Anfarmag Completa

EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais
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Embalagem, armazenamento e estabilidade de
preparaes magistrais

Elaborado por: Anderson de Oliveira Ferreira; MSc

Anfarmag 2007
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EstabiIidade de preparaes magistrais
Elaborado por: Anderson de O. Ferreira, MSc
I. Introduo
As preparaes magistrais so geralmente produzidas para administrao imediata
ou aps um curto perodo de armazenagem. Portanto, os seus prazos de validade so
estabelecidos, utilizando critrios diferentes aos aplicados para os medicamentos indus-
trializados (USP 30, 2007). Todavia, ainda que para o medicamento manipulado suben-
tenda-se que o mesmo ser utilizado logo aps o aviamento da prescrio e somente du-
rante o perodo de tempo correspondente ao tratamento, ele precisar manter-se estvel
durante todo este tempo.
Existe uma certa dificuldade em se estabelecer o prazo de validade em prepara-
es magistrais, a qual reside principalmente em alguns aspectos especficos inerentes
ao processo magistral. A preparao artesanal e unitria dos medicamentos manipulados,
bem como a diversidade de formulaes, associaes de ingredientes ativos, variaes
do excipiente ou veculo, formulaes especficas e individualizadas para atender a ne-
cessidade de um nico paciente, equipamentos e tecnologias aplicados na manipulao e
fatores econmicos inviabilizam na prtica a realizao de estudos complexos de estabili-
dade (normalmente utilizados como base para a determinao do prazo de validade em
medicamentos industrializados) (USP 30, 2007). Contudo, o procedimento para a deter-
minao do prazo de validade em um uma preparao magistral dever seguir critrios
racionais e cientficos. A determinao do prazo de validade dever ser baseada na avali-
ao fsico-qumica do ingrediente ativo (frmaco) e consideraes sobre a sua estabili-
dade (ANVISA, 2006). A composio do excipiente ou veculo, a forma farmacutica em-
pregada, a compatibilidade dos ingredientes ativos com o excipiente ou embalagem utili-
zada e as condies de armazenamento e conservao so alguns fatores que tambm
devem ser levados em considerao na estimativa de um prazo de validade. Problemas
de estabilidade so menos freqentes em formas farmacuticas slidas do que em formas
farmacuticas lquidas (Allen Jr.,2002).
Preferencialmente, o prazo de validade do medicamento manipulado dever ser vin-
culado ao perodo de durao do tratamento (ANVSA, 2006). Neste caso, o prazo de va-
lidade seria correspondente aproximadamente ao perodo de tratamento.
A adoo de um prazo de validade poder ser baseada em fontes de informaes
sobre a estabilidade fsico-qumica dos ingredientes ativos descritas em compndios ofici-
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ais, recomendaes de produtores das mesmas e em publicaes em revistas indexadas
(ANVISA, 2006).
Cabe ao farmacutico determinar o prazo de validade de cada produto manipula-
do, adotando critrios cientficos e conservadores de modo a assegurar que o produto
mantenha a estabilidade durante todo o perodo do tratamento.
A estabilidade e o efeito clnico do medicamento podem ser seriamente comprome-
tidos pela ausncia de tcnicas apropriadas de manipulao. Para a obteno de uma
maior estabilidade, o farmacutico dever evitar o uso de ingredientes e condies que
possam de alguma forma resultar em uma excessiva deteriorao fsica ou decomposio
qumica da preparao farmacutica, especialmente quando a mesma for manipulada
(USP 30, 2007).
II. Definies : EstabiIidade & Prazo de VaIidade
- EstabiIidade: a extenso de tempo na qual o produto mantm, dentro de limites
especificados, atravs do perodo de armazenamento e uso, as mesmas propriedades
e caractersticas que possua no momento da sua manipulao (USP Pharma-
cistsPharmacopeia, 2005; USP 30, 2007).
- Prazo de vaIidade: a data aps a qual a preparao farmacutica manipulada no
dever ser usada, determinada partir da data de manipulao do produto (USP
PharmacistsPharmacopeia, 2005; USP 30, 2007). Corresponde ao perodo de tempo
durante o qual o produto se mantm dentro dos limites especificados de pureza, quali-
dade e identidade na embalagem adotada e estocado nas condies recomendadas
no rtulo (ANVSA, 2006).
Na prtica, estes termos indicam geralmente o perodo para o qual a preparao
farmacutica mantm o teor do ingrediente ativo veiculado intacto e disponvel para
cumprir sua ao teraputica em um percentual mnimo de 90% (Trissel, 1994).
- InstabiIidade: este termo normalmente aplicado para reaes qumicas que so
incessantes, irreversveis e resultam em entidades qumicas distintas (produtos de
degradao) que podem ser terapeuticamente inativa e/ou exibir uma maior toxici-
dade (ex. hidrlise, oxidao) (Trissel, 1994).
- IncompatibiIidade: refere-se geralmente a fenmenos fsico-qumicos, como pre-
cipitao concentrao-dependente e reaes cido-base com os produtos de rea-
o manifestados como uma alterao no estado fsico ou no equilbrio protona-
o-desprotonao (Newton, 1978). As incompatibilidades podem ser evidenciadas
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visualmente atravs da observao de alteraes visveis como precipitao, turbi-
dez, alteraes na cor ou viscosidade, efervescncia ou formao de camadas l-
quidas imiscveis (ex. separao de fases de sistemas emulsionados).
A estabilidade e a compatibilidade so elementos crticos em uma preparao far-
macutica. A eficcia e a segurana da farmacoterapia podem ser afetadas de forma ad-
versa pela instabilidade ou incompatibilidade que porventura possa ocorrer em uma for-
mulao.
III.Tipos de EstabiIidade (USP Pharmacists`Pharmacopeia, 2005; USP 30, 2007)
So conhecidos cinco tipos de estabilidade relacionados a seguir:
- EstabiIidade qumica:
Uma preparao apresenta estabilidade qumica quando cada ingrediente ativo
contido na mesma mantm sua integridade qumica e potncia rotulada dentro de limites
especificados.
- EstabiIidade fsica:
Uma preparao farmacutica apresenta estabilidade fsica quando as proprieda-
des fsicas originais, incluindo aparncia, palatabilidade, uniformidade, dissoluo e sus-
pendabilidade (aplicvel a suspenses) so mantidas.
- EstabiIidade microbioIgica:
Uma preparao farmacutica apresenta estabilidade microbiolgica quando a es-
terilidade (se aplicvel) ou a resistncia ao crescimento microbiano mantida de acordo
com os requerimentos especificados e de aplicao do produto. Os agentes antimicrobia-
nos presentes na formulao mantm sua efetividade dentro de limites especificados.
- EstabiIidade Teraputica:
O produto apresenta estabilidade teraputica quando o seu efeito teraputico per-
manece inalterado.
- EstabiIidade toxicoIgica:
No ocorre nenhum aumento significante da toxicidade do produto.
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IV. Principais referncias de interesse farmacutico magistraI em estabiIidade
H uma relativa dificuldade em se obter dados relacionados a estudos de estabili-
dade de preparaes magistrais, devido principalmente carncia de literatura especiali-
zada. A seguir, relacionamos algumas das principais referncias disponveis para consul-
ta:
- Trissels Stability of Compounded Formulations.
- AHFS-Drug Information (American Society of Health System Pharmacists).
- IJPC-International Journal of Pharmaceutical Compounding.
- Lippincotts Hospital Pharmacy
- Handbook on Injectable Drugs (Lawrence A. Trissel)
- Chemical Stability of Pharmaceuticals (Connors et al.)
- Pediatric Drug Formulations (Nahata et al.).
V. Principais mecanismos de degradao qumica ou instabiIidade de frmacos e
preparaes farmacuticas:
Existem vrios mecanismos de degradao das molculas dos frmacos. Contudo,
os processos de instabilidade mais comuns de degradao qumica so decorrentes de
oxidao, hidrlise, reduo, fotlise ou fotodegradao, racemizao e epimerizao
(Connors et al., 1986).
Embora muitos processos de degradao qumica de frmacos possam ser obser-
vados atravs de mudanas de cor, formao de precipitados e evoluo de gases; a
maioria das incompatibilidades qumicas resultantes de interaes que promovem altera-
es ou rearranjos moleculares, no so visivelmente observveis.
A seguir, relacionamos os principais mecanismos degradao qumica de frmacos
descritos na literatura farmacutica.
- Oxidao:
Quimicamente a oxidao envolve a perda de eltrons de um tomo ou de uma
molcula. Cada eltron perdido aceito por algum outro tomo ou molcula, de tal modo
a promover a reduo do tomo ou molcula recipiente. Em compostos inorgnicos a oxi-
dao acompanhada por um aumento da valncia de um elemento. Como exemplo, po-
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demos citar a transformao do on ferroso ( Fe
+2
) em on frrico (Fe
+3
). As reaes de
oxidao/reduo (reaes redox) envolvem a transferncia de um ou mais tomos de
oxignio ou hidrognio ou a transferncia de eltrons.
Em compostos orgnicos o processo oxidao frequentemente envolve a perda de
hidrognio (desidrogenao). Nestes compostos, o estado de oxidao determinado
pelo nmero de ligaes do carbono ao oxignio. Quanto maior for este nmero de liga-
es quanto mais oxidado estar o composto (Connors et al., 1986).
A maior parte dos frmacos existe na forma reduzida. A presena do oxignio na
atmosfera cria, obviamente, um potencial para problemas de estabilidade com estas mo-
lculas (Connors et al., 1986). Entretanto, existe uma barreira energtica para que ocorra
reaes significativamente mensurveis com o oxignio. No so todas as molculas que
esto sujeitas oxidao espontnea ou autooxidao.
A deteriorao de frmacos por oxidao requer a presena de oxignio e procede
sob determinadas condies. O oxignio existe no s sobre a forma de oxignio mole-
cular O2, existindo tambm como um diradical
.
O-O
.
. Esta espcie de radical possui 2 el-
trons desemparelhados, os quais podem iniciar reaes em cadeia resultando a quebra
das molculas da substncia, particularmente se a reao ocorre na presena de catali-
sadores tais como a luz, calor, alguns ons de metais e perxidos (Cairns, 2003).
Resumidamente, podemos concluir que a oxidao o processo onde um tomo
aumenta o nmero de ligaes dele com o oxignio, decrscimo do nmero de ligaes
com hidrognio e perda de eltrons.
A Autoxidao uma reao espontnea que acontece sob condies ambientais
de exposio ao oxignio atmosfrico. Compostos fenlicos tais como aminas simpatico-
mimticas so rapidamente oxidadas em pH neutro ou alcalino. Esta reao ocorre muito
mais lentamente em pH menor que 4,0. O pH exerce uma influncia importante nas rea-
es de oxidao e hidrlise. Portanto, o pH de formulaes lquidas aquosas deve ser
ajustado para valores timos de estabilidade do frmaco veiculado. Para o controle e pre-
veno deste processo de degradao geralmente recomendvel o emprego de agen-
tes antioxidantes e sequestrantes.
CIasses de frmacos susceptveis oxidao

a. Substncias FenIicas: morfina, apomorfina, fenilefrina, catecolaminas (ex. adrenali-
na, noradrenalina), hidroquinona, resorcinol, paracetamol, salbutamol.
b. Compostos poIinsaturados: leos fixos, gorduras (ex. triglicrides), flavorizantes,
c. Fenotiaznicos (tioteres): clorpromazina, prometazina, trifluoperazina, tioridazina,
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flufenazina.
d. Substncias esteroidais: corticosterides (ex. hidrocortisona, prednisona, prednisolo-
na, etc).
e. Estatinas: lovastatina, pravastatina, sinvastatina, etc.
f. Antidepressivos triccIicos: imipramina, amitriptilina, etc.
g. Outras substncias: vitaminas lipossolveis (ex. vitamina A, vitamina D, vitamina E),
tretinona, isotretinona, vitamina C, anfotericina B, nitrofurantona, tetraciclina, furosemi-
da, ergotamina, ergometrina, sulfacetamida, captopril, metildopa, cloridrato de adriamici-
na, cianocobalamina (vitamina B12), riboflavina (vitamina B2), neomicina, 6-
mercaptopurina, PABA, cistena, tiamina (vitamina B1), procana, sulfadiazina, estreptomi-
cina, neomicina, fisoestigmina, aminas aromticas.
ExempIos de reaes de oxidao de aIguns frmacos

ExempIo 1. Oxidao da Hidroquinona
Hidroquinona Quinona
ExempIo 2. Oxidao do CaptopriI

Captopril
Captopril dissulfeto
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ExempIo 3. Oxidao do cido ascrbico (vitamina C)
Oxidao do cido ascrbico em uma diacetona
- HidrIise
A hidrlise um processo de solvlise no qual a molcula de uma determinada
substncia interage com molculas de gua, as quais promovem uma quebra de ligaes
qumicas do composto e ocasionam sua degradao. A hidrlise geralmente envolve o
ataque pela gua das ligaes lbeis de molculas do frmaco dissolvidas, resultando em
alteraes moleculares.
O processo hidroltico provavelmente a causa mais importante e freqente de de-
gradao de frmacos, devido ao grande nmero de frmacos com grupamentos funcio-
nais susceptveis hidrlise, tais como os steres e amidas (Cairns, 2003).
Grupos funcionais de frmacos susceptveis hidrlise

a. ster: ex. cido acetilsaliclico, procana, benzocana, atropina.
b. ster ccIico ou Iactona: ex. varfarina, nistatina, digoxina, digitoxina, pilocarpina, cido
ascrbico.
c. Tioster: ex. espironolactona.
d. Amida: ex. nicotinamida, paracetamol, procainamida.
d. Imida: ex. fenitona, barbitricos, riboflavina.
f. Amida ccIica (aneI Iactmico): ex. penicilinas, cefalosporinas.
g. Carbamato (uretano): ex. carbachol, neostigmina, carbimazol.
d. AcetaI: digoxina, aldosterona.
i. TioacetaI: lincomicina, clindamicina.
j. ster suIfato: heparina.
k. ster fosfato: fosfato sdico de hidrocortisona, triclofs sdico.
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I. Imina (azometina ou base de Schiff): diazepam, pralidoxima.

