ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

15) TRATAMENTO FARMACOLGICO DA DOR COM OPIIDES

A dor uma sensao protetora (fisiolgica) bem como perturbao fsica e emocional desagradvel, originada em receptores de dor (nociceptores) que respondem muitos estmulos e ameaas a integridade tissular. Existem duas vias para a transmisso da dor: - a via para dor rpida, discriminada de modo preciso, que se movimenta diretamente do nociceptor para a medula espinhal usando fibras A mielinizadas e a partir da medula espinhal para o tlamo, usando o trato neo-espinotalmico. - a via para a dor conduzida de forma lenta e contnua, transmitida do nociceptor medula espinhal utilizando fibras C no mielinizadas, e, a partir da medula espinhal para o tlamo, empregando o trato paleoespinotalmico com maior riqueza de circuitos e conduo mais lenta. O processamento central das informaes de dor inclui a transmisso do tlamo ao crtex somatossensorial, onde as informaes de dor so percebidas e interpretadas, ao sistema lmbico, em que os componentes emocionais da dor so vivenciados, e transmisso aos centros do tronco cerebral, onde as respostas do sistema nervoso autnomo so recrutadas. A modulao da experincia de dor ocorre por meio do centro analgsico endgeno no mesencfalo, nos neurnios noradrenrgicos pontinos e o ncleo da rafe magno na medula, que envia sinais inibitrios aos neurnios do corno dorsal na medula espinhal. O corno dorsal funciona como uma estao rel (liga-desliga) de transmisso da dor. A transmisso no corno dorsal est sujeita diversas influncias moduladoras, constituindo o mecanismo de controle do porto, ou seja, este sistema regula a passagem de impulsos das fibras aferente perifricas para o tlamo atravs de neurnios de transmisso que se originam no corno dorsal. Os interneurnios inibitrios so ativados por neurnios inibitrios descendentes ou por estimulao aferente no nociceptiva. Essa inibio descendente mediada principalmente por encefalinas, 5-HT, noradrenalina e adenosina. Os opiides causam analgesia por ativar essas vias descendentes da dor, por inibir a transmisso aferente do corno dorsal e por inibir a excitao das terminaes nervosas sensoriais da periferia. Cientificamente, a dor encarada dentro do contexto da nocicepo. A nocicepo se refere atividade do sistema nervoso aferente (que transporta o sinal da periferia ao SNC) , induzida por estmulos nocivos, tanto exgenos (mecnicos, qumicos, fsicos e biolgicos) quanto endgenos (inflamao, aumento de peristaltismo, isquemia tecidual). Sua recepo em nvel perifrico se d em estruturas especficas, situadas nas terminaes nervosas livres denominadas nociceptores. Os nociceptores so terminaes nervosas receptivas que respondem aos estmulos mecnicos, trmicos e qumicos. Os neurnios nociceptivos transmitem impulsos aos neurnios do corno dorsal empregando neurotransmissores qumicos. As vias neo-espinotalmica e paleoespinotalmica so usadas para transmitir a informao dolorosa ao crebro. O crebro modula a dor, mediante vias eferentes inibitrias neuroanatmicas, servindo-se dos peptdeos 1 opiides endgenos. Assim, a sensao dolorosa resultante desses dois processos. Toda essa atividade nervosa est vinculada presena de neurotransmissores, tanto na vias aferentes (substncia P, GABA, colecistocina, somatostatina e encefalinas) quanto nas eferentes (acetilcolina, dopamina, noradrenalina, serotonina e encefalinas). possvel atuar sobre essas substncias endgenas. Assim, clonidina, agonista alfa-2-adrenrgico, produz significativa analgesia quando administrada no lquido cefaloraquidiano; antidepressivos tricclicos, preservadores de serotonina, modulam impulsos descendentes do crebro, reduzindo dor neuroptica; baclofeno, composto gabargico, produz analgesia no tratamento da neuralgia do trigmeo noresponsiva a outros agentes. A reatividade emocional dor corresponde interpretao afetiva dessa sensao, de carter individual, influenciada por estados ou traos psicolgicos, experincias prvias e fatores culturais, sociais e ambientais. Esses fatores so capazes de filtrar, modular ou distorcer a sensao dolorosa, que aproximadamente igual em todos os indivduos que possuem as vias nervosas ntegras. No caso de muitas condies patolgicas, a leso tecidual constitui a causa imediata da dor, havendo conseqente liberao local de uma variedade de agentes qumicos que se supe iro atuar sobre as terminaes nervosas, ativando-as diretamente ou potencializando sua sensibilidade a outras formas de estimulao. Levando-se em conta a intensidade da dor, a dor leve preferencialmente tratada com analgsicos no opiides (AINES AAS 1000mg ou paracetamol 1000mg). Para a dor moderada ou para leve no responsivas s primeiras medidas, usam-se associaes entre analgsicos opiides e no-opiides (codena 30mg e paracetamol 500mg). No tratamento de dor intensa ou moderada no responsiva, so preferveis os analgsicos opiides (codena + paracetamol ou ibuprofeno ou cetoloraco; ou morfina intravenosa). mais fcil prevenir a dor ou trat-la bem precocemente do que tentar reverter a dor j instalada. O tratamento da dor instalada (analgesia) mais difcil, pois j foram desencadeados mecanismos envolvidos na sensibilidade dolorosa, intensificando a dor. Realiza-se analgesia quando se atinge um estado em que o indivduo no sente mais dor. J a anestesia significa a perda da sensao dolorosa e de outras sensaes, associada ou no a perda da conscincia. Os analgsicos suprimem a dor enquanto os anestsicos suprimem a sensibilidade. Analgsicos e anestsicos atuam em diferentes locais, desde o nociceptor perifrico at o crtex cerebral, passando por estruturas de conduo nervosa de dor. Mecanismos da dor e nocicepo: Os nociceptores polimodais (PMN) constituem o principal tipo de neurnio sensorial perifrico que responde a estmulos nocivos. A maioria consiste em fibras C no mielinizadas, cujas terminaes respondem a estmulos trmicos, mecnicos e qumicos. Os estmulos qumicos que

