nagli pad ekscitabilnosti. Duljina trajanja spinalnog oka upravo i ovisi o omjeru broja sinapsi to ih prave aferentni aksoni i silazni aksoni. Oigledno, u abe veinu sinapsi prave aferentni, a manjinu silazni aksoni (stoga je spinalni ok vrlo kratkotrajan), dok je u ovjeka upravo obrnuto, pa je oporavak spinalne ekscitabilnosti vrlo postupan i dugotrajan. Sve pojavnosti spinalnog oka su vezane uz izolirani kaudalni dio kraljenine modine. Jedina promjena vezana uz rostralni dio modine (to ostaje spojen s mozgom) je blagi porast tonusa ekstenzora prednjih udova nakon presijecanja grudnog ili slabinskog dijela modine (SchiffSherringtonov fenomen). Tijek oporavka refleksne ekscitabilnosti nakon presijecanja kraljenine modine
SOMATSKI REFLEKSI.

U make je razdoblje potpune arefleksije toliko kratko, da ga moda neemo niti uoiti ako je modina presjeena tijekom duboke i dugotrajne anestezije. Ve nekoliko minuta nakon presijecanja, moe se izazvati blagi patelarni refleks istezanja, a nakon nekoliko sati se javi i normalni refleks uklanjanja. Sloeniji polisinaptiki refleksi (npr. refleks eanja i ukrieni refleks ekstenzora) mogu se javiti tek nakon nekoliko dana. No, kako vrijeme prolazi, refleksna ekscitabilnost se abnormalno pojaava. Pojaan je tonus ekstenzora nogu, pa maka moe nesigurno stajati 2-3 minute (spinalno stajanje), a potom se skljoka na pod. Kad takvu maku uhvatimo za trup i podignemo u zrak, ponekad se visee stranje noge izmjenino povijaju i opruaju (spinalno hodanje). Kad takvoj maki apu uronimo u vodu, dobijemo jasan dokaz sposobnosti izolirane kraljenine modine da jednostavne reflekse objedini u svrhovit pokret. Naime, kad normalnoj maki apu uronimo u vodu, ona je odmah naglo izvue i temeljito protrese (da zbaci vodu s krzna). Pritom nije bitno je li voda topla ili hladna, a sam dodir s vodom (dodirni podraaj) je dovoljan za izazivanje refleksa. Meutim, kad apu kronine spinalne make uronimo u vodu temperature jednake tjelesnoj, apa ostaje u vodi. Ali, ako je uronimo u hladnu ili u vrelu vodu, odmah se javi ivahan refleks uklanjanja i apa se brzo izvlai iz vode i snano otresa vodu s krzna. Pritom je zanimljivo da hladna voda refleks izaziva preko termoreceptora za hladno, dok topla voda refleks izaziva jedino onda kad je toliko vrua da aktivira nociceptore. Oporavak od spinalnog oka u majmuna ima slian slijed, ali je mnogo dugotrajniji, a poetni ok je mnogo dublji. Miii povezani s izoliranim dijelom modine su nepokretni i mlohavi. ak niti najbolniji podraaji koe niti izravno elektrino podraivanje debelog aferentnog ivca ne mogu izazvati motoriku reakciju. U nekih majmuna, prvo se oporavi patelarni refleks istezanja (obino tek nakon tjedan

338

dana), a u drugih se prvo oporavi plantarni refleks (obino do kraja etvrtog dana). VISCERALNI REFLEKSI MOKRANI MJEHUR. Odmah nakon presijecanja modine, javi se potpuna mlohavost (atonija) stijenke mokranog mjehura. No, istodobno se pojaa tonus sfinktera. Stoga se mokraa nakuplja, a mjehur rastee sve dok tlak ne nadvlada otpor sfinktera. No i tada tek mala koliina mokrae nevoljno istee iz mjehura (inkontinencija prepunjenog mjehura). Usporedno s oporavkom somatskih refleksa, oporavljaju se i refleksne kontrakcije stijenke mokranog mjehura (praene relaksacijom sfinktera), pa dolazi do refleksnog mokrenja. Ali i tada uvijek odreena koliina mokrae zaostaje u mjehuru, pa je esto potrebna kateterizacija mjehura. Refleksne funkcije mokranog mjehura u make i majmuna se oporave tijekom prvog tjedna, a u ovjeka tek 25 do 30 dana nakon ozljede. Dodirno ili bolno podraivanje koe trbuha, meice ili nogu jako pospjeuje (a ponekad ak i izaziva) refleksno pranjenje mjehura. CRIJEVNI REFLEKSI. Refleksno pranjenje crijeva je mogue ak i kad pokusnoj ivotinji odstranimo cijelu kraljeninu modinu. To omoguuje enteriki ivani sustav, tj. posebni ivani sustav stijenke probavnog trakta. No, tijekom spinalnog oka to refleksno pranjenje crijeva nije potpuno (zbog preslabe relaksacije m. sphincter ani), a pobolja se nakon oporavka spinalne ekscitabilnosti. tada taj refleks moemo bitno pospjeiti dodirnim podraivanjem koe krinog podruja ili tako da se prstom proiri analni otvor. REFLEKSI GLATKIH MIIA KRVNIH ILA. U poetnoj fazi spinalnog oka, bitno se smanji pozadinski tonus miia stijenke perifernih krvnih ila, pa se smanji krvni tlak (hipotenzija). No, to je stanje privremeno, pa kronina spinalna ivotinja ima gotovo normalan krvni tlak. Meutim, trajno su prekinute veze izmeu termoregulacijskih sredita u mozgu i autonomnih motoneurona kraljenine modine, pa ivotinje s presjeenim vratnim dijelom kraljenine modine (simpatiki motoneuroni su u grudno-slabinskim segmentima) postaju gotovo potpuno poikilotermne. Dakle, tjelesna temperatura im se mijenja ovisno o temperaturi okoline, kao u gutera. Nakon presijecanja kraljenine modine, fazu spinalnog oka obiljeava mlohava kljenut, a fazu oporavka razvoj spastine kljenuti U mirnodopskim uvjetima, bolesti ili ozljede rijetko potpuno prekinu kraljeninu modinu. Naalost, to nije rijetkost u ratnim okolnostima. Svaki rat mnogim mladim ljudima u naslijee ostavi trajnu paraplegiju, pa je rehabilitacija takvih veterana bitno pitanje i za lijenike i za iru zajednicu. Valja odmah istaknuti da je tijek oporavka od spinalnog oka promjenljiv u razliitih bolesnika, pa sljedei opis smatrajte uobiajenim (ali ne i nunim!) slijedom (za definiciju glavnih pojmova vidjeti Dodatni okvir 33-1). STADIJ SPINALNOG OKA. Spinalni ok nastaje odmah nakon ozljede, a to se prepoznaje po sljedeim obiljejima (sve se odnosi na dijelove tijela povezane s izoliranom modinom, tzv. pojave ispod razine ozljede): 1) Potpuna mlohava kljenut svih skeletnih miia; 2) Gubitak svih spinalnih refleksa; 3) Gubitak osjeta boli, temperature, dodira, pritiska i kinestezije; 4) Gubitak visceralnog osjeta;

Nepostojan i snien krvni tlak zbog gubitka vazomotorikog tonusa; 6) Gubitak sposobnosti znojenja; 7) Poremeena funkcija mokranog mjehura i crijeva; 8) Mogua pojava prijapizma (abnormalnih, bolnih i trajnih erekcija) u mukih pacijenata. STADIJ OPORAVKA OD SPINALNOG OKA. Spinalni ok obino traje 1 do 6 tjedana nakon ozljede (no moe se protegnuti i mjesecima), a oporavak je postupan proces tijekom kojeg se ekscitabilnost spinalnih neurona postupno obnavlja. Kad modina nije posve presjeena, mogu je postupan oporavak motorikih, osjetnih, refleksnih i autonomnih funkcija. No, kad je modina potpuno prekinuta, izolirani dio modine razvije vlastitu refleksnu aktivnost. Ta se autonomna aktivnost izolirane modine pojavljuje kroz niz faza raznolikog trajanja: 1) Faza minimalne refleksne aktivnosti; 2) Faza spazma fleksora (povrinski refleksi); 3) Faza izmjeninih spazama fleksora i ekstenzora, 4) Faza u kojoj prevladavaju spazmi ekstenzora (duboki refleksi). HIPERREFLEKSIJA. Prvo se oporave refleksi istezanja, a potom i sloeniji fleksorni refleksi. Nakon toga se oporave i refleksi ekstenzora. Refleksne funkcije oporavljaju se u smjeru od stopala prema glavi. Isprva je za izazivanje refleksa potrebno vrlo snano podraivanje, a kasnije ve i pasivno povijanje nonih prstiju ili dodirivanje stopala i noge moe izazvati silovitu fleksiju noge. SPASTINOST. Oporavak moe biti pretjeran, pa su hiperaktivne sve (ili gotovo sve) funkcije izolirane modine u stadiju spinalnog oka radilo se o mlohavoj kljenuti (paralysis flaccida), a sada se javlja zgrena kljenut (paralysis spastica). Nakon 1 do 2 godine, bolesnika moemo svrstati u jednu od sljedeih skupina (obzirom na vrstu spastinosti): 1) Paraplegija u ekstenziji (oko 2/3 bolesnika, a esto je posljedica ozljede vratnog dijela modine) spazam ekstenzora je izraeniji od spazma fleksora; 2) Paraplegija u fleksiji (obino nastaje nakon ozljeda srednjeg grudnog dijela modine) spazam fleksora je izraeniji od spazma ekstenzora; 3) Trajna mlohava kljenut manje od 20% bolesnika. Posljedice presijecanja kraljenine modine pogaaju brojne fizioloke sustave Nakon potpunog presijecanja kraljenine modine i oporavka od spinalnog oka, javljaju se mnogobrojni trajni (a dijelom i privremeni ili povremeni) poremeaji razliitih fiziolokih funkcija. DINI SUSTAV. Stupanj poremeaja funkcija dinog sustava ovisi o razini ozljede kraljenine modine. Ozljeda vratnog dijela poremeti funkcije oita i meurebrenih miia, pa esto izazove zastoj disanja i smrt. Takav bolesnik izloen je velikom riziku plunih komplikacija nakon anestezije i operacije. Nadalje, mnogi bolesnici s visokim ozljedama modine ne mogu iskaljati ili ispljunuti nakupljeni sekret, pa su izloeni stalnoj opasnosti od infekcije ili poremeaja disanja. SRANO-KRVOILNI SUSTAV. Posebice nakon ozljede vratnog dijela modine, prekinuti su silazni putovi za spinalne simpatike neurone. esto se javi usporenje sranog bila (bradycardia), paraliza miia krvnih ila (vazomotorika paraliza) i zbog toga proirenje krvnih ila (vazodilatacija) ispod razine ozljede. Snizi se krvni tlak i

5)

339

uspori krvni optok (tim vie to je bolesnik nepokretan!), krv zaostaje u perifernim venama (stasis), pa se mogu javiti srane aritmije ili srani zastoj, tromboze i upale vena, pluna embolija i druge komplikacije. AUTONOMNA HIPERREFLEKSIJA. To je vrlo ozbiljan problem u fazi rehabilitacije bolesnika dolazi do iznenadnih naglih porasta krvnog tlaka (paroksizmalna hipertenzija). Sistoliki tlak moe dosegnuti vrijednosti od 240-300 mm Hg. To je praeno jakom glavoboljom, vazodilatacijom, obilnom znojenjem, muninom, zaepljenjem nosa, navalama crvenila i jeenjem dlaka iznad razine ozljede. Taj se poremeaj pojavi samo u bolesnika s ozljedom iznad razine T6 segmenta (naravno, ne u svih takvih bolesnika). Poremeaj se pojavi tek kad proe stadij spinalnog oka i oporavi se refleksna aktivnost. Za razumijevanje te pojave, valja se prisjetiti da su centralni simpatiki neuroni smjeteni u torako-lumbalnim segmentima modine, a parasimpatiki u modanom deblu i sakralnom dijelu modine. Nadalje, veina parasimpatikih refleksa je vrlo specifina (npr. erekcija), dok esto dolazi do istodobne aktivacije velikih dijelova simpatikog sustava (pojava masovnog okidanja). Autonomna hiperrefleksija se javi nakon podraivanja osjetnih receptora u dijelu tijela ispod razine ozljede, pa (obino posredstvom spinotalamikog puta) doe do refleksnog podraivanja simpatikih neurona. Stoga se pojave spazmi zdjelinih organa i arteriola vazokonstrikcija ispod razine ozljede. To dovodi do hipertenzije, a na to reagiraju baroreceptori luka aorte i karotidnog sinusa. Posljedice su vazodilatacija povrinskih ila, navale crvenila, obilno znojenje i jeenje dlaka iznad razine ozljede. Osjetni receptori (presoreceptori) to biljee povien krvni tlak aktiviraju vazomotoriko sredite produljene modine, pa se uspori rad srca (bradikardija uinak n. vagusa). Najei uzrok autonomne hiperrefleksije su bolni podraaji, obino prekomjerno rastegnut mokrani mjehur zbog zaepljenog katetera ili spazma sfinktera.

MIINA SPASTINOST. Spastinost se razvija tek u fazi oporavka od spinalnog oka i to je jedna od najnezgodnijih posljedica paraplegije. Spazmi fleksora ili ekstenzora (ispod razine ozljede) ometaju proces rehabilitacije. Spastinost je stanje pojaanog tonusa oslabljenih miia, a moe biti izazvana (ili bitno pojaana) i naizgled beznaajnim podraajima pseudospontani spazmi. Primjerice, ve mali pomak kreveta (kad ga lijenik nehotice dotakne nogom) moe izazvati snanu spastinu fleksiju podlaktice. U veine bolesnika, spastinost se javlja nekoliko mjeseci nakon ozljede, najjae je izraena 18-24 mjeseci nakon ozljede, a potom postupno slabi. SPOLNOST. Vano pitanje spolnih odnosa esto se posve neopravdano zanemaruje u takvih bolesnika. Iako spolni problemi uglavnom bitno optereuju bolesnika, mnogi bolesnici i mnogi lijenici prave se kao da to vie nije vano. Spolne funkcije i reflekse nadziru spinalni segmenti S2-S4. Poremeaje spolnih funkcija u bolesnika s ozljedom kraljenine modine ili silaznih putova moemo saeti u tri skupine: 1) Ozljede gornjeg motoneurona u mukaraca: 70% mukih bolesnika s potpunom ozljedom i 80% onih s nepotpunom ozljedom mogu obaviti spolni in. Veina njih nema ejakulacije niti orgazma, pa nema niti djece. 2) Ozljede donjeg motoneurona u mukaraca: 75% mukih bolesnika s potpunom ozljedom ne mogu imati erekciju bilo koje vrste, dok 25% imaju psihogene erekcije. No, ni jedni ni drugi nisu sposobni obaviti spolni in, nema ejakulacije, nema orgazma, nema djece. Meutim, 83% bolesnika s nepotpunom ozljedom ima psihogene erekcije, a od njih je 90% sposobno obaviti spolni in (i u toj skupini 70% ima ejakulaciju, a oko 10% moe imati djecu). 3) ene s bilo kojom vrstom ozljede: ene s ozljedom kraljenine modine nemaju nikakvog osjeta tijekom spolnog odnosa, ali mogu ostati trudne. Kod veine takvih ena obnove se menstruacije (a u oko 50% su normalne i redovite). Mogu je i poroaj kroz vaginalni

340

kanal, a carskim rezom u drugih, npr. onih to pate od autonomne hiperrefleksije. Kako je ve spomenuto da su takvi bolesnici izloeni poveanom riziku tromboze i upale vena, oralna kontracepcija ne dolazi u obzir. Decerebracijska i dekortikacijska rigidnost imaju razliite uzroke i razliita obiljeja Decerebracijska rigidnost nastaje nakon presijecanja ili razaranja rostralnog dijela modanog debla: bulbospinalna i mezencefalika maka Potpuno presijecanje modanog debla make na razliitim razinama ima razliite posljedice. Opisat emo dva najvanija primjera to dovode do decerebracijske rigidnosti: a) Bulbospinalnu (nisko decerebriranu) maku: rez ide kroz rostralni dio ponsa; vestibularne jezgre i medijalna retikularna formacija ostanu povezani s kraljeninom modinom, ali nucleus ruber i modana kora su odvojeni; b) Mezencefaliku (visoko decerebriranu) maku: rez ide kroz rostralni mezencefalon ili uz kaudalni rub nukleus rubera ili uz kaudalni rub mamilarnih tijela (mezodiencefalika granica); posebno nas zanima taj posljednji rez, nakon kojeg nucleus ruber ostane povezan s kraljeninom modinom, ali je modana kora odvojena. BULBOSPINALNA MAKA. Za razliku od spinalne make (popreni presjek izmeu segmenta C1 i kaudalnog kraja produljene modine), nema depresije spinalnih refleksa niti mlohave kljenuti. Odmah nakon operacije (u kunia, make, psa, majmuna) mogu se podraivanjem izazvati svi refleksi opisani u prethodnom poglavlju. tovie, svi refleksi ekstenzora su pojaani (a prag izazivanja fleksornih refleksa je povien). Bulbospinalna maka ima vrlo ivahne ba one reflekse to su najtee pogoeni u spinalnom oku! I

kad nema vanjskih podraaja, ekstenzori su trajno kontrahirani. Paljivim pregledom ivotinje ustanovit emo da je pojaana tonika aktivnost cijelog sustava posturalnih miia to se odupiru djelovanju sile tee i tako odravaju uspravan stav tijela (antigravitacijski miii, tj. fizioloki ekstenzori uoite da je npr. podizanje na prste anatomska plantarna fleksija, ali fizioloka ekstenzija stopala; miii djeluju nasuprot sile tee). Stav tijela, to je posljedica takve tonike aktivnosti, nazivamo decerebracijska rigidnost. Tonus ekstenzora je postojano pojaan, neovisno o poloaju majeg tijela. Ako maku postavimo na noge, ona stoji, osim ako ne izgubi ravnoteu. No, ako je okrenemo na lea, noge su i dalje kruto ispruene, a glava zabaena unazad! Nadalje, podraivanjem specifinih dijelova tijela moemo izazvati specifine i stereotipne refleksne odgovore (refleksne figure toga nema u spinalne make!), npr. nalik koraanju. Ipak, bulbospinalna maka ili pas ne mogu se sami posve uspraviti, sjesti ili stajati, niti mogu trati, hodati ili skakati. Valja istaknuti da to nije posljedica nekakvog bulbarnog oka, jer stanje ostaje nepromijenjeno i u kronine bulbospinalne make. Oigledno, strukture zaduene za te oblike motorikog ponaanja su smjetene rostralnije (u velikom mozgu stoga decerebrirana maka). Make se nikad spontano ne uspravljaju. Kad ih polegnemo na bok, mirno lee ukoeno ispruenih stranjih nogu i mlitavih ili blago povijenih prednjih nogu. MEZENCEFALIKA MAKA. Nakon presijecanja kroz mezencefalon uz kaudalni rub nukleus rubera, maka isprva nalikuje bulbospinalnoj. No, nakon desetak dana javljaju se bitne razlike. Maka se postupno opet moe sama uspraviti, stajati i hodati. tovie, make s presjekom uz kaudalni rub mamilarnih tijela (nucleus ruber ostaje povezan s kraljeninom modinom!) mogu ak i trati ili se penjati na drvo. Nadalje, iako je decerebracijska rigidnost nazona dok god maka ivi, javlja se tek ako maka ne izvodi neke specifine (fazne) pokrete udova kad maku okrenemo na

341

lea (a ona pri tom ne nastoji mlatiti nogama), noge se ukoeno isprue i odupiru pasivnom povijanju jednako snano kao i u netom decerebrirane ivotinje. Takve make rijetko lee na boku, a ako ne stoje ili ne hodaju, skutre se i umire i utonu u san. tovie, takve make su sposobne pri defekaciji ili parenju zauzeti karakteristini poloaj kakav opaamo u zdravih maaka. Dekortikacijska rigidnost nastaje nakon ozljeda velikog mozga: dekorticirana maka Dekorticirana maka je ona kojoj smo odstranili samo modanu koru i bijelu tvar. U takve make motoriki

poremeaji jo su manje izraeni nego u bulbospinalne ili mezencefalike make. Dodue, maka zaboravi sve uvjebane kretnje, npr. da prednjom apom pritisne ploicu ako eli dobiti mlijeka, a vrlo teko ui nove stvari. No, poremeaji se poglavito odnose na maji duhovni ivot, a ne na temeljne oblike motorikog ponaanja. Dekorticirani pas ili maka mogu se lako i brzo uspraviti, stajati i hodati (mezencefalika maka to moe tek 7 do 30 dana nakon operacije, a bulbospinalna to uope ne moe). Naravno, postoje poremeaji nekih posturalnih refleksa, npr. reakcija postavljanja ape ili reakcija poskakivanja, no to nije znaajno za svrhu ovog poglavlja. Bitno je jedino istaknuti da i takve make imaju ukoeno ispruene noge i pojaan

342

343

tonus ekstenzora (to se vidi kad ih primimo oko trupa i podignemo u zrak: ako maka mirno visi u naim rukama, odmah se noge izrazito ukoe i isprue) rije je o pojavi dekortikacijske rigidnosti. U ovjeka su posljedice ozljeda modanog debla i kortikospinalnog puta mnogo tee, a modana kora preuzima mnogo veu ulogu u motorikom ponaanju. Decerebracijska rigidnost u ovjeka: ukoena ispruenost ruku, nogu i stopala, zabaenost glave, stisnuta eljust i stisnute ake Bolesnik s potpuno razvijenom decerebracijskom rigidnou ima prepoznatljiv stav tijela (sl. 33-1A): opisthotonus (tetaniki spazam u kom su lea izvijena u luku, glava zabaena unazad, a stopala ispruena plantarna fleksija, a uinak fiziolokih ekstenzora!), adukcija, ekstenzija i prekomjerna pronacija ruku (ruke kruto ispruene, priljubljene uz tijelo, podlaktica prekomjerno okrenuta prema unutra, ake stisnute i okrenute prema van), noge ispruene i ukoene. Obino su i usta vrst zatvorena (stisnuta eljust). Jednostavno reeno, decerebracijska rigidnost je hiperekstenzija ruku i nogu. Takav stav tijela moe se javiti spontano ili nakon vanjskih podraaja (svjetla, buke, boli). Uzrokovan je lezijom u podruju diencefalona, mezencefalona ili ponsa (a ponekad i tekom hipoksijom ili hipoglikemijom). Kad je rigidnost izraena samo na jednoj strani tijela (zbog ozljede suprotne modane polutke), taj stav tijela nazivamo kronina spastina hemiplegija. Dekortikacijska rigidnost u ovjeka: ukoena ispruenost nogu i stopala, a povijenost ruku u laktu i stisnute ake Kad je kortikospinalni put prekinut zbog ozljede modane polutke ili kapsule interne, bolni podraaji mogu izazvati rigidnost i karakteristian abnormalan stav tijela. Dekortikacijska rigidnost ima sljedea obiljeja (sl. 33-1B): nadlaktice su priljubljene uz tijelo, ruke su povijene u laktu, ake su stisnute i pritisnute na grudni ko, a noge su kruto ispruene, stopala ispruena (plantarna fleksija!) i okrenuta prema unutra. Jednostavno reeno, dekortikacijska rigidnost je hiperfleksija ruku s hiperekstenzijom nogu. Decerebracijska rigidnost je posljedica pojaane tonike aktivnosti lateralnog vestibulospinalnog i medijalnog retikulospinalnog puta Primarna aferenta Ia vlakna iz miinih vretena toniki facilitiraju motoneurone Primarna aferentna Ia vlakna iz miinih vretena toniki facilitiraju motoneurone, a refleksi istezanja imaju bitnu ulogu u odravanju miinog tonusa. Decerebracijska rigidnost miia udova make nestaje kad presijeemo dorzalne korjenove kraljenine modine. Time je zapravo onemoguena uloga primarnih aferentnih Ia vlakana, tj. refleksa istezanja u odravanju miinog tonusa. Lateralni vestibulospinalni i medijalni retikulospinalni put facilitiraju aktivnost i alfa- i gama-motoneurona to inerviraju ekstenzorne miie. U decerebracijskoj rigidnosti pojaa se tonika aktivnost ta dva puta, pa se povisi ekscitabilnost motoneurona. Zbog toga se pojaa uinak refleksa istezanja i pojaa miini tonus.

Vestibulospinalni i retikulospinalni putovi nadziru aksijalne i proksimalne miie, inhibiraju fleksore, a facilitiraju ekstenzore i refleks istezanja
VESTIBULOSPINALNI PUTOVI. Iz lateralne vestibularne jezgre polazi lateralni vestibulospinalni put (tractus vestibulospinalis lateralis), kroz cijelu modinu u ventralnom funikulu, a ekscitira i alfa- i gama-motoneurone i to primarno one za aksijalne miie i proksimalne miie udova (kao i medijalni retikulospinalni put). Lateralni vestibulospinalni put modulira aktivnost antigravitacijskih miia facilitira motoneurone ekstenzora i inhibira motoneurone fleksora i ruku i nogu (naravno, djelujui preko interneurona i propriospinalnih neurona). Medijalni vestibulospinalni put (tractus vestibulospinalis medialis) ide samo u vratne i gornje grudne segmente i poglavito je bitan za refleksne pokrete glave u odgovoru na vestibularne podraaje. Veina tih aksona su inhibicijski (njihov je neurotransmiter vjerojatno glicin). Za razliku od veine drugih jezgara modanog debla, vestibularne jezgre ne primaju aferentne aksone iz modane kore. No, modana kora na njih ipak utjee neizravno, preko retikularne formacije. RETIKULOSPINALNI PUTOVI. Retikulospinalni sustav usklauje pokrete sa stavom tijela tako to integrira ulazne osjetne signale (vestibularne i ostale) sa silaznim zapovjednim signalima iz modane kore. Retikulospinalni putovi su vani za odravanje uspravnog stava tijela, pokrete to tijelo usmjeravaju prema vanjskim dogaajima, te za prilino grube i stereotipne voljne pokrete udova, npr. ispruanje ruke prema predmetu. Prve dvije vrste pokreta su uglavnom automatski, refleksni pokreti (posturalni refleksi) i na njih kortikoretikularna projekcija nema neki poseban utjecaj. Elektrino podraivanje medijalne retikularne formacije ponsa facilitira spinalne reflekse, a elektrino podraivanje retikularne formacije produljene modine inhibira spinalne reflekse. Medijalna retikularna formacija (formatio reticularis medialis) ima tri glavne magnocelularne jezgre: nucleus reticularis gigantocellularis, nucleus reticularis pontis caudalis i nucleus reticularis pontis oralis. Njima je funkcionalno srodna nucleus cuneiformis u mezencefalonu. Dvije glavne jezgre retikularne formacije ponsa su nucleus reticularis pontis oralis i nucleus reticularis pontis caudalis. Aksoni neurona tih jezgara silaze u istostranu polovicu kraljenine modine kao tractus reticulospinalis medialis (= tractus pontospinalis) kroz medijalni dio prednjeg funikula. Taj silazni put zavri uglavnom u Rexedovim slojevima VII i VIII, te dijelu IX. sloja u kojem su motoneuroni miia trupa, a facilitira motoneurone aksijalnih miia i miia ekstenzora udova. Glavna jezgra retikularne formacije produljene modine je nucleus reticularis gigantocellularis. Aksoni neurona te jezgre silaze u obje polovice kraljenine modine kao tractus reticulospinalis lateralis (= tractus bulbospinalis). Taj silazni put monosinaptiki inhibira motoneurone vratnih i lenih miia (dakle, djeluje slino kao i medijalni vestibulospinalni put), a takoer polisinaptiki inhibira motoneurone ekstenzora i facilitira motoneurone fleksora. No, valja naglasiti da manji broj tih aksona ima obrnut uinak: ekscitira motoneurone ekstenzora, a inhibira motoneurone fleksora.

344

Medijalni retikulospinalni put djeluje na motoneurone miia udova, a lateralni retikulospinalni put djeluje na aksijalne miie (vrat, lea, abdomen). Osobito mnogo aksona tog puta djeluje na motoneurone vratnih miia, vane za pokrete glave. Rubrospinalni put nadzire distalne miie, facilitira fleksore i inhibira ekstenzore Nucleus ruber je velika motorika jezgra u tegmentumu mezencefalona, sastavljena od dva dijela: a) nucleus ruber, pars parvocellularis (Rpc) i b) nucleus ruber, pars magnocellularis (Rmc). Rubrospinalni put (tractus rubrospinalis) polazi iz Rmc, to je u majmuna manja nego u make, a u ovjeka jo manja nego u majmuna. Stoga se vjeruje da je u ljudi rubrospinalni put slabo razvijen. Rpc prima monu aferentnu projekciju iz malog mozga (nucleus dentatus cerebelli), a eferentne aksone alje u donju olivu (ta opet alje monu projekciju u koru malog mozga

suprotne strane). Stoga se ini da je Rpc vezan uz motoriku neizravno, svojim utjecajem na mali mozak. I obrnuto, projekcijom u Rmc mali mozak moe modulirati aktivnost kortikoretikulospinalnog puta. Tractus rubrospinalis kria stranu tik ispod rubera u ventralnom tegmentumu (decussatio tegmentalis ventralis) i potom silazi kroz modano deblo u lateralni funikul, gdje je smjeten uz boni kortikospinalni put (sl. 33-4). U make i majmuna, rubrospinalni aksoni sinaptiki zavravaju uglavnom u istim Rexedovim slojevima u kojima zavrava i kortikospinalni put. Rubrospinalni put djeluje poglavito na motoneurone distalnih miia (kao i kortikospinalni put), pa nadopunjava kortikospinalne aksone u voljnim pokretima no, nije sigurno da tu ulogu ima i u ljudi.

345

Kora velikog mozga modulira aktivnost rubrospinalnog i retikulospinalnih putova Aksoni piramidnih neurona V. sloja primarnog motorikog polja MI sinaptiki zavravaju i u Rmc i u Rpc. No, aksoni piramidnih neurona V. sloja premotorikog polja MII sinaptiki zavravaju samo u Rpc. Kako u Rpc sinaptiki zavravaju i brojni aksoni neurona duboke jezgre malog mozga (nucleus dentatus cerebelli), projekcija iz polja MII djeluje poglavito na protok informacija izmeu rubera i malog mozga, a ne na rubrospinalni put. Na rubrospinalni put, tj. Rmc, djeluju projekcije iz polja MI (sl. 33-5), te iz emboliformne jezgre malog mozga. Pritom je znaajno da se u Rmc projiciraju poglavito oni dijelovi polja MI u kojima je predstavljena inervacija ruke i ake te noge i stopala (dakle, za distalne miie). U majmuna i posebice u ovjeka, kortikorubrospinalni put je slabo razvijen, jer njegove funkcije velikim dijelom preuzima mono razvijeni kortikospinalni put (sl. 33-3). S druge strane, projekcija iz modane kore u Rpc rezus majmuna je vrlo dobro razvijena. Rmc ima oko 1.000 neurona (pa rubrospinalni put ima oko 1.000 aksona), dok Rpc ima oko 3.000 neurona. Meutim, u jednoj hemisferi ima 10.000 do 20.000 piramidnih neurona V. sloja to se projiciraju u Rmc, ali ak 250.000 do 300.000 piramidnih neurona V. sloja to se projiciraju u Rpc! No, dok projekcija za Rmc polazi gotovo iskljuivo iz polja MI (i najkaudalnijeg dijela polja MII), projekcije za Rpc polaze iz sljedeih kortikalnih polja: MI, MII, SMA, 8, 5, 24 (zajedniko obiljeje svih tih polja je da su izmeu ostalog ukljuena u vidno voeno posezanje ruke prema opaenom predmetu). Kortikalno premotoriko polje MII alje monu eferentnu projekciju u medijalnu retikularnu formaciju (tractus corticoreticularis sl. 33-5). Prema tome, motoneuroni proksimalnih i aksijalnih miia su zapravo pod nadzorom kortikoretikulospinalnog sustava (sl. 33-5). Vestibularni sustav i kora malog mozga moduliraju aktivnost vestibulospinalnih putova Primarna aferentna vlakna iz otolitnih organa toniki ekscitiraju i vestibularne jezgre i retikularnu formaciju, pa time potiu aktivnost vestibulospinalnih i retikulospinalnih putova. S druge strane, Purkinjeove stanice prednjeg renja malog mozga (preko dubokih jezgara malog mozga) inhibiraju aktivnost vestibularnih neurona, pa time i vestibulospinalnog puta. Saetak: za pojavu decerebracijske rigidnosti bitan je poremeaj regulacije tonike aktivnosti lateralnog vestibulospinalnog i medijalnog retikulospinalnog puta Poloaj tijela u decerebracijskog rigidnosti sloena je posljedica tonikih uinaka lateralnog vestibulospinalnog i medijalnog retikulospinalnog puta. Ponovimo ukratko dosad iznesene podatke i poveimo ih u funkcionalnu cjelinu. Primarna aferentna Ia vlakna iz miinih vretena (aferentni krak monosinaptikog refleksa istezanja) toniki facilitiraju aktivnost spinalnih motoneurona. Decerebracijska rigidnost nestaje nakon presijecanja dorzalnih korjenova. Lateralni vestibulospinalni i medijalni retikulospinalni put toniki facilitiraju motoneurone ekstenzora udova te

Prema tome, sad moemo shvatiti razliku decerebracijske i dekortikacijske rigidnosti, posebice izraenu u ljudi. Presijecanje modanog debla na razini rostralnog ponsa (izmeu vestibularnih jezgara i nukleus rubera) prekine kortikospinalne, kortikoretikularne i rubrospinalne aksone. Stoga se retikulospinalni put oslobodi nadzora modane kore, a uz to se rubrospinalni put vie ne suprotstavlja djelovanju vestibulospinalnog i retikulospinalnog puta. Posljedica je decerebracijska rigidnost, tj. pojaana tonika aktivnost lateralnog vestibularnog i medijalnog retikulospinalnog puta, pojaani refleks istezanja i povean tonus ekstenzornih miia udova. Meutim, presijecanje modanog debla na razini rostralnog mezencefalona (ili ozljede kortikospinalnih i kortikoretikularnih putova u podruju telencefalona) prekine kortikorubralni put, ali sad rubrospinalni put ostaje povezan s kraljeninom modinom. Stoga se tonika aktivnost rubrospinalnog puta i dalje uspjeno suprotstavlja aktivnosti vestibulospinalnog i retikulospinalnog puta. No, kako u ovjeka rubrospinalni put see samo u vratne i gornje grudne segmente kraljenine modine, stav tijela u dekortikacijskoj rigidnosti je posljedica prevladavanja tonike aktivnosti rubrospinalnog puta u rukama (fleksija ruku), ali tonike aktivnosti vestibulospinalnog i retikulospinalnog puta u nogama (ekstenzija nogu). Dodatni okvir 33-1: Spinalni ok i sindromi gornjeg i donjeg motoneurona glavni pojmovi Sindrom gornjeg motoneurona: uzrokovan je ozljedama kortikospinalnog ili kortikonuklearnog puta, a tipina klinika slika je ova: poetno razdoblje spinalnog oka s gubitkom motorikih, osjetnih i autonomnih funkcija ispod razine ozljede; miina mlohavost, gubitak osjeta i gubitak refleksa. Nakon oporavka od spinalnog oka, mogu se javiti simptomi i znaci spastinosti: pojaan miini tonus (spastinost), posturalna fleksija ruku i ekstenzija nogu,

vestibulospinalni i medijalni retikulospinalni put toniki facilitiraju ekstenzore udova i refleks istezanja i stoga mogu pojaati tonus ekstenzora udova. Vestibularne osjetne informacije taj uinak pospjeuju, a mali mozak taj uinak inhibira. Rubrospinalni put inhibira ekstenzore, pa se suprotstavlja djelovanju vestibulospinalnih i retikulospinalnih putova. Nadalje, modana kora mono modulira toniku aktivnost i retikulospinalnih i rubrospinalnih neurona.

aksijalnih i proksimalnih miia, a takoer toniki facilitiraju refleks istezanja. Osjetni vestibularni signali potiu toniku aktivnost vestibulospinalnog i retikulospinalnog puta stoga presijecanje vestibularnog ivca bitno ublai decerebracijsku rigidnost. Prednji reanj malog mozga inhibira aktivnost vestibulospinalnog puta. Elektrino podraivanje prednjeg renja ublaava, a razaranje tog renja pojaava decerebracijsku rigidnost. Rubrospinalni put poglavito facilitira motoneurone fleksora i inhibira motoneurone ekstenzora. Tonika aktivnost rubrospinalnog puta ima suprotan uinak od tonike aktivnosti vestibulospinalnog i retikulospinalnog puta. Iz navedenog zakljuujemo sljedee: lateralni

346

pojaani tetivni refleksi, pozitivan refleks Babinskog. Miina atrofija nije posebno izraena, kao ni fascikulacije. Sindrom donjeg motoneurona: uzrokovan je lezijama alfa-motoneurona, ventralnih korjenova ili motorikih ivaca. Znaci i simptomi su: slabost ili kljenut specifinih skupina miia i miina mlohavost; smanjeni ili izgubljeni tetivni refleksi, nema refleksa Babinskog; izraena atrofija miia, fascikulacije; trofike promjene suhe i cijanotine koe na kojoj se mogu javiti vrijedovi (ulceracije). Monoplegia je kljenut jednog uda (ruke ili noge), a diplegia je kljenut obje ruke ili obje noge; no, kljenut donje polovice tijela i obje noge obinog se naziva paraplegia. Hemiplegia je kljenut jedne strane tijela, npr. lijeve ruke i lijeve noge. Tetraplegia (= quadriplegia) je kljenut obje ruke i obje noge. Potpunu tetraplegiju uzrokuju ozljede iznad estog vratnog (C6) segmenta, a takav pacijent posve ovisi o drugima. C6 oznauje granicu izmeu trajne potpune ovisnosti i mogunosti oporavka djelomine samostalnosti bolesnika. Ouvanost prvih est vratnih segmenata (C1-C6) prepoznajemo po normalnoj funkciji miia ramenog pojasa i nadlaktice (humeroskapularni miii, m. deltoideus, m. biceps brachii, m. brachioradialis), lakatne skupine ekstenzora runog zgloba, te djelomino ouvanoj snazi gornjeg pektoralnog miia. M. triceps i miii ake nemaju snage, ali je pokretnost ruke ipak dovoljna da takvim bolesnicima omogui odreen stupanj samostalnosti. Dakle, nepotpuna tetraplegija je ona to se javlja nakon ozljeda ispod razine C6.

347

34 Uloga motorike modane kore u voljnim pokretima

Za razliku od refleksnih pokreta, voljni pokreti imaju tri vana svojstva: 1) Svrhovitost i usmjerenost svjesno odabranom cilju, te velika prilagodljivost motoriki sustavi pod razliitim oolnostima prilagodljivo odabiru razliite motorike strategije da ostvare isti cilj (npr. pisanje olovkom po papiru ili kredom po ploi); 2) Uenjem i uvjebavanjem se i tonost i uinkovitost voljnih pokreta bitno poveaju (npr. glazbenici, gimnastiari); 3) Dok se refleksi javljaju jedino u odgovoru na vanjski podraaj, voljni pokreti se javljaju i spontano, na temelju unutarnjih poriva, htijenja, pamenja, emocija i miljenja. Izvedba svakog voljnog pokreta temelji se na tri sloena procesa, a u svaki od tih procesa je ukljueno razliito podruje modane kore: 1) Odreivanju cilja i utvrivanju svrhovitosti i opravdanosti pokreta: odgovoriti na pitanja to? i gdje? i vrijedi li to uloenog napora?. To je zadaa asocijacijskih, limbikih i paralimbikih podruja modane kore. 2) Planiranje i programiranje pokreta: usporedbom poetnog poloaja i konanog cilja, odrediti slijed aktivacije skupina miia te smjer i putanju pokreta. To je zadaa premotorikih (motorikih asocijacijskih) podruja modane kore. 3) Izvedba samog pokreta: prijenos silaznih motorikih zapovijedi iz modane kore na alfa-motoneurone odgovarajuih miia (kortikospinalni put). Te zapovjedi poblie odreuju slijed aktivacije miia, potrebnu snagu kontrakcije i promjene kuta zglobova, tj. opseg i brzinu pokreta. To je zadaa primarne motorike modane kore. U ovom poglavlju razmatramo ulogu premotorike i motorike modane kore u planiranju, programiranju i izvedbi voljnih pokreta. Taj dio modane kore u ljudi ima posebno vanu ulogu u frakcioniranim pokretima prstiju i ake nakon ozljeda piramidnog puta i ljudi i majmuni trajno izgube sposobnost izvoenja tonih i usklaenih frakcioniranih pokreta (npr. da palcem i kaiprstom pokupe zrno kikirikija iz zdjelice), a pokreti udova izgube normalnu brzinu i spretnost. Motorika podruja modane kore su smjetena u eonom renju Fizioloka polja MI, MII i SMA odgovaraju Brodmannovim poljima 4i6 Primarno motoriko polje modane kore (polje MI) fiziolozi definiraju kao dio modane kore to izravno upravlja aktivnou alfa-motoneurona, pa time i pokretima. Anatomi to polje definiraju kao dio modane kore to uspostavlja izravne sinaptike veze s alfa-motoneuronima i pridruenim interneuronima, posredstvom aksona kortikospinalnog puta (tractus corticospinalis). I anatomska i fizioloka istraivanja su pokazala da je polje MI smjeteno u precentralnoj vijuzi (gyrus praecentralis) eonog renja, te da obuhvaa najvei dio Brodmannovog citoarhitektonskog polja 4 (sl. 34-1). Meutim, fiziolozi su takoer jasno pokazali da se tik ispred polja 4 (u podruju Brodmannovog polja 6) nalazi jo nekoliko ne-primarnih motorikih polja: polje MII (= premotoriko polje) i polje SMA (= dodatno motoriko polje; meunarodno prihvaena skraenica je SMA od engl. supplementary motor area). SMA je dio polja 6 koji zauzima medijalnu povrinu hemisfere, a MII je dio polja 6 na dorzolateralnoj povrini hemisfere. Polja MII i SMA su dijelovi unimodalne asocijacijske motorike modane kore vezana su uz motoriko ponaanje, ali im zadaa nije izravno zapoinjanje pokreta nego njihovo planiranje i programiranje. Pored toga, u eonom renju (u podruju Brodmannovog polja 8) su smjetena i dva polja to upravljaju voljnim pokretima oiju (polja FEF i SEF). Svako motoriko polje definiramo na temelju skupa specifinih obiljeja Pojedina motorika polja definiramo skupom obiljeja: elektrofiziolokom naravlju neurona, citoarhitektonskim izgledom, specifinim kortikokortikalnim i projekcijskim aferentno-eferentnim neuronskim vezama te specifinim poremeajima motorikog ponaanja nakon ozljeda dotinog polja. CITOARHITEKTONSKA SVOJSTVA: Od ostalih podruja eone modane kore polja 4 (= MI) i 6 (= MII i SMA) se razlikuju po dva temeljna citoarhitektonska obiljeja: a) Nemaju II. i IV. zrnatog sloja (agranularnost) ili su ti slojevi (u prednjem dijelu polja 6) vrlo slabo razvijeni (disgranularnost) preostala, asocijacijska eona kora je granularna, jer ima dobro razvijene zrnate slojeve. b) Sastoje se preteno od krupnih piramidnih stanica (magnocelularnost), a pritom V. sloj polja 4 sadri divovske Betzove piramidne neurone (to je glavna razlika polja 4 i polja 6). NEUROFIZIOLOKA SVOJSTVA: Elektrino podraivanje polja MI izaziva pokretanje, ili barem kontrakcije miia, razliitih dijelova suprotne strane tijela, ovisno o tome koji smo dio polja MI podraili. Do pojave pokreta moe doi i nakon elektrinog podraivanja polja MII i SMA no, za to je potreban mnogo snaniji elektrini podraaj, a izazvani pokreti su znatno sloeniji. Tipino su to usklaene kontrakcije miia oko nekoliko zglobova, a u sluaju polja SMA i na obje strane tijela. Pritom valja istaknuti da sva tri polja imaju somatotopni ustroj. Postoje i druge specifine razlike (elektrofizioloka svojstva pojedinanih neurona), a ozljede razliitih motorikih polja dovode do razliitih posljedica (vidi nie). EFERENTNE VEZE: Eferentni aksoni piramidnih neurona V. sloja polja MI i SMA odlaze izravno u kraljeninu mudinu (tractus corticospinalis), a projekcije iz polja MII na spinalne neurone djeluju neizravno preko retikularne formacije modanog debla (tractus corticoreticulospinalis). Polje MI eferentne aksone alje u cijeli nukleus ruber, dok se polje MII projicira samo u njegov parvocelularni dio. Sline razlike su opisane i u sluaju asocijacijsko-komisurnih kortikalnih veza, koje su vrlo brojne i sloene. 348

AFERENTNE VEZE:

Na aktivnost motorikih kortikalnih polja bitno utjeu aferentne projekcije iz tri druge skupine motorikih struktura: bazalnih ganglija, malog mozga i supstancije nigre. No, sva tri sustava na motorika polja djeluju iskljuivo neizravno preko motorikog podruja talamusa (VA-VL jezgra). Sva motorika polja eferentne aksone alju i u niz drugih podruja, od kojih istiemo tri sustava aksona: 1) Fibrae corticostriatales, to poglavito inerviraju putamen (mona projekcija u bazalne ganglije), 2) Fibrae corticopontinae, to inerviraju nuclei pontis (mona projekcija za mali mozak), 3) Fibrae corticotectales, to inerviraju colliculus superior (vaan sustav veza ukljuen u kontrolu onih pokreta i procese usmjerene pozornosti). Motoriko polje MI takoer prima projekcije iz primarnog somatosenzibilnog polja 2, a polja MII i SMA primaju projekcije iz asocijacijskih somatosenzibilnih polja 5 i 7. Polja MII i SMA takoer primaju brojna kortikokortikalna vlakna iz razliitih asocijacijskih i paralimbikih polja modane kore, a mone i topografski ustrojene projekcije alju u polje MI. Sva motorika polja primaju i ekstratalamika aferentna vlakna: acetilkolinske aksone iz jezgara bazalnog telencefalona (skupine Ch3 i Ch4), noradrenalinske aksone iz locus coeruleus, serotoninske aksone iz oralnih rafe-jezgara, te dopaminske aksone iz VTA. Motorika polja primaju najguu dopaminsku inervaciju u cijelom neokorteksu, a motoriko-somatosenzibilna polja najguu noradrenalinsku inervaciju. Tractus corticospinalis polazi iz motorikih i somatosenzibilnih polja modane kore Tractus corticospinalis je veliki skup aksona piramidnih neurona V. sloja modane kore, to kroz bijelu tvar velikog mozga i modano deblo dospijevaju u kraljeninu modinu (sl. 34-2). Ti aksoni polaze iz motorikih (polja 4 i 6) i somatosenzibilnih (polja 3,1,2 te 5 i 7) podruja modane kore, a nakon ulaska u bijelu tvar imaju sljedeu putanju: capsula interna crus cerebri basis pontis pyramis medullae oblongatae. Jedna piramida sastoji se od oko 1 milijun aksona. Na toj razini velik broj aksona (oko 80%) kria stranu (decussatio pyramidum) i u dorzolateralnom dijelu bijele tvari (funiculus lateralis) oblikuje lateralni kortikospinalni put (tractus corticospinalis lateralis). Preostalih 20% aksona nastavlja put kroz istostranu ventralnu bijelu tvar kraljenine modine (funiculus ventralis) i oblikuje ventralni kortikospinalni put (tractus corticospinalis ventralis). Svi ti aksoni zavravaju u razliitim dijelovima sive tvari kraljenine modine i nemaju jednake funkcije. Aksoni iz sva tri motorika polja oblikuju kortikomotoneuronsku (CM) komponentu kortikospinalnog puta, tj. voljni motoriki put Aksoni iz polja MI, MII i SMA ulaze u sastav kortikospinalnog puta. Meutim, aksoni iz polja MII veinom zavravaju u retikularnoj formaciji modanog debla, a potom retikulospinalni aksoni odlaze do medijalnih skupina alfa-motoneurona i interneurona u kraljeninoj modini (tractus corticoreticulospinalis). Preostali aksoni iz polja MI i SMA odlaze izravno u kraljeninu modinu kao lateralni i ventralni kortikospinalni put. Svi ti aksoni inerviraju spinalne neurone na suprotnoj strani. Naime,

lateralni kortikospinalni put kria stranu ve na razini piramida, a ventralni kortikospinalni put kria stranu tek u samoj kraljeninoj modini, na razini odgovarajueg segmenta. Ti aksoni zavravaju i izravno na alfamotoneuronima i na interneuronima. U majmuna i ovjeka, veina tih sinapsi se uspostavlja tek nakon roenja.

Kortikomotoneuronski (CM) neuroni se dijele u fazne i tonike Aksoni to monosinaptiki zavravaju na alfamotoneuronima akcijske potencijale vode brzinom od oko 70 m/sec, a motoneurone ekscitiraju s latencijom od oko 0,7 msec. Amplituda izazvanog EPSP strmo raste i potom eksponencijalno opada unutar sljedeih 15 msec (dakle, ima praktiki isti oblik i vremenski tijek kao i EPSP monosinaptikog refleksa istezanja). Sve takve aksone, to monosinaptiki ekscitiraju alfa-motoneurone, nazivamo kortikomotoneuronskom komponentom kortikospinalnog puta, tj. CM neuronima. U ljudi i majmuna, CM neuroni ponu odailjati nizove akcijskih potencijala 50-100 msec prije poetka voljnog pokreta, a postoje dvije fizioloke vrste CM neurona: 1) Fazni CM neuroni s latencijom manjom od 1 msec (i brzinom voenja veom od 45-50 m/sec) i vrlo slabom spontanom aktivnou. Ti neuroni tijekom 349

pojedinanih pokreta odailju nagle nizove akcijskih potencijala (u prosjeku 20-80 Hz, a ponekad ak i 80100 Hz uz odgovarajue pokrete ruke, npr. eanje, rukovanje hranom). Tada je razmak izmeu susljednih akcijskih potencijala svegta 1,5 msec (a gotovo uvijek manje od 5 msec), a to je razmak upravo u rasponu to najbolje pogoduje vremenskom zbrajanju EPSP (facilitaciji) postsinaptike membrane a-motoneurona. 2) Toniki CM neuroni s duljom latencijom, to su toniki aktivni ak i kad majmun mirno sjedi. Najvei broj CM neurona je aktivan tijekom svih faza pokreta. No, dok su manji CM neuroni (a to je veina) podjednako aktivni i tijekom obinih i tijekom najsnanijih i najbrih pokreta (a uz to su vrlo podloni utjecaju osjetnih informacija), najkrupniji CM neuroni (divovske Betzove stanice, kojih u ljudskom polju MI ima svega 35.000) obino

se aktiviraju tek tijekom najsnanijih i najbrih pokreta (pokreta u kojima su i snaga i brzina miine kontrakcije maksimalni) i uz to nisu posebno podloni utjecajima osjetnih informacija. Stoga se vjeruje da su najkrupniji CM neuroni ukljueni u sustav otvorene petlje, tj. u balistike pokrete. Balistiki pokreti (npr. nagli udarci u borilakim sportovima), po naelu pogodi ili promai, su najbri izvedivi pokreti to se odvijaju toliko brzo da jednostavno nema vremena za njihovo popravljanje tijekom izvedbe, a na temelju povratnih osjetnih informacija. Ti su pokreti unaprijed proraunati (stoga sustav otvorene petlje engl. feed-forward loop), pa ili cilj pogode ili ga promae i pokret moramo ponoviti. S druge strane, manji CM neuroni sudjeluju u mnogo eim i sporijim pokretima osrednje snage, to se odvijaju dovoljno sporo da bi se uoenu pogreku u putanji pokreta moglo ispraviti tijekom samog

350

pokreta, a na temelju povratnih osjetnih informacija. Stoga kaemo da su manji CM neuroni dio sustava zatvorene petlje (engl. feed-back loop). Razliite skupine alfa-motoneurona primaju razliit broj presinaptikih CM aksona Ako je suditi po amplitudama maksimalnih EPSP (izazvanih jednokratnim elektrikim podraivanjem polja MI), razliite skupine alfa-motoneurona primaju razliit broj presinaptikih CM aksona. Najvee amplitude EPSP su na motoneuronima malih miia ake i prstiju. Dakle, ti motoneuroni primaju najvei broj izravnih CM aksona, a upravo su miii prstiju i ake najtee pogoeni ozljedama piramidnog puta i prvi se ponu griti tijekom Jacksonovske epilepsije. Presinaptiki CM aksoni sinapse uspostavljaju preteno na distalnom dijelu dendrita alfa-motoneurona (distalnije od sinapsi to ih uspostavljaju primarna aferentna Ia vlakna monosinaptikog refleksa istezanja). Najvei EPSP izazvani akcijskim potencijalom jednog presinaptikog CM aksona imaju amplitude od 100-200 V. To su relativno slabi EPSP, pa je jasno da do aktivacije jednog postsinaptikog alfa-motoneurona moe dovesti tek prostorno i vremensko zbrajanje EPSP izazvanih gotovo istodobnom aktivnou veeg broja presinaptikih CM aksona (to konvergiraju na taj motoneuron). Motoneuroni to inerviraju pojedini mii prostiru se u obliku stupia kroz 1 do 3 segmenta kraljenine modine (a za mnoge duge miie ruku ili nogu i kroz 4 ili vie segmenata). Pojedinani CM aksoni imaju brojne ogranke i obino inerviraju motoneurone za nekoliko razliitih miia. No, posebno je znaajno da je ta divergencija mnogo slabije izraena kod CM aksona to inerviraju motoneurone distalnih miia. Svaki CM akson uspostavlja tek malobrojne sinapse s pojedinanim motoneuronima miia ake. No, zato dotini motoneuron prima sinapse od velikog broja CM aksona. Za pojavu voljnog pokreta prstiju ili ake, potrebna je konvergencija uinaka velikog broja CM neurona (vremensko i prostorno zbrajanje EPSP u odgovarajuem motoneuronu). Osim izravnog ekscitiranja a-motoneurona, CM aksoni imaju i druge uinke u kraljeninoj modini: a) moduliraju subkortikalne refleksne krugove, b) koaktiviraju a i g-motoneurone, c) nadziru sloene obrasce miine aktivacije ije pojedinosti nadziru ili kraljenina modina ili modano deblo. Tractus corticonuclearis je voljni motoriki put za miie lica, jezika, grkljana i drijela Aksoni piramidnih neurona motorikih polja modane kore, to nadziru aktivnost motoneurona smjetenih u motorikim jezgrama modanih ivaca (u modanom deblu) oblikuju zasebni voljni motoriki put, tractus corticonuclearis. Ti aksoni silaze istom putanjom kao i ostali kortikospinalni aksoni, no na odgovarajuim razinama modanog debla se od tog glavnog snopa odvoje i inerviraju motoneurone modanih ivaca ili izravno ili preko interneurona retikularne formacije. Izravni, monosinaptiki zavretak na motoneuronima je karakteristian za ovjeka i ovjekolike majmune, a zapaa se u motorikim jezgrama trigeminusa (vani miii), facijalisa (mimini miii) i hipoglosusa (miii jezika). Iako monosinaptike projekcije za nucleus

ambiguus teko moemo dokazati u ljudskom mozgu, razumno je oekivati da postoje, jer ti motoneuroni inerviraju miie glasnica, a govor je jedna od najsloenijih i najznaajnijih voljnih motorikih aktivnosti ovjeka. Istaknimo da nema monosinaptikih kortikonuklearnih projekcija za motoneurone vanjskih miia oka (nucleus n. oculomotorii, nucleus n. trochlearis i nucleus n. abducentis). Naime, voljnim pokretima oiju upravlja zasebni sloeni sustav neuronskih veza. Za razliku od kortikospinalnih aksona, kortikonuklearni aksoni zavravaju i kontralateralno i ipsilateralno. Izuzetak je donji dio jezgre facijalisa, to inervira mimine miie donjeg dijela lica; te su projekcije iskljuivo kontralateralne (sl. 34-3). S druge strane, musculus frontalis i musculus orbicularis oculi primaju bilateralnu inervaciju. Kortikospinalni aksoni to polaze iz somatosenzibilnih polja modane kore zavravaju u dorzalnom rogu i sudjeluju u silaznoj modulaciji prijenosa osjetnih informacija Dio kortikospinalnih aksona polazi iz somatosenzibilnih kortikalnih polja tjemenog renja: polja SI (Brodmannova polja 3, 1 i 2), polja SII (Brodmannovo polje 43) i gornjeg tjemenog renjia (polja 5 i 7). Aksoni to polaze iz polja SI sinaptiki zavravaju poglavito u dorzalnom rogu kraljenine modine (Rexedovi slojevi I-VI). Pritom projekcije iz polja 3b (to prima osjetne informacije od konih mehanoreceptora) zavravaju u Rexedovim slojevima III i IV (u kojima sinaptiki zavravaju upravo primarna aferentna vlakna konih mehanoreceptora). Aksoni iz polja 3a (to prima osjetne informacije o kinesteziji) zavravaju u dubljim slojevima dorzalnog roga, a tu upravo zavravaju i primarna propriocepcijska vlakna. Ti silazni putovi uglavnom inhibiraju osjetne neurone dorzalnog roga (to ih odgovarajua primarna vlakna ekscitiraju), pa se vjeruje da slue silaznom nadzoru prijenosa mehanoreceptivnih informacija prema modanoj kori. Naime, u nekim situacijama, npr. tijekom odreenih pokreta, funkcionalno je povoljno potisnuti prijenos odreenih osjetnih informacija. Kortikospinalni aksoni na alfa-motoneurone djeluju i izravno i neizravno (preko interneurona) Kortikospinalni neuroni prave mone i izravne ekscitacijske sinapse s alfa-motoneuronima. No, kortikospinalni aksoni takoer ekscitiraju gama-motoneurone preko polisinaptikih putova. Ta koaktivacija alfa- i gama-motoneurona omoguuje miinim vretenima da prate promjene duljine miia i tijekom kontrakcije. Osim izravnih veza, kortikospinalni neuroni utjeu na motoneurone i neizravno, a dosad su u majmuna opisana dva takva puta: a) neizravni put za motoneurone miia ruke ide preko propriospinalnih neurona u gornjim cervikalnim segmentima spinalne modine to se projiciraju na motoneurone smjetene 1-2 segmenta kaudalnije i b) indirektni put preko Ia inhibicijskog interneurona to posreduje disinaptiku kortikospinalnu inhibiciju motoneurona. Kortikospinalni put se projicira na motoneurone to nadziru i proksimalne i distalne miie. No, najvanija je uloga kortikospinalnog puta u izravnoj kontroli distalnih miia prstiju i ake. Tako razaranje primarnog motorikog korteksa ne samo da dokine sve uinke na distalne miie, 351

to bi normalno uslijedili nakon stimulacije MI, nego dokine i sve distalne uinke stimulacije MII i SMA. To znai da i SMA i MII djeluju na distalne miie poglavito preko svojih projekcija u MI. Inae, izravna projekcija na motoneurone distalnih miia je specifinost majmuna i posebice ovjeka, a omoguuje voljnu kontrolu izdvojenih pokreta prstiju i ake, tzv. frakcioniranih pokreta, kljunih za niz tipino ljudskih djelatnosti (sviranje, tipkanje, uporaba raznih alata itd.). Motorika podruja modane kore takoer neizravno djeluju na spinalne motoneurone preko usporednih projekcija na neurone modanog debla (npr. kortikoretikulospinalni, kortikorubrospinalni put). Te raznolike polisinaptike veze omoguuju motorikim podrujima modane kore da nadziru sloene obrasce miine aktivacije ije detalje organiziraju bilo spinalna modina bilo modano deblo. Jedan kortikospinalni neuron nadzire aktivnost male skupine miia, a funkcionalno srodni kortikospinalni neuroni su rasporeeni u motorike kolumne Jesu li u polju MI somatotopno predstavljeni pojedinani miii, ili pak polje MI sadri neku topografsku mapu razliitih vrsta pokreta vezanih uz pojedine dijelove tijela? to je posljedica elektrinog podraivanja malog djelia polja MI izdvojena kontrakcija pojedinanih miia, ili pak

specifine vrste pokreta to mogu obuhvaati nekoliko miia? Neurofiziolog Hiroshi Asanuma je razvio metodu intrakortikalne mikrostimulacije, tj. blagog elektrinog podraivanja vrlo male skupine CM neurona u polju MI budnog majmuna. Primjerice, jedan mali elektrini udar snage 10 A, to traje svega 0,2 msec, aktivira oko 28 neurona u kugli polumjera 90 m (sredite kugle je vrh metalne mikroelektrode). Kako u takvoj kugli ima i interneurona, metodom mikrostimulacije mogue je aktivirati svega desetak CM neurona. takvim vrlo blagim elektrinim podraajima Asanuma je u budnog majmuna esto uspio izazvati izdvojene pokrete pojedinih miia. tovie, Asanuma je otkrio da su neuroni to pokreu jedan mii rasporeeni u okomiti stupi (nalik stupiima opisanim u vidnoj i somatosenzibilnoj kori), pa je takav stupi nazvan motorika kolumna (= mikrozona). Na temelju tih pokusa je Asanuma zakljuio da je u polju MI svaki mii predstavljen malim skupom CM neurona to oblikuju motoriku kolumnu te da motorika kora razmilja u okvirima miia, a ne vrsta pokreta. Nasuprot tome, neurofiziolog Phillips je 1981. utvrdio da tzv. CM kolonija (= skup svih CM neurona to monosinaptiki utjeu na jedan alfa-motoneuron) zauzima podruje polja MI vee nego to su Asanumine mikrozone, te da se podruja dvaju razliitih CM kolonija vrlo esto preklapaju. Nadalje, Phillips je otkrio da dvije susjedne