Grupos funcionais susceptveis hidrIise
ster
steres cclico ou lactona
Tioster
Amida
Imida
Amida cclica (lactmico)
Carbamato
Imina (azometina ou base de Schiff)
Acetal
Tioacetal
ster sulfato
Sulfamato
ster fosfato
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Nota: A hidratao diferencia-se da hidrlise, pois est relacionada adio de elemen-
tos da gua em uma mltipla ligao, no estando associada fragmentao da molcula
como ocorre no processo hidroltico.
ExempIos de reaes de hidrIise de aIguns frmacos

ExempIo 1: HidrIise da Anfepramona (dietiIpropiona)

Anfepramona Dietilamina 1-fenil-1,2-propanodiona

A degradao do cloridrato de anfepramona em formas farmacuticas slidas mi-
nimizada pela preveno do contato com a umidade e com a exposio luz (Connors et
al.,1986). O cido tartrico pode ser adicionado como agente estabilizante da anfepramo-
na no estado slido (Lund, 1994). A adio deste cido provavelmente reduz o processo
analtico devido sua propriedade acidulante. Sabe-se que em soluo aquosa a hidrlise
do cloridrato de anfepramona mais lenta em pH abaixo de 3,5 (Walters, 1980).
ExempIo 2. HidrIise de antibiticos -Iactmicos (ex. ampiciIina)

Ampicilina
cido penicilico
Anel |-lactmico
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ExempIo 3. HidrIise do cido acetiIsaIicIico

- Desidratao:

a remoo de gua de uma molcula do frmaco ou do produto farmacutico.
Assim como a umidade (presena de gua) favorece a degradao de vrias molculas
de frmacos, promovendo a instabilidade destas ou da forma farmacutica que as con-
tm, a remoo da gua de uma molcula da droga ou do produto pode ser considerado
um processo de degradao. Normalmente, a desidratao resultante da exposio a
condies ambientais extremas de temperatura ou de baixa umidade.
A desidratao de uma molcula pode ocorrer basicamente de duas formas relacio-
nadas a seguir:

Desidratao por desolvao:
a perda da umidade da forma farmacutica ou da gua de cristalizao da mol-
cula.
Exemplos: perda de gua em cremes, pomadas, suspenses, desolvao da teofi-
lina monoidratada e da ampicilina triidratada.

Desidratao por remoo de um prton e de um grupo hidroxila:
Exemplos: tetraciclina, prostaglandinas E1 e E2.
cido acetilsaliclico
cido saliclico
cido actico
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- Decomposio fotoqumica (fotooxidao e fotIise):
A exposio de uma substncia qumica luz, principalmente radiao UV, pode
causar oxidao (fotooxidao) e ciso (fotlise) de ligaes covalentes (USP Pharma-
cists`Pharmacopeia, 2005; USP 30, 2007).
Uma variedade de mecanismos de decomposio pode ocorrer a partir da absor-
o da energia proveniente de uma radiao luminosa (ftons). A captao de luz por
uma molcula produz sua ativao, a partir da qual a molcula ativada pode emitir energia
de freqncia diferente da recebida (fenmeno denominado fluorescncia ou fosfores-
cncia) ou tambm pode provocar a decomposio das molculas. Em compostos sus-
ceptveis, a energia fotoqumica forma radicais livres intermedirios, os quais podem per-
petuar as reaes em cadeia (USP Pharmacists` Pharmacopeia, 2005).
A energia luminosa pode atuar como uma fora desencadeadora capaz de promo-
ver a oxidao. Entretanto, nem todas as reaes fotolticas so de natureza oxidativa e
nem todas reaes oxidativas requerem luz como fator iniciante ou como um componente
para propagao da oxidao (Connors et al., 1986).
As reaes de fotodegradao dependem tanto da intensidade como do compri-
mento de onda da luz. Quanto maior a intensidade e a energia da radiao luminosa,
maior ser a velocidade e o grau de fotodegradao, portanto a luz UV (principalmente a
radiao entre 290 a 320 nm) mais deletria que a luz visvel (os raios solares so mais
deletrios do que a luz fluorescente). Um grande nmero de frmacos so sensveis
luz, permitindo a degradao fotoltica. A relao a seguir descreve alguns frmacos sus-
ceptveis fotodegradao: cido flico, adrenalina (epinefrina), amilorida, aminofilina,
cido 5-aminosaliclico, amiodarona, anfotericina B, agentes antifngicos (ex. griseofulvi-
na, flucitosina), cido ascrbico, azatioprina, derivados do cido barbitrico (ex. fenobarbi-
tal), benzamida, benzocana, benzodiazepnicos (ex. diazepam, clordiazepxido, clonaze-
pam, flunitrazepam), benzidamina, betametasona, carbamazepina, cefalexina, cloranfeni-
col, cloroquina, hidroclorotiazida, clorpromazina, clortetraciclina, ciprofloxacina, clofazimi-
na, colchicina, contraceptivos, corticides (ex. hidrocortisona, triancinolona, prednisolona),
dapsona, diclofenaco, diflunisal, digitoxina, digoxina, dihidroergotamina, dihidropiridinas,
diltiazem, diosgenina, difenidramina, dipiridamol, dopamina, ergotamina, famotidina, 5-
fluorouracil, flurbiprofeno, flutamida, furosemida, haloperidol, hidralazina, hidroxicloroqui-
na, hipoclorito de sdio, ibuprofeno, imipramina, indapamida, indometacina, metotrexato,
metilprednisolona, metronidazol, midazolam, minoxidil, mitomicina C, morfina, nabumeto-
na, cido nalidxico, naproxeno, nifedipina, nimodipina, nitrazepam, nitrendipina, nitrofu-
rantona, nitrofurazona, nitroglicerina, noradrenalina (norepinefrina), norfloxacina, fenilbu-
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tazona, fenitona, fisoestigmina, piroxicam, primaquina, prometazina, metoxisaleno, tris-
solareno, pirazinamida, quinidina, quinino, quinolonas, ranitidina, tretinona, riboflavina,
salicilanilidas, cido saliclico, espironolactona, esterides, sulfacetamida, sulfametoxazol,
sulfanilamida, sulfatiazol, terbutalina, terfenadina, tetraciclinas, diurticos tiazdicos (ex.
hidroclorotiazida), tiocolquicosdeo, tioridazina, tinidazol, triantereno, triofluoperazina, co-
enzima Q10, vitamina A, vitaminas do complexo B, vitamina D, vitamina E, vitamina K1,
vitamina K2, varfarina, dentre outros (T|nnessen, 2004).
Mecanismo da degrao fotoltica:

B h B*
B* + A A* + B
Energia (hv) por quantum de radiao eletromagntica da luz.
B* e A* = estados excitados das substncias B e A.
- Racemizao e Epimerizao:
Podem ocorrer com substncias opticamente ativas devido a presena de um carbono
quiral central na molcula (quando o tomo de carbono apresenta 4 grupos diferentes li-
gados ao carbono central). Se um ismero mais farmacologicamente ativo que o outro,
este processo pode resultar em perda da atividade teraputica ou mesmo em aumento
eventual de efeitos adversos. Isto ocorre por exemplo com a epinefrina, cujo l-ismero
cerca de 15 vezes mais ativo do que o d-ismero. A mistura racmica de carnitina (DL-
carnitina) contraindicada para pacientes urmicos. H relato de desenvolvimento de mi-
astenia nestes pacientes. Com a utilizao de L-carnitina no foi observado este efeito
(Spasov & Ilezhitsa, 2005; Spasov et al., 2006).
Se a molcula do frmaco possui somente um centro quiral, o processo de racemi-
zao direciona para a formao de uma mistura 50:50 dos dois ismeros. Caso exista
mais de um centro quiral na molcula, um ismero pode ser favorecido mais do que o ou-
tro.
Epmeros so compostos que possuem a mesma configurao em todos os carbo-
nos, exceto em um carbono. A tetraciclina em soluo epimeriza-se em epitetraciclina a
qual possui pouca ou nenhuma atividade antibacteriana; a pilocarpina pode epimerizar em
isopilocarpina. Esta epimerizao tambm pode resultar em perda da atividade farmaco-
lgica. As reaes de racemizao e epimerizao so influenciadas pelo pH e cataliza-
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das por cidos e bases. Condies timas de pH so necessrias para maior estabilida-
de.
- PoIimerizao:
A polimerizao um processo no qual, duas ou mais molculas de um frmaco se
unem, formando um complexo. Este processo ocorre durante o armazenamento de solu-
es aquosas concentradas de aminopenicilinas, como por exemplo: ampicilina sdica e
amoxacilina. Estas substncias polimricas formadas apresentam propriedades antigni-
cas em animais e parece desempenha um papel importante nas reaes alrgicas da
ampicilina em humanos (Jato, 1997).
ExempIo 1. PoIimerizao da amoxaciIina em soIuo aquosa
- Reverso PoIimrfica:
Algumas substncias apresentam a propriedade de existirem em mais de uma for-
ma cristalina, chamada polimorfos. Os polimorfos tm a mesma estrutura qumica, mas
apresentam diferentes propriedades fsicas, como a solubilidade, densidade, dureza, pon-
to de fuso, etc. Quando uma forma polimrfica muda para outra reversivelmente, ela
chamada de enantiotrpica. Se a transio de uma forma para outra ocorre de maneira
irreversvel, dizemos ser uma transio monotrpica. O calor e o choque trmico podem
favorecer a transio polimrfica. Reverses polimrficas so comuns na manteiga de
cacau utilizada como excipiente no preparo de supositrios. A manteiga de cacau capaz
de existir em 4 formas polimrficas com diferentes pontos de fuso entre si. Supositrios
de manteiga de cacau preparados por fuso podero algumas vezes se liquefazerem e
cristalizarem em uma forma metaestvel, a qual funde-se em aproximadamente 23 C
(King, 1984).
Hidrlise
Dimerizao
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O polimorfismo comum em compostos farmacuticos. Contudo, este fenmeno
suficientemente bem compreendido para permitir a predio de quais frmacos so mais
susceptveis a ele. Os polimorfos apresentam retculos cristalinos diferentes com status
energticos diferentes entre si, podendo influenciar sua estabilidade ou comportamento
biolgico (ex. influncia na biodisponibilidade). O polimorfismo tem um significado especi-
al no caso de frmacos de baixa solubilidade, onde a dissoluo pode ser afetada drasti-
camente. Em termos gerais, a forma polimrfica estvel apresenta menor velocidade de
dissoluo do que as formas polimrficas metaestveis. Como decorrncia da diferena
na dissoluo entre as formas polimrficas, um polimorfo pode ser muito mais ativo tera-
peuticamente que o outro caso as taxas de dissoluo sejam diferentes entre si. No pre-
paro de produtos farmacuticos estveis, o polimorfismo representa um indesejvel e im-
portante fator no crescimento cristalino em preparaes farmacuticas (ex. cremes, po-
madas e suspenses) e de formao de caking de suspenses (sedimentos compactos
que formam em suspenses e de difcil redisperso).
Portanto, o polimorfismo pode ser um fator de instabilidade para frmacos e prepa-
raes farmacuticas.
Relacionamos a seguir alguns frmacos que podem exibir polimorfismo:
Ampicilina, acetazolamida, barbituratos, betametasona, 21-acetato de betametasona, 17-
valerato de betametasona, cafena, palmitato de cloranfenicol, cloridrato de clordiazepxi-
do, clortalidona, cortisona, acetato de cortisona, dihidropregnenolona, acetato de dexame-
tasona, digoxina, eritromicina, estradiol, |-estradiol, acetato de fludrocortisona, flupredni-
solona, hidrocortisona, indometacina, menadiona, cido mefenmico, meprobamato, metil
p-hidroxibenzoato, metilprednisolona, prednisolona, acetato de prednisolona, prednisona,
progesterona, sorbitol, riboflavina, succinilsulfatiazol, sulfaguanidina, sulfamerazina, sul-
fametoxipiridazina, sulfanilimida, sulfapiridina), testosterona, teofilina, tolbutamida, trianci-
nolona, etc (Florence & Attwood, 2003).
- CristaIizao:
A cristalizao de partculas em suspenso pode resultar em uma diferente distri-
buio de partculas com tamanhos diferentes entre si. sto ocorre devido a flutuaes de
temperatura. O aumento da temperatura resulta em um aumento da solubilidade (nor-
malmente as partculas menores dissolvem-se mais rapidamente) e o decrscimo da tem-
peratura resulta em recristalizao da substncia em soluo.
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- Vaporizao:
a perda de solvente em altas temperaturas. Com a perda do solvente ou veculo,
h um aumento proporcional resultante da concentrao do soluto. Esta perda poder
ocasionar uma sobredosagem quando na administrao do medicamento. Com a perda
do solvente, pode ocorrer tambm a precipitao da substncia que estava dissolvida. A
vaporizao do solvente de uma formulao tambm pode ocorrer pela utilizao de uma
embalagem inadequada que permite sua evaporao ou com o emprego de altas tempe-
raturas.
- Adsoro:
O termo adsoro empregado na descrio do processo de acumulao em uma
interface (ex. superfcie de um material de embalagem ou utenslio de transferncia). A
adsoro essencialmente um efeito de superfcie e se distingue de absoro, a qual im-
plica a penetrao de um componente no corpo do outro. Nem sempre possvel diferen-
ciar de forma clara adsoro de absoro. Por isso, o termo soro tem sido empregado
em sentido mais amplo, incluindo ambos os processos.
A soro de um ingrediente ativo ou excipiente relativamente comum e pode le-
var a perda da concentrao de frmaco disponvel e necessria para exercer o efeito
teraputico. O frmaco pode ser adsorvido por filtros, embalagens, seringas e outros ma-
teriais que contenham a preparao farmacutica. Esta situao tem especial importncia
para frmacos utilizados em baixas concentraes, pois qualquer alterao na sua con-
centrao na forma farmacutica por adsoro, alterar de maneira significativa sua po-
tncia teraputica. A soro de conservantes (ex. cido srbico), anestsicos locais, dia-
zepam, nitroglicerina, insulina e outros por materiais de embalagem ou de equipos de
transferncia tem sido relatada a tempos por diversos autores (Saski, 1963; Bauer & Ull-
mann, 1973; King, 1984).
VI. Fatores que afetam a estabiIidade de preparaes farmacuticas:
- pH:
O pH um fator determinante na estabilidade de diversas preparaes farmacuti-
cas nas quais o frmaco se encontra disperso em meio que contenha gua. A degradao
de vrios frmacos em soluo acelera ou desacelera exponencialmente conforme o pH
diminudo ou aumentado dentro de uma faixa especfica de valores de pHs timos para
determinadas substncias (USP Pharmacists`Pharmacopeia, 2005; USP 30, 2007). Sabe-
17
se que uma mudana do pH de apenas uma unidade (ex. de 4,0 para 3,0 ou de 8,0 para
9,0) poderia diminuir a estabilidade de um frmaco na ordem de um fator 10 ou ainda
maior (USP Pharmacists`Pharmacopeia, 2005; USP 30, 2007). Um pH imprprio com ele-
vao da temperatura pode ocasionar perdas significativas do teor e da atividade terapu-
tica do frmaco, resultantes da sua degradao por reaes de hidrlise ou oxidao. A
degradao de frmacos por hidrlise ou oxidao est relacionada diretamente s con-
centraes de ons hidrognio e ons hidroxila. De modo geral estas reaes de degrada-
o so mais comuns em pH de neutro a alcalino, onde o ajuste do pH da formulao pa-
ra um valor dentro de uma faixa cida, como por exemplo entre 5,0 e 6,0, poderia aumen-
tar a estabilidade da mesma (Allen jr., 2007). Contudo, isto no uma regra e em diver-
sos casos o pH alcalino corresponde ao pH de maior estabilidade de determinados com-
postos. Portanto, o ajuste do pH dever ser realizado em funo do perfil de estabilidade
relacionado especificamente ao pH ideal para do frmaco veiculado. O uso de tampes
recomendvel para estabilizar o pH em um valor desejvel. O conhecimento do pH de
mxima estabilidade importante na farmacotcnica de preparaes lquidas. Sempre
que possvel nestas preparaes deveremos ajustar o pH timo de estabilidade. Todavia,
nem sempre possvel realizar este ajuste devido a problemas de solubilidade, a ativida-
de teraputica ou a requisitos da via de administrao no compatveis com o pH timo. O
farmacutico dever utilizar preferencialmente dados publicados em referncias confi-
veis sobre a relao do pH com o perfil de estabilidade do frmaco de forma a assegurar
a estabilidade da preparao farmacutica (Allen Jr., 2002).
- Temperatura:
A temperatura pode afetar a estabilidade de um frmaco, atravs do aumento da
velocidade de reao especfica e da sua velocidade de degradao. De modo geral, a
velocidade da reao de degradao de um frmaco duplica ou triplica para cada 10C de
aumento da temperatura (Allen Jr., 2002). A equao de Arrhenius (veja abaixo) descreve
o efeito da temperatura sobre a decomposio, permitindo calcular a velocidade de de-
gradao de um frmaco em temperatura ambiente a partir de medidas realizadas em
altas temperaturas onde velocidade de degradao maior e pode ser medida mais fa-
cilmente tal como realizado nos estudos de estabilidade acelerada.
Equao de Arrhenius:
Log k = log A Ea/(2,303 RT)
18
Onde:
Ea = energia de ativao.
A = fator de freqncia que se assume como independente da temperatura para uma da-
da reao.
R = constante dos gases (8,314 J.mol
-1
K
-1
).
T = temperatura em Kelvins.
K = constante de velocidade.
A velocidade das reaes de hidrlise e oxidao maior em temperaturas eleva-
das e pode ser retardada atravs do armazenamento de produtos sensveis sob refrige-
rao.
Nas condies de armazenamento a temperatura pode variar ao longo do perodo
de estocagem. Nestes casos, a temperatura cintica mdia considerada como uma
temperatura isoterma de armazenamento que simula os efeitos no-isotrmicos da varia-
o de temperatura durante o armazenamento. A temperatura cintica mdia (MKT)
definida como uma temperatura calculada na qual a quantidade de degradao total du-
rante um perodo em particular igual a soma das degradaes individuais que poderiam
ocorrer em vrias temperaturas (USP 30, 2007). Ela calculada partir de uma equao
derivada da equao de Arrhenius.
- Luz:
A luz pode prover a energia necessria para uma reao de degradao (fotlise).
As reaes fotolticas podem ser facilmente prevenidas atravs da excluso da luz. Os
efeitos da luz podem ser minimizados acondicionando-se o produto em embalagens opa-
cas (que bloqueiem totalmente a entrada da luz) ou que filtrem determinados comprimen-
tos onda que catalizam reaes de degradao. Exemplos: vidro mbar, plstico PET
mbar, tubos de metal, embalagens de alumnio, sachs e blisters de folha de alumnio,
etc).
Vidros cristalinos claros absorvem cerca de 80% da radiao luminosa na faixa de
290 a 320nm, transmitindo cerca de 20% da luz para a preparao. O vidro mbar, por
sua vez, absorve mais de 95%, transmitindo somente 5%. J os recipientes de plsticos
absorvem apenas cerca 50%, permitindo a transmisso de cerca de 50% da radiao lu-
minosa deletria (Aulton, 2005).