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA atuam sobre os PMN causando dor incluem a bradicinina, a 5-HT e a capsaicina. Os PMN so sensibilizados pelas prostaglandinas (abaixam o limiar de excitabilidade), o que explica o efeito dos AINES que inibem a ciclo-oxigenase (COX-1 e COX-2) do cido araquidnico das clulas inflamatrias (araquidonato), e consequentemente reduzem a sntese de prostanides (PGE2 e PGI2). Portanto, as prostaglandinas em si no causam dor, mas potencializam acentuadamente o efeito de outros agentes na produo da dor, como a 5-HT ou a bradicinina. Elas sensibilizam as terminaes nervosas a outros agentes, por inibir os canais de potssio e ao facilitar os canais de clcio (Ca+). importante assinalar que a prpria bradicinina causa liberao de prostaglandinas e, por conseguinte, exerce um poderoso efeito de auto-sensibilizao sobre os aferentes nociceptivos. De forma simplificada, o mecanismo de transmisso da dor pode ser explicado da seguinte maneira: 1) os estmulos nocivos endgenos ou exgenos que agem sobre o corpo causam a liberao pelas clulas locais de substncias (substncia P, bradicinina, prostaglandinas, neurocinina A e neurocinina B etc.) que incidiro sobre os nociceptores ativando-os e/ou modulando sua atividade excitatria. 4) no crtex somatossensorial as informaes de dor so percebidas e interpretadas; j no sistema lmbico os componentes emocionais da dor so vivenciados; e nos centros do tronco cerebral as respostas do sistema nervoso autnomo so recrutadas.

2) os neurnios nociceptivos ativados transmitem impulsos eltricos aos neurnios do corno dorsal da medula espinhal atravs de fibras A e C. 3) os corpos celulares dos neurnios nociceptivos efetuam sinapses com os neurnios do trato espinotalmico ao nvel da medula espinhal, servindo-se para isso de neurotransmissores (principalmente do glutamato que age sobre os receptores AMPA). Os impulsos nervosos conduzidos pelas fibras A (de conduo rpida e localizada) so transportados do corno dorsal da medula espinhal ao crtex cerebral atravs da via neoespinotalmica, enquanto os impulsos conduzidos pelas fibras C (de conduo lenta) so comunicados ao crtex cerebral atravs da via paleoespinotalmica.