352

mikrozone esto sadre Betzove stanice to se projiciraju ne samo u razliite motorike jedinice kraljenine modine, nego esto inerviraju i razliite miie. S druge strane, nekoliko meusobno udaljenih mikrozona esto sadre Betzove stanice to konvergentno inerviraju isti amotoneuron. Drugim rijeima, neki miii (a posebice distalni miii ake i prstiju) su predstavljeni na nekoliko razliitih mjesta u polju MI. I obrnuto, podraivanje jedne mikrozone esto aktivira nekoliko razliitih miia. To je stoga to aksoni svakog CM neurona imaju brojne kolaterale i monosinaptiki inerviraju alfa-motoneurone nekoliko razliitih miia. Dakle, ni danas nemamo jasne odgovore na gore postavljena pitanja. No, veina fiziologa ipak vjeruje da su u polju MI predstavljeni pokreti, a ne pojedinani miii, te da specifini dijelovi polja MI nadziru pokrete specifinih skupina miia na suprotnoj strani tijela. Kortikospinalni neuroni polja MI kodiraju snagu miine kontrakcije Neurofiziolog Edvard Evarts je majmune uvjebao da fleksijom ili ekstenzijom runog zgloba zakreu ruku pokusnog ureaja u razliitim smjerovima i nasuprot razliitim optereenjima, a potom je mikroelektrodama pratio kako se mijenja aktivnost pojedinanih CM neurona tijekom samog izvoenja uvjebanog pokreta. Tako je otkriveno da su razliite skupine CM neurona aktivne tijekom fleksije ili ekstenzije runog zgloba, te da se njihova aktivnost promijeni tik prije kontrakcije odgovarajuih miia. Drugim rijeima, polje MI doista sudjeluje u zapoinjanju pokreta. No, to je tona uloga CM neurona u pokretu? Upravljaju li oni snagom miine kontrakcije, amplitudom pokreta ili usmjerenou pokreta? Rezultati pokusa su jasno pokazali da CM neuroni kodiraju stupanj miine kontrakcije potreban da se aka pokrene nasuprot optereenju, ali da ne upravljaju samom promjenom poloaja ake, tj. amplitudom pokreta. Primjerice, uestalost okidanja akcijskih potencijala CM neurona ukljuenog u fleksiju runog zgloba poveava se sukladno rastuem optereenju fleksornih miia. No, kad utege (povezane s rukom koju majmun zakree) razmjestimo tako da fleksiju olakaju (da poteu ruku u smjeru pokreta, a ne da ruku poteu u suprotnom smjeru kao u prethodnom pokusu), fleksija se odvija pasivno oputanjem antagonistikih ekstenzornih miia a CM neuron to je tijekom aktivne fleksije pojaao svoju aktivnost sad prestane odailjati akcijske potencijale. Ti pokusi opet govore u prilog shvaanju da polje MI sadri mapu pojedinanih miia, a ne pojedinanih pokreta. Meutim, anatomskim i fiziolokim metodama je jasno dokazano da jedan CM neuron esto inervira nekoliko miia. Stoga je pitanje: Kako jedan CM neuron moe upravljati usmjerenou tipinog pokreta ruke, u koji je ukljueno nekoliko zglobova i skupina miia? Vee skupine kortikospinalnih neurona kodiraju usmjerenje pokreta Pojedini CM neuron aktivnost mijenja ovisno o usmjerenosti pokreta. Tijekom pokreta u odreenom smjeru, CM neuron je najaktivniji, tijekom pokreta u drugim smjerovima se njegova aktivnost bitno smanji, a tijekom pokreta u suprotnom smjeru dotino CM neuron esto zanijemi. tovie, vrlo esto svi neuroni unutar jedne motorike kolumne jednako reagiraju na usmjerenost

pokreta. Stoga je oito da jedan CM neuron ne moe tono upravljati pokretom cijele ruke u jednom smjeru, zbog dva razloga: a) Jedan CM ne inervira sve potrebne miie od ramenog pojasa do prstiju, iako ima brojne kolaterale, a svi ti miii usklaeno omoguuju npr. ispruanje ruke i uzimanje ae sa stola. b) Za razliku od neurona vidnih orijentacijskih kolumni (to reagiraju samo na podraaj tono odreenog usmjerenja), neuroni motorike kolumne na pokret odreenog usmjerenja reagiraju najbolje, ali se isto tako (slabije) aktiviraju i pri pokretima drugih usmjerenja. Stoga je usmjerenost pokreta posljedica usklaene aktivnosti cijele populacije CM neurona. Doprinos svakog pojedinog CM neurona pokretu odreenog usmjerenja moe se predstaviti kao vektor ija duljina ovisi o stupnju aktivnosti tijekom pokreta u danom smjeru. Doprinosi pojedinanih neurona se zbrajaju i nastaje populacijski vektor usmjerenost populacijskog vektora odreuje smjer pokreta. Doista, kad se tijekom pokusa snima aktivnost CM neurona u majmuna koji rukom posee u razliitim smjerovima, vidi se da se usmjerenost izraunatih populacijskih vektora vrlo dobro poklapa s usmjerenou pokreta. Voljni pokreti su posljedica aktivnosti veih populacija neurona i ne mogu se predvidjeti na temelju obrasca aktivnosti jednog CM neurona. To je upravo obrnuto od zbivanja u vidnoj percepciji, gdje je dokazano da su u detekciju smjera kretanja ukljuene vrlo male skupine neurona! Napokon, doprinos CM neurona kodiranju usmjerenosti i snage pokreta je promjenljiv i ovisi o naravi pokreta. Kad majmun palcem i kaiprstom pritie mali pretvara elektrinih signala, tako se stupanj miine kontrakcije prevodi u elektrini zapis na osciloskopu, intrakortikalnim mikroelektrodama se moe zabiljeiti da su neki CM neuroni prilino aktivni. No, isti ti neuroni ostaji nijemi kad majmun jednakom snagom obuhvati tap svim prstima istodobno! Nadalje, CM neuroni, to se mono aktiviraju tijekom posezanja ruke za odreenim predmetom, mogu isto tako ostati posve nijemi tijekom jednakog takvog spontanog pokreta ruke u bijesu ili uzbuenju. Motorika polja primaju povratne obavijesti o posljedicama izvedenih pokreta i tijeku izvoenja tekuih pokreta Motorika polja trajno primaju osjetne informacije o trenutnom poloaju udova i tijela te brzini i snazi izvoenja pokreta. To omoguuju tijesne veze motorike kore sa susjednom somatosenzibilnom korom tjemenog renja. Pritom neuroni motorike modane kore iskazuju i odreen stupanj selektivnosti neki najbolje odgovaraju na dodirne podraaje, drugi na propriocepcijske informacije iz inerviranih skupina miia, npr. samo iz ake, ili iz odgovarajuih zglobova, npr. samo lakatnog zgloba. Neki neuroni modane kore majmuna primaju propriocepcijske informacije iz miia na koje djeluju, dok drugi primaju osjetne informacije iz onih podruja koe to prekrivaju odgovarajue skupine miia. Dio tih osjetnih informacija ne dolazi samo preko somatosenzibilne modane kore, nego i izravno iz talamusa. Vjeruje se da ta projekcije slue kao dodatni transkortikalni put za refleksno usklaivanje zapovjednih signala to polaze iz motorike modane kore i signala neuronskog kruga refleksa istezanja. To bi, primjerice, bilo bitno tijekom malih odstupanja planiranih

353

pokreta, npr. kad se pokrenuta ruka neoekivano susretne s nekom preprekom tijekom posezanja za nekim predmetom. Ozljede polja MI uzrokuju miinu slabost ili kljenut, a ozljede polja MII i SMA uzrokuju poremeaje izvoenja svrhovitih pokreta Ozljede primarne motorike kore ili kortikospinalnog puta (MI) uzrokuju slabost (paresis) ili kljenut (paralysis) miia. Naime, kortikospinalni neuroni V. sloja primarne motorike kore (gornji motoneuroni) izravno inerviraju alfamotoneurone kraljenine modine. Meutim, ozljede premotorikog (MII) i dodatnog motorikog polja (SMA) uzrokuju drugaije vrste poremeaja motorike. Naime, ta polja na motoneurone miia djeluju poglavito neizravno, preko polja MI ili preko svojih projekcija za retikularnu formaciju i spinalne interneurone. Nadalje, te su projekcije uglavnom bilateralne, pa obostrane ozljede polja MII i SMA uzrokuju mnogo tee poremeaje pokreta nego jednostrane ozljede tih polja. Ozljede polja MII i SMA najtee poremete izvoenje sloenih i usklaenih voljnih pokreta ruku (pokreta cijelih ruku u sluaju ozljeda MII, a pokreta aka i prstiju u sluaju ozljeda SMA; obostrane ozljede MII uz to poremete i hodanje i stav tijela). Takve poremeaje u bolesnika s ozljedama modane kore (i/ili bijele tvari telencefalona) nazivamo apraksija. Bolesnici s apraksijom ne pate od miine slabosti ili kljenuti, a takoer mogu tono izvesti jednostavne pokrete, npr. ispruanje prsta. No, teko im je tono izvesti sloenije pokrete, posebice kad ih treba ponavaljati ili izvoditi prema tono odreenom slijedu, ili pak kad dvije ruke istodobno

rade razliite pokrete, npr. eljanje, pranje zubiju, sviranje, zakopavanje kaputa i koulje. Polje SMA je bitno za odreivanje slijeda sloenih pokreta i usklaivanje istodobnih pokreta obje ake i prstiju Ozljede polja SMA i njegove okoline u ljudi dovode do gotovo potpunog nestanka spontanih i voljnih pokreta (akinezija) i govora (mutizam), poremeaja usklaenog djelovanja obiju aka i prstiju, te poremeaja motorikog oponaanja. Te su promjene izraenije na suprotnoj strani tijela, no nakon jednostranih ozljeda obino se nakon nekog vremena bitno ublae ili posve nestanu. Kako i dalje opaamo neke automatske pokrete i reflekse, oigledno je da akinezija i mutizam nisu posljedice miine slabosti ili kljenuti. Nadalje, tijekom snimanja EEG valova, u podruju SMA se moe zapaziti rani negativni potencijal, to se javlja prije poetka pokreta (prethodi im 1 sekundu ili i vie). Stoga je ta EEG promjena nazvana potencijal pripravnosti (njem. Bereitschaftspotential, engl. readiness potential), jer se vjeruje da je znak pojaane aktivacije polja SMA tijekom planiranja i iekivanja poetka pokreta. Naime, potencijal pripravnosti se najbolje uoava kad ispitanik pozorno iekuje znak za zapoinjanje pokreta. Isto tako, snimanjem promjena lokalnog protoka krvi kroz modanu koru u ispitanika koji su redom obavljali motorike zadatke sve vee sloenosti je pokazalo da SMA ima bitnu ulogu u programiranju slijeda sloenih pokreta. Tijekom izvoenja jednostavnih pokreta, npr. ispruanja kaiprsta na zamolbu istraivaa, protok krvi naglo bi se poveao u kontralateralnim podrujima polja MI (i 354

somatosenzibilne kore) to inerviraju miie ake. No, nije zapaen bitan porast protoka krvi u polju MII. Meutim, kad se od ispitanika zahtijevalo da izvedu sloeniji slijed pokreta svim prstima (nalik sviranju glasovira), protok krvi bi se bitno poveao i u podruju polja SMA. tovie, kad se od ispitanika zahtijevalo da samo u mislima ponavljaju taj isti sloeniji slijed pokreta prstiju, protok krvi se poveao jedino u polju SMA (naravno, sad govorimo samo o motorikim poljima modane kore). Napokon, pokusi na majmunima (jednostrane ili obostrane ozljede modane kore ograniene na polje SMA) su pokazali da obostrane ozljede SMA bitno poremete usklaene pokrete ake i prstiju. takvi majmuni ne mogu pravilno usmjeriti aku i prste dok poseu za kikirikijem u posudici, a takoer vrlo teko uspijevaju s obje ruke izvui zalogaj hrane uguran u rupicu na prozirnoj plastinoj ploi (normalni majmun vrlo lako jednom rukom posegne iza ploe i prstom hranu izbacuje iz rupe, dok drugom rukom s prednje strane istodobno pridrava ili potee hranu). Na temelju iznesenih podataka, moemo zakljuiti da polje SMA ima posebno vanu ulogu u programiranju, a vjerojatno i izvoenju, sloenih slijedova pokreta posebice usklaenih pokreta aka i prstiju. Stoga je zanimljivo, ali jo uvijek nerijeeno pitanje, ima li (i ako ima, kakvu) polje SMA neku znaajniju ulogu i u pokretima ljudskih ustiju i jezika tijekom govorenja, ili je to iskljuivo funkcija Brodmannovih polja 44 i 45 (Brokino motoriko podruje za govor)? Naime, prema nekim klinikim nalazima, afazije (poremeaji govora nakon ozljede modane kore) se mogu javiti i nakon lezija ogranienih na podruje polja SMA. Polje MII nadzire proksimalne i aksijalne miie, a sudjeluje u odravanju stava tijela tijekom posezanja ruke prema opaenom predmetu Jednostrane ozljede MII u ljudi uzrokuju stereotipni motoriki poremeaj s ovim glavnim obiljejima: slabost miia ramena i kuka suprotne strane te poremeena koordinacija pokreta udova. U ramenom pojasu, poglavito su pogoeni miii to odmiu i podiu ruku (poremeeni su svi pokreti to ukljuuju podizanje ruke), a ta slabost proksimalnih miia ruku je trajna. No, funkcionalna sposobnost distalnih miia ake i prstiju je ouvana, a takoer su normalni i usklaeni pokreti obje ake, te pokreti miia vrata, lica i trupa. Nadalje, jednostrane ozljede MII dovode i do kinetike apraksije to poglavito pogaa udove na suprotnoj strani tijela. Ali, zbog toga su poremeeni usklaeni pokreti obje ruke ili obje noge. Primjerice, ako od bolesnika zatraimo da oponaa vonju bicikla ili da rukama vrti poput vjetrenjae, njegovi su pokreti vrlo nezgrapni i iskrivljeni. I tu je rije o poremeajima djelovanja proksimalnih miia. Naime, usklaeni pokreti lijeve i desne ake, npr. uvoenje konca u uicu igle, su normalni. Obostrane ozljede MII uzrokuju poremeaje stava tijela i hodanja. Jedino obostrane ozljede MII mogu poremetiti hod i stav tijela, dok jednostrane ozljede MII pogaaju samo proksimalne miie udova na suprotnoj strani tijela. Napokon, elektrino podraivanje polja MII tijekom neurokirurkih zahvata dovodi do okretanja oiju, glave i trupa na suprotnu stranu, uz odmicanje i podizanje suprotne ruke. To se zapaa i kod bolesnika s razorenim primarnim motorikim poljem MI stoga je oigledno da te pokrete omoguuju silazne projekcije iz polja MII. U majmuna je i

dokazana kortikoretikulospinalna projekcija iz polja MII za medijalne skupine a-motoneurona to inerviraju proksimalne i aksijalne miie. Naime, ti su motoneuroni pod snanim nadzorom medijalnih retikulospinalnih putova, a retikularna formacija prima mone projekcije iz polja MII. Ozljede tih putova u majmuna takoer uzrokuju poremeaje funkcije proksimalnih i aksijalnih miia. Dakle, polje MII na motoneurone proksimalnih miia udova suprotne strane djeluje na dva naina: a) posredstvom kortikoretikulospinalnih putova i b) posredstvom monih projekcija iz polja MII u odgovarajua polja MI. Na temelju svih tih nalaza, moemo zakljuiti da su glavne funkcije polja MII ove: pripremanje pokreta, posturalna stabilizacija trupa i udova prije poetka samog pokreta uda, npr. posezanja rukom, te sudjelovanje u vidno voenom posezanju ruke za nekim predmetom. Naime, vidno voenje ake i prstiju prema ciljnom predmetu bitno ovisi o tonom nadzoru proksimalnih podupiruih miia ramenog pojasa i nadlaktice, te usklaenom djelovanju razliitih skupina miia s obje strane tijela to omoguuju odravanje ravnotee i odgovarajueg stava tijela.

355

35 Mali mozak
Mali mozak (cerebellum) zauzima tek 10% ukupnog volumena mozga, a ipak sadri vie od 50% svih modanih neurona. Svega 5 vrsta tih neurona rasporeeno je u 3 sloja kore malog mozga, oblikujui vrlo pravilnu mreu temeljnih strukturno-funckionalnih modula to se u kori malog mozga ponavljaju nebrojeno mnogo puta. Zbog tako jednostavnog ustroja, grau i funkcije malog mozga prilino dobro poznajemo, a mnogi istraivai ga slikovito nazivaju neuronskim strojem. Mali mozak sudjeluje u koordiniranju miine aktivnosti, reguliranju miinog tonusa i odravanju ravnotee, a utjee na sve vrste motorike aktivnosti. Mali mozak omoguuje izvoenje usklaenih, glatkih i svrhovitih pokreta, a pokrete i stav tijela nadzire neizravno, modulirajui izlazne signale glavnih silaznih motorikih sustava mozga. Bolesti i ozljede malog mozga poremete koordinaciju pokreta udova i oiju, ravnoteu tijela i smanje miini tonus, a najjasnije se oituju kao poremeaji svrhovitih pokreta ruku, poremeaji ravnotee i stava tijela, te poremeaji hoda. Znaci bolesti malog mozga bitno se razlikuju od znakova ozljeda motorike modane kore (gornjeg motoneurona) to smanjuju miinu snagu, usporuju pokrete i bolesniku onemogue kontrakcije pojedinanih miia. Vjeruje se da mali mozak djeluje kao neuronsko raunalo to usporeuje nacrt zapovijeenog pokreta sa stvarnom izvedbom tog pokreta, pa na temelju te usporedbe ispravlja mogue pogreke nastale tijekom samog izvoenja pokreta. To omoguuju tri obiljeja ustrojstva malog mozga: 1) Mali mozak prima preslik nacrta zapovijeenog pokreta iz premotorikih podruja modane kore (gdje se pokreti programiraju) i motorike modane kore (koja taj program kao specifini obrazac neuralnih signala silaznim putevima prenosi na izvrne spinalne motoneurone). Pobonice tih silaznih putova isti specifini obrazac neuralnih signala, kao svojevrsni unutarnji preslik (engl. corollary discharge ili internal feedback) dostavljaju preko posrednikih struktura (nuclei pontis) kori malog mozga. tovie, kora malog mozga trajno prima i preslik aktivnosti propriospinalnih neurona i interneurona to lokalno nadziru spinalne motoneurone te integriraju silazne zapovjedne i periferne osjetne informacije (preslik te aktivnosti predstavljaju signali to do kore malog mozga dospijevaju kroz tractus spinocerebellaris ventralis). 2) Mali mozak takoer trajno prima i informacije o tekuim pokretima, to ih dostavljaju periferni osjetni receptori aktivirani samim izvoenjem pokreta tu vrstu povratne informacije nazivamo vanjski preslik (engl. reafference, external feedback). 3) Mali mozak alje projekcijska vlakna u strukture od kojih polaze silazni motoriki putovi. Dakle, usporeujui vanjski s unutarnjim preslikom, mali mozak utvruje ima li otklona od planirane putanje pokreta (recimo, posezanja ruke za aom vode). Ako je zabiljeen otklon, mali mozak automatski obavlja ispravku, djelujui na strukture od kojih polaze silazni motoriki putovi. No, funkcije malog mozga su podlone i iskustvenim

356

promjenama mali mozak ima vanu ulogu i u uenju motorikih umijea. Kora malog mozga sadri tri zasebna funkcionalna podruja Osim u tri poprena renja, mali mozak dijelimo i u tri funkcionalna podruja, nazvana prema glavnoj modanoj strukturi s kojom su povezana ulazno-izlaznim neuronskim vezama: vestibulocerebellum, spinocerebellum i cerebrocerebellum. Lobus flocculonodularis prima osjetne informacije (aferentna vlakna) poglavito iz vestibularnog organa i vestibularnih jezgara, a eferentna vlakna alje u vestibularne jezgre. Stoga taj dio malog mozga u funkcionalnom pogledu predstavlja vestibulocerebellum. Preostali dio malog mozga (vermis bez nodulusa + hemisfere) obuhvaa spinocerebelum i cerebrocerebelum. Taj dio malog mozga, na temelju ulazno-izlaznih veza, dijelimo u tri uzdune (rostrokaudalne) funkcionalne zone: medijalnu (vermis), intermedijalnu (dio hemisfere tik uz vermis) te lateralnu (preostali vei dio hemisfere) (sl. 35-1). Vermis i intermedijalna zona oblikuju spinocerebellum, a najvei, lateralni dio hemisfere je cerebrocerebellum. Svako od tih funkcionalnih podruja preko zasebne duboke jezgre malog mozga djeluje na zasebne modane motorike strukture i funkcije. tovie, ozljede i bolesti tih podruju uzrokuju tri zasebna i karakteristina klinika sindroma. Aferentne veze malog mozga dijelimo u 5 glavnih skupina Mali mozak prima osjetne informacije iz brojnih izvora: koe, zglobova, miia, vestibularnog organa i oka. Te su osjetne informacije uglavnom vezane uz odreene vidove pokreta, npr. to su signali iz miinih i zglobnih receptora o poloaju udova i tekuim pokretima. U mali mozak ulazi mnogo vie aferentnih vlakana nego to iz njega izlazi eferentnih vlakana u ovjeka je taj omjer otprilike 40:1. Dakle, u malom mozgu dolazi do znatne integracije i obrade primljenih ulaznih informacija, prije no to izlazni signal malog mozga bude odaslan eferentnim vlaknima u druga modana podruja. Aferentne veze malog mozga su brojne i opsene, a ima ih 5 glavnih skupina: 1) Vestibulocerebelarni putovi, 2) Spinocerebelarni i srodni putovi, 3) Retikulocerebelarni putovi, 4) Kortikopontocerebelarni putovi, 5) Olivocerebelarni putovi. Jedino su vlakna olivocerebelarnih putova vitiasta, dok su sva ostala aferentna vlakna mahovinasta. Vestibulocerebelarna vlana su primarna (iz vestibularnog organa) ili sekundarna (iz vestibularnih jezgara) Vestibulocerebelarna vlakna su ili primarna ili sekundarna, a u oba sluaja su mahovinasta i u mali mozak ulaze kroz donje pedunkule. Primarna vlakna su centralni nastavci bipolarnih stanica vestibularnog ganglija to nakon ulaska u modano deblo izravno odlaze u istostrani nodulus i susjedni dio uvule malog mozga. Sekundarna vlakna su aksoni neurona vestibularnih jezgara, to se bilateralno projiciraju u lobulus flocculonodularis i vermis.

Ti putovi malom mozgu donose osjetne informacije o poloaju i pokretima glave. S druge strane, eferentna vlakna iz flokulonodularnog renja zavravaju u vestibularnim jezgrama i tako utjeu na odravanje ravnotee i stava tijela te usklaivanje onih pokreta s pokretima glave.

Dvije funkcionalne skupine izravnih spinocerebelarnih putova prenose informacije iz osjetnih receptora i iz spinalnih interneurona Neki spinocerebelarni putovi izravno prenose informacije iz kraljenine modine u koru malog mozga. To su izravni spinocerebelarni putovi, koje dijelimo u dvije glavne funkcionalne skupine: 1) Putove to u koru malog mozga donose informacije iz miinih vretena, tetivnih vretena i konih mehanoreceptora. Primarna aferentna vlakna monosinaptiki ekscitiraju veinu spinalnih neurona od kojih polaze izravni spinocerebelarni putovi. Ti putovi akcijske potencijale vode vrlo brzo i malom mozgu donose vremenski tono odmjerene informacije o pokretima i konim podraajima, poglavito podraajima uzrokovanim pokretanjem miia, tetiva i zglobova ispod tog dijela koe. 2) Putove to kori malog mozga donose informacije o razini aktivnosti specifinih skupina spinalnih interneurona. Ti su interneuroni u pravilu umetnuti u spinalne refleksne lukove, ili djeluju kao posrednici izmeu silaznih motorikih putova i motoneurona (dakle, oblikuju premotorike spinalne neuronske mree). Informacije o aktivnosti tih interneurona vrlo su bitne za normalno djelovanje malog mozga. Izvorno su opisana dva izravna spinocerebelarna puta (sl. 35-2), jedan dorzalni i ipsilateralni (neukrieni) to prenosi informacije od osjetnih receptora, a drugi ventralni i kontralateralni (ukrieni) to prenosi informacije od spinalnih interneurona. No, kasnije se spoznalo da takvi putovi zapravo odgovarajue informacije prenose zasebno iz gornjeg i iz donjeg dijela tijela. Stoga danas govorimo o dva ipsilateralna (tractus spinocerebellaris dorsalis, tractus cuneocerebellaris) te tri kontralateralna (tractus spinocerebellaris ventralis, tractus spinocerebellaris rostralis i tractus cervicalis centralis) izravna spinocerebelarna puta, kako slijedi.

357

Tractus spinocerebellaris dorsalis: taj put oblikuju aksoni neurona smjetenih u nucleus thoracicus Clarke (u spinalnim segmentima T1-L2), to prenose propriocepcijske i eksterocepcijske informacije iz noge i donjeg dijela trupa, a uzlaze kroz ipsilateralni dorzolateralni funikul kraljenine modine i u mali mozak ulaze kroz donje pedunkule. Primarna aferentna vlakna (uglavnom iz miinih i tetivnih vretena) monosinaptiki ekscitiraju neurone Clarkeove jezgre, a ona primarna vlakna to u kraljeninu modinu ulaze kroz dorzalne korjenove smjetene kaudalnije od segmenta L2 prvo uzlaze kroz dorzalne bijele kolumne i potom pristupaju Clarkeovoj jezgri. Tractus cuneocerebellaris: taj put oblikuju aksoni neurona smjetenih u nucleus cuneatus accessorius, to u mali mozak ulaze kroz ipsilateralni donji pedunkul. Taj put ima istu funkciju kao i dorzalni spinocerebelarni put, ali nosi informacije iz ruku i gornjeg dijela trupa. Tractus spinocerebellaris ventralis: taj put oblikuju aksoni neurona smjetenih u lateralnom dijelu Rexedovog VII. sloja (zona intermedia) slabinskih i donjih grudnih spinalnih segmenata. Ti aksoni ve na razini odgovarajuih segmenata kroz prednju bijelu komisuru prelaze na suprotnu stranu i uzlaze kroz povrni dio kontralateralnog ventrolateralnog funikula te kroz modano deblo, a u mali mozak ulaze du gornjih pedunkula. No, kad uu u mali

mozak, veina tih aksona jo jednom kria stranu. taj put prenosi informacije o aktivnosti spinalnih interneurona (najvei broj spinalnih interneurona je smjeten upravo u VII. Rexedovom sloju!). Prema novijim neurofiziolokim podacima, ini se da je rije poglavito o aktivnosti inhibicijskih interneurona. Tractus spinocerebellaris rostralis: taj put oblikuju aksoni neurona smjetenih u VII. Rexedovom sloju segmenata vratnog podebljanja kraljenine modine, a ima istu funkciju i tijek kao ventralni spinocerebelarni put, no prenosi informacije o aktivnosti interneurona rostralnih, a ne kaudalnih spinalnih segmenata. Tractus cervicalis centralis: taj put oblikuju aksoni neurona smjetenih u nucleus cervicalis centralis (VII. Rexedov sloj gornjih cervikalnih segmenata). Ta jezgra prima osjetne informacije iz vratnih miia i zglobova, pod snanim je vestibularnim utjecajem, a osjetne informacije vezane uz pokrete vrata prenosi u prednji dio prednjeg renja malog mozga. Ukratko, pet opisanih izravnih spinocerebelarnih putova malom mozgu dostavljaju informacije o aktivnosti i prije i nakon aktivacije alfa-motoneurona, tj. o silaznim motorikim zapovjedima to prethode pokretu i o stvarnim zbivanjima u pokrenutom dijelu tijela tijekom samog izvoenja pokreta. Svi ti putovi zavravaju kao mahovinasta

358

vlakna u spinocerebelumu i imaju jasno somatotopno ustrojstvo. Uz njih, postoji i nekoliko uzlaznih putova iz kraljenine modine, to malom mozgu informacije dostavljaju neizravno (preko posrednikih struktura smjetenih u modanom deblu). To su neizravni spinocerebelarni putovi, npr. spinoolivocerebelarni i spinoretikulocerebelarni putovi. No, kako te posrednike strukture primaju aferentna vlakna i iz drugih izvora, uobiajeno ih je opisivati kao zasebne aferentne sustave malog mozga (retikulocerebelarne i olivocerebelarne). Veina retikulocerebelarnih aksona polazi iz dvije retikularne jezgre kaudalnog dijela produljene modine Veina retikulocerebelarnih aksona polazi iz dvije retikularne jezgre, smjetene u kaudalnom dijelu produljene modine: 1) Nucleus funiculi lateralis (= nucleus reticularis lateralis), smjetena unutar dva snopa (fasciculus proprius funiculi lateralis i tractus rubrospinalis) od kojih prima aferentne signale; 2) Nucleus funiculi anterioris (= nucleus reticularis paramedianus), takoer smjetena uz dva snopa (FLM snop i tractus vestibulospinalis lateralis) od kojih prima aferentne signale. Ti retikulocerebelarni aksoni donjim pedunkulima pristupaju kao vanjska ventralna luna vlakna (fibrae arcuatae externae ventrales) prolazei ventralno od rafe jezgara, kroz piramidu i ventralno od nje. Sva retikulocerebelarna vlakna u mali mozak ulaze kroz donje pedunkule i zavravaju kao mahovinasta vlakna. Spomenute jezgre primaju aferentne silazne projekcije iz modane kore (tractus corticoreticularis). Pontocerebelarna vlakna su aksoni neurona smjetenih u nuclei pontis, a oblikuju srednje pedunkule Pontocerebelarna vlakna su najvea skupina mahovinastih vlakana, to oblikuju srednje pedunkule malog mozga. To su zapravo aksoni neurona smjetenih u pontinim jezgrama (nuclei pontis), to primaju opsene kortikopontine projekcije iz cijele modane kore (tractus corticopontinus). Tractus corticopontinus je ipsilateralan, a fibrae pontocerebellares sve odlaze u kontralateralnu polovicu malog mozga. Stoga modana kora jedne strane djeluje na koru malog mozga suprotne strane. Pontocerebelarni aksoni zavravaju poglavito u lateralnom dijelu hemisfere malog mozga, pa stoga to podruje kore malog mozga i nazivamo cerebrocerebellum (= pontocerebellum). Kortikopontina vlakna ine glavninu aksona modanih krakova (crura cerebri) ima ih oko 19 milijuna unutar jednog modanog kraka, to je mnogo vie od svega 1 milijun kortikospinalnih aksona koji takoer prolaze kroz modani krak. Velik dio kortikopontinih vlakana polazi iz polja MI i polja SI. No, znatan broj kortikopontinih vlakana polazi i iz polja SMA, MII, gornjeg tjemenog renjia (polja 5 i 7). Sva su ta polja modane kore na razliite naine aktivna tijekom izvoenja pokreta ili tik prije zapoinjanja pokreta. tovie, dio kortikopontinih vlakana polazi iz asocijacijske vidne modane kore, a fizioloki pokusi su pokazali da su ta vlakna poglavito vezana uz prijenos informacija o kretanju promatranih predmeta u vidnom polju. Stoga se vjeruje da je taj dio kortikopontocerebelarnog puta vaan za izvoenje vidom upravljanih pokreta, npr. kad rukom nastojimo uhvatiti muhu ili ostima nabosti ribu. Vidno projekcijsko

polje kore malog mozga je smjeteno u kaudalnom dijelu vermisa, tj. u vermisu stranjeg renja malog mozga (renjii su: declive, folium i tuber). I kortikopontina i pontocerebelarna vlakna su topografski ustrojena, pa je u ovom sustavu zapravo rije o skupu usporednih neuronskih krugova to poinju i zavravaju u modanoj kori slino ustrojstvu neuronskih veza modane kore i bazalnih ganglija. Naime, za razliku od modane kore, kora malog mozga nema asocijacijskih niti komisurnih vlakana, pa stoga svaki djeli kore malog mozga koji prima zasebnu aferentnu projekciju (u ovom sluaju kortikopontocerebelarnu) djeluje i kao zasebna funkcionalna jedinica. Jedino olivocerebelarna vlakna su vitiasta, a u mali mozak ulaze kroz donje pedunkule Vitiasta vlakna polaze iz sklopa donje olive, kriaju stranu i kroz donje pedunkule ulaze u mali mozak (sl. 35-3). Te projekcije su topografski ustrojene od medijalno prema lateralno, pa se pojedini dijelovi sklopa donje olive projicraju u definirane uzdune funkcionalne zone kore malog mozga (sl. 35-1). Dakle, olivocerebelarne projekcije oblikuju uske parasagitalne zone aksonskih zavretaka u kori malog mozga. Nadalje, kolaterale tih olivocerebelarnih aksona takoer zavravaju u odgovarajuim dubokim jezgrama malog mozga. Kora malog mozga ima 3 sloja s 5 vrsta neurona Svi dijelovi kore malog mozga imaju jednaku grau, ali razliite funkcije, jer primaju razliite ulazne informacije (preko aferentnih vlakana), a djeluju (preko eferentnih vlakana) na razliita modana podruja. Dakle, funkcionalna razliitost jednako graenih modula kore malog mozga je posljedica razlika u ulazno-izlaznim vezama tih modula. Koru malog mozga izgrauje 5 vrsta neurona (koaraste, zvjezdaste, zrnate, Golgijeve i Purkinjeove stanice) rasporeenih u 3 sloja (molekularni sloj, sloj tijela Purkinjeovih stanica te zrnati sloj) (sl. 35-3). Lamina molecularis je prvi sloj. U njemu su smjeteni dendriti Purkinjeovih i Golgijevih stanica, aksoni zrnatih stanica (usporedna vlakna) te dvije vrste inhibicijskih interneurona: zvjezdaste stanice (u povrinskom dijelu sloja) i koaraste stanice (u dubokom dijelu sloja). Sloj tijela Purkinjeovih stanica je drugi sloj. To su zapravo tijela krupnih Purkinjeovih stanica, poredana u jednom nizu. Purkinjeove stanice su jedini projekcijski (eferentni) neuroni kore malog mozga. Njihovi aksoni ulaze u bijelu tvar malog mozga i sinaptiki zavravaju ili u dubokim jezgrama malog mozga (kortikonuklearna vlakna, fibrae corticonucleares) ili u vestibularnim jezgrama modanog debla (kortikovestibularna vlakna, fibrae corticovestibulares). Ti aksoni uspostavljaju inhibicijske sinapse u ciljnim strukturama, a njihov je neurotransmiter GABA. Dendritiko razgranjenje Purkinjeovih stanica smjeteno je u molekularnom sloju, vrlo razgranato u ravnini okomitoj na uzdunu os folia, a posve sploteno ako ga gledamo u smjeru poprenom na folia (sl. 35-3). Na dendrite Purkinjeovih stanica djeluju dva mona sustava ekscitacijskih aksona (vitiasta i usporedna vlakna), dok tijela i poetne odsjeke aksona Purkinjeovih stanica mono inhibiraju aksoni koarastih interneurona.

359

mahovinastih vlakana, tj. glomeruli cerebellares (sl. 35-5). Te se tvorbe svjetlosnim mikroskopom vide kao mali prazni prostori, nalik bubrenim glomerulima, pa im odatle i ime. No, elektronski mikroskop jasno pokazuje da su to zapravo sinaptiki kompleksi sastavljeni od etiri elementa: dendrita zrnatih stanica, aksona i dendrita Golgijevih stanica te lukoviasto proirenog zavretka aferentnog mahovinastog vlakna. Neuronsko ustrojstvo kore malog mozga ima ova bitna obiljeja: jedini eferentni neuroni su inhibicijske Purkinjeove stanice; jo tri vrste interneurona su inhibicijske (koaraste, zvjezdaste i Golgijeve stanice), a jedna vrsta interneurona je ekscitacijska (zrnate stanice). U kori malog mozga su nazone samo tri vrste ekscitacijskih aksona: aferentna vitiasta i mahovinasta vlakna te usporedna vlakna, tj. aksoni zrnatih interneurona. Sva aferentna vlakna kore malog mozga dijelimo u mahovinasta i vitiasta Na temelju mikroskopskog izgleda, polazita i naina zavretka u kori malog mozga, aferentna vlakna kore malog mozga dijelimo u dvije skupine: mahovinasta vlakna i vitiasta vlakna. Vitiasta vlakna su jedino aksoni neurona sklopa donje olive (fibrae olivocerebellares), a sva ostala aferentna vlakna su mahovinasta (fibrae spinocerebellares, reticulocerebellares, vestibulocerebellares, pontocerebellares, cuneocerebellares). Mahovinasta vlakna akcijske potencijale vode brzo, a sinaptiki zavravaju u zrnatom sloju kore malog mozga, oblikujui sinaptike rozete, tj. glomerule (sl. 35-5). Jedno mahovinasto vlakno se opseno razgrana i uspostavi sinapse s velikim brojem zrnatih stanica. Akson svake zrnate stanice (usporedno vlakno, dugo nekoliko milimetara) uspostavlja sinapse s brojnim Purkinjeovim stanicama (ali mali broj sinapsa s jednom Purkinjeovom stanicom sl. 35-3 i 35-4). Istodobno, golem broj usporednih vlakana uspostavlja sinapse s jednom Purkinjeovom stanicom. Dakle, Purkinjeova stanica integrira aktivnost veeg broja zrnatih stanica (prema nekim proraunima, oko 200.000 zrnatih stanica!). Stoga jedno mahovinasto vlakno utjee na aktivnost niza Purkinjeovih stanica, ali je taj ekscitacijski uinak relativno slab. Brojna mahovinasta vlakna moraju se istodobno aktivirati da bi dolo do dovoljne ekscitacije (posredno, preko usporednih vlakana), tj. do pojave akcijskih potencijala Purkinjeovih stanica. Tipino obiljeje mahovinastih vlakana je da akcijske potencijale odailju velikom uestalou, pa mogu uzrokovati pojavu akcijskih potencijala Purkinjeove stanice ija je uestalost 50-100 Hz. Vitiasta vlakna uzlaze izravno u molekularni sloj i podijele se u nekoliko grana to se poput vitica brljana opletu oko dendrita Purkinjeovih stanica i tako uspostavljaju velik broj sinapsi. Svaka Purkinjeova stanica prima ogranke samo jednog vitiastog vlakna, tj. samo jednog neurona donjeg olivarnog sklopa. No, svaki olivarni neuron inervira nekoliko Purkinjeovih stanica (Purkinjeovih stanica ima vie od olivarnih neurona, pa dolazi do konvergencije). Ta ekscitacijska veza vitiastog vlakna i Purkinjeove stanice je jedna od najmonijih u cijelom ivanom sustavu: jedan akcijski potencijal vitiastog vlakna uzrokuje vrlo velike EPSP i u somi i u dendritima Purkinjeove stanice, to dovodi do nastanka velikog akcijskog potencijala iza kojeg slijedi visokofrekventni rafal (engl. burst) manjih akcijskih potencijala. To karakteristino grupiranje akcijskih 360

Lamina granularis je trei, zrnati sloj kore malog mozga. U njemu su smjetena tijela i aksoni inhibicijskih Golgijevih interneurona (njihovi dendriti su u molekularnom sloju) te tijela i dendriti ekscitacijskih zrnatih interneurona (njihovi aksoni su usporedna vlakna u molekularnom sloju). Tih zrnatih neurona je toliko mnogo (oko 1011), da ih ima vie nego svih neurona u kori velikog mozga. Napokon, u zrnatom sloju zavravaju i aferentna mahovinasta vlakna oko kojih nastaju posebne sinaptike tvorbe rozete

potencijala je sloeni iljak (engl. complex spike), a povezano je s utjecanjem velike koliine kalcijskih iona u Purkinjeove stanice. No, spontana uestalost okidanja akcijskih potencijala vitiastih vlakana je vrlo niska esto manje od 1 Hz, a niti pri maksimalnom podraivanju ne prelazi 10 Hz. S druge strane, mahovinasta vlakna uzrokuju manje EPSP i potrebno je vremensko i prostorno zbrajanje mnogo takvih EPSP da prouzroi jedan akcijski potencijal Purkinjeove stanice, tzv. jednostavni iljak (engl. simple spike). Aferentni signali to, nakon osjetne stimulacije ili tijekom motorikih inova, prispijevaju u mali mozak mahovinastim i vitiastim vlaknima su vrlo razliito modulirani. I neuroni od kojih polaze mahovinasta vlakna i zrnati neuroni kore malog mozga odailju impulse spontano i velikom uestalou, pa tako svake sekunde uzrokuju nasanak 50100 akcijskih potencijala Purkinjeovih stanica. Osjetni podraaji ili voljni pokreti to djeluju preko mahovinastih vlakana mijenjaju to okidanje Purkinjeovih stanica i nadziru ga od asa do asa. Nasuprot tome, neuroni donje olivarne jezgre (izvor vitiastih vlakana) spontane impulse odailju malom uestalou i uzrokuju prosjeno svake sekunde tek jedan akcijski potencijal Purkinjeove stanice. Osjetni podraaji ili pokreti izazivaju tek 1-2 sloena iljka. Ukratko, uestalost akcijskih potencijala mahovinastih vlakana moe se mijenjati unutar irokog raspona. Stoga se vjeruje da ta vlakna donose tono stupnjevane informacije o pokretima (koji su miii ukljueni, te kakva je usmjerenost, brzina i snaga pokreta), lokalizaciji i obiljejima konih podraaja, pojedinostima to se tiu silaznih zapovjednih signala iz modane kore, itd. S druge strane, uestalost akcijskih potencijala vitiastih vlakana se mijenja malo i unutar uskog raspona. Ta vlakna djeluju na nain sve ili nita. U veini dananjih teorija o funkciji malog mozga, pretpostavlja se da vitiasta vlakna donose malom mozgu obavijesti o pogrekama u izvoenju pokreta (signal pogreke), a tome u prilog govore i nalazi nekih pokusa na majmunima. Dok majmuni ue novi pokret, uestalost okidanja vitiastih vlakana, to prenose informacije iz odgovarajuih dijelova tijela, je poveana. No, kad je pokret dobro uvjeban, uestalost okidanja vitiastih vlakana vie se ne poveava tijekom izvoenja dotinog pokreta. To se tumai u smislu da vie ne nastaju signali pogreke, odnosno da se novonaueni pokret sad tono i s lakoom izvodi. Cerebrocerebelum i ima kljunu ulogu u preciznom nadziranju pokreta to zahtijevaju veliku spretnost, uvjebanost i umijee, a mali mozak ima vanu ulogu u motorikom uenju i pamenju. Kora malog mozga prima i monoaminske aksone iz rafe jezgara (serotoninski aksoni) i locus coeruleus (noradrenalinski aksoni). Obje skupine aksona takoer mogu bitno utjecati na opu aktivnost neurona kore malog mozga. Tri vrste interneurona inhibiraju Purkinjeove stanice Tri vrste interneurona moduliraju aktivnost Purkinjeovih stanica: zvjezdaste i koaraste stanice u molekularnom sloju te Golgijeve stanice u zrnatom sloju. Svi ti neuroni su inhibicijski. Zvjezdasti neuroni imaju kratke aksone to prave inhibicijske sinapse na okolnim dendritima Purkinjeovih stanica, dok su aksoni koarastih stanica dugi i usmjereni okomito na usporedna vlakna, a uperci njihovih ogranaka poput koarica obavijaju tijela udaljenih Purkinjeovih stanica. Stoga, kad snop usporednih vlakana

ekscitira niz Purkinjeovih stanica i uz njh smjetenih koarastih interneurona, pobueni koarasti neuroni inhibiraju Purkinjeove stanice smjetene pobono, izvan snopa ekscitacije. Tako zapravo nastaje ogranieno polje aktivnosti, nalik onom u osjetnih neurona, tj. polje s antagonistikim sreditem i okrujem. Tijela Golgijevih stanica su u zrnatom, a dendriti u molekularnom sloju, gdje ih takoer ekscitiraju usporedna vlakna. Aksoni Golgijevih stanica su inhibicijski (GABAergiki) i u zrnatom sloju zavravaju na dendritima zrnatih stanica unutar sinaptikih glomerula, gdje potiskuju ekscitacijski uinak mahovinastih aksona na zrnate (ekscitacijske) interneurone. Time Golgijeve stanice zapravo skrauju trajanje ekscitacije to preko usporednih vlakana pobuuje Purkinjeove stanice. Eferentne projekcije iz tri funkcionalna podruja mali mozak naputaju preko zasebnih dubokih jezgara Tri glavna funkcionalna podruja kore malog mozga svojim eferentnim projekcijama utjeu poglavito na ona modana podruja iz kojih i dobivaju aferentne informacije, a jedina eferentna vlakna kore malog mozga su aksoni Purkinjeovih stanica. Manji dio tih aksona (fibrae corticovestibulares) izlazi izravno iz malog mozga i sinaptiki zavrava u vestibularnim jezgrama. No, glavnina aksona Purkinjeovih stanica zavrava u dubokim jezgrama malog mozga, kao fibrae corticonucleares. tovie, tri glavna funkcionalna podruja kore malog mozga se projiciraju u zasebne duboke jezgre malog mozga. Ukratko, medijalno podruje (vermis) se projicira u nucleus fastigii, intermedijalno podruje hemisfere se projicira u nucleus interpositus (= nucleus emboliformis + nucleus globosus), a lateralno podruje hemisfere se projicira u nucleus dentatus (sl. 35-1). No, i unutar tri glavna funkcionalna podruja Purkinjeove stanice su zapravo rasporeene u vei broj uzdunih (parasagitalnih) zona. Te se zone ne razlikuju samo po tome kamo alju svoje eferentne aksone, nego i po tome iz kojeg dijela sklopa donje olive primaju aferentna vlakna (sl. 35-1, desno). Te eferentne projekcije imaju visok stupanj konvergencije Purkinjeovih stanica ima mnogo vie nego neurona dubokih jezgara. Ukratko, glavne eferentne projekcije malog mozga polaze upravo iz dubokih jezgara, a veina tih aksona oblikuje gornje krakove malog mozga (pedunculi cerebellares superiores), zbog toga to su lateralni dio hemisfere (cerebrocerebellum) i nucleus dentatus u ovjeka silno razvijeni, a kroz gornje putove izlaze i eferentne projekcije spinocerebeluma (sl. 35-6). Zbog toga i kaemo pojednostavljeno (jer ima nekoliko iznimki) da su donji i srednji kraci malog mozga aferentni, dok su gornji kraci eferentni. Neuroni dubokih jezgara su spontano aktivni i odailju akcijske potencijale velikom uestalou ak i kad se uope ne kreemo. Sve Purkinjeove stanice su inhibicijske (neurotransmiter je GABA), pa je spontana aktivnost neurona dubokih jezgara zapravo uvjet za uspjeno odailjanje signala iz kore malog mozga. Naime, pojaana aktivnost Purkinjeovih stanica uzrokuje smanjenu aktivnost projekcijskih neurona dubokih jezgara (i obrnuto). Razmotrimo prvo izravne (kortikovestibularne) i neizravne (kortikonuklearne) projekcije vestibulocerebeluma, tj. flokulonodularnog renja. Neke Purkinjeove stanice flokulonodularnog renja svoje aksone alju izravno u vestibularne jezgre, no veina se projicira u nucleus fastigii. Fastigijalna jezgra alje aksone i u vestibularne jezgre i u

361

retikularnu formaciju, pa stoga na spinalne motoneurone moe utjecati preko vestibulospinalnih i retikulospinalnih putova, a na one motoneurone preko FLM snopa. Aksoni neurona smjetenih u nucleus fastigii oblikuju dva eferentna snopa: a) Ukrieni fasciculus uncinatus, to kria stranu ve u malom mozgu (commissura cerebellaris), zavija oko gornjih pedunkula i s lateralne strane ulazi u vestibularne jezgre. b) Neukrieni izravni tractus fastigiobulbaris, to pristupa vestibularnim jezgrama s dorzalne strane (kroz lateralnu stijenku IV. modane komore). Ta dva puta bilateralno povezuju fastigijalnu jezgru s medijalnom i donjom vestibularnom jezgrom te s medijalnom retikularnom formacijom mosta i produljene modine. Neka vlakna iz fastigijalne jezgre seu ak do spinalne modine (fastigiospinalna vlakna). Eferentni aksoni to polaze iz tri preostale duboke jezgre malog mozga (nucleus dentatus, nucleus emboliformis, nucleus globosus) oblikuju gornje pedunkule. Gornji pedunkuli kriaju stranu u kaudalnom dijelu mezencefalona (dio tih vlakana i zavri u sredinjoj sivoj tvari, dubokim slojevima donjih kolikula i pretektalnom polju) i potom poput plata oviju nucleus ruber (sl. 35-6). U kaudalnom, magnocelularnom dijelu crvene jezgre zavravaju aksoni iz nucleus emboliformis i nucleus globosus, dok aksoni iz nucleus dentatus zavravaju u veem rostralnom, parvocelularnom dijelu crvene jezgre. No, zapravo samo manji dio tih vlakana zavri u crvenoj jezgri, a veina nastavlja put do motorikih jezgara talamusa, do kojih dospijevaju kroz subtalamus. Stoga taj put nazivamo tractus dentatorubrothalamicus ili tractus cerebellothalamicus. Zapravo, cerebelotalamiki aksoni zavravaju u zasebnom dijelu motorikog talamusa (VLc jezgri), kaudalno od palidotalamikih aksona. To znai da mali mozak i bazalni gangliji preko zasebnih podruja motorikog talamusa utjeu na zasebna podruja modane kore. Signali iz hemisfera malog mozga prenose se poglavito u motorika polja MI i SMA, dok se signali iz bazalnih ganglija prenose poglavito na motoriko polje MII i na asocijacijsku prefrontalnu modanu koru. U ovom sustavu putovi dvaput kriaju stranu, npr. iz lijevog nucleus dentatus putovi preko desnog talamusa odlaze u desnu motoriku modanu koru, a od nje potom kortikospinalni put kria stranu u decussatio pyramidum i tako ponovno dospije na lijevu stranu. Stoga lijeva hemisfera malog mozga djeluje na miie lijeve strane tijela, a simptomi i znaci njezinih bolesti i poremeaja zapaaju se na istoj strani na kojoj je i patoloki proces. Kroz gornje pedunkule izlaze eferentne projekcije i spinocerebeluma (preko nucleus emboliformis et globosus) i cerebrocerebeluma (preko nucleus dentatus), a oba sustava projekcija djeluju i na nucleus ruber i na modanu koru (preko talamusa). Drugim rijeima, preko silaznih rubrospinalnih i kortikospinalnih putova, ta dva dijela moalog mozga utjeu na aktivnost lateralne skupine silaznih putova, tj. na aktivnost distalnih skupina miia.

Funkcionalni saetak: zasebna podruja kore malog mozga imaju zasebne veze s mozgom i kraljeninom modinom Vestibulocerebellum nadzire ravnoteu i one pokrete Vestibulocerebellum odgovara flokulonodularnom renju. To podruje prima aferentna vlakna iz vestibularnih jezgara, a eferentne projekcije alje izravno natrag u vestibularne jezgre. To je ujedno i filogenetski najstariji dio malog mozga, a u ovjeka sudjeluje u nadziranju onih pokreta i ravnotee tijela tijekom stajanja i kretanja. Glavni aferentni ulaz u vestibulocerebelum dolazi iz dva izvora: polukrunih kanalia (signaliziraju promjene poloaja glave) i otolitnih organa (signaliziraju orijentaciju glave u odnosu na silu tee). Ta dva tipa primarnih vestibularnih aferenata su jedini aksoni to u koru malog mozga dolaze izravno od ganglijskih stanica vestibularnog ganglija, bez prekapanja u vestibularnim jezgrama. Sekundarna aferentna vlakna, to polaze iz vestibularnih jezgara, takoer zavre u vestibulocerebelumu. No, tu prispijevaju i aferentne informacije iz vidnih strkutura (CGLd, gornji kolikuli, primarna vidna modana kora - veina tih veza ide preko nuclei pontis). Vestibulocerebellum alje eferentne projekcije natrag u vestibularne jezgre, a preko njih nadzire aksijalne miie (vestibulospinalni putovi) i sudjeluje u odravanju ravnotee. Nadalje, kako FLM snop (fasciculus longitudinalis medialis) izravno povezuje vestibularne i okulomotorike jezgre, vestibulocerebellum bitno sudjeluje i u usklaivanju pokreta oiju i glave. Ukratko, vestibulocerebellum ima vanu ulogu u vestibulo-okularnim i optokinetikim refleksima, te u vratnim (cervikalnim) refleksima. Nadalje, flocculus ima kljunu ulogu u glatkim pokretima praenja gledanog predmeta pogledom. Bolesti i ozljede flokulonodularnog renja stoga dovode do poremeaja ravnotee (ataksini hod, kompenzatorno stajanje iroko razmaknutih nogu) i pojave nistagmusa. Takvi bolesnici nisu u stanju vestibularne informacije iskoristiti za koordiniranje pokreta bilo tijela bilo oiju. No, kad se bolesnik pokree dok lei, ne zamjeujemo poremeaje pokreta. Spinocerebellum nadzire i podeava tekue pokrete Spinocerebellum obuhvaa dvije sagitalne (rostrokaudalne) zone: vermis i (lijevi i desni) intermedijalni dio hemisfere. U te dvije zone spinocerebelarnim putovima prispijevaju osjetne informacije iz periferije, ali i informacije o aktivnosti samih spinalnih neurona. Purkinjeove stanice vermisa projiciraju se u nuclei fastigii, a Purkinjeove stanice intermedijalne zone projiciraju se u nucleus interpositus, tj. u ovjeka nucleus emboliformis + nucleus globosus. Preko tih dubokih jezgara i njihovih projekcija, spinocerebelum nadzire medijalni i lateralni sustav silaznih motorikih putova, pa time ima glavnu ulogu u nadziranju pokreta udova tijekom samog odvijanja pokreta. Neki spinocerebelarni putovi donose somatosenzibilne informacije, no spinocerebelum prima i slune, vidne i vestibularne informacije. Sve su te projekcije somatotopno ustrojene i spinocerebellum sadri potpunu somatotopnu mapu tijela. Nadalje, spinocerebellum takoer prima somatotopne projekcije iz primarne motorike i somatosenzibilne modane kore (preko nuclei pontis), a te su projekcije u registru s onima iz periferije.

362

Dorzalni i ventralni spinocerebelarni put donose vrlo razliite informacije. Signali dorzalnog spinocerebelarnog puta vjerno odraavaju osjetne dogaaje na periferiji i pruaju malom mozgu podatke o odvijanju pokreta. Signali ventralnog spinocerebelarnog puta odraavaju aktivnost segmentnih spinalnih interneurona, to integriraju i periferne osjetne i sredinje silazne zapovjedne signale. Sredinje naredbe to reguliraju ciklus lokomocije su glavni upravljai ventralnih spinocerebelarnih neurona. Tako nastaje unutarnji preslik to malom mozgu omoguuje praenje djelovanja spinalnih neuronskih krugova. Nuclei fastigii alju bilateralne projekcije u retikularnu formaciju modanog debla i u lateralnu vestibularnu jezgru. Od tih podruja polaze silazni motoriki putovi za kraljeninu modinu. Nadalje, nuclei fastigii imaju i ukriene uzlazne projekcije za VL jezgru talamusa (a odatle projekcijska vlakna idu u primarnu motoriku modanu koru). Preko tih silaznih i uzlaznih projekcija, medijalni dio spinocerebeluma nadzire druge strukture medijalnog sustava silaznih motorikih putova, smjetene u modanom deblu i modanoj kori. Preko tog sustava, nadzire se aktivnost aksijalnih i proksimalnih miia. Intermedijalna zona se projicira u nucleus emboliformis i nucleus globosus, a te dvije jezgre preko svojih projekcija nadziru strukture lateralnog sustava silaznih motorikih putova u modanom deblu i modanoj kori: tractus corticospinalis lateralis i tractus rubrospinalis. Drugim rijeima, aksoni emboliformne i globozne jezgre kroz gornje pedunkule odlaze za magnocelularni dio nukleus rubera. Velik dio tih vlakana takoer odlazi rostralnije za VL jezgru talamusa, a odatle nova projekcija odlazi u motoriku modanu koru to nadzire pokrete udova. Djelujui preko rubrospinalnog i lateralnog kortikospinalnog puta, intermedijalna zona malog mozga sudjeluje u nadziranju distalnih miia udova. Cerebelarne projekcije za kontralateralni rubrospinalni i kortikospinalni sustav kriaju stranu u dekusaciji gornjih pedunkula, a rubrospinalni put ponovno kria stranu u ventralnoj tegmentalnoj dekusaciji, dok lateralni kortikospinalni put kria stranu u decussatio pyramidum. Stoga bolesti i ozljede intermedijalne zone malog mozga poremete pokrete udova na istoj strani tijela. Spinocerebelum nadzire izvoenje pokreta i miini tonus, tako to regulira periferni miini aparat u smislu kompenziranja malih varijacija optereenja, do kojih dolazi tijekom pokreta, kao i u smislu izglaivanja malih oscilacija pokreta, tj. fiziolokog tremora. Vjeruje se da taj nadzor ovisi i o informacijama to ih spinocerebelum prima iz motorike modane kore (o planiranom, tj. namjeravanom pokretu) i o povratnim informacijama s periferije i iz kraljenine modine (o tekuim pokretima). Na temelju ta dva skupa informacija, spinocerebelum moe ispraviti otklone stvarnih (tekuih) putanja pokreta u odnosu na planiranu putanju pokrenutih udova i tijela. Na vanost spinocerebeluma u odravanju miinog tonusa ukazuje pojava hipotonije nakon ozljeda malog mozga. Cerebrocerebellum usklauje planiranje pokreta udova Cerebrocerebellum (= pontocerebellum) oblikuju veliki lateralni dijelovi polutki malog mozga, u kojima zavravaju iskljuivo aferentni aksoni iz nuclei pontis. Ta velika masa aksona oblikuje srednje krakove malog mozga. Purkinjeove stanice cerebrocerebeluma projiciraju se u nucleus dentatus, to potom preko dentatorubrotalamikog puta odailje povratnu

informaciju u motoriku modanu koru suprotne strane. Cijeli neuronski krug cortex-cerebellum-cortex zatvara tractus corticopontinus to zavrava na nuclei pontis. Cerebrocerebellum ima vanu ulogu u planiranju i zapoinjanju pokreta. Glavninu aferentnih informacija cerebrocerebelum (preko nuclei pontis) prima iz kontralateralne motorike, premotorike, somatosenzibilne i stranje tjemene modane kore. Lateralni dio kore malog mozga se projicira u nucleus dentatus, a potom dentatorubrotalamiki put kroz gornje pedunkule odlazi u kontralateralnu VL jezgru talamusa i preko nje utjee na motoriku i premotoriku modanu koru. Dio te projekcije zavri i u parvocelularnom dijelu crvene jezgre (NRpc). NRpc nije polazite rubrospinalnog puta, nego je dio sloenog kruga povratne sprege: rubroolivarni put silazi u istostranu donju olivarnu jezgru, a od nje u mali mozak odlazi ukrieni olivocerebelarni put. Cerebrocerebellum poglavito sudjeluje u preciznom nadziranju hitrih pokreta udova, te pokretima to zahtijevaju, tj. podrazumijevaju veliku spretnost i umijee (sviranje glasovira, uvoenje konca u uicu igle). Stoga ozljede lateralnog dijela polutki malog mozga uzrokuju etiri vrste poremeaja motorike: 1) Pojavu odgode (kanjenja) u zapoinjanju i dovravanju pokreta. Zakanjelo usporavanje pokreta pred ciljem dovodi do pojave dismetrije, tj. prebaaja (hipermetrija) ili podbaaja (hipometrija) cilja (cilj je npr. predmet to smo ga htjeli uhvatiti prstima ili akom). 2) Pojavu podrhtavanja na kraju pokreta, tj. terminalni tremor. Naime, navedeno kanjenje dovravanja pokreta uzrokuje nevoljni pokret u suprotnom smjeru i time izazove novu pogreku. Ispravljanje te pogreke dovodi do daljnjih malih pogreaka, pa se pri zavretku pokreta pojavi razdoblje nestabilnosti i podrhtavanja, tj. zavrni (terminalni) tremor. 3) Poremeaje vremenskog usklaivanja pokreta u koje je ukljueno nekoliko zglobova, 4) Poremeaje prostornog usklaivanja aktivnosti miia ake i prstiju. U regulaciji pokreta, cerebrocerebelum djeluje zdrueno s premotorikom modanom korom. Ukratko, cerebrocerebelum sudjeluje u pripremi pokreta, posebice onih to obuhvaaju vie zglobova, te u frakcioniranim (izdvojenim, zasebnim) pokretima prstiju. Nasuprot tome, spinocerebelum djeluje u samom izvoenju pokreta i njihovom podeavanju tijekom akcije, a na temelju povratnih osjetnih informacija. Bolesti i ozljede malog mozga uzrokuju jasno prepoznatljive simptome i znakove Tri funkcionalna podruja kore malog mozga imaju specifine ulazno-izlazne neuronske veze i da stoga djeluju na zasebne skupove drugih modanih motorikih struktura, tj. na zasebne motorike funkcije. Stoga je razumljivo da bolesti i ozljede malog mozga mogu uzrokovati tri razliite vrste poremeaja, tj. tri razliita cerebelarna sindroma (sindrom je skup nekoliko simptoma to se javljaju zajedno): flokulonodularni sindrom (nakon bolesti i ozljeda vestibulocerebeluma), sindrom prednjeg renja (znak bolesti i ozljeda spinocerebeluma) i neocerebelarni sindrom (nakon bolesti i ozljeda cerebrocerebeluma). Flokulonodularni sindrom: izdvojene ozljede flokulonodularnog renja u pokusnih ivotinja prouzroe

363

poremeaje ravnotee (nesigurno stajanje i nesiguran hod). No, kad je tijelo poduprto, mogui su normalni pokreti udova. Sline simptome ponekad imaju ljudi koji boluju od posebne vrste tumora stranje lubanjske jame, medulloblastoma (esto se pone razvijati u nodulusu vermisa). Nadalje, ozljede vestibulocerebeluma mogu poremetiti pokrete oiju, to se uoava kao spontani nistagmus. Sindrom prednjeg renja: U pokusnih ivotinja, ozljede prednjeg renja malog mozga poglavito dovode do promjena miinog tonusa. No, stimulacija prednjeg renja smanjuje decerebracijsku rigidnost, a lezija prednjeg renja je pogora (to je stoga to Purkinjeove stanice prednjeg renja inhibiraju silazne ekscitacijske retikulospinalne i vestibulospinalne putove, to imaju kljunu ulogu u nastanku decerebracijske rigidnosti). Meutim, prilino je dvojbeno da ozljede prednjeg renja do istih posljedica dovode i u ljudi. Kod ljudi je nakon takvih ozljeda mnogo izraenija nesigurnost hoda, tzv. ataksija hoda. Takve se promjene primjerice vide kod kroninih alkoholiara, kod kojih dolazi do ograniene degeneracije vermisa i intermedijalne zone prednjeg renja. Kako je u tom podruju kore malog mozga somatotopna mapa nogu, u njih je tipino poremeen hod, dok su pokreti ruku uglavnom normalni. Hod im je raskreen i nesiguran (ataksian), a tu poremeenu kontrolu (asinergiju) nonih pokreta jednostavno provjeravamo: bolesniku kaemo da stopalom jedne noge polagano, poevi od koljena, klizi niz potkoljenicu druge noge zdravom je ovjeku to posve lako, no takav bolesnik to jednostavno ne moe tono izvesti. Zbog somatotopne organizacije spinocerebeluma, ozljede vermisa i nuclei fastigii poglavito uzrokuju poremeaje aksijalnih i proksimalnih miia trupa. To se moe oitovati kao titubatio (podrhtavanje, tj. ljuljanje trupa tijekom stajanja ili sjedenja) ili kao hod pijanog mornara tj. ataksija hoda bolesnik hoda nesigurno i iroko razmaknutih nogu, poput pijanice. Takvim je bolesnicima esto teko ak i sjediti uspravno bez dodatne potpore. Zbog svega navedenog, ini se da prednji reanj poglavito sudjeluje u usklaivanju poluautomatskih pokreta hodanja (djelujui preko retikulospinalnog i moda rubrospinalnog sustava). Neocerebelarni sindrom: Glavna je zadaa cerebrocerebeluma usklaivanje voljnih pokreta, a u ovjeka su upravo silno razvijeni i lateralni dio polutki malog mozga i nucleus dentatus i kortikospinalni sustav. Kad npr. majmunu odstranimo jednu hemisferu malog mozga, voljni pokreti na istoj strani tijela postaju nesigurni, tj. neusklaeni (nekoordinirani, ataksini). Dotada hitri i glatki pokreti postaju nesigurni i trzavi. Majmun uzastopno promauje pokuavajui rukom dohvatiti neki predmet; ponekad je hvatni pokret predug (prebaaj), a ponekad prekratak (podbaaj). Kaemo da je dolo do razlaganja (dekompozicije) pokreta, tj. do ataksije. U neurologiji, razliiti vidovi ataksije imaju razliite nazive: dysmetria (pokret se ne zaustavlja na vrijeme, pa dolazi do prebaaja ili podbaaja), asynergia (razlaganje sloenih pokreta), dysdiachokinesia (smanjena sposobnost izvoenja naglih, pravilnih i izmjeninih pokreta), intencijski tremor (podrhtavanje to se pojaava kad bolesnik nastoji izvesti neki pokret npr. rukom dohvatiti au vode). Svi su ti elementi ataksije vjerojatno razliiti izrazi istog temeljnog poremeaja poremeaja nadzora snage i tone vremenske usklaenosti zapoinjanja i prekidanja pokreta. Takva neusklaenost miinih

kontrakcija moe pogoditi i dine miie i miie grkljana, jezika i usta tad nastaje ataksija govora (rijei su razlomljene u odvojene slogove to ih pacijent izgovara isprekidanim, staccato ritmom). Razmotrimo jo jednom tri glavna obiljeja ozljeda i bolesti malog mozga, neovisno o sindromima u kojima se pojavljuju: 1) Hypotonia smanjenje miinog tonusa, to se oituje kao smanjeni otpor pasivnom povijanju ili ispruanju bolesnikovih udova. 2) Ataxia to je skup poremeaja u izvoenju voljnih pokreta, a tri glavna znaka ataksije su: a) dysmetria poremeaji metrike pokreta, tj. pogreke raspona i snage pokreta (podbaaji i prebaaji, npr. svojim kaiprstom dotaknuti prst ispitivaa ili svoj nos), b) dysdiadochokinesia poremeaj postojanosti i pravilnosti brzih izmjeninih pokreta, npr. brzog pljeskanja bedra dlanom pa nadlanicom naizmjence i pravilnim ritmom, c) razlaganje (dekompozicija) pokreta pogreke vremenskog odmjeravanja i usklaivanja komponenti sloenih pokreta to ukljuuju nekoliko zglobova, npr. gubitak stabilnosti proksimalnog zgloba nakon to kontrakcija miia oko distalnog zgloba stvori novu silu. 3) Cerebelarni, akcijski ili intencijski tremor to je podrhtavanje (tremor) uzrokovano boleu ili ozljedom malog mozga (stoga cerebelarni tremor), a pojavljuje se tijekom izvoenja pokreta (stoga akcijski tremor, tremor djelovanja) i to najizraenije pri kraju pokreta (stoga terminalni tremor) koji je bio zapoet s odreenim ciljem ili namjerom (stoga intencijski tremor; intentio = nakana, namjera), npr. da dohvatimo au vode. Ozljede malog mozga poremeuju pokrete udova na istoj strani tijela na kojoj je i ozljeda. Zbog toga to dentatorubrotalamiki put iz ozlijeene polovice malog mozga prelazi na suprotnu stranu, a rubrospinalni i kortikospinalni putovi su takoer ukrieni i ponovo dospijevaju na stranu ozljede. Najtei su poremeaji nakon ozljeda gornjih krakova i dubokih jezgara malog mozga. Ukratko, dok ozljede drugih motorikih struktura dovode do paralize ili pojave nevoljnih pokreta, ozljede malog mozga dovode do pogreaka u planiranju i izvoenju pokreta.