19
- Exposio ao ar atmosfrico (exposio ao oxignio):
O oxignio presente no ar atmosfrico pode induzir degradao via oxidao. Es-
te tipo de degradao pode ser minimizado atravs do maior enchimento possvel da em-
balagem, reduzindo o espao vazio (headspace) ou ento pelo preenchimento deste es-
pao por um gs inerte (ex. nitrognio). A adio na formulao de agentes antioxidantes
e/ou seqestrantes (ex. EDTA-Na2) tambm so alguns meios de minimizar a degradao
oxidativa.

- Umidade:
A presena de umidade favorece o acontecimento de reaes de hidrlise e degra-
dao do frmaco ou do produto farmacutico. Sua ao pode ser minimizada pelo con-
trole da umidade relativa no ambiente de manipulao (ex. atravs do uso de desumidifi-
cadores) e pela utilizao de dessecantes na embalagem de formulaes slidas.
- SoIvente
O solvente pode afetar a estabilidade de preparaes lquidas. Para frmacos ins-
tveis em solues aquosas, os efeitos deletrios da gua podem ser minimizados, subs-
tituindo-a total ou parcialmente por solventes hidromiscveis compatveis com a utilizao
da formulao (Amiji & Sandmann, 2003). Para retardar a velocidade da reao de degra-
dao, o ideal que a gua seja substituda por solventes menos polares que ela (ex.
glicerina, propilenoglicol, etanol, polietilenoglicol 400). Solventes menos polares iro re-
tardar a reao, enquanto os mais polares iro acelerar a reao de degradao. A tabela
abaixo relaciona alguns solventes normalmente empregados em formas farmacuticas
lquidas de uso oral e/ou tpico em ordem decrescente de polaridade.
20
Tabela. Polaridade de alguns solventes empregados em preparaes farmacuticas
SoIvente PoIaridade (em ordem decrescente)
gua*
Glicerina*
Propilenoglicol*
Etanol*
Acetona**
Polietilenoglicol 400 *
(Carbowax
400, Macrogol
400)
ter**
* Solvente empregados em preparaes orais e tpicas.
**Solventes empregados somente em preparaes tpicas.
- Fora inica e constante dieItrica:
Em reaes de degradao que ocorram por mecanismos inicos, a constante die-
ltrica do solvente pode influenciar na velocidade da reao qumica. As proprieda-
des dieltricas esto relacionadas habilidade da molcula em armazenar carga.
Na presena de cargas opostas nos ons, a reao ser acelerada pela adio de
um solvente de baixa constante dieltrica. Se por um outro lado, estiverem envolvi-
dos ons com uma carga similar, a reao ser acelerada por um solvente com alta
constante dieltrica. Contudo, a troca de solventes em uma formulao pode ter in-
fluncia na solubilidade. Por exemplo, a gua possui uma constante dieltrica rela-
tivamente alta (~ 80) a 20
o
C comparada ao lcool etlico (~25) na mesma tempera-
tura, sendo ambos considerados solventes polares. Alguns sais inorgnicos com
suas cargas inicas interagem com as cargas parciais da gua para terem uma so-
lubilidade. No entanto, estes mesmo sais podem no ser muito solvel no lcool
devido o mesmo no apresentar um carter inico.
A tabela abaixo relaciona a constante dieltrica de alguns solventes na temperatura
de 25
o
C:
21
Tabela. Constante dieltrica de alguns solventes
Solvente Constante Dieltrica (25
o
C)
gua 78,5
Glicerina 40,1
Propilenoglicol 32,01 (30
o
C)
Etanol 24,3
Acetona 19,1
Polietilenoglicol 400 12,5
ter 4,3
Fonte: Amiji & Sandmann, 2003.
- Tamanho de partcuIa:
O tamanho das partculas slidas de um determinado frmaco pode apresentar um
importante efeito na estabilidade da preparao farmacutica. De um modo geral,
quanto menor o tamanho da partcula, maior a reatividade da substncia. No prepa-
ro de formas farmacuticas slidas, como ps e cpsulas, a influncia de tal fator
precisa ser considerada.
22
VII. Sinais fsicos de instabiIidade em formas farmacuticas (USP 30, 2007)
Forma Farmacutica AIteraes visuais (sinais de instabiIidade)
Cpsulas gelatinosas duras e
moles
Alterao da aparncia fsica e consistncia, incluindo endu-
recimento ou amolecimento do invlucro. Alteraes da cor
e deformaes no invlucro tambm so consideradas si-
nais de instabilidade.
Comprimidos no revestidos Acmulo de quantidades excessivas de p ou pedaos de
comprimido na embalagem. Presena de rachaduras, las-
cas, intumescimento, alterao da cor, manchas, apareci-
mento de cristais na parede do recipiente de embalagem.
Ps e grnulos Formao de massas duras, alteraes da cor.
Ps e grnulos para reconstitui-
o em suspenso
Presena de nvoa ou gotculas de lquido no recipiente.
Presena de odor objetvel.
Comprimidos, ps e grnulos
efervescentes
So muito sensveis presena de umidade. ntumescimen-
to e inchamento da massa, desenvolvimento de gs.
Solues, elixires e xaropes Precipitao, sinais de contaminao microbiana (alterao
da cor, turbidez, formao de gs), formao de gs.
Emulses Quebra da emulso (separao das fases)
Suspenses Caking, dificuldade de ressuspenso, presena de partcu-
las grande, crescimento cristalino.
Tinturas e Extratos Fluidos Presena de precipitao.
Lquidos estreis A presena de contaminao microbiana em lquidos est-
reis no pode ser detectado visualmente. Entretanto, qual-
quer nvoa, alterao da cor, turbidez, formao de filme na
superfcie, material particulado ou floculado, ou formao de
gs suficiente para se suspeitar de contaminao.
Cremes Quebra da emulso (separao das fases), crescimento
cristalino, contaminao microbiana, encolhimento (retrao
devido a evaporao de gua).
Pomadas Alterao da consistncia e separao de lquido, formao
de grnulos ou arenosidade.
Supositrios Amolecimento excessivo, ressecamento, endurecimento,
evidncia de manchas de leo na embalagem.
Gis Encolhimento (retrao), separao do lquido do gel, alte-
rao da cor, sinais de contaminao microbiana.
Fontes: (Allen Jr., 2002; USP 30, 2007)
23
VIII. Aspectos a serem anaIisados para se estabeIecer o prazo de VaIidade em for-
muIaes magistrais
A determinao precisa de um prazo de validade para preparaes magistrais rela-
tivamente difcil, devido s limitaes de realizao de estudos de estabilidade para for-
mulaes individualizadas. Contudo, os critrios adotados pela farmcia no devem ser
empricos e sim baseados em parmetros cientficos, preferencialmente em dados publi-
cados em revistas indexadas. Quando estes dados no estiverem disponveis, o farma-
cutico dever adotar critrios conservadores, estabelecendo um prazo menor possvel
condicionado ao tempo estrito do tratamento (desde que o mesmo no seja prolongado)
(ANVISA, 2006) ou ento adotando critrios gerais expressos em referncias confiveis.
A Farmacopia Americana estabelece limites mximos para prazos de validade de prepa-
raes manipuladas para serem adotados em situaes onde o farmacutico no dispo-
nha de informaes sobre a estabilidade (USP30, 2007). Contudo, o farmacutico dever
ter em mente os seguintes fatores e aspectos antes de determinar o prazo de validade de
uma preparao:
- Propriedades fsicas e qumicas dos ingredientes;
- Uso de conservantes e estabilizantes (ex. antioxidantes, seqestrantes): o uso des-
tes adjuvantes pode aumentar a estabilidade qumica e microbiolgica da prepara-
o magistral;
- Forma farmacutica empregada: formas farmacuticas slidas ou lquidas que no
contenham gua na sua composio, normalmente apresentam uma estabilidade
bem maior quando comparadas com formas farmacuticas que contenham gua.
Portanto ps, comprimidos, cpsulas, tabletes e outras formas slidas ou lquidas
que no contenham gua (ex. veculo anidro) so mais estveis e podero apre-
sentar um prazo de validade maior quando comparadas com as formas farmacuti-
cas que contm gua como por exemplo xaropes, suspenses aquosas, solues
aquosas, emulses, etc.
- Natureza fsico-qumica do frmaco e as caractersticas da sua cintica de degra-
dao.
- Material de Embalagem: a embalagem para produtos farmacuticos deve proteger
a preparao da umidade, da luz e da atmosfera (oxignio). O uso de uma emba-
lagem inadequada pode comprometer a estabilidade do produto.
- Provvel temperatura de armazenamento:as reaes mais comuns de degradao
qumica ocorrem mais lentamente em baixas temperaturas. A estabilidade de al-
gumas preparaes pode ser aumentada se conservadas sob refrigerao. Contu-
24
do, isto no uma regra geral. A diminuio da temperatura pode causar alguns
problemas de estabilidade. Por exemplo, a refrigerao de algumas preparaes
lquidas pode causar uma viscosidade extrema ou promover uma supersaturao
destas. O congelamento pode levar quebra de emulses, desnaturao de prote-
nas e em alguns casos levar a formao de cristais ou de estados polimrficos
menos solveis (USP 30,2007).
- Durao do tratamento: o prazo de validade deve ser suficiente para abranger o
perodo do tratamento para o qual a formulao foi prescrita.
- Dados cientficos: laboratoriais (estudos de estabilidade) ou de alguma referncia
indexada.
- Similaridade com especialidades farmacuticas manufaturadas (produtos industria-
lizados): eventualmente, e em casos especficos quando a composio do medi-
camento manipulado for semelhante a do produto comercial, o prazo de validade
deste ltimo poderia servir de base para a projeo do prazo de validade do produ-
to manipulado. Isto seria vlido desde que o prazo de validade projetado no ultra-
passasse o limite de 6 meses para produtos manipulados.
- Validade das matrias-primas empregadas na formulao: embora a mistura de
uma determinada matria-prima com um veculo/excipiente altere suas caractersti-
cas de estabilidade, conveniente que o prazo de validade da matria-prima no
seja inferior ao prazo de validade projetado para a formulao. Este critrio re-
comendvel especialmente para preparaes magistrais, devido inviabilidade da
realizao de estudos de estabilidade.

IX. Recomendaes da Farmacopia americana para preparaes farmacuticas
manipuIadas (USP 30, 2007)
A Farmacopia americana preconiza que na ausncia de dados de estabilidade

publicados, sejam adotados os seguintes critrios na determinao do prazo de validade
de preparaes magistrais:
FormuIaes sIidas e Lquidas no-aquosas:

Caso a fonte do ingrediente ativo seja um produto industrializado, o prazo de vali-
dade no deve exceder a 25% do tempo remanescente para a data de expirao do pro-
duto original, ou 6 meses, o que for menor.
25
Caso a fonte de ingrediente uma substncia farmacopica (grau USP), o prazo
de validade no dever exceder a 6 meses.
FormuIaes contendo gua:

Quando as formulaes forem preparadas partir de ingredientes ativos na forma
slida, o prazo de validade no dever ultrapassar 14 dias conservando-as em temperatu-
ras baixas (sob refrigerao).
Para todas as outras formuIaes:

Adotar uma prazo que anteceda a 30 dias ou que tenha a durao da terapia. Se
houver suporte cientfico vlido, informando apropriadamente a estabilidade da formula-
o em especfico, o prazo de validade proposto acima poder ser excedido.
Nota: Estes critrios levam em considerao as preparaes que estejam embaladas em

recipientes hermeticamente fechados, protegidas da luz e conservadas em temperatura
ambiente controlada ou outra temperatura caso seja indicado.