5) O crebro modula a dor diretamente mediante as vias eferentes inibitrias, e indiretamente atravs da Substncia Gelatinosa. Essa modulao ocorre no corno dorsal e denomina-se sistema de controle do porto. Os neurnios inibitrios descendentes utilizam principalmente a 5-HT para exercerem as suas sinpses. A substncia gelatinosa consiste em interneurnios inibitrios curtos (utilizam encefalinas e GABA como neurotransmissores) que regulam a transmisso na primeira sinapse da via nociceptiva entre as fibras nervosas primrias (A e C) e os neurnios de transmisso do trato espinotalmico. A substncia gelatinosa ativada pelos neurnios inibitrios descendentes ou por estimulao aferente no nociceptiva. Por outro lado, ela inibida pelos estmulos nociceptivos das fibras C, de modo que a atividade persistente das fibras C (dor crnica) facilita a excitao dos neurnios do trato 2

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA espinotalmico que encaminham o impulso de dor ao crebro. 6) as aes do sistema nervoso autnomo em resposta ao impulso da dor consistem principalmente em elevao da freqncia cardaca, sudorese, etc. 7) os opiides promovem analgesia ao excitar indiretamente (atravs do ncleo da rafe magna NRM) os neurnios da via descendentes que por sua vez ativam a substncia gelatinosa; agem tambm diretamente nas sinpses do corno dorsal e sobre as terminaes perifricas dos neurnios aferentes nociceptivos. Mediadores qumicos na via nociceptiva: Os principais grupos de substncias que estimulam as terminaes nervosas na pele so a 5-HT, histamina, acetilcolina, bradicinina, cido lctico, ATP, ADP, K+, prostaglandinas (potencializam a ao da bradicinina) e a capsaicina (substncia encontrada em pimentes e pimenta malagueta). Transmissores e moduladores na via nociceptiva: Dentre as substncias destacam-se as taquicinas (substncia P, a neurocinina A e a neurocinina B) que esto distribudas no sistema nervoso central e perifrico, e possuem os seus respectivos receptores: NK1, NK2 e NK3. Esses receptores so um potencial alvo para novas drogas analgsicas (antagonismo), apesar de ainda s terem sido desenvolvidas em modelos animais de dor inflamatria. Uma outra classe de moduladores so os peptdeos endgenos beta-endrofina, met-encefalina, leu-encefalina e a dinorfina. Esses peptdeos esto amplamente distribudos no crebro. Outros mediadores: - o glutamato liberado de neurnios aferentes primrios e, ao atuar sobre os receptores AMPA, responsvel pela transmisso sinptica rpida na primeira sinapse no corno dorsal. - o GABA liberado por interneurnios da medula espinhal. Inibe a liberao de transmissores por terminaes aferentes primrias no corno dorsal. - a 5-HT o transmissor dos neurnios inibitrios que vo desde o NRM (ncleo da rafe magna) at o corno dorsal. - a noradrenalina o transmissor da via inibitria do lcus ceruleus at o corno dorsal e, possivelmente tambm, de outras vias antinociceptivas. - a adenosina tem dupla atividade ao regular a transmisso nociceptiva, em que a ativao dos receptores A1 provoca analgesia, enquanto a ativao dos receptores A2 exerce efeito inverso. Receptores opiides: Existem trs tipos de receptores opiides, denominados , e (mu, delta e capa), que medeiam os principais efeitos farmacolgicos dos opicidos, inclusive alguns efeitos indesejveis tais como depresso respiratria, euforia, sedao e dependncia. Os opiides analgsicos so em sua maioria agonistas dos receptores . 3 Os receptores so provavelmente mais importantes na periferia, mas tambm podem contribuir para analgesia. Os receptores contribuem para a analgesia ao nvel medular e podem induzir sedao e disforia, porm produzem relativamente poucos efeitos indesejveis e no contribuem para a dependncia. Alguns analgsicos so seletivos. Os receptores no so verdadeiros receptores opiides, mas constituem o local de ao de certos agentes psicoticomimticos. Todos os receptores opiides esto ligados atravs das protenas G inibio da adenilatociclase. Alm disso, facilitam a abertura dos canais de K+ (causando hiperpolarizao) e inibem a abertura dos canais de Ca+ (inibindo a ao de transmissores). Frmacos no opiides (AAS, AINES, PARACETAMOL): Os medicamentos analgsicos no narcticos por via oral mais comuns so a aspirina, outros AINES e o paracetamol. A aspirina ou cido acetilsaliclico atua em nvel central e perifrico, bloqueando a transmisso dos impulsos dolorosos. Tambm possui ao antipirtica e antiinflamatria. A aspirina e outros AINES inibem vrias formas de prostaglandinas atravs da inibio da ciclooxigenase. O paracetamol uma alternativa aos AINES. Embora considerado como um equivalente da aspirina como agente analgsico e antipirtico, no possui propriedades anti-inflamatrias. Frmacos analgsicos semelhantes morfina (opiides): O termo opiide aplica-se a qualquer substncia, seja endgena ou sinttica