364

36 Motorike funkcije bazalnih ganglija telencefalona

Bazalni gangliji telencefalona glavne aferentne informacije primaju iz gotovo cijele modane kore, a svoje eferentne informacije odailju preko talamusa natrag u prefrontalnu, premotoriku i motoriku modanu koru. Bolesti bazalnih ganglija uzrokuju prepoznatljive poremeaje motorike. Zbog toga se ranije vjerovalo da bazalni gangliji djeluju usporedno i neovisno od voljnog motorikog (kortikospinalnog) puta. Tractus corticospinalis je nazvan piramidnim putem, jer oblikuje piramidu produljene modine. Ostali motoriki putovi i sustavi, koji se od piramidnog puta funkcionalno razlikuju, skupno su oznaeni kao ekstrapiramidni motoriki sustav. Pritom se uglavnom mislilo na bazalne ganglije i s njima povezane strukture, to je bilo pogodno i s klinikog gledita, jer se moglo razlikovati dva temeljna sindroma: a) Piramidni sindrom, to ga obiljeavaju zgrenost (spasticitas) i kljenut (paralysis) ili miina slabost (paresis), b) Ekstrapiramidni sindrom, to ga obiljeavaju ukoenost (rigiditas) i trajna promjena stava tijela i miinog tonusa (dystonia), ali nema miine slabosti niti kljenuti, nego se pojave ili raznoliki nevoljni pokreti (tremor, athetosis, chorea, hemiballismus) ili je pak uoljiva oskudnost (akinesia) i usporenost (bradykinesia) pokreta. Pritom su stanja u kojima prevladavaju ukoenost i oskudnost pokreta oznaena kao hypokinesia, a stanja u kojima prevladava pojava nevoljnih pokreta kao hyperkinesia. Najpoznatiji primjer hipokinetskog sindroma je Parkinsonova bolest, a najpoznatiji primjeri hiperkinetskog sindroma su Huntingtonova bolest i hemibalizam. Poput malog mozga, bazalni gangliji moduliraju aktivnost motorike modane kore i silaznih motorikih putova Modana kora mono djeluje i na mali mozak i na bazalne ganglije. S druge strane i mali mozak i bazalni gangliji preko talamusa mono povratno djeluju na modanu koru. Stoga mali mozak i bazalne ganglije oznaavamo kao dva velika modulacijska sustava to mijenjaju aktivnost modane kore i silaznih motorikih putova. Meutim, tri su znaajne razlike izmeu ta dva modulacijska sustava: 1) Gotovo cijela modana kora se izravno projicira u bazalne ganglije (fibrae corticostriatales), dok na koru malog mozga djeluje posredno (kao tractus corticopontinus to zavri na nuclei pontis, a odatle polaze fibrae pontocerebellares). 2) I mali mozak i bazalni gangliji preko talamusa povratno djeluju na modanu koru. No, mali mozak poglavito djeluje na motoriku i premotoriku modanu koru, dok bazalni gangliji mono djeluju i na asocijacijsku prefrontalnu modanu koru. 3) Mali mozak prima somatske osjetne informacije izravno iz kraljenine modine i obilno je i dvosmjerno povezan s brojnim jezgrama modanog debla (a mnoge od tih jezgara izravno djeluju na kraljeninu modinu). Nasuprot tome, bazalni gangliji uope nisu izravno povezani s kraljeninom modinom, a i veze s modanim deblom su im vrlo oskudne. Stoga je logino zakljuiti da mali mozak izravno nadzire izvoenje pokreta, dok su bazalni gangliji ukljueni u vie, spoznajne vidove motorikog ponaanja: planiranje i izvravanje sloenih motorikih strategija. Uz to, opsene veze s asocijacijskim podrujima modane kore i limbinim strukturama omoguuju bazalnim ganglijima sudjelovanje u brojnim drugim funkcijama (npr. spoznajnim, jezinim, afektivnim). Poznato je odavno da bolesti bazalnih ganglija uz motorike poremeaje nerijetko dovode i do poremeaja miljenja i pamenja (u Parkinsonovoj i Huntingtonojvoj bolesti nerijetko nastaje i demencija), osjeaja (afektivni poremeaji su obiljeje i Parkinsonove bolesti) i jezinih funkcija (nakon infarkta putamena ili kaudatusa). Pet tijesno povezanih jezgara oblikuje sustav motorikih bazalnih ganglija Razliiti dijelovi bazalnih ganglija imaju razliite funkcije. Npr. claustrum je vezan uz vidni, a corpus amygdaloideum uz limbiki sustav. Nadalje, motoriki dio bazalnih ganglija je tijesno i anatomski i funkcionalno povezan s jo nekim jezgrama meumozga i srednjeg mozga. Stoga danas neurofiziolozi funkcionalnu povezanost smatraju mnogo vanijom od morfologije, pa u motorike bazalne ganglije ubrajaju sljedee strukture (sl. 36-1 i 36-2): a) nucleus caudatus + putamen (= neostriatum, vrlo esto samo skraeno: striatum), b) globus pallidus (= pallidum), to ima dva dijela, pars externa (GPe) i pars interna (GPi), c) nucleus subthalamicus (Sth), d) Substantia nigra (SN), to ima dva dijela: pars compacta (SNc) i pars reticulata (SNr). U motorike bazalne ganglije ubrajamo dio telencefalona (neostriatum), dio diencefalona (pallidum i nucleus subthalamicus) i dio mezencefalona (substantia nigra). Mnogi autori, na temelju upadljivih slinosti citologije, neuronskih veza i funkcija, GPi i SNr smatraju zapravo dijelovima iste strukture to su tek razdvojeni unutarnjom ahurom (capsula interna), ba kao to su razdvojeni putamen i nucleus caudatus. Na temelju neuronskih veza i funkcija, neostriatum je glavno ulazno podruje bazalnih ganglija, a GPi i SNr su glavne izlazne jezgre bazalnih ganglija. Unutarnje i vanjske veze bazalnih ganglija oblikuju jedan glavni i tri pomona neuronska kruga Temeljni neuronski krug bazalnih ganglija je onaj to povezuje modanu koru, strijatum, palidum, talamus i ponovno modanu koru (sl. 36-2). Na taj glavni neuronski krug su prikljuena jo tri pomona kruga (sl. 36-2): 1) Neuronski krug strijatum nigra strijatum: strionigralna vlakna su GABAergika i projiciraju se u SNr, a nigrostrijatalna vlakna su dopaminska i polaze iz SNc. 2) Neuronski krug pallidum nucleus subthalamicus pallidum: GABAergiki projekcijski neuroni GPe se projiciraju kao palidosubtalamika vlakna u nucleus

365

subthalamicus, a ekscitacijski glutamatni aksoni te jezgre se projiciraju kao subtalamopalidalna vlakna natrag u oba dijela paliduma (GPi i GPe). 3) Neuronski krug kore velikog mozga kora malog mozga kora velikog mozga: iz modane kore polazi tractus corticopontinus to zavri na nuclei pontis. Odatle fibrae pontocerebellares kao srednji krakovi malog mozga ulaze u mali mozak i zavre u njegovoj kori. Purkinjeove stanice kore malog mozga aksone alju u duboke jezgre (poglavito nucleus dentatus i nucleus interpositus), a odatle polazi (kroz gornje krakove malog mozga) tractus cerebellothalamicus (= tractus dentatorubrothalamicus) to zavri u motorikom podruju talamusa. Odatle talamokortikalna projekcija odlazi natrag u modanu koru (sl. 36-3). Navedeni krugovi se zatvaraju tako to palidotalamika, nigrotalamika i dentatorubrotalamika vlakna preko motorikog podruja talamusa odailju povratne informacije u modanu koru (sl. 36-3), a ta vlakna talamusu pristupaju

kroz regio subthalamica (sl. 36-4). Palidotalamika vlakna polaze kao fasciculus lenticularis i ansa lenticularis, to se ujedine u fasciculus thalamicus, a u subtalamusu oblikuju Forelova polja (sl. 36-4). Nadalje, motoriko podruje talamusa oblikuju tri zasebne jezgre (sl. 36-5, gore): 1) Ventroanteriorna jezgra (VA), preko koje modanoj kori informacije donose nigrotalamika vlakna; 2) Prednji dio ventrolateralne jezgre (VLa), preko koje modanoj kori informacije donose palidotalamika vlakna; 3) Stranji dio ventrolateralne jezgre (VLp), preko koje modanoj kori informacije donose dentatorubrotalamika vlakna. Glavna aferentna vlakna za putamen i nucleus caudatus dolaze iz modane kore, intralaminarnih jezgara talamusa i SNc

366

Putamen i nucleus caudatus su glavno ulazno podruje bazalnih ganglija, to prima tri glavne skupine aferentnih vlakana: a) kortikostrijatalna vlakna iz modane kore (fibrae corticostriatales), b) aferentna vlakna iz intralaminarnih jezgara talamusa (fibrae thalamostriatales), c) monu dopaminsku projekciju (fibrae nigrostriatales) iz zbijenog dijela crne jezgre srednjeg mozga (substantia nigra, pars compacta SNc). Sve su te projekcije vrlo precizno topografski ustrojene. Zasebna podruja modane kore projiciraju se u zasebne dijelove strijatuma, pa stoga te veze imaju i razliite funkcije. Primjerice, putamen je poglavito vezan uz pokrete trupa i udova, nucleus caudatus je ukljuen u pokretanje oiju i neke spoznajne funkcije, dok je nucleus accumbens septi (= ventralni, limbiki strijatum) vezan uz limbiki sustav. Intralaminarne jezgre talamusa takoer su povezane sa zasebnim dijelovima bazalnih ganglija (sl. 36-5, sredina i dolje). Centromedijana (CM) jezgra eferentne aksone alje u putamen (a monu projekciju prima iz motorike modane kore), dok parafascikularna (Pf) jezgra eferentne aksone alje u nucleus caudatus (a vanu projekciju prima iz onog polja eonog renja polja FEF). Neuroni strijatuma su rasporeeni u dva strukturnofunkcionalna odjeljka: matrix i striosome Glavna vrsta neurona strijatuma (oko 90% svih neurona!) su srednje veliki projekcijski neuroni s dendritikim trnovima (engl. medium spiny neurons). Ti su neuroni ujedno glavni cilj i izvanjskih aferentnih (kortikostrijatalnih i talamostrijatalnih) ekscitacijskih (glutamatnih) vlakana i

dopaminskih aksona to polaze iz SNc (fibrae nigrostriatales) i oblikuju glavni modulacijski aferentni sustav bazalnih ganglija (sl. 36-6). Neurotransmiter projekcijskih neurona strijatuma je GABA. Stoga oni svoje ciljne strukture (neurone GPi, GPe i SNr) inhibiraju. Meutim, spontana aktivnost projekcijskih neurona u mirovanju je vrlo mala, pa oni svoje ciljeve inhibiraju tek nakon to su na to potaknuti ekscitacijskim kortikostrijatalnim aksonima. Naravno, na projekcijske neurone djeluju i aksoni lokalnih interneurona, kao i aksonske kolaterale susjednih projekcijskih neurona (sl. 36-6). Preostalih 10% neurona strijatuma obuhvaa nekoliko vrsta interneurona: krupni acetilkolinski interneuroni te drugi interneuroni to sintetiziraju raznovrsne neuropeptide, npr. somatostatin, neuropeptid Y. Istraivanjima ulazno-izlaznih neuronskih veza i neurotransmitera je otkriveno da su neuroni strijatuma rasporeeni u dvije vrste strukturno-funkcionalnih odjeljaka, tj. modula: brojne otoie neurona (striosome) to su uklopljeni u preostali, opseniji odjeljak (matrix). Te dvije vrste odjeljaka imaju razliite ulazno-izlazne veze, razliite neurotransmitere i razliita histokemijska obiljeja. tovie, novija neurofizioloka istraivanja su pokazala da se tijekom pasivnog pomicanja uda (oko jednog zgloba) aktiviraju neuroni jedne vrste strijatalnih modula, dok se tijekom aktivnih pokreta (u istom zglobu) aktiviraju neuroni druge vrste strijatalnih modula. To pokazuje da su ti strukturni moduli i funkcionalno razliite jedinice, nalik kolumnama u modanoj kori.

367

Aksoni projekcijskih neurona strijatuma zavravaju kao izravni put u GPi i SNr, a kao neizravni put u GPe Projekcijske neurone strijatuma, na temelju njihovih neurotransmitera i naina sinaptikog zavretka njihovih aksona, dijelimo u dvije temeljne skupine (sl. 36-8): 1) Projekcijski neuroni to sintetiziraju inhibicijski neurotransmiter GABA i neuropeptid tvar P. Njihovi aksoni zavravaju u GPi (kao fibrae striopallidales) i SNr (kao fibrae strionigrales) i oblikuju izravni put. 2) Projekcijski neuroni to sintetiziraju inhibicijski neurotransmiter GABA i neuropeptid encefalin (ENK). Njihovi aksoni zavravaju u GPe (kao fibrae striopallidales) i oblikuju neizravni put. To zapravo znai da zasebna podruja modane kore preko strijatuma djeluju na zasebna podruja paliduma i supstancije nigre. GPi i SNr su glavne izlazne jezgre bazalnih ganglija, to se projiciraju u motoriko podruje talamusa, gornje kolikule i nucleus tegmenti pedunculopontinus Neurotransmiter projekcijskih neurona GPi i SNr je GABA, a ti neuroni spontano su vrlo aktivni i u mirovanju toniki inhibiraju svoje ciljne strukture (motorike jezgre talamusa, gornje kolikule, nucleus tegmenti pedunculopontinus). SNr se

projicira u VA jezgru talamusa i u srednje i duboke slojeve gornjih kolikula, a GPi se projicira u VLa jezgru talamusa i nucleus tegmenti pedunculopontinus (znaajnu motoriku jezgru modanog debla). Valja istaknuti da GPi takoer mono toniki inhibira centromedijanu (CM) jezgru intralaminarnog podruja talamusa, a ta jezgra mono ekscitira putamen i prima mone ekscitacijske projekcije iz motorike modane kore (sl. 36-5). Pored toga, SNr se projicira i u mediodorzalnu (MD) jezgru talamusa i preko nje djeluje na prefrontalnu asocijacijsku modanu koru (PFC) i na eono ono polje (FEF) to upravlja voljnim skokovitim pokretima oiju. Neizravni put vodi iz strijatuma preko GPe u nucleus subthalamicus Projekcijski neuroni strijatuma to sintetiziraju GABA + ENK projiciraju se u GPe i (kad ih na to potakne kortikostrijatalna projekcija) inhibiraju te palidalne neurone. Neurotransmiter GPe neurona je GABA, a ti neuroni inhibiraju neurone suptalamike jezgre. Nucleus subthalamicus se sastoji od neurona to sintetiziraju neurotransmiter glutamat, pa snano ekscitiraju svoje ciljne strukture, tj. oba dijela paliduma (GPi i GPe) (sl. 36-7). Dakle, globus pallidus i nucleus subthalamicus su dvosmjerno povezani; pritom se samo GPe projicira u nucleus subthalamicus, dok nucleus subthalamicus projekcije alje natrag i u GPe i u GPi, a uz to

368

ekscitira i neurone SNr. Drugim rijeima, kad neizravni put aktivira projekcijske neurone suptalamike jezgre, ti neuroni ekscitiraju inhibicijske GABA neurone u GPi i SNr, to uzrokuje pojaanu toniku inhibiciju ciljnih struktura (talamusa i gornjih kolikula). Dopaminska nigrostrijatalna projekcija modulira aktivnost izravnog i neizravnog puta Neuroni SNc sintetiziraju neurotransmiter dopamin, a njihovi aksoni oblikuju monu dopaminsku nigrostrijatalnu projekciju. Ti dopaminski aksoni na neurone strijatuma djeluju preko dvije vrste dopaminskih receptora, D1 i D2 receptora. D1 receptori potiu, a D2 receptori inhibiraju aktivnost adenilil ciklaze i time poveaju ili smanje koncentraciju cAMP u strijatalnim neuronima. D1 receptore imaju poglavito strijatalni projekcijski neuroni to sintetiziraju GABA i tvar P, dok D2 receptore imaju poglavito strijatalni projekcijski neuroni to sintetiziraju GABA i encefalin. Valja spomenuti da limbiki dio strijatuma (nucleus accumbens septi) ima i posebne, D3 dopaminske receptore. Preko tih D1 i D2 receptora, nigrostrijatalna dopaminska projekcija zapravo na razliit nain regulira ekspresiju gena za sintezu neuropeptida u dotine dvije vrste projekcijskih neurona strijatuma. Dopaminska projekcija ekscitira projekcijske GABA + tvar P neurone to se projiciraju u GPi i SNr, tj. pojaava aktivnost izravnog puta, ali inhibira projekcijske GABA + ENK neurone to se projiciraju u GPe, tj. smanjuje

aktivnost neizravnog puta. Kako izravni put facilitira pokrete (disinhibicijom talamusa i modane kore), a neizravni put djeluje upravo suprotno (pojaana inhibicija talamusa), ini da se dopaminska projekcija u oba sluaja dovodi do facilitacije pokreta. Naime, uoeno je da lijekovi to pojaavaju djelovanje dopamina, npr. amfetamin ili razliiti agonisti dopamina, uzrokuju pojaanu sintezu tvari P u strijatumu, dok lijekovi to smanjuju djelovanje dopamina, npr. neuroleptici, uzrokuju pojaanu sintezu encefalina u strijatumu. I u Parkinsonovoj bolesti (u kojoj propadaju dopaminski neuroni SNc) pojaana je sinteza encefalina, a smanjena sinteza tvari P u strijatumu. Drugim rijeima, u Parkinsonovoj bolesti je smanjena aktivnost projekcijskih GABA + tvar P neurona (za GPi i SNr), a pojaana aktivnost projekcijskih GABA + ENK neurona (za GPe). Smatra se da je to mehanizam nastanka hipokinetskog sindroma pojaana aktivnost neizravnog puta uzrokuje pojaanu toniku inhibicijsku aktivnost GPi i SNr i time smanjenu aktivnost talamusa i gornjih kolikula. I obrnuto, u ranim stadijima Huntingtonove bolesti (u kojoj propadaju neuroni strijatuma) prvo propadaju projekcijski GABA + ENK neuroni to se projiciraju u GPe. S druge strane, projekcijski GABA + tvar P neuroni ostaju jo neko vrijeme ouvani, pa i dalje inhibiraju GPi i SNr. Kako se taj uinak izravnog puta sada vie ne uspijeva ponititi djelovanjem neizravnog puta (preko suptalamike jezgre), tonika inhibicijska aktivnost GPi i SNr je trajno smanjena, a ekscitacijska aktivnost talamusa na modanu koru je

369

suptalamusa), bilo zbog propadanja samih projekcijskih neurona strijatuma (Huntingtonova bolest). Ovisno o tome koja je struktura najvie pogoena, pojave se hiperkinetski sindrom, hipokinetski sindrom, te distonija. Bolesti bazalnih ganglija imaju karakteristina obiljeja Za bolesti bazalnih ganglija tipina je pojava sljedeih vrsta nevoljnih pokreta: a) Tremor: ritmino i nevoljno podrhtavanje. b) Athetosis: spori crvoliko-uvijajui pokreti prstiju i aka, a ponekad i nonih prstiju od gr. athetos = koji je stalno u pokretu, stalno mijenja poloaj. c) Chorea: kratki, nepravilni, trzavi i posve nevoljni pokreti neke skupine miia udova i lica. Noga poskakuje, ruke i prsti lepraju zrakom, lice se krivi u grimase, tijelo se potresa kao u nekom posebnom plesu. Naziv i dolazi od gr. chorea = ples, kao npr. u rijei koreografija. Stoga su u starini tu pojavu u bolesnika i nazivali plesom Svetog Vida. d) Hemibalizam: siloviti, bacakajui pokreti uzrokovani kontrakcijama i proksimalnih i distalnih miia jedne strane tijela. e) Dystonia: trajni i abnormalni poloaj dijela tijela ili cijelog tijela, uzrokovan kroninom rigidnou. Ti se poremeaji esto javljaju zajedno, a veina ih ima zajedniku podlogu. Sve motorike poremeaje pogodno je podijeliti u dvije skupine: a) negativne znakove, to se mogu pripisati gubitku funkcije specifinih neurona te b) pozitivne znakove (= pojave oslobaanja, engl. release phenomena), to su uzrokovani pojavom abnormalnog obrasca aktivnosti neurona kad je oteen nadzorni (obino inhibicijski) aferentni ulaz za te neurone. Vjeruje se da su abnormalni pokreti u bolestima bazalnih ganglija primjer takvih pozitivnih znakova, tj. pojave oslobaanja. Neke znakove bolesti bazalnih ganglija moemo povezati s promjenama specifinih neurotransmiterskih sustava. Npr. akinezija je esto povezana s rigidnou i poremeajima stava tijela, a posljedica je razaranja ili blokade uzlaznih

pojaana. Vjeruje se da je to podloga nastanka koreoatetoze, tj. hiperkinetskog sindroma u poetnoj fazi Huntingtonove bolesti. Razmotrimo jo jednom ukratko navedene podatke o neurotransmiterima bazalnih ganglija (sl. 36-8). Glutamat je ekscitacijski neurotransmiter kortikostrijatalnih, talamokortikalnih i subtalamopalidalnih, tj. subtalamonigralnih aksona. GABA je inhibicijski transmiter striopalidalnih, strionigralnih, palidotalamikih, palidosubptalamikih i nigrotektalnih aksona. U izravnom putu kortikostrijatalni aksoni pojaaju inhibicijsko djelovanje GABA + tvar P neurona na GPi i SNr i time disinhibiraju talamus (koji potom facilitira djelovanje motorike modane kore). U neizravnom putu kortikostrijatalni aksoni pojaaju inhibicijsko djelovanje GABA + ENK neurona na GPe i time disinhibiraju subtalamiku jezgru. Ta potom ekscitira GPi i SNr i time pojaa toniku inhibiciju talamusa. Djelovanje ta dva sustava je normalno uravnoteeno, a kljunu ulogu u odravanju te ravnotee imaju nigrostrijatalni dopaminski sustav (iz SNc) i nucleus subthalamicus. Stoga je razumljivo da poremeaji aktivnosti razliitih dijelova ta dva usporedna puta mogu naruiti tu ravnoteu bilo zbog propadanja dopaminskih neurona SNc (Parkinsonova bolest), bilo zbog propadanja subtalamike jezgre (infarkt u podruju

370

postala prvi primjer bolesti mozga povezane s deficitom specifinog neurotransmitera. To je otkrie potaknulo sustavno istraivanje promjena drugih neurotransmitera u drugim modanim poremeajima, ukljuujui i depresiju, shizofreniju i demenciju. Uz smanjenu koncentraciju DA, bolesnici s Parkinsonovom boleu imaju i gubitak neurona i depigmentaciju SNc. Sva ta opaanja su jasno ukazala da je vjerojatni uzrok smanjenja koncentracije DA u strijatumu propadanje neurona u SNc. Stoga su Walter Birkmayer i Oleh Hornykiewicz bolesnicima s Parkinsonovom boleu intravenski davali preteu dopamina L-DOPA (to prolazi kroz krvno-modanu barijeru) i time su izazvali kratkotrajno, ali vrlo upadljivo ublaavanje simptoma. To je otvorilo put modernom lijeenju Parkinsonove bolesti. Neurotoksin MPTP uzrokuje Parkinsonov sindrom dopaminskih putova primjerice, propadanjem dopaminskih neurona u SNc u Parkinsonovoj bolesti, ili trovanjem posebnim toksinom (MPTP) to ubija dopaminske neurone. Gubitak dopaminskih neurona u SNc uzrokuje Parkinsonovu bolest Parkinsonova bolest (= paralysis agitans) je jedna od najbolje prouenih bolesti bazalnih ganglija. Njezini su simptomi sljedei: 1) Podrhtavanje (tremor) u mirovanju. 2) Specifian porast miinog tonusa ili rigidnost obiljeena pojavom zupanika. 3) Oteano zapoinjanje pokreta i oskudnost spontanih pokreta (akinesia). 4) Usporeno izvoenje pokreta (bradykinesia). Promatrajui bolesnika, uoava se da nema malih pokreta pomicanja ruku, eanja, gestikulacije, premjetanja nogu, treptanja, mimike (lice poput maske). Kad se bolesnika zamoli da neto uini (npr. da ustane sa stolice, hoda, sjedne, rukom dotakne nos i sl.), opaa se zamjetna stanka prije poetka pokreta. To se zbiva tako sporo da poelimo kazati No, uinite to ve jednom, pourite! a to je ba ono to bolesnik vie ne moe! Bolesnikovo lice je skoro nepokretno, a ipak se iza te krinke i iza sporih kretnji hodajueg kipa esto skriva duh svijetao, budan i napete svijesti. Ipak, kad govori apue (esto gotovo neujno), a kad pie, slova su siuna poput mrava; kad pone hodati, koraci ubrzo postaju sve bri i sve krai. Ako izgubi ravnoteu i pone padati, nema normalnih pokuaja da ravnoteu povrati, npr. ispruanja ruke, pomicanja stopala na bolje uporite bolesnik pada poput posjeenog stabla u umi. Nadalje, kad stoji ili sjedi, lea su mu povijena, glava pognuta (u krajnjem stadiju bolesti cijelo je tijelo skoro nepokretno bolesnik sam ne moe ni hodati, niti se obui, niti jesti i treba mu potpuna i trajna njega). Kad tako miruje, podrhtavaju mu ruke (tremor u mirovanju) i prsti se pritom karakteristino povijaju i ispruaju (kao da broji novanice). No, kad voljni pokret zapone, tremor se ublai ili nestane. Oko 1958. je veanin Arvid Carlsson uoio da je 80% dopamina u mozgu smjeteno u bazalnim ganglijima (koji ine tek 0.5% ukupne teine mozga). Ubrzo potom je Oleh Hornykiewicz u Beu tijekom obdukcija uoio da je koncentracija dopamina u mozgu preminulih bolesnika s Parkinsonovo boleu vrlo mala. Tako je Parkinsonova bolest Skupina od 7 ovisnika u sjevernoj Kaliforniji je 1982. na sebi iskuala intravenski oblik sintetskog derivata heroina, a poslije toga kod svih su se javili znaci i simptomi Parkinsonove bolesti: rigiditet, akinezija, bradikinezija, tremor i poguren stav tijela. Uskoro potom je otkriveno da je droga bila zagaena toksinom MPTP (1-metil-4-fenil1,2,3,5-tetrahidropiridin). Kad MPTP injiciramo pokusnim ivotinjama i kod njih se razviju isti kliniki simptomi. Ta su otkria omoguila znaajan napredak: razvijanje ivotinjskog modela Parkinsonove bolesti. Naime, MPTP je vrlo toksian za dopaminske neurone i dovodi do gubitka DA neurona iz SNc i VTA u pokusnih ivotinja. Stoga su neki pomislili da i u ljudi Parkinsonovu bolest zapravo izaziva trovanje nekim toksinom iz okoline no, dosad takav toksin nije pronaen. Nadalje, MPTP toksin postaje otrovan kad ga u organizmu monoaminooksidaza (MAO) pretvori u MPP+ (1-metil-4-fenilpiridinij). To sugerira da inhibitori MAO moda mogu usporiti razvoj Parkinsonove bolesti. Doista, L-deprenil (selektivni inhibitor MAO-B) usporuje razvoj Parkinsonove bolesti i povea koncentraciju DA u mozgu takvih bolesnika (vjerojatno stoga to MAO takoer katalizira degradaciju dopamina). Stoga se danas L-deprenil rabi zajedno s L-DOPA u lijeenju Parkinsonove bolesti. No, L-DOPA samo ublaava neke simptome, ali ne mijenja tijek same bolesti. Uz to, nakon dugotrajne terapije mnogi pacijenti postaju neosjetljivi na L-DOPA ili trpe od razliitih sporednih pojava lijeenja. Tardivna diskinezija je posljedica dugoronog lijeenja antipsihoticima Tardivna diskinezija je kliniki poremeaj karakteriziran pojavom nevoljnih pokreta (posebice lica i jezika), a javlja se kao jatrogena (lijeenjem izazvana) poremetnja kod pacijenata koji se dugotrajno lijee antipsihoticima to potiskuju aktivnost dopaminskih neurona, npr. fenotijazinima (klorpromazin, perfenazin) i butirofenonima (haloperidol). Ti lijekovi blokiraju dopaminski sinaptiki prijenos i vjerojatno nakon dugotrajne primjene ine dopaminske receptore preosjetljivima na dopamin. Time se narui ravnotea dopaminskog, acetilkolinskog i GABAsustava u strijatumu i pojave se nevoljni ekstrapiramidni pokreti.

371

372

U Huntingtonovoj bolesti propadaju neuroni strijatuma Ameriki lijenik George Huntington (Long Island, New York) je 1872. opisao bolest to su je on sam, njegov otac i njegov djed pomno pratili kroz nekoliko generacija bolesnika. etiri glavna obiljeja te bolesti su bila: nasljednost, chorea, demencija i smrt 15-20 godina nakon poetka. Tu bolest danas stoga nazivamo Huntingtonova bolest, a ona pogaa podjednako uestalo i mukarce i ene (oko 5 na 100.000) i u veine bolesnika se pone razvijati u 4. ili 5. desetljeu ivota. Dakle, bolest pogaa poglavito pojedince koji su vjenani i ve imaju djecu; svako dijete oboljelog roditelja ima 50% anse da naslijedi bolest. To jasno ukazuje na jedan od u prolosti vrlo traginih vidova te bolesti: djeca bolesnika s neizljeivom Huntingtonovom boleu su desetljeima ivjela u strahu da su naslijedili tu bolest i da e od nje umrijeti (naime, tada nije bilo testova kojima bi se bolest mogla dijagnosticirati prije pojave prvih simptoma, pa da se takvi pacijenti onda eventualno uzdre od raanja djece). Prvi znaci bolesti su suptilni: odsutnost duha, razdraljivost i depresija, praeni malim trzavim pokretima i mekoljenjem, nespretnou ili iznnadnim padovima. Nekontrolirani pokreti (istaknuto obiljeje bolesti) postupno se pojaavaju dok bolest nesretnika ne prikuje uz postelju ili invalidska kolica. Govor isprva postaje nejasan, potom nerazumljiv i potom posve nestaje, dok izrazi lica postaju iskrivljeni i groteskni. Propadaju i spoznajne funkciuje i na kraju nestaje sposobnost racionalnog razmiljanja. Nema lijeka za tu bolest i ona se postupno i neumitno razvija, vodei bolesnika u potpunu invalidnost i smrt. Huntingtonova bolest je posljedica gubitka specifinih skupina acetilkolinskih interneurona i projekcijskih neurona strijatuma, posebice kaudatusa. Smrt neurona (do 90%) strijatuma se smatra uzrokom koreje. Poremeaji spoznajnih funkcija su posljedica bilo prateeg gubitka kortikalnih neurona bilo poremeaja funkcije spoznajnih dijelova bazalnih ganglija, tj. onih dijelova koji su povezani s dorzolateralnom i orbitofrontalnom prefrontalnom asocijacijskom modanom korom. Gubitak neurona je isprva selektivan: prvo propadaju GABAergiki neuroni to se projiciraju u GPe. Time nestaje inhibicija GPe i dolazi do pojaane inhibicije suptalamike jezgre. Ukratko, Huntingtonova bolest je kliniki obiljeena hiperkinezom i hipotonijom, a Parkinsonova je bolest kliniki obiljeena upravo suprotnim pojavama hipokinezom i hipertonijom. Degeneracija nigrostrijatalnog dopaminskog sustava u Parkinsonovoj bolesti dovodi do nesposobnosti zapoinjanja eljenih pokreta. Degeneracija glavnih projekcijskih neurona bazalnih ganglija u Huntingtonovoj bolesti obiljeena je, nasuprot tome, pojavom nekontroliranih pokreta. tovie, u obje bolesti suptalamika jezgra ima bitnu ulogu u posredovanju abnormalnih izlaznih signala bazalnih ganglija. ini se da nevoljne pokrete uzrokuje neka vrsta neravnotee izmeu dopaminskog, acetilkolinskog i GABAergikog sustava u strijatumu. Genetski pokazatelji Huntingtonove bolesti su poznati Nedavno je otkriveno da su gotovo svi bolesnici koji boluju od Huntingtonove bolesti, a ive na istonoj obali S.A.D., potomci dva pretka roena u mjestu Suffolk u Engleskoj, koji su emigrirali u Salem, Massachusetts 1630. godine. Po svemu sudei, neke ene koje su u prolosti spaljivane kao

vjetice iz Salema zapravo su bolovale od Huntingtonove bolesti! Taj obiteljski obrazac nasljeivanja je vrlo dojmljiv, jer je praen kroz 12 generacija (dulje od 300 godina!), a bolest se javila u svakoj generaciji. Huntingtonova bolest se nasljeuje kao vrlo prodorna, autosomno dominantna bolest, a mutirani gen (odgovoran za pojavu bolesti) je smjeten na 4. kromosomu. To omoguuje dijagnosticiranje bolesti prije pojave simptoma (ili ak prenatalno!), a takoer omoguuje kloniranje i istraivanje defektnog gena, pa time i konano upoznavanje naina na koji mutacija dovodi do nastanka bolesti. Glutamatna ekscitotoksinost pridonosi umiranju strijatalnih neurona u Huntingtonovoj bolesti Nedavna istraivanja su pokazala da u odraslom mozgu do smrti neurona esto dolazi uslijed patoloke pretvorbe normalnih transmiterskih signalnih mehanizama u mehanizme za razaranje i ubijanje neurona. Najpoznatiji i najbolje prouen je primjer glutamata. Glutamat je glavni ekscitacijski neurotransmiter to ekscitira gotovo sve centralne neurone i u aksonskim zavrecima je nazoan u vrlo velikim koncentracijama (10-3 M). Tijekom normalnog sinaptikog prijenosa, koncentracija glutamata u sinaptikoj pukotini samo se nakratko povea. No, trajnije i difuzno (irenjem izvan sinaptike pukotine) poveanje koncentracije glutamata u izvanstaninoj tekuini ubija neurone. Taj mehanizam smrti stanica odvija se poglavito trajnim djelovanjem glutamata na NMDA receptore, to dovodi do pretjeranog utjecanja Ca2+ u neuron. Suviak Ca2+ prvo oteuje, a potom ubija neuron. Prvo, Ca2+ moe mobilizirati proteaze ovisne o Ca2+. Drugo, Ca2+ aktivira PLA2, a ta oslobaa arahidonsku kiselinu, pa nastaju tvari to uzrokuju upalu, a vjerojatno i slobodni radikali to potiu druga destruktivna zbivanja. Toksine promjene izazvane glutamatom nazivamo glutamatna ekscitotoksinost. Vjeruje se da te promjene uzrokuju oteenje i smrt stanica nakon akutne modane ozljede, npr. modane kapi ili pretjeranih konvulzija. Uz to, ekscitotoksinost vjerojatno doprinosi kroninim degenerativnim bolestima mozga, npr. Huntingtonovoj bolesti. Mogue je da abnormalni gen na 4. kromosomu proizvodi abnormalnost to dovodi do pretjerane aktivacije NMDA receptora.

373

37 Sustav za pokretanje oiju i usmjeravanje pogleda

Tri para vanjskih onih miia pokreu onu jabuicu oko tri osi rotacije Oko ima ukupno 11 miia, koje razvrstavamo u glatke i poprenoprugaste, te unutarnje i vanjske one miie (tablica 37-1). Funkcije tri glatka unutarnja miia oka (musculus ciliaris, musculus dilatator pupillae, musculus constrictor pupillae) su opisane u ranijem poglavlju. U podizanju gornje vjee sudjeluju dva miia, jedan glatki (musculus tarsalis superior) i jedan poprenoprugasti (musculus levator palpebrae superioris). Ta dva miia imaju razliitu inervaciju i razliite funkcije. Musculus levator palpebrae superioris tonikom kontrakcijom odrava gornju vjeu podignutom, a tijekom voljnog pogleda nagore jo je vie podigne faznom kontrakcijom. Njega inervira III. modani ivac. Gornji tarzalni mii tonikom (nevoljnom) kontrakcijom odrava visinu vjene pukotine (fissura palpebralis), tj. razmak izmeu donje i gornje vjee. Njega inerviraju simpatiki postganglijski aksoni. U uplaene osobe je pojaana aktivnost simpatikog sustava zjenica se proiri, a tarzalni mii jo malo podigne gornju vjeu: zbog toga su u strahu velike oi. Pokreti one jabuice se odvijaju oko tri osi rotacije to se sijeku u sreditu one jabuice: vodoravne, okomite i uvrtne (torzijske) osi (sl. 37-1). Os Y je ujedno i crta vida, tj. smjer zagledanja, kad je oko u svom primarnom poloaju (kad gledamo ravno pred sebe). Onu jabuicu oko te tri osi pokree est vanjskih onih miia (sl. 37-1 i tablica 37-1) etiri ravna (musculus rectus superior, musculus rectus inferior, musculus rectus medialis, musculus rectus lateralis) i dva kosa (musculus obliquus superior, musculus obliquus inferior). Pet miia polazi od vezivnog Zinnijevog prstena (annulus fibrosus Zinni) u dnu one upljine, dok musculus obliquus inferior polazi s prednjeg ruba one upljine (sl. 37-1). Hvatita svih est miia su upletena u vezivno tkivo bjeloonice. Pritom su hvatita etiri ravna miia smjetena ispred, a hvatita dva kosa miia iza ekvatora one jabuice (sl. 37-1). Lateralni i medijalni ravni mii zdrueno sudjeluju u pokretima odmicanja (abductio) i primicanja (adductio) one jabuice, dok je djelovanje ostala etiri miia sloenije (tablica 37-2). Ukratko, tri para miia djeluju komplementarno: jedan par ine medijalni i lateralni ravni mii (addukcija nasuprot abdukciji), drugi par ine gornji i donji ravni mii (depresija-ekstorzija nasuprot elevaciji-intorziji), a trei par ine gornji i donji kosi mii (depresija-intorzija nasuprot elevaciji-ekstorziji). U vodoravnoj ravnini (oko osi Z) odvijaju se pokreti primicanja (adductio) i odmicanja (abductio) one jabuice u odnosu na sredinju ravninu tijela (ili jednostavno u odnosu na nos). U okomitoj ravnini (oko osi X) odvijaju se pokreti podizanja (elevatio pogled nagore) i sputanja (depressio pogled nadolje) one jabuice. Oko osi Y (smjera zagledanja, tj. crte vida, linea visus) odvijaju se pokreti uvrtanja prema unutra (intorsio zakolutati okom prema nosu) i izvrtanja prema van (extorsio zakolutati okom prema sljepoonici). Veina onih pokreta su konjugirani (ujarmljeni), to znai da se oba oka pokreu zajedno u istom smjeru i tono usklaeno kao dva zaprena vola u starinskom drvenom jarmu (lat. jugum = jaram, conjugare = ujarmiti). Inervacija miia parasimpatika vlakna III. ivca, simpatika vlakna karotidnog spleta

Tablica 37-1. Jedanaest onih miia i njihova inervacija. Smjetaj miia Vrsta miia 4 glatka miia 3 unutarnja miia musculus constrictor pupillae musculus ciliaris musculus dilatator pupillae musculus tarsalis superior (Mlleri) 7 poprenoprugastih miia 6 pokretaa one jabuice musculus rectus superior musculus rectus inferior musculus rectus medialis musculus obliquus inferior musculus obliquus superior musculus rectus lateralis 1 podiza gornje vjee musculus levator palpebrae superioris

8 vanjskih miia

III. (n. oculomotorius) III. (n. oculomotorius) III. (n. oculomotorius) III. (n. oculomotorius) IV. (n. trochlearis) VI. (n. abducens) III. (n. oculomotorius)

374

375

Tablica 37-2. Djelovanje pojedinanih vanjskih onih miia. Mii Primarno djelovanje Sekundarno djelovanje musculus rectus medialis adductio musculus rectus lateralis abductio musculus rectus superior elevatio adductio musculus rectus inferior depressio adductio musculus obliquus superior depressio abductio musculus obliquus inferior elevatio abductio Tri modana ivca inerviraju vanjske one miie est ivaca osjetno i motoriki inervira oko. No, vanjske one miie to pokreu onu jabuicu inerviraju samo tri motorika modana ivca (III., IV. i VI. modani ivac) ije su jezgre smjetene u modanom deblu. Nervus abducens (VI) inervira lateralni ravni mii, a njegova jezgra (nucleus nervi abducentis) smjetena je u tegmentumu ponsa u dnu etvrte modane komore (ispod izboenja to se naziva colliculus facialis). Nervus trochlearis (IV) inervira gornji kosi mii, a njegova jezgra (nucleus nervi trochlearis) je smjetena u tegmentumu mezencefalona na razini donjih kolikula. Nervus oculomotorius (III) inervira preostale vanjske one miie, a njegova jezgra (nucleus nervi oculomotorii) je zapravo sklop jezgara smjeten u tegmentumu mezencefalona na razini gornjih kolikula. Dio tog sklopa je i parasimpatika okulomotorika jezgra (nucleus oculomotorii accessorius WestphalEdingeri). Nervus oculomotorius ima opa somatska eferentna (OSE) vlakna (za poprenoprugaste vanjske one miie te musculus levator palpebrae superioris) i opa visceralna eferentna (OVE), tj. preganglijska parasimpatika vlakna (iz WestphalEdingerove jezgre) to zavravaju u cilijarnom gangliju, a slue inervaciji dva glatka unutarnja miia oka musculus ciliaris i musculus constrictor pupillae. Iz modanog debla III. ivac izlazi kroz okulomotoriki lijeb (sulcus oculomotorius) interpedunkularne udubine (na ventralnoj strani mezencefalona). Na tom mjestu, preganglijska parasimpatika vlakna skupljena su u dorzomedijalnom dijelu ivca. Stoga patoloko proirenje (aneurysma) susjedne stranje modane arterije (arteria cerebri posterior) potiskuje prvo ta vlakna, a potom i cijeli ivac. Prema tome, ako se u bolesnika prvo pojavi proirena zjenica, a potom i kljenut onih miia, valja posumnjati i na tu opasnu bolest, to moe dovesti do prsnua arterije i izljeva krvi u mozak (jedini spas od aneurizme je neurokirurka operacija!). Nervus trochlearis sadri opa somatska eferentna (OSE) vlakna za inervaciju gornjeg kosog miia. Taj ivac ima tri jedinstvena anatomska svojstva: a) u potpunosti kria stranu jo u podruju mezencefalona (decussatio nervorum trochelarium), b) to je jedini modani ivac to iz modanog debla izlazi na dorzalnoj strani (ispod donjih kolikula) i potom uz bokove mezencefalona odlazi prema ventralno (u gornju orbitalnu pukotinu), c) to je najtanji od svih 12 modanih ivaca, a i njegovi aksoni imaju najtanje mijelinske ovojnice. Nervus abducens sadri opa somatska eferentna (OSE) vlakna za vanjski ravni mii, iz modanog debla izlazi u lijebu izmeu produljene modine i mosta i prolazi izmeu

Tercijarno djelovanje

intorsio extorsio intorsio extorsio

unutarnje slune arterije (arteria acustica interna) i prednje donje arterije malog mozga (arteria cerebelli anterior inferior). Potom zavije prema rostralno idui du trbuha ponsa, pa ulazi u kavernozni sinus i kroz njegovu upljinu odlazi do gornje orbitalne pukotine (III., IV. i V. modani ivac prolaze kroz lateralnu stijenku kavernoznog sinusa!). Pet neuralnih sustava omoguuje pet vrsta onih pokreta Da bi se predmet jasno vidio, njegova slika mora pasti na mjesto najotrijeg vida u mrenici, a to je fovea centralis. I glava i oi i gledani predmeti uglavnom su u pokretu. Stoga sustavi za pokretanje oiju i usmjeravanje pogleda imaju dvije glavne zadae: a) da sliku eljenog predmeta namjeste na foveju centralis i b) da jednom namjetenu sliku u tom poloaju i odravaju.. Tim zadaama bavi se pet neuronskih sustava to upravljaju s pet vrsta onih pokreta (tablica 37-4). Te sustave je pogodno podijeliti u dvije glavne skupine, kako slijedi: 1) Pokreti to stabiliziraju oko dok se glava okree: a) vestibulo-okularni refleksi (na temelju osjetnih informacija iz vestibularnog organa, odravaju stabilnu sliku predmeta na foveji tijekom brzih i kratkotrajnih pokreta glave) i b) optokinetiki refleksi (na temelju vidnih informacija, odravaju stabilnu sliku predmeta na foveji tijekom sporih i dugotrajnijih okreta glave). 2) Pokreti to odravaju sliku predmeta na foveji centralis: c) skokoviti pokreti oiju (sakade u jednom skoku usmjere pogled na eljeni predmet), d) glatki pokreti praenja (misli se: praenja pokretnog predmeta pogledom, a da pritom slika predmeta neprekidno ostaje na foveji) te e) pokreti vergencije (konvergencija i divergencija ako se zagledate u vrh vlastitog nosa ili u predmet tik ispred nosa, rije je o konvergenciji, tj. primicanju i krianju dvije vidne osi, tj. smjerova zagledanja lijevog i desnog oka negdje ispred oka; kad se potom zagledate u daljinu, vidne se osi razmiu i opet postaju usporedne rije je o divergenciji, a kad bi ona zbog neega bila pretjerana i dovela do krianja vidnih osi iza oka, bila bi rije o razrokosti). Prve etiri vrste onih pokreta su konjugirani pokreti (pri svim pokretima vidne osi oba oka ostaju usporedne, a oi se pomiu jednako i tono usklaeno u svakom smjeru). Jedino su pokreti vergencije nekonjugirani, jer vidne osi konvergiraju kad se gledani predmet primie oima, a divergiraju kad se predmet od oiju odmie dakle oi se ne pomiu u istom, nego u suprotnim smjerovima.

376

Tablica 37-3. Saeti prikaz oftalmoplegija. Vrsta oftalmoplegije vanjska oftalmoplegija unutarnja oftalmoplegija nuklearna oftalmoplegija internuklearna oftalmoplegija supranuklearna oftalmoplegija Parinaudov sindrom

Saeti opis paraliza jednog ili nekoliko vanjskih onih miia paraliza jednog ili nekoliko unutarnjih miia oka paraliza uzrokovana ozljedom jezgre III., IV. ili VI. modanog ivca paraliza uzrokovana ozljedom FLM snopa u modanom deblu paraliza uzrokovana ozljedom polja FEF u eonom renju posebna vrsta supranuklearne oftalmoplegije paraliza konjugiranog pogleda nagore, uzorkovana ozljedom ili kompresivnim procesom (npr. tumor) u podruju epifize (est uzrok je tumor hipofize). Pritom strada i riFLM jezgra.

Tablica 37-4. Pet vrsta onih pokreta i njihove funkcije. Vrsta onog pokreta Funkcija Pokreti to stabiliziraju oi tijekom pokretanja glave Vestibulo-okularni refleks (VOR) Na temelju vestibularnih osjetnih informacija odrava stabilnu sliku gledanog predmeta na mrenici tijekom kratkotrajnih ili brzih okreta glave Optokinetiki refleks Na temelju vidnih osjetnih informacija odrava stabilnu sliku gledanog predmeta na mrenici tijekom dugotrajnijih ili sporih okreta glave Pokreti to foveju centralis odravaju usmjerenom na gledani predmet Sakade (skokoviti pokreti oiju) Hitro usmjeravaju pogled na zanimljivi predmet u jednom skoku. Glatki pokreti praenja Odravaju na foveji stabilnu sliku gledanog pokretnog predmeta, npr. muhe to leti Pokreti vergencije (konvergencija i divergencija) Prilagoavaju oko za gledanje bliskih ili udaljenih predmeta (praeno akomodacijom lee) Onim pokretima upravljaju brojne modane strukture Poloaj i brzina kretanja one jabuice su kodirani aktivnou onih motoneurona modanog debla Uestalost odailjanja akcijskih potencijala onih motoneurona (u jezgrama III., IV. i VI. ivca) izravno je razmjerna poloaju one jabuice i brzini njenog kretanja. Sakade su iznimno brzi pokreti, pa je glavnina aktivnosti motoneurona tijekom izvoenja sakade razmjerna brzini kretanja one jabuice. To se opisuje kao djelatni udar (engl. pulse) odnosno naglo poveanje uestalosti akcijskih potencijala onih motoneurona. Taj djelatni udar slui najbrem moguem pomicanju oka, kao i nadvladavanju viskoelastine tromosti one jabuice u onoj upljini. No, kad jednom ona jabuica dosegne novi poloaj, u njemu je zadrava postojana kontrakcija vanjskih onih miia (tijekom te tonike kontrakcije, uestalost akcijskih potencijala onih motoneurona je znatno manja). Razlika poetne i zavrne uestalosti akcijskih potencijala onih motoneurona se naziva djelatni korak (engl. step). Stoga se kae da nadzorni signal za motoneurone (za izvoenje sakade) ima oblik udara-koraka (engl. pulse-step form). Amplituda sakade je odreena visinom koraka, a trajanje sakade je odreeno trajanjem udara. to je vea amplituda udara, to je bra sakada. to je dulje trajanje udara (dakle, to je dulji poetni niz akcijskih potencijala), to sakada dulje traje. Oni motoneuroni se razlikuju od spinalnih motoneurona po sljedeim bitnim svojstvima: 1) Svi oni motoneuroni podjednako sudjeluju u svih pet vrsta onih pokreta, npr. nema motoneurona specijaliziranih za sakade ili glatke pokrete praenja. 2) Slijed novaenja motorikih jedinica vanjskih onih miia je nepromjenljiv i tono odreen, to nije sluaj s ostalim skeletnim miiima, neovisno o vrsti onih pokreta. Naime, redoslijed novaenja je funkcija poloaja one jabuice u onoj upljini svaki motoneuron zapone odailjati akcijske potencijale kad se ona jabuica pomakne iz nekog odreenog poloaja u onoj upljini. 3) Vanjski oni miii nikad nisu izloeni nepredvidivim vanjskim optereenjima (u normalnim uvjetima, postojani su i masa i viskoelastina svojstva one jabuice). Stoga u tim miiima nema refleksa istezanja, iako u njima ima mnogo miinih vretena! 4) Oni motoneuroni nemaju rekurentnih kolaterala (to bi sluile rekurentnoj, tj. povratnoj inhibiciji), a gotovo sve motorike jedinice onih miia su FF jedinice (bijeli miii).

375

desni medijalni ravni mii i ekscitiraju ih (konjugirani pogled ulijevo se temelji na istodobnoj kontrakciji lijevog lateralnog i desnog medijalnog ravnog miia!). No, u ovom sluaju (okret glave ulijevo) potrebno je inhibirati upravo aktivnost ta dva miia vestibularni neuroni inhibiraju motoneurone lijevog lateralnog ravnog miia izravno, a motoneurone desnog medijalnog ravnog miia neizravno, tako to inhibiraju lijeve internuklearne neurone jezgre abducensa. 3) Aksoni ekscitacijskih neurona lijeve medijalne vestibularne jezgre kriaju stranu i ekscitiraju interneurone u desnoj medijalnoj vestibularnoj jezgri. Ti interneuroni inhibiraju one ekscitacijske neurone desne medijalne vestibularne jezgre to se projiciraju u desnu jezgru abducensa. 4) Neuroni lijeve lateralne vestibularne jezgre inhibiraju motoneurone lijevog medijalnog ravnog miia (u jezgri III. ivca!). Odgovarajua zbivanja, ali suprotnog predznaka, odvijaju se na desnoj strani (aktivnost desnog vodoravnog polukrunog kanalia je smanjena pri okretu glave ulijevo!). Zbroj sveukupne aktivnosti na lijevoj i desnoj strani dovodi do toga da se oba oka pomiu jednakom brzinom kao i glava, ali u suprotnom smjeru. Retikularni neuroni PPRF podruja mosta ekscitiraju ipsilateralnu, a inhibiraju kontralateralnu jezgru VI. ivca Jezgre VI. ivca sadre motoneurone i premotorike internuklearne neurone Motorika jezgra VI. modanog ivca se sastoji od oko 60% -motoneurona to inerviraju lateralni ravni mii, te oko 40% internuklearnih interneurona to imaju vanu ulogu u usklaenom djelovanju lijevog medijalnog i desnog lateralnog ravnog miia (ili obrnuto). Ulogu tih ekscitacijskih interneurona (iji aksoni odlaze kroz FLM snop do motoneurona medijalnog ravnog miia suprotne strane!) najlake je objasniti na primjeru vodoravnog vestibulo-okularnog refleksa (sl. 37-5). Primjerice, okret glave ulijevo uzrokuje refleksno okretanje oiju udesno, a to omoguuju pojaani vestibularni signali iz lijevog vodoravnog polukrunog kanalia (i smanjenje uestalosti signala iz desnog vodoravnog kanalia zbog jednostavnosti, opisujemo samo zbivanja to ukljuuju signale iz lijevog vestibularnog organa!). Ti signali ekscitiraju i ekscitacijske i inhibicijske interneurone lijeve medijalne i lateralne vestibularne jezgre. Navedeni vestibularni interneuroni imaju najmanje etiri bitne funkcije: 1) Aksoni ekscitacijskih neurona lijeve medijalne vestibularne jezgre kriaju stranu i izravno ekscitiraju motoneurone desne jezgre abducensa (kontrakcija desnog lateralnog ravnog miia), a drugi dio tih aksona uzlazi kroz istostrani (lijevi) FLM snop do jezgre III. ivca i ekscitira motoneurone lijevog medijalnog ravnog miia (kontrakcija lijevog medijalnog ravnog miia). Aksoni ihibicijskih neurona lijeve medijalne vestibularne jezgre inhibiraju i motoneurone i internuklearne interneurone lijeve jezgre abducensa (time popusti kontrakcija lijevog lateralnog i desnog medijalnog ravnog miia). Aksoni internuklearnih interneurona iz, npr. lijeve jezgre abducensa kriaju stranu i FLM snopom se uspinju do motoneurona za Kako je opisano u ranijem odlomku, zapovjedni signal za nastanak sakada ima oblik udara-koraka. Udar se temelji na nagloj aktivaciji neurona to ih nazivamo BN stanice (engl. Burst Neurons). BN stanice to upravljaju vodoravnim sakadama smjetene su u paramedijanoj pontinoj retikularnoj formaciji (PPRF), a mogu biti ekscitacijske (EBN stanice) ili inhibicijske (IBN stanice). EBN stanice odailju visokofrekventni niz akcijskih potencijala tik prije poetka i tijekom sakada istostranog oka, a EBN stanice ukljuene u vodoravne sakade smjetene su u onom dijelu PPRF to je tik rostralno od jezgre abducensa. Dvije su vrste EBN stanica: a) MLBN stanice (engl. medium-lead burst neurons), to se aktiviraju desetak milisekundi prije poetka sakade, b) LLBN stanice (engl. long-lead burst neurons) to se aktiviraju jo ranije prije poetka sakade. Danas je poznato da MLBN stanice za vodoravne sakade izravno ekscitiraju motoneurone in internuklearne interneurone istostrane jezgre abducensa. LLBN stanice prije toga ekscitiraju MLBN stanice, a njihovom aktivnou upravljaju via modana podruja (kortikalno polje FEF i gornji kolikuli). Inhibicijske IBN stanice smjetene su u PPRF tik kaudalno od istostrane jezgre abducensa, a njihovi aksoni kriaju stranu i inhibiraju motoneurone i interneurone jezgre abducensa na suprotnoj strani. PPRF sadri i tonike (TN) neurone, to akcijske potencijale odailju postojanom frekvencijom tijekom fiksacije pogleda, a tijekom sakada se njihova aktivnost pojaa (na aktivnosti tih neurona temelji se nova vrijednost koraka). Nadalje, BTN stanice (engl. burst-tonic neurons) imaju aktivnost nalik okulomotorikim neuronima (udar-korak aktivnost), a razina njihove tonike aktivnosti vezana je uz poloaj one jabuice aktivnost im se tijekom istostranih sakada pojaava razmjerno brzini kretanja one

2)

375

jabuice, a tijekom sakada na suprotnu stranu aktivnost im se bitno smanji. Napokon, u jednoj maloj i neserotoninskoj rafe jezgri (nucleus raphes interpositus RIP jezgra, nedavno jasno opisana i u ljudskom i u majmunskom mozgu, a smjetena u sredinjoj crti izmeu lijeve i desne jezgre abducensa) smjetene su posebne OPN stanice (engl. omnipause neurons), to se projiciraju na BN stanice suprotne strane, a akcijske potencijale odailju neprekidno osim tijekom sakada (u bilo kojem smjeru). Oko 16 msec prije poetka sakade OPN stanice zanijeme, a ponovno se aktiviraju na kraju sakade. Pokusima na majmunima pokazano je da elektrino podraivanje OPN stanica blokira tekue sakade, te da se sakada nastavlja im prestanemo podraivati OPN stanice. RIP jezgra prima izravne projekcije iz eonog FEF polja i iz gornjeg kolikula, a toniki inhibira kontralateralne EBN stanice ne samo u PPRF, tj. generatoru vodoravnih sakada, nego i EBN stanice riFLM jezgre, tj. generatoru okomitih sakada. Stoga se moe zakljuiti da OPN stanice toniki inhibiraju BN stanice, te da prekid (pauza) aktivnosti OPN stanica omoguuje (disinhibicijom) BN stanicama da zaponu sakadu. Aktivnost razliitih neurona PPRF podruja tijekom vodoravnih sakada usporedno je prikazana na sl. 37-6. FLM snop povezuje vestibularne s okulomotorikim jezgrama Fasciculus longitudinalis medialis (FLM) je sloen snop uzlaznih i silaznih aksona, smjetenih u tegmentumu modanog debla u blizini sredinje crte, a protee se od

mezodiencefalike granice do vratnih segmenata kraljenine modine. FLM snop ima i silazne i uzlazne komponente, kako slijedi. Silazna vestibularna vlakna polaze gotovo iskljuivo iz medijalne vestibularne jezgre i sinaptiki zavravaju na interneuronima, a manjim dijelom i izravno na motoneuronima, vratnih segmentata kraljenine modine taj silazni put inhibira vratne motoneurone. Druga silazna vlakna FLM snopa polaze iz sljedeih jezgara: a) nucleus interstitialis Cajal (ti aksoni oblikuju tractus interstitiospinalis), b) gornjeg kolikula (ti aksoni oblikuju tractus tectospinalis i tractus tectobulbaris ponekad se za taj put rabi skupni naziv fasciculus praedorsalis), c) retikularne formacije mosta (tractus pontospinalis) to je ujedno i najvea skupina silaznih aksona FLM snopa. Uzlazna vlakna FLM snopa uglavnom su aksoni vestibularnih jezgara, to sinaptiki zavravaju u okulomotorikim jezgrama III., IV. i VI. modanog ivca, ali i u intersticijskoj Cajalovoj jezgri. Pritom se aksoni iz gornje vestibularne jezgre projiciraju u istostranu jezgru IV. i III. ivca (za gornji kosi i donji ravni mii). Aksoni iz medijalne vestibularne jezgre se obostrano i asimetrino projiciraju u sljedee okulomotorike jezgre: a) u obje jezgre VI. ivca, b) u suprotnu jezgru IV. ivca, c) na motoneurone jezgre III. ivca suprotne strane, za donji kosi mii, d) u istostranu jezgru III. ivca na motoneurone medijalnog ravnog miia.