X. Estudos de estabiIidade

- Teste de prateIeira (Shelf life test) : tambm conhecido como Estabilidade de Lon-
ga Durao e tem como objetivo validar os limites de estabilidade do produto e com-
provar o prazo de validade estimado no teste de estabilidade acelerada. No estudo de
estabilidade de prateleira, amostras representativas do produto so armazenadas
temperatura ambiente. O nmero de amostras deve permitir a realizao de todos os
testes que sero executados durante o estudo. Essas amostras so analisadas perio-
dicamente at que se expire o prazo de validade.
4.4
- Teste de estabiIidade aceIerada: tem como objetivo fornecer dados para prever a
estabilidade do produto, tempo de vida til e compatibilidade da formulao com o ma-
terial de acondicionamento. realizado como auxiliar para a determinao da estabili-
dade da formulao. um estudo preditivo que pode ser empregado para estimar o
prazo de validade do produto. Geralmente tem durao de 3 a 6meses e as formula-
es em teste so submetidas a condies de temperatura e umidade relacionadas no
26
Quadro 1. Para fins de registro os estudos de estabilidade acelerada devero ser a-
companhados de estudos de estabilidade de longa durao.
Quadro 1. Condies dos ensaios de estabilidade de preparaes farmacuticas (RE N
o
1, 2005)
Forma Farmacutica Condiao de armazena-
mento

Embalagem Temperatura e umida-
de
Estudo Acelerado

Temperatura e umi-
dade
Longa Durao

Slido 1SC -30C Semi-permeavel +0C
2C f 7S UR
S UR
30C
2C f 7S UR
S UR
Slido 1SC -30C !mpermeavel +0C
2C
30C
2C
Semi-slido

1SC -30C Semi-permeavel +0C
2C f 7S UR
S UR
30C
2C f 7S UR
S UR
Semi-slido 1SC -30C !mpermeavel +0C
2C
30C
2C
Liquidos

1SC -30C Semi-permeavel +0C
2C f 7S UR
S UR
30C
2C f 7S UR
S UR
Liquidos 1SC -30C !mpermeavel +0C
2C
30C
2C
Gases 1SC -30C !mpermeavel +0C
2C
30C
2C
Todas as formas
farmacuticas
2C - 8C !mpermeavel 2SC
2C
SC
3C
Todas as formas
farmacuticas
2C - 8C Semi-permeavel 2SC
2C f 60 UR
S UR
SC
3C
Todas as formas
farmacuticas
-20 C Todas - 20C
SC
- 20C
SC
Fonte: ANv!SA, 200S.
*Qualquer recomendao de armazenamento em temperatura dentro destas faixas deve constar de bulas e rtulos. A tempera-
tura recomendada no exime de que os testes de estabilidade sejam realizados com as temperaturas definidas nas duas lti-
mas colunas da tabela.
27
** Os valores de temperatura e umidade so fixos e as variaes so inerentes s oscilaes esperadas pela cmara climtica
e por eventuais aberturas para retirada ou colocao de material.
*** Lquidos e semi-slidos de base aquosa devem realizar o estudo com umidade a 25% UR ou 75% UR. Caso se opte por
75% UR, o valor da perda de peso dever ser multiplicado por 3,0.
FREQNCIA DOS TESTES
- Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissoluo (quando aplicvel)
e pH (quando aplicvel). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses comparativo ao momento zero.
- Estudo de longa durao: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissolu-
o (quando aplicvel) e pH (quando aplicvel). Para as demais provas, apresentar estudo no prazo de validade requerido
comparativo ao momento zero.
- Mtodo Q10 (cIcuIo de predio da estabiIidade): o mtodo Q10 para estimativa do
prazo de validade constitui em uma ferramenta que a farmcia magistral pode utilizar
para calcular de forma rpida o prazo de validade para um produto farmacutico que
ser armazenado ou usado sob condies que diferem daquelas expressas no rtulo
do fabricante.
A equao utilizada para calcular o prazo de validade pelo mtodo Q10 a seguinte:

t90(T2) = t90 (T1)
Q10
( T/10)

Onde:
Q10 = 2, 3, 4 (valores relacionados respectivamente s diferentes energias de ativao
(Ea) 12,2, 19,4 e 24,5 kcal/mol). Caso a energia de ativao no seja conhecida, o va-
lor mdio 3 (relacionado com a Ea de 19,4 kcal/mol) tem sido usado com estimativa
razovel.
t90(T2) = estabilidade aproximada na temperatura T2
t90(T1) = estabilidade aproximada na temperatura T1
T1= temperatura T1
T= (T2 T1)
ExempIo 1:
Uma soluo de um frmaco tem estabilidade de 14 dias no refrigerador (5C). Qual
ser a estabilidade na temperatura ambiente (25 C) ?
t90(T2)= 14dias = 14 = 1,6 dias
3
(25-5)/10
9
28

ExempIo 2:
Uma preparao normalmente armazenada em temperatura ambiente (25 C) apre-
senta o prazo de validade de 1 semana. Caso esta preparao seja mantida sob refri-
gerao (5 C), qual ser o prazo de validade deste produto nesta nova condio de
armazenamento ?
t90(T2)= 1semana = 1 = 1 = 9 semanas
3
(5 - 25)/10
3
(-20/10)
3
-2

Zonas Climticas
Para uma maior convenincia no planejamento da embalagem, condies de ar-
mazenamento e para estudos de estabilidade importante considerar as condies
climticas nas quais a preparao ser submetida. A prtica internacional identifica 4
zonas climticas, as quais esto descritas na tabela abaixo:
Tabela. Zonas Climticas nternacionais
Zona climtica Definio Pases Condies de tempe-
ratura e umidade rela-
tiva
I Clima temperado Japo, Reino Unido,
Norte da Europa,
Canad, Rssia,
Estados Unidos
21 C / 45% UR
II Clima subtropical e medi-
terrneo
Estados Unidos, Ja-
po, Sul da Europa
(Portugal-Grcia)
25 C / 60% UR
III Clima quente e seco Ir, raque, Sudo 30 C / 35% UR
IV Clima quente e mido Brasil, Gana, Indon-
sia, Nicargua, Filipi-
nas
30 C / 70% UR
Adaptado: (Jato, 1997; USP 30, 2007)
Considerando que o Brasil est inserido na Zona climtica V importante considerar
que a preparao manipulada ser submetida a condies de calor e de alta umidade. O
calor e a alta umidade so fatores que aceleram a degradao qumica de preparaes
farmacuticas. Portanto, o farmacutico magistral dever considerar esta condio clim-
tica no momento da formulao, na escolha da embalagem, no estabelecimento do prazo
de validade e na recomendao das condies de armazenamento e transporte de seus
29
produtos. importante adotar critrios conservadores e preventivos como o uso de emba-
lagens bem vedadas e impermeveis, adoo de prazos de validade menores e reco-
mendaes especiais de armazenamento e transporte (ex. conservao sob condies
controladas de temperatura para produtos sensveis).
Para fins de informao, a tabela abaixo relaciona a mdia anual de umidade rela-
tiva das principais capitais brasileiras.

TabeIa. Umidade relativa mdia anual das principais capitais de estados brasileiros
Capitais/Anos 1999 2000 2001 2002 2003 2004*
Porto Alegre 74 74 77 78 76 77
Florianpolis 79 80 82 80 77 80
Curitiba 86 83 82 81 79 85
So Paulo 71 71 70 70 73 79
Rio de Janeiro 78 77 78 76 77 80
BeIo Horizonte 63 64 61 65 62 80
Vitria 74 74 75 76 75 79
Campo Grande 63 69 68 64 70 72
Goinia 59 63 61 59 61 71
BrasIia 61 63 62 61 64 76
Palmas 71 66 67 65 68 74
Cuiab 78 77 72 72 75 81
Porto VeIho 81 81 81 82 81 84
Rio Branco 87 88 87 85 86 89
Manaus 85 84 80 80 83 88
Macap 81 82 79 82 80 86
Boa Vista 78 77 72 70 72 73
BeIm 85 86 82 83 83 86
SaIvador 80 81 79 79 79 82
Aracaj 78 78 77 76 76 77
Macei 74 78 79 80 78 81
Recife 73 78 78 79 78 81
Joo Pessoa 75 80 78 79 78 81
NataI 81 90 81 82 81 83
Fortaleza 74 78 78 78 79 83
Teresina 72 75 74 68 74 88
So Luis 80 82 83 83 84 87
Mdia anual da umidade relativa das capitais brasileiras.
Dados fornecidos em porcentagem. UR < 70% (11%)
UR > 70% (89%)
Obs.: UR > 80% (30%)
Fonte: INMET/DF - * at 06/2004
30
Referncias:
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12.Florence, A.T. & Attwood, D. Princpios Fsico-Qumicos em Farmcia. 1 ed (em portugus). So Paulo:
Editora da Universidade de So Paulo, 2003. 731p.
13.Saski, W. J. Pharm Sci., 52:264, 1963.
14.Bauer, G. & Ullmann, E. Arch. Pharm., 306,86:1973.
15.Allen Jr. L.V. The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding. 2
nd
ed. Washington,
DC: American Pharmaceutical Association, 2002. 493p.
16.Aulton, M.E. Delineamento de Formas Farmacuticas. 2
a
ed. So Paulo: Artmed Editora S.A., 2005.
p.124-148.
17.Amiji, M.M. & Sandmann, B.J. Applied Physical Pharmacy. 1
st
ed. New York: McGraw-Hill, 2003. 462p.
18.Allen Jr., L.V. Compounding, Stability and Beyond-use dates. Minneapolis: Paddock Laboratories Inc.
Disponvel em http://www.paddocklabs.com (acessado em 05/02/2007).
19. Spasov, A.A. & Ilezhitsa, I.N. StereopharmacoIogy of carnitine. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova.
2005 Dec;91(12):1469-80.
20.Spasov, A.A. et al. Comparative evaIuation of the effects of carnitine stereoisomers and racemate
on the cardio- and hemodynamics of rats on a carnitine-deficient diet. Vestn Ross Akad Med Nauk.
2006;(7):20-7.
21. ANVISA. RESOLUO - RE N. 1, DE 29 DE JULHO DE 2005 Autoriza ad referendum, a publicao do Guia
para a Realizao de Estudos de Estabilidade.
31
Anexo:

ReIao de aIguns frmacos de interesse susceptveI degradao qumica
Vrias substncias farmacuticas so reconhecidamente susceptveis degradao

durante a distribuio e armazenamento, especialmente em climas quentes e/ ou midos.
Pouca ou nenhuma informao precisa sobre a estabilidade e caractersticas de de-
gradao est disponvel para vrias substncias comercializadas a mais tempo. De for-
ma contrria, as informaes sobre estabilidade de substncias introduzidas recentemen-
te no mercado esto disponveis e so conhecidas devido a exigncia atual destes dados
para fins de registro para fundamentar as datas de validade propostas.
As condies armazenamento (ex.temperatura, umidade relativa do ar) e embala-
gem so fundamentais para a preservao da potncia e qualidade de frmacos e medi-
camentos. importante que os mesmos sejam mantidos em condies ideais conforme
recomendado especificamente na monografia oficial ou pelo fabricante.
Com o intuito informativo, estabelecemos abaixo uma lista no-conclusiva com al-
guns frmacos usualmente empregados em preparaes farmacuticas magistrais e que
so reconhecidamente susceptveis degradao qumica. Esta relao foi compilada a
partir das referncias bibliogrficas citadas, dentre elas um amplo estudo de estabilidade
realizado pela OMS em 1998 no qual foi avaliada a estabilidade de diversos frmacos
(matria-prima) em condies climticas tropicais. Estendemos esta lista, incluindo outros
frmacos citados em outras referncias que relacionam estudos de estabilidade.
O objetivo desta lista esta apontar alguns dos principais frmacos crticos em rela-
o sua estabilidade qumica, possibilitando que a farmcia utilize-a tanto como direo
para o monitoramento e controle das condies de armazenamento e embalagem destes
insumos como para a avaliao em si da qualidade destas matrias-primas lbeis.
32
Frmacos
5-fluorouracil
6-mercaptopurina
Acetazolamida
cido 5-amino saliclico
(mesalazina)
cido acetilsaliclico
cido ascrbico (vitamina
C)
cido flico
cido nalidxico
cido retinico
cido saliclico
cido undecilnico
cido ursodesoxiclico
Allopurinol
Alprazolam
Alprazolam
Amilorida
Aminofilina
Amiodarona
Amitriptilina, cloridrato
Amoxacilina
Amoxacilina trihidratada
Ampicilina
Ampicilina sdica
Ampicilina trihidratada
Anfotericina B
Antipirina
Apomorfina
Atenolol
Atropina
Azatioprina
Bacitracina
Bacitracina zncica
Baclofeno
Beclometasona
Bendrofluometiazida
Benzocana
Betametasona
Betanecol, cloreto
Bicarbonato de sdio
bromazepam
Bromofeniramina, maleato
Captopril
Carbamazepina
Cefaclor
Cefadroxila
Cefalexina
Cetoconazol
33
Cetoprofeno
Cianocobalamina (vitami-
na B12)
Ciclofosfamida
Ciclosporina
Cimetidina
Ciprofloxacina
Ciproheptadina
Cisaprida
Clindamicina
Clobazam
Clobetasol
Clofazimina
Clonazepam
Clonidina
Cloranfenicol
Clorazepato dipotssico
Clordiazepxido
Cloreto de Amneo
Clorfeniramina, maleato
Cloroquina
Clorpromazina
clortalidona
Clortetraciclina
Cloxazolam
Coaltar
Codena, fosfato
Coenzima Q10
Colchicina
Colecalciferol (vitamina
D3)
Cortisona
Cromoglicato de sdio
Dapsona
Deflazacort
desonida
Dexametasona
Dexametasona, fosfato
sdico
Diazepam
Diciclomina
Diclofenaco
Dicloxacilina sdica mo-
nohidratada
Dietilpropiona
Difenidramina
Diflunisal
Digitoxina
Digoxina
Dihidroergotamina
34
Diltiazem
Dipiridamol
Dipirona
Docusato sdico
Doxepina
Doxiciclina, hiclato
doxicilina
D-Penicilamina
Efedrina
Efedrina, sulfato
Enalapril
Epinefrina (adrenalina)
Ergocalciferol (vitamina
D2)
Ergometrina, maleato
Ergotamina, maleato
Ergotamina, tartarato
Eritromicina
Escopolamina
Espironolactona
Estradiol
Estriol
estrona
ter gliceril guaiacol
Famotidina
Fenilbutazona
Fenilefrina
Fenitona
Fenobarbital
Fenofibrato
Fenotiazinicos (grupo)
Fentolamina, mesilato
fluconazol
Fluconazol
Fludrocortisona
Flufenazina, cloridrato
Flunitrazepam
Fluocinolona
Fluocinonida
Fluoxetina
Flutamida
Folinato de clcio
Formaldedo
Furazolidona
Furosemida
Gentamicina, sulfato
Gluconato de clcio
Griseofulvina
Guanetidina, sulfato
halcinonida
35
Halobetasol
Haloperidol
Heparina
Hidralazina
Hidrato de cloral
Hidroclorotiazida
Hidrocortisona
Hidrocortisona, succinato
sdico
Hidroquinona
Hidroxicloroquina
Hioscinamina
Hipoclorito
Ibuprofeno
Idoxuridina
Imipramina
Indometacina
Ipatrpio, brometo
Isoniazida
itraconazol
Itraconazol
Ketorolac
Lactato de sdio
Lactulose
Lansoprazol
Levodopa
Levofloxacina
Levomepromazina
Levonorgestrel
Levotiroxina
Lidocana
Lidocana, cloridrato
Lisinopril
Loperamida
lorazepam
Lovastatina
Mebendazol
Medazepam
Mequinol
Metenamina
Metildopa
Metildopa
Metilparabeno
Metilprednisolona
metiltestosterona
Metoprolol
Metotrexato
metoxissaleno
Metronidazol
miconazol
36
Midazolam
Minociclina
Minoxidil
Mometasona
Morfina
Nabumetona
N-acetil cistena
Naproxeno
Neomicina, sulfato
Neotutocana
Nicotinamida
Nifedipina
Nimodipina
Nistatina
Nitrato de prata
Nitrazepam
Nitrendipina
Nitrofurantona
Nitrofurazona
Norfloxacina
Norfloxacina
ofloxacino
Omeprazol
Ondansetron
Oxandrolona
oxazepam
Oxibutinina
Oxitetraciclina, cloridrato
Pantoprazol
Paracetamol
Pefloxacino
Penicilamina
Penicilinas
Pentoxifilina
Perxido de benzola
Perxido de hidrognio
Pilocarpina, cloridrato
Pilocarpina, nitrato
Piridoxina, cloridrato
Pirimetamina
Piroxicam
Polimixina B
Pravastatina
Prednisolona
Prednisona
Procana
Procainamida, cloridrato
Progesterona
Prometazina
Propilparabeno
37
Propiltiouracil
Propranolol
Quinidina
Quinidina, sulfato
Quinino
Quinino, bisulfato
Quinino, cloridrato
Ramipril
Ranitidina
Retinol (vitamina A)
Riboflavina
Rifampicina
Salbutamol, sulfato
Salicilato de sdio
Secnidazol
Sinvastatina
Sucralfato
Sulfacetamida
Sulfacetamida sdica
Sulfadiazina de prata
Sulfadiazina sdica
Sulfametoxazol
Sulfanilamida
Sulfato ferroso
Tacrolimus
Teofilina
Testosterona
Tetracana, cloridrato
Thiocolchicosdeo
Tiamina, cloridrato (vita-
mina B1)
Tiamina, monohidrato
(vitamina B1)
Tinidazol
Tioridazina
Tolbutamida
Trazodona
Triamcinolona
Trifluoperazina
Trimetoprima
trissolareno
Undecanoato de testoste-
rona
Uria
Valproato de sdio
Varfarina sdica
Vitamina k2
Vitamina A
Vitamina B (complexo B)
38
Vitamina B6
Vitamina C
Vitamina D
Vitamina D3
Vitamina E
Vitamina K3
Vitamina k1
Nota Importante:
Esta lista no conclusiva e embora se baseie em referncias cientficas e de credibilidade, aborda somen-
te os frmacos citados nestas fontes. Portanto, no exclui outras substncias que apresentam caractersti-
cas semelhantes no citadas.
Referncias:
1. World Health Organization: Accelerated stability studies of widely used pharmaceutical sub-
stances under simulated hospital conditions. Geneva: World Health Organization 1998.
WHOfPHARNf86.S29
2.Tonnesen, H.H. Photostability of Drugs and Drug Formulation. 2
nd
ed. Boca Raton, FL: CRC Press,
200+.
3.Connors, K.A.; Amidon, G.L.; Stella, v.J. Chemical Stability of Pharmaceuticals. 2
nd
ed. New
York:Wiley-!nterscience Publication, 1986.
+.Trissel, L.A. Stability of Compounded Formulations. 2
nd
ed. Washington: American Pharmaceutical
Association, 2000.
S.Cairns, D. Essentials of Pharmaceutical Chemistry. 2
nd
ed. London: Pharmaceutical Press, 2003.