376

Nadalje, aksoni internuklearnih interneurona jezgre VI. ivca kriaju stranu i kroz suprotni FLM snop uzlaze do onog dijela jezgre III. ivca to inervira medijalni ravni mii oka ta projekcija ima kljunu ulogu u konjugiranim vodoravnim pokretima oiju. Dakle, uzlazna komponenta FLM snopa je vana veza izmeu vestibularnih i okulomotorikih jezgara, ali i izmeu pojedinih okulomotorikih jezgara. Ozljede FLM snopa rostralno od jezgre abducensa (uzlazna komponenta) uzrokuju paralizu konjugiranih vodoravnih onih pokreta, to se naziva prednja internuklearna oftalmoplegija (tablica 37-3), a ima sljedee simptome: a) pareza ili paraliza adukcije pri pokuaju usmjeravanja pogleda na suprotnu stranu (nakon ozljede desnog FLM snopa, bolesnik moe abducirati lijevo oko kad pokua pogledati ulijevo, ali ne moe pritom aducirati desno oko), b) vodoravni nistagmus to je ili izraeniji ili jedino uoljiv u oku to se abducira (lijevog oku iz gornjeg primjera), c) normalni pokreti konvergencije. Intersticijska Cajalova jezgra FLM snopa smjetena je u mezencefalonu, a riFLM jezgra je smjetena u subtalamusu Podruje to lei tik rostralno od prednjeg ruba gornjih kolikula, na razini stranje komisure (commissura posterior), naziva se pretektalno polje (area praetectalis). Povrniji i dorzolateralni dio tog polja spaja gornje kolikule s kaudoventralnim dijelom talamusa (uglavnom podruje CGL i pulvinara), dok se u sredinjem i dubljem dijelu tegmentum mezencefalona izravno nastavlja u hipotalamus u subtalamus. Stoga cijelo to podruje oznaavamo i kao

mezodiencefaliki prijelaz ili mezodiencefaliko granino podruje. To podruje najlake prepoznajemo (na dorzalnoj strani modanog debla) po stranjoj komisuri, to je popreno postavljena tik ispred gornjih kolikula, na mjestu na kojem aquaeductus mesencephali prelazi u III. modanu komoru. Ratrkane skupine neurona, to stranju komisuru okruuju s prednje, ventralne i lateralne strane, nazivamo nucleus commissurae posterioris. Ta jezgra, te jo dvije (nucleus interstitialis Cajal i nucleus Darkschewitsch) ine sklop pridodanih (akcesornih) okulomotorikih jezgara, jer su pridodane uz glavnu jezgru III. modanog ivca. Nucleus interstitialis Cajal je mala nakupina neurona smjetena lateralno od rostralnog dijela FLM snopa u tegmentumu mezencefalona. Aksoni iz te jezgre dijelom kroz ventralni dio stranje komisure prelaze na suprotnu stranu i potom ulaze u FLM snop, a dijelom izravno ulaze u FLM snop iste strane. Svi ti aksoni kroz FLM snop silaze kao tractus interstitiospinalis, to putem inervira veinu motoneurona suprotne jezgre III. ivca, obje jezgre IV. ivca i istostranu medijalnu vestibularnu jezgru, a zavrava u gornjem dijelu kraljenine modine. Ta jezgra takoer prima aferentna vlakna iz pretektalnog polja, gornjeg kolikula, vestibularnih jezgara i kortikalnog FEF polja. Stoga ju ubrajamo u preokulomotorika sredita sustava za pokrete oiju. Darkevieva jezgra (nucleus Darkschewitsch) je skupina neurona smjetenih uz ventrolateralni rub sredinje sive tvari srednjeg mozga (PAG), a dorzolateralno od jezgre III. ivca. Funkcija te jezgrice nije poznata. Meutim, jedna znaajna jezgra smjetena je u najkaudalnijem dijelu subtalamusa, izmeu vlakana rostralnog kraja FLM snopa. To je rostralna intersticijska jezgra FLM snopa (riFLM), to je generator okomitih sakada. Ta jezgra je

377

povezana s istostranom jezgrom III. ivca (inervira motoneurone miia to onu jabuicu podiu ili sputaju), s PPRF podrujem oko jezgre abducensa, te s vestibularnim jezgrama. Ozljede podruja riFLM jezgre uzrokuju Parinaudov sindrom (paraliza pogleda nagore tablica 373). Nucleus praepositus hypoglossi smjetena je u produljenoj modini tik uz FLM snop Nucleus praepositus hypoglossi (NPH) je smjetena tik rostralno od jezgre XII. modanog ivca (kao njezin rostralni produljak). Nadalje, ta je jezgra smjetena uz dno IV. komore, odmah uz FLM snop. Aksoni neurona te jezgre sinaptiki zavravaju u svim okulomotorikim jezgrama (na obje strane modanog debla). Stoga se vjeruje da je ta jezgra vano integracijsko preokulomotoriko sredite. Fiziolokim pokusima na maki i majmunu dokazano je da je aktivnost svih neurona NPH tijesno vezana uz poloaj i pokrete one jabuice. Posebno gusta projekcija odlazi u suprotnu jezgru abducensa i istostranu jezgru III. ivca (za motoneurone medijalnog ravnog miia). Pored toga, eferentni aksoni NPH zavravaju i na suprotnoj strani u gornjem kolikulu, pretektalnom polju i donjoj olivarnoj jezgri, te u intralaminarnim i ventrolateralnim jezgrama talamusa (u te se jezgre talamusa projiciraju i vestibularne jezgre). Aferentna vlakna za NPH dolaze iz polja FEF obje modane polutke, intersticijske Cajalove jezgre, te riFLM jezgre. Pored toga, NPH je dvosmjerno povezana s vestibularnim jezgrama, PPRF podrujem i malim mozgom.

Povrinski slojevi gornjih kolikula imaju vidne, a duboki slojevi motorike funkcije Gornji kolikul (colliculus superior) je sloena jezgra krovne ploe srednjeg mozga (tectum mesencephali), sastavljena od sljedeih 7 slojeva (sl. 37-7): 1. Stratum zonale, 2. Stratum griseum superficiale, 3. Stratum opticum, 4. Stratum griseum medium, 5. Stratum medullare medium (= stratum lemnisci). 6. Stratum griseum profundum, 7. Stratum medullare profundum. Dakle, rije je o 4 sloja bijele tvari (slojevi 1,3,5,7) i 3 sloja sive tvari (slojevi 2,4,6) to su izmjenino poredani. Na temelju ulazno-izlaznih veza i funkcije, gornji kolikul dijelimo u povrinski dio (slojevi 1-3) i duboki dio (slojevi 4-7). U povrinskom dijelu zavravaju retinotektalna vlakna, a odatle polaze uglavnom uzlazne projekcije gornjeg kolikula. U dubokom dijelu zavravaju kolaterale uzlaznih osjetnih putova: kolaterale somatosenzibilnih putova (lemniscus medialis i tractus spinotectalis) i kolaterale slunog puta (lemniscus lateralis) stoga je drugi naziv za 5. sloj stratum lemnisci. No, tu zavravaju i kortikotektalna vlakna (fibrae corticotectales) to dolaze iz modane kore (npr. polja FEF, parijetalnog polja 7). Nadalje, iz dubokog dijela polaze aksoni to oblikuju silazni tektospinalni put. Povrinski slojevi sadre retinotopnu mapu suprotne homonimne polovice vidnog polja, a uzlazne projekcije alju u pulvinar (fibrae tectothalamicae to je dio ekstragenikulatnog vidnog sustava, usporednog s retinogenikulokalkarinim putom; no, dok primarni vidni put, tj. projekcija iz CGLd zavri u polju 17, projekcija iz pulvinara zavrava u poljima 18 i 19). Napokon, povrinski dio gornjeg kolikula prima monu projekciju iz vidnih polja

378

modane kore. Stoga je oigledno da povrinski dio gornjih kolikula ima vidne funkcije. Silazna tektofugalna vlakna, to polaze iz dubokog dijela gornjeg kolikula, oblikuju dva snopa aksona: a) vei kontralateralni tractus tectobulbospinalis medialis (= fasciculus praedorsalis), b) manji istostrani tractus tectobulbaris lateralis. Oba snopa esto se jednostavno nazivaju tractus tectospinalis. Vestibulo-okularni i optokinetiki refleksi odravaju otru sliku na mrenici tijekom okretanja glave Vestibulo-okularni i optokinetiki refleksi su i evolucijski najstariji i najjednostavniji oblik onih pokreta, pa emo ih prve i razmotriti. Tijekom pokreta glave, u bilo kojem smjeru, polukruni kanalii vestibularnog organa mozgu odailju signal o brzini rotacije glave. Na taj signal okulomotoriki sustav odgovara pomicanjem oiju istom brzinom i za isti iznos, ali u suprotnom smjeru. Dakle, vestibulo-okularni refleks odrava otru sliku predmeta na foveji tijekom razliitih rotacija glave. Refleks djeluje gotovo neprekidno i omoguuje nam jasno vienje okoline tijekom hodanja i itanja novina dok se autobus ljulja i poskakuje. Antibiotik streptomicin ponekad moe otrovati i unititi vestibularne osjetne stanice s dlaicama. Jednom se lijeniku to i dogodilo, pa je prije spavanja knjigu mogao itati jedino posve nepomine (nekako imobilizirane) glave. Pa i kasnije, kad se dobrim dijelom oporavio, hodajui ulicom prijatelja bi prepoznao tek nakon to bi zastao i posve umirio glavu. Ako, dok u neto gledate, glavu trajno okreete u jednom smjeru, npr. vrtei se polagano u okretnoj stolici, oi e vam ubrzo doi do ruba orbite, ali se tamo nee zaglaviti. Naime, oi se polako kreu prema rubu orbite, a potom naglo poskoe natrag na poetni poloaj (dakle, gledat ete neto novo). To je nalik kretanju glave pospanog straara: glava prvo polagano tone prema naprijed, dok brada gotovo ne dotakne prsa, a potom straar naglo trgne glavu nazad i uspravi je. Stari Grci tu su pojavu nazivali nystagms, pa je stoga i Edmond Landolt 1890. godine takve pokrete oiju nazvao nystagmus. Nistagmus, oigledno, ima sporu fazu (oi polagano putuju u jednom smjeru) i brzu fazu (oi naglo poskoe natrag u poetni poloaj). Taj nistagmus, izazvan okretanjem, nazivamo rotacijski nistagmus. Ako se na stolici vrtite u potpunom mraku, nistagmus nee trajati dovijeka. Naime, polukruni kanalii se adaptiraju na konstantnu rotaciju i dolazi do navikavanja (habituacije) refleksa, odnosno njegovog postupnog gaenja. Vremenska konstanta tog navikavanja polukrunih kanalia na ponavljano jednolino okretanje u istom smjeru iznosi 5 sekundi; tovie, vrlo spori pokreti su ionako slab podraaj za polukrune kanalie. Neuronski krugovi modanog debla razdoblje navikavanja neto produlje (vremenska konstanta od oko 25 sekundi) no, naposljetku se refleks ugasi, a oi se ponu pokretati, traei predmet zagledanja u okolini. Razmotrimo sada kako optokinetiki refleks, rabei vidne informacije, nadopunjuje djelovanje vestibulo-okularnog refleksa. Rotacijski nistagmus ubrzo prestaje jedino u mraku, dok se u osvijetljenoj prostoriji nastavlja toliko dugo koliko traje okretanje. To je stoga to optokinetiki sustav nadomjesti slabost navikavanja vestibularnog sustava, oslanjajui se na vidne informacije o kretanju glave. Kad se vozimo u vlaku i gledamo kroz prozor, slike nepominih predmeta, npr. telegrafskih stupova, putuju naom mrenicom u smjeru suprotnom od smjera putovanja glave.

Optokinetiki refleks pomie nam oi u smjeru suprotnom od smjera kretanja glave, pa bar neko vrijeme moemo motriti telegrafski stup (dok vlak ne odmakne predaleko). Optokinetiki refleks ima vrlo dugu latenciju (sporo se gasi), a i vrlo sporo okretanje glave je dovoljno dobar podraaj za taj refleks. Zapravo, optokinetiki sustav vidno kretanje tumai kao kretanje glave. Oba opisana refleksa su podlona voljnom nadzoru mogu odluiti da piljim u prazno ravno pred sebe i ne obazirem se na okolne podraaje. Glatki pokreti praenja odravaju sliku pokretnog predmeta na mjestu najotrijeg vida, a njima zdrueno upravljaju modana kora, mali mozak i modano deblo Kako smo ranije opisali, optokinetiki sustav stabilizira oi dok se pokree glava. Sustav za glatke pokrete praenja ima upravo obrnutu funkciju taj sustav pokree oi tako da pogledom trajno pratimo pokretni predmet opaanja. Taj sustav na neki nain prorauna brzinu kretanja pokretnog predmeta opaanja i na temelju toga odgovarajue upravlja pokretima oiju. Rije je iskljuivo o voljnim pokretima, pa je za njihovu pojavu potrebna prethodna nazonost pokretnog predmeta opaanja. Ne moete na neiju zapovijed izvesti glatke pokrete praenja, a da pritom nikakav stvarni predmet ne gledate takvih pokreta nema bez svjesnog obraanja pozornosti na neto. Najvea brzina koju glatki pokreti praenja mogu dosegnuti iznosi otprilike 100o/sec. Vidne informacije o kretanju sustavu za glatke pokrete praenja prispijevaju istim onim putem (M-putem) kojim te informacije dospijevaju u asocijacijska vidna podruja modane kore za svjesnu analizu. Rije je o vidnim kortikalnim poljima MT i MST, to potom zapovjedne signale odailju u dorzolateralni tegmentum mosta. Odatle neuralni signali odlaze u flocculus malog mozga, koji potom zapovjedi za glatke pokrete praenja preko retikularne formacije modanog debla prenosi na one motoneurone. Prema tome, glatkim pokretima praenja zdrueno upravljaju modana kora, mali mozak i odgovarajua podruja modanog debla. Pokreti vergencije omoguuju otro gledanje predmeta to se oima primiu ili se od njih odmiu Kad se gledani predmet primie oima ili se od njih odmie, pokreti to omoguuju da taj predmet stalno jasno vidimo, nisu konjugirani pokreti nego pokreti vergencije. Tu se dva oka pomiu u nasuprotnim smjerovima. Pokreti vergencije su konvergencija i divergencija. Ako se zagledate u vrh vlastitog nosa ili u predmet tik ispred nosa, rije je o konvergenciji, tj. primicanju i krianju dvije vidne osi (smjerova zagledanja lijevog i desnog oka) negdje ispred oka. Kad se potom zagledate u daljinu, vidne se osi razmiu i opet postaju usporedne rije je o divergenciji, a kad bi ona zbog neega bila pretjerana i dovela do krianja vidnih osi iza oka, bila bi rije o razrokosti. Razliku poloaja slike gledanog predmeta u dvije mrenice nazivamo retinalni disparitet (mrenini nesklad). Dok retinalni dispariteti od svega nekoliko desetinki lunih sekundi ve mogu biti dovoljan podraaj za stereoskopski vid (percepciju dubine i perspektive), tek retinalni dispariteti od nekoliko lunih minuta mogu izazvati pokrete vergencije. Nadalje, pokreti vergencije javljaju se neovisno od

379

nazonosti stereoskopskog vida. Pokreti vergencije tijesno su povezani s procesom akomodacije lee oni mogu potaknuti akomodaciju ak i kad je slika predmeta na mrenici ve otra. Pri zagledanju predmeta to su nam pred nosom, potrebna je istodobna addukcija oba oka (tonus medijalnih ravnih miia mora se pojaati, a tonus lateralnih ravnih miia mora se smanjiti). Obrnuto, pri zagledanju u daljinu potrebna je istodobna abdukcija oba oka (tonus lateralnih ravnih miia se poveava, a tonus medijalnih ravnih miia se smanjuje). Pokrete vergencije, kao i akomodaciju lee, nadziru neuroni smjeteni u tegmentumu mezencefalona u blizini jezgre III. modanog ivca. Sakade usmjeravaju pogled na zanimljivi predmet Ako neto pozorno motrimo, npr. skakavca ili abu, a to se odjednom pomakne na neko novo mjesto, oi nam ostaju u prethodnom poloaju jo oko 200 msec, a potom hitro skoe na pomaknuti objekt motrenja i tako njegovu sliku vrate na foveju centralis. Taj vrlo brzi i skokoviti pokret oiju nazivamo sakada (= skokoviti pokret oiju). Sakade su vrlo stereotipne, a nalikuju brzoj fazi vestibularnog nistagmusa. Dok glatkih pokreta praenja nema bez stvarnog vidnog podraaja, sakade moemo vrlo tono usmjeriti (i voljno i refleksno) prema izvoru iznenadnog zvuka ili dodira, prema upamenom mjestu na kojem je donedavno bila okolada, ili u bilo kojem smjeru ako nam tako zapovijedi netko koga je dobro posluati (gledaj me u oi dok razgovaramo). Nadalje, tijekom glatkih pokreta praenja brzina kretanja one jabuice odreena je brzinom kretanja gledanog predmeta. No, brzina sakada odreena je udaljenou predmeta od foveje voljom moemo promijeniti i smjer i amplitudu sakada, ali ne i njezinu brzinu (brzinu sakada mogu usporiti jedino zamor, lijekovi ili neke bolesti). Sakade su toliko hitri pokreti da se dovre u djeliu sekunde (brzina im moe dosegnuti i 900o/sec!). tovie, to su u biti balistiki pokreti (povratne informacije u mozak pristiu presporo da bi se rabile za ispravljanje sakade tijekom samog izvoenja) sakada se u mozgu programira unaprijed, a ako nije bila posve tona, ispravni smjer pogleda dosegne se s jo nekoliko naknadnih, malih sakada. M. rectus medialis i m. rectus lateralis djeluju kao antagonistiki par za pokretanje onih jabuica u vodoravnoj ravnini. Pritom medijalni ravni mii primie oko (adductio pogled prema nosu), a lateralni ravni mii odmie oko (abductio pogled prema sljepoonici, tj. pogled u stranu). No, ostala etiri miia (zbog smjetaja svojih hvatita) osim primarnog imaju i sekundarna i tercijarna djelovanja (to ovise o trenutnom poloaju one jabuice). 1) Djelovanje gornjeg i donjeg ravnog miia: a) primarno djelovanje ta dva miia je podizanje (elevatio) ili suptanje (depressio) one jabuice, tj. pogleda; b) kad je oko abducirano, gornji ravni mii djeluje jedino kao podiza, a donji ravni mii djeluje jedino kao sputa one jabuice; c) kad je oko aducirano (primaknuto nosu), glavni uinci gornjeg ravnog miia postaju adukcija i intorzija, a glavni uinci donjeg ravnog miia postaju adukcija i ekstorzija. 2) Djelovanje gornjeg i donjeg kosog miia:

primarno djelovanje gornjeg i donjeg kosog miia je sputanje ili podizanje oka kad je oko aducirano (primaknuto nosu); b) kad lateralni ravni mii abducira oko (prema sljepoonici), glavni uinci donjeg kosog miia postaju abdukcija i ekstorzija; c) kad je oko abducirano, glavni uinci gornjeg kosog miia postaju abdukcija i intorzija. N.B.: Kad je oko aducirano (primaknuto nosu), smanji se sposobnost gornjeg i donjeg ravnog miia da onu jabuicu podiu ili sputaju no, u tom poloaju se nadoknadno povea sposobnost gornjeg i donjeg kosog miia da podiu ili sputaju onu jabuicu. Dodatni okvir 37-1: Znakovi ozljeda III., IV. i VI. ivca. Znakovi ozljede III. modanog ivca: a) Oko je okrenuto prema lateralno i nadolje, jer se nita ne suprotstavlja tonikom djelovanju lateralnog ravnog i gornjeg kosog miia. Bolesnik ima dvoslike (diplopia), a kad pogled pokua usmjeriti medijalno (adductio) i nadolje (depressio), oko se uvrne prema unutra (intorsio), jer se nita ne suprotstavlja djelovanju gornjeg kosog miia oko ne dospije u poloaj adukcije. b) Zjenica je proirena i ne suzi se nakon osvjetljavanja niti tijekom akomodacije. c) Gornja vjea je sputena (ptosis). d) Nema akomodacije lee (paraliza zrakastog miia). Znakovi ozljede IV. modanog ivca: Oko je podignuto (elevatio) i uvrnuto prema van (extorsio), jer se nita ne suprotstavlja tonikom djelovanju donjeg kosog miia. Bolesnik ima dvoslike (diplopia) to se pogoravaju kad pokua pogledati nadolje dok mu je oko u poloaju adukcije. Znakovi ozljede VI. modanog ivca: Oko ostaje u poloaju adukcije, jer se nita ne suprotstavlja tonikom djelovanju medijalnog ravnog miia. Bolesnik ima dvoslike, to su najizraenije kad pokua pogledati u stranu (abdukcija).

a)

380

38 Ustrojstvo i funkcije limbikog sustava

Neka podruja telencefalona, meumozga i tegmentuma modanog debla tijesno su povezana i oblikuju jedinstven funkcionalni sustav. Najuoljiviji dio tog sustava je rubni reanj modane polutke (lobus limbicus), pa stoga i cijeli sustav nazivamo limbiki sustav. Slika 38-1 prikazuje mali shematski atlas mediobazalnog telencefalona, septalnopreoptikog podruja, amigdala i prednjeg dijela hipotalamusa, a dio limbikih struktura ve je spominjan u ranijim poglavljima. Kao uvod u razmatranje sloenih funkcija limbikih i pridruenih struktura, u ovom poglavlju razmatramo 4 glavne teme: 1) Kako je retrokomisurni hipokampus povezan s ostatkom modane kore (trisinaptiki put) te s hipotalamusom i ostalim subkortikalnim strukturama (Papezov krug). 2) Kako skup povezanih subkortikalnih struktura, to se proteu od modanog debla do mediobazalnog telencefalona, oblikuje funkcionalni sredinji limbiki kontinuum. 3) Kako su amigdala povezana s mediobazalnim telencefalonom, hipotalamusom i brojnim podrujima modane kore. 4) Kakva je uloga limbikih i paralimbikih polja modane kore u odravanju homeostaze i usklaivanju unutarnjih stanja organizma s realnostima vanjskog svijeta. Hippocampus retrocommissuralis je troslojni archicortex I cornu ammonis (CA) i fascia dentata (FD) su primjeri troslojne stare modane kore (archicortex). CA i FD imaju vrlo debeli povrinski, molekularni sloj (stratum moleculare), to se u CA dijeli u etiri podsloja (sl. 38-2). No, dok se drugi sloj CA sastoji od piramidnih neurona (stratum pyramidale), drugi sloj FD izgraen je od zrnatih neurona (stratum granulare). Trei, najdublji sloj (stratum multiforme) u CA je izgraen od interneurona i bazalnih dendrita piramidnih neurona i to je stratum oriens. Trei sloj FD osim interneurona sadri i brojne piramidne neurone, a na malom poveanju se ini da je to zavrni raspreni dio CA, uronjen u otvor FD, hilus fasciae dentatae (sl. 38-3). U Amonovom rogu razlikujemo tri citoarhitektnska polja: CA1, CA2 i CA3. Piramidni neuroni polja CA1 su vitkiji i manji, a oni u polju CA3 su krupniji i tamnije obojeni; no, glavna razlika ta dva polja je u tome to aksoni zrnatih stanica FD (mahovinasta vlakna) sinaptiki zavravaju jedino u polju CA3, na proksimalnim dendritima piramidnih neurona (sl. 38-2), pa stoga samo CA3 polje ima posebni podsloj u prvom sloju (substratum lucidum). Nadalje, kolaterale piramidnih neurona polja CA3 oblikuju znaajan sustav intrakortikalnih veza, Schafferove kolaterale. I piramidni neuroni CA i zrnati neuroni FD imaju dendritike trnove, a svi su ti neuroni ekscitacijski i njihov je neurotransmiter glutamat. Neuropatolozi polje CA1 obino oznaavaju kao Sommerov sektor, tj. podruje Amonovog roga posebno osjetljivo na hipoksiju i ishemiju, u kojem npr. tijekom kronine epilepsije propada velik dio piramidnih neurona. S druge strane, polja CA2/CA3 patolozi oznaavaju kao rezistentni sektor, jer su tu navedene promjene mnogo slabije izraene. Trisinaptiki put povezuje hipokampus s ostatkom modane kore Amonov rog i fascija dentata su poseno povezani s drugim limbikim, paralimbikim i heteromodalnim poljima modane kore. Meutim, vrlo je malo tih veza izravno CA i FD aferentna kortikokortikalna vlakna primaju poglavito iz dva susjedna paralimbika polja parahipokampalne vijuge: peririnalnog polja (Brodmannova polja 35 i 36) i entorinalnog polja (Brodmannovo polje 28). S druge strane, aksoni piramidnih neurona CA uglavnom zavravaju u subikulumu (tek manji dio ulazi u forniks), a aksoni piramidnih neurona subikuluma (osim to ine glavninu postkomisurnog forniksa) mono se projiciraju u entorinalno i peririnalno polje, a manjim dijelom i u neka druga paralimbika polja. Napokon, entorinalno i peririnalno polje su vrlo opseno i dvosmjerno povezana s najveim dijelom preostale modane kore. Prema tome (ako zanemarimo neke iznimke), moe se kazati da je entorinalno polje glavno ulazno, a subiculum glavno izlazno podruje za veze retrokomisurnog hipokampusa s ostatkom modane kore. Sam tijek neuralnih signala kroz hipokampus se odvija kroz trisinaptiki put (sl. 38-4). Prvi neuron tog puta su piramidni neuroni II. i III. sloja entorinalnog polja (lamina principalis externa). Aksoni tih neurona se probijaju kroz subikulum, oblikujui fasciculus perforans, a sinaptiki zavravaju na dendritima zrnatih neurona u prvom sloju FD. Zrnati neuroni FD su drugi neuron tog puta, a njihovi aksoni (mahovinasta vlakna) prolaze kroz hilus fasciae dentatae i sinaptiki zavravaju na proksimalnom dijelu apikalnih dendrita piramidnih neurona polja CA3 (oblikujui posebni podsloj prvog sloja, stratum lucidum). Trei neuron trisinaptikog puta su piramidni neuroni polja CA3, iji aksoni daju Schafferove kolaterale. Te kolaterale sinaptiki zavravaju na apikalnim dendritima piramidnih neurona polja CA1. Aksoni piramidnih neurona polja CA1 manjim dijelom ulaze u sastav forniksa (oblikuju tanki bijeli sloj, alveus, na ventrikularnoj povrini retrokomisurnog hipokampusa), no uglavnom se projiciraju u subiculum. Aksoni piramidnih neurona subikuluma oblikuju glavninu postkomisurnog forniksa, a takoer se mono projiciraju u entorinalno i peririnalno polje i tako zatvaraju neuronski krug trisinaptikog puta. Trisinaptiki put je glavni unutarnji neuronski krug retrokomisurnog hipokampusa, koji svojim ulazno-izlaznim vezama s entorinalnim poljem i subikulumom ujedno prestavlja glavna vrata za protok informacija izmeu retrokomisurnog hipokampusa i ostatka modane kore. Papezov krug preko meumozga povezuje vanjski i unutarnji prsten rubnog renja Ameriki neurolog James Papez je 1937. opisao neuronski krug (Papezov krug) koji je bitan za povezivanje svjesnih vidova emocionalnog ponaanja i pridruenih podsvjesnih

381

375

autonomnih reakcija (sl. 38-5). Fornix je veliki snop to se iz retrokomisurnog hipokampusa projicira u mamilarna tijela hipotalamusa. Mamilarna tijela alju fasciculus mamillothalamicus u prednji, limbiki teritorij talamusa, a taj se projicira u modanu koru vanjskog prstena rubnog renja. Kako hipotalamus ima kljunu ulogu u autonomnim reakcijama to prate emocionalno ponaanje, a ozljede cingularne vijuge ili temporopolarna epilepsija u ljudi poremete emocionalno ponaanje, neuronski krug to povezuje sva ta kortikalna i subkortikalna limbika podruja omoguuje usklaeno pojavljivanje svjesnih i autonomnih vidova emocija. U Papezovo doba i dugo nakon toga, vjerovalo se da je forniks sastavljen od aksona piramidnih neurona Amonovog roga, to se okupe u tanki sloj (alveus) bijele tvari na ventrikularnoj povrini postkomisurnog hipokampusa, potom oblikuju tanku bijelu ploicu (fimbria hippocampi) i pristignu pod splenium corporis callosi, gdje lijevi i desni forniks

razmijene velik broj aksona (commissura hippocampi s. commissura fornicis). Odatle trup oba forniksa (corpus fornicis) tee ispod kalozuma u krovu III. komore prema rostralno, a izmeu forniksa i ventralne strane kalozuma je razapet septum pellucidum. Kad dospiju blizu prednje komisure (commissura anterior), lijevi i desni forniks se raziu i zaoble poput stupia (columnae fornicis), zaviju naglo nadolje i unazad i urone u hipotalamus (pars tecta columnae fornicis), pa sinaptiki zavre u mamilarnim tijelima. Tijekom sekcije mozga moemo se lako uvjeriti u ispravnost tog opisa, no danas znamo i da su neke pojedinosti Papezovog tumaenja pogrene. Kao prvo, glavninu forniksa ne izgrauju aksoni piramidnih neurona Amonovog roga, nego aksoni piramidnih neurona subikuluma. Nadalje, forniks ne zavrava samo u mamilarnim tijelima, nego i u septalno-preoptikom podruju i u prednjem (limbikom) teritoriju talamusa. Drugim rijeima, retrokomisurni hipokampus na limbiki

376

dio talamusa ne djeluje samo neizravno (preko mamilotalamikog puta), nego i izravno. tovie, ako hipokampus zbilja ima ulogu u emocionalnom ponaanju, onda prema dananjim shvaanjima svakako treba uzeti u obzir i projekciju u septalno-preoptiko podruje. Uz hipotalamus, upravo amigdala i septalno-preoptiko podruje imaju kljunu ulogu u emocionalnom ponaanju. Osim toga, mamilotegmentalni put zavrava u limbikom polju mezencefalona, pa i to valja uzeti u obzir. Nadalje, prednji teritorij talamusa najslabije se projicira u prednji dio cingularne vijuge glavni ciljevi tih talamokortikalnih aksona su stranji dio cingularne vijuge, retrosplenijalno podruje, te entorinalno polje i praesubiculum i parasubiculum. Drugim rijeima, talamokortikalni aksoni kroz cingulum (snop bijele tvari u unutranjosti cingularne i parahipokampalne vijuge) izravno dospijevaju u paralimbika polja u susjedstvu retrokomisurnog hipokampusa. Stoga, na temelju tih novih podataka, Papezov krug ima sljedee elemente: subiculum fornix postcommissuralis nucleus mamillaris medialis fasciculus mamillothalamicus AV, AD, AM i LD jezgra talamusa talamokortikalni aksoni cinguluma praesubiculum, parasubiculum i entorinalno polje fasciculus

perforans fascia dentata. Fornix se sastoji od nekoliko komponenti: 1) Fornix praecommissuralis A: to su aksoni piramidnih neurona Amonovog roga to zavravaju iskljuivo u lateralnoj septalnoj jezgri (ta se jezgra potom mono projicira u medijalni septalni sklop, to alje izravnu povratnu projekciju u retrokomisurni hipokampus kroz ventralni amigdalofugalni put). 2) Fornix praecommissuralis B: to su aksoni piramidnih neurona subikuluma to takoer odlaze u lateralnu septalnu jezgru, ali sinaptiki zavravaju i u nucleus accumbens septi, nucleus olfactorius anterior, hippocampus praecommissuralis, medijalnom frontalnom korteksu i modanoj kori to prekriva gyrus rectus. Tu valja istaknuti projekciju u nucleus accumbens naime, aksoni forniksa izravno sinaptiki zavravaju na neuronima to se projiciraju u bazalni telencefalon i lokomocijsko polje mezencefalona. Stoga se vjeruje da je to vana veza limbikog sustava i somatskih motorikih mehanizama. 3) Fornix postcommissuralis: to su skoro iskljuivo aksoni piramidnih neurona subikuluma, to uglavnom zavravaju u mamilarnom tijelu. No, dio tih aksona

377

izravno zavri u limbikim jezgrama talamusa, ventromedijalnom dijelu hipotalamusa i intersticijskoj jezgri strije terminalis. Uz te eferentne projekcije retrokomisurnog hipokampusa (za subkortikalne strukture), bitne su ve spomenute mone projekcije subikuluma u entorinalno i peririnalno polje (kortikokortikalne eferentne veze). Sredinji limbiki kontinuum je skup povezanih subkortikalnih struktura to se proteu od mediobazalnog telencefalona do modanog debla Tri glavna dijela sredinjeg limbikog kontinuuma su: septalnopreoptiko podruje, hipotalamus i limbiko polje mezencefalona Neke strukture telencefalona, diencefalona i tegmentuma mezencefalona oblikuju kontinuiran rostrokaudalni niz sive i bijele tvari uz sredinju crtu, a funkcionalno su tijesno povezane i meu sobom i s ostalim dijelovima limbikog sustava. Cijeli taj sustav nazivamo sredinji limbiki kontinuum. Sredinji dio tog sustava je hipotalamus, prednji kraj sustava je septalno-preoptiko podruje (to je opseno povezano s amigdalama, hipokampusom, mediobazalnim telencefalonom i njunim sustavom), a kaudalni kraj sustava su razliite strukture to oblikuju limbiko polje mezencefalona. Sredinji limbiki kontinuum (sl. 38-6) ini sr limbikog sustava zbog

sljedeih razloga: 1) Tuda prolaze uzlazne projekcije to povezuju autonomne i osjetno-motorike visceralne strukture rombencefalona s hipotalamusom. 2) Tuda prolaze silazne projekcije preko kojih hipotalamus djeluje na somatske i visceralne izvrne strukture modanog debla i kraljenine modine. 3) Tuda prolaze i svi monoaminski i acetilkolinski uzlazni sustavi iz modanog debla na putu do diencefalona i telencefalona. 4) Corpus mamillare povezuje taj sustav s Papezovim krugom. 5) Hipotalamo-hipofizni sustav ima sredinju ulogu u nadzoru nad neuroendokrinim funkcijama. 6) Amigdala, hipokampalna formacija, limbika modana kora i isocortex s tim su kontinuumom povezani brojnim dodatnim i dvosmjernim neuronskim vezama. Veinu struktura sredinjeg limbikog kontinuuma povezuju tri uzduna (rostrokaudalna) snopa aksona: fasciculus telencephalicus medialis (= MFB snop, engl. medial forebrain bundle), fasciculus longitudinalis dorsalis (FLD = Schtzov snop) i stria medullaris thalami.

378

Septalno i preoptiko podruje su medijalni nastavak mediobazalnog telencefalona Septalno podruje (regio septalis) je malo podruje telencefalona to sudjeluje u velikom broju funkcija (hranjenje, pijenje, mokrenje, defekacija, spolno ponaanje i razmnoavanje, agresivnost). Septum je vorno mjesto brojnih neuronskih krugova to povezuju hipokampalnu formaciju, preoptiko podruje, hipotalamus i monoaminske jezgre modanog debla. Glavne jezgre tog podruja su: nucleus septalis lateralis, nucleus septalis medialis i nucleus diagonalis verticalis. Obino medijalnu septalnu jezgru (= Ch1 skupina acetilkolinskih neurona) i okomitu dijagonalnu jezgru (Ch2 skupina) oznaavamo kao medijalni septalni sklop. Od aferentnih neuronskih veza septalnog podruja istiemo monu projekciju iz retrokomisurnog hipokampusa za lateralnu septalnu jezgru (ti aksoni dolaze kao fornix praecommissuralis), te brojna aferentna vlakna to dolaze iz preoptikog podruja, hipotalamusa i modanog debla (posebice iz parabrahijalnih jezgara i dorzalne jezgre vagusa). Od eferentnih neuronskih veza septalnog podruja istiemo acetilkolinsku projekciju skupina Ch1 i Ch2 u retrokomisurni hipokampus i entorinalno polje. Od lateralne septalne jezgre polaze tri glavna snopa eferentnih aksona: a) masivna projekcija u Ch1 i Ch2, b) aksoni to kroz MFB snop odlaze u preoptiko podruje, hipotalamus i tegmentum modanog debla i c) aksone to kao stria medullaris thalami odlaze u intralaminarne jezgre talamusa i medijalnu habenularnu jezgru epitalamusa. Preoptiko podruje (regio preoptica) oblikuje dio prednje stijenke III. modane komore. To je uski traak neurona to se pruaju od prednje komisure do rostralnog ruba hijazme (sl. 38-1B). Glavne jezgre tog podruja su nucleus preopticus medialis i nucleus preopticus lateralis (to se bez otrih granica nastavlja u podruje bazalnog telencefalona). U ljudskom mozgu u tom je podruju opisana i spolno dimorfna jezgra, to je mnogo vea (i ima vie neurona) u mukaraca nego u ena, a ima promijenjen izgled i grau u homoseksualaca. Nadalje, na granici preoptikog podruja i prednjeg dijela hipotalamusa nalazi se jo jedna vana jezgra nucleus suprachiasmaticus, tj. predvodnik svih cirkadijanih bioritmova u sisavaca. Lateralna i medijalna preoptika jezgra su opseno povezane s ostalim limbikim strukturama. Medijalna preoptika jezgra je ukljuena u brojne znaajne funkcije: termoregulaciju, hranjenje, razmnoavanje, hipovolemijsku e, modulaciju luenja gonadotropina, muko spolno ponaanje, neke oblike ponaanja karakteristine za odnos majke i dojeneta. Hipotalamus je kljuna postaja razliitih neuronskih krugova limbikog sustava Hypothalamus je jedino podruje meumozga vidljivo na bazi mozga (tri strukture na bazi mozga to su dijelovi hipotalamusa su: chiasma opticum, infundibulum i corpora mamillaria). U rostrokaudalnom smjeru hipotalamus dijelimo u tri podruja (smjetena iznad tri vidljive strukture na bazi mozga): supraoptiko (iznad hijazme), tuberoinfundibularno (iznad drka hipofize) i mamilarno. Hipotalamus dijelimo i u tri uzdune zone (u smjeru od III. komore prema lateralno): periventrikularnu (vrlo tanki sloj

ispod ependima III. komore), medijalnu (u njoj je veina neurosekrecijskih neurona) i lateralnu (njezin je glavni sadraj MFB snop). Granicu medijalnog i lateralnog podruja oznaava fornix postcommissuralis to kroz hipotalamus prolazi na putu do mamilarnog sklopa jezgara u kojima zavrava. Hipotalamus je dio Papezovog kruga, dio sredinjeg limbikog kontinuuma, sadri histaminske neurone to se projiciraju u modanu koru, MFB snop je glavni sadraj lateralnog hipotalamusa, sve druge limbike strukture opseno su povezane s hipotalamusom, hipotalamus takoer nadzire aktivnost cijelog autonomnog ivanog sustava, a djelujui na hipofizu nadzire i aktivnost cijelog endokrinog sustava. Zbog svega toga, hipotalamus je kljuna postaja razliitih neuronskih krugova limbikog sustava. Limbiko polje mezencefalona sadri 4 strukture: VTA, PAG, oralne rafe-jezgre i nucleus interpeduncularis Limbiko polje mezencefalona obuhvaa najvei dio tegmentuma. Sredinji dio tog polja je substantia grisea centralis, tj. velika srcasta nakupina malih neurona to okruuju aqueaeductus mesencephali. Stoga je danas vrlo proiren naziv periakveduktalna griseja (PAG) (sl. 36-1). PAG ima vanu ulogu u razliitim funkcijama i vidovima ponaanja: glasovnom izraavanju emocija (npr. plakanju, kricima, jaucima, smijehu PAG je veza izmeu limbikih struktura i nucleus ambiguus to inervira miie drijela i glasnica!), enskom spolnom ponaanju (barem u takora), regulaciji luenja inzulina iz guterae i regulaciji luenja hormona nadbubrene lijezde. Ovdje istiemo dvije uloge PAG: ulogu u nocicepciji i ulogu u afektivnoj obrambenoj reakciji. PAG je kljuna postaja u silaznom sustavu za nadzor nad prijenosom osjeta boli: PAG se mono projicira u nucleus raphes magnus (u produljenoj modini) od koje u dorzalni rog kraljenine modine silazi rafespinalni put. Posebno je zanimljiva uloga PAG u afektivnoj obrambenoj reakciji. Prijetei i stresni podraaji mogu izazvati karakteristini slijed autonomnih reakcija i postupaka, to su posebno dobro proueni u make. Somatomotorike komponente te reakcije ukljuuju sljedeemaka ui polegne unazad, sike i rei, a prednjom apom nastoji ogrepsti i udariti stvarnog ili zamiljenog protivnika. Autonomne reakcije to prate takvo ponaanje su ove: proirenje zjenica, piloerekcija (nakostrijeene dlake), ubrzanje sranog bila i povienje krvnog tlaka, pojaano i produbljeno disanje, suavanje krvnih ila koe, bubrega i probavnog sustava, uz istodobno proirenje krvnih ila skeletnih miia. Ukratko, uz znake pojaane napetosti, uzbuenosti i simpatike aktivacije, maka pokazuje jasnu spremnost da se bori (ili da pobjegne, ako je neprijatelj odve opasan) to se esto slikovito opisuje kao reakcija udari ili bjei (engl. fight or flight response), tj. agonistiko ponaanje. Bitno je da takav lani bijes (engl. sham rage) moemo izazvati i u odsutnosti stvarnih podraaja elektrinim podraivanjem PAG (kronino ugraena mikroelektroda). Slini se uinci mogu izazvati i elektrinim podraivanjem susjednog, kaudalnog podruja hipotalamusa. ini se da u tom ponaanju kljunu ulogu ima neuronski krug to povezuje prednje podruje hipotalamusa, ventromedijalnu jezgru hipotalamusa i PAG. Pritom je taj sustav pod znatnim utjecajem septalnog podruja i amigdala.

379

Nadalje, ventralni dio tegmentuma (to ini dno interpedunkularne udubine) sadri nekoliko vanih limbikih struktura: nucleus interpeduncularis i skup od 5 dopaminskih jezgrica za koje rabimo skupni naziv area tegmentalis ventralis (VTA). Ventralna tegmentalna areja (VTA) je zapravo kaudalni produljak lateralnog podruja hipotalamusa (area hypothalamica lateralis skupine neurona ratrkanih izmeu aksona MFB snopa). Uzlazni dopaminski aksoni VTA ulaze u sastav MFB snopa. Ti aksoni posebno gusto inerviraju limbiki dio strijatuma (nucleus accumbens septi), centralnu jezgru amigdala, motoriku i premotoriku modanu koru, prefrontalnu asocijacijsku modanu koru i paralimbika podruja modane kore (gyrus cinguli polje 24, area entorhinalis polje 8, prelimbiki frontalni korteks polje 32). Dopaminska projekcija iz VTA je ukljuena u regulaciju motorikih, motivacijskih i afektivnih procesa i spoznajnih funkcija, a poremeaj tog dopaminskog sustava smatra se posebno znaajnim za patofiziologiju shizofrenije i bolesti ovisnosti. Pored toga, dvije serotoninske rafe jezgre smjetene u mezencefalonu (nucleus raphes dorsalis = B7 te nucleus centralis superior = B6+B8) tijesno su vezane uz limbiki sustav. Dorzalna rafe jezgra je krupna i smjetena ventralno uz PAG u sredinjoj crti, a nucleus centralis superior je smjetena u sredinjoj crti na prijelazu iz ponsa u mezencefalon. Serotoninski aksoni rafe jezgara takoer ulaze u sastav MFB snopa i inerviraju sva glavna podruja diencefalona i telencefalona. Stoga se ini da imaju opu modulacijsku ulogu u regulaciji ponaanja i modanih funkcija. Te dvije rafe jezgre primaju izravnu i neizravnu (preko nucleus interpeduncularis) projekciju iz habenula. To se smatra zavrnim dijelom polisinaptikog puta kojim retrokomisurni hipokampus djeluje na rafe jezgre: hippocampus fornix praecommissuralis septum stria medullaris thalami nucleus habenulae medialis et lateralis tractus habenulointerpeduncularis. U

rezus majmuna je prefrontalna modana kora (polja 6, 9 i 10) jedini dio neokorteksa to se izravno projicira u rafe jezgre mezencefalona. U saetku, limbiko polje mezencefalona s ostalim (posebice limbikim) podrujima povezuju ovi snopovi: tractus habenulointerpeduncularis, tractus mamillotegmentalis, FLD i MFB (pritom je osobito bitna dopaminska i serotoninska projekcija unutar MFB snopa). MFB i FLD oblikuju ventralni put sredinjeg limbikog kontinuuma MFB snop (MFB = medial forebrain bundle = fasciculus telencephalicus medialis) je sredinji uzduni (rostrokaudalni) put to dvosmjerno povezuje sve strukture sredinjeg limbikog kontinuuma. Taj snop see od septalnog podruja do lateralnog tegmentuma mosta i produljene modine, a ujedno oblikuje glavni sadraj lateralnog dijela hipotalamusa. MFB je vrlo sloen snop, sastavljen od niza kratkih i dugih uzlaznih i silaznih aksona. Najvanija komponenta MFB snopa su uzlazni monoaminski aksoni to tuda prolaze na putu do meumozga, bazalnih ganglija i modane kore: noradrenalinski aksoni (iz nucleus locus coerulei), serotoninski aksoni (iz rafe jezgara mezencefalona) te dopaminski aksoni (iz VTA i SNc). Tuda prolaze i acetilkolinski aksoni skupina Ch5 i Ch6 (za talamus). Nadalje, kroz MFB snop aksoni iz centralne jezgre amigdala, septalno-preoptikog podruja i hipotalamusa silaze u modano deblo, a istim putem uzlaze brojni drugi aksoni iz modanog debla, to inerviraju limbika podruja diencefalona i telencefalona. Fasciculus longitudinalis dorsalis (FLD = Schtzov snop) je takoer sloen snop sastavljen od tankih uzlaznih i silaznih aksona, a see od stranjeg dijela hipotalamusa do kaudalnog dijela produljene modine. Cijelom duljinom FLD je smjeten periventrikularno (uz stijenku III. komore i

380

uz aquaeductus mesencephali, odnosno blizu sredinje crte ispod dna IV. komore). Habenula je kljuna postaja dorzalnog puta sredinjeg limbikog kontinuuma Zaseban snop dvosmjerno povezuje septalno-preoptiko podruje s habenulama (jezgre epitalamusa) to je stria medullaris thalami, to se vidi na granici medijalne i dorzalne povrine talamusa (sl. 38-6 i 38-7). Habenula se sastoji od dvije jezgre: nucleus habenulae medialis i nucleus habenulae lateralis. Od obje jezgre odlazi jedinstven snop u tegmentum mezencefalona: tractus habenulointerpeduncularis (= fasciculus retroflexus Meynerti). No, iako te projekcije teku kao jedinstven snop, aferentno-eferentne veze medijalne i lateralne habenularne jezgre su razliite. Medijalna habenularna jezgra prima aferentna vlakna (kroz stria medullaris thalami) iz septalnih skupina Ch1 i Ch2, te aferentna vlakna iz rafe jezgara i PAG mezencefalona (ta vlakna uzlaze kroz tractus habenulointerpeduncularis). Eferentni aksoni iz medijalne habenularne jezgre odlaze kroz tractus habenulointerpeduncularis iskljuivo u nucleus interpeduncularis (neparnu jezgru smjetenu u sredinjoj crti u ventralnom tegmentumu mezencefalona). Lateralna habenularna jezgra prima aferentna vlakna iz septuma (nucleus diagonalis verticalis = Ch2), bazalnog telencefalona (nucleus diagonalis horizontalis = Ch3 te nucleus basalis Meynerti = Ch4), medijalnog odsjeka paliduma (GPi), te limbikog polja mezencefalona (VTA, PAG i rafe jezgre). No, njezini eferentni aksoni mimoilaze interpedunkularnu jezgru i zavravaju u rafe jezgrama (nucleus raphes dorsalis i nucleus centralis superior), PAG i zbijenom dijelu supstancije nigre (SNc). Ta projekcija za SNc zatvara neuronski krug kojim limbiki sustav moe djelovati na motoriko ponaanje: SNc striatum pallidum habenula SNc.

Opisane projekcije oblikuju dorzalni put sredinjeg limbikog kontinuuma. No, iako su te veze lako uoljive i odavno poznate, njihove funkcije jo uvijek slabo poznajemo. Lateralna retikularna formacija modanog debla sadri 4 skupine struktura povezanih s limbikim sustavom i ukljuenih u visceralne i autonomne funkcije Lateralni, parvocelularni dio retikularne formacije je dobro razvijen jedino u rombencefalonu (medulla oblongata + pons) i vrlo je sloene citoarhitektonske grae. Ovdje istiemo 4 skupine struktura tog podruja (vidi sl. 17-3) to su ukljuene u visceralne i autonomne funkcije i tijesno vezane uz limbiki sustav, a uz to sadre noradrenalinske i acetilkolinske jezgre. 1) Nucleus reticularis parvocellularis: to je glavni izvor aferentnih neurona za motorike jezgre modanih ivaca rombencefalona (neke od tih jezgara su i smjetene u tom dijelu retikularne formacije) i ima kljunu ulogu u refleksima posredovanim tim ivcima (npr. gutanju, kaljanju, povraanju, kihanju). U tom je podruju i noradrenalinska skupina A5. 2) Area reticularis superficialis ventrolateralis (ARSVL): to je citoarhitektonski heterogena ali funkcionalno jedinstvena zona ukljuena u regulaciju srano-krvoilnog sustava i disanja te supresiju boli, a posebno je dobro povezana s PAG, parabrahijalnim jezgrama, Klliker-Fuseovom jezgrom, solitarnom jezgrom i hipotalamusom, te respiracijskim motoneuronima (nucleus phrenicus u C2-C4) i preganglijskim simpatikim neuronima. Uz ARSVL su vezane i noradrenalinska skupina A1 i adrenalinska skupina C1. 3) Tegmentum pontis laterale: to je proireni rostralni

381

4)

kraj lateralne retikularne formacije, u kojem su dvije vane skupine neurona: a) nuclei parabrachiales (nucleus parabrachialis lateralis + nucleus parabrachialis medialis) i b) nucleus Klliker-Fuse. Te dvije skupine neurona oblikuju parabrahijalno polje (area parabrachialis). Naime, jezgre su smjetene s obje strane polaznog dijela gornjih krakova malog mozga, a stariji naziv za gornje krakove je brachia conjunctiva. Nadalje, u tom su podruju i noradrenalinska jezgra nucleus locus coerulei (A6+A4) te acetilkolinske skupine Ch5 (nucleus tegmenti pedunculopontinus = NTP) i Ch6 (nucleus tegmenti dorsolateralis = NTD). To je podruje (posebice parabrahijalno polje) tijesno povezano s ARSVL, solitarnom jezgrom i dorzalnom jezgrom vagusa, centralnom jezgrom amigdala, intersticijskom jezgrom strije terminalis (nucleus interstitialis striae terminalis = NIST) i inzulom, a bitno je za regulaciju rada sranokrvoilnog, respiracijskog i probavnog sustava. Zbijeni dio (pars compacta) pedunkulopontine jezgre (NTPc) je zapravo lokomocijsko podruje mezencefalona. Naime, elektrinim podraivanjem tog podruja u decerebrirane make ili takora izazivamo koordiniranu lokomociju (pokrete hodanja) na pokretnoj traci. NTPc prima projekcije iz limbikog dijela strijatuma (nucleus accumbens septi), a eferentne aksone alje u retikularnu formaciju i u kraljeninu modinu. Glavna osjetna visceralna jezgra, nucleus solitarius, te glavna parasimpatika jezgra, nucleus dorsalis nervi vagi.

Uz njih su vezane adrenalinska skupina C2 i noradrenalinska skupina A2. U takora i make, medijalna parabrahijalna jezgra je kljuna struktura za obradu i prijenos (prema inzuli) okusnih informacija. Stoga je neki nazivaju okusnim poljem mosta (engl. pontine taste area). Jezgra prima monu aferentnu projekciju iz okusnog pola (polus gustatorius) solitarne jezgre (u kojem zavre primarna okusna vlakna VII., IX. i X. ivca), a alje eferentnu projekciju u VPM jezgru talamusa (odatle projekcija odlazi u okusnu modanu koru inzule i frontalnog operkuluma). No, nije sigurno da istu ulogu ta jezgra ima i u ljudskom mozgu. Naime, dosad je u majmuna opisana jedino izravna projekcija okusnog pola solitarne jezgre u VPM jezgru talamusa. No, medijalna parabrahijalna jezgra prima i visceralne osjetne informacije iz kaudalnog dijela solitarne jezgre, a projicira se i u centralnu jezgru amigdala i bazalni telencefalona te izravno u modanu koru inzule. Stoga se openito smatra da su okusne i visceralne informacije na razini modane kore predstavljene u inzuli i frontoparijetalnom operkulumu, te da sustav solitarne jezgre parabrahijalno polje ARSVL centralna jezgra amigdala lateralni hipotalamus NIST inzula ima kljunu ulogu u visceralnim (srano-krvoilnim, respiracijskim i probavnim) refleksima, regulaciji visceralnih funkcija i autonomnim reakcijama to prate emocionalno ponaanje. Nucleus Klliker-Fuse bar djelomice odgovara fizioloki definiranom pneumotaksijskom centru, a takoer je mono povezana uz solitarnu jezgru, ARSVL, preoptiko-

382

hipotalamiko lateralno podruje i centralnu jezgru amigdala, dok mone silazne projekcije alje u kaudalni dio produljene modine i kraljeninu modinu (za respiracijske motoneurone u nucleus phrenicus i za simpatike preganglijske neurone). ARSVL glavne aferentne informacije prima iz kaudalnog dijela solitarne jezgre (ope viscerosenzibilno podruje), a potom te visceralne informacije (posebice kardiovaskularne i baroreceptivne) dostavlja u hipotalamus. Taj uzlazni sustav aktivira vazopresinske neurone supraoptike i paraventrikularne jezgre hipotalamusa i time pojaa luenje vazopresina (= antidiuretski hormon, ADH). Nadalje, ARSVL alje mone silazne projekcije na autonomne i respiracijske neurone kraljenine modine. ini se da su noradrenalinske skupine A1, A2 i A5 posebno ukljuene u kontrolu kardiovaskularnog i respiracijskog sustava. Osim to inerviraju brojne strukture modanog debla, te jezgre sudjeluju u sljedeem neuronskom krugu: solitarna jezgra se projicira na A1, A1 i A2 se projiciraju u A5, a A5 alje silazne projekcije izravno na simpatike motoneurone kraljenine modine. Rezultati brojnih fiziolokih pokusa navode na zakljuak da je skupina A5 vazomotoriki centar modanog debla. tovie, elektrino podraivanje centralne jezgre amigdala, NIST i medijalne preoptike jezgre moe uzrokovati promjene sranog bila, disanja i krvnog tlaka, a sve te jezgre primaju izravne projekcije iz skupina A1 i A2. Osim toga, poznato je da periferni receptori srano-krvoilnog sustava (baroreceptori i kemoreceptori) posredstvom IX. i X. modanog ivca djeluju na luenje vazopresina u paraventrikularnoj jezgri hipotalamusa. Pritom baroreceptori i receptori za istezanje sranog atrija inhibiraju luenje ADH, dok kemoreceptori to luenje vjerojatno potiu. Centralni nastavci primarnih osjetnih neurona IX. i X. ivca zavravaju u solitarnoj jezgri, ona se projicira u A1/A2, a A1 i A2 alju eferentne aksone izravno u paraventrikularnu i supraoptiku jezgru hipotalamusa. Corpus amygdaloideum je bazalni ganglij limbikog sustava smjeten u vrhu sljepoonog renja Corpus amygdaloideum (= amygdala) je velik sklop jezgara smjeten u dorzomedijalnom dijelu vrha sljepoonog renja (gdje oblikuje dio rostromedijalne i rostrodorzalne stijenke donjeg roga lateralne modane komore sl. 28-1B,C,D). Amigdala su glavni bazalni ganglij limbikog sustava (nastaju od sline razvojne osnove kao neostriatum). U odraslom mozgu, dokaz njihove izvorne povezanosti s neostrijatumom je injenica da rep kaudatusa (smjeten u krovu donjeg roga) zavri tako to se stopi s amigdalama. Jezgre amigdala dijelimo u dvije glavne skupine, kortikomedijalnu i mnogo veu bazolateralnu. Glavne jezgre kortikomedijalnog podruja su: nucleus corticalis amgydalae i nucleus medialis amygdalae. Glavne jezgre bazolateralnog podruja su: nucleus lateralis amygdalae, nucleus basalis amygdalae i nucleus basalis accessorius amygdalae. Pored toga, nucleus centralis amygdalae ima posebnu funkcionalnu ulogu i neuronske veze, pa ju je najpogodnije razmatrati kao zasebni dio amigdala (inae se obino svrstava u kortikomedijalnu skupinu). Ta centralna jezgra tijesno je povezana s repom kaudatusa i s intersticijskom jezgrom strije terminalis (nucleus interstitialis striae terminalis = NIST). Tri velika snopa aksona povezuju amigdala s ostalim modanim podrujima. To su: stria olfactoria lateralis,

stria terminalis i ventralni amigdalofugalni put. Stria olfactoria lateralis je dio njunog sustava. Eferentni aksoni iz amigdala odlaze u brojna modana podruja: a) septalno-preoptiko podruje i hipotalamus, b) talamus, c) brojna podruja modanog debla, d) corpus striatum i e) brojna podruja modane kore. Aferentna vlakna za amigdala uglavnom dolaze iz onih podruja u koja se amigdala projiciraju. Ventralni amigdalofugalni put i stria terminalis povezuju amigdala i septalno-preoptiko podruje Ventralni amigdalofugalni put zapravo je dvosmjerni put, sastavljen od velike mase aksona to se lepezasto ire od amigdala kroz bazalni telencefalon (substantia innominata) do diencefalona i septalno-preoptikog podruja (sl. 38-7). Dio aksona se odvoji i inervira medijalni frontalni korteks, drugi dio zavrava u septalnom i lateralnom preoptikom podruju, a trei dio kroz donji pedunkul talamusa ulazi u magnocelularni dio mediodorzalne jezgre talamusa (MDmc). Iz centralne jezgre amigdala polaze brojni aksoni to kroz ventralni amigdalofugalni put dospiju u MFB snop i potom u modano deblo to je amigdalotegmentalna projekcija). Aksoni tog puta inerviraju acetilkolinske skupine Ch3 i Ch4, NIST, kaudalni dio lateralnog hipotalamusa, a kad dospiju u modano deblo inerviraju brojne strukture, npr. nucleus peripeduncularis, SNc, VTA, nucleus cuneiformis, nuclei raphes, PAG, nucleus locus coerulei, retikularnu formaciju rombencefalona, nucleus dorsalis nervi vagi, nucleus solitarius, nuclei parabrachiales, pa i gornje segmente vratnog dijela kraljenine modine. Tim putem do amigdala takoer dospijevaju aksoni to polaze iz acetilkolinskih skupina Ch3 i Ch4, vlakna iz hipotalamusa (no dio aksona iz hipotalamusa do amigdala dospijeva i kroz striju terminalis), vlakna iz intralaminarnih jezgara talamusa, CGM, vlakna iz parabrahijalnih jezgara modanog debla, te glavnina monoaminskih (DA, NA, 5HT) aksona to prethodno prolaze kroz MFB snop do septalnog podruja. Dio acetilkolinskih i monoaminskih aksona do amigdala dospijeva i kroz striju terminalis. Stria terminalis polazi od kaudalno-medijalnog dijela amigdala, u luku tee du medijalnog ruba repa kaudatusa u krovu donjeg roga, potom lei u zavrnom lijebu (sulcus terminalis) izmeu kaudatusa i dorzalne povrine talamusa, dospijeva iznad prednje komisure i tu se podijeli u tri dijela (sl. 38-6 i 38-7): 1) Prekomisurni (= suprakomisurni) dio to silazi ispred prednje komisure i inervira septalno podruje, a znatan dio tih aksona zavije oko prednje komisure prema kaudalno i potom inervira medijalno preoptiko i prednje hipotalamiko podruje; 2) Komisurni dio to ulazi u sastav prednje komisure i tako povezuje lijeva i desna amigdala; 3) Postkomisurni dio to silazi kaudalno od prednje komisure i inervira intersticijsku jezgru strije terminalis (NIST) i rostralni dio hipotalamusa. Stria terminalis zapravo je dvosmjerni snop, to povezuje amigdala i septalno-preoptiko podruje. Tim snopom takoer prolaze aksoni iz amigdala za neostriatum i nucleus accumbens septi. Cijelom duljinom strije terminalis, izmeu njezinih aksona ratrkani su brojni neuroni, to su posebno brojni u njezinom rostralnom dijelu (u podruju prednje komisure). Sve te neurone nazivamo skupnim nazivom nucleus interstitialis striae terminalis (NIST engl. BNST od bed

383

nucleus of the stria terminalis). NIST je zapravo izmjeteni dio sustava kortikomedijalnih jezgara amigdala i centralne jezgre amigdala, iako je rostralno praktiki srasla s jezgrama septalnog, preoptikog i prednjeg hipotalamikog podruja. Stoga danas mnogi autori zapravo govore o NIST kao strukturi to povezuje amigdala i septalno-preoptiko podruje, tj. o septo-amigdaloidnom kontinuumu. U nekih glodavaca (zamorac), ta jezgra ima izraen spolni dimorfizam naime, u mujaka je NIST dvostruko vea nego u enki. NIST prima aferentna vlakna iz modane kore (inzula i subikulum), amigdala (poglavito medijalne i centralne jezgre), hipotalamusa i modanog debla (posebice iz PAG, VTA, parabrahijalnih jezgara i dorzalne jezgre vagusa). Te projekcije iz modanog debla posebno su znaajne stoga to prenose interocepcijske informacije (iz solitarne jezgre) u amigdala.

NIST alje eferentna vlakna u amigdala (kroz ventralni amigdalofugalni put, poglavito u medijalnu i centralnu jezru), u mediobazalni telencefalon i nucleus accumbens septi, te (kroz MFB snop) u preoptiko podruje i hipotalamus. Nadalje, velik broj aksona iz NIST kroz MFB snop silazi u modano deblo u lateralni tegmentum ponsa i oblongate (za monoaminske jezgre i jezgre ukljuene u visceralne i autonomne funkcije) posebice su gusto inervirane solitarna jezgra i dorzalna jezgra vagusa. Zapravo, NIST se u modanom deblu projicira u ista ona podruja u koja se projicira i centralna jezgra amigdala. Napokon, putem stria medullaris thalami, NIST se projicira u lateralnu habenularnu jezgru, a putem daje ogranke za intralaminarne jezgre talamusa.

384

Amigdala su dvosmjerno povezana s brojnim podrujima modane kore Amigdala alju eferentne aksone u limbika polja (prepiriformno i periamigdaloidno polje, subiculum), paralimbika polja (entorinalno i peririnalno polje, parasubiculum, temporalni pol, prednji dio cingularne vijuge, orbitofrontalna kora, inzula) i brojna izokortikalna polja modane kore: heteromodalna asocijacijska (prefrontalna kora i donji tjemeni renji), unimodalna asocijacijska, pa ak i primarna osjetna polja. Aferentne aksone amigdala takoer primaju iz svih tih polja. Dakle, aferentno-eferentne veze amigdala su vrlo sloene, pa emo istaknuti samo one koje jasno ukazuju na funkcionalni poloaj amigdala unutar limbikog sustava. Limbika i paralimbika kortikalna polja upravljaju odravanjem homeostaze i usklauju unutarnja stanja organizma s realnostima vanjskog svijeta Pri podjeli kortikalnih polja limbikog sustava u limbika i paralimbika polja (za detaljan opis vidjeti 18. poglavlje!), bitno je uoiti da su limbika polja zapravo dijelovi unutarnjeg prstena limbikog renja, kojem su pridrueni mediobazalni telencefalon, rhinencephalon i amigdala. Paralimbika polja su zapravo vanjski prsten limbikog renja, kojem su pridodani neki dijelovi izokorteksa. Orbitofrontalna kora, inzula i temporalni pol okruuju paleokortikalna limbika polja (cortex praepyriformis i substanita perforata anterior), a paralimbika polja cingularne i parahipokampalne vijuge su smjetena uz arhikortikalni hipokampus. Cortex praepyriformis je ujedno i primarno njuno polje modane kore. Limbika polja su dio modane kore najtjesnije povezan s hipotalamusom. Kako hipotalamus nadzire autonomni i endokrini ivani sustav i ima kljunu ulogu u odravanju homeostaze, cirkadijanih bioritmova i upravljanju instinktivnim i nagonskim oblicima ponaanja to su usmjereni na razmnoavanje i preivljavanje jedinke i vrste, limbika polja modane kore imaju vanu ulogu u etiri skupine fiziolokih funkcija i oblika ponaanja: 1) upravljanje hormonskom ravnoteom i tonusom simpatikog i parasimpatikog sustava, 2) modulaciji nagona i motivacijskih stanja, 3) doivljavanju i izraavanju emocija te 4) uenju i pamenju. Paralimbika i heteromodalna asocijacijska polja modane kore povezuju limbika polja s primarnim osjetnomotorikim i unimodalnim asocijacijskim poljima. Paralimbika i heteromodalna polja povezuju i usklauju unutarnja stanja i potrebe organizma s njegovim djelovanjem u okolnom svijetu. Uzajamna povezanost neuronskih krugova i putova limbikog sustava Zbog goleme sloenosti i brojnosti neuronskih veza limbikog sustava, pogodno je jo jednom saeto istaknuti neka njihova kljuna obiljeja. Najmonije kortikalne projekcije za amigdala dolaze iz inzule, za retrokomisurni hipokampus iz entorinalnog i peririnalnog korteksa, a za prepiriformni korteks i mediobazalni telencefalon iz kaudalnog orbitofrontalnog korteksa i temporalnog pola. Hipotalamus se oskudno projicira u cijelu modanu koru (histaminski sustav!), no

mone projekcije alje jedino u limbika polja te u mediobazalni telencefalon i amigdala. Heteromodalna asocijacijska polja su poglavito povezana s paralimbikim i unimodalnim asocijacijskim poljima, a unimodalna polja su poglavito povezana s primarnim osjetno-motorikim poljima. U ljudi i majmuna ne postoje izravne projekcije iz limbikih ili paralimbikih polja u primarna osjetna polja (drugi nii sisavci, npr. glodavci, imaju takve projekcije!). Mogue je da takvo ustrojstvo kortiko-kortikalnih veza ima evolucijsko (adaptivno) znaenje u primata tako se moda osigurava da poetna faza kortikalne obrade osjetnih informacija bude objektivna i neovisna o nagonima i motivacijskim stanjima. Vjerojatno zbog toga emocionalna stanja ne utjeu na percepciju visine tona ili oblika gledanog predmeta. Tzv. vodoravne veze (veze funkcionalno srodnih kortikalnih polja) su posebno dobro razvijene upravo u limbikim, paralimbikim i heteromodalnim poljima. Primjerice, inzula i cingularni korteks su opseno povezani i meusobno i sa svim ostalim paralimbikim poljima. Takve vodoravne veze su mnogo slabije razvijene u unimodalnim i primarnim osjetno-motorikim poljima. Primjerice, primarna osjetna polja (vidno, sluno, somatosenzibilno) meusobno uope nisu izravno povezana -jedina iznimka je tijesna povezanost primarnog somatosenzibilnog i primarnog motorikog korteksa. Isto tako, lijevo i desno primarno vidno polje uope nisu povezani kalozalnim (komisurnim) projekcijama. ini se da je glavna zadaa primarnih i unimodalnih polja vjerni prijenos osjetnih informacija (ili motorikih zapovjedi), dok heteromodalna, limbika i paralimbika polja imaju izrazito integracijske funkcije. Nadalje, i amigdala i hipokampus primaju opsene projekcije iz istih paralimbikih i heteromodalnih polja. No, jedino amigdala primaju projekcije i iz nekih unimodalnih asocijacijskih polja (npr. vidnog inferotemporalnog korteksa). tovie, dok hipokampus eferentne veze alje poglavito u susjedni paralimbiki (entorinalni i peririnalni) korteks te oskudnu projekciju u orbitofrontalni korteks, amigdala alju mone eferentne projekcije ne samo u druga paralimbika polja, nego i u heteromodalna polja, unimodalna asocijacijska polja, pa ak i oskudnu projekciju u primarnu osjetnu koru. Osim toga, i hipokampus i amigdala alju eferentne aksone u limbiki strijatum (nucleus accumbens septi), no jedino amigdala se projiciraju i u neostrijatum (kaudatus i putamen) ta je projekcija jednosmjerna (nema povratnih projekcija iz strijatuma u amigdala). I veze amigdala i hipokampusa s mediobazalnim telencefalonom su bitno razliite: hipokampus prima monu projekciju iz medijalne septalne i okomite dijagonalne jezgre, a alje eferentnu projekciju u lateralnu septalnu jezgru. Amigdala nemaju izravnih veza sa septalnim podrujem, nego su dvosmjerno povezana s bazalnim telencefalonom (nucleus basalis Meynerti Ch4, nucleus diagonalis horizontalis Ch3). Limbike jezgre talamusa (AV, AD, AM i LD ) su dvosmjerno povezane s hipokampusom, ali ne i s amigdalama. Amigdala se projiciraju u MDmc jezgru talamusa, ali ne primaju povratnu projekciju iz te jezgre, nego iz intralaminarnih jezgara talamusa. Limbike jezgre talamusa su glavni izvor talamokortikalnih aksona za stranji cingularni korteks, retrosplenijalni korteks i paralimbika polja parahipokampalne vijuge. Te jezgre su i vana postaja

385

Papezovog kruga, jer u njima sinaptiki zavrava fasciculus mamillothalamicus. Napokon, hipokampus je dvosmjerno povezan s mamilarnim jezgrama hipotalamusa, dok amigdala s tim sklopom nemaju skoro nikakvih veza. Umjesto toga, amigdala su mono povezana s ventromedijalnom jezgrom hipotalamusa i neuronima lateralnog podruja hipotalamusa. Pored toga, za razliku od hipokampusa, amigdala su mono i dvosmjerno povezana s brojnim strukturama modanog debla. Jedine strukture modanog debla koje se (osim u amigdala) projiciraju i u hipokampus su nucleus locus coerulei i rafe jezgre (oskudnu dopaminsku projekciju za hipokampus vjerojatno daje i VTA, to inae gusto inervira amigdala). Zakljuno, ako su anatomske veze pokazatelj uloge u ponaanju, onda amgidala i hipokampus imaju vrlo razliite uloge u ponaanju. U limbiki sustav ubrajamo: vanjski prsten limbikog renja (gyrus cinguli i gyrus parahippocampalis), unutarnji prsten limbikog renja (hippocampus retrocommissuralis), mediobazalni telencefalon (skupine Ch1-Ch4), amigdala i sredinji limbiki kontinuum (septalno-preoptiko podruje, hipotalamus, limbiko polje mezencefalona). Glavni snopovi limbikog sustava su: fornix, MFB, FLD, stria medullaris thalami, stria terminalis, ventralni amigdalofugalni put, fasciculus mamillothalamicus, fasciculus mamillotegmentalis, fasciculus habenulointerpeduncularis. Glavni neuronski krugovi limbikog sustava su: Papezov krug, trisinaptiki krug retrokomisurnog hipokampusa (fasciculus perforans mahovinasta vlakna Schafferove kolaterale). Glavne autonomne i visceralne strukture modanog debla su: PAG u mezencefalonu; parabrahijalno polje u lateralnom tegmentumu ponsa; ARSVL sklop, solitarna jezgra i dorzalna jezgra vagusa u produljenoj modini; retikularna formacija cijelog modanog debla. Strukture telencefalona i diencefalona koje izravno nadziru autonomne i visceralne strukture modanog debla i kraljenine modine su: hipotalamus, centralna jezgra amigdala, septalno-preoptiko podruje i nucleus interstitialis striae terminalis (NIST). Temeljne citoarhitektonske vrste modane kore su: dvoslojni palaeocortex, troslojni archicortex, obino petoslojni mesocortex i estoslojni isocortex. Temeljne funkcionalne skupine kortikalnih polja su: primarna osjetno-motorika polja, unimodalna i heteromodalna asocijacijska polja, limbika i paralimbika polja. Funkcije limbikog sustava Koliko god je uenje grae i funkcije limbikog sustava sloeno i mukotrpno, nema razumijevanja modanih funkcija bez barem naelnog poznavanja ustrojstva i funkcija limbikog sustava. U sljedeim odlomcima emo, uz namjerno izostavljanje mnogih znaajnih pojedinosti, pruiti vrlo pojednostavljen prikaz glavnih funkcija limbikog sustava (koje su obraene i u narednim poglavljima!). Amigdala i mediobazalni telencefalon usmjeravaju nagone prema odgovarajuem cilju i opaenom pridaju motivacijsko znaenje Amigdala su dvosmjerno povezana i s limbikim i paralimbikim poljima i s heteromodalnim i unimodalnim

poljima modane kore te s mediobazalnim telencefalonom, hipotalamusom i modanim deblom. Stoga amigdala sudjeluju u regulaciji nagona, afektivnih i motivacijskih stanja, autonomnih i endokrinih funkcija. Klver-Bucy sindrom nastaje kad se prekinu veze amigdala i modane kore, tj. kad se amigdala operativnim zahvatom na majmunu odstrane. Prirodno je obiljeje majmunovog ponaanja iskazivanje odbojnosti, nepovjerljivosti i odreenog stupnja agresivnosti u susretu s neznancima ili neeljenim biima (npr. znanstvenikom koji majmuna dri zatvorenog u kavezu), ali i razvijanje suptilnih socijalnih i hijerarhijskih odnosa s drugim lanovima opora (osobito enkama). Upravo ti vidovi ponaanja su poremeeni u Klver-Bucyjevom sindromu, to ima tri bitna obiljeja: 1) Majmun nastoji spolno opiti sa svakim (i enkama i mujacima bez obzira na posljedice, npr. da ga dominantni mujak potom istue), pa ak i sa svaim (okolnim predmetima to mu se zbog neega uine pogodnim objektima); 2) Majmun vie ne iskazuje uobiajenu odbojnost i agresivnost prema drugom lanu opora (ili uvaru kaveza); 3) Majmun vie gledanjem ne razlikuje jestivo od nejestivog, pa sve trpa u usta i nejestive predmete ispljune tek kad ga okusni receptori poue o tome. Zajedniko obiljeje sva tri poremeaja je pogreno usmjeravanje nagona na vidljive ciljeve u okolini. Naime, nije poremeen sam nagon, nego njegovo usmjeravanje na odgovarajui cilj. Primjerice, iako sve trpaju u usta, ti se majmuni ne prederavaju niti postaju gojazni. Ulogu amigdala u nagonima i emocijama otkrivaju nam i drugaiji pokusi. Na primjer, snimanjem aktivnosti amigdaloidnih neurona u slobodno pokretnih majmuna (kronino usaene mikroelektrode + telekomunikacijski sustav!) otkriveno je da se aktivnost tih neurona bitno pojaa kad se majmun ukljui u socijalni odnos s drugim lanovima opora (posebno ako je rije o spolnom odnosu ili agresiji, tj. napadu ili obrani). Nadalje, odstranjenje amigdala uzrokuje izrazite promjene agresivnosti (majmun postaje abnormalno pitom i neagresivan), a zbog toga majmun pada na dno hijerarhijske ljestvice majmunske zajednice (nije u stanju odbraniti svoj status i prava i uz to ini kanjive pogreke u socijalnim odnosima). tovie, glasovno izraavanje emocija i afektivnih stanja je poremeeno u majmuna bez amigdala. Isto tako, majmun bez amigdala (i pridruenih paralimbikih polja) nije u stanju prepoznati znaenje glasom ili pokretima izraenih emocija drugih majmuna. Kliniko-patoloki nalazi u ljudi navode na sline zakljuke o ulozi amigdala. Primjerice, u bolesnika to pate od temporolimbike epilepsije, epileptiki napad je esto praen napadima besmislenog bijesa, snanim osjeajima i neobinim promjenama raspoloenja. tovie, takvi pacijenti imaju uestalije hormonske poremeaje, npr. nepravilne menstruacije, impotenciju, neplodnost, policistinu bolest jajnika. Do takvih promjena dovode i lezije ili elektrina stimulacija amigdala u pokusnih ivotinja. Na temelju svega iznesenog, vjeruje se da su amigdala kljuna izvrna struktura za svrhovito, adaptivno usmjeravanje nagona prema odgovarajuem cilju, te za izraavanje emocija to je primjereno situaciji. Nadalje, amigdala nedvojbeno sudjeluju u regulaciji autonomnih i endokrinih funkcija, a imaju posebnu ulogu i u uenju

386

straha te afektivnom povezivanju dvaju upamenih podataka. U takora, lezija septalnog podruja uzrokuje patoloki pretjeranu emocionalnu reakciju na nove ili prijetee podraaje, prekomjerno pijenje vode (hyperdipsia), privremeno prederavanje (hyperphagia) i promjene sklonosti prema hrani odreenog okusa. S druge strane, elektrino podraivanje septalnog podruja izaziva osjeaj ugode. U majmuna je elektrofiziolokim pokusima pokazano da je aktivnost neurona skupine Ch4 (nucleus basalis Meynerti) vezana uz motivacijska stanja i nagraivanje ili kanjavanje. Primjerice, kad majmun spazi neto jestivo (a posebno ako je gladan i ako spazi omiljeni zalogaj), pojaa se aktivnost neurona Ch4. Stoga se vjeruje da bazalni telencefalon sudjeluje u uspostavljanju psihikih asocijacija izmeu opaenih predmeta i njihove motivacijske vrijednosti. Limbika i paralimbika polja analiziraju njune i okusne informacije Nasuprot sluhu, vidu i somatskoj osjetilnosti (funkcije primarnih osjetnih polja izokorteksa), njuh i okus su vezani uz limbika i paralimbika polja modane kore. To je vjerojatno stoga to su to kemijski osjeti, pa su se tijekom evolucije razvili od drugih kemorecepcijskih sustava ukljuenih u odravanje homeostaze. Primarno njuno polje je limbiko prepiriformno polje, to je tijesno povezano s okolnim paralimbikim poljima (posebice entorinalnim i peririnalnim poljem) i amigdalama, a u analizu njunih informacija je ukljuen i orbitofrontalni korteks. Primarno okusno polje je smjeteno u frontalnom operkulumu tik uz prednji dio inzule te u samoj inzuli. Nakon ozljede temporalnog pola, prednje inzule ili kaudalnog orbitofrontalnog korteksa u majmuna, dolazi do poremeaja sposobnosti razlikovanja njunih i okusnih podraaja. Takve ozljede i u ljudi uzrokuju poremeaje razlikovanja njunih podraaja te poremeaje njunog pamenja, npr. upamivanja ili prisjeanja/prepoznavanja odreenih mirisa. Vjeruje se da su ba zbog navedenih razloga njune i okusne halucinacije esto obiljeje temporolimbike epilepsije. Napokon, njune i okusne informacije imaju posebno vanu ulogu u hranjenju i spolnom ponaanju (posebice u ivotinja). Paralimbika polja nadziru aktivnost hipotalamusa i autonomnog ivanog sustava i imaju kljunu ulogu u viim oblicima emocionalnog ponaanja Glavni predvodnici i izvritelji autonomne regulacije su hipotalamus, retikularna formacija, dorzalna jezgra vagusa i solitarna jezgra, te s njima povezana subkortikalna podruja (centralna jezgra amigdala i NIST, parabrahijalno polje, ARSVL sklop). Meutim, aktivnost tih struktura nadziru paralimbika polja i po svemu sudei usklauju autonomnu aktivnost s trenutno prevladavajuim duhovnim i motivacijskim stanjima. Odavno je poznato da su emocionalna stanja, raspoloenja, ali i spoznajni procesi, praeni specifinim vidovima aktivnosti autonomnog ivanog sustava. Npr. ovjek pocrveni od stida, problijedi od bijesa, a dok iekuje ispit, srce mu lupa i znoje se dlanovi. Takoer je dobro poznata veza izmeu mentalnog stresa i aktivnosti autonomnog ivanog sustava stres moe povisiti krvni tlak, potaknuti nastanak eluanog vrijeda (ulcus) i drugih psihosomatskih

bolesti, pa ak i izazvati smrtonosne srane aritmije u inae zdravom srcu. I u majmuna i u ljudi, elektrino podraivanje prednjeg dijela inzule ili cingularne vijuge, temporalnog pola ili kaudalnog orbitofrontalnog korteksa, dovodi do pojave izraenih i postojanih reakcija autonomnog sustava. Podraivanje inzule obino uzrokuje promjene eluanocrijevne aktivnosti, dok podraivanje ostalih navedenih podruja uglavnom izaziva promjene disanja i aktivnosti srano-krvoilnog sustava. Neke od tih posljedica mogu biti upravo dramatine: prekid disanja, promjene krvnog tlaka za vrijednost veu od 100 mm Hg, a u zdravih majmuna je nakon trajnijeg podraivanja orbitofrontalnog korteksa uoena ak i pojava brojnih arita nekroze u sranom miiu! Na temelju takvih nalaza, openito se smatra da paralimbika polja integriraju mentalna stanja s obrascima aktivnosti autonomnog sustava, pa stoga vjerojatno imaju znaajnu ulogu u patofiziologiji psihosomatskih bolesti, esencijalne hipertenzije (povienje krvnog tlaka nepoznatog uzroka jedna od glavnih kroninih bolesti dananjice), a moda i nekih drugih sranih bolesti. Stoga je Paul MacLean jo 1949. godine paralimbika polja slikovito nazvao visceralnim mozgom. Naravno, paralimbika polja na te funkcije gotovo sigurno djeluju posredstvom polisinaptikih putova poglavito preko svojih projekcija u amigdala. Potom se amigdala (poglavito centralna jezgra i NIST) projiciraju i u hipotalamus i u strukture modanog debla. U viih sisavaca i ovjeka, paralimbika polja sve vie preuzimaju kljunu ulogu u regulaciji viih oblika emocionalnog ponaanja, raspoloenja i motivacijskih stanja, te upravljaju aktivnou funkcionalno srodnih subkortikalnih struktura (primjerice, amigdala i hipotalamusa). Primjerice, ozljede kaudalnog orbitofrontalnog korteksa majmuna uzrokuju dramatinu promjenu majmunove emocionalne reakcije na nove ili prijetee podraaje. Takvi majmuni pri susretu s novim predmetima ili osobama iskazuju pojaanu odbojnost i nepovjerenje, ali smanjenu agresivnost. Uoite razliku u odnosu na amigdala: majmun bez amigdala u takvoj situaciji iskazuje ne samo smanjenu agresivnost, nego i smanjenu nepovjerljivost i odbojnost (postaje pitom i uvar kaveza s njim moe lako i sigurno postupati). Isto tako, majmuni s obostranim ozljedama prednje cingularne vijuge mnogo se jae preplae iznenadnog podraaja, npr. gromoglasne buke, i mnogo dulje ostaju uzrujani nakon toga nego to je sluaj s normalnim majmunima. Nadalje, ozljede orbitofrontalnog korteksa i temporalnog pola u majmuna ozbiljno poremete njihovu sposobnost uspjenog i prilagoenog odnoenja s ostalim lanovima majmunske zajednice: uspostavljanja socijalnih veza, spolnih odnosa, prepoznavanja vlastitog i tueg mjesta u socijalnoj hijerarhiji, prepoznavanja komunikacijskog znaenja glasanja, pokreta, stava tijela i izraza lica. Posljedica toga je progresivna i sve jaa socijalna izolacija takvih majmuna. I kliniko-patoloki nalazi u ljudi ukazuju da su paralimbika polja vana za usmjeravanje nagona prema odgovarajuem cilju i za afektivno bojanje iskustva. Primjerice, elektrino podraivanje prednjeg dijela cingularne vijuge, inzule i parahipokampalne vijuge izaziva promjene raspoloenja i stanja nalik sanjarenju i polusnu (no, takve su pojave jo izraenije nakon podraivanja amigdala). Obostrane ozljede prednjeg dijela cingularne vijuge mogu uzrokovati teku apatiju i promjene osobnosti, trajne poremeaje

387

emocionalne intonacije govora (prozodije), a ponekad mogu imati i pozitivni uinak ublaiti inae neizljeivu depresiju ili opsesivno-kompulzivne psihijatrijske poremeaje. Taj dio cingularne vijuge takoer ima bitnu ulogu u odabirnom usmjeravanju pozornosti.

388

39 Hipotalamus upravlja endokrinim i autonomnim ivanim sustavom

Hypothalamus je mala modana struktura to zauzima jedva 1% ukupnog volumena mozga. Pa ipak, taj mali dio meumozga izravno nadzire niz ivotno vanih funkcija: tjelesnu temperaturu, srano bilo i krvni tlak, osmolalnost plazme, hranjenje i pijenje, a uz to upravlja aktivnou autonomnog ivanog sustava i (preko hipofize) endokrinog sustava. tovie, hipotalamus je kljuna postaja brojnih neuronskih krugova limbikog sustava, pa ima vanu ulogu u emocijama i motivacijskim stanjima. U ovom poglavlju razmatramo kako hipotalamus upravlja endokrinim i autonomnim sustavom i omoguuje odravanje homeostaze, tj. postojanog stanja i sastava unutarnje okoline organizma (milieu interieur). Hipotalamus informacije prima izravno iz unutarnje okoline, a na nju izravno i djeluje. I drugi dijelovi mozga sudjeluju u odravanju homeostaze, ali uglavnom neizravno ili djelujui na hipotalamus, ili potiui one oblike ponaanja to utjeu na neka zbivanja u vanjskoj okolini organizma, pa time i na stanje unutar organizma. Npr. kad vam je hladno, ukljuite grijalicu i tako hipotalamusu pomognete da odri postojanu tjelesnu temperaturu. Hipotalamus oblikuje stijenku i dno III. komore, a dijeli se na tri poprene i tri uzdune zone Hypothalamus oblikuje donji dio stijenke III. modane komore i njezino dno (sl. 39-1). Naime, lijevi i desni hipotalamus spojeni su u dnu komore, a uz taj dio hipotalamusa privrena je posebnim ljevkastim drkom (infundibulum) hipofiza glavna endokrina lijezda, to upravlja radom svih ostalih endokrinih lijezda. Stoga je hipotalamus jedini dio meumozga vidljiv na bazi mozga, gdje njegov poloaj naznauju tri strukture: chiasma opticum, pepeljastosiva izboina (tuber cinereum u glodavaca se to podruje naziva eminentia mediana) to se nastavlja u drak hipofize (infundibulum), te corpora mamillaria. U rostrokaudalnom smjeru, hipotalamus see od zavrne ploice (lamina terminalis) pa do kaudalnog ruba mamilarnih tijela (sl. 39-2). Lamina terminalis see od donjeg ruba prednje komisure do gornjeg ruba hijazme i oblikuje prednju stijenku III. komore (sl. 39-2); tik iza zavrne ploice je preoptiko podruje (regio preoptica sl. 39-3), a tik ispred ploice je septalno podruje (regio septalis). Podruje zavrne ploice pripada telencefalonu, a septalno-preoptiko podruje je zapravo medijalni produljak mediobazalnog telencefalona. Prema tome, hipotalamus se rostralno izravno nastavlja u septalno-preoptiko podruje, a kaudalno izravno prelazi u tegmentum mezencefalona. Lateralno od hipotalamusa je subthalamus, a iznad njega je thalamus (granicu oznauje sulcus hypothalamicus). Zavrni dio postkomisurnog forniksa (columna fornicis) uranja u hipotalamus (pars tecta columnae fornicis) i zavrava u mamilarnom sklopu jezgara (sl. 39-3). Iz mamilarnih tijela polazi glavni snop (fasciculus mamillaris princeps) to se ubrzo podijeli na dva kraka: fasciculus mamillothalamicus i fasciculus mamillotegmentalis (sl. 39-3). Na temelju opisanih topografskih odnosa, pogodno je hipotalamus podijeliti u tri poprena podruja i tri uzdune zone. U rostrokaudalnom smjeru, poprena podruja su (sl. 39-3): 1. Regio supraoptica (prednji dio hipotalamusa) u kojem su 4 vane jezgre (sl. 39-3): dvije magnocelularne jezgre to

389

sintetiziraju oksitocin i vazopresin (nucleus supraopticus i nucleus paraventricularis) te suprahijazmatsku jezgru (nucleus suprachiasmaticus) i prednju jezgru (nucleus anterior hypothalami). 2. Regio tuberoinfundibularis (srednji dio hipotalamusa) u kojem je veina parvocelularnih neurosekrecijskih jezgara (tri glavne su: nucleus infundibularis, nucleus ventromedialis hypothalami, nucleus dorsomedialis hypothalami). 3. Regio mamillaris (stranji dio hipotalamusa), u kojem su mamilarni sklop i nucleus posterior hypothalami. U smjeru od komore prema lateralno, tri uzdune zone su (sl. 39-1): 1. Zona periventricularis vrlo tanki sloj parvocelularnih neurona i raznovrsnih aksona, smjetenih tik ispod ependima, 2. Zona medialis medijalno, neurosekrecijsko podruje hipotalamusa, 3. Zona lateralis lateralno ulazno-izlazno podruje hipotalamusa, to sadri moni MFB snop i ratrkane skupine neurona koje oblikuju lateralno polje hipotalamusa (area lateralis hypothalami). Granicu medijalnog i lateralnog hipotalamusa oznaava zamiljena ravnina to prolazi kroz forniks (sl. 39-1). Veina neuronskih veza hipotalamusa su dvosmjerne, sastavni su dio MFB snopa, FLD snopa, mamilotegmentalnog snopa, postkomisurnog forniksa i strije terminalis. No, postoje dvije znaajne iznimke: a) Fibrae retinohypothalamicae iz hijazme ulaze u prednje podruje hipotalamusa i zavre u suprahijazmatskoj jezgri (to je put kojim svjetlo moe izravno utjecati na bioritmove), no nema povratne projekcije iz hipotalamusa u mrenicu; b) Hipotalamo-hipofizni sustav neurosekrecijskih aksona

odlazi iz hipotalamusa u hipofizu, ali nema povratne projekcije iz hipofize u hipotalamus. Prednji reanj hipofize (adenohypophysis) vezan je uz parvocelularne, a stranji reanj (neurohypophysis) uz magnocelularne neurosekrecijske neurone Hipofiza ima prednji reanj (adenohypophysis) i stranji reanj (neurohypophysis) Hipofiza (hypophysis = glandula pituitaria) je glavna endokrina lijezda u tijelu, to je posebnim drkom (infundibulum) izravno spojena s hipotalamusom (sl. 39-2 i 39-3). Hipofiza ima dva renja: adenohipofizu (prednji reanj) i neurohipofizu (stranji reanj) (sl. 39-2). Adenohypophysis (= lobus anterior) se sastoji od tri dijela: 1) pars infundibularis (= pars tuberalis) u kojem je smjetena posebna portalna kapilarna mrea, 2) pars distalis, u kojem je glavnina endokrinih stanica adenohipofize, 3) pars intermedia, ije funkcije u ovjeka nisu dobro poznate. Neurohypophysis (= lobus posterior) se sastoji od dva dijela: 1) pars proximalis, tj. tuber cinereum (= eminentia mediana niih sisavaca), 2) pars distalis (= lobus posterior sensu strictiori). Medijalni dio hipotalamusa sadri magnocelularni i parvocelularni sustav neurosekrecijskih neurona Sredinom XX. stoljea, Geoffrey Harris te Ernst i Berta Scharrer su opisali vanu ulogu portalnog krvotoka hipofize i pojavu neurosekrecije, te u neuroznanost i medicinu uveli

390

pojam neurosekrecijski neuron (= neurosekrecijska, neuroendokrina stanica). Time je utemeljena moderna endokrinologija. Neurosekrecijski neuron je neuron sa svim tipinom obiljejima ivane stanice (akson, dendriti, sinapse, akcijski potencijali), ali i s jednim posebnim svojstvom takav neuron sintetizira posebni neuropeptid i potom ga izlui u krvotok. Prema tome, izlueni peptid djeluje kao cirkulirajui hormon, a neuron djeluje poput drugih endokrinih stanica u tijelu. Meutim, isti se peptid moe izluiti i u sinaptiku pukotinu, pa u tom sluaju djeluje kao neuropeptidni modulacijski neurotransmiter (trajnije promjene ekscitabilnosti i sinaptike uinkovitosti). Ukratko, zbog svoje dvojne uloge (neuron + endokrina stanica), neurosekrecijski neuroni djeluju poput pretvaraa to neuralne signale pretvaraju u hormonske signale. Ta neobina i znaajna pojava je prvo otkrivena ba u hipotalamusu. Neurosekrecijski hormoni hipotalamusa sintetiziraju raznolike neuropeptidne hormone, a ti hormoni putuju du aksona (anterogradno aksonsko prenoenje)

kroz drak hipofize (infundibulum) i potom se izluuju u krvne ile adenohipofize i neurohipofize. No, pritom razlikujemo dva zasebna sustava (sl. 39-4). Jedan sustav djeluje izravno na ciljne organe u tijelu (hormoni se izlue izravno u sistemski krvotok u podruju neurohipofize), dok drugi sustav na ciljne organe djeluje neizravno, nadzirui aktivnost adenohipofize. Sinteza hipotalamikih hormona odvija se slijedom tipinim za sintezu neuropeptida: prvo nastaje pre-prohormon, od kojeg se odcijepi prohormon. Prohormon u neurosekretnim mjehuriima putuje du aksona (anterogradno prenoenje) i pritom se cijepa (ograniena proteoliza) na manje, bioloki aktivne peptide, to se izlue u krvotok. Neuroni hipotalamusa ne sintetiziraju samo te hormone, nego i niz drugih neuropeptida, npr. tvar P, encefalin, -endorfin, neurotenzin, kolecistokinin. Pritom gotovo svaki neuron sintetizira vie od jednog peptida.

391

Magnocelularni sustav izluuje oksitocin i vazopresin u sistemski krvotok u podruju neurohipofize Neki neurosekrecijski neuroni hipotalamusa su prilino krupni, pa oblikuju magnocelularni sustav neuroendokrinog (medijalnog) hipotalamusa. Ti su neuroni smjeteni u dvije jezgre u prednjem podruju hipotalamusa: nucleus supraopticus i nucleus paraventricularis (sl. 39-3). Neuroni tih jezgara sintetiziraju dva peptidna hormona: oksitocin i vazopresin. Oba su nonapeptidi (sastavljeni od 9 aminokiselinskih ostataka), a kad se odcijepe od svog prohormona, preostali peptid se naziva neurofizin. Aksoni to polaze iz te dvije jezgre oblikuju tractus supraopticoneurohypophysialis (sl. 39-3 i 39-4) i zavravaju na kapilarama sistemskog krvotoka u neurohipofizi. Ciljni organ djelovanja vazopresina je bubreg. Vazopresin uini membrane sabirnih kanalia i zavijenih kanalia (tubuli contorti) bubrega propusnijim za vodu. Stoga se smanji volumen izluene mokrae i uva se tjelesna tekuina (stoga je drugi naziv za vazopresin ADH, tj. antidiuretski hormon). Vazopresin takoer izaziva vazokonstrikciju perifernih krvnih ila (otuda naziv vazopresin). Ciljni organi djelovanja oksitocina su miii maternice (pospjeuje kontrakcije tih miia tijekom poroaja) i mioepitelne stanice mlijene lijezde (oksitocin pospjeuje izbacivanje mlijeka dok dojene sie). Parvocelularni sustav izluuje hormone oslobaanja ili inhibicije u portalni krvotok adenohipofize Veina neurosekrecijskih neurona hipotalamusa su maleni, pa govorimo o parvocelularnom sustavu hipotalamusa. Ti su neuroni razmjeteni u nekoliko jezgara medijalnog hipotalamusa, od kojih istiemo infundibularnu, ventromedijalnu, dorzomedijalnu, prednju i stranju (sl. 393). Ti neuroni sintetiziraju dvije vrste peptidnih hormona, liberine i statine (tablica 39-1). Liberini potiu luenje hormona adenohipofize (stoga ih se esto naziva initeljima,

tj. hormonima oslobaanja, engl. releasing factors, releasing hormones RF ili RH). Statini inhibiraju luenje hormona adenohipofize (stoga ih se esto naziva initeljima inhibicije engl. inhibiting factors, IF). Znaajno je da jedan initelj inhibicije nije neuropeptid, nego monoaminski neurotransmiter dopamin (tuberoinfundibularni dopaminski sustav!), to inhibira luenje prolaktina. Ti stimulacijski ili inhibicijski hormoni hipotalamusa putuju du aksona parvocelularnih neurona, to oblikuju tractus tuberoinfundibularis (sl. 39-4) i potom dospiju u krv portalnog krvotoka adenohipofize, to je smjeten u infundibularnom (tuberalnom) dijelu (pars tuberalis) prednjeg renja hipofize (sl. 39-2, 39-3 i 39-4). Dakle, u ovom sluaju hormoni hipotalamusa dospijevaju u lokalnu kapilarnu mreu adenohipofize, a u sistemski krvotok se izluuju jedino hormoni same adenohipofize (tablica 39-1) to potom djeluju na ostale endokrine lijezde u tijelu. Uoite iz tablice 39-1 da je luenje nekih hormona adenohipofize antagonistiki regulirano liberinima i statinima iz hipotalamusa, npr. u sluaju hormona rasta, prolaktina, melanotropina. Nadalje, veina hormona hipotalamusa ne lui se neprekidno, nego periodiki, tijekom iznenadnog odailjanja niza akcijskih potencijala neurosekrecijskih neurona (pulsacijsko izluivanje). Sukladno tome, koncentracije hipofiznih hormona u krvi periodiki osciliraju tijekom svakog razdoblja od 24 sata (cirkadijani bioritam luenja hormona, uglavnom pod nadzorom suprahijazmatske jezgre). Neuroni hipotalamusa su ukljueni u 4 vrste refleksa Hipotalamus izluuje u krvotok razliite hormone, a istodobno prima brojna aferentna vlakna iz razliitih modanih podruja. Stoga neuroni hipotalamusa sudjeluju u etiri vrste refleksa: 1) Uobiajenim neuralno-neuralnim refleksima (i aferentni i eferentni krak refleksnog luka temelje se na kemijskom sinaptikom prijenosu); 392

Humoralno-humoralnim refleksima (aferentni krak je uinak cirkulirajueg hormona na neuron hipotalamusa, a eferentni krak je luenje hormona hipotalamusa iz dotinog neurona); 3) Neuralno-humoralnim refleksima (aferentni krak je sinaptiki signal presinaptikog neurona, a eferentni krak je luenje hormona hipotalamusa); 4) Humoralno-neuralnim refleksima (aferentni krak se temelji na uinku cirkulirajueg hormona na neuron hipotalamusa, a eferentni krak se temelji na presinaptikom djelovanju neurona hipotalamusa na neki drugi neuron). Neuralno-neuralni i humoralno-neuralni refleksi su znaajni za funkciju neuronskih krugova hipotalamusa to su ukljueni u nadzor nad aktivnou autonomnog ivanog sustava ili su dio ireg sustava limbikih putova ukljuenih u regulaciju emocija i motivacijskih stanja. Ovdje opisujemo tipine primjere neuralno-humoralnih i humoralnohumoralnih refleksa. NEURALNO-HUMORALNI REFLEKSI. Tipian primjer je regulacija luenja oksitocina. Prirodni podraaj za luenje oksitocina je prianjanje ustiju dojeneta uz bradavicu dojke, praeno pokuajem usisavanja mlijeka. Taj somatosenzibilni podraaj se polisinaptikim putem prenosi na neurone supraoptike i paraventrikularne jezgre i uzrokuje naglu pojavu niza akcijskih potencijala u tim neuronima. Otprilike 13 sekundi nakon pojave tog niza akcijskih potencijala, naglo se povea tlak u mlijenoj lijezdi, tj. dojci, to je znak prispijea oksitocina. Mioepitelne stanice lijezde se kontrahiraju i izbacuju mlijeko u odvodne kanalie, to dojenetu bitno olakava sisanje. No, i druga modana podruja (npr. heteromodalna, paralimbika i limbika polja modane kore) mogu utjecati na taj refleksni proces. Primjerice, pla gladnog dojeneta, ili ve sam pogled na njega, dovoljni su da iz majine dojke potee mlijeko. I obrnuto, u stanjima tjeskobe i velike zabrinutosti moe doi do inhibicije tog refleksa. HUMORALNO-HUMORALNI REFLEKSI. Tipian primjer je regulacija luenja vazopresina. Neuroni hipotalamusa to sintetiziraju vazopresin su trajno aktivni i pomalo izluuju vazopresin (tzv. bazalna koncentracija vazopresina u krvi). Koncentracija vazopresina u sistemskom krvotoku se poveava ili smanjuje, sukladno stanju organizma. Kad je ovjek edan ili dehidriran (zbog pretjeranog znojenja, povraanja ili krvarenja), aktivnost se neurona hipotalamusa pojaa i vie vazopresina dospije u krv, pa potom u bubregu djeluje kao antidiuretski hormon. Obrnuto, kad su potrebe za tekuinom zadovoljene, aktivnost neurona hipotalamusa se smanji i manje vazopresina dospijeva u krvotok, pa bubreg, ako je potrebno, nesmetano izluuje suvinu koliinu vode. Iako na vazopresinske neurone hipotalamusa djeluju i razliiti aferentni aksoni, ti neuroni takoer posjeduju osmoreceptore to izravno reagiraju na stanje unutarnje okoline (krvi, u ovom sluaju) ili na osmotske podraaje ili na promjene koncentracije Na+ u krvi. Na luenje vazopresina mogu djelovati i drugi humoralni initelji primjerice, alkohol inhibira luenje vazopresina, a neki anestetici ili hormoni, npr. angiotenzin II, potiu luenje vazopresina. Nadalje, na luenje vazopresina mogu djelovati i neki neuralno-humoralni refleksni krugovi, npr. baroreceptori i kemoreceptori smjeteni u krvnim ilama (smanjenje krvnog volumena je poticaj za luenje vazopresina), koni termoreceptori (hladnoa inhibira, a toplina potie luenje vazopresina vjerojatno da se sauva

2)

tjelesna tekuina tijekom znojenja). Napokon, povraanje je moan podraaj za snano luenje vazopresina. Istaknimo jo jedan tipian primjer humoralno-humoralnog refleksa. Steroidni hormoni mehanizmom negativne povratne sprege mogu inhibirati vlastito stvaranje time to izravno inhibiraju neurone hipotalamusa ili endokrine stanice adenohipofize. Mehanizmom humoralno-neuralnih refleksa cirkulirajui hormoni mogu mijenjati aktivnost specifinih populacija neurona u telencefalonu Hormoni krvlju dospijevaju u sva podruja mozga, a barem dio hormona prolazi krvno-modanu barijeru i dospijeva u izvanstaninu tekuinu (ili u cerebrospinalni likvor). No, hormoni uglavnom djeluju samo na neke odabrane populacije neurona. To je zbog toga to samo neki neuroni imaju receptore za te hormone. Hormoni takve neurone mogu aktivirati ili inhibirati. Primjerice, danas je dobro poznato da neuroni amigdala, i jo nekih modanih podruja, imaju brojne receptore za muke i enske spolne hormone (testosteron i estrogen), a upravo su ta modana podruja znaajna za spolno ponaanje. Nadalje, neuroni hipokampusa imaju receptore za glukokortikoidne i mineralokortikoidne hormone nadbubrene lijezde, npr. aldosteron, kortizol, i dokazano je da ti hormoni mogu trajnije promijeniti ekscitabilnost neurona hipokampusa. Time se mogu objasniti uinci hormona na raspoloenje i motivacijska stanja, to su odavno opisani u klinikopsihijatrijskoj literaturi. To je danas svakako jedno od zanimljivijih podruja istraivanja. Isto tako, poznato je da tijekom fetalnog razvoja razliiti hormoni djeluju na diferencijaciju neurona i razvoj neuronskih veza, te na spolnu diferencijaciju mozga. Hipotalamus upravlja aktivnou autonomnog ivanog sustava Brojne neuronske veze s limbikim i paralimbikim podrujima telencefalona, te brojni neuralno-neuralni refleksi omoguuju hipotalamusu sredinji nadzor nad aktivnou autonomnog ivanog sustava. Prve dokaze o sredinjoj ulozi hipotalamusa u tim procesima pruio je (u razdoblju izmeu dva svjetska rata) ameriki fiziolog Stephen Ranson, koji je u nizu pokusa na anesteziranim makama sustavno elektriki podraivao (ili je razarao) specifina podruja hipotalamusa. Sline pokuse na neanesteziranim i slobodno pokretnim makama (metodom kronino usaenih mikroelektroda) ponovio je vicarski fiziolog Walter Hess. Ta su istraivanja pokazala da se podraivanjem hipotalamusa moe izazvati gotovo svaka poznata autonomna reakcija, npr. promjena sranog bila ili krvnog tlaka, promjena crijevne pokretljivosti, kontrakcije mokranog mjehura, piloerekcija, tj. kostrijeenje dlaka, itd. Pritom je posebno znaajno Hessovo otkrie da podraivanje razliitih dijelova hipotalamusa u budne make izaziva pojavu specifinih oblika ponaanja. Primjerice, elektrinim podraivanjem lateralnog hipotalamusa u make izazivamo somatske i autonomne reakcije karakteristine za stanje bijesa: povien krvni tlak, nakostrijeene dlake, proirene zjenice, u luku povijena lea i podignut rep. Pritom maka sike i rei i prednjom apom zamahuje prema nevidljivom miu ili protivniku.

393

Takva su otkria pokazala da hipotalamus nije obina sredinja motorika jezgra autonomnog sustava, nego modano podruje to integrira razliite osjetne, motorike i autonomne reakcije u cjelovite oblike ponaanja. Veina tih oblika ponaanja tipina je za izraavanje emocionalnih i

motivacijskih stanja. Stoga je Hess zakljuio da se integracijska uloga hipotalamusa sastoji u usklaivanju emocionalnih stanja s nainom njihovog izraavanja ponaanjem.

Tablica 39-1. Hormoni hipotalamo-hipofiznog sustava u ovjeka. Nazivlje prema Nomenclature of Peptide Hormones , Commission on Biochemical Nomenclature 1974. Hormoni hipotalamusa Hormoni hipofize
PARVOCELULARNI SUSTAV ADENOHIPOFIZA

Liberini Foliberin (FSH-RF) Luliberin (LH-RF) Prolaktoliberin (PRF = VIP) Kortikoliberin (CRF) Tiroliberin (TRF) Somatoliberin (GH-RF) Melanoliberin (MRF) Statini Prolaktostatin (PIF = DA) Somatostatin (SRIF) Melanostatin (MIF)
MAGNOCELULARNI SUSTAV

Folitropin (FSH) Lutropin (LH = ICSH) Prolaktin (PRL) Kortikotropin (ACTH) Tirotropin (TSH) Somatotropin (STH) = hormon rasta (GH) Melanotropin (MSH) Prolaktin (PRL) Somatotropin (STH) = hormon rasta (GH) Melanotropin (MSH)
NEUROHIPOFIZA

Oksitocin (OXT) Vazopresin (VP) = Adiuretin (ADH)

394

40 Neurobiologija biolokih ritmova i motivacijskih stanja

Neurobiologija biolokih ritmova U razdoblju izmeu dva svjetska rata, istraivanja Curta Richtera i nekih drugih znanstvenika su jasno pokazala da tijelo iznutra stvara vlastite cikluse aktivnosti i neaktivnosti. ivotinjski organizmi iznutra generiraju otprilike 24-satne cikluse budnosti i spavanja, ak i u okolini u kojoj su uvjeti rasvjete, temperature, buke i bilo koje druge zamislive varijable krajnje postojani. Endogeni ciklusi su oblik priprema za promjene u okolini Kad bi ponaanje ivotinje bilo tek odgovor na neki tekui podraaj, bio bi to ozbiljan nedostatak. Primjerice, ivotinje se vrlo esto moraju pripremiti na promjenu stupnja osvijetljenosti ili temperature i prije no to te promjene doista nastupe. Kad bi ptice selice svoje putovanje prema jugu zapoinjale tek kad padne prvi snijeg, ne bi do juga nikada ni stigle. No, kako ptica selica zna koje je godinje doba i kad treba zapoeti putovanje na jug? Moda im kao pokazatelj slui postupno skraivanje dana i produljavanje noi, pa kad se dani skrate na neko kritino trajanje, ptice znaju da je vrijeme za putovanje. No, kako onda znaju kad je vrijeme da se iz tropskih krajeva vrate natrag? Naime, tamo dan i no podjednako dugo traju u svim godinjim dobima. Zbog slinih razloga (a i zbog mnogo vee varijabilnosti i nepredvidivosti), razlike u temperaturi takoer ne pruaju zadovoljavajue objanjenje. Oigledno je da ptice selice za tu svrhu imaju neki unutarnji mehanizam svojevrsni unutarnji kalendar. Neki mehanizam u ptijem tijelu u tono odreenom razdoblju generira promjene ponaanja i fiziolokih funkcija koje pticu pripremaju za promjenu sezone. To se kroz godine odvija prema tono odreenom ritmu, pa je rije o endogenom cirkanualnom ritmu. Endogeni cirkanualni ritam je iznutra generirani ritam s ciklusom od otprilike jedne godine. Slini mehanizmi u sisavaca upravljaju i sezonskim promjenama ponaanja, npr. razdobljima parenja, nakupljanjem ili gubljenjem potkonog sala, zimskim snom (hibernacijom). Osim toga, ivotinje imaju i endogene cirkadijane ritmove (ritmove to imaju ciklus od otprilike jednog dana). Cikline promjene aktivnosti su temeljno obiljeje ivota, a skupno ih nazivamo bioritmovima. Najznaajniji primjer cirkadijanog bioritma je ciklus budnosti i spavanja. Ako morate probdjeti cijelu no, osjeet ete sve veu i veu pospanost dok no odmie sve do rane zore. S dolaskom jutra iznenada ponete osjeati sve manju pospanost. Oigledno, poriv za spavanjem ovisi i o tome koje je doba dana ili noi, a ne samo o tome koliko smo nedavno spavali. Sisavci i ljudi imaju cirkadijane ritmove budnosti i spavanja, uestalosti jedenja i pijenja, tjelesne temperature, sekrecije nekih hormona, volumena izluene mokrae, osjetljivosti na neke droge ili lijekove, uestalosti zijevanja i niza drugih fiziolokih i psiholokih varijabli. Primjerice, normalna tjelesna temperatura fluktuira tijekom dana i noi za otprilike 0,5oC, od najnie vrijednosti u rano jutro (pred buenje) do najvie vrijednosti u kasno popodne ili predveer. U zdrave osobe, svi su ti cirkadijani ciklusi meusobno usklaeni, a to pokazuje da svima njima vjerojatno upravlja jedna te ista unutarnja bioloka ura. Kako dokazati da postoji endogeni bioloki sat? Prvo, ritam moe pokazivati frekvenciju to nije posve sinkrona s bilo kojim poznatim geofizikim faktorom (npr. svjetlou, temperaturom). Drugo, period endogenog ritma obino pokae otklon od prirodnog ritma, kad ga prouavamo u laboratorijskim uvjetima. Tree, ritam ostaje ak i kad pokusnu ivotinju premjestima s jednog kraja svijeta na drugi. Osim toga, jo je Richter pokazao da je bioloki sat neosjetljiv na gotovo sve oblike interferencije. U pokusne ivotinje, endogeni ciklus budnosti i spavanja nije se bitno promijenio nakon niza drastinih zahvata (koji inae mono utjeu na opu razinu aktivnosti): oslijepljivanja, ogluivanja, kroninog gladovanja i eanja, radioaktivnog ozraivanja, davanja alkohola, anestetika, sedativa, LSD-a, odstranjivanja bilo koje endokrine lijezde, razaranja veine modanih podruja, dugih razdoblja prinudne neaktivnosti, pa ak niti nakon elektrookova ili pothlaivanja. No, postoji pouzdan nain da se potpuno poremeti cirkadijane ritmove to je razaranje suprahijazmatske jezgre u preoptikom podruju. Stoga je danas openito prihvaeno da je ba ta jezgra endogeni bioloki sat sisavaca i ovjeka. Odreivanje i ponovno podeavanje cirkadijanog ritma Kako endogeni ritmovi pokazuju tendenciju postupnog otklona od egzogenog (geofizikog) ciklusa, npr. dnevnih promjena temperature ili izmjene dana i noi u razliitim godinjim dobima, organizam mora posjedovati neki mehanizam sinkroniziranja svog endogenog ritma i ciklusa vanjskih zbivanja. Odnosno, vanjsko ciklino zbivanje mora na neki nain moi utjecati na endogeni bioloki sat (inae postojanje tog sata ne bi bilo evolucijski adaptivno). Za takav izvanjski faktor, koji usklauje (engl. entrains) bioloki sat s okolnim svijetom, Jrgen Aschoff je 1960. uveo naziv Zeitgeber (dosl. davalac vremena). Pretpostavimo da imamo runi sat koji svakog dana kasni 2 minute. Svaki dan ga iznova navijemo, ali kazaljke nikad ne pomaknemo 2 minute naprijed. Takav runi sat bi imao slobodni ritam (engl. free-running rhythm) od 24 sata i 2 minute. Bioloki sat se ponaa ba tako ima slobodni ritam, koji ne iznosi tono 24 sata, pa ga svakog dana treba iznova podesiti (resetirati). Izvanjski podraaj to izvodi to resetiranje je Zeitgeber. Za sve kopnene ivotinje, dominantni Zeitgeber je svjetlost (a za veinu morskih ivotinja bitniji faktor je izmjena plime i oseke!). Kad ciklus dana i noi zbog bilo kojeg razloga nije dostupan kao Zeitgeber (npr. kod astronauta u svemirskom brodu), u tu svrhu mogu posluiti i drugi podraaji: zvuci (prvi jutarnji tramvaj), objedi (5 oclock tea), itd. No, uinkovitost tih nevidnih Zeitgebera je vrlo raznolika, ovisno o naravi i navikama dotine osobe.

395

Moe li se ritam biolokog sata promijeniti ili podesiti tako da nam bitno olaka transkontinentalna putovanja i rad u nonim smjenama? Daleka je budunost i dio ovjeanstva je preselio na novu planetu (Earth 2), na kojoj ciklus dana i noi ne traje 24 sata, nego 30 sati. Bi li se ti ljudi lako prilagodili, ili bi im trebale nebrojene generacije evolucijske promjene? U nastojanju da se odgovori na takva pitanja, nainjeni su brojni pokusi na dragovoljcima. Primjerice, dvojica su provela cijeli mjesec duboko u izoliranom dijelu Mamutske peine (drava Kentucky, S.A.D.), gdje su cijelo vrijeme konstantni i temperatura (12oC) i relativna vlanost zraka (100%), a jedino dostupno svjetlo je ono od umjetne rasvjete (koja se palila i gasila prema strogo odreenom rasporedu). Cijeli mjesec raspored mraka i svjetlosti je bio takav da ciklus traje ukupno 28 sati, a da je pritom 19 sati svjetla (dnevna aktivnost) i potom 9 sati mraka (nono spavanje). Jedan se ispitanik na takav ciklus aktivnosti prilino dobro prilagodio: njegov se cirkadijani ciklus tjelesne temperature prilagodio novog ritmu (tako da je temperatura bila najnia dok je spavao). No, uvijek je bio pospan znatno prije vremena propisanog za odlazak na poinak, a teko se i budio u propisano vrijeme. Drugi ispitanik je bio mnogo manje uspjean. Nastavio je osjeati pospanost u za sebe uobiajeno vrijeme (jednom svakih 24 sata), a cirkadijani ritam tjelesne temperature i dalje mu se pridravao 24satnog ciklusa. Stoga mu je bilo vrlo teko zaspati u propisano vrijeme i niti nakon mjesec dana nije pokazivao nikakvih znakova prilagodbe na 28-satni ciklus. Drugi slini pokusi su pokazali da je, u pravilu, prilagodba laka ako se novi ciklus samo malo razlikuje od 24-satnog (za 30 minuta do 1 sat). Oigledno, ljudima se vrlo teko naviknuti na cikluse bitno razliite od 24-satnih. Nadalje, kad nam je evolucija ugraivala bioloki sat, nije bila osobito pribrana. Umjesto da dobijemo endogeni sat koji pokazuje tono 24 sata, dobili smo sat sa slobodnim ritmom od otprilike 24 sata i 30 minuta (do 24 sata i 45 minuta). Stoga se svaki dan moramo iznova prilagoditi, ili emo dospjeti u raskorak s okolnim svijetom. Tijekom neradnih vikenda ostajemo dulje budni, a i budimo se kasnije nego obino. Kad u ponedjeljak ujutro budilica pokazuje 7 sati, na bioloki sat kae da je tek 5 sati ujutro! Na sline potekoe nailaze i transkontinentalni avionski putnici. Veini tih putnika se lake prilagoditi na putovanje kroz vremenske zone u smjeru zapada, nego li u smjeru istoka. Naime, pri putu na zapad ostajemo budni dulje u no, a ujutro se budimo kasnije nego kod kue. No, pri putu na istok, idemo ranije spavati, ali se i budimo ranije. Takav poremeaj bioritma tijekom putovanja kroz vremenske zone slikovito se naziva jet lag (prije izuma aviona, Amerikanci i Englezi su to opisivali kao boat lag). Sline probleme imaju i ljudi koji zbog naravi posla imaju nepravilne cikluse budnosti i spavanja (piloti, vozai kamiona, deurni specijalizanti u klinikim bolnicama, radnici u nonim smjenama). Svi oni znaju da o tome u koje doba dana idu spavati ovisi koliko e dugo spavati. Kad nakon cjelononog rada idu spavati rano ujutro ili rano popodne, spavaju kratko; najdulje spavaju kad odu spavati rano naveer ili oko ponoi. Ima ljudi koji trajno rade u nonoj smjeni, a potom spavaju tijekom dana. I kad po takvom rasporedu rade mjesecima ili godinama, mnogi od tih ljudi se jednostavno ne uspiju prilagoditi. Trajno se na poslu osjeaju blago omamljeno, ne spavaju dobro tijekom dana, a tjelesna temperatura im je i dalje najvia

poslijepodne (kad spavaju) umjesto tijekom noi (kad rade). Ukratko, sam rad u nonoj smjeni uope ne mora promijeniti bioritam. No, jarko svjetlo to moe. U nekim istraivanjima, mladi radnici su tijekom noi bili izloeni vrlo jarkom svjetlu (7.000 do 12.000 luksa slino kao podnevno sunce; normalno osvijetljena soba po noi ima tek oko 150 luksa!). Za razliku od kontrolne skupine (uobiajeni uvjeti nonog rada), ti su se mladi radnici posve prilagodili na novi bioritam ve nakon 6 dana. Bili su budni i pozorni tijekom noi, dobro su spavali preko dana, a tjelesna temperatura bila im je najvia dok rade (po noi), a najnia dok spavaju (po danu) bioritam upravo obrnut od normalnog! Jednostavna pokus iz tog pokusa je da bi none radnike tijekom rada trebalo izlagati vrlo jarkom svjetlu. Napokon, zanimanje za cirkadijane bioritmove kojima upravlja razdoblje svjetlosti (fotoperiod) ima i dodatno kliniko znaenje. Osim to su poremeaji cirkadijanog bioritma znaajan javnozdravstveni problem u stresu vezanom uz rad u nonim smjenama i uz transkontinentalna putovanja, uoeno je i da se neki poremeaji spavanja i odreeni oblici manino-depresivnih stanja mogu lijeiti manipuliranjem cirkadijanog sustava. Primjerice, vjeruje se da su rekurentne zimske depresije vezane uz skraeno trajanje dana, a barem u nekim sluajevima takve su depresije uinkovito lijeene umjetnim produljivanjem fotoperioda. Nadalje, dezorganizacija cirkadijane ritminosti jedno je od kljunih obiljeja starenja, a jo vie senilne demencije Alzheimerovog tipa (u kojoj se javljaju poremeaji spavanja praeni stanjem konfuzije poetkom sumraka te nonim lutanjem). Endogeni bioloki sat u sisavaca i ovjeka je suprahijazmatska jezgra (SCN) Razaranje suprahijazmatske jezgre (SCN = nucleus suprachiasmaticus) je pouzdan nain razaranja cirkadijanih bioritmova. Ta jezgra je dokazani endogeni bioloki sat sisavaca i sama generira bioloke ritmove, tj. svima njima koordinirano upravlja. Ta jezgra ne samo da generira i koordinira mnoge fizioloke, endokrine i bihevioralne cirkadijane ritmove, nego je ukljuena i u sezonsku kontrolu reprodukcije, spolnog ponaanja i energetskog metabolizma. Ljudska SCN je skup parvocelularnih neurona u bazalnom dijelu prednjeg hipotalamusa (u preoptikom podruju), smjetenih tik dorzalno od hijazme vidnog ivca s obje strane preoptikog zatona III. modane komore. Na uobiajenim citoarhitektonskim preparatima (Nisslovo bojanje) tee se uoava, no razliitim imunocitokemijskim metodama se moe vrlo dobro prikazati i ograniiti od okoline. tovie, takve metode bojanja su omoguile da se spozna kako je ljudska SCN sastavljena od nekoliko strukturno-funkcionalnih odjeljaka. Dosad je u ljudskoj SCN opisano 5 odjeljaka: dorzalni, centralni, ventralni, medijalni i vanjski. Dorzalni dio jezgre sadri brojne neurone to sintetiziraju vazopresin (arginin-vazopresin = AVP), dok centralni dio jezgre sadri brojne neurone to sintetiziraju vazoaktivni intestinalni polipeptid (VIP). Ljudska SCN sadri i brojne druge neuropeptide (npr. somatostatin, neurotenzin), no znaajno je da su neuroni to sintetiziraju neuropeptid Y (NPY) dosad otkriveni jedino u ljudskoj SCN. Ako je svjetlost Zeitgeber, a SCN je endogeni bioloki sat, kako svjetlost uspijeva resetirati aktivnost SCN? Jednostavno: postoji u svih sisavaca (a dokazana je i u

396

ljudskom mozgu) izravna retinohipotalamika projekcija, to se odvoji od hijazme i izravno sinaptiki zavrava na neuronima SCN. Pritom retinohipotalamiki aksoni zavravaju samo u onom dijelu SCN u kojem su brojni VIP-neuroni (dakle, u centralnom odjeljku ljudske SCN). U glodavaca i majmuna je opisan jo jedan, dodatni put, kojim svjetlost moe neizravno utjecati na endogeni sat SCN. Naime, tzv. ekstragenikulatne projekcije zavravaju u majmuna u posebnoj pregenikulatnoj jezgri (nucleus praegeniculatus u glodavaca je homologna jezgra tzv. intergeniculate leaflet), smjetenoj tik uz CGLd. Neuroni te jezgre sintetiziraju NPY, a njihovi se aksoni izravno projiciraju u SCN, i to u isto ono podruje u kojem zavravaju i retinohipotalamiki aksoni (podruje bogato VIP-neuronima). No, dok su u ivotinja NPY-neuroni nazoni jedino u pregenikulatnoj jezgri, a u SCN zavravaju samo NPY-reaktivni aksoni, dosad su jedino u ljudskoj SCN pronaeni i NPY-reaktivni neuroni. S druge strane, jo uvijek nije istraeno postoji li i u ljudskom mozgu NPYreaktivna projekcija iz pregenikulatne jezgre u SCN. Eferentne projekcije SCN neurona jo uvijek nisu dobro istraene (osobito ne u majmuna i ovjeka glavni eksperimentalni model je takor). No, zna se da se SCN projicira u brojna podruja hipotalamusa i okolne bazalne strukture, tako da zasigurno moe izravno utjecati na regulaciju niza autonomnih i endokrinih funkcija. Za ljudsku SCN je karakteristino da je njezina populacija AVPneurona (u dorzalnom odjeljku) oko 4 puta brojnija od populacije VIP-neurona (u centralnom odjeljku), a pritom postoje znaajne dobne i/ili spolne razlike u obje populacije neurona. U prosjeku, AVP-neurona ima oko 7.000, a VIP-neurona oko 1.700 (no, to je zajedno jo uvijek jedva 20% od ukupnog broja neurona u ljudskoj SCN za razliku od ivotinja, ljudska SCN sadri i brojne neurotenzinske i NPY-reaktivne neurone!). S jedne strane, ukupan broj AVP-neurona u SCN (na jednoj strani mozga) je u oba spola konstantan sve do najstarije dobi (80 godina i vie), kad se naglo smanji za 50-60% (u usporedbi s dobnom skupinom od 61-80 godina). tovie, u oba spola se u dubokoj starosti (80-100 godina) smanjuje i volumen SCN i ukupni broj njezinih neurona, a to je posebno izraeno u Alzheimerovoj bolesti. Stoga je mogue da je strukturno propadanje SCN u starosti podloga opeg poremeaja bioritmova tijekom starenja i Alzheimerove bolesti. S druge strane, populacija VIP-neurona u ljudskoj SCN pokazuje izraen spolni dimorfizam, a tja dimorfizam pritom je razliito izraen u razliitim ivotnim razdobljima. Naime, mladi mukarci imaju dvostruko vie VIP-neurona od ena. U srednjoj dobi je obrnuto, pa tada ene imaju gotovo dva puta vie VIP-neurona nego mukarci. U staraca se te spolne razlike izgube. Do naglog obrata broja VIPneurona (pa time i naglog obrata spolnog dimorfizma) dolazi oko 40. godine ivota uglavnom zbog toga to se tada dramatino smanjuje broj VIP-neurona u mukom mozgu. Dakle, starenje i propadanje VIP-neurona u SCN jezgri ovjeka je specifino za spol i za dob: dok se u ena broj tih neurona uglavnom ne mijenja bitno sve do starosti (a potom se smanjuje), u mukaraca se broj tih neurona dramatino smanjuje u razdoblju izmeu 40. i 65. godine ivota. Funkcionalno i kliniko znaenje tih dramatinih promjena spolnog dimorfizma unutar kljunog endogenog biolokog sata naalost jo uvijek ne poznajemo.