39

Armazenamento de matrias-primas e preparaes magistrais

I. Aspectos gerais

Uma preparao farmacutica pode ser inutilizada ou se tornar terapeuticamente
perigosa caso venha a se degradar devido a um armazenamento em condies inapropri-
adas. Isto pode acontecer independentemente de como ela seja bem formulada e prepa-
rada. Matrias-primas e produtos farmacuticos esto sujeitos a condies de armaze-
namento extremas durante o seu transporte (Fornecedor FarmciaConsumidor). O
efeito das condies de armazenamento na estabilidade bem conhecido e o farmacuti-
co precisa estar atento s condies de armazenamento, transporte e distribuio das
matrias-primas e preparaes farmacuticas de forma a evitar a exposio destas a
condies extremas de temperatura, umidade relativa, luz , etc. Tanto produtos industriali-
zados como manipulados devem ser mantidos em condies ideais especificadas nor-
malmente rtulo como forma de manter ou aumentar a estabilidade.
Altas temperaturas aceleram as reaes qumicas de degradao. Portanto, o con-
trole temperatura e a sua manuteno dentro dos limites especificados fundamental pa-
ra manter a estabilidade dos ingredientes qumicos ativos presentes no produto farmacu-
tico. O monitoramento adequado da temperatura no ambiente de armazenamento im-
portante.
A umidade relativa alta aumenta o potencial para a hidrlise de frmacos suscept-
veis e frequentemente promove alteraes fsicas em matrias-primas e formas farmacu-
ticas slidas. Estes efeitos deletrios podem ser minimizados pelo uso de dessecantes
(ex. slica gel) e/ou desumidificadores. Os pacientes devem ser advertidos para no ar-
mazenar medicamentos nos armrios e gabinetes de banheiros onde ocorrem grandes
variaes de temperatura e alta umidade.
O monitoramento da temperatura e da umidade relativa pode ser realizado facil-
mente atravs do uso de termohigrmetros digitais, os quais registram a condies de
mxima e mnima. A farmcia dever manter registros dirios da temperatura e umidade
relativa (UR) nos laboratrios e almoxarifado (ANVSA, 2006).
De um modo geral, deve-se proteger do congelamento devido ao risco de quebra
do recipiente de embalagem, perda da concentrao ou potncia, especialmente de pro-
dutos que contenham protenas. O congelamento tambm pode promover uma alterao
40
destrutiva da forma farmacutica (ex.crescimento cristalino, quebra de emulses, etc.)
(Allen Jr., 2007).
As matrias-primas e produtos farmacuticos devem ser armazenados e conserva-
dos sob condies tais que evitem sua contaminao (ex. contaminao microbiolgica,
contaminao cruzada) ou deteriorao. Substncias volteis e que emitem fortes
odores podem promover contaminao cruzada de outras matrias-primas ou produtos
prximos por absoro dos vapores. recomendvel manter tais substncias em emba-
lagens bem vedadas e no permeveis a vapores. Alm disso, conveniente armazen-
las de forma segregada.
Substncias lquidas devem ser mantidas separadas das substncias slidas, pre-
venindo desta forma que eventuais derramamentos ou emanaes de vapores midos
venham afetar ou contaminar os ingredientes ou produtos slidos.
Substncias custicas, lquidas ou slidas, devem ser armazenadas de forma se-
gregada das demais. tambm recomendvel que tais substncias sejam dispostas na
parte inferior das prateleiras, prevenindo assim que possveis quedas venham promover
acidentes com maiores conseqncias.
As condies ideais de armazenamento e conservao de substncias farmacopi-
cas esto normalmente descritas nas respectivas monografias. Para substncias no-
farmacopicas e demais produtos, devem ser observadas as recomendaes do fabrican-
te, normalmente relacionadas nos respectivos certificados de anlises e/ou rotulagem.
II. Definies farmacopicas de condies de armazenamento, temperatura e acon-
dicionamento (F.BRAS.IV, 1988)
Alguns termos descritivos so relacionados nas monografias farmacopicas com
finalidades designativas das condies de armazenamento, temperatura e acondiciona-
mento. Geralmente, as condies de armazenamento descritas nestes compndios so
expressas em termos de temperatura e algumas vezes em relao exposio luz. As
condies de umidade relativa no so geralmente especificadas, subentendendo-se que
o recipiente ir proteger o seu contedo da exposio umidade. Os termos normalmen-
te empregados so os seguintes :
- Protegido da Iuz: significa que a substncia deve ser conservada em recipiente
opaco ou capaz de impedir a ao da luz (ex. embalagens de metal, frasco de vidro
mbar).
- Protegido da poeira: significa que a substncia deve ser mantida em frasco arro-
lhado (bem vedado) e munido de capuz protetor.
41

Condies de temperatura:
- Em refrigerador (sob refrigerao, refrigerado): Manter em temperatura entre 2
C e 8 C.
- Em congeIador (freezer): em temperatura entre 0
o
C e -20 C.
- LocaI fresco: ambiente cuja temperatura permanece entre 8 C e 15 C.
- LocaI frio: o ambiente cuja a temperatura no excede 8 C.
- Temperatura ambiente: a temperatura normalmente existente no local de traba-
lho; entre 15 e 30 C.
- LocaI quente: o ambiente cuja temperatura permanece entre 30 C e 40 C.
- CaIor excessivo: indica temperaturas acima de 40 C.

Nota:
A menos que a monografia especifique diferentemente, quando um frmaco neces-
sita ser conservado em local fresco, o mesmo pode ser conservado em refrigerador
(F.BRAS.IV, 1988).
Quando a monografia no especificar condies de conservao; estas automati-
camente incluem proteo contra a umidade, congelamento e calor excessivo
(F.BRAS.IV, 1988).
Condies de acondicionamento (F. BRAS.IV, 1988)
- Recipiente bem fechado: aquele que protege o seu contedo de perdas e
contaminao por slidos estranhos, nas condies usuais de manipulao,
transporte, armazenagem e distribuio.
- Recipiente perfeitamente fechado (recipiente bem vedado): aquele que
protege o seu contedo de perdas e de contaminao por slidos, lquidos e
vapores estranhos, eflorescncia, deliqescncia ou evaporao nas condies
usuais de manipulao, distribuio, armazenagem e transporte.
- Recipiente hermtico: aquele impermevel ao ar ou qualquer outro gs, nas
condies usuais de manipulao, transporte, armazenagem e distribuio.

A Farmacopia americana menciona ainda o recipiente resistente a Iuz, o qual pro-
tege o contedo dos efeitos da luz (USP 30, 2007).
42
III. AImoxarifado (rea de armazenamento)
Na farmcia o almoxarifado compreende a rea destinada ao armazenamento das ma-
trias-primas, embalagens e materiais diversos. Dever haver espao suficiente para que
os itens a serem armazenados sejam colocados de forma organizada e ordenada em con-
formidade com as boas prticas. Dever ser protegido da umidade e da incidncia direta
de luz. A temperatura controlada adequadamente e o itens devero estar dispostos em
armrios, prateleiras ou pallets. O acesso ao almoxarifado deve ser restrito somente por
funcionrios autorizados (ANVSA, 2006).

Infra-estrutura (ANVISA, 2006):
- Piso e paredes de material liso, impermevel e de fcil limpeza;
- Ventilao adequada de forma a impedir a entrada de insetos, roedores e outros ani-
mais (ex. uso de telas nas janelas e protetores na porta);
- Iluminao e instalaes eltricas adequadas;
- Temperatura condizente com as condies necessrias ao armazenamento das mat-
rias-primas e embalagens (termmetro de mxima e mnima);
- A umidade deve ser controlada por higrmetro;
- A temperatura e umidade devem ser monitoradas, controladas e registradas em ficha
prpria;
- reas segregadas para recebimento, fracionamento, expedio, quarentena, produtos
reprovados, produtos aprovados e produtos devolvidos (com identificao especfica).
- Local distinto, de acesso restrito (guarda de responsabilidade do farmacutico) para
substncias de baixo ndice teraputico ou para qualquer outra matria-prima que ve-
nha a sofrer processo de diluio (ex. colchicina, digoxina, levotiroxina, etc). Para estas
matrias-primas importante que haja especificao para cuidados especiais e identifi-
cao diferenciada. importante que a identificao da matria-prima pura seja com-
pletamente distinta da diluda para evitar possveis acidentes decorrentes de uma even-
tual troca (utilizao da matria-prima pura no lugar da diluda com aplicao do fator
de correo da diluio, ocasionando uma sobredose txica ou mesmo letal). H rela-
tos de diversos casos de acidentes desta natureza com registros de bitos (FOCRUZ,
2005). Os diludos devero ser armazenados em locais distintos da matria-prima pura
(ANVISA, 2006).
- Local seguro e protegido para o armazenamento de produtos inflamveis, custicos,
43
corrosivos e explosivos, seguindo as normas tcnicas.(ex. armrio resistente desenha-
do especificamente para estes produtos).

Equipamentos e utensIios recomendveis
- Balana de preciso;
- Seladora;
- Termohigrmetro;
- Geladeira (com termmetro de mxima e mnima);
- EPIs (equipamento de proteo individual): gorro, mscara e luvas;
- Extintor de incndio;
- Prateleiras impermeveis e resistentes corroso;
- Armrio resistente com chave (para armazenamento de substncias sujeitas ao contro-
le especial);
- Armrio apropriado para guarda de produtos inflamveis (veja figura 1) (este armrio
deve ser situado em locais distantes de fontes de calor ou ignio;
- Armrio apropriado para guarda de produtos custicos, corrosivos.
- Vidrarias e esptulas adequadas para o fracionamento das matrias-primas.
- Desumidificador;
- Ar condicionado;
- Refrigerador para a conservao de conservao de produtos termolbeis (manter re-
gistros dirios de temperatura atravs do uso de termmetros com registros de mxi-
mas e mnimas);
- Armrio fechado, de material liso, resistente e de fcil limpeza para a guarda de mat-
rias-primas e produtos fotolbeis e/ou sensveis umidade;
- Potes de plstico ou vidro mbar, sacos plsticos, sacos aluminizados e etiquetas de
identificao (vrios tamanhos e capacidades).

44

Figura 1. Esquema de armrios de cho para inflamveis (construdo normalmente em ao com sada para
exausto de vapores de gases internos, dotada de damper corta fogo, dotado de portas com sistema de
travamento e fecho tipo frigorfico.) e substncias custicas e corrosivas (construdo em madeira com reves-
timento melamnico ou de frmica, dotado de sada para exausto de vapores e gases internos).