Neurobiologija termoregulacije Veina ivotinja moe u odreenoj mjeri utjecati na temperaturu vlastitog tijela, bilo aktivacijom specifinih fiziolokih mehanizama bilo primjerenom promjenom ponaanja. No, u oba sluaja, prijeko je potrebno da organizam moe detektirati temperaturu okoline, temperaturu vlastitog tijela, ili (to je uglavnom sluaj) temperature i okoline i vlastitog tijela. Taj proces detekcije obuhvaa razliite osjetne procese, no sve ih objedinjujemo nazivom termorecepcija. Za razumijevanje termoregulacije, nije dovoljno poznavati samo proces termorecepcije, nego moramo znati i kako samo tijelo proizvodi toplinu, te kako tu toplinu razmjenjuje s okolinom. Termoregulacija (homeostatsko odravanje vie-manje postojane tjelesne temperature) je jedna od kljunih, prioritetnih zadaa tijela, a taj proces zahtijeva trajan i znaajan utroak energije. Zbog ega je odravanje postojane tjelesne temperature vrijedno tolikog utroka ivotne energije? Glavni odgovor na to pitanje lei u uinku temperature na kemijske reakcije za svaku kemijsku reakciju postoji neka optimalna temperatura pri kojoj se najlake odvija. tovie, kad se temperatura smanji ispod neke minimalne vrijednosti ili povea iznad neke maksimalne vrijednosti, kemijske reakcije se obino silno uspore ili posve prekinu (to posebice vrijedi za biokemijske reakcije u koje su ukljueni proteini). Povrh toga, optimalna temperatura je esto razliita za razliite biokemijske reakcije. Zbog svega toga, odravanje postojane tjelesne temperature omoguuje precizno usklaivanje razliitih biokemijskih procesa u tijelu. U ljudskom tijelu, takvo je usklaivanje optimalno kad je prosjena tjelesna temperatura otprilike 37oC. Pritom homeostatska toka podeenosti tjelesne temperature nije posve fiksna, nego podlijee cirkadijanom ritmu u ljudi je prosjena tjelesna temperatura rano ujutro 36,7oC, a 37,5oC kasno popodne. Kako je termoregulacija energetski skupocjen proces, takve cirkadijane fluktuacije tjelesne temperature vjerojatno slue kao mehanizam tednje energije (sukladno ciklikim varijacijama stupnja aktivnosti organizma). Iz navedenih razloga proizlazi i druga znaajna evolucijska prednost termoregulacije: ivotinje koje mogu svoju tjelesnu temperaturu odravati oko neke postojane vrijednosti mogu ostati aktivne ak i kad se temperatura okoline bitno smanji, a isto tako uspjeno preivljavaju znatna poveanja okolne temperature. Metabolike reakcije u tijelu neprekidno proizvode toplinu. ivotinje koje tjelesnu toplinu dobivaju primarno na temelju unutarnjih metabolikih procesa su endotermne (= homeotermne) ivotinje (to su ptice i sisavci), a esto ih slikovito nazivamo toplokrvnim. ivotinje koje tjelesnu toplinu dobivaju poglavito od vanjskih izvora topline su egzotermne (= poikilotermne) ivotinje (to su ribe, vodozemci i veina gmazova), a esto ih slikovito nazivamo hladnokrvnim. Njihova se tjelesna temperatura trajno mijenja sukladno temperaturi okoline. One nemaju fizioloke mehanizme termoregulacije kao to su drhtanje ili znojenje, nego na vlastitu temperaturu mogu poglavito utjecati adaptivnom promjenom ponaanja (izlazak na sunce, skrivanje u hladovinu). Neprekidna metabolika proizvodnja topline je dvosjekli ma. S jedne strane, kad je u okolini hladno (pa bazalni metabolizam ne proizvodi dovoljno topline za odravanje

397

postojane tjelesne temperature), endotermni organizam moe proizvesti vie topline na nekoliko naina: a) Pojaavanjem metabolizma bilo pojaavanjem miine aktivnosti (npr. drhtanjem) bilo izravnim endokrinim uincima pojaanog luenja tiroidnih hormona. b) Poveanim unosom hrane toplina se oslobaa tijekom probave (to mnoge ivotinje doista i ine). c) Adaptivnom promjenom ponaanja, usmjerenom na spreavanje nepotrebnog gubitka topline (obui suhu i toplu odjeu, upaliti pe). S druge strane, trajna metabolika proizvodnja topline moe lako dovesti do pregrijavanja organizma, posebice kad je pojaano aktivan. Do pregrijavanja moe doi ili kad je temperatura okoline osobito poveana ili kad je na bilo koji nain ometeno gubljenje suvine topline. Smrtonosna tjelesna temperatura nije mnogo vea od normalne (kod ovjeka takav poguban uinak mogu imati ve temperature od 41-42oC), mehanizmi rashlaivanja moraju biti i posebno brzi i posebno uinkoviti. etiri temeljna mehanizma gubitka suvine temperature, tj. rashlaivanja tijela su: kondukcija, konvekcija, radijacija i evaporacija. Kondukcija (voenje) je prenoenje topline kroz vrsta tijela i tekuine (izmeu podruja razliite temperature), pa se moe odvijati izmeu razliitih tkiva i izmeu tijela i okoline. Kondukcijski gubitak topline se moe smanjiti izolacijskim slojem potkonog msnog tkiva te izolacijskim slojem zraka to se nakuplja izmeu perja ili dlaka u krznu. Konvekcija je prenoenje topline kroz tekui medij do gubitka topline dolazi uslijed cirkulacije tople krvi iz unutranjosti tijela u hladnija povrinska tkiva (poglavito kou). Stoga je kontrola periferne cirkulacije (vazokonstrikcija ili vazodilatacija konih krvnih ila) vrlo znaajan oblik termoregulacije. Radijacija (zraenje) je oblik prenoenja topline to ne ovisi o materijalnom posredniku (moe se zbivati i u vakuumu). Gubitak topline radijacijom je ugrubo razmjeran razlici temperature tijela i okoline, pa stoga organizmi radijacijom toplinu i gube i dobivaju. Pritom boja (npr. crna ili bijela koa/krzno) praktiki ne utjee na gubitak topline radijacijom, ali utjee na radijacijsko primanje topline. Evaporacija (hlapljenje) vode s vlanih povrina tijela je praena gubitkom topline, pa je to znaajan oblik termoregulacije u mnogih ivotinjskih vrsta i ovjeka. Pritom u evaporacijskom gubljenju topline ne sudjeluje samo znojenje (perspiratio) nego i disanje slikovit naziv za respiracijsku evaporaciju je neprimjetno znojenje, perspiratio insensibilis). Koji od navedenih naina rashlaivanja e imati znaajnu ulogu, ovisi o okolnostima, ali i o vrsti ivotinje. Primjerice, jeenje dlake (ili uurenje perja) je mehanizam izolacije (za spreavanje kondukcijskog gubitka topline) to ga redovito primjenjuju svi sisavci i ptice. No, iako se i ljudi od zime najee, to im slabo pomae jer nemaju krzna. S druge strane, periodino nakupljanje i gubljenje potkonog sala (zimsko debljanje i ljetno mravljenje) je dugoroni cirkanualni izolacijski mehanizam to ga barem u odreenoj mjeri imaju i ljudi i ivotinje. Mokro perje i krzno (u ljudi mokra odjea, kosa i brada) poveavaju kondukcijski gubitak topline u ivotinja se bitno stanji izolacijski sloj zraka izmeu dlaka ili perja, a u ovjeka takav sloj zraka izmeu slojeva odjee i koe. Na radijacijski gubitak ili dobitak topline utjee se poglavito promjenom ponaanja. Kad se na zimi skutrimo i uurimo, smanjimo ukupnu radijacijsku povrinu

toplina se stvara razmjerno s masom tijela, ali se zrai razmjerno s povrinom, a ne masom! Napokon, evaporacijski gubitak topline kroz kou ne mogu regulirati vodozemci, gmazovi i ptice, ali mogu sisavci koji imaju lijezde znojnice. U ljudi, znojne lijezde dlanova su poglavito pod emocionalnim nadzorom, dok su sve ostale ukljuene u normalnu termoregulaciju. Pritom znojenje ne nadziru termoreceptori u koi, nego termoreceptori u mozgu. Zbog toga se ljudi obino znoje tijekom tjelovjebe, ali se esto ne znoje dok sjede pokraj tople pei. Pravu toplinsku homeostazu ostvaruju jedino endotermne ivotinje, koje odravaju postojanu temperaturu obino viu od temperature okoline, unato velikim promjenama okolne temperature. Visok bazalni metabolizam im slui kao unutarnji izvor topline, izolacijski slojevi (salo, krzno, perje) na povrini tijela spreavaju nenadzirano gubljenje topline, a lijezde znojnice omoguuju nadzirano gubljenje topline. No, pritom u termoregulaciji znaajnu ulogu imaju i adaptivne promjene ponaanja. Mozak prima informacije i o temperaturi okoline i o temperaturi tijela, pa moe precizno nadzirati mehanizme zagrijavanja i rashlaivanja tijela. Kad se temperatura mozga prekomjerno povea, aktiviraju se rashladni mehanizmi. Kad se temperatura mozga prekomjerno smanji, aktiviraju se mehanizmi zagrijavanja i tednje topline. Cijeli sustav djeluje prema istom naelu povratne sprege kao i sobni termostat stoga je termoregulacija najbolji primjer homeostatske funkcije organizma. Termoregulaciju omoguuje tek integrirana aktivnost autonomnog, endokrinog i skeletomotorikog sustava. Stoga su znaajna sljedea pitanja: gdje su u mozgu termosenzitivni neuroni? koji dio mozga slui kao integrator termoregulacijskih funkcija? Kljuna modana struktura za termoregulaciju je preoptiko podruje. Neuroni tog podruja su termosenzitivni i pritom jedni mjere sniavanje, a drugi poveavanje temperature. Ti neuroni reagiraju na lokalno zagrijavanje ili hlaenje svoje okoline, a to je odreeno temperaturom okolne krvi. tovie, neuroni preoptikog podruja takoer primaju aferentne osjetne informacije iz termoreceptora u koi. Na kljunu ulogu preoptikog podruja u termoregulaciji ukazuju nam nalazi brojnih pokusa u kojima je to podruje, a esto i prednji dio hipotalamusa, u pokusnih ivotinja ili elektriki podraivano ili razoreno. Nakon eksperimentalnog zagrijavanja preoptikog podruja, ivotinja dahe i znoji se, ak i u hladnoj okolini. Nakon eksperimentalnog pothlaivanja preoptikog podruja, ivotinja pone drhtati, ak i u toploj sobi. Nadalje, ivotinja najsnanije drhti kad hladnoa djeluje i na preoptiko podruje i na periferne termoreceptore, a najvie se znoji i dahe kad toplina djeluje i na preoptiko podruje i na periferne termoreceptore. Elektrino podraivanje preoptikog i prednjeg hipotalamikog podruja u neanestezirane ivotinje uzrokuje vazodilataciju konih krvnih ila i inhibiciju drhtanja, pa time i sniavanje tjelesne temperature. S druge strane, elektrino podraivanje stranjeg dijela hipotalamusa ima obrnuti uinak aktiviraju se mehanizmi za proizvodnju i ouvanje topline (npr. drhtanje iz tog se moe zakljuiti da se preoptiko podruje projicira u stranji dio hipotalamusa). Ako u pokusu preoptiko podruje razorimo, ivotinja izgubi sposobnost termoregulacije upada u kroninu hipertermiju i izgubi sposobnost aktivacije

398

mehanizama za gubljenje prekomjerne topline. Ozljede stranjeg dijela hipotalamusa ne izazivaju upadljive uinke dok je ivotinja na ugodnoj sobnoj temperaturi (oko 22oC). No, kad je izloimo hladnoi naglo postaje hipotermina, jer ne uspijeva aktivirati mehanizme za stvaranje i ouvanje topline. Ukratko, termoregulacija je jasan primjer integrativne funkcije hipotalamusa u nadziranju zdruene aktivnosti autonomnog i endokrinog sustava te motivacijskog stanja. Taj homeostatski primjer nam pokazuje kako hipotalamus djeluje izravno na unutarnju okolinu ili pak (na temelju informacija dobivenih iz unutarnje okoline) alje eferentne signale u druga modana podruja zaduena za adaptivnu promjenu ponaanja. Ljudi koji obole od bakterijskih i virusnih infekcija openito dobiju vruicu povisi im se tjelesna temperatura. U pravilu, vruica nije dio bolesti ona je dio obrambene reakcije tijela na bolest. Vjeruje se da vruicu izazivaju posebni kemijski spojevi, pirogeni, to djeluju na neurone preoptikog podruja. ini se da sistemski pirogeni, npr. interleukin-1 kojeg proizvode makrofagi, prodiru u mozak kroz podrujaa u kojima nema krvno-modane barijere (cirkumventrikularni organi) i potom djeluju na preoptike neurone moda izravno, a moda tako to prvo potiu sintezu prostaglandina E1 (taj potom djeluje na neurone). Posljedica toga je da se povisi toka podeenosti tjelesne temperature, pa se temperatura poveava sve dok se ne dosegne ta nova vrijednost. No, ini se da u mozgu postoji i antipiretiko podruje, to se aktivira tijekom vruice i nastoji ograniiti porast tjelesne temperature. Prema veini pokusa na ivotinjama, antipiretiko podruje su septalne jezgre, a njih po svoj prilici tijekom vruice aktivira pojaano luenje vazopresina. Naime, injiciranje vazopresina u septalne jezgre ima slian uinak kao i antipiretiki lijekovi. tovie, injiciranjem antagonista vazopresina u septalno podruje ponite se antipiretski uinci nesteroidnih protuupalnih lijekova. To pokazuje da su barem neki uinci antipiretikih lijekova posredovani centralnom aktivacijom vazopresinskih neurona u hipotalamusu i septalno-preoptikom podruju. Neurobiologija pijenja i ei Svim je ivotinjama voda potrebna za odravanje metabolikih procesa brzina svih kemijskih reakcija u tijelu ovisi o koncentraciji kemijskih spojeva otopljenih u vodi, pa stoga koliina vode u tijelu (u sisavaca oko 70% ukupne tjelesne teine!) mora biti pod trajnim i preciznim nadzorom. Pored toga, odreen volumen vode je potreban (unutar krvoilnog sustava) i za odravanje normalnog krvnog tlaka. Postojana ravnotea tjelesnih tekuina rezultat je ravnotee izmeu unoenja i gubljenja vode. Vodu u tijelo unosimo pijenjem i jedenjem hrane, a neprekidno je gubimo izluivanjem (kao mokrau, feces, znoj) i hlapljenjem (respiracijska evaporacija). Evaporacijska komponenta termoregulacije nuno uzrokuje odreeni gubitak vode, a gubitak odreene koliine vode je prijeko potreban za normalno odvijanje disanja i izluivanja tetnih tvari (npr. mokraom). Vrlo edan ovjek moe u jednoj minuti popiti litru vode (a vjerojatno 3 litre u 10 minuta). No, Schmidt-Nielson je zabiljeio kako je devac (teak 352 kg) nakon povratka ih Saharskih dina u jednom pokuaju ispio ak 104 litre vode!

Uzroci pijenja vode su vrlo raznoliki, pa se ve tu susreemo s pojavom koju se ne moe u potpunosti objasniti mehanizmima homeostaze. Nekad su fiziolozi vjerovali da je svako pijenje vode odgovor na suho grlo no, danas znamo da je to tek skromni initelj u poticanju pijenja (primjerice, ako se pokusnoj ivotinji preree jednjak i spoji na cijev to se izlijeva izvan tijela, ivotinja nastavlja piti goleme koliine vode iako joj je grlo trajno i potpuno ovlaeno). Ljudi esto piju i kad nisu zbilja edni kad neko pie osobito vole ili kad s prijateljima ispijaju drutvenu aicu. Za razliku od hranjenja, tona koliina popijene vode nije osobito znaajna sve dok se u organizam unosi dovoljno vode suviak se lako odstranjuje. Pored toga, postoje razliite vrste ei: jedna se javlja kad se povea koncentracija tvari otopljenih u izvanstaninoj tekuini, npr. nakon jedenja vrlo slane hrane, a druga kad se smanji ukupni volumen tjelesne tekuine. Prva e je osmotska e, a druga je hipovolemijska e. Stoga je i pijenje vode pod nadzorom dvije glavne fizioloke varijable: tkivne osmolalnosti (u sluaju osmotske ei) i volumena krvi (u sluaju hipovolemijske ei). Prema dananjim shvaanjima i eksperimentalnim nalazima, zasebni, ali meusobno povezani, modani sustavi nadziru te dvije vrste ei, tj. pijenja vode. Ukupna koncentracija svih tvari otopljenih u tjelesnim tekuinama odrava se na prilino konstantnoj razini od 0,15 M stoga tu vrijednost moemo smatrati tokom podeenosti homeostatskog sustava za reguliranje pijenja ili izluivanja vode. Svaki otklon od te toke podeenosti homeostatski aktivira mehanizme zaduene za povrat na normalnu vrijednost. Kad se povea koncentracija otopljenih tvari u tjelesnoj tekuini, povea se i njezin osmotski tlak (bilo zbog toga to tijelo gubi vodu, bilo zbog toga to dobiva novu koliinu otopljene tvari, npr. soli). Opi odgovor organizma na to stanje se sastoji u sljedeem: izluuje se koncentrirana mokraa (tako se iz tijela odstranjuje suviak otopljenih tvari) i pijenjem se u organizam unosi nova voda. Rije je o osmotskoj ei. Naime, poveana koncentracija otopljenih tvari u izvanstaninoj tekuini navlai vodu iz stanica, pa se stanice skvre. Bitno je da te promjene pogaaju i posebne, osmoreceptorne, neurone u mozgu (no, znanstvenici se ni danas ne uspijevaju sloiti oko sljedeeg: biljee li ti neuroni promjene koncentracije tvari u izvanstaninoj tekuini, ili jednostavno reagiraju na vlastito skvravanje?). Osmoreceptorni neuroni su smjeteni poglavito u podruju organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) tu nema krvno-modane barijere, pa se stoga lako biljee sve promjene u izvanstaninoj tekuini. Osmotsko podraivanje neurona OVLT ima dva glavna uinka: aktiviraju se razliiti mehanizmi za ouvanje vode i organizam osjeti osmotsku e, pa traga za vodom koju e popiti. Naime, OVLT neuroni se projiciraju u nekoliko podruja hipotalamusa, a posebice u supraoptiku i paraventrikularnu jezgru te u lateralno preoptiko podruje. Neuroni supraoptike i paraventrikularne jezgre sintetiziraju vazopresin (= antidiuretski hormon, ADH), a taj kroz neurohipofizu dospijeva u sistemski krvotok. S druge strane, neuroni lateralnog preoptikog podruja upravljaju onim oblicima ponaanja to su ukljueni u traganje za vodom i pijenje. No, organizam moe postati dehidriran i zbog smanjenja ukupnog volumena izvanstanine tekuine ako se volumen krvi (pa stoga i krvni tlak) odve smanji, krv

399

stanicama ne donosi dovoljno vode, kisika i hranjivih tvari. Volumen krvi tipino se smanjuje nakon krvarenja, a tada organizam mora nadomjestiti ne samo izgubljenu vodu, nego i izgubljene otopljene tvari. U odgovoru na krvarenje (i druge oblike smanjenja volumena izvanstanine tekuine) pojavi se hipovolemijska e. ivotinja tad pojaano pije, ali pritom nije sklona popiti velike koliine iste vode, nego mnogo radije pije velike koliine zasoljene vode. Kako organizam otkrije da je dolo do gubitka volumena? Mehanizmi su, naravno, razliiti. Primjerice, ako ste lijenik i vidite da vam iz prerezane ile istjee krv, znat ete to treba piti odmah nakon zaustavljanja krvarenja i bez oslanjanja na podsvjesne fizioloke mehanizme. No, hoete li bez posebnih laboratorijskih mjerenja znati koliko toga treba popiti? Vjerojatno ne ali e va bubreg i hipotalamus svejedno znati! Naime, kljuni mehanizam detekcije gubitka volumena se aktivira u bubregu: kad se smanji volumen krvi, smanji se i protok krvi kroz bubrene ile, a to je poticaj za luenje hormona renina. Taj dospije u krv i tu potie pretvaranje proangiotenzina u angiotenzin I, a potom u angiotenzin II. Nastali angiotenzin II potom ima etiri glavna uinka: 1. izaziva vazokonstrikciju krvnih ila, 2. pojaava luenje aldosterona iz nadbubrene lijezde, 3. pojaava luenje ADH u hipotalamusu, 4. potie osjeaj hipovolemijske ei i pijenje vode. Inae, osim angiotenzina II, pijenje vode uzrokovano hipovolemijom mogu svojim osjetnim informacijama potaknuti i baroreceptori smjeteni u stijenci desnog atrija i susjednih velikih sranih vena, a kad je hipovolemija izraena, i baroreceptori smjeteni u luku aorte i karotidnom sinusu. No, kako angiotenzin II potie pijenje vode? Tako to takoer zaobilazi krvno-modanu barijeru, u podruju subfornikalnog organa (SFO) i potom aktivira SFOneurone. Ti se neuroni projiciraju u preoptiko podruje, a odatle u druga podruja hipotalamusa (u tim putovima angiotenzin II ak slui kao neurotransmiter!). tovie, preoptiko podruje prima i aferentne informacije prispjele iz perifernih baroreceptora. Potom se iz hipotalamusa eferentni signali prenose u razliita modana podruja to upravljaju oblicima ponaanja ukljuenim u pronalaenje i pijenje vode. Neurobiologija hranjenja, gladi i sitosti Regulacija tjelesne teine se bitno razlikuje od termoregulacije. Dok je tjelesna temperatura upadljivo slina u razliitih ljudi, tjelesna teina je u ljudi podjednake visine i spola upadljivo razliita. Osim toga, nekim ljudima je jedenje hrane tek prijeka potreba, a drugima pravi obred. To jasno ukazuje da unoenje hrane u organizam nije tek jednostavna homeostatska funkcija gladi, nego su osjeaji gladi i sitosti kao i navike jedenja pod snanim utjecajem brojnih drugih faktora psiholokih, socijalnih i kulturnih. Neki ljudi poput vjeverica stalno grickaju male koliine hrane, dok se drugi poput pitona zaokupljaju monim obrocima nakon duljih razdoblja. Pri jedenju nije bitna samo ukupna koliina unesene hrane, nego i njezina prehrambena i energetska vrijednost. I danas je prava zagonetka kako ljudi i ivotinje spontano uspijevaju pojesti upravo odgovarajue koliine raznovrsne hrane, potrebne da zadovolji njihove vitalne potrebe. No, da je taj proces odabira hrane daleko od savrenstva (u okolnostima podjednake dostupnosti svih vrsta hrane!), dokazuju nam

vrlo proireni poremeaji tjelesne teine: gojaznost ili pak pretjerana odbojnost prema hrani (anorexia nervosa) praena silnim mravljenjem koje ugroava ivot. to je fizioloki signal za zapoinjanje hranjenja? Ni danas to tono ne znamo, a omiljeni odgovor se kroz protekla desetljea mijenjao. Neki su vjerovali da su glavni poticaj za hranjenje osjetni podraaji iz usne upljine (okus hrane), drugi da glavnu ulogu imaju neugodne kontrakcije praznog eluca (grevi od gladi), trei da je kljuna koncentracija glukoze u krvi te da u hipotalamusu postoje posebni neuroni to slue kao glukoreceptori ili glukostati. Slino vrijedi i za pretpostavljeni signal sitosti, tj. znak za prestanak jedenja. Prema nekima, to je rastezanje napunjenog eluca. Drugi misle da je to prelazak vee koliine hrane u duodenum, trei da je to pojaano luenje kolecistokinina iz duodenuma. Svi ti initelji imaju odreenu ulogu u zapoinjanju i prekidanju hranjenja, no njihovo relativno znaenje i interakcije ni danas ne poznajemo dovoljno dobro. S druge strane, uspjenije odgovaramo na sljedea pitanja: Je li neka modana struktura posebno znaajna za regulaciju hranjenja, gladi i sitosti? Postoje li u mozgu centri za glad i centri sitosti? Brojni pokusi su pokazali da razaranje lateralnog hipotalamusa bitno smanji poriv za jedenjem, a razaranje ventromedijalnog hipotalamusa bitno pojaa poriv za jedenjem. Prvo se mislilo da je lateralni hipotalamus centar za glad, a da je ventromedijalni hipotalamus centar za sitost. No, ta je hipoteza prejednostavna. Lateralni hipotalamus je doista podruje znaajno za kontrolu hranjenja. Nakon lezije tog podruja, ivotinja odbija jesti i piti, uz izraz gaenja okree glavu od ponuene hrane (kao da hrana ima odvratan okus) i moe gladovati do smrti uz obilje ukusne hrane ako je hranimo prisilno tada postupno opet poinje jesti! S druge strane, elektrino podraivanje lateralnog hipotalamusa potie ivotinju da jede i krene u potragu za hranom, ako joj nakon stimulacije nije odmah ponuena. Dakle, elektrino podraivanje lateralnog hipotalamusa ne aktivira tek jednostavni refleks vakanja (ili neki slini refleks), nego aktivira cijeli kompleks sloenih oblika ponaanja iji je cilj pronalaenje i jedenje hrane. No, to je doista oteeno ili elektriki podraeno u lateralnom hipotalamusu neuroni ili samo aksoni koji tuda prolaze? Glavni sadraj lateralnog hipotalamusa je MFB snop, a glavni kontingent vlakana u tom snopu ine dopaminski uzlazni aksoni. Selektivno razaranje neurona lateralnog hipotalamusa (kainatnom kiselinom) ili pak dopaminskih aksona koji tuda prolaze (npr. injiciranjem toksina 6-OHDA, tj. 6-hidroksidopamina) je pokazalo da su aksoni MFB snopa znaajni za odravanje stupnja pobuenosti pokusne ivotinje. Nakon razaranja tih aksona, ivotinja postaje kronino neaktivna i ne odgovara na osjetne podraaje. No, iako takve ivotinje mogu imati problema u pronalaenju hrane ili u odgovoru na bilo koji drugi osjetni podraaj, kad im jednom hrana dospije u usta one normalno jedu. S druge strane, odabirno razaranje neurona lateralnog hipotalamusa ne promijeni stupanj pobuenosti ivotinje niti njezine osjetne reakcije, ali poremeti hranjenje. Stoga je jasno da ti neuroni imaju vanu ulogu u zapoinjanju hranjenja no, njihovu tonu ulogu i neuronske veze tek treba istraiti. S druge strane, kad se ivotinji razori ventromedijalni hipotalamus, ona se pone prederavati i debljati. I neki bolesnici s tumorom u tom podruju su se silno debljali (dobivajui svakog mjeseca vie od 10 kilograma!). Stoga je

400

ta pojava opisana kao ventromedijalni hipotalamiki sindrom. No, pritom je bitno da takori s takvim ozljedama ne jedu sve odreda. Ako je hrana normalna i zaslaena, oni se prederavaju i ponekad ak danonono jedu umjesto da spavaju. No, ako je hrana gorka ili neobinog (bljutavog) okusa, takori jedu mnogo manje. Oito, ozljede ventromedijalnog hipotalamusa ne poveavaju tek opu glad (sklonost jedenju) takorima ne nedostaje osjeaj sitosti. Oni zapravo jedu obroke normalne veliine, ali im se poremeaj sastoji u tome da sljedei obrok zapoinju ranije no to je to normalno, pa tako tijekom dana jedu vie puta nego normalni takori i zato se debljaju. Za to ima nekoliko razloga. Prvo, ti takori imaju pojaan motilitet eluca i pojaano luenje eluanih sokova. Stoga im se eluci isprazne prebrzo, pa i takori postaju prebrzo gladni. Drugo, takva ozljeda uzrokuje trajno poveanje sinteze inzulina, pa se zbog toga vei postotak svakog obroka pohranjuje u obliku masti u masnom tkivu ako ivotinji onemoguite prederavanje, ona se i dalje deblja! Dakle, takori se ne debljaju zbog toga to se prederavaju, nego obrnuto moraju se prederavati jer zbog poremeenog metabolizma u masno tkivo odlau tako mnogo masti da im za tekue potrebe jednostavno preostaje premalo metabolikog goriva. Kad takorima razorimo susjednu paraventrikularnu jezgru, oni se takoer prederavaju, ali zbog drugaijeg razloga. Umjesto da ee jedu normalne obroke, oni jedu viemanje normalan broj bitno obilnijih dnevnih obroka. ini se da paraventrikularna jezgra ima kljunu ulogu u prekidanju jedenja te u odabiru vrste hrane. Kad u nju injiciramo noradrenalin ili kortikosteron, pojaa se jedenje ugljikohidrata. No, kad injiciramo galanin ili aldosteron, pojaa se jedenje masne hrane. Dakle, razliiti neurotransmiterski i hormonski sustavi mogu na hranjenje djelovati razliito, no svi izgleda djeluju preko paraventrikularne jezgre hipotalamusa. U svezi s time, posebno su znaajni noviji nalazi o kljunoj ulozi neuropeptida Y i leptina u regulaciji jedenja i odlaganja masti. Injiciranjem neuropeptida Y (NPY) u treu modanu komoru moe se posve site ivotinje natjerati da ponovno pojedu cijeli ruak te da koliinu tjelesne masti utrostrue kroz svega 10 dana. Neuroni koji sintetiziraju NPY su vrlo brojni u nucleus arcuatus hypothalami, a njihovi aksoni inerviraju brojne strukture, pa tako i paraventrikularnu jezgru. Tijekom gladovanja, pojaaju se i sinteza i egzocitoza NPY u arkuatnoj i paraventrikularnoj jezgri, dok hranjenje ima suprotan uinak. tovie, genetski gojazne ivotinje (npr. vrsta mutantnih takora, Zucker fatty rats) imaju bitno poveanu koncentraciju NPY u hipotalamusu. Isto tako, ozljede ventromedijalnog hipotalamusa koje uzrokuju prederavanje i gojaznost, uzrokuju i velik porast koncentracije NPY u arkuatnoj jezgri. Uinak tih ozljeda moe se blokirati davanjem protutijela na NPY. Na temelju svega toga, zakljueno je da je NPY-projekcija iz arkuatne u paraventrikularnu jezgru glavni aktivacijski put za zapoinjanje jedenja. To ukazuje na posve novu mogunost lijeenja pretjerane gojaznosti, blokiranjem NPY receptora u hipotalamusu. S druge strane, ve dulje vrijeme postoji hipoteza lipostata, tj. sustava negativne povratne sprege to regulira jedenje i odlaganje masti. Kljuna komponenta tog sustava bila bi neka difuzibilna tvar to iz masnog tkiva prelazi u krv i tako dospijeva u mozak gdje djeluje kao signal za prestanak jedenja. Nedavno je pokazano da je taj inhibicijski faktor protein

leptin, kojeg sintetizira masno tkivo. Kad mievima injiciramo leptin, oni prestaju jesti, mrave i pojaa im se metabolizam. Peptid djeluje ve nakon 30 minuta, a hipotalamus sadri obilje leptinskih receptora i u njemu leptin inhibira aktivnost NPY-neurona arkuatne jezgre.

401

41 Neurobiologija emocija i spolnosti

Danas je iroko prihvaen opis emocije kao procesa to se odvija kroz vie faza. Po tom shvaanju, kljuno svojstvo emocija je da su one svojevrsna stanja pripravnosti za djelovanje, za odreivanje prioriteta i ispunjenje planova. Ljudske emocije su jezik ljudskog socijalnog ivota. Iako emocije ponekad osjeamo iznutra (kao izvana neopaljiva, subjektivna stanja), njima su uglavnom pridruene i odreene opaljive pratee pojave: a) specifine tjelesne promjene (ubrzanje bila, produbljenje disanja, crvenilo, bljedilo) u kojima kljunu ulogu ima aktivnost autonomnog ivanog sustava, b) ekspresivni pokreti, osobito mimika i geste, c) razliiti oblici motorikog djelovanja ili barem pojava unutarnjeg poriva za djelovanjem. Razliiti vidovi emocija razliito traju: mnoge tjelesne promjene i izrazi lica obino tek nekoliko sekundi, a emocije to ih svjesno opaamo i o kojima obino razgovaramo s drugima, obino minutama ili satima. No, raspoloenja mogu trajati satima, danima ili tjednima, a neke crte osobnosti takoer su emocionalne naravi i po svemu sudei doivotne. Posljednjih godina su istraivanja modane podloge emocija postala mnogo brojnija i obiljeena sve izraenijim integrativnim pristupom. Stoga se moe slobodno kazati da smo svjedoci raanja nove znanstvene discipline: neuroznanosti afekata i emocija (engl. affective neuroscience). Za dananja istraivanja emocija kljunima su se pokazale tri teme i pristupa: 1. Pri prouavanju emocija (kao to je ve sluaj s prouavanjem kognitivnih funkcija!) prijeko je potrebno emocionalne procese razloiti u elementarnije mentalne operacije opaanje emocionalnih podraaja, mehanizme izraavanja emocija, mehanizme aktivacije autonomnog ivanog sustava itd. Naime, lake je prvo istraiti neuralnu podlogu tih zasebnih vidova emocionalnog ponaanja. 2. U regulaciji emocionalnog ponaanja, kljunu ulogu imaju interakcije modane kore i nekih subkortikalnih struktura. 3. Postoje dramatine interindividualne razlike u nainu na koji pojedine osobe reagiraju na emocionalno izazovna zbivanja i podraaje. Na tim izraenim individualnim razlikama vjerojatno se temelji odrasla osobnost dotinog pojedinca, ali i njegova mogua ranjivost u odnosu na psihopatoloke poremeaje. U ovom poglavlju poblie emo razmotriti svega dva pitanja znaajna za kliniku medicinu: Kakva je uloga amigdala u strahu i tjeskobi? Zbog ega je stres lo za va mozak? Amigdala imaju kljunu ulogu u osjeajima straha i tjeskobe Raniji istraivai uglavnom su nastojali otkriti univerzalni modani sustav emocija; danas je jasno da se tako nee uspjeti objasniti bioloka podloga niti jedne emocije. Stoga danas veina nastoji prvo istraiti neurobioloku podlogu neke tono odreene emocije, pa to ponoviti za sljedee emocije, pa tek potom teoretizirati o neurobiolokoj podlozi emocionalnog ivota. Naime, ako emocije doista imaju prilagodbene funkcije i ako su razliite emocije evoluirale kao adaptacijski mehanizmi za ispunjenje razliitih fiziolokih potreba i oblika ponaanja, onda je posve vjerojatno da se svaka emocija temelji na zasebnom modanom mehanizmu. Pritom se osobito plodnim pokazalo shvaanje da su bar neke emocije odraz djelovanja filogenetski starijih modanih sustava koji nadziru oblike ponaanja prijeko potrebne za preivljavanje jedinke i vrste. Naime, takvi sustavi su evoluirali poglavito zbog toga da bi kontrolirali ponaanje, a ne da bi generirali stanja svijesti, pa ih je stoga mnogo lake prouavati. Primjerice, sve se ivotinje nastoje obraniti od opasnosti, pa takav modani sustav za upravljanje obrambenim ponaanjem imaju i ljudi. No, u ljudi je djelovanje tog neuralnog sustava takoer praeno pojavom subjektivnog stanja svijesti strahom. Rije je o bioloki vitalnom modanom mehanizmu, pa je logino pretpostaviti da se taj mehanizam razvio i prije no to mu je evolucija pridodala specifino stanje svijesti, tj. subjektivnu emociju straha. Sa stanovita kognitivne neuroznanosti, to znai da se zadaa onih koji istrauju modanu podlogu emocije straha barem u prvom koraku svodi na sljedee pitanje: kako mozak nadzire emocionalne reakcije to se temelje na neuralnom proraunavanju emocionalnog znaenja opaenih podraaja? Time se oekuje otkriti specifini modani mehanizam jedne vrste emocionalnog ponaanja, no ujedno i utrti put za prouavanje nastanka subjektivnih emocionalnih stanja u samosvjesnom ljudskom mozgu. Emocija straha je vezana uz neuralni sustav ija se evolucijska uloga ukratko moe ovako opisati: uoi opasnost i pokreni brze i automatske zatitne reakcije. Sustav je programiran i da se uspjeno suprotstavi uobiajenim opasnostima s kojima su se suoavali i preci i da takoer brzo naui i upamti sve nove oblike opasnosti (po mogunosti ve pri prvom susretu s njima). Tko preivi prvi susret s tigrom, naui dovoljno da bi s veom vjerojatnou preivio i budui prvi susret s lavom ili leopardom. Obrambeni mehanizam moe tako djelovati jer posjeduje sposobnost uenja mehanizmom klasinog (Pavlovljevog) kondicioniranja u ovom sluaju klasinog kondicioniranja straha. U pokusima, neki beznaajni neutralni podraaj (svjetlost, zvuk) se spari sa tetnim/bolnim podraajem (npr. elektrook primijenjen na kou). Bolni podraaj je neuvjetovani podraaj, a zvuk je uvjetovani podraaj. Zbog vremenske koincidencije uvjetovanog i neuvjetovanog podraaja, izmeu njih se u pamenju oblikuje veza (asocijacija asocijacijsko uenje), pa ubudue ve pojava samog uvjetovanog podraaja (zvuk) izaziva evolucijski programirani obrambeni odgovor kakav se dotad javljao samo nakon neuvjetovanog podraaja. Ukratko, klasino kondicioniranje straha je vrlo proiren oblik uenja tijekom kojeg se uspostavlja asocijacija (psiholoka povezanost) izmeu podraaja i njegovih averzivnih posljedica.

402

Nakon takvog kondicioniranja, kad god pokusna ivotinja (obino takor) bude izloena samo uvjetovanom podraaju, zbivaju se sljedee promjene njezine fiziologije i ponaanja: a) Somatomotorika imobilnost takor koji je dotad bezbrino etao se ukoi poput smrznutog kipa. b) Naglo poveanje stupnja pobuenosti (arousal) takorova modana kora pokazuje EEG desinkronizaciju. c) Snizi se prag za izazivanje refleksa somatomotoriki refleksni neuronski krugovi postaju mnogo spremniji za djelovanje ve i na najmanji podraaj. d) Hipoalgezija spinotalamiki sustav postaje mnogo manje spreman da mozgu donosi obavijesti o bolnim podraajima. e) Aktivacija simpatikusa dok takor unezvjereno motri okolinu, zjenice mu se proire (midrijaza u strahu su velike oi), srce mu pone kucati mnogo bre i snanije (tahikardija), krvni tlak mu se povisi (hipertenzija), koa u problijedi (periferna vazokonstrikcija), a u probavnom sustavu se obustavi peristaltika. f) Nadbubrene lijezde ponu u krv ubacivati pravu rijeku hormona stresa, glukokortikoida. Kaemo da je takor u stanju akutnog psiholokog stresa. takor na uvjetovani podraaj zapravo reagira ba kao da je naletio na maku, pa se moe kazati da kondicioniranje

straha evolucijski oblikovane naine reagiranja na opasnost stavlja pod nadzor novog prijeteeg podraaja. Modani sustav za kondicioniranje straha je u veoj ili manjoj mjeri ukljuen u mnoge psihijatrijske poremeaje, npr. fobije, napade panike, posttraumatski stresni poremeaj, opsesivno-kompulzivni poremeaj, generaliziranu anksioznost. Upoznavanje neurobiologije straha nam otvara put za upoznavanje drugih emocionalnih procesa uostalom, amigdala su ukljuena i u druge 403

emocionalne procese. ini se da su amigdala sredinje emocionalno raunalo mozga to procjenjuje emocionalno znaenje opaenih osjetnih informacija amigdala opaenom pridaju motivacijsko znaenje i tako ponaanje usmjeravaju prema odgovarajuem cilju. Naravno, amigdala to rade u suradnji s nizom drugih modanih podruja. Temeljni dijelovi amigdala imaju specifine uloge u kondicioniranju straha i posljedinim emocionalnim reakcijama (sl. 41-1). Sklop bazolateralnih i kortikomedijalnih jezgara prima konvergentne osjetne informacije i iz kortikalnih i iz subkortikalnih podruja, a u njemu (posredstvom pojave LTP) dolazi do sparivanja uvjetovanog i neuvjetovanog podraaja, tj. do asocijacijskog uenja straha mehanizmom klasinog kondicioniranja (sl. 41-2). Iz tih se jezgara intraamigdaloidnim neuronskim vezama informacije prenose na centralnu jezgru amigdala (sl. 41-1). Centralna jezgra alje eferentne projekcije u niz struktura diencefalona i modanog debla, zaduenih za ostvarivanje razliitih vidova (autonomnih, humoralnih i somatskih) emocionalne reakcije na neuvjetovani ili uvjetovani zastraujui podraaj (sl. 41-1). S druge strane, raznovrsni kliniki i eksperimentalni nalazi pokazuju da je desna modana polutka, tj. desna modana kora, tjesnije povezana s obradom emocionalnih sadraja nego lijeva modana polutka. Obino se u prilog toj tvrdnji navode sljedea zapaanja: 1. Potekoe u prepoznavanju emocionalnih izraza lica se mnogo ee pojavljuju nakon ozljeda desne modane polutke. 2. Bolesnici kojima je presjeen cijeli corpus callosum (i tako razdvojene modane polutke) mogu prepoznati emocionalno znaajne dogaaje samo ako im se film ili slika to prikazuju takve dogaaje, prikau u lijevom vidnom polju, pa ih vidi samo desna modana polutka. 3. Emocionalni izraajni pokreti lica su obino izraeniji na lijevoj strani lica, a te miie pokree desna modana polutka. 4. Ljudi bre i tonije prepoznaju emocionalne izraze lica na fotografijama to su prikazane samo u njihovom lijevom vidnom polju, pa ih vidi samo desna modana polutka. Valja odmah istaknuti da takvo shvaanje istiu i promiu brojni dananji udbenici i knjige. No, kad se pozorno proui izvorna literatura, uoljivo je da mnoge dvojbe ostaju nerijeene i da su takve tvrdnje jo prilino daleko od pouzdanog znanja. Za osnaivanje argumenata o lateralizaciji emocionalnih funkcija u modanim polutkama obino se istie i sljedee nalaze: 1. Lijeva modana polutka se poglavito bavi pozitivnim emocijama, a desna modana polutka poglavito se bavi negativnim emocijama. 2. Ozljede lijeve modane polutke (posebice ako su smjetene u blizini frontalnog pola) dovode do depresije ee od homolognih ozljeda desne modane polutke. 3. Ozljede desne modane polutke dovode do manije mnogo ee od homolognih ozljeda lijeve modane polutke. 4. Bolesnici s obostranim ozljedama ventromedijalnog prefrontalnog korteksa nisu u stanju procijeniti budue pozitivne ili negativne posljedice svojih djela (iako izravno kanjavanje ili nagraivanje i dalje utjeu na njihovo ponaanje). 404

5.

Openito, negativni afekt, npr. gaenje ili strah, dovodi do EEG-aktivacije desne prefrontalne i prednje temporalne modane kore; pozitivni afekt dovodi do EEG-aktivacije istih podruja u lijevom modanoj polutki. 6. U bolesnika s depresijom, smanjen modani protok krvi u lijevom ventralnom i dorzolateralnom prefrontalnom korteksu je snano koreliran s intenzitetom depresije. 7. U bolesnika s opsesivno-kompulzivnim poremeajem i izraenom tjeskobom, modani protok krvi je povean u desnom medijalnom prefrontalnom podruju. 8. Dopaminski mezolimbokortikalni sustav je monije razvijen na lijevoj strani, a aktivacija dopaminskih receptora je vezana uz pozitivne emocije. 9. Prefrontalni korteks toniki inhibira amigdala, npr. u bolesnika s depresijom protok krvi, tj. metabolika aktivnost u amigdalama se povea kad se smanji metabolika aktivnost prefrontalnog korteksa. Sve navedene nalaze tek treba uspjeno replicirati i potvrditi njihovu vjerodostojnost, a potom paljivo razmotriti njihovo mogue znaenje. No, jedan vid uzajamne povezanosti amigdala i modane kore (osobito prefrontalne modane kore) ipak se ini prilino dobro prouenim i provjerenim: amigdala primaju mone projekcije iz prefrontalnog korteksa, a takoer alju mone projekcije u prefrontalni i prednji temporalni korteks. Te neuronske veze po svemu sudei imaju bitnu ulogu, jer omoguuju moduliranje spoznajnih procesa emocijama i obrnuto, moduliranje emocija spoznajnim procesima. Zbog ega je stres lo za va mozak? Glukokortikoidi imaju spasonosnu ulogu u akutnom, a tetnu u kroninom stresu I fiziki i psihiki stresogeni faktori mogu izazvati sloeno stanje akutnog stresa. Ti faktori potiu sekreciju adrenalina i noradrenalina u simpatikom ivanom sustavu, te sekreciju glukokortikoida u nadbubrenoj lijezdi. Pritom kateholamini predstavljaju prvi val stresne reakcije, jer se hitro oslobaaju egzocitozom i na ciljna tkiva djeluju (uglavnom sinaptiki) ve nakon nekoliko sekundi. Glukokortikoidi predstavljaju drugi val stresne reakcije, jer se njihova sekrecija pojaava tek nekoliko minuta nakon poetka stresa, hormonski uinci su potpuno izraeni tek nakon nekoliko sati, a tipino se temelje na transkripcijskim uincima, tj. u ciljnim stanicama potiu odabirnu ekspresiju gena. U odgovoru na strasni podraaj, prvo se u hipotalamusu pojaa sekrecija CRF i funkcionalno srodnih hormona, a time se potakne sekrecija ACTH u hipofizi. Ve nakon nekoliko minuta, ACTH krvlju dospije do nadbubrene lijezde i tamo potakne sekreciju glukokortikoidnih hormona. Tipini glukokortikoid majmuna i ovjeka je kortizol (= hidrokortizon), tipini glukokortikoid takora i drugih glodavaca je kortikosteron, a poznati primjeri sintetskih glukokortikoida su prednizon i deksametazon.

Sekrecija glukokortikoida tijekom akutnog stresa je adaptivna reakcija organizma. Steroidni hormoni potiu glikogenolizu, lipolizu, proteolizu i glukoneogenezu (dakle, mobiliziraju energetske molekule iz njihovih skladita) te blokiraju uskladitavanje energije u tkiva to trenutno nemaju poveane energetske potrebe. Steroidi s kateholaminima povisuju srano-krvoilni tonus i pospjeuju dostavu energije aktiviranim miiima. Glukokortikoidi takoer inhibiraju dugoroni anabolizam (to bi u hitnom stanju bila rasipnost), ukljuujui i procese rasta, zarastanja tkiva i funkcije vezane uz razmnoavanje. Napokon, glukokortikoidi imaju kljunu ulogu u odravanju upalnih i imunolokih reakcija unutar adaptivnog raspona. Ba te uinke glukokortikoida se obilno rabi u farmakoterapiji: za supresiju nepoudnih upala to prate astmu ili upale zglobova, za supresiju nepoeljnih imunolokih reakcija u autoimunim bolestima ili nakon transplantacije organa. Ukratko, glukokortikoidi pospjeuju i uspjeno podnoenje akutnog stresa i oporavak od njega. Na njihovu vanost jasnom ukazuje primjer bolesnika s Addisonovom boleu (adrenalna insuficijencija, tj. vrlo smanjena sekrecija adrenalnih hormona), koji su vrlo ranjivi i osjetljivi na fizike traume i njihove posljedice. No, i fiziki i psiholoki stresogeni faktori mogu imati i produljeno djelovanje tada organizam zapada u stanje kroninog stresa. Primjerice, kronini suviak glukokortikoida moe nastati i tijekom kroninog stresa i zbog hipersekrecije u Cushingovom sindromu i zbog produljene terapijske primjene. Takav kronini suviak glukokortikoida moe imati brojne patoloke posljedice, npr. miopatiju, steroidni dijabetes, hipertenziju, osteoporozu, poremeaj rasta, supresiju imunolokih ili reprodukcijskih funkcija. Najvie nas zanimaju patoloki uinci kroninog stresa, tj. kronino poveane koncentracije glukokortikoida, na modano tkivo. Naime, koncentracija kortizola u krvi je kronino poveana (hiperkortizolemija) u bolesnika s Cushingovim sindromom ali i u otprilike 50% bolesnika s depresijom, a neki noviji radovi jasno ukazuju da je takva hiperkortizolemija povezana s atrofijom hipokampalne formacije. tovie, brojni pokusi na glodavcima i majmunima pokazuju da trajna izloenost poveanoj koncentraciji glukokortikoida moe (reverzibilno ili ireverzibilno, ovisno o dozi i trajanju) bitno poremetiti funkcije hipokampalnih neurona. Stoga emo u sljedeim odlomcima nastojati odgovoriti na dva bitna pitanja: Zbog ega glukokortikoidi tetno djeluju poglavito na hipokampus? Kakav je mehanizam tetnog djelovanja glukokortikoida na neurone? Kortikosteroidi preko mineralokortikoidnih (MR) i glukokortikoidnih (GR) receptora mijenjaju ekscitabilnost neurona Kortizol (a u takora kortikosteron) prolazi krvnomodanu barijeru i potom se vee na dvije vrste neuronskih receptora za steroidne hormone: visokoafinitetne mineralokortikoidne (MR) receptore i niskoafinitetne glukokortikoidne (GR) receptore. Obje vrste receptora su posebno brojne u 405

CA1 polju hipokampusa u takora praktiki svaki piramidni neuron CA1 polja ima brojne MR i GR receptore. Rije je o steroidnim (intracelularnim) receptorima, posredstvom kojih steroidni hormoni mogu mijenjati ekspresiju gena. Stoga aktivacija tih receptora ima i kratkorone i dugorone uinke. Ovdje nas poglavito zanimaju kratkoroni uinci, tj. promjene neuronske ekscitabilnosti. Pri bazalnoj koncentraciji kortizola u krvi, npr. ujutro nakon buenja, taj ligand se vee ve na znatan broj visokoafinitetnih MR, dok niskoafinitetni GR ostaju uglavnom nezauzeti. No, kad se koncentracija kortizola u krvi bitno povea (npr. na vrhuncu cirkadijanog ciklusa ili tijekom stresa) ligand se vee na sve vei broj GR. Iako MR visokoafinitetno veu i mineralokortikoidni hormon aldosteron i glukokortikoidni hormon kortizol, njih poglavito zauzima kortizol zbog toga to je njegova koncentracija u krvi mnogo vea od koncentracije aldosterona. Aktivacija MR pospjeuje neuronsku ekscitabilnost, a aktivacija GR moe suprimirati privremeno poveanu neuralnu aktivnost. Primjerice, dok aktivacija MR pospjeuje ekscitacijske uinke glutamata i noradrenalina (a umanjuje inhibicijski uinak serotonina) na piramidne neurone CA1 polja hipokampusa, aktivacija GR ima obrnuti uinak na iste neurotransmiterske sustave. No, pritom uinci aktivacije obje vrste receptora ovise o trenutno prevladavajuoj razini ekscitabilnosti neurona. Naime, uinci se zapaaju uglavnom tek onda kad su dotini neuroni ve djelomino depolarizirani. Aktivacija MR pospjeuje daljnju depolarizaciju i time pospjeuje ekscitabilnost neurona (pri bazalnim koncentracijama kortizola), a aktivacija GR pobuuje odgoenu supresiju neuronske ekscitabilnosti (pri poveanim koncentracijama kortizola). Sad govorimo o kratkoronim uincima i malim ukupnim koncentracijama kortizola. No, kronino izlaganje mozga velikim koncentracijama kortizola moe promijeniti energetski metabolizam neurona i izazvati razliite tetne posljedice. Kronino poveana koncentracija glukokortikoida u krvi pospjeuje proces ekscitotoksinog umiranja neurona Pokusima na takorima je pokazano da trajna izloenost poveanoj koncentraciji glukokortikoida moe poremetiti funkcije hipokampalnih neurona, pa ak i prouzroiti njihovo umiranje. Nakon 3 tjedna, atrofiraju dendriti piramidnih neurona i smanjuje se broj GABA-ergikih interneurona u CA1 polju hipokampusa. Nakon nekoliko mjeseci smanjuje se i broj piramidnih neurona. Ranjivost neurona na kronino poveanu koncentraciju glukokortikoida je izraenija u starih takora. S druge strane, trajno smanjenje koncentracije glukokortikoida u krvi usporava normalni proces starenja hipokampusa u takora: kad se takoru starom 12 mjeseci (takor zrele dobi) naini adrenalektomija, godinu dana kasnije (takor od 2 godine je starac) ne mogu se uoiti inae tipini znaci hipokampalnog starenja (gubitak neurona, reaktivna glioza i poremeaji na testovima uenja i pamenja). Na temelju toga je zakljueno da kronino poveana koncentracija glukokortikoida u krvi moe

bitno otetiti hipokampalne, a vjerojatno i druge neurone. tovie, ima i dokaza da bi glukokortikoidi takve negativne uinke mogli imati i u ljudskom mozgu. Prvo, koncentracija glukokortikoida u krvi je kronino i abnormalno poveana u oko 50% bolesnika s depresijom, a u takvih je bolesnika uoeno znaajno smanjenje volumena oba hipokampusa (12% desno i 15% lijevo), to nije praeno promjenama ukupnog volumena mozga (dakle, rije je o specifinoj promjeni). Drugo, koncentracija glukokortikoida u krvi je trajno poveana u bolesnika s Cushingovim sindromom (uzrokovanim tumorom hipotalamusa, hipofize, nadbubrene lijezde ili plua), a ti bolesnici takoer imaju bilateralnu atrofiju hipokampusa. Tree, vijetnamski veterani s posttraumatskim stresnim poremeajem, u kojih je trajno poveana koncentracija glukokortikoida u krvi, imaju znaajnu atrofiju jednog ili oba hipokampusa. tovie, slina atrofija hipokampusa je otkrivena i u odraslih rtava zlostavljanja u djetinjstvu, koje imaju kroninu hiperkortizolemiju. Naravno, depresija je praena brojnim fiziolokim poremeajima, a atrofija hipokampusa nije obiljeje jedino depresivnih bolesnika s kroninom hiperkortizolemijom (no, u Cushingovom sindromu hiperkortizolemija je patognomonski poremeaj!). Ipak, rije je o istraivanjima u kojima su svi takvi faktori paljivo proueni i uzeti u obzir, pa se vjeruje da je rije o znaajnim nalazima. Odmah se namee znaajno pitanje: koliko su te promjene trajne i jesu li reverzibilne? Dok je u bolesnika s Cushingovim sindromom uoeno da lijeenje endokrinog poremeaja omoguuje oporavak od hipokampalne atrofije (reverzibilni poremeaj hipokampusa), u depresivnih bolesnika i vijetnamskih veterana je navedena atrofija otkrivena mjesecima ili godinama nakon poetne stresne traume, ili posljednje epizode depresije, i to u doba kad su bolesnici imali normalnu koncentraciju glukokortikoida u krvi. Stoga je tu vjerojatno rije o ireverzibilnom oteenju hipokampusa. Ako se ti nalazi pokau tonima, oni imaju dvije znaajne implikacije: 1. Ukazuju na povezanost spoznajnih poremeaja tijekom normalnog starenja s kroninim stresom i trajnim promjenama koncentracije glukokortikoida u krvi. 2. Ukazuju na mogue pogubne neuropatoloke posljedice produljenog lijeenja velikim dozama glukokortikoida u sluaju brojnih autoimunih i upalnih bolesti. Naime, ve je dobro poznato da eksperimentalno davanje glukokortikoida u ljudi izaziva specifine poremeaje deklarativnog pamenja, a terapijska primjena glukokortikoida je vrlo rasprostranjena. Razmotrimo jo mehanizam tetnog djelovanja glukokortikoida na neurone. Atrofija hipokampalnih dendrita u takora se moe sprijeiti primjenom fenitoina (Dilantina to je antiepileptik to blokira egzocitozu glutamata i neke vrste Ca-kanala). To pokazuje da glutamatne sinapse i utjecanje Ca2+ u neuron vjerojatno imaju kljunu ulogu u posredovanju negativnih uinaka glukokortikoida. Za razumijevanje tog mehanizma su bitni i sljedei eksperimentalni nalazi:

Glukokortikoidi inhibiraju lokalno iskoritenje glukoze u hipokampusu in vivo, a isto tako inhibiraju unoenje glukoze u hipokampalne neurone i gliju in vitro. 2. Glukokortikoidi inhibiraju unoenje glukoze u stanice mnogih perifernih tkiva, npr. fibroblasta, a to se tumai kao dio strategije skretanja hranjivih tvari i energetskih molekula iz trenutno nebitnih tkiva u miie aktivirane tijekom akutnog stresa. 3. Glukokortikoidi, djelujui na genom, inhibiraju transkripciju gena za sintezu prenositelja glukoze, a istodobno smanjuju broj molekula prenositelja glukoze u staninim membranama. 4. Primjena glukokortikoida u doba hipoksijskoishemijske ozljede odraslog hipokampusa takora pogora posljedice te ozljede, a kirurka ili kemijska adrenalektomija nakon takve ozljede bitno ublai posljedice ozljede. tovie, snabdijevanje hipokampusa (in vitro) suvikom energetskih molekula (npr. manoza, ketoni) prijei negativne uinke glukokortikoida. U svemu tome je bitno uoiti da je ugroavanje mozga posredstvom glukokortikoida i njihovih receptora zapravo energetske naravi. Naime, dok se razliiti neuroloki inzulti, pogorani bilo stresom bilo glukokortikoidima, silno razlikuju po nekim mehanizmima svog djelovanja, svi su oni zapravo primjeri energetske krize, jer prekinu ili poremete stvaranje energije (npr. hipoglikemija, hipoksija-ishemija) ili pak neuronima postavljaju patoloki poveane energetske zahtjeve (npr. tijekom epileptikog napada, tijekom popravljanja posljedica oksidacijskog oteenja). tovie, veina spomenutih neurolokih inzulta nisu samo energetske krize, nego se u tim stanjima aktivira i ekscitotoksina (glutamat-Ca2+) kaskada smrti neurona. To osobito vrijedi za hipoksiju-ishemiju, hipoglikemiju i epilepsiju. Negativni uinci svakog koraka te ekscitotoksine kaskade mogu se pogorati nedostatkom energije: 1. Odstranjivanje glutamata iz sinaptike pukotine je energetski vrlo zahtjevno (ponovno unoenje glutamata i u neuronima i u gliji odvija se nasuprot strmog ionskog gradijenta). 2. Nedostatak energije prvo pojaa egzocitozu, a potom i nevezikularnu sekreciju glutamata (nakon produljene energetske krize, skrhaju se transmembranski ionski gradijenti i zbog toga obrne smjer djelovanja unositelja glutamata). 3. Pojaana aktivacija postsinaptikih NMDAreceptora (zbog poveane izvanstanine koncentracije glutamata) omogui pojaano utjecanje Ca2+ u neurone. 4. Nedostatak energije poremeti unoenje Ca2+ u unutarstanina skladita i izbacivanje Ca2+ iz stanice (ti procesi ovise o ATPazi i odvijaju se nasuprot strmih ionskih gradijenata). 5. Popravljanje citoskeletnih i oksidativnih oteenja (izazvanih suvikom unutarstaninog Ca2+) su najvjerojatnije energetski skupocjeni procesi. Ukratko, iako kronino poveana koncentracija glukokortikoida vjerojatno sama po sebi nije dovoljna da oteti neurone, ona te neurone dovede u energetski ranjivo stanje (ometanjem unoenja glukoze i proizvodnje ATP), pa svaki sljedei inzult, npr. ishemija, hipoglikemija, procesi starenja, moe uspjenije oteivati i razarati modano tkivo. 406

1.