45
IV. CIassificao de aIgumas matrias-primas para devidos cuidados no manuseio,
organizao e ordenao no estoque
CLASSIFICAO DAS MATRIAS-PRIMAS
CIassificao do Insu-
mo
Cuidados especiais ExempIos
Alergnicas e/ou
sensibililizantes
Manusear com proteo adequada
(EPI )
Evitar contato com a pele e muco-
sa
Requerem cuidados especiais e
cautela no manuseio, pois podem
causar dermatites atpicas, tosse,
espirros, lacrimejamento, etc.
Observar recomendaes do fabri-
cante
Antibiticos
Benzocana
Capsaicina
Clorpromazina
Coaltar
Derivados imidazlicos
Difenciprona
Dinitroclorobenzeno
Etilenodiamina
Formaldedo
Hidroquinona
Ictiol
Imidazoliluria
Triclosan
Lanolina
Mentol
Nicotinato de metila
Nistatina
PABA
Parabenos
Penicilina
Prometazina
Iodo
Custicas ou corrosivas Manusear com proteo adequada
(EPI )
No utilizar utenslios de metal no
manuseio.
Usar capela com exausto para
gases para que no haja inalao
de vapores
Manter em local apropriado
Evitar contato com a pele, mucosa
e roupas
Observar recomendaes do for-
necedor
cido actico glacial
cido clordrico
cido fnico
cido fosfrico
cido gliclico
cido ntrico fumegante
cido oxlico
cido pirvico
cido sulfrico
cido tricloroactico
Hidrxido de amnio
Hidrxido de potssio
Hidrxido de sdio
Perxido de hidrognio (oxidante)
Forte odor Manusear com proteo (EP ou
EPP) adequada
Lavar imediatamente aps o uso
os utenslios e vidrarias utilizadas
no manuseio
Armazenar em local separado e
em recipientes bem vedados
cante
Cnfora
Fitoterpicos em geral
Iodofrmio
Lactato de mentila
Mentol
Nicotinato de metila
Opoterpicos em geral

46
CLASSIFICAO DAS MATRIAS-PRIMAS
CIassificao do Insu-
mo
Cuidados especiais Substncias
Fotossensvel Manusear com proteo (EP ou
EPP) adequado
Embalar em recipientes menores,
completamente cheios e sem es-
pao vazio que possa conter ar.
Usar embalagens opacas, fotore-
sistente (vidro ou pet mbar, potes
plsticos de polietileno preto, ou
embalagens de alumnio revestidas
internamente).
Armazenar em armrios fechados
ou fora da incidncia direta da luz
solar.
Manter os FS mais sensveis sob
refrigerao
cante
cido azelico
cido kjico
cido retinico
Antipollon HT
Arbutin
Avobenzona
Benzofenona 3
Benzofenona 4
Derivados de prata
Hidroquinona
Melawhite
Nifedipina
Piritionato de zinco
Resorcina
Sulfeto de selnio
VC- PMg
cido flico,
adrenalina(epinefrina),
amilorida,
aminofilina,
cido 5-aminosaliclico, amiodaro-
na,
anfotericina B,
agentes antifngicos (ex. griseoful-
vina, flucitosina),
cido ascrbico,
azatioprina,
derivados do cido barbitrico (ex.
fenobarbital),
benzamida,
benzocana, benzodiazepnicos
(ex. diazepam, clordiazepxido,
clonazepam, flunitrazepam), benzi-
damina,
betametasona, carbamazepina,
cefalexina,
cloranfenicol,
cloroquina,
hidroclorotiazida, clorpromazina,
clortetraciclina,
ciprofloxacina,
clofazimina,
colchicina,
contraceptivos,
corticides (ex. hidrocortisona,
triancinolona, prednisolona), dap-
sona,
diclofenaco,
diflunisal,
digitoxina,
digoxina,
dihidroergotamina, dihidropiridinas,
diltiazem,
diosgenina,
difenidramina,
dipiridamol,
dopamina,
ergotamina,
famotidina,
47
5-fluorouracil,
flurbiprofeno,
flutamida,
furosemida,haloperidol, hidralazi-
na,
hidroxicloroquina,
hipoclorito de sdio, ibuprofeno,
imipramina,
indapamida,
indometacina,
metotrexato,
metilprednisolona, metronidazol,
midazolam,
minoxidil,
mitomicina C,
morfina,
nabumetona,
cido nalidxico,
naproxeno,
nifedipina,
nimodipina,
nitrazepam,
nitrendipina,
nitrofurantona,
nitrofurazona,
nitroglicerina,
noradrenalina (norepinefrina), nor-
floxacina,
fenilbutazona,
fenitona,
fisoestigmina,
piroxicam,
primaquina,
prometazina,
metoxisaleno,
trissolareno,
pirazinamida,
quinidina,
quinino,
quinolonas,
ranitidina,
tretinona,
riboflavina,
salicilanilidas,
cido saliclico, espironolactona,
esterides,
sulfacetamida,
sulfametoxazol,
sulfanilamida,
sulfatiazol,
terbutalina,
terfenadina,
tetraciclinas,
diurticos tiazdicos (ex. hidrocloro-
tiazida), tiocolquicosdeo,
tioridazina,
tinidazol,
triantereno,
triofluoperazina,
coenzima Q10,
vitamina A,
vitaminas do complexo B, vitamina
48
D,
vitamina E,
vitamina K1,
vitamina K2,
varfarina, dentre outros
Higroscpicas Manusear com proteo (EPI ou
EPP) adequado
So armazenadas em embalagens
bem vedadas sem acmulo de ar
no seu interior.
Se necessrio, usar gs nitrognio
aps cada abertura da embalagem
Usar dessecantes
Manter os mais sensveis sob refri-
gerao
Observar as recomendaes do
fabricante
cido ctrico
cido tricloroactico
Alona
Amido
Aminocidos
Anfepramona
Beta-caroteno
Betana
Brometo de sdio
Carbopol
Cloreto de alumnio
Cloreto de benzalcnio
Cloreto de magnsio
Cloridrxido de alumnio
CMC
Extratos secos Fitoterpicos
Gelatina
Glicose (dextrose)
Gomas
Iodeto de sdio
Minerais
Minerais quelados
Pilocarpina
Ranitidina
Sulfato de gentamicina
Sulfato de neomicina
Inflamveis ou facilmente
inflamveis
Manusear com proteo adequada
(EPI )
So mantidos em local especial,
em rea segura e bem identificada,
longe de fontes de calor, pois a-
brem fogo facilmente
cante
Acetato de butila
Acetato de etila
Acetona
lcool etlico
lcool isoproplico
lcool metlico
Benzeno
Clorofrmio
ter etlico
Xilol
Irritantes Manusear com proteo (EP ou
EPP) adequado
Causa irritao, sensao pican-
te, dor, inflamao, leses de na-
tureza inflamatria, localizada prin-
cipalmente na pele e mucosas
(olhos e vias areas superiores)
No inalar os vapores
Evitar contato com a pele e os
olhos
cante
Capsaicina
Adaptado: (Ferreira, 2002)

49
V. Distribuio (Transporte)
A distribuio do medicamento manipulado pode ser realizada de vrias formas:
- Cliente busca o medicamento na farmcia: o cliente leva o medicamento consigo
transportando-o a p ou atravs do uso de automvel ( geralmente o tempo de
transporte demora de alguns minutos a poucas horas em condies de temperatu-
ra varivel de quente a frio);
- Atravs de servios de entrega: motoboy ou veculo da empresa (pode demorar al-
gumas horas, em condies de temperatura varivel de quente a frio).
A farmcia dever manter procedimentos escritos sobre a conservao e transporte,
at a dispensao dos produtos manipulados que garantam a manuteno das especifi-
caes e integridade (ANVSA, 2006). O farmacutico precisa considerar a distribuio da
preparao no momento da determinao da quantidade do produto que ser preparada,
dos recipientes que sero usados, da embalagem que ser requerida e a necessidade ou
no de um sistema de controle de temperatura para a entrega ou expedio (Allen Jr.,
2007).
Produtos farmacuticos ou farmoqumicos adquirida de fornecedores qualificados de-
vero ser transportados por empresas transportadoras devidamente capacitadas e autori-
zadas pelo rgo sanitrio. O transporte destes produtos deve ser feito de maneira tal que
no se afete a identidade, integridade ou pureza dos mesmos. A empresa transportadora
deve dispor de infraestrutura necessria para garantir o desenvolvimento das suas ativi-
dades de transporte de produtos farmacuticos ou farmoqumicos, considerando as suas
necessidades especficas de conservao e outras exigncias no caso de produtos sujei-
tos ao controle especial. Os veculos ou depsitos da transportadora devem estar perfei-
tamente limpos e isentos de qualquer sujeira ou odor. No se deve transportar ou deposi-
tar os produtos em ambientes midos, sem ventilao ou expostos ao sol. Deve-se man-
ter temperaturas, luz e umidade adequadas e proteger de quaisquer outros fatores exter-
nos que possam afetar a qualidade, segurana e eficcia do produto. Manter temperatura
controlada de acordo com a necessidade do produto, utilizando meios especiais para tal
fim, registradores de temperatura e outros instrumentos que indiquem a sua manuteno
na faixa especificada (Ministrio da Sade, 1998).
As matrias-primas e produtos manipulados no devem ser transportados juntamente
com produtos radioativos ou txicos (ex. inseticidas, detergentes, lubrificantes, agrotxi-
cos e outros), animais, alimentos e materiais perecveis. (Ministrio da Sade, 1998; AN-
VISA, 2006).
50
Os medicamentos termossensveis transportados devem ser mantidos em condies
de temperatura compatveis com sua conservao, mantendo-se registros e controles.
Preparaes termossensveis podem ser acondicionadas em caixa de isopor ou bolsa
trmica contendo gelo seco ou bolsa de gelo artificial (ex. gel-pack). A preparao no
deve entrar em contato direto com o gelo para se evitar possvel congelamento. A prepa-
rao poder ser acondicionada no isopor (ou bolsa trmica) separada do contato direto
com o gelo atravs da utilizao de plstico bolha ou de um saco plstico insuflado de ar
disposto entre o produto e o gelo. Um termmetro com registro de mxima e mnima pode
ser acondicionado durante o perodo de transporte para a realizao do monitoramento e
registro das condies de temperatura.
Dicas e sugestes para embaIagem adequada para transporte de medicamentos
manipuIados atravs de servios de entrega:
- Colocar algodo para preencher o espao vazio de potes que contenham formas
farmacuticas slidas (ex. cpsulas, comprimidos, tabletes), minimizando assim os
efeitos de vibraes ou choques.
- Verificar se os recipientes esto bem fechados e vedados para evitar possveis der-
ramamentos.
- Usar plstico bolha, bolas de isopor, papel picado ou saco plstico insuflado de ar
para preencher os espaos nas caixas e minimizar o movimento do produto acon-
dicionado.
- Ao embalar um produto para transporte considerar sempre que o mesmo poder
sofrer queda e ficar em posio no correta.
- Ligue antes para o cliente para assegurar que o mesmo estar em casa no mo-
mento da entrega.

51

Referncias:
1.Farmacopia Brasileira V. So Paulo: Atheneu Editora So Paulo Ltda, 1988. Parte I.
2.Allen Jr., L.V. Packaging, Storage and Distribution of Compounded Pharmaceuticals. Minneapolis: Pad-
dock Laboratories Inc. Disponvel em http://www.paddocklabs.com (acessado em 05/02/2007).
th
4.USP 30/ NF 25. The United States Pharmacopeia / The National Formulary. Rockville: The United States
5. ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo -RDC N
o
- 214, de 12 de dezembro de
6.FIOCRUZ. POSIO DA ESCOLA NACONAL DE SAUDE PBLCA SERGO AROUCA (ENSP/FOCRUZ), DO NSTTUTO
NACIONAL DE CONTROLE DE QUALIDADE EM SADE (NCQS/FOCRUZ), DA ESCOLA POLTCNCA DE SADE JOAQUM
VENNCO (EPSJV/FOCRUZ) E DA FUNDAO OSWALDO CRUZ (FOCRUZ) EM RELAO CONSULTA PBLCA DA ANVSA
Na 31/2005, SOBRE O REGULAMENTO DAS BOAS PRTCAS DE MANIPULAO DE MEDCAMENTOS EM FARMCAS. Dispo-
nvel em http://chagas.redefiocruz.fiocruz.br/~ensp/biblioteca/dados/Manifesto_Fio_Manipulados.pdf (acessado em 06/02/2007).
7.Ferreira, A.O. Guia Prtico da Farmcia Magistral. 2 ed. Juiz de Fora: Pharmabooks, 2002.
8. MINISTRO DA SADE. SECRETARIA DE VIGILNCIA SANITRIA. PORTARIA N 1.051, DE 29 DE
DEZEMBRO DE 1998. REGULAMENTO TNCO PARA AUTORZAO/HABILITAO DE EMPRESAS
TRANSPORTADORAS DE PRODUTOS FARMACUTCOS E FARMOQUMCOS.
52
EmbaIagem para preparaes magistrais
I. Definio & funes
Embalagem tem sido descrito como uma maneira econmica de prover apresen-
tao, proteo, indentificao e convenincia para o produto at o momento de sua
utilizao ou administrao (King, 1984; Dean et al., 2000).
O termo embalagem abrangente e cobre todos os componentes envolvidos, in-
cluindo a embaIagem primria ou imediata a qual envolve aqueles materiais (ex. recipi-
ente, invlucro, etc) que entram em contato direto com o produto; a embaIagem secun-
dria empregada para proteger a embalagem primria para o transporte, armazenamen-
to, distribuio e dispensao. Algumas vezes, pode incluir ainda componentes tercirios
tal como componentes auxiliares ao uso (ex. aplicadores, recipientes separados de medi-
da) (Dean et al., 2000; ANVISA, 2006).
A funo primria da embalagem de proteo do produto frente s condies
ambientais adversas (umidade, contaminao microbiana, oxignio e luz solar) e aos ris-
cos fsicos (choque, impacto, compresso, vibrao e perfurao) durante o armazena-
mento e transporte. Seu propsito principal de manter sua conservao durante o per-
odo de utilizao.
A embalagem e o produto no devem ser considerados como entidades separa-
das. Dever haver uma combinao perfeita destes dois elementos para se manter a a-
dequada estabilidade do produto. O produto acondicionado dever ser compatvel com o
material constituinte da embalagem. Este material no dever alterar a pureza, integrida-
de e/ou estabilidade do produto. A embalagem dever ser inerte de forma a no promover
nenhuma alterao do produto, seja por interao, extrao ou transferncia. A proteo
fornecida pela embalagem deve compreender o perodo de validade, bem como tambm
o perodo de uso do produto.
O farmacutico, no momento da escolha da embalagem para um determinado
produto, dever considerar diversos fatores como compatibililidade com o produto, funcio-
nalidade, design esttico, performance, marketing, custo e convenincia.
II. Definies de aIguns termos
Recipiente: embalagem que acondiciona o artigo e est ou pode estar em contato direto
com o mesmo (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005, USP 30, 2007). Pode tambm ser
definida como embalagem primria destinada ao acondicionamento, de vidro ou plstico,
que atenda ao requisitos da legislao sanitria vigente (ANVSA, 2006). O fechamento
53
(tampa, batoque, selo) uma parte integrante do recipiente.
De acordo com as condies de acondicionamento proporcionadas o recipientes
podem ser definidos como:
- Recipiente bem fechado: aquele que protege o seu contedo de perdas e
contaminao por slidos estranhos, nas condies usuais de manipulao,
transporte, armazenagem e distribuio (F. BRAS. V, 1988).
- Recipiente perfeitamente fechado (recipiente bem vedado): aquele que
protege o seu contedo de perdas e de contaminao por slidos, lquidos e
vapores estranhos, eflorescncia, deliqescncia ou evaporao nas condies
usuais de manipulao, distribuio, armazenagem e transporte (F. BRAS. V,
1988).
- Recipiente hermtico: aquele impermevel ao ar ou qualquer outro gs, nas
condies usuais de manipulao, transporte, armazenagem e distribuio (F.
BRAS. IV, 1988).
- Recipiente resistente a Iuz:. aquele que protege o contedo dos efeitos da
luz (USP 30, 2007).
- Recipiente dose nica: aquele recipiente desenvolvido para acondicionar
uma quantidade do produto farmacutico destinado a administrao como dose
nica ou um nico recipiente final destinado ao uso imediato aps sua abertura
(USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005).
- Recipiente muItidose: aquele que contm uma quantidade suficiente de
produto para duas ou mais doses (Jato, 1997).
- Recipiente seIado:trata-se de um recipiente fechado por fuso do material que
o constitui (Jato, 1997).
- Recipiente com Iacre invioIveI: recipiente fechado, provido de um dispositivo
especial que revela, sem lugar para dvidas, se o mesmo foi aberto (Jato,
1997).
EmbaIagem primria: acondicionamento que est em contato direto com o produto e que
pode se constituir em recipiente, envoltrio ou qualquer outra forma de proteo, remov-
vel ou no, destinado a envasar ou manter, cobrir ou empacotar matrias-primas, produ-
tos semi-elaborados ou produtos acabados (ANVISA, 2006). Recipientes primrios so
normalmente feitos de vidro, plstico, materiais laminados flexveis e metal.
54
EmbaIagem secundria: a embalagem que protege a embalagem primria para o
transporte, armazenamento, distribuio e dispensao. A embalagem secundria pode
estar ou no presente (ANVSA, 2006). Pode ser utilizada para apresentao comercial
final do produto, sendo frequentemente usada para acondicionar a bula do produto. Nor-
malmente de papel cartonado.
III. Fatores que infIuenciam na escoIha da embaIagem de medicamentos
No passado produto e embalagem eram tratados como entidades separadas no
contexto farmacutico. A escolha da embalagem era decidida no ltimo estgio do desen-
volvimento farmacutico (King, 1984). Hoje, a escolha da embalagem considerada sem-
pre em associao ao produto, observando aspectos tcnicos, funcionais e comerciais.
Dentre os diversos fatores que influenciam na escolha da embalagem podemos citar:
- Tipo de forma farmacutica (p, comprimido, cpsula, supositrio, suspenso);
- Estado fsico (slido, lquido ou gasosa);
- Compatibilidade qumica com o material de embalagem;
- Via ou modo de administrao ou uso;
- Forma de venda;
- Nicho de mercado que se destina;
- Modo de dispensao;
- Perfil de estabilidade do frmaco veiculado;
- Esterilidade;
- Sistema de distribuio;
- Segurana (ex.tampa com sistema de trava resistente a crianas).
IV. Atributos bsicos ideais de uma embaIagem
Estar limpa, sanitizada ou estril quando aplicvel;
Ser inerte: no interagir fisicamente e ou quimicamente com a preparao;
Ser capaz de preservar a pureza, teor ou concentrao, integridade e estabilidade da
matria-prima ou preparao acondicionada.
V. Materiais de EmbaIagem
Diferentes tipos de materiais so empregados na fabricao de recipientes para pro-
dutos farmacuticos. A maioria dos recipientes geralmente constituda um nico material
e em algumas vezes pela combinao de diferentes materiais. Os principais materiais uti-
lizados so: papel, vidro, metal e plstico.
55

V.1. PapeI e Iaminados
O papel tem sido utilizado em uma variedade de recipientes para uso farmacuti-
co, desde envelopes utilizados para acondicionar alguns poucos comprimidos ou peque-
nas quantidades de ps at tambores de fibra com capacidade para dezenas de quilos.
Entretanto, poucos recipientes de papel oferecem adequada proteo contra a umidade
ou ao ar. Por este motivo, atualmente o papel tem sido usado basicamente como embala-
gem secundria (ex. caixas de papel cartonado). Seu uso como embalagem primria tem
sido desmotivado pela baixa proteo frente s condies atmosfricas. Contudo, pos-
svel modificar o papel atravs de revestimento com plstico, folhas de metal (ex. papel
alumnio), ceras ou outros materiais que aumentem suas propriedades de barreira (King,
1984). Tais tipos de papis revestidos poderiam ser considerados adequados para emba-
lagem primria de preparaes farmacuticas. De fato, envelopes de papel com revesti-
mento plstico, envelopes laminados com revestimento plstico (ex. sach de alumnio),
papel alumnio tem sido amplamente empregado na embalagem primria de diversas for-
mas farmacuticas (ex. ps, granulados, comprimidos, tabletes, supositrios, pastilhas,
emulses, solues, etc).
V.2. Vidro:
Recipientes de vidro so amplamente empregados no envase de produtos farma-
cuticos, incluindo praticamente todas as formas farmacuticas variando de ps a solu-
es parenterais estreis.
O vidro possui qualidade protetora superior, estando disponvel em vrios tama-
nhos, cores e formatos. quimicamente inerte, impermevel, forte e rgido. aprovado
pelos compndios e rgos oficiais para utilizao com fins farmacuticos. estvel, no
deteriorando em condies ambientais extremas. Protege a preparao farmacutica con-
tra fatores ambientais que poderiam promover sua degradao.
Existem algumas desvantagens associadas ao uso de recipientes de vidro. O vi-
dro frgil e pesado, gerando um aumento de gastos com embalagens protetoras e com
despesas de expedio e transporte. Alm disso, o vidro apresenta um custo maior se
comparado com o plstico.
Embora ainda seja amplamente empregado e considerado um material nobre; o
vidro est atualmente sendo rapidamente substitudo pelo plstico.
Tipos de Vidro:
Existem basicamente 4 tipos de vidros para uso farmacutico:
56
- Tipo I: Neutro e altamente resistente (maior durabilidade, dureza e resistncia ao
choque trmico). Vidro de borossilicato. quimicamente inerte, sendo usado para
envase de cidos, lcalis e diversos tipos de solventes. amplamente usado para
produtos parenterais e demais produtos estreis.
- Tipo II: vidro sdico-clcico com tratamento de desalcalinizao para remoo dos
lcalis de sua superfcie. um vidro quimicamente resistente, sendo amplamente
utilizado em produtos parenterais e outros produtos estreis.
- Tipo III: vidro sdico-clcico de alcalinidade limitada. um vidro no tratado de boa
resistncia qumica. Ocasionalmente utilizado em produtos parenterais.
- NP (no parenteral): vidro sdico-clcico para uso em produtos de utilizao oral
ou tpica (uso geral). No utilizado para envasar produtos de uso parenteral.

V.3. MetaI

Recipientes de metal so geralmente constitudos de alumnio, ao, estanho, ao
revestido de estanho.
So geralmente forte, opaca, impermevel a lquidos, umidade, vapores, gases,
odores e bactrias, bem como so resistentes a altas e baixas temperaturas. A desvanta-
gem das embalagens de metal deve-se ao fato de requererem algum tipo de revestimento
para minimizar a reatividade com os frmacos (ex. revestimento acrlico, epxi, laca, oleo-
resinas, fenlicos ou vinlicos).
Os recipientes de metal mais usados em embalagens farmacuticas so os tubos
flexveis para pomadas, embalagens para aerossol, potes e latas para ps tipo talquei-
ras.
Tubos flexveis proporcionam uma boa proteo ao produto frente as condies
atmosfricas e ao mesmo tempo fornece maior economia e convenincia ao consumidor.
Eles tambm so mais higinicos, pois somente o produto extrudo exposto contami-
nao ao contrrio do que acontece com os potes de boca larga onde todo o contedo
fica exposto com a retirada da tampa. Os tubos podem ser rotulados e silcados. Entretan-
to, so facilmente perfurados e durante o uso conforme vo sendo apertados sua rotula-
gem tendem a ficar menos legvel. Podem tambm ser amassados e ter a aparncia alte-
rada conforme sejam armazenados. Os tubos metlicos utilizados na embalagem de pro-
dutos farmacuticos so geralmente fabricados de alumnio ou estanho. Os tubos de es-
tanho so mais leves, fortes e menos reativos que os de alumnio. Portanto, so mais de-
sejveis que os de alumnio que apresentam problema de incompatibilidade.
O tubo flexvel de metal (bisnaga de metal) revestido no seu interior com material
57
plastificante ou com verniz a embalagem de escolha para formulaes contendo princ-
pios ativos reconhecidamente susceptveis oxidao (exemplo: creme ou gel com hidro-
quinona, creme ou gel com cido retinico, creme com cetoconazol).
V.4. PIsticos
Plsticos podem ser definidos como um grupo de substncias, de origem natural
ou sinttica, constitudas principalmente de polmeros de alto peso molecular, que podem
ser moldadas em uma forma ou formato por calor ou presso (Dean, 2000). O termo
plstico abrange uma variedade de materiais utilizados para produzir recipientes rgidos
ou flexveis.
Os plsticos consistem usualmente de molculas grandes de materiais orgnicos
relacionados com um certo nmero de blocos de molculas referidos como monmeros.
O plstico formado quando estes monmeros, os quais so molculas relativamente
pequenas, so submetidos a um processo conhecido como polimerizao. O processo de
polimerizao envolve a utilizao de diversas substncias qumicas auxiliares como, ace-
leradores, iniciadores, solventes e catalizadores (Dean, 2000).
Existem mais de cem polmeros diferentes, com qualidades e custos variados que
podem ser empregados para a fabricao de recipientes farmacuticos (Jato, 1997). Es-
tes polmeros podem ser classificados em duas categorias: os termopIsticos e os pls-
ticos termoendurecveis.
Os termopIsticos so rgidos em temperaturas normais de trabalho, mas podem
ser fundidos em altas temperaturas e, portanto, podem ser reprocessados (ex. polietile-
nos, polipropileno, policloreto de vinila, poliestireno, acrlicos, derivados celulsicos, poli-
amidas, policarbonato, polietileno tereftalato, etc).
Os pIsticos termoendurecidos so aqueles que apresentam uma alterao
qumica durante o processo de prensagem a quente que os endurece, sem que possam
ser abrandados. Portanto, so materiais que no podem ser reprocessados por no pode-
rem ser fundidos (ex. fenoplastos, aminoplastos, polisteres, epxidos).
Os plsticos so compostos por uma mistura de compostos homlogos com uma
variao de pesos moleculares. Os plsticos podem conter ainda outras substncias, co-
mo resduos do processo de polimerizao, plastificantes, estabilizantes, antioxidantes,
pigmentos e lubrificantes (Allen Jr., 2007).
Os plsticos tm se transformado no material de embalagem farmacutica mais
popular. A diversidade de materiais plsticos disponveis e a adaptabilidade para criar di-
versas formas de embalagem (ex.frascos, caixas, bolsas, sachs, seringas, tubos, etc)
58
podem explicar a preferncia atual pela embalagem plstica.
O plstico um material forte, leve, razoavelmente inerte, fsica e quimicamente
resistente e pode ser feito de vrios polmeros para aplicaes especficas. Entretanto,
so geralmente inferiores ao vidro em termos de inrcia qumica, resistncia ao calor e
impermeabilidade. Vrios plsticos podem ser afetados por solventes, todos so em al-
gum grau permeveis umidade e gases e praticamente todos so amolecidos com a
exposio ao calor relativamente baixo.
Os plsticos comuns mais utilizados como embalagens de preparaes farmacu-
ticas so o polietileno (baixa densidade, alta densidade), poliestireno, polipropileno, clore-
to de polivinila (PVC) e polietileno tereftalato (PET).
Caractersticas e propriedades de alguns materiais plsticos
- PoIietiIeno: so obtidos por polimerizao do etileno (CH2=CH2). Os polietilenos po-

dem ser de baixa densidade e de alta densidade.
Polietileno de baixa densidade (PEBD): possuem a cadeia molecular ramifica-
da, baixa cristalinidade, baixa densidade e peso molecular entre 10.000 a
30.000.
Vantagens: particularmente macio e flexvel, transparente a translci-
do, apresenta boa resistncia ao impacto e ponto de fuso relativamente
baixo (permite uma boa selagem com calor, forma uma boa barreira con-
tra a umidade, boa resistncia a maioria dos solventes, resistente a lca-
lis e cidos fortes.
Desvantagens: Embalagens de polietietileno de baixa densidade apre-
sentam fraca resistncia trmica, no podendo ser esterilizadas em au-
toclave. permevel ao oxignio e outros gases.
Polietileno de alta densidade (PEAD) :apresenta uma cadeia mais linear e um
peso molecular > 50.000).
Vantagens: Embalagens de PEAD resistem a temperaturas acima de
100 C, podendo ser esterilizados por calor mido (no autoclave). Apre-
sentam maior resistncia e menor permeabilidade que o PEBD. rgido.
Desvantagens: permevel ao oxignio e gases. Baixa transparncia.
59
Figura 1. Frasco de PEAD c/ tampa de PP Figura 2. Saco de PEAD
Figura 3. Sacos de PEBD
- PoIipropiIeno (PP): polmero termoplstico obtido por polimerizao do propileno ou
da copolimerizao com polietileno. Em alguns aspectos apresenta caractersticas si-
milares ao PEAD. O PP um dos materiais plsticos de baixa densidade, translcido
a branco leitoso com um estrutura altamente cristalina. Apresenta praticamente mes-
ma aplicao do polietileno.
Vantagens: mais leve, rgido e termoestvel que o polietileno, apre-
sentando as mesmas caractersticas de inrcia qumica. Embalagens de
PP podem ser esterilizadas em autoclave.

- PoIiestireno (PS): obtido pela polimerizao do estireno (C6H5-CH=CH2). rgido e
pode ser cristalino transparente. Tem sido empregado na fabricao de embalagens
para formas farmacuticas slidas (Allen Jr., 2007) e de seringas. Sua resistncia
qumica e trmica no so muito elevadas. Porm estas propriedades melhoram pelo
emprego de copolmeros que contm acrilonitrilo e butadieno.

- CIoreto de poIiviniIa (PVC): obtido pela polimerizao do cloreto de vinila
60
(CH2=CHCl). Pode se apresentar como cristal transparente. Pode amarelar quando
exposto ao calor ou luz ultravioleta. O PVC muito duro, podendo ser amolecido
com o uso de plastificantes. amplamente empregado em bolsas contendo solues
intravenosas e em embalagens de produtos cosmticos.

Figura 4 e 5 . Frascos de PVC p/ uso cosmtico

- PoIicarbonato: polmero termoplstico do H-|O-C6H4-C(CH3)2-C6H4-O-CO-|nOH . Recipien-
tes de policarbonato so lmpidos, transparentes (apresenta grande transparncia) e
rgidos e tem sido considerado em alguns casos como substituto do vidro. Possuem
uma boa resistncia trmica (at 130 C) e resistncia mecnica elevada (Jato, 1997;
Botet, 2006). So resistentes a cidos diludos, agentes oxidantes e redutores, sais,
leos (fixos e volteis)e a hidrocarbonetos alifticos. Podem ser atacados por lcalis,
aminas, acetonas, steres, hidrocarbonetos aromticos e alguns lcoois.

- PoIietiIeno tereftaIato (PET) / PoIietiIenogIicoI tereftaIato (PETG): obtido por po-
limerizao do cido tereftlico ou do tereftalato de dimetila com etilenoglicol. Apresen-
ta um alto grau de transparncia, boa resistncia a cidos e vrios leos. Apresenta
excelente reteno das fragncias contidas nas preparaes. O PET pode ser hidroli-
sado por bases fortes.