Pritom valja istaknuti da su nekrotiki neuroloki inzulti (npr. infarkt mozga) sami po sebi silno moni fiziki stresogeni faktori barem stoga to potiu sekreciju goleme koliine glukokortikoida iz nadbubrene lijezde! Glavna pouka tih novih otkria za daljnja klinika istraivanja je ova: nakon ekscitotoksinih inzulta, glukokortikoide bi valjalo primjenjivati s oprezom i razborito, a za smanjivanje edema mozga nakon modanog udara bilo bi bolje rabiti nesteroidne alternativne spojeve. Osim toga, valja istraiti moguu neuroprotektivnu ulogu kirurke ili kemijske adrenalektomije nakon ekscitotoksinih neurolokih poremeaja. Spolnost i mozak: spolna diferencijacija ljudskog mozga Jesu li muki i enski mozak i psiha doista razliiti? Na temelju odreenih psiholokih i klinikih nalaza, posljednjih desetljea je sve proirenije shvaanje da postoje spolne razlike u lateralizaciji spoznajnih funkcija. Primjerice, nakon infarkta lijeve modane polutke, opseniji i dugotrajniji poremeaji jezinih funkcija se javljaju ee u mukaraca nego u ena. To navodi na zakljuak da je lateralizacija jezinih funkcija u lijevu modanu polutku izraenija u mukaraca. Nalazi mnogih psiholokih istraivanja sugeriraju da su dosad uoene razlike izmeu mukaraca i ena u rjeavanju testova vidno-prostornih funkcija zapravo izraz razlika u stupnju lateralizacije mukog i enskog mozga. No, mora se istaknuti da su objavljeni mnogi proturjeni nalazi te da su radovi u kojima je znaajna statistika razlika (a ne tek razlika u trendu vrijednosti!) zbilja dokazana i danas zapravo prava rijetkost.

Golema veina istraivaa koji su nastojali pronai neke spolne razlike spoznajnih sposobnosti nije uspjela otkriti nikakve znaajne razlike. S druge strane, u neuroanatomskoj literaturi su opisane odreene spolne razlike u stupnju morfoloke asimetrinosti lijeve i desne modane polutke. No, i tu su nalazi esto nedovoljno pouzdani, a tumaenja razliitih istraivaa razliita ili ak proturjena. Takvi se radovi uglavnom odnose na istraivanja spolnog dimorfizma veliine i oblika korpus kalozuma i (unato velikoj medijskoj reklami) zasad nisu pruili nedvojbene dokaze o postojanju spolno dimorfnog splenijuma ili koljena kalozuma. S druge strane, prilino uvjerljivi primjeri spolnog dimorfizma su otkriveni u nekim podrujima ljudskog hipotalamusa i septalnopreoptikom podruju. U preoptikom podruju ljudskog mozga smjetena je spolno dimorfna jezgra (SDN-POA) Postojanje spolno dimorfnih struktura u ljudi i u drugih sisavaca zasad je uvjerljivo dokazano jedino u nekim podrujima hipotalamusa, to su ukljuena u endokrini nadzor nad spolnim ponaanjem. Primjerice, Dick Swaab i suradnici (Amsterdam) su nizom istraivanja pokazali da u ljudi spolno dimorfna jezgra postoji u medijalnom dijelu preoptikog podruja. To je SDN-POA (engl. Sexually Dimorphic Nucleus of the PreOptic Area), koju su inae prvi otkrili Laura Allen i Roger Gorski u takora, a u klasinoj neuroanatomiji ljudskog mozga se obino opisivala kao nucleus intermedius preopticus. Barem u takora, SDN-POA sudjeluje u reguliranju sekrecije LH, FSH i prolaktina. Ljudska SDN-POA (sl. 41-3) je jajasta skupina gusto zbijenih neurona, tamnijih i krupnijih od onih u okolini, a 407

smjetenih u medijalnom dijelu preoptikog podruja (izmeu dorzolateralnog dijela supraoptike i prednjeg pola paraventrikularne jezgre, a openito na istim rezovima na kojima se vidi i SCN). Muka SDN-POA u prosjeku ima 2,2 puta vei volumen i 2,1 puta vei broj neurona nego enska. Ljudska SDN-POA uoava se kao zasebna jezgra ve u fetusa sredinom trudnoe (kad u mozgu nema ni estrogenskih, ni androgenskih ni progestinskih receptora!). No, ta jezgra sadri maksimalni broj neurona tek izmeu 2. i 4. godine ivota (sredinom trudnoe ima ih tek oko 20% od tog maksimalnog broja). tovie, spolni dimorfizam se pone razvijati tek nakon tog razdoblja, jer se i broj neurona i volumen SDN-POA u ena ponu smanjivati, a u mukaraca ostaju postojani sve do otprilike 50. godine ivota. Iako su tijekom fetalnog i perinatalnog razdoblja koncentracije spolnih hormona mnogo vee u krvi djeaka nego u krvi djevojica, volumen SDN-POA i broj njezinih neurona se usporedno uveavaju u oba spola sve do 3. godine ivota. Ukratko, spolni dimorfizam ljudske SDNPOA se uspostavlja kasno postnatalno, tek nakon 4. godine ivota, a u takora tijekom prvih 10 dana nakon roenja, a uzorkovan je mnogo izraenijom pojavom programirane smrti stanica u tom podruju enskog hipotalamusa. Bitno je uoiti sljedee: prema klasinoj Drnerovoj androgenoj hipotezi, strukturna spolna diferencijacija ljudskog hipotalamusa se odvija izmeu 4. i 7. mjeseca trudnoe. Glavni Drnerovi argumenti za takvu hipotezu su: a) u tom fetalnom razdoblju ve se jasno raspoznaje citoarhitektonska podjela hipotalamusa na jezgre i b) proces proliferacije hipotalamikih neurona se potpuno dovri do kraja 7. mjeseca trudnoe. Meutim, tek su nedavno Nordeen i suradnici te Swwab i suradnici dokazali da glavni mehanizam spolne diferencijacije modanih struktura vjerojatno nije proliferacija, nego je to odabirna i programirana smrt stanica a to je u ljudskoj SDN-POA kasni postnatalni proces! Inae, Allen i Gorski su u ljudskom hipotalamusu opisali ak tri intersticijske jezgre prednjeg hipotalamusa (Interstitial Nucleus of the Anterior Hypothalamus INAH-1, INAH-2 i INAH-3) za koje su tvrdili da su spolno dimorfne (INAH-1 = SDN-POA). No, ti nalazi jo uvijek nisu potvreni i predmet su burnih rasprava (npr. Simon LeVay smatra da je INAH-3 spolno dimorfna, ali da INAH2 nije). Nadalje, Allen i Gorski su 1990. objavili rad u kojem tvrde da je spolno dimorfan i posteromedijalni dio ljudske intersticijske jezgre strije terminalis (NIST) Allen i Gorski rave naziv BNST-dspm (= darkly stained posteromedial component of the Bed Nucleus of the Stria Terminalis). No, i taj nalaz tek treba provjeriti i potvrditi. U ljudskom sredinjem ivanom sustavu otkrivena je jo jedna spolno dimorfna jezgra Onufova jezgra (nucleus Onufrowicz), tj. posebna skupina motoneurona za miie spolnih organa i zdjelice, smjetenih u krinim segmentima kraljenine modine. No, zasad nemamo nikakvih podataka o njezinom razvoju. Napokon, neuroni preoptikog podruja mukih rezus majmuna imaju opsenije razgranate dendrite i na njima vei broj dendritikih trnova nego odgovarajui neuroni enki. Kako je to utvreno u juvenilnih majmuna (prije poetka puberteta, kad su koncentracije spolnih hormona u krvi vrlo male), razlika je oigledno posljedica ili prenatalnog uinka testosterona na mujaka ili nekog drugog uinka spolnih kromosoma.

O spolnom dimorfizmu mozga u homoseksualaca i u nekim karakteristinim sindromima Nalaz da je SDN-POA u homoseksualaca umrlih od AIDSa podjednako velika kao i ona u heteroseksualnih mukaraca, pa je stoga i bitno vea od enske SDNPOA, jasno proturjei hipotezi da muki homoseksualci imaju enski hipotalamus (Drnerova androgenska hipoteza). Nadalje, muki homoseksualci umrli od AIDS-a imaju iznimno veliku SCN (oko 2 puta vei i volumen i broj neurona u odnosu na SCN heteroseksualnih mukaraca!). No, spolni dimorfizam SCN je uoen samo povodom oblika te jezgre, ali je i volumen i broj neurona SCN podjednak u mukaraca i u ena (u 40. poglavlju je opisan i za dob karakteristian spolni dimorfizam VIPneurona u SCN). Uoite da je funkcionalno znaenje tih razlika jo uvijek nepoznato, te da jo nitko nije istraio ta podruja hipotalamusa u homoseksualnih ena ili u biseksualaca. No, neki dodatni podaci ipak su prikupljeni u bolesnika s rijetkim sindromima to pogaaju spolne funkcije (ili hipotalamo-hipofizni sustav openito). Primjerice, Swaab i suradnici su pokazali da 57-godinji mukarac s Klinefelterovim sindromom (XXY kariotip, smanjeno stvaranje androgena) ima smanjenu SDN-POA. Kako se endokrine razlike u Klinefelterovom sindromu ponu uoavati tek tijekom ranog puberteta, a tijekom ranog razvoja djevojica nema znaajnih poveanja koncentracije spolnih hormona, taj nalaz pokazuje da su za razvoj SDNPOA genetski faktori moda bitniji od hormonskih. Isto tako, normalno veliku SDN-POA imalo je jedno dijete to je nedugo nakon roenja umrlo zbog aplazije hipofize (hipofiza se nije razvila, pa onda nije bilo niti LHRH). Nadalje, kljuno obiljeje Prader-Willijevog sindroma je kongenitalni nedostatak LHRH. U jedne takve bolesnice (stare 30 godina), Swaab i suradnici su otkrili da je SDNPOA iznimno malena. S druge strane, za enski spol normalna SDN-POA je opisana u bolesnice (stare 46 godina) s virilizirajuim tumorom nadbubrene lijezde (tumor to je tijekom 2 godine trajno proizvodio vee koliine mukih spolnih hormona). Iako sve funkcionalne implikacije takvih nalaza jo uvijek nisu dobro prouene, nalazi barem ozbiljno dovode u sumnju iroko prihvaenu Drnerovu hipotezu da muki homoseksualci imaju enski hipotalamus te da je kljuni mehanizam diferencijacije mukog mozga iz izvorno enskog epigenetski utjecaj testosterona tijekom prenatalnog razvoja.

408

42 Neurobiologija pozornosti i funkcije stranje tjemene i dorzolateralne prefrontalne modane kore

Pozornost je svjesni psiholoki proces, a moe biti odabirna ili podijeljena Razgovorna uporaba rijei pozornost jasno pokazuje da ljudi pritom misle na psihiku funkciju svjesnog duha. I psiholozi vjeruju da je pozornost dio svijesti, a sustavu pozornosti pripisuju dvije temeljne funkcije: 1. Da odreeno informaciju (iz okoline, tijela ili pamenja) unese u bistro jezero svijesti i 2. Da istodobno sprijei zagaivanje tog jezera nebitnim i nepotrebnim informacijama. OSJETILNA USMJERENOST. Jedan od naina odabira izvanjskih podraaja je tjelesno usmjeravanje osjetilnih sustava. Kad netko iznenada otvori vrata, glavu i pogled okreemo prema tim vratima. Rije je o usmjeravanju odgovora (engl. orienting response). tovie, kad ve usmjereno motrite ovu stranicu, moete se zagledati u samo jednu rije, pa ostatak teksta u tom asu ne razabirete. Rije je o vidnoj odabirnoj pozornosti. No, sama osjetilna usmjerenost nije siguran znak pozornosti. Svatko ponekad tupo zuri u prazno, a naizgled vrlo pozorno togod prouava. Pozornost nije tek jednostavni osjetni proces usmjeravanja receptora pozornost je svjesni psiholoki proces. PSIHOLOKI ODABIR. Odavno je pozornost psihologa privukla pojava tipina za vesela slavlja (engl. cocktail-party phenomenon). Nadmeu se decibeli i svirai, domain dri zdravicu, dva mudraca podjednako snanih glasova spremaju se sa sile argumenata prijei na argument sile, a vi jedino (i razgovijetno!) ujete aputanje svog sugovornika. Rije je o slunoj odabirnoj pozornosti. Napokon, pozornost moemo istodobno usmjeriti na dva razliita zbivanja pratimo izlaganje sugovornika, a pritom prislukujemo o emu se razgovara za susjednim stolom. Tu je rije o podijeljenoj pozornosti. Ozljede tjemenog renja uzrokuju raznovrsne poremeaje to imaju slinu podlogu Bolesti s obostranim ili jednostranim ozljedama tjemenog renja imaju raznovrsne i esto zapanjujue simptome i osjetne i motorike i spoznajne (Dodatni okvir 42-1). Te simptome moemo razvrstati u tri glavne skupine: 1. Poremeaji aktivnog dodira i sheme tijela (npr. amorfosinteza, asomatognozija) obino nakon ozljeda gornjeg tjemenog renjia (polja 5 i 7 u ljudskom, odnosno polja 5a i 5b u majmunskom mozgu). 2. Poremeaji aktivnog gledanja, tj. usmjeravanja pokreta i pozornosti na temelju vidnih informacija npr. sindrom jednostranog zanemarivanja. Obino nakon ozljeda desnog donjeg tjemenog renjia (polja 39 i 40 u ovjeka, odnosno polja 7a i 7b u majmuna). 3. Poremeaji usklaenog odnosa tijela i okolnog prostora, npr. topografska dezorijentacija. Obino nakon obostranih ozljeda oba tjemena renjia. Poremeaje itanja, pisanja i raunanja, koji obino nastaju nakon ozljeda lijevog donjeg tjemenog renjia (gyrus angularis), moemo sagledati u istom svjetlu. No, tad nije rije o poremeajima spoznajne mape ekstrapersonalnog prostora, nego o poremeajima spoznajne mape apstraktnih vremenskih, gramatikih i logikih odnosa (sintaktikih i semantikih struktura). U sljedeim odlomcima, pozornost emo usmjeriti na dvije stvari: sindrom jednostranog zanemarivanja te slinosti poremeaja aktivnog dodira i aktivnog gledanja. Cilj je pokazati da su simptomi ozljeda tjemenog renja zapravo razliite manifestacije poremeaja iste temeljne funkcije tjemenog renja izgradnje i odravanja spoznajne mape okolnog prostora i tonog poloaja naeg tijela u njemu. Glavna je funkcija donjeg tjemenog renjia tono usmjeravanje pozornosti, to omoguuje osjetno-motorike asocijacije potrebne za tonu reprezentaciju okolnog prostora i uinkovito djelovanje u tom prostoru. Kora tjemenog renja transformira koordinate razliitih osjetilnih prostora u jedinstvenu egocentrinu mapu stvarnog prostora Normalan ovjek ne moe zamisliti predmet koji ne bi zauzimao neki volumen niti bi imao tono odreen poloaj u prostoru. Stoga nam se ini po sebi jasnim da naa zamisao prostora odgovara fizikoj stvarnosti i da ta stvarnost (okolni svijet) postoji neovisno o tome opaamo li ju mi ili ne. tovie, u naoj svijesti svi osjetni podaci dobiveni vidom, sluhom, dodirom ili opipavanjem razmjetaju se u istom koordinatnom sustavu i omoguuju nam svrhovito djelovanje na okolinu ili na vlastito tijelo. Ipak, uoite da takvo snano uvjerenje o jedinstvenoj povezanosti obiljeja vanjskog svijeta ne vrijedi za sve osjetne atribute predmeta primjerice, za boju: nije teko zamisliti bezbojne predmete! S druge strane, neki bolesnici koji preive modani udar (a posebice infarkte desnog tjemenog renja) imaju promijenjenu percepciju prostora: lijeva polovica prostora (ili vlastitog tijela) se skvrava i nestaje, a desna se polovica iri. Svaki pojedinani predmet i dalje jasno vidimo i prepoznajemo, ali se njihovi prividni poloaji i odnosi iskrive. Kad takav bolesnik pokua rukom posegnuti za nekim predmetom, esto ga promai, a dok hoda uokolo esto se sudara s pokustvom. Drugim rijeima, iako okolni svijet po svemu sudei postoji neovisno od nas, nae svjesno opaanje i rekonstrukcija tog svijeta u naoj svijesti su (bar u odreenoj mjeri) osobni, promjenljivi i izloeni mogunosti pogreke. Pa ipak, mi stvarni prostor u svijesti vrlo uspjeno rekonstruiramo i uinkovito u njemu djelujemo. Uoeti da pritom koordinatne mree to prostor prikazuju na temelju informacija zasebnih osjetilnih sustava (vidnog, slunog, somatosenzibilnog) nisu jednake i da ih treba nekako integrirati u koordinatnu mreu to prikazuje jedinstven stvarni prostor. Vidna mapa svijeta je retinotopna, somatosenzibilna mapa je somatotopna, a zvuna mapa se proraunava u kraniotopnim koordinatama. Nadalje,

409

kinestetska mapa tijela i udova proraunava se na temelju kutova zglobova i stpunja istegnutosti miia. Te osjetilne mape imaju razliitu metriku i njihove koordinate treba nekako preraunati u zajedniki koordinatni sustav ije je sredite toka smjetena na sredini izmeu dva oka. Ta toka je egocentar, a koordinatni sustav to se oko te toke izgrauje je egocentrini prostor.

Razmotrimo to na primjeru usklaivanja retinotopne mape vidnog polja i kinestetske mape onih pokreta. Naime, za tono lokaliziranje gledanog predmeta u vidnom polju nisu dovoljne informacije iz same mrenice (retinotopna mapa). Kad pogled usmjerimo na odreeni predmet, njegova slika pada na foveju centralis, a slike predmeta lijevo i desno od gledanog predmeta smjetene su desno i lijevo od foveje.

410

Retinotopne projekcije omoguuju prijenos tih informacija sve do asocijacijskih vidnih polja modane kore. Meutim, mi vidni prizor i okolinu aktivno pretraujemo, neprekidno preusmjeravajui pogled, glavu ili cijelo tijelo. A svaki put kad pogled pomaknemo, slike predmeta klize po mrenici. Zbog toga retinotopne koordinate ne mogu vjerno odslikati toan poloaj predmeta u stvarnom prostoru za to je potrebno znati i tonu usmjerenost pogleda u svakom asu. Drugim rijeima, retinotopne koordinate transformiraju se u koordinate stvarnog (egocentrinog) prostora tako to se retinalni signali usklaeno povezuju sa signalima to pristiu iz prostora onih i tjelesnih pokreta, kodiranim u koordinatama kinestetske mape. Ponovimo jo jednom da je prvi stadij aktivnog gledanja usmjeravanje duhovnog oka, tj. pozornosti na odreenu toku u vidnom polju. Stoga je in usmjeravanja pozornosti na zanimljiv predmet ve sam po sebi operacija zdruivanja retinalnih i motoriko-kinestetskih signala. Svijest o tonoj usmjerenosti pogleda, tj. tono usmjeravanje pozornosti, temelji se na uinkovitom prevoenju retinotopnih i kinestetskih koordinata u koordinate egocentrinog prostora. Isto vrijedi i za aktivni dodir, tj. transformacije u somatosenzibilnoj sferi. Da bi se ruka usmjerila prema ai, moramo biti svjesni ne samo poloaja ae nego i poloaja ruke prije poetka pokreta. A da bi bili svjesni poloaja vlastite ruke, pozornost moramo usmjeriti na odgovarajui dio sheme tijela, tj. lokalizirati ruku unutar tzv. personalnog prostora. Tek nakon toga, vidne osjetilne informacije mogu uspjeno upravljati posezanjem ruke prema geldanom predmetu. Na temelju iznesenog, moe se zakljuiti da se nae misli i djela zapravo odvijaju u nekoliko psiholokih prostora: Osobni (personalni) prostor je dio prostora to ga zauzima nae tijelo. Njegove su koordinate odreene usmjerenou tijela u odnosu na djelovanje sile tee, te poloajem glave i udova (o emu trajne obavjeuju vestibularni i vidni sustav te sustav svjesne kinestezije). Koordinatna mapa tog prostora je vjerojatno smjetena u gornjem tjemenom renjiu, a ishodite tog koordinatong sustava je referentna toka egocentrine lokalizacije. Peripersonalni prostor je dio prostora to izravno okruuje nae tijelo i unutar je dosega ruke (za posezanje, hvatanje i opipavanje predmeta). U tom dijelu okolnog prostora lokalizacija je najtonija. Ekstrapersonalni prostor je sav preostali dio prostora, o kojem osjetne obavijesti dobivamo poglavito na temelju vida i sluha (ali i njuha). Koordinatna mapa peripersonalnog i ekstrapersonalnog prostora je smjetena u donjem tjemenom renjiu. Sva tri prostora (personalni, peripersonalni i ekstrapersonalni) su definirana u odnosu na egocentar. Pojedinosti unutar ta tri prostora se najvjerojatnije ne pohranjuju u dugoronom pamenju to bi bilo besmisleno, jer se poloaj vratiju u odnosu na na nos promijeni im kroz ta vrata proemo. U dugoronom pamenju se vjerojatno pohranjuju informacije o uzajamnim odnosima okolnih predmeta taj se proces naziva alocentrina referencija. Primjerice, sjever i jug su alocentrine referentne toke odreene poloajem zemljinih polova. Slino tome, uz stube i niz stube se definira u odnosu na stubite, a ne na osobu koja se penje ili silazi. Meutim, lijevo i desno su egocentrine referentne toke,

jer njihova usmjerenost u stvarnom prostoru ovisi o tome na koju stranu je okrenuta osoba. Sindrom jednostranog zanemarivanja je poremeaj usmjeravanja pozornosti Neki bolesnici s jednostranim ozljedama modanih polutki sustavno zanemaruju osjetilna zbivanja u suprotnoj polovici ekstrapersonalnog prostora. Primjerice, nakon ozljede desnog tjemenog renja, ne obriju lijevu stranu lica, ne pojedu hranu iz lijeve polovice tanjura, piu samo po desnoj polovici papira, tijekom precrtavanja sustavno izostavljaju pojedinosti lijeve polovice crtea itd. Najtei oblik tog poremeaja (obino nakon obostranih ozljeda modanih polutki) je sindrom jednostranog zanemarivanja (engl. hemi-neglect). Neto blai oblik (obino nakon jednostranih ozljeda) je sindrom jednostrane nepozornosti (engl. hemi-inattention). Najblai oblik je ekstinkcija ili simultanagnosia. Naime, u takvom sluaju bolesnik primjereno odgovara na podraaje to se jave ili na lijevoj ili na desnoj strani. No, kad se dva osjetna podraaja istodobno (simultano) jave na obje strane, bolesnik ne obraa pozornost na podraaj to se javi na strani suprotnoj od modane ozljede dolazi do gaenja, tj. ekstinkcije podraaja na strani suprotnoj od ozljede. ini se da ozljede desnog tjemenog renja poremete opu kvalitetu egocentrine reprezentacije prostora, poglavito iskrivljenim oslikavanjem one strane prostora to je uz lijevu ruku. Naime, bolesnik zanemaruje predmete na lijevoj strani ak i kad ga nagovaramo da pogleda ulijevo. Ne uoava obiljeja lijeve polovice predmeta ak i kad je predmet u potpunosti smjeten desno od bolesnika, a zanemaruje ak i lijevu stranu lijevog od dva predmeta smjetena u potpunosti na desnoj strani. Bisiach i sur. su 1981. jednostavnim pokusom pokazali da je zbilja rije o zanemarivanju lijeve strane stvarnog prostora, a ne poremeaju smjera zagledanja. Oni su bolesnicima dali da kroz usku pukotinu motre (nepominog pogleda!) slike to prolaze slijeva nadesno. Potom su ti bolesnici pri opisivanju vienih slika opet sustavno izostavljali pojedinosti iz lijeve

411

polovice prizora, iako pri motrenju slika uope nisu micali oima. Napokon, u mnogih bolesnika poremeaj nije samo u gledanju, nego i u opipavanju predmeta. Takvi bolesnici opipavaju samo desnu stranu predmeta, kao da lijeva ne postoji. U nekim psiholokim pokusima, isto je opisano i za lijevu polovicu slunog polja (za zvuke to dolaze s lijeve strane). Pritom valja istaknuti da tjemeni reanj stvara tek privremenu reprezentaciju egocentrinog prostora (potrebnu za djelovanje u danom trenutku), dok su alocentrini prostorni odnosi pohranjeni drugdje, u dugoronom pamenju. Primjerice, Bisiach i Luzzatti su 1978. od jedne skupine takvih bolesnika u Milanu zatraili da opiu zgrade na glavnom trgu kao da ih gledaju sa zvonika katedrale. Prema oekivanjima, bolesnici su pri opisu zanemarili zgrade smjetene na lijevoj strani trga. Meutim, kad se od istih bolesnika zatrailo da trg opiu zamiljajui da na njega dolaze kroz ulicu nasuprot katedrali, bolesnici su potanko opisali zgrade s prethodne lijeve (a sada desne!) strane trga, a zanemarili one s prethodne dense (a sada lijeve!) strane trga. Slino tome, Marshall i Halligan su 1988. jednoj bolesnici s ozljedom desnog tjemenog renja i sindromom jednostranog zanemarivanja pokazali fotografiju kue iju je lijevu stranu zahvatio poar, a potom fotografiju iste kue prije poara. Bolesnica nije uoila nikakvu razliku izmeu dvije fotografije. No, kad su je zapitali u kojoj bi kui radije ivjela, spremno je odabrala onu s druge, a ne prve fotografije! To pokazuje da osjetne informacije iz lijeve strane prostora zasigurno prispijevaju do modane kore, pa ak mogu biti i upamene. No, te informacije ne uspijevaju prodrijeti u sferu svijesti tijekom procesa usmjeravanja pozornosti. Na temelju iznesenog, moe se zakljuiti da ozljede donjeg tjemenog renjia razaraju neuralni sustav to usmjerava pozornost u suprotnu polovicu ekstrapersonalnog prostora. Pokusi na majmunima su pokazali da neuroni odgovarajueg polja modane kore (polje 7) reagiraju na tri vrste neuralnih signala: a) neuralne signale izazvane osjetilnim opaanjem, b) neuralne signale vezane uz pokrete zagledanja i posezanja rukom, c) limbike signale to kodiraju motivacijsko stanje organizma. Nalazi anatomskih istraivanja neuronskih veza donjeg tjemenog renjia majmuna posve su u skladu s fiziolokim nalazima: polje 7 povezano je i s unimodalnim vidnim i somatosenzibilnim poljima modane kore, i s frontalnim poljem za one pokrete (FEF) i prefrontalnim heteromodalnim poljima, kao i s paralimbikim poljima prednjeg dijela cingularne vijuge i retrosplenijalnog podruja. Te su veze poblie opisane u sljedeim odlomcima. Sad je dovoljno istaknuti da su tri odvojena kortikalna polja (polje 7, polje FEF i polje 24) meusobno tijesno povezana, te da ozljede svakog od tih polja mogu uzrokovati pojavu sindroma jednostranog zanemarivanja (sl. 42-1). Pritom se ini da polje 7 sadri spoznajnu mapu ekstrapersonalnog prostora, da polje 24 daje motivacijski naboj za usmjeravanje pozornosti, a polje FEF izravno upravlja usmjeravanjem pogleda prema zanimljivom predmetu. Naravno, mone uzlazne projekcije iz modanog debla i talamusa omoguuju stanje poviene budnosti, pa time i procese pozornosti. Ukratko, neuralna mrea to ini sustav pozornosti ima etiri kljune komponente:

1. 2. 3. 4.

Retikularno-aktivacijusku (ARAS i IL jezgre, to omoguuju dovoljan stupanj poviene budnosti). Osjetno-spoznajnu (polje 7 s mapom ekstrapersonalnog prostora). Limbiko-motivacijsku (polje 24). Izvrno-motoriku (polje FEF to upravlja onim pokretima, te okolna prefrontalna i premotorika polja to upravljaju svrhovitim pokretima ruku i ostalih dijelova tijela).

Sustav pozornosti je mrea razdvojenih, ali funkcionalno povezanih modanih struktura Heteromodalni parijetalni korteks je povezan s unimodalnim vidnim i somatosenzibilnim, te s paralimbikim poljima modane kore U rezus majmuna, gornji tjemeni renji je citoarhitektonsko polje 5, a donji tjemeni renji je polje 7 (sl. 42-2). Meutim, u ljudskom mozgu i polje 5 i polje 7 su smjeteni u gornjem parijetalnom renjiu, dok donji tjemeni renji sadri polja 39 i 40 (gyrus supramarginalis i gyrus angularis). Kako ozljede donjeg tjemenog renjia majmuna dovode do slinih poremeaja kao i u ovjeka, danas se openito vjeruje da podatke o neuronskim vezama i elektrofiziolokim svojstvima neurona polja 7, dobivene pokusima na majmunima, moemo primijeniti u tumaenju funkcija polja 39 i 40 u ljudskom mozgu. Isto tako, podaci o vezama i funkcijama polja 5 u majmunskom mozgu mogu se primijeniti u tumaenju funkcija polja 5 i 7 (gornji tjemeni renji) u ljudskom mozgu. Polje 7 rezus majmuna se zapravo sastoji od 4 manja polja to imaju specifine neuronske veze, neuronalna svojstva i funkcije: polja 7a, 7b, 7m i 7ip (sl. 42-2). Polje 7a je dvosmjerno povezano s brojnim vidnim poljima modane kore te s paralimbikim korteksom (stranji dio girusa cinguli, retrosplenijalna kora, gyrus parahippocampalis i praesubiculum). Polje 7ip je slabo povezano s paralimbikim poljima, a povezano je takoer s vidnim asocijacijskim poljima ali razliitim od onih s kojima je povezano polje 7a. Nadalje, polje 7b takoer je oskudno povezano s paralimbikim poljima, a posebno je po tome to je selektivno povezano sa somatosenzibilnim poljima modane kore (polje SI, tj. 3,1,2; SII, tj. polje 43; SSA, tj. suplementno somatosenzibilno polje; polje 5). Polje 7m (na medijalnoj plohi hemisfere) ima zasebne veze s paralimbikim, vidnim i somatosenzibilnim poljima modane kore. Ukratko, svako polje donjeg tjemenog renjia ima karakteristian skup neuronskih veza s unimodalnim asocijacijskim i paralimbikim poljima modane kore. Pritom su polja 7a i 7ip poglavito vezana uz vidna polja, polje 7b poglavito uz somatosenzibilna polja, a polje 7m je dvosmjerno povezano i s vidnim i sa somatosenzibilnim poljima. Niti jedno od tih polja nije povezano sa slunom modanom korom. Polja 7m, 7a i 7ip su opseno povezana s nizom vidnih polja smjetenih na medijalnoj strani hemisfere te u dubini parijeto-okcipitalnog i intraparijetalnog sulkusa. Pritom je u mnogim od tih vidnih polja predstavljen periferni dio vidnog polja to je posve u skladu s nalazom da brojni parijetalni neuroni reagiraju na vidne podraaje smjetene u perifernom dijelu vidnog polja. No, stranji parijetalni korteks prima i talamokortikalne vidne informacije iz medijalnog dijela pulvinara i LP jezgre talamusa. Polje 7a je najopsenije povezano s paralimbikim

412

poljima. Gyrus cinguli (polja 23 i 24) je povezan sa sva etiri polja donjeg tjemenog renjia, a s parahipokampalnom vijugom je povezano uglavnom polje 7a. Takav ustroj kortikokortikalnih veza odreuje i fizioloka svojstva neurona parijetalnog korteksa. Naime, mnogi parijetalni neuroni to reagiraju na vidne podraaje najbolje reagiraju na one vidne podraaje to imaju jasno motivacijsko znaenje za organizam, npr. na prizor hrane kad je majmun gladan, ili vode kad je edan. Osim toga, lijevi i desni donji tjemeni renji su opseno povezani komisurnim (kalozalnim) projekcijama i meusobno i s drugim podrujima modane kore. To brojnim parijetalnim neuronima omoguuje da odgovaraju i na ipsilateralne vidne ili somatosenzibilne podraaje. Heteromodalna polja eonog i tjemenog renja su dvosmjerno povezana Heteromodalna polja donjeg tjemenog renjia su dvosmjerno povezana s dorzolateralnim prefrontalnim heteromodalnim poljima (podruje oko sulcus principalis sl. 42-2). Pritom je polje 7m povezano s polje 46, polje 7a s dnom sulcus principalis, a polje 7 b s ventralnom usnom sulcus principalis. Polje 7ip je povezano s kaudalnim krajem sulcus principalis i susjednim eonim onim poljem FEF (= 8A). Aksoni parijetalnih neurona zavravaju u I., IV. i VI. sloju prefrontalnih polja (feedforward projekcije), dok aksoni prefrontalnih neurona zavravaju u I. i VI. sloju parijetalnih polja (feedback projekcije). Prefrontalna i parijetalna heteromodalna polja se projiciraju u ista ciljna podruja Prefrontalna i parijetalna heteromodalna polja se projiciraju u barem 15 ciljnih podruja modane kore (sl. 42-3). Pritom je karakteristino da su projekcije u paralimbika polja (gyrus cinguli, cortex retrosplenialis, gyrus parahippocampalis) interdigitacijske, to znai da zavravaju kao radijalne i izmjenine (frontalna-parijetalna-frontalna, itd.) kolumne aferentnih aksona u ciljnoj modanoj kori. To znai da se prefrontalne i parijetalne informacije prenose na razliite populacije ciljnih neurona. S druge strane, projekcije u lateralni neokorteks (npr. operculum parietale, korteks gornjeg temporalnog lijeba) su laminarno komplementarne, to znai da parijetalni aksoni zavravaju u IV. i VI. sloju, dok prefrontalni aksoni zavravaju vrlo gusto u I. sloju i uz to mnogo oskudnije u III. i V/VI. sloju. To znai da se u ovom sluaju prefrontalne i parijetalne informacije prenose na razliite dijelove apikalnog dendrita istog ciljnog neurona. Sva ta prefrontalna, parijetalna, paralimbika i sljepoona polja, to su meusobno povezana kortikokortikalnim projekcijama, imaju jo jedno zajedniko svojstvo sva primaju talamokortikalna vlakna iz medijalne jezgre pulvinara. Primjerice, jasno su dokazane projekcije iz pulvinara u sljedea podruja modane kore: gyrus cinguli (stranji dio), gyrus parahippocampalis, operculum frontoparietale, operculum temporale, sulcus principalis, lobulus parietalis inferior et superior. Ukratko, pulvinar moe aktivirati golemu mreu kortikalnih polja, a vjerojatno zajedniko obiljeje tih polja je da su ukljuene u prostorno-vremensko usmjeravanje i ustrojavanje ponaanja. Usporedni parijeto-prefrontalni neuronski krugovi omoguuju usmjerene pokrete oiju i ruku prema eljenom cilju

Opisana polja modane kore nisu samo uzajamno anatomski povezana, nego imaju i brojne srodne funkcije. Primjerice, aktivnost neurona polja FEF (= 8A) se bitno pojaa kad se majmun uzdri od pokretanja oiju, ali pritom pamti prostorni poloaj zanimljivog predmeta to se nakratko pojavio u perifernom dijelu vidnog polja, tj. izvan polja fiksacije. To je otprilike kao kad pozorno uvodite konac u uicu igle (pozorna fiksacija pogleda na odreen cilj), a pritom krajikom oka spazite kako se va poznanik nakratko pribliio stolu i potom otiao, pa odluite da ete se nekoliko sekundi kasnije (im konac uvedete u iglu) okrenuti prema stolu i pogledati je li togod na njemu ostavljeno. Zanimljivo je da se na isti nain ponaaju neuroni parijetalnog polja 7ip. Stoga se vjeruje da su neka podruja prefrontalnog i parijetalnog korteksa dijelovi istog neuronskog sustava, ukljuenog u usmjeravanje pokreta oiju na temelju vidno-prostornih informacija. Pritom bi polje 7ip imalo kljunu ulogu u osjetno-motorikoj integraciji i oblikovanju predstave prostora, dok bi prefrontalna polja 46 i 8A bila nuna u onim okolnostima u kojima se te predstave prostora rabe za zapoinjanje usmjerenih pokreta oiju, tj. za usmjeravanje pogleda. Jednako tako, vjeruje se da slian, usporedni parijetoprefrontalni krug, to povezuje polje 7a i dno sulcus principalis (dio polja 46) slui usmjeravanju pokreta ruke tijekom posezanja za eljenim objektima. Aktivnost mnogih neurona polja 7a izravno je vezana uz voljne pokrete ruku, a ini se da su neuroni oba polja (7a i 46) ukljueni u kodiranje prostornog pamenja. I u ovom sluaju, uloga parijetalnog korteksa bi bila u oblikovanju i odravanju prostornih koordinata to predstavljaju lokaciju predmeta u prostoru, a prefrontalni korteks rabio bi to znanje u upravljanju pokretima ruke. ini se da su ta dva sustava uzajamno povezana, pa omoguuju koordinirane i svrhovite (cilju usmjerene) pokrete oiju i ruku. Naravno, u te su funkcije vjerojatno ukljuene i brojne druge strukture s kojima su prefrontalnoparijetalna polja povezana. U svakom sluaju, prethodno opisani primjeri sindroma jednostranog zanemarivanja jasno pokazuju da gyrus cinguli (paralimbiko polje 24) daje motivacijski naboj i znaenje takvim usmjerenim pokretima. Prije usmjeravanja pogleda ili posezanja rukom prema nekom predmetu, valja prvo odluiti je li taj predmet uope vrijedan nae pozornosti! To vrijedi i za sve druge postupke u svim tim situacijama se asocijacijska modana kora suoava s istom kortikalnom verzijom Hamletove dileme: initi ili ne initi, sad je pitanje!. Usporedni prefrontalni neuronski sustavi slue prostornom (gdje?) i predmetnom (to?) pamenju Majmuni s obostranim ozljedama polja 46 ne mogu obaviti zadatke (u kojima se tijekom pokusa trai odgoeni odgovor, tj. odgovor nekoliko sekundi nakon nestanka podraaja) u kojima je potrebno upamtiti prostorni poloaj nakratko vienog predmeta. No, ti majmuni i dalje uspjeno pamte svojstva opaenih predmeta. S druge strane, majmuni s ozljedama ventralnog i orbitofrontalnog korteksa ne uspijevaju upamtiti vidna svojstva predmeta, npr. oblik, boju, ali i dalje uspjeno pamte mjesto na kojem su taj predmet nakratko spazili. Snimanje aktivnosti pojedinanih neurona u ta dva podruja prefrontalnog korteksa potvruje opisane funkcionalne razlike polje 46 je specijalizirano za

413

tijekom kratkotrajne (0,5 sec) pojave podraaja i tijekom susljednog razdoblja odgode (3-5 sec). Tek potom majmun pogled usmjeri u onu toku vidnog polja u kojoj se prethodno pojavio podraaj. U ispravno provedenom pokusu, to usmjeravanje pogleda majmuna je voeno iskljuivo pamenjem mjesta na kojem se podraaj pojavio. Pored toga, mogue je (primjenom perimetrije) mapirati pamenje ciljnih toaka u tono odreenim dijelovima vidnog polja, tono nadzirati vremenski slijed dogaaja i precizno mjeriti latenciju odgovora, te putanju, brzinu i amplitudu onih pokreta. Prefrontalni neuroni imaju memorijska polja Takvim je pokusima dokazano da prefrontalni neuroni imaju memorijska polja, to se definiraju kao oni poloaji podraaja u vidnom polju na koje dotini neuron reagira najveom frekvencijom okidanja akcijskih potencijala, tj. kodira samo tu prostornu toku vidnog polja. Nakon pojave i nestanka podraaja u svom memorijskom polju, takav neuron ostaje toniki aktivan tijekom razdoblja odgode (3-5 sec) a potom se njegova aktivnost naglo prekida usporedno s poetkom pokreta oiju prema toj toki. Bitno je da se taj neuron aktivira svaki put kad majmun mora upamtiti tu toku vidnog polja, ali se ne aktivira kad majmun mora upamtiti neku drugu toku vidnog polja. tovie, kad se podraaj pojavi u dijametralno suprotnoj toci vidnog polja, aktivnost neurona je inhibirana prefrontalni neuroni imaju oponentna memorijska polja ba kao to neki vidni neuroni imaju kolor-oponentna receptivna polja! Tu aktivaciju prefrontalnih neurona tijekom zadataka to ukljuuju radno pamenje, najpogodnije je smatrati odrazom tekuih (engl. on-line) informacija. Nadalje, obrasci aktivnosti razliitih prefrontalnih neurona vezani su uz tri podfunkcije radnog pamenja biljeenje podraaja, upamivanje i motoriki odgovor. Neki prefrontalni neuroni se fazno aktiviraju pri pojavi vidnog podraaja, neki se toniki aktiviraju tijekom razdoblja odgode (poloaj podraaja se odrava on-line, tj. privremeno pamti), a neki se fazno reaktiviraju pri poetku pokreta upravljanog onim to je upameno. Vodoravne ekscitacijske i okomite inhibicijske veze unutar radijalnih kolumni prefrontalnih neurona omoguuju nastanak memorijskih polja Neurotransmiter piramidnih neurona je glutamat, a inhibicijskih interneurona je GABA. Interakcije piramidnih i nepiramidnih neurona imaju kljunu ulogu u oblikovanju memorijskih polja prefrontalnih neurona. Tijekom opisanih pokusa, pokazano je da interneuroni reagiraju odabirno na smjer te da su obrasci aktivnosti susjednih piramidnih (ili nepiramidnih) neurona esto nasuprotni dok se neuron u jednoj radijalnoj kolumni aktivira, neuron susjedne kolumne se inhibira. To pokazuje da su procesi inhibicije prema naprijed (feed-forward inhibition) bitni za nastanak memorijskih polja prefrontalnih neurona. Nadalje, piramidni neuroni srodnih kolumni su meusobno povezani dugim vodoravnim aksonskim kolateralama. U prefrontalnom korteksu rezus majmuna, od takvih se vodoravnih kolaterala (aksoni neurona II., III. i V. sloja) odvajaju uperci sinaptikih zavretaka u pravilnim razmacima, pa tako nastaju uski (220-400 m) i vrlo dugi

radno pamenje prostornih podataka, a polja 11-13 su specijalizirana za radno pamenje neprostornih podataka. Nadalje, polje 46 je povezano s odgovarajuim vidnim poljima modane kore (polja M-sustava u tjemenom renju, za prepoznavanje kretanja i poloaja) preko posrednika u tjemenom renju; polja 11-13 su povezana s odgovarajuim vidnim poljima (polja P-sustava u sljepoonom renju, za prepoznavanje oblika i boja) preko posrednika u sljepoonom renju. Snimanjem modanog protoka krvi, veinu tih nalaza na ljudskom mozgu je potvrdio Per Roland, a posljednjih godina (uz primjenu naprednijih metoda) i drugi istraivai. Posebna obiljeja sustava radnog pamenja Radno pamenje je vrsta pamenja to je aktivna i mjerodavna tek u kratkom razdoblju obino nekoliko sekundi. Obian je primjer kratkotrajno upamivanje novog telefonskog broja, kojeg pamtimo samo dok ga pozivamo. Po tom mjerilu (privremena korisnost ili znaajnost), radno pamenje razlikujemo od semantikog ili proceduralnog pamenja, kojim se dva povezana (asocirana) podatka odlau u modanu arhivu. Nasuprot takvom pamenju, radno pamenje je proces prizivanja i ispravne uporabe takvih steenih znanja. Glavnu ulogu u procesima radnog pamenja ima prefrontalna modana kora. Naravno, ponaanje to je upravljano upamenim zapravo je odraz aktivnosti brojnih neuronskih sustava razumijevanje uloge prefrontalnog korteksa je tek prvi korak u poznavanju tih procesa. Iako se radno pamenje moe uspjeno istraivati i u ljudi, kljune spoznaje o neurobiolokom ustrojstvu sustava radnog pamenja i ulozi prefrontalne modane kore dobivene su tijekom pokusa na majmunima. Potanku analizu uloge prefrontalnih neurona u procesima pamenja omoguila je okulomotorika verzija klasinog testa odgoenog odgovora (engl. delayed-response task). U takvom pokusu, majmun fiksira sredinju toku televizijskog zaslona i uvjeban je da tu toku i dalje fiksira

414

(7-8 mm!) traci uperaka sinaptikih zavretaka (kolumne) nalik kolumnama kortikokortikalnih aksona ili orijentacijskim kolumnama u vidnom kroteksu. Pritom se ini da funkcionalno srodni prefrontalni piramidni neuroni jedni druge izravno ekscitiraju, dok funkcionalno razliiti piramidni neuroni jedni druge neizravno inhibiraju (preko inhibicijskih interneurona). Dopaminski aferentni aksoni moduliraju aktivnost prefrontalnih neurona Prefrontalna modana kora prima brojne aferentne dopaminske aksone iz VTA (= A10) mezencefalona. I tu (kao i u motorikom i cingularnom korteksu) dopaminski aksoni prave simetrine sinapse na dendritikim spinama piramidnih neurona, a na tim istim spinama su smjetene i ekscitacijske asimetrine glutamatne sinapse. Tako nastaju sinaptike trijade, to dopaminskom sustavu omoguuju da modulira ekscitacijski prijenos impulsa izmeu piramidnih neurona pa time i izlazne funkcije modane kore. Nadalje, prefrontalni neuroni imaju posebno mnogo dopaminskih D1 receptora i ti su receptori smjeteni upravo na membrani dendritikih spina. Stoga dopamin (i njegovi agonisti ili antagonisti) preko tih receptora moe mijenjati aktivnost prefrontalnih neurona ukljuenih u spoznajne funkcije, npr. miljenje i pamenje. To je posebno vano za razumijevanje patologije duevnih bolesti, npr. shizofrenije. Pokazano je primjerice da infuzija agonista glutamatnih receptora u prefrontalni korteks majmuna pojaava luenje dopamina u tom dijelu korteksa, te da taj dopamin inhibira okidanje akcijskih potencijala piramidnih neurona. S druge strane, na krikama ljudske modane kore in vitro je pokazano da dopamin pospjeuje ekscitacijski uinak agonista glutamatnih NMDA-receptora i da se taj uinak moe ponititi primjenom antagonista dopaminskih D1 receptora. U prilog novijim hipotezama o poremeenoj dopaminskoglutamatnoj interakciji u prefrontalnom korteksu bolesnika sa shizofrenijom govore i sljedei nalazi. Glavni poremeaji spoznajnih funkcija, emocija i motivacije u shizofreniji vrlo su nalik poremeajima do kojih dovode ozljede frontalnog renja poremeajima miljenja, poremeajima pozornosti, nedostatku inicijative, planova i ciljeva, poremeajima emocionalnog ivota. tovie, nedavno je pokazano da shizofreni pacijenti pate od iste vrste poremeaja radnog pamenja za usmjerene one pokrete kao i majmuni s ozljedama dorzolateralnog prefrontalnog korteksa. Ukratko, ini se da je prefrontalna modana kora sjedite radnog pamenja, te da je ba ta vrsta pamenja poremeena u shizofreniji. Vanu ulogu u nastanku tog poremeaja imale bi promijenjene interakcije dopamina i glutamata u sinaptikim trijadama na dendritikim spinama prefrontalnih piramidnih neurona. Evolucijsko znaenje sustava radnog pamenja Radno pamenje naizgled nema vitalnu funkciju to je zadivljujue u privremenom upamivanju nevanog telefonskog broja? No, izgled vara, a do zabune dolazi uglavnom zbog nesvjesnog usporeivanja prolaznog radnog pamenja s dugoronim pamenjem. Naime, sposobnost radnog pamenja je izraz sposobnosti mozga da u svijest prizove upamene podatke u odsutnosti bilo kakvih izvanjskih i izravnih podraaja i to je moda najbitniji

evolucijski napredak modanog ustrojstva! Za veinu ivotinja, a i ljudi pod odreenim okolnostima, to nije gledano nije niti mentalni sadraj (daleko od oiju daleko od srca). Radno pamenje je ona vrsta neuralnog mehanizma (i psiholokog procesa) to omoguuje povezanost i kontinuitet prolih iskustava (pamenje kao steevina procesa upamivanja) i trenutnih djelovanja. Primjerice, radno pamenje je ukljueno u sve vidove spoznajne i jezine obrade podataka i ima kljunu ulogu i u oblikovanju i u razumijevanju reenica (koje sluamo ili ih izgovaramo). Isto tako, radno pamenje ima kljunu ulogu u mentalnoj aritmetici, igranju aha i slinih igara, matanju, smiljanju planova ukratko, u svim naim spoznajnim procesima.

415

43 Psihologija i anatomija uenja i pamenja

Uenje i pamenje su temelj ljudske osobnosti Mono razvijen mozak ovjeka ini vjerojatno najprilagodljivijim ivim biem, koje veinu svojih znanja i navika stjee doivotnim procesom uenja i upamivanja. Stoga je jedinstvena i neponovljiva osobnost svakog ovjeka izravna posljedica jedinstvenog i neponovljivog procesa uenja i prikupljanja (upamivanja) osobnog iskustva pohranjenog u svjesnom i podsvjesnom pamenju. Upoznavanje biolokih temelja uenja i pamenja stoga kljuno pridonosi razumijevanju normalnog i poremeenog ponaanja ljudi. Naime, dobro je poznato da uenje pridonosi i nastanku nekih duevnih i tjelesnih (psihosomatskih) bolesti i poremeaja. S druge strane, neka naela uenja, otkrivena pokusima na laboratorijskim ivotinjama, ve se uspjeno primjenjuju u psihoterapiji takvih bolesnika. tovie, te se metode vrlo uspjeno primjenjuju i u neurobiolokim i klinikim istraivanjima posljedica modanih ozljeda ili djelovanja razliitih lijekova i droga. Dvije glavne vrste uenja su neasocijacijsko i asocijacijsko uenje Razlikujemo dvije glavne vrste uenja: neasocijacijsko i asocijacijsko. Neasocijacijsko uenje javlja se kad je organizam jednom ili ponavljano izloen jednoj vrsti podraaja, pa tako ui svojstva tog podraaja i upamuje ih. U asocijacijskom uenju, organizam ui ili o meusobnom odnosu vie razliitih podraaja (klasino kondicioniranje Pavlovljevog tipa) ili o odnosu podraaja i vlastitog djelovanja (instrumentalno ili operantno kondicioniranje Thorndike-Skinnerovog tipa). Habituacija i senzitizacija su glavne vrste neasocijacijskog uenja Glavne vrste neasocijacijskog uenja su habituacija i senzitizacija. Habituacija je slabljenje reakcije organizma na ponavljani, a netetni ili beznaajni podraaj (kad iznenada zabruji builica tijekom radova na cesti, obino se trgnemo, no ubrzo potom na tu buku ne obraamo pozornost). Senzitizacija (= pseudokondicioniranje) je jaanje reakcije organizma na raznolike podraaje to se jave odmah nakon jednog snanog i/ili tetnog podraaja (kad nas netko bocne iglom, a potom tek blago dodirne, trzamo se i na taj blagi dodir). Jednostavni oblici asocijacijskog uenja su klasino i instrumentalno kondicioniranje Mehanizmom klasinog kondicioniranja uimo predviati odnose izmeu dva dogaaja (podraaja) u okolnom svijetu. Ve taj mehanizam je naelno dovoljan da se objasni uenje jednostavnih odnosa, poput kad kia pada, ulice su mokre. S druge strane, mehanizmom operantnog kondicioniranja uimo predviati odnose izmeu odreene vrste vlastitog ponaanja i posljedica do kojih to ponaanje dovodi. Ve taj mehanizam naelno je dovoljan da se objasni uenje jednostavnih pravila, poput kad izae na kiu bez kiobrana, pokisne. Proces pamenja ima tri stadija Slikovito govorei, proces upamivanja je nalik divovskoj operaciji skladitenja. Informacija se unosi u skladite pamenja, odlae na odgovarajuu policu, a potom prema potrebi ponovo pronalazi u skladitu i iznosi iz njega, da bi posluila tekuoj uporabi. Ukratko, proces dugoronog pamenja se odvija kroz tri stadija: 1. Upamivanje: unoenje u skladite, tj. stjecanje, oblikovanje, kodiranje engrama (engram = memorijski zapis). Struno se to kae akvizicija. 2. Pamenje: uvanje u skladitu, tj. odravanje engrama. Struno se to kae retencija. 3. Prisjeanje: ponovno iznoenje iz mranog skladita na svjetlo svijesti, tj. aktivacija ili dekodiranje engrama. Struno se to kae priziv. No, kad je ranije upamena informacija (npr. lice poznanika) izravno pred nama, onda neemo kazati da se poznanikovog lica prisjeamo, nego da ga prepoznajemo. Dakle, poznanikovo lice moemo prizvati u sjeanje kad on nije tu ili ga

416

moemo prepoznati kad pokuca na vrata. Stoga se postavljaju sljedea pitanja: koji modani mehanizmi omoguuju kodiranje engrama? to je uope fizika podloga engrama? Gdje su engrami u mozgu pohranjeni i kako se odravaju i uvaju od propadanja? Kako svijest uspijeva aktivirati davno pohranjene engrame? Zbog ega neke engrame ne moemo prizvati u svijest iako su nam na vrhu jezika i ba su nam sad prijeko potrebni? Zbog ega se (je li se?) neki engrami trajno izgube, pa kaemo da smo zaboravili to smo ranije znali? Atkinson i Shiffrin su podijelili skladite pamenja u tri manja skladita: osjetno, kratkorono i dugorono Dobro poznat i iroko prihvaen odgovor na spomenuta pitanja su ponudili Richard Atkinson i Richard Shiffrin 1968. godine. Prema njihovom modelu, tri su glavna sustava pamenja: osjetno pamenje, kratkorono pamenje i dugorono pamenje (sl. 43-1). Prema tom shvaanju, osjetilne informacije iz okoline prvo prispijevaju u odgovarajua skladita osjetnog pamenja (vidnog ikonikog, slunog eho-pamenja, te dodirnog haptikog pamenja). Kapacitet osjetnih skladita je ogranien i ona primljenu informaciju zadravaju tek nekoliko trenutaka (dovoljnih da se na nju izravno reagira ili da se uoi njezino mogue znaenje i vanost). Potom se ta informacija ili gubi ili se (ako je vrijedna upamivanja) na neki nain prenosi u kratkorono pamenje. I to pamenje ima ogranieni kapacitet (obino zadrava informacije tek nekoliko sekundi ili nekoliko minuta), omoguuje privremeno zadravanje primljene informacije ponavljanjem, dok je potrebna za kratkorono djelovanje, a potom se informacija ili opet gubi ili se prenosi u dugorono skladite i tamo pretvara u trajni memorijski zapis (engram). Ukratko, kratkorono pamenje ima vrlo ogranien kapacitet i u njemu se informacija nakratko odrava stalnim ponavljanjem (telefonski brojevi!), a dugorono pamenje ima golem kapacitet i sadri trajne memorijske zapise (ispitno gradivo). Bitna pretpostavka tog modela je da informacije u dugorono pamenje prelaze tek nakon odreenog broja ponavljanja u kratkoronom pamenju. Drugim rijeima, kratkorono pamenje je prijeko potrebna postaja izmeu osjetnog i dugoronog pamenja. Taj model pamenja je i danas iroko prihvaen, no neka novija istraivanja potiu sumnje u njegovu ispravnost. Primjerice, Craik i Lockhart su 1972. pokazali da ponavljanje poboljava upamivanje samo onda kad se informacije ponavljaju na dubinski i smisleni nain pasivno ponavljanje ne dovodi do boljeg upamivanja. Stoga je ta teorija nazvana teorijom dubinske obrade podataka. Vjerojatno najjasniji primjer nedostatka uzrone povezanosti izmeu ponavljanja i dugoronog pamenja je opisao Neisser 1982. godine. Izvjesni profesor Stanford, prema vlastitom priznanju, tijekom 25 godina je najmanje 5.000 puta itao istu molitvu prije obiteljskog objeda. No, tijekom psiholokog testiranja pamenja, pokazalo se da profesor uope tu molitvu nije upamtio i da se prisjea tek nekoliko redaka! Osim to takvi pokusi jasno ukazuju na slabosti AtkinsonShiffrinovog modela i to podupiru shvaanje Craika i Lockharta, to bi trebalo biti i jasna pouka studentima: ustrajno i automatsko ponavljanje itanog teksta, bez aktivnog nastojanja da se zbilja shvati o emu je rije, nee

dovesti do stjecanja stvarnog znanja. Naravno, ponavljanje pridonosi upamivanju no, bitno je o kakvoj se vrsti ponavljanja radi. Korisne naine ponavljanja psiholog Baddeley je slikovito nazvao robovskim sustavima ponavljanja. Osjetno pamenje zadrava primljene informacije 1 do 4 sekunde Pretpostavite da ste u potpuno zamraenom kazalitu i da iznenada i vrlo kratko zabljesnu reflektori, pa na pozornici spazite neki sloeni prizor. Bar neki e kazati da osjeaju kako su vidjeli cijeli prizor, no ipak se ne mogu prisjetiti svih pojedinosti. Stoga se postavlja zanimljivo pitanje: vide li ljudi (pri takvom kratkotrajnom izlaganju vidnom podraaju) veliku koliinu informacija, ali mnoge od njih naglo blijede, ili pak ljudi vide tek ogranienu koliinu informacija, ali veinu njih upamte? Na to je pitanje poznatim pokusom pokuao jo 1960. odgovoriti George Sperling, koji je ispitanicima pokazivao 3 reda sa po 4 slova. No, taj se prizor na zaslonu videoureaja pojavljivao kratkotrajno, poput bljeska u trajanju od svega 50 msec. Kad je Sperling potom od ispitanika zatraio da se prisjete to vie opaenih slova, oni su se obino prisjetili svega 4 do 5 slova od 12 moguih. No, kad je traio da se prisjete samo nekih slova (npr. gornjeg, srednjeg ili donjeg reda slova), a pritom je zvunim signalom razliite visine naznaio koji red slova valja upamtiti (npr. visoki ton za gornji red), dobio je drugaije rezultate. Pritom je bitno da se zvuni signal javljao odmah nakon to je slika nestala ispitanici su prvo spazili sva tri reda slova, a tek potom su doznali koji su red trebali upamtiti. Iznenaujui rezultat je bio da su ispitanici gotovo uvijek upamtili barem 3 slova odgovarajueg reda, a ponekad i sva etiri. Na temelju toga je Sperling zakljuio da su ispitanici zapravo pamtili 9 do 10 slova (3x3), tj. da su se mogli prisjetiti 3 od 4 slova u bilo kojem nizu stoga to su tik nakon nestanka prizora jo uvijek imali ivu mentalnu sliku vienog prizora. Ta je mentalna slika nazvana ikona (engl. icon Neisser, 1967.), pa je stoga i to vidno osjetno pamenje nazvano ikonikim pamenjem. Vano je istaknuti jo jedan nalaz opisanog pokusa: ako se zvuni signal javio tek 1 sekundu nakon nestanka slike, ispitanici su znatno slabije rjeavali test! To je pokazalo da je ikoniko pamenje vrlo kratkotrajno i da se gubi za manje od jedne sekunde. Iako se isprva pomiljalo da je ta ikona zapravo tek naknadna slika na mrenici (zaostatak aktivacije fotoreceptora), danas se openito vjeruje da je ona ipak izraz kratkotrajne neuralne aktivnosti u samom mozgu. Kasnije se pokazalo da do sline pojave dolazi u slunom sustavu. No, sluno (eho) pamenje je neto otpornije i traje gotovo 4 sekunde. Kratkorono pamenje: arobni broj 7 i robovski sustavi ponavljanja Psiholog George Miller je 1956. objavio rad pod naslovom arobni broj 7, plus ili minus dva: neka ogranienja nae sposobnosti obrade informacija (The magical number 7, plus or minus two: some limits on our capacity for processing information). U tom radu, Miller je pokazao da je kapacitet kratkoronog pamenja ogranien na 5 do 9 pojedinanih podataka. Pritom ti pojedinani podaci mogu biti brojke, slova, besmisleni slogovi ili cijele rijei. tovie, pojedinane podatke se moe grupirati u nove pojedinane podatke, pa se tako ukupna koliina upamenog (do 417

odreene granice) moe poveati. Razmotrite sljedei primjer:

I-B-M-N-A-T-O-E-U-I-F-O-R-H-A-Z-U

Teko da ete nakon kratkog promatranja upamtiti svih 17 slova. No, ako uoite da je zapravo rije o ovom nizu:
IBM-NATO-EU-IFOR-HAZU

vrlo je vjerojatno da ete brzo i uspjeno upamtiti svih pet skraenica. Na temelju takvih pokusa se uglavnom i vjerovalo u ispravnost Atkinson-Shiffrinovog modela, da je kratkorono pamenje radno pamenje to u svijesti zadrava novopristigle informacije (poglavito verbalne ili vidne) za tekuu uporabu. Pritom je to skladite pamenja vrlo ogranienog kapaciteta (najvie 5 do 9 pojedinanih podataka), a kad novi podaci pristiu u skladite, stari se izbacuju iz njega (ako prije toga nisu prebaeni u dugorono pamenje). to se due pojedinana informacija zadri u kratkoronom pamenju (to je vie puta ponovimo u sebi), to je vea vjerojatnost da e biti pohranjena u dugorono pamenje. Drugim rijeima, vrijeme to ga odreena informacija provede u kratkoronom skladitu (inae vrlo kratko!) moe se produljiti postupkom ponavljanja. No, ako zbog neega doe do interferencije (netko nas omete u nijemom ponavljanju telefonskog broja), informacija se gubi. Istaknimo razliku dvije vrste ponavljanja: 1. Odravajue ponavljanje: ponavlja se konani rezultat spoznajne aktivnosti (npr. upravo proitani telefonski broj). Ba to je oblik ponavljanja na koji su u svom modelu mislili Atkinson i Shiffrin. 2. Razraujue ponavljanje: ukljuuje dublju i temeljitiju analizu informacije (npr. uoim da telefonski broj zapoinje s iste tri brojke kao i moj telefonski broj, te da su posljednje etiri brojke zapravo godina mog roenja). Na taj oblik ponavljanja su ukazali Craik i Lockhart, a on omoguuje uinkovitije i smisleno uenje. Razmotrimo jo jednom kako pamtimo proitani telefonski broj. Vjerojatno ga nijemo ponavljamo u sebi. Pritom vjerojatno skladite svog eho-pamenja punimo osjetnim zapisom vlastitog govora. Ako to neprekidno ponavljamo, broj ostaje upamen u eho-pamenju. Ponavljanjem smo sluno eho-pamenje pretvorili u sustav za zadravanje vidne informacije (proitanog broja). Vlastito tijelo moemo i na druge naine rabiti kao sustav za zadravanje informacija. Primjerice, broj 4 mogu pamtiti drei ispruenim 4 prsta jedne ruke, a duljinu ulovljene ribe pamtim prislonivi ruke uz glavu i rep i potom hodajui do prijatelja s metrom. Ljudi su iznimno kreativni u izmiljanju razliitih naina privremenog uvanja informacija uporabom

vlastitog tijela. Pritom je posebno znaajan govorni sustav, pa su taj psiholozi najbolje i istraili. Baddeley je uporabu govornog sustava kao prolaznog skladita pamenja nazvao sustavom fonoloke petlje. Taj sustav fonoloke petlje ima dvije komponente: skladite sposobno da pohrani govorom izraenu informaciju te sposobnost govorenja u sebi (subvokalni govor). Pritom nije potrebno doista izgovarati rijei (ponavljamo u sebi) prema tome, nema slunog signala, pa fonoloka petlja oito nije posve isto to i eho-pamenje. Stoga je Baddeley to skladite nazvao unutarnjim uhom, a sposobnost govorenja u sebi unutarnjim glasom. No, oigledno su i unutarnje uho i unutarnji glas tijesno vezani uz vanjsko uho i izgovoreni glas. Razliitim je pokusima pokazano da je taj sustav u stanju uskladititi onu koliinu informacije koja se moe u sebi izgovoriti unutar 2 sekunde. Drugim rijeima, taj sustav lake upamti pet kratkih nego pet vrlo dugih rijei. Od onog to proitaju ili uju, ispitanici mogu upamtiti ono to mogu ponoviti unutar 2 sekunde. to je razlika fonoloke petlje i Atkinson-Shiffrinove kratkorone memorije? Oba sustava informacije usklauju privremeno i temelje se na ponavljanju verbalnih informacija. Meutim, fonoloka petlja nije postaja izmeu osjetnog i dugoronog pamenja. Odnos izmeu fonoloke petlje i trajnog pamenja nalik je odnosu lista biljenice i trajnog pamenja. List papira moe biti vrijedno stredstvo za pohranu informacije (kao i fonoloka petlja). No, to je privremeno skladite i gubitak papira znai gubitak informacije. Opisan je i slian sustav za privremeno skladitenje vidnoprostornih informacija (vidno-prostorna crtanka, engl. visuo-spatial sketch pad). Ukratko, Baddeley je opisao nekoliko takvih sustava i sve ih slikovito nazvao robovskim sustavima ponavljanja, pretpostavivi takoer da njihovu meusobnu aktivnost usklauje sredinji izvritelj. Taj izvritelj je zasebni sustav, to takoer mora imati vlastito privremeno skladite informacija, jer prebacuje i prevodi informacije iz jednog robovskog sustava ponavljanja u drugi ili ih iz tih sustava priziva. Razjasnimo to na jednostavnom primjeru mnoenja 37 x 28. Pokuajte to pomnoiti napamet i pratite vlastitu mentalnu djelatnost. Moda u sebi verbalno ponavljate brojeve da bi ih upamtili; moda zamiljate sliku papira na kojem mnoite ta dva broja (dakle, rabite ili fonoloku petlju ili vidno-prostornu crtanku). No, to nije dovoljno. Uz to morate pamtiti da je vaa trenutna zadaa mnoenje ta dva broja, dokle ste u mnoenju dospjeli, te manje dijelove operacije (npr. 7 x 8 = 56). Sve te informacije privremeno u svom skladitu pamenja pridrava sredinji izvritelj i na temelju toga odreuje tijek rjeavanja problema i uporabu robovskih sustava

418

ponavljanja. Kljuno je ovo: neke od potrebnih informacija nisu niti u osjetnom pamenju niti u robovskim sustavima ponavljanja (npr. spomenuto predznanje mnoenja, da je 7 x 8 = 56). Te su informacije pohranjene u vaem trajnom pamenju. Stoga je glavni problem kognitivne psihologije da otkrije mehanizme to takve informacije, koje nisu niti u osjetnom niti u kratkoronom pamenju, ine dostupnima u obavljanju tekuih djelatnosti organizma. Danas je proireno uvjerenje da su takve informacije pohranjene u trajnom pamenju, ali da pod odreenim okolnostima dospijevaju u privremeno stanje visoke aktivacije i tako postaju dostupne sredinjem izvritelju. Time smo doli do glavnog pitanja: Kako su pojedinani engrami pohranjeni u trajnom pamenju i kako se mogu svrhovito meusobno povezati kad to ustreba? Narav dugoronog pamenja i uloga radnog pamenja Trajno pamenje moemo zamisliti kao skup niza pojedinanih engrama, a kapacitet tog pamenja (bar teorijski) je neogranien. Svaki engram povezan je s razliitim drugim elementima to ih moemo opaziti ili u okolini ili to su trenutano smjeteni u robovskim sustavima ponavljanja (sl. 43-2). Svaki element, to je povezan uz engrame, naziva se slikovito naznaka, natuknica (engl. cue). Kad pozornost usmjerimo na neku takvu naznaku, bilo u okolini, bilo u sustavu ponavljanja, dolazi do aktivacije pridruenih (asociranih) engrama u trajnom pamenju. Drugim rijeima, pristup engramima naeg trajnog pamenja mogu nam je u mjeri u kojoj su dotini engrami aktivirani. Aktivirani engrami tako zapravo privremeno postaju dio kratkotrajnog pamenja to slui ispunjenju neke trenutne zadae ili funkcije. Stoga se danas umjesto starijih naziva osjetno pamenje, kratkorono pamenje, sustavi ponavljanja esto rabi novi izraz: radno pamenje da se naglasi kako je rije o jedinstvenom sustavu s posebnom ulogom. tovie, pokusi na majmunima su pokazali da se to radno pamenje po svemu sudei temelji na funkcijama prefrontalne asocijacijske modane kore. Dorzolateralni prefrontalni korteks bi mogao biti Baddeleyev sredinji izvritelj. To je takoer jedan od razloga to je danas CraikLockhartov model jednog jedinstvenog procesa prihvatljiviji od Atkinson-Shiffrinovog modela dvojnog procesa (kratkoronog i dugoronog pamenja). Craik i Lockhart su istaknuli da i snaga pamenja i brzina zaboravljanja upamenog ovise o dubini, tj. stupnju smislene obrade informacija tijekom uenja, te da tu obradu informacija obavlja jedan jedinstveni centralni sustav (nalik sredinjem izvritelju, tj. radnom pamenju). Taj sredinji sustav moe informacije obraivati bilo plitko, povrno bilo dubinski (kad je pozornost usmjerena na znaenje i smisao, a ne tek na izvanjska obiljeja opaenog). to je obrada informacija dublja i aktivnija, to je pamenje vrsnije i dugotrajnije, jer se temelji na razumijevanju, a ne na bubanju. To je, uostalom, potvreno brojnim novijim pokusima (koje ovdje ne moemo potanko opisivati). Sloeno asocijacijsko pamenje u ovjeka moe biti eksplicitno (deklarativno) ili implicitno (proceduralno) Dosad smo spomenuli glavne vrste jednostavnog uenja. No, ovjeku su najzanimljiviji oni sloeni oblici uenja to

su simbolike, tj. znaenjske (semantike) naravi uenje govora, logikih pravila, pravila dobrog vladanja, uenje ispitnog gradiva. Noviji pokusi na majmunima i kliniki sindrom amnezije su nam pokazali da je te sloene oblike uenja i pamenja pogodno podijeliti u dvije temeljne skupine: eksplicitno (deklarativno) i implicitno (proceduralno) pamenje. Ta se podjela u funkcionalnom pogledu temelji na razlikama u nainu pohrane i kasnijeg prisjeanja nauenog, a u strukturnom pogledu na injenici da obostrane ozljede medijalnog dijela temporalnog renja (hipokampus i okolne strukture) i nekih dijelova diencefalona uzrokuju teke poremeaje eksplicitnog ali ne i implicitnog pamenja. Eksplicitno pamenje stjeemo svjesnim naporom, a tako se i prisjeamo onog to smo procesom eksplicitnog uenja upamtili. Stoga takvo znanje moemo iskazati (deklarirati otuda naziv deklarativno pamenje, jer steeno znanje moemo iskazati rijeju, pismom ili nekim drugim simbolikim sredstvom). Onaj dio eksplicitnog pamenja, u kojem su pohranjena ivotopisna zbivanja i uz njih vezane uspomene, nazvan je pamenjem epizoda (epizodno pamenje). No, velik dio eksplicitnog pamenja tie se pojmova, simbola, znaenja to je znaenjsko (semantiko) pamenje, to ga neki psiholozi slikovito nazivaju mentalnim leksikonom. Tako ste upamtili znaenje pojedinih rijei, strune nazive i pojmove, kemijske formule itd. S druge strane, mnogo toga smo postupno nauili i upamtili, a da zapravo ne znamo kako je do toga dolo. Trebale su godine da nauimo jesti licom i vilicom, zavezati vezice na obui, voziti bicikl, plivati. Ponavljanjem niza vie ili manje uspjenih pokuaja (metodom pokuaja i pogreke) postupno smo stekli niz navika i ovladali nizom umijea, to sad imaju podsvjesna i automatska obiljeja, a ne znamo kazati kada i kako smo ih tono stekli. No, naa djela i postupci jasno pokazuju da tim znanjima i umjeima vrlo uspjeno (ponekad zadivljujue uspjeno) vladamo. Podsvjesno (implicitno) smo nauili postupak (proceduru). Stoga psiholozi tu vrstu pamenja nazvae implicitnim (proceduralnim) pamenjem. Neuroanatomija pamenja Na podruju neurobiolokih istraivanja pamenja tijekom posljednjeg desetljea je dolo do tri znaajna napretka: 1. Spoznalo se da postoje dvije vrste pamenja: eksplicitno i implicitno, te da te dvije vrste pamenja poivaju na razliitim modanim mehanizmima. 2. Uspostavljen je ivotinjski model (na majmunu) amnezije (klinikog poremeaja pamenja u ljudi). I kliniki nalazi i pokusi na majmunskom modelu pokazuju da je pamenje zasebna modana funkcija, vezana uz medijalni i prednji dio sljepoonog renja, a ozljede medijalnog dijela sljepoonog renja, diencefalona i mediobazalnog telencefalona poglavito pogaaju eksplicitno pamenje. Te su spoznaje omoguile potanko istraivanje neuronskih veza i fiziolokih svojstava neurona i neuronskih sustava znaajnih za eksplicitno pamenje. 3. Razvijene su nove tehnologije za prouavanje anatomskih i funkcionalnih svojstava ljudskog mozga in vivo: metode strukturne i funkcionalne 419

magnetske rezonancije (MRI i fMRI) te metoda pozitronske emisijske tomografije (PET). Anterogradna amnezija: bolesnik H.M. U rujnu 1953. kanadski neurokirurg W.B. Scoville (Montreal) je operativno odstranio prednji dio oba sljepoona renja mladom mukarcu (H.M.) koji je trpio od teke i neizljeive epilepsije. Tim su zahvatom odstranjene sljedee strukture: vrh temporalnog renja, uncus i amygdala, formatio hippocampi i susjedni dio parahipokampalne vijuge. Mladi se doista izlijeio od epilepsije. No, javila se nova vrsta modanog poremeaja: anterogradna amnezija. Svojstva tog poremeaja na ovom slavnom pacijentu su potanko prouena tijekom 30 godina sustavnog psiholokog testiranja (testove su preteno obavile Brenda Milner, Susan Corkin i njihovi brojni suradnici). Prvih dana nakon operacije, H.M. nije mogao prepoznati bolniko osoblje niti doi do kupaonice. inilo se da nije u stanju orijentirati se unutar bolnike zgrade. tovie, inilo se da je poremeeno i njegovo pamenje dogaaja to su prethodili operaciji (retrogradna amnezija). H.M. je posve zaboravio da je njegov omiljeni ujak umro pred 3 godine, a i kako je on sam dospio u bolnicu. No, nekih davnijih dogaaja se sjeao vrlo ivo i tono. Nakon operacije, epileptini napadi su se pojavili jo samo ponekad, ali mnogo rjee nego prije operacije i uz to su bili mnogo blai (dakle, u tom pogledu je zahvat bio uspjean). Scoville je 1968. zabiljeio da H.M. od operacije nema spolnih kontakata te da po svemu sudei niti ne osjea potrebu za tim. Njegovo je socijalno ponaanje izgledalo normalno, osim to se neprekidno ispriavao to je zaboravio imena ljudi s kojima se nakon operacije upoznao. Uredno se odijevao i jedino ga je trebalo podsjeati da se obrije. Govorio je normalno, vladao natprosjenim brojem rijei i razumio je smisao ala i viceva ak i onih koji se temelje na igri rijei. Imao je i dalje natprosjenu inteligenciju, a nije bilo znakova promjena osobnosti. Njegov glavni problem je bio nauiti i upamtiti nove podatke, to se najbolje vidi iz sljedeeg opisa njegovog svakidanjeg ivota tijekom prve godine nakon operacije (prvo neuropsiholoko testiranje su obavili Scoville i Brenda Milner 1957. i utvrdili da se anterogradna amnezija nije nimalo ublaila). Bolesnikova se obitelj preselila u novi stan, no ni 10 mjeseci nakon selidbe H.M. nije bio u stanju vratiti se kui sam (ali, pamtio je adresu starog stana!). Brenda Milner je 1966. ustanovila da H.M. nikako ne prepoznaje susjede koji njegovu obitelj redovito posjeuju ve 9 godina (od 1957. nadalje), te da H.M. svakog dana iznova ita iste stare asopise. Pola sata nakon objeda H.M. vie ne zna to se jelo. Nije ga se moglo samog ostaviti kod kue, jer je svakog stranca putao u kuu vjerujui da su to poznanici i prijatelji obitelji kojih se on ne moe sjetiti. Prvom neuropsiholokom testu H.M. je podvrgnut u travnju 1955. Kad je upitan koliko ima godina, odgovorio je 27 (umjesto 29) i kazao da je roen u oujku 1953. inilo se da se gotovo uope ne sjea operacije. No, vrlo je uspjeno rijeio test inteligencije (IQ = 112), testove apstraktnog razmiljanja i osjetno-motorike testove. Ali, posve je zakazao na testovima pamenja. Ukratko, na testovima eksplicitnog pamenja H.M. je bio posve neuspjean; no, sasvim je uspjeno rjeavao testove implicitnog pamenja i mogao je nauiti nova motorika umijea (iako nije mogao upamtiti da je to nauio!). Uz anterogradnu amneziju, imao

je i retrogradnu amneziju za zbivanja 3-4 godine prije operacije. Davnijih se dogaaja dobro sjeao. Kako nije bio u stanju nauiti nita novo, izgleda da se mnogo ivlje sjeao davnih stvari i prepriavao ih je s osobitim zadovoljstvom. Primjerice, uivao je priati duge zgode iz djetinjstva, prepriavati uspomene sa kolskih blagdana, opisivati svoj prvi epileptiki napad i kako je popuio prvu cigaretu. Nadalje, tijekom 1966. i 1967. H.M. je primljen u bostonsku kliniku i podvrgnut je nizu testova. Nakon prijema i smjetanja u bolesniku sobu, H.M. je zvoncem pozvao deurnu sestru i pitao gdje je, zbog ega je hospitaliziran, to ga je oigledno jako uzbudilo. Da je u bolnici, shvatio je gledajui oko sebe, a ne zbog toga to je zapamtio da ide u bolnicu! Otac mu je umro u prosincu 1967. H.M: je u to doba bio razdraljiv i nemiran, a jedne veeri je jednostavno nestao iz kue. No, potom se pokazalo da je zapravo bio izgubio jedan pitolj iz svoje zbirke, na koji je bio vrlo ponosan, pa ga je neutjeno traio sve dok nije otkrio da ga je odnio jedan roak smatrajui ga svojim nasljedstvom. im je pitolj vraen u zbirku, H.M. se smirio i mirno ivio. Kad su ga dva mjeseca kasnije ispitivali o roditeljima, inilo se da ima tek neko vrlo mutno sjeanje o tome da mu je otac zapravo umro. Kao i drugi bolesnici s anterogradnom amnezijom, H.M. je ipak mogao upamtiti neke dogaaje to su imali poseban emocionalni naboj. Primjerice, H.M. je znao da je umro papa Ivan XXIII i da je J.F. Kennedy ubijen, a takoer je znao kazati da je astronaut ovjek koji hoda po mjesecu (sva tri dogaaja nakon njegove operacije!). Nakon oeve smrti, H.M. je zaposlen u rehabilitacijskom centru, gdje je upaljae za cigarete ulagao u kartonske okvire s rupicama. No, nije pamtio pojedinosti svog posla, a jednog dana dok su ga vozili kui, uputio je vozaa na adresu starog stana (gdje je ivio prije operacije). U meuvremenu je H.M. ostario. Testovi tijekom 1970-tih i 1980-tih (Susan Corkin) su pokazali sljedee. Kad su mu pokazivali slike slavnih ljudi, uspjeno je prepoznao one od prije 1950., a uope nije prepoznavao one iz 1960-1980-tih godina. Na pitanje koliko je star, odgovara 10 do 26 godina manje nego to stvarno ima. Ne prepoznaje vlastito sliku iz 1956. godine, niti sliku svoje majke iz 1976. godine (snimljenu na proslavi njegovog 50. roendana). Isto tako, ne prepoznaje fotografiju ene koja se za njega brinula od 1953. do 1970. Pa ipak, opet pokazuje otoie novog znanja primjerice, zna da je rock nova vrsta glazbe! Uloga medijalnog temporalnog renja U medijalnom prednjem dijelu sljepoonog renja smjetene su sljedee strukture bitne za eksplicitno pamenje: hippocampus (= cornu ammonis + gyrus dentatus + subiculum) i susjedna mezokortikalna podruja cortex entorhinalis (polje 28), cortex perirhinalis (polje 35) te ostatak parahipokampalne vijuge i vrh sljepoonog renja. Nakon pokusnih i specifinih ozljeda neke od tih struktura, majmune testiramo posebnim inaicama psiholokih testova to inae slue dokazivanju amnezije u ljudi. To su primjerice testovi upamivanja jednostavnih razlika predmeta (engl. retention of simple object discriminations) i istodobno uenje viestrukih parova objekata. Najpoznatiji takav test je odgoeno nesparivanje s uzorkom jedinstveno za jedan pokuaj rjeavanja (engl. trial-unique delayed nonmatching to sample). U tom testu prepoznavajueg 420

pamenja, majmunu prvo pokaemo predmet-uzorak. Nakon kratke odgode (nekoliko sekundi stoga delayed), majmunu istodobno pokaemo predmet-uzorak i jo jedan novi predmet. Zadaa majmuna je da premjesti novi predmet ako eli dobiti nagradu (naranin sok ili kikiriki). Dakle, majmun treba znati da novi predmet nije par s predmetom-uzorkom i da ga treba odstraniti (stoga nonmatching to sample). U svakom novom pokuaju rabimo novi par predmeta (stoga trial-unique). Takvim testovima je jasno pokazano da majmuni s razorenim strukturama medijalnog temporalnog renja zadatak ne uspiju rijeiti ako je razdoblje odgode dugo, ali ga uspiju rijeiti nakon kratkih odgoda. Slini su i rezultati testova bolesnika s amnezijom, pa se vjeruje da je taj test vrlo pogodan za prouavanje modanih struktura bitnih za prepoznavajue pamenje (engl. recognition memory). Takvi pokusi su isprva oponaali kirurki zahvat na pacijentu H.M., pa su odstranjeni veliki dijelovi medijalnog sljepoonog renja i hipokampalna formacija (H) i amigdala (A) i susjedni dio modane kore: entorinalni, peririnalni, temporalni pol (+), pa je takva lezija nazvana H+A+ lezijom. Lezija H+A+ uzrokuje teki poremeaj pamenja. No, neto blai poremeaji pamenja se jave i nakon manje, H+ lezije (odstranjeni su: cornu ammonis, gyrus dentatus, subiculum, area entorhinalis i susjedni dio parahipokampalne vijuge). tovie, pokazano je da H+A+ lezija uzrokuje tee poremeaje pamenja ne zbog toga to su odstranjena amigdala, nego zbog toga to je odstranjen vei dio modane kore. Kad su razorena samo amigdala (A lezija), a okolni korteks je ostao ouvan, majmuni su etiri razliita testa pamenja rjeavali jednako uspjeno kao i normalni majmuni, ukljuujui i gore opisani test. Nadalje, kad se kod majmuna s H+ lezijom razore jo i amigdala (H+A lezija), poremeaj pamenja ne bude tei nego to je kod majmuna s H+ lezijom. Na temelju takvih nalaza, pozornost je usmjerena na modanu koru u susjedstvu amigdala, tj. na cortex perirhinalis (polje 35) i cortex entorhinalis (polje 28). Peririnalno polje i susjedni kaudalni dio parahipokampalne vijuge su izvor gotovo 2/3 neuronskih veza za entorinalno polje, a entorinalno polje je glavni izvor projekcija za hipokampus. Pokazalo se da je peririnalno polje takoer bitno za procese pamenja: kad H+ leziji pridodamo razaranje peririnalnog polja (H++ lezija), poremeaj pamenja je tei nego kod H+ ili H+A lezije, a takoer je dugotrajan. Ukratko, svi ti pokusi jasno su pokazali da hipokampus i okolni peririnalni, entorinalni i parahipokampalni korteks imaju kljunu ulogu u pamenju i uenju. Pritom njihova uloga nije tek prijenos informacija iz ostatka modane kore u hipokampus, nego ta podruja sadre i neuronske krugove vane za pamenje. Drugim rijeima, da bi dolo do upamivanja neeg novog, nije uvijek nuno da informacije prou kroz hipokampus bar dio procesa upamivanja odvija se u peririnalnom i entorinalnom korteksu.

ozljeda hipokampusa moe uzrokovati amneziju i da hipokampus ima posebno vanu ulogu u procesima uenja i pamenja. I neki noviji radovi, uz primjenu MRI metode, pokazali su da je hipokampus smanjen u bolesnika s ogranienim poremeajima pamenja. S druge strane, PET studije u zdravih dobrovoljaca pokazale su da tijekom rjeavanja psiholokih testova pamenja (dopuniti ostatak rijei ako su napisana prva tri slova, prisjetiti se rijei s nedavno itanog popisa ako su pokazana prva tri slova te rijei i sl.) do najveeg porasta metabolizma (aktivacije) dolazi upravo u podruju hipokampusa i parahipokampalne vijuge. Pritom je znaajno da nema porasta metabolizma u amigdalama. Odgovarajui pokusi su potom obavljeni na majmunima i dobiveni su slini rezultati. Ukratko, pokazano je da vrlo selektivna lezija (obostrano propadanje piramidnih neurona u poljima CA1 i CA2 hipokampusa, uz izraeno obostrano propadanje neurona to sintetiziraju neuropeptid somatostatin u polju CA4, tj. hylus fasciae dentatae) dovodi do specifinog poremeaja pamenja u majmuna majmun zakazuje na testu nesparivanja s uzorkom (vidi ranije), ali uspjeno rjeava neke druge testove pamenja. Ti nalazi navode na dva vana zakljuka: 1. Hipokampus je vaan za pamenje ve djelomina ozljeda hipokampusa uzrokuje izraene poremeaje eksplicitnog pamenja. 2. Potpuno razaranje amigdala nee uzrokovati poremeaje eksplicitnog pamenja. No, amigdala su vana za druge vrste uenja i pamenja. Primjerice, razvoj uvjetovanog straha i drugih oblika afektivnog pamenja, tijekom ega se prethodno neutralni podraaji zbog ponavljanog negativnog iskustva trajno povezuju s neugodnim emocijama (odbojnou, strahom, strepnjom ili tjeskobom).

Uloga amigdala u uenju i pamenju

Jedna od znaajnih funkcija amigdala je obrada vidnih podraaja to iskazuju emocionalno znaenje u socijalnom kontekstu. Tipini takvi vidni podraaji su izrazi lica, mimika i geste. Primjerice, ljudi s obostranim ozljedama amigdala na licu drugih teko prepoznaju izraze straha. Danas se vjeruje da amigdala sudjeluju u neuralnoj obradi podataka vezanih uz osjeaj straha, pa emo stoga prvo ukratko opisati dokaze o vidnim i emocionalnim funkcijama amigdala. Posredstvom inferotemporalne modane kore i modane kore vrha sljepoonog renja, u amigdala pristiu sloeno obraene vidne informacije. Inferotemporalni korteks sadri neurone to odabirno reagiraju na prizor lica ili izraze lica. Obostrane ozljede inferotemporalnog korteksa u ljudi dovode do pojave prozopagnozije (poremeaj prepoznavanja lica). No, jednostrane takve ozljede mogu poremetiti prepoznavanje emocionalnih izraza lica. U prilog shvaanju da su amigdala tijesno ukljuena u emocije govori tijesna povezanost amigdala s autonomnim ivanim sustavom, te velika gustoa receptora za psihotropne lijekove ili neurotransmitere to mijenjaju osjeaj straha ili agresivnost (npr. benzodiazepine ili serotonin). Neki neuroni amigdala majmuna reagiraju na afektivno znaenje osjetnih podraaja (nagrada ili kazna), a majmuni s ozljedom amigdala su neosjetljivi na podraaje to inae izazivaju snaan osjeaj straha. tovie, u pokusima kondicioniranja takve majmune vie ne moemo nauiti da se nakon pojave nekih podraaja uplae. 421

Uloga hipokampusa u pamenju

Stuart Zola-Morgan i Larry Squire su 1986. opisali bolesnika R.B., koji je dobio izraeni i dugotrajni poremeaj pamenja (amneziju) nakon globalne ishemije mozga. Pacijent je kasnije umro, a obdukcija je pokazala da su modana oteenja pogodila jedino polje CA1 u oba hipokampusa. To je jedan od rijetkih izravnih dokaza u ljudi da ve mala

U nedavnoj studiji je usporednom primjenom MRI metode i psiholokih testova kod bolesnika s vrlo selektivnim jednostranim ili obostranim ozljedama amigdala utvreno sljedee: 1. Obostrana ozljeda amigdala poremeti prosudbu intenziteta straha iskazanog izrazom lica, poremeti prepoznavanje izraza straha na licu kao takvog, poremeti sposobnost prepoznavanja straha na licu to preteno izraava neki drugi osjeaj, npr. iznenaenost pomijeanu sa strahom. Sposobnost prepoznavanja osobnosti dotinog lica ostaje ouvana. Nema poremeaja brojnih vidova pojma strah, to se mogu rijeima opisati dakle, lezija pogaa poglavito neverbalne, teko izrecive vidove osjeaja straha. 2. Jednostrane ozljede amigdala ne uzrokuju opisane poremeaje. Dosad je uloga amigdala dobro prouena na primjeru straha. No, logino je oekivati da ozljede amigdala poremete i prepoznavanje drugih oblika izraavanja emocija, znaajnih za uspostavu i odvijanje socijalnih kontakata i meuljudskih odnosa. Inae, funkcije ljudskih amigdala ranije su opisivane na temelju posljedica kirurkih lezija ili elektrine stimulacije (tijekom neurokirurkih zahvata). Takva su klinika iskustva jasno ukazala na ulogu amigdala u strahu, agresivnosti i drutvenom ponaanju. Na temelju svih tih nalaza je zakljueno da amigdala djeluju kao asocijacijska zona konvergencije to omoguuje prepoznavanje znaenja sloenih podraaja (kao to su emocionalni izrazi lica) to su bitni za odravanje odnosa s drugim ljudima npr. prepoznavanje ljubaznog osmjeha ili izraza prijeteeg bijesa, izraza prijekora ili tuge, odravanje homeostaze, te preivljavanje organizma (npr. prepoznavanje prijeteeg stava tijela lava spremnog za napad). Prema tom shvaanju, da se uoi kako je netko preplaen, amigdala prvo moraju primiti vidne informacije o izrazu lica dotine osobe, a potom svojim eferentnim vezama aktivirati opsenu mreu raznolikih modanih struktura i tako u naoj svijesti oivjeti pojam straha i preplaenosti kojim potom protumaimo psihiko stanje promatrane osobe. Dakle, uloga amigdala bila bi da u odgovoru na odreene osjetne podraaje istodobno aktivira mreu neuralnih struktura u kojima je pohranjeno pamenje svojstava nekog emocionalnog stanja. Stoga je razumno pretpostaviti da amigdala takoer imaju bitnu ulogu i u prvotnom uenju takvih podataka i formiranju koncepta straha, tuge, srdbe itd. Koliko je za ljudski ivot znaajna ta uloga amigdala, najbolje pokazuju klasini pokusi s obostranim razaranjem amigdala u majmuna (Klver-Bucy sindrom). Kad takve majmune vratimo natrag u kavez meu druge majmune, oni pokazuju tako teke poremeaje socijalnog ponaanja, da im ubrzo bude dodijeljen ne samo najnii drutveni status nego i ugroen sam opstanak. Ti majmuni vie ne prepoznaju socijalno znaenje izraza lica i dranja tijela drugih majmuna, pa se ponaaju posve neprimjereno situaciji. Ne prepoznaju izraze namjera, socijalnog statusa, prijetnje, upozorenja pokuaju uzeti bananu od najsnanijeg majmuna u skupini, ne prepoznajui jasni izraz prijetnje na njegovom licu. Slikovito govorei, ponaaju se socijalno neprilagoeno, poput slona u trgovini kineskim porculanom, pa stoga brzo propadaju niz ljestvicu hijerarhijskih odnosa majmunske zajednice, tonui na samo dno kao majmunski Lumpenproletariat. Implikacije takvih

nalaza za razumijevanje meuljudskih odnosa i agresivnosti su jasne, kao i vanost za upoznavanje mogueg mehanizma uenja pogrenih obrazaca ponaanja. Primjerice, jedna bolesnica (iz prethodno spomenute MRI i psiholoke studije) je imala jasnu povijest donoenja socijalno neprimjerenih odluka, neprimjerenog ponaanja, neuspjeha u zadravanju posla, nekoliko razvoda za sobom, te ovisnost o sustavu socijalne skrbi. No, ona nije bila drutveni otpadnik. Osim po postojanju sustava socijalne skrbi i etikih i humanistikih naela, ljudska zajednica se od majmunske razlikuje i po ovome: zahvaljujui jezikim i spoznajnim sposobnostima, ljudi velik dio znanja o emocionalnim stanjima pohrane u skladite eksplicitnog pamenja i mogu to rijeima izraziti i u razgovoru s drugima analizirati, spoznati stvarni tijek i mehanizme odvijanja emocionalnih reakcija, pa time na njih utjecati. Ljudi imaju posebno razvijenu sposobnost da svoja amigdala uporabe ne samo za podsvjesno izazivanje stresa i emocionalno neprimjerenih reakcija, nego i za uenje novih, adaptivnijih obrazaca emocionalnog i socijalnog ponaanja. Posve je sigurno da jezik i spoznaja imaju golemu ulogu u sloenim socijalnim i estetskim prosudbama i stavovima. No, cilj je ovog odlomka bio ukazati na temeljnu ulogu amigdala u tim procesima, posebice kad je rije o razini nesvjesnog ili podsvjesnog. Uloga diencefalona Ozljede medijalnog dijela diencefalona mogu dovesti do teke amnezije. Sustavno prouavanje neuropatologije poremeaja pamenja u Korsakovljevom sindromu je dovelo do proirenog shvaanja da su za pamenje bitne dvije strukture medijalnog diencefalona: mediodorzalna (MD) jezgra talamusa i corpus mamillare. No, neka novija istraivanja su pokazala da je zapravo rije ne samo o leziji MD jezgre, nego i o razaranju ventralnog dijela lamine medularis interne i donjeg pedunkula talamusa, to prekine veze prednje (limbike) jezgre talamusa i mediodorzalne jezgre talamusa s drugim modanim strukturama. Pritom su svakako razorene i intralaminarne (IL) jezgre talamusa, a vjerojatno i veze talamusa i mediobazalnog telencefalona. tovie, ozljeda ventralnog podruja talamusa skoro uvijek prekida i mone projekcije to u talamus dolaze iz amigdala i modane kore vrha temporalnog renja te peririnalne modane kore. Stoga, unato brojnim istraivanjima, nije razluena uloga MD jezgre, IL jezgara i prednje jezgre talamusa u pamenju. Ozljede mamilarnih tijela svakako ne uzrokuju tee poremeaje pamenja. Ukratko, medijalno i intralaminarno podruje talamusa oito ima neku ulogu u procesima pamenja, no jo smo daleko od tonog razumijevanja te uloge. Strukture medijalnog temporalnog renja su bitne za uspostavu dugoronog eksplicitnog pamenja, ali nisu skladite tog pamenja Strukture medijalnog temporalnog renja (i vjerojatno medijalnog talamusa) su komponente neuralnog sustava pamenja bitne za oblikovanje, ali ne i za uskladitenje dugoronog eksplicitnog pamenja. Pamenje o tom sustavu ovisi tek neko vrijeme nakon uenja. Primjerice, bolesnici s amnezijom esto se vrlo dobro sjeaju davnih dogaaja, a tome u prilog govore i pokusi na majmunima. Strukture medijalnog temporalnog renja prijeko su potrebne za 422

uenje i postupno upamivanje nauenog (u sferi eksplicitnog pamenja!). No, jednom uvreno trajno pamenje pohranjeno je negdje drugdje, po svoj prilici u neokortikalnim podrujima modane kore. tovie, kratkorono pamenje i radno pamenje ne ovise o funkcijama medijalnog temporalnog renja. Jednako tako, razaranje medijalnih temporalnih struktura nee pogoditi razne oblike implicitnog uenja i pamenja. Naime, ini se da uspostava eksplicitnog pamenja ovisi o interakciji neokorteksa i struktura medijalnog temporalnog renja, dok uspostava implicitnog pamenja ovisi o interakcijama neokorteksa i strijatuma (kaudatus i putamen). Nadalje, klasino kondicioniranje osjetno-motorikih navika i umijea poglavito ovisi o funkcijama malog mozga, a uenje emocionalnih i motivacijskih sadraja te klasino kondicioniranje autonomnih reakcija poglavito ovise o funkcijama amigdala i njihovim opsenim vezama s frontalnim, parijetalnim i cingularnim korteksom.

423

44 Sinaptika plastinost i stanini mehanizmi uenja i pamenja

Uenje i pamenje se temelje na pojavama sinaptike plastinosti Uenje i pamenje su posebna vrsta openitije pojave neuronske i sinaptike plastinosti. Neuroni imaju svojstvo plastinosti, to znai da se mogu promijeniti i strukturno i funkcionalno, a te su promjene esto trajne. Plastinost je normalno obiljeje fetalnih neurona tijekom razvoja mozga (razvojna plastinost), no sad nas poglavito zanimaju pojave neuronske i sinaptike plastinosti u odraslom mozgu. Plastinost otkrivamo u vrlo raznolikim pojavama, npr. toleranciji na lijekove, indukciji enzima, izrastanju aksonskih mladica nakon presijecanja ivca ili ozljede mozga, ili u pojavama sinaptike facilitacije i depresije. U odraslom mozgu moemo zapaziti razliite oblike sinaptike plastinosti, to se temelje na razliitim molekularnim mehanizmima. Temeljna pretpostavka dananjih neurobiolokih istraivanja uenja i pamenja je da se ti psiholoki procesi temelje na posebnim oblicima sinaptike plastinosti, to uzrokuju trajne promjene uinkovitosti sinapsi (engl. synaptic efficacy). Vjeruje se da tijekom uenja i pamenja dolazi do trajnih promjena sinaptikih odnosa izmeu neurona, bilo zbog strukturnih prilagodbi bilo zbog promjene unutarstaninih biokemijskih procesa to potom promijeni nain sinaptike komunikacije neurona. Uinkovitost sinapsi moe se poveati ili smanjiti zbog promjena u presinaptikom elementu (depresija, facilitacija, posttetanika potencijacija) ili zbog promjena u postsinaptikom elementu (promjene osjetljivosti i broja receptora, promjene strukture, veliine i biokemijskog sastava postsinaptike membrane i pridruenog postsinaptikog zgusnua, trajnije promjene biokemijskih procesa u postsinaptikom neuronu, promjene ekspresije gena u postsinaptikom neuronu) te, naravno, zbog istodobnih promjena i presinaptikog i postsinaptikog elementa. Modulacija egzocitoze neurotransmitera je temeljno obiljeje razliitih oblika sinaptike plastinosti Na staninoj razini, temeljno obiljeje raznolikih oblika sinaptike plastinosti je modulacija egzocitoze neurotransmitera. Snaga, tj. amplituda postsinaptikih potencijala se moe mijenjati kao funkcija aktivnosti, tj. uporabe sinapse. Primjerice, nakon kratkotrajnog tetanikog podraivanja presinaptikog neurona, amplituda EPSP postsinaptikog neurona se povea, a to se poveanje moe zabiljeiti i nekoliko minuta (pa ak i nekoliko sati!) nakon prestanka podraivanja. Ta pojava je posttetanika potencijacija (PTP; = posttetanika facilitacija). Ta je pojava jo 1949. potanko opisana na primjeru monosinaptikog refleksa make (sl. 44-1). Kasnije je pokazano da je rije o homosinaptikoj plastinosti, jer je PTP posljedica promjene same te sinapse. Tijekom PTP dolazi do poveanja amplitude EPSP, a ponavljano podraivanje presinaptikog aksona dovodi do sve vee egzocitoze neurotransmitera (sl. 44-2). Danas poznajemo i druge vrste sinaptike plastinosti heterosinaptiku depresiju i heterosinaptiku facilitaciju. Aktivacija jednog neuronskog puta moe dovesti do slabljenja (depresije) ili pojaavanja (facilitacije) sinaptike aktivnosti nekog drugog neuronskog puta. Sve vrste kemijskih sinapsi su podlone homo- ili heterosinaptikoj plastinosti, a sinaptika plastinost je po svemu sudei kljuni proces u staninim mehanizmima uenja i pamenja. Stoga su bitna ova pitanja: Jesu li odreene vrste sinaptike plastinosti povezane s odreenim vrstama uenja i pamenja? Mogu li se elementarna obiljeja uenja protumaiti svojstvima pojedinanih neurona, ili su i ona odraz aktivnosti sloenih neuronskih krugova? Tijekom habituacije i senzitizacije mijenja se presinaptika egzocitoza neurotransmitera Habituacija (navikavanje) je najjednostavniji oblik neasocijacijskog uenja, tijekom kojeg ivotinja ili ovjek ponavljanjem ui prepoznati i zanemarivati bezopasne i nevane podraaje iz okoline. Primjerice, pu Aplysia ima poseban izboeni organ za disanje (sifon) u kojem su krge (sl. 44-3). im taj sifon dotaknemo, pu naglo uvue i sifon i krge (refleks uvlaenja krga sl. 44-3). No, ako sifon stalno iznova dodirujemo, pu se na to sve manje obazire i refleks postupno slabi, pa nakon nekog vremena pu krge vie ne uvlai nakon to dotaknemo sifon. Habituacija tog refleksa se temelji na homosinaptikoj depresiji ekscitacijskih sinapsi izmeu osjetnih neurona i interneurona i motoneurona ukljuenih u refleks. Do homosinaptike depresije dolazi zbog toga to se smanji broj osloboenih kvanta, tj. koliina neurotransmitera izluenog iz presinaptikog zavretka odgovarajuih sinapsi (smanji se uestalost egzocitoze sinaptikih mjehuria). Senzitizacija je neto sloeniji oblik neasocijacijskog uenja. Ako puu prvo bolno podraimo rep ili vrat, a potom dotaknemo sifon, refleks uvlaenja krga se bitno pojaa nakon poetnog bolnog podraaja, pu je preosjetljiv (senzitiziran) i na druge, nekodljive podraaje. Senzitizacija se temelji na promjeni aktivnosti istih onih sinapsi to su ukljuene u proces habituacije. Dakle, isti neuronski krugovi mogu biti ukljueni u razliite vrste uenja, no pritom je rije o razliitim vrstama sinaptike plastinosti. I u senzitizaciji dolazi do promjene egzocitoze neurotransmitera no sad je rije o pojaanoj egzocitozi, tj. o heterosinaptikoj facilitaciji. Bolno podraivanje puevog repa ekscitira skupinu modulacijskih interneurona (sl. 44-4) to pojaavaju egzocitozu neurotransmitera iz presinaptikog zavretka osjetnog neurona (aferentni krak refleksa sl. 44-4). Zbog toga se pojaa aktivnost motoneurona (eferentni krak refleksa). Dotini modulacijski interneuroni sintetiziraju i egzocitozom u presinaptiku akso-aksonsku sinapsu izlue serotonin. Membrana presinaptikog zavretka osjetnog neurona sifona ima metabotropne 5HT-receptore, a vezanje 5HT za te

424

receptore na sljedei nain promijeni biokemijske procese u presinaptikom zavretku osjetnog neurona: Aktivirani 5HT-receptor potie stvaranje cAMP, a cAMP aktivira protein kinazu A (PKA). PKA potom fosforilira membranske K+ kanale i oni se zatvore. Stoga se produlji trajanje akcijskog potencijala, a zbog toga ostanu dulje otvoreni Ca2+ kanali N-tipa, pa vie Ca2+ prodre u presinaptiki zavretak osjetnog neurona. Izravnim mjerenjima je dokazano da je ta poveana koliina Ca2+ dovoljna da dovede do pojaane egzocitoze neurotransmitera, pa time i do presinaptike facilitacije. Zbog toga je produljena i pojaana aktivnost motoneurona, a time je pojaano i refleksno uvlaenje krga nakon nekodljivog dodirnog podraaja (pojaano u usporedbi s uvlaenjem krga nakon dodira sifona kojem nije prethodio bolni podraaj repa). Slinim pokusima su upoznati stanini mehanizmi drugih oblika sinaptike plastinosti, to su specifini za pojedine vrste jednostavnog asocijacijskog uenja. No, za nas je mnogo bitnije upoznavanje stanine podloge sinaptike plastinosti u hipokampusu sisavaca, jer je hipokampus kljuna struktura za eksplicitno (epizodno i semantiko) pamenje. Snana aktivacija ekscitacijskih sinapsi u hipokampusu uzrokuje pojavu dugorone potencijacije (LTP) Glavni neuronski krug hipokampalne formacije je trisinaptiki put. Aksoni perforantnog puta sinaptiki zavravaju na zrnatim stanicama girus dentatusa. Aksoni zrnatih stanica kao mahovinasta vlakna odlaze u polje CA3 i tu sinaptiki zavravaju na piramidnim neuronima. Aksoni tih piramidnih neurona polja CA3 daju Schafferove kolaterale to sinaptiki zavravaju na piramidnim neuronima polja CA1. Sve tri sinapse su ekscitacijske i njihov je neurotransmiter glutamat. Timothy Bliss i Tjerre Lomo su 1973. pokazali da kratko tetaniko podraivanje perforantnog puta uzrokuje poveanje (potencijaciju) EPSP zrnatih stanica girus dentatusa, te da ta potencijacija moe trajati satima, pa ak i danima. Stoga je ta pojava nazvana dugorona potencijacija (LTP = long-term potentiation). Kasnije je pokazano da se LTP javlja u sva tri dijela trisinaptikog puta no, svojstva i mehanizmi LTP u polju CA3 se razlikuju od svojstava i mehanizma LTP u poljima CA1 i GD. Naime, da bi LTP nastao u GD ili CA1, tetanika stimulacija mora dosegnuti odreeni intenzitet (to svojstvo LTP je kooperativnost). tovie, kad je slabo podraivanje jednog aferentnog puta (to samo po sebi ne moe uzrokovati pojavu LTP) vremenski zdrueno (asocirano) sa snanim podraivanjem drugog aferentnog puta (to samo po sebi uzrokuje pojavu LTP) dolazi do znaajne pojave: LTP se javi i u slabo podraivanom putu (to svojstvo LTP je asocijativnost). Nasuprot tome, pojava LTP u polju CA3 nije asocijativna: kad slabo podraujemo mahovinasta vlakna i istodobno jako podraujemo neki drugi snop aferentnih aksona za polje CA3, nee se pojaviti LTP u sinapsama mahovinastih vlakana. Nadalje, dok je pojava LTP u polju CA1 i DG ograniena samo na tetaniki podraeni put (to svojstvo LTP je specifinost aferentnog ulaza ili sinaptika specifinost), snano podraivanje mahovinastih vlakana

moe uzrokovati pojavu heterosinaptikog LTP u sinapsama drugih aferentnih aksona u polju CA3. Ukratko, u polju CA3 je rije o ne-asocijacijskom LTP, a u poljima CA1 i GD o asocijacijskom LTP. Kako nas ba zanima stanina podloga viih oblika asocijacijskog uenja (eksplicitnog pamenja i uenja), dalje emo razmatrati samo pojavu LTP u polju CA1. U toj pojavi LTP bitnu ulogu imaju glutamat i njegovi receptori, Ca2+ i protein kinaze, te jedna neobina molekula plina: duini monoksid (NO) koji u mozgu slui kao posebna vrsta volumnog neurotransmitera, tj. povratnog glasnika (engl. retrograde messenger).

Glutamatni NMDA-receptori imaju vanu ulogu u pojavi LTP U sinapsi izmeu Schafferovih kolaterala i piramidnih neurona CA1, egzocitozom izlueni glutamat se vee na ionotropne i metabotropne receptore. No, za pojavu LTP kljuna je aktivacija glutamatnih NMDA-receptora: 1. Kroz aktivirane AMPA i kainatne receptore u stanicu prodiru Na+ i time je depolariziraju (to je ve dovoljno za kratkotrajni sinaptiki uinak). Ti receptori posreduju veinu brzih uinaka glutamata. 2. Kroz aktivirane NMDA-receptore u neuron osim Na+ ulaze i Ca2+. Dakle, NMDA-receptor je posebna vrsta ionskog kanala za Ca2+. 3. Ca2+ je drugi glasnik to promjene elektrine ekscitabilnosti membrane pretvara u biokemijske promjene u neuronu. Otvaranje NMDA-receptornih kanala i utjecanje Ca2+ u neuron omoguuju nastanak trajnijih sinaptikih uinaka, kao to je LTP. 4. NMDA-receptor je posebna vrsta kalcijskog kanala po tome to je dvostruko reguliran i naponom (djelominom depolarizacijom stanine membrane) i ligandom (glutamatom). Da bi se NMDA-kanal otvorio, nije dovoljno da se na njega vee glutamat,

425

nego uz to i stanina membrana mora biti djelomino depolarizirana. Kako se onda aktiviraju NMDA-kanali? Postsinaptika membrana sadri i NMDA-receptore i kainatne i AMPAreceptore. Egzocitozom osloboeni glutamat se vee istodobno za sve vrste svojih ionotropnih receptora na postsinaptikoj membrani. Kainatni i AMPA-receptori se odmah aktiviraju, a kroz njih u postsinaptiki neuron prodiru Na+ i uzrokuju djelominu depolarizaciju stanine membrane. No, zbog ega glutamat takoer odmah ne aktivira i NMDA-receptore, kad se odmah na njih vee? Zbog toga to je mirujui NMDA-receptor zaepljen ionom magnezija. Tek kad se membrana djelomino depolarizira (od 70 mV na 40 mV), Mg2+ iskoi iz kanala i Ca2+ mogu poeti prodirati u postsinaptiki neuron ako je glutamat jo uvijek vezan za receptor! To ujedno pokazuje zbog ega se LTP ne javi uvijek, nego jedino nakon dovoljno intenzivne i dovoljno uestale aktivnosti presinaptikih aferentnih aksona: samo ako se

istodobno aktivira dovoljan broj kainatnih i AMPAreceptora (i time dovoljno brzo i dovoljno snano djelomino depolarizira postsinaptika membrana), otvore se i NMDA-receptorni kanali za prolaz Ca2+ dok je glutamat jo uvijek vezan za NMDA-receptore. Duini monoksid (NO) je nova vrsta signalne molekule, a u mozgu djeluje kao povratni glasnik u procesu volumne transmisije Nedavno je u sredinjem i perifernom ivanom sustavu otkrivena nova vrsta signalne molekule jednostavni plin duini monoksid, NO. To je signalna molekula i u nizu drugih organa, a ima neobina svojstva. NO je zapravo plin (kao i CO) mala, elektriki nenabijena (apolarna) molekula s jednim nesparenim elektronom. Zbog toga to je vrlo malen i apolaran, NO brzo i slobodno difundira kroz stanine membrane. Zbog toga to ima nespareni elektron, NO je vrlo reaktivan (radikal), s poluvijekom od 2-30

426

sekundi (u ivom tkivu obino 4-6 sekundi!) i im prenese signal spontano se raspada (nastaju nitriti). Oito, NO se ne moe uskladititi u sinaptike mjehurie, niti oslobaati egzocitozom poput ostalih neurotransmitera, niti se vezati za postsinaptike receptore. Pa ipak, NO je signalna molekula i pitanje je: Kako NO i pod kojim okolnostima nastaje u neuronima? Postoje li neki specifini NOreceptori? Kad se glutamat vee na NMDA-receptore, kroz njih u neuron prodiru Ca2+ koji se veu na kalmodulin (CaM) i nastaje aktivni kompleks Ca2+/CaM. Taj kompleks potom aktivira posebni enzim - sintetazu duinog monoksida, tj. NO-sintetazu (NOS). Taj enzim pretvara L-arginin u Lcitrulin i pritom se oslobaaju stehiometrijske koliine NO. NO brzo difundira iz stanice i vee se na hem-skupinu solubilne gvanilil ciklaze (sGC), a sGC je smjetena uglavnom u presinaptikim zavrecima aksona i slui kao receptor za NO. Ta sGC je heterodimer to sadri hem. Kad se NO vee za Fe2+ u porfirinskom prstenu hem skupine, Fe2+ iskoi iz ravnine porfirinskog prstena, promijeni se konformacija cijele molekule i enzim se aktivira. Aktivirana sGC stvara cGMP, a taj potom djeluje na ionske kanale, mijenja aktivnost fosfodiesteraza ili aktivira protein kinazu G (PKG). Glavni uinak aktivacije sGC u presinaptikim aksonima je poticanje pojaane egzocitoze glutamata i time facilitacija sinaptikog prijenosa (sl. 44-1, 44-2). Drugim rijeima, NO nastaje u aktiviranom postsinaptikom elementu, a potom difundira i djeluje na receptor u presinaptikom elementu. NO djeluje kao povratni glasnik. tovie, NO slobodno difundira, pa moe djelovati na sve okolne elemente u kuglici tkiva odreene veliine. Ta je kuglica malena (promjera 50-100 mm) jer se NO vrlo brzo raspada. Stoga je taj neobini nain signalizacije nazvan volumna transmisija. Meutim, djelovanje NO u takvoj kuglici tkiva ipak je specifino. Naime, NO djeluje samo na neke presinaptike elemente u toj kuglici, a uz to djeluje vrlo kratko, zbog sljedeih razloga: samo neki tkivni elementi sadre sGC, a ini se da NO moe aktivirati sGC samo u onim presinaptikim zavrecima to su u asu stvaranja i difuzije NO ve bili aktivni. Dakle, NO slobodno difundira iz postsinaptikog neurona i djeluje kao povratni glasnik to ve aktivne presinaptike aksone potie na daljnju aktivnost. Taj jednostavni i precizni biokemijski mehanizam (sl. 44-5) temeljito mijenja dosadanja shvaanja o nainima i vrstama kemijske signalizacije izmeu neurona. Pojava LTP u CA1 polju hipokampusa je vjerojatna stanina podloga asocijacijskog uenja Kako se vjeruje da je hipokampus kljuna modana struktura za konsolidaciju eksplicitnog pamenja (tj. trajno upamivanje podataka iz podruja eksplicitnog uenja i pamenja), pojava asocijacijskog LTP u polju CA1 je privukla golemu pozornost i danas se openito vjeruje da je to vaan stanini mehanizam takve vrste uenja i pamenja. U danas uobiajenom pokusnom modelu (organotipna in vitro kultura krike hipokampusa), pojavu LTP u polju CA1 se izaziva ovako: stimulacijskom mikroelektrodom tijekom jedne sekunde snano elektriki (podraaj oko 100 Hz i dovoljnog intenziteta!) podraujemo Schafferove kolaterale. To je tetaniki podraaj, a postupak je tetanizacija. Drugim (izvan- ili unutarstaninim) mikroelektrodama snimamo

aktivnost postsinaptikih piramidnih neurona CA1. Odmah nakon tetanikog podraaja, amplituda EPSP piramidnih neurona se povea oko 5 puta, a potom se tijekom nekoliko sljedeih minuta smanji na razinu samo 1,5 do 2 puta veu od poetne. To je posttetanika potencijacija, rana i kratkotrajna faza pojaavanja sinaptikog prijenosa. No, pod odreenim okolnostima tetaniko podraivanje Schafferovih kolaterala dovodi do produljenog uinka pojave LTP. Pritom je bitno upoznati specifine uloge presinaptikog i postsinaptikog elementa ne samo u pobuivanju (indukciji) nego i u odravanju (ekspresiji) LTP. Posebice je bitno doznati postoji li neki posebni i za pojavu LTP nuni vremenski odnos izmeu aktivnosti presinaptikog i postsinaptikog elementa. Za pojavu trajnijih promjena uinkovitosti sinapsi, npr. LTP, prijeko je potrebna istodobna aktivnost presinaptikog i postsinaptikog neurona Kanadski psiholog Donald Hebb je 1949. objavio vrlo utjecajnu knjigu o organizaciji ponaanja (The Organization of Behavior) i u njoj iznio teoriju da je bioloki temelj procesa psiholoke asocijacije istodobna nazonost akcijskih potencijala u presinaptikim i postsinaptikim neuronima odreenog neuronskog puta. To Hebbovo pravilo (pravilo pre-post koincidencije) u slobodnom prijevodu s engleskog glasi ovako: Kad akson (presinaptikog) neurona A trajno i ponavljano sudjeluje u ekscitiranju (postsinaptikog) neurona B, u jednom ili u oba neurona javi se neki proces rasta ili metabolika promjena, pa zbog toga presinaptiki neuron A ubudue uinkovitije pobuuje aktivnost postsinaptikog neurona B. Dakle, do promjene uinkovitosti (jaanja) sinapse izmeu A i B (tzv. Hebbovska sinapsa), dolazi samo kad postsinaptiki neuron B pone odailjati akcijske potencijale dok akcijski potencijali presinaptikog neurona A jo uvijek traju (sl. 44-10). tovie, pod tim okolnostima promjena biokemijskih procesa u jednom aktiviranom postsinaptikom neuronu nekako moe poveati snagu i susjednih istodobno aktivnih sinapsi, tj. sinapsi to ih uspostavljaju aksonski ogranci aktivnog presinaptikog neurona. Oito se u toj teoriji skriva ideja o postojanju nekog povratnog glasnika, koji iz postsinaptikog neurona odlazi do presinaptikog zavretka i nekako ga potakne na daljnju aktivnost, a pritom ne djeluje na okolne presinaptike aksone to u tom asu nisu aktivni tonije, ija aktivnost nije u fazi s aktivnou postsinaptikog neurona. Stoga se odavno traga za takvim povratnim glasnikom, a dosad najuvjerljiviji kandidat je NO. Pre-post koincidencija je kljuna za pojavu LTP u CA1 polju hipokampusa Pojava LTP u CA1 polju ima asocijacijska svojstva karakteristina za Hebbovske sinapse: LTP se javlja tek ako su presinaptike Schafferove kolaterale i postsinaptiki piramidni neuroni CA1 polja istodobno aktivni. Pritom, naravno, tetaniki podraaj mora biti dovoljno uestao. No, jo je bitnije da taj podraaj mora biti dovoljno snaan da bi doesgnuo prag indukcije LTP to svojstvo je kooperativnost zbog toga to je potrebno istodobno aktivirati odreen broj presinaptikih aksona (nije dovoljno snano podraiti tek jednu Schafferovu kolateralu).

427

No, svaki neuron prima raznolika aferentna vlakna i ima tisue sinapsi. Stoga je bitno svojstvo LTP da se javlja samo u onim sinapsama to su u tom asu dovoljno snano podraene (tetanizirane) LTP se ne javlja ak niti na susjednim sinapsama na istom postsinaptikom neuronu ako su one u tom asu neaktivne (misli se, naravno, na sinapse to ih uspostavljaju druge vrste aferentnih aksona, a ne podraene Schafferove kolaterale). To vano svojstvo LTP je sinaptika specifinost, a takav LTP je homosinaptiki LTP.

To ne znai da se pod odreenim okolnostima ne moe asocirati aktivnost dva razliita skupa aferentnih aksona. Primjerice, ako jedan aferentni put podraimo slabim tetanikim podraajem, dok istodobno drugi aferentni put snano tetaniziramo, LTP se moe javiti u sinapsama obje skupine aferentnih aksona. To je heterosinaptiki LTP, a to vano svojstvo LTP je asocijativnost. No, takav asocijacijski LTP se javlja jedino kad je aktivnost oba aferentna puta vremenski tijesno usklaena. Asocijacijski LTP se nee javiti kad je razmak izmeu podraivanja prvog i drugog skupa aferentnih aksona vei od 100 msec! I one slabije podraene sinapse u tom sluaju su jo uvijek aktivne LTP se ne moe javiti u neaktivnim sinapsama. Dakle, LTP se od PTP razlikuje po tome to za LTP nije dovoljno visokofrekventno podraivanje aferentnih aksona (kao u PTP), nego su za pojavu asocijacijskog LTP u CA1 potrebne i kooperativnost i asocijativnost. tovie, LTP je specifian za sinapse aktivirane dotinim podraajem. Primjerice, LTP uzrokovan aktivacijom sinapsi na apikalnom dendritu piramidnog neurona nee utjecati na aktivnost udaljenih sinapsi na bazilarnim dendritima istog neurona, no moe utjecati na slabije aktivne susjedne sinapse na apikalnom dendritu. Za indukciju LTP su kljuna zbivanja u postsinaptikom neuronu, a za ekspresiju LTP su posebno vana zbivanja u presinaptikom aksonu Slijed zbivanja to dovode do indukcije LTP u postsinaptikom neuronu je prilino detaljno upoznat. Indukcija LTP ovisi o depolarizaciji postsinaptike membrane, otvaranju NMDA-receptornih kanala, utjecanju Ca2+ u postsinaptiki neuron i posljedinoj aktivaciji niza biokemijskih procesa, a posebice aktivaciji CaM-KII i PKC te NOS. Bengt Gustafsson i Holger Wigstrm su iznijeli sljedee dokaze o postsinaptikoj indukciji LTP u CA1 polju hipokampusa:

Kad primjenom pikrotoksina blokiramo procese postsinaptike inhibicije, tj. sinapse GABAergikih interneurona, doe do snane facilitacije LTP. 2. Kad tijekom tetanikog podraivanja Schafferovih kolaterala istodobno aktiviramo inhibicijske aferentne aksone, LTP oslabi ili izostane. 3. Kad tijekom tetanikog podraivanja Schafferovih kolaterala drugom unutarstaninom elektrodom istodobno hiperpolariziramo piramidni neuron CA1, LTP nee nastati. 4. Kad Schafferove kolaterale podraujemo slabim intenzitetom i niom frekvencijom, a istodobno unutarstaninom elektrodom depolariziramo piramidni neuron CA1, LTP ipak nastane iako je samo podraivanje aferentnih aksona preslabo da ga izazove. Takoer je pokazano da je za indukciju LTP prijeko potrebna aktivacija NMDA-receptora i utjecanje Ca2+ u postsinaptiki neuron: 1. Kad u izvanstaninu tekuinu dodamo spojeve to mono veu Ca2+ (npr. EGTA), Ca2+ ne mogu utjecati u neuron ak ni kad su NMDA-receptori aktivirani, a LTP se nee pojaviti. 2. Kad unutarstaninom mikropipetom u postsinaptiki neuron ubacimo Ca2+, javi se rana faza LTP. 3. Kad specifinim inhibitorom (APV = AP5) blokiramo NMDA-receptore, blokirana je i pojava LTP. To pokazuje da je za pojavu LTP kljuno utjecanje Ca2+ kroz NMDA-receptore (a ne kroz naponske Ca2+ kanale). No, dok su za indukciju LTP oito presudna biokemijska zbivanja u postsinaptikom neuronu, za ekspresiju LTP je iznimno vana pojaana aktivnost presinaptikog aksona. Barem dio jaanja sinapse to se opaa nakon indukcije LTP je uzrokovan pojaanom egzocitozom neurotransmitera iz presinaptikog zavretka aferentnih aksona, do koje dolazi djelovanjem povratnog glasnika NO. U prilog shvaanju da je ba NO kljuni povratni glasnik govore sljedei nalazi: 1. Kad kompetitivne inhibitore NOS primijenimo istodobno dok tetaniki podraujemo Schafferove kolaterale, nee se pojaviti LTP. No, taj uinak inhibitora se moe ponititi ako istodobno takoer dodajemo vee koliine L-arginina (pretee za sintezu NO) to se uspjeno natjee s inhibitorima za katalitiko vezno mjesto NOS. 2. Kad tijekom tetanikog podraivanja u izvanstaninu tekuinu dodamo hemoglobin (taj na sebe mono vee NO, kao i CO), nee se pojaviti LTP. Methemoglobin mnogo slabije vee NO i ne dovodi do opisane posljedice. Stoga je oigledno da hemoglobin na sebe vee povratni glasnik NO i time sprijei njegovo djelovanje na presinaptiki akson. 3. Ako u izvanstaninu tekuinu dodamo donore NO (npr. natrijev nitroprusid, hidroksilamin) tijekom tetanikog podraivanja, sinaptiki prijenos se pojaa. 4. Tetaniko podraivanje presinaptikih aksona uzrokuje bitno poveanje koncentracije cGMP u njima (sGC je receptor za NO, a sintetizizra cGMP), a taj uinak blokiramo istodobnim davanjem inhibitora NOS. 5. Najnovija imunocitokemijska istraivanja napokon su i izravno dokazala da piramidni neuroni CA1 polja hipokampusa zbilja sadre NOS i proizvode NO.

1.

428