61

Figura 10. Frascos PET para uso farmacutico.

- EIastmeros: so geralmente utilizados para elaborar tampas de frasco-ampola e ou-
tras embalagens que requerem vedao que impea a permeao e evaporao de
gases ou vapores e que possam ser submetidos ao aquecimento em processos de es-
terilizao. Podem ser de origem natural (apresentam baixa resistncia temperatura,
ao envelhecimento e aos leos) ou sinttica (so mais resistentes ao envelhecimento
e aos solventes, mais impermeveis ao gs e ao vapor de gua). As tampas de borra-
cha de composio diversa um exemplo de elastmero. Ex. borracha natural , borra-
cha de silicone, borracha de neopreno, borracha de etileno-propileno, borracha de bu-
tila, borracha de halobutila, borracha de estireno butadieno e polibutadieno.

A tabela abaixo relaciona de forma resumida as principais propriedades dos mate-
riais plsticos normalmente utilizados na fabricao de recipientes de uso farmacutico.
62
TabeIa. Recipientes de pIstico e suas caractersticas:
Caractersticas PoIietiIeno
de aIta den-
sidade
PoIietiIeno
de baixa
densidade
PoIipropiIeno PoIiestireno PVC PET
Transparncia Enevoado
Transparente
enevoado
translcido
Transparente Transparente transparente Transparente
Absoro de gua Baixa Baixa Baixa Moderada-alta Baixa Baixa
Permeabilidade
ao vapor dgua
Baixa muito baixa muito baixa Alta Baixa Baixa
Permeabilidade
ao oxignio
Alta moderada-
alta
moderada-alta Alta Baixa Baixa
Permeabilidade
ao CO2
Alta moderada-
alta
moderada-alta Alta Baixa Baixa
Resistncia a
cidos
muito boa muito boa muito boa Boa Muito boa Muito boa
Resistncia ao
lcool
Boa boa muito boa Pobre Muito boa Muito boa
Resistncia a
lcalis
Boa boa muito boa Boa Boa moderada
Resistncia ao
leo
mineral
Pobre moderada Moderada Moderada Boa Boa
Resistncia a
solventes
Boa boa Boa Pobre moderada Boa
Resistncia ao
calor
Pobre moderada Boa Moderada moderada-
pobre
Moderada
Resistncia ao frio Excelente excelente pobre-moderada Pobre Muito pobre Muito Boa
Resistncia a alta
umidade
Excelente excelente Excelente Excelente excelente Excelente
Resistncia ao
impacto
Excelente boa moderada-boa Pobre-boa Moderada-
excelente
Moderada-
excelente
Neutralidade
(ser inerte)
Destacada excelente boa-excelente Muito pobre pobre Muito boa
Adaptado: Allen Jr. ,2007.
Problemas com embalagens de Plstico

Geralmente os problemas mais comuns com embalagens plsticas so: a perme-
abilidade, a lixiviao, a soro, a reatividade com os componentes do produto envasado
e a alterao das propriedades do plstico.
a. Permeabilidade: trata-se da transmisso de gases, vapores ou lquidos atravs da em-
balagem plstica. Pode favorecer a hidrlise e oxidao do produto envasado.
b. Lixiviao: quando um ingrediente da embalagem migra para o produto envasado.
Isto relativamente comum em embalagens de PVC que contenham plastificantes, tal
como o dietilhexilftalato (DEHP). O DHEP pode migrar da embalagem para a soluo do
produto.
c. Soro: resulta na perda de uma droga (princpio ativo) de uma forma farmacutica por
adsoro (fixao da substncia na superfcie do plstico) ou por absoro pelo plstico
da embalagem.
63
Notc: 0mc dcs mcores desvcntcyens do plcstco o ]cto de permtr c oxdco de ]crmccos sensves.
VI. Formas Farmacuticas e EmbaIagens sugeridas
Forma Farmacutica EmbaIagem sugerida

Comprimidos/Cpsulas Frascos pequenos de boca larga, de
vidro ou plstico de rosca ou presso.
Lquidos Recipientes ovais. Para lquidos visco-
sos o frasco a ser utilizado deve ser de
boca larga. Lquidos orais flavorizados
podem perder o flavorizante atravs da
volatizao e permeao atravs da
embalagem plstica, deve-se optar nes-
te caso pelo vidro.
Ps (a granel) frascos de boca larga, geralmente de
plstico.
P dividido papis, saches individuais, saquinhos de
plstico.
Preparaes oftlmicas lquidas
(colrios)
frasco gotejador de plstico, seringas
(eventualmente)
Pomada ou gel oftlmico tubos de metais, seringas
(eventualmente)
Preparaes ticas
(preparaes Lquidas para uso otolgico)
frasco gotejador
(vidro/plstico)
Solues nasais frasco gotejador
(vidro/plstico),
frasco spray (plstico)
Pomadas/cremes pote, tubo, seringa.
Supositrios cartelas plsticas (molde), sachs de
plstico ou alumnio.
Adaptado: AIIen Jr., 2007
VII. ControIe de QuaIidade de Materiais de Acondicionamento e EmbaIagem

VII.1. Introduo

As funes do material de acondicionamento e embalagem so assegurar a con-
servao do produto durante o transporte e o perodo de validade do mesmo, e atuar co-
mo fator de motivao ao consumidor.
desejvel que as embalagens possuam as seguintes caractersticas:
- No reagir com a formulao;
- No ceder constituintes;
- Apresentar peso e volume mnimos em proporcionalmente quantidade de produto
acondicionado;
- Esttica desejvel;
64
- Inocuidade;
- Baixo custo.
De nada valer o rigor tcnico empregado na obteno de um medicamento, caso
o mesmo seja envasado em uma embalagem defeituosa. Nesta situao, a qualidade final
do produto estar seriamente comprometida. Vazamentos, evaporao do veculo, con-
taminao microbiolgica, degradao qumica do(s) ingrediente(s) ativo(s) e comprome-
timento do uso do produto so alguns dos problemas que podem ocorrer decorrente da
utilizao de uma embalagem de baixa qualidade. Portanto, importante que os materiais
de acondicionamento e embalagem empregados para o acondicionamento de medica-
mentos ou cosmticos sejam usados somente aps terem sido identificados, amostrados
e inspecionados quanto aos quesitos de qualidade aplicveis. O controle no acondicio-
namento e embalagem inclui no somente a verificao da qualidade dos diversos mate-
riais de embalagem empregados, mas tambm da funcionalidade e eficincia na preser-
vao do produto e da compatibilidade com os ingredientes da formulao. Para fins pr-
ticos no controle devemos considerar como materiais de embalagem o material de acon-
dicionamento ou envase (embalagem primria que apresenta contato direto com o produ-
to, como bisnagas, frascos, potes, ampolas, tampas, batoques, cpsulas, envelopes ou
saches, etc), materiais grficos (ex. cartucho, rtulo, bula) e outros materiais (ex.caixas de
despacho) que se somam ao acondicionamento.
Os ensaios de qualidade aplicados em materiais de acondicionamento e embala-
gem variam de acordo com a monografia em especfico e abrangem itens como aspecto,
resistncia, identificao, impermeabilidade, metais pesados, transmisso de luz, resduo
por ignio e pesquisa de elementos especficos.
VII.2.Critrios de amostragem para materiais de embaIagem
Para se ter confiana nas inspees realizadas em materiais de embalagem im-
portante que as amostras analisadas sejam obtidas partir da aplicao de princpios es-
tatsticos. Os procedimentos de amostragem devero ser baseados na inspeo por atri-
buto em amostragem simples (Guedes, 1987). A Norma Militar Standard (Mil. STD-105)
estabelece um plano de amostragem simples para inspeo comum, sendo tambm con-
venientemente empregada para materiais de embalagens. No contexto desta norma, o
nmero de amostras analisadas varivel em funo do tamanho do lote recebido e as
embalagens seriam inspecionadas em funo de eventuais defeitos. O defeito pode ser
definido como qualquer discordncia de uma unidade avaliada em relao especifica-
65
o. Os defeitos podem ser visuais ou mensurveis. Os defeitos visuais so perceptveis
a olho nu e expem riscos o consumidor final, as pessoas que manipulam as embalagens
e podem prejudicar o processo de envase ou afetar a apresentao final do produto. Os
defeitos mensurveis por sua vez, esto relacionados diretamente com as dimenses da
embalagem (ex. altura, capacidade, dimenses, resistncia e peso), conforme a desvios
em relao ao desenho encomendado ou s especificaes tcnicas.
Os defeitos visuais so ento classificados de acordo com a gravidade (veja qua-
dro a seguir) e a partir destes se estabelece um nvel de qualidade aceitvel (N.Q.A) para
determinar a aceitao ou rejeio do lote de embalagem avaliado.
Quadro. Classificao dos defeitos visuais de materiais de acondicionamento e embala-
gens
CIassificao dos defeitos visuais Definio
Defeitos crticos Impedem a utilizao da embalagem ou prejudicam sua funo
essencial.
Podem dar origem a uma condio perigosa ou falta de segu-
rana ao consumidor final.
Reduzem consideravelmente a eficincia do processo.
Exemplos: rebarbas cortantes, partculas de vidro, presena de
partculas estranhas, furos grandes, bolha aberta, mistura ou
troca de rtulos, impresso trocada ou falta de impresso, lacre
quebrado, cpsulas de cor ou tamanho diferentes do relaciona-
do na caixa.
Defeitos maiores Defeitos que embora no impeam a utilizao da pea, preju-
dicam sensivelmente a apresentao e o trabalho de acondi-
cionamento.
Podem provocar a degradao do produto, interrupo no pro-
cesso produtivo ou aspecto ruim na apresentao do produto.
Exemplos: parede fina, pequenos furos, pontos fracos, trincado,
cpsulas com rachaduras, cpsulas amassadas ou mal corta-
das, fundo lascado, grandes variaes de cor e dimenso, falta
de enquadramento na impresso, rtulos com colagem defici-
ente, impresso borrada, etc.
Defeitos menores So pequenas imperfeies de acabamento que podem ser
toleradas.
Atinge a esttica da embalagem.
Exemplos: pequenas deformaes, pequenas bolhas e inclu-
ses, rebarbas externas, manchas, dobras, rugas, leves falhas
de impresso, riscos, etc.
66
O N.Q.A. um valor designado pela percentagem de embalagens defeituosas que sero
aceitas pela empresa. As amostras devem ser escolhidas aleatoriamente, usando qualquer mto-
do de amostragem; o importante no haver escolha induzida. Uma verso simplificada e adap-
tada da tabela Militar Standard dada a seguir:
Quadro.: Plano Amostragem de Embalagens e Rtulos para fins farmacuticos
Tamanho do
Iote
Tamanho
da amos-
tra
Defeitos crticos
NQA= 0%
Defeitos maiores
NQA= 1%
Defeitos menores
NQA = 2,5%
N
o
aceitao Ac. Re Ac. Re.
2 8 2 0 1 0 1
9 15 2 0 1 0 1
16 25 2 0 1 0 1
26 50 3 0 1 0 1
51 90 5 0 1 0 2
91 150 8 0 1 0 2
151 280 13 0 2 1 3
281 500 20 0 2 1 4
501 1200 32 1 3 2 5
1201 3200 50 1 4 3 6
3201 10000 80 2 5 5 8
10001 35000 125 3 6 7 10
35001 150.000 200
0
0
5 8 10 13
NQA % = Nvel de Qualidade aceitvel em percentagem.
Ac. = n
o
. de defeituosos aceitveis na amostra.
Re. = n
o
. de rejeio.

Adaptado: (Guedes, 1987)
Descrio e cIassificao dos defeitos de embaIagens

a. CIassificao dos defeitos em frascos de vidro

Defeitos crticos:
- Medidas diferentes do padro;
- Bolha: incluso gasosa de grande dimenso;
- Quebras, trincas e lascas:presena de regio quebrada;
- Rebarbas cortantes:salincia cortante que se sobressai do corpo do frasco;
- Deformaes ou estrangulamento no corpo:perda do formato original ou variao
da espessura da parede desde que provoque a inutilizao;
- Mal fechamento: decorrente de deformaes na boca do frasco.
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Defeito maiores
- Sujidades: manchas externas de diversas origens.
Defeitos menores:
- Dobra:irregularidade na superfcie na forma de vinco;
- Rugas: aglomerado de pequenas dobras horizontais;
- Marcas de molde: salincias no cortantes oriundas de equipamento de moldagem
quebrado;
- Partculas de vidro aderidas internamente: salincias de vidro cortante que sobres-
sai do interior da embalagem;
- Pedras: incluso de material refratrio no fundido;
- Enfumaado: embaamento de superfcie provocado por irregularidades de com-
busto no ato do recozimento;
- Pintas pretas: pequenos pontos de material carbonizado;
b.CIassificao dos defeitos que podem ocorrer em frascos pIsticos

Defeitos crticos:
- Impresso borrada (quando esta existir);
- Cor totalmente diferente do padro;
- Dimenses diferentes do padro;
- Fechamento deficiente.
Defeitos maiores:
- Vrias tonalidades de cor;
- Divergncia entre a tonalidade da cor em relao ao padro;
- Falhas na impresso;
- Manchas acentuadas;
- Sujidades.
c. CIassificao dos defeitos em tampas de pIsticos
Defeitos crticos
- Rosca defeituosa;
- Cor totalmente diferente do padro;
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- Tampas quebradas e rachadas;
- Mal fechamento e quebra no fechamento;
- Batoque mal embutido;
Defeitos maiores
- Vrias tonalidades de cor;
- Divergncia entre tonalidade da cor e a cor padro;
- Presena de rebarbas e lascas;
- Estrangulamento;
- Sujidades.
Defeitos menores
- Pequenas manchas e arranhes.
d. CIassificao dos defeitos dos batoques

Defeitos crticos:
- Dimenses fora do padro (m vedao).
Defeitos maiores
- Rebarbas que dificultam o fechamento;
- Tonalidade amarelada;
- Sujidades;
- Manchas acentuadas;
- Rebarbas que dificultam o fechamento.
e. CIassificao dos defeitos dos rtuIos

Defeitos crticos
- Falta de impresso;
- Impresso borrada ilegvel;
- Erros de impresso;
- Falhas ou falta de letras na dosagem;
- Mistura de rtulo.
69
Defeitos maiores
- Falhas ou falta de letras diferentes da dosagem;
- Falta de enquadramento;
- Grande variao de cor;
- Impresso borrada;
- Falta de traos de referncia.
Defeitos menores
- Pequena falha de enquadramento;
- Impresso pouco borrada;
- Pequenas variaes de cor;
- Pequenos desvios de tamanho;
- Tinta ainda mida (borra de atrito).
70
Referncias:
th
2.Dean, D.A.; Evans, E.R.; Hall, I.H. Pharmaceutical Packaging Technology. 1
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ed. London: Taylor & Fran-
cis, 2000. 635p.
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o Nacional da ndstria, 1987. 94p.
11.Arajo, L.L.T. Controle de Qualidade de Medicamentos (Apostila). Juiz de Fora: Faculdade de Farmcia
e Bioqumica da Universidade Federal de Juiz de Fora, 1993.

71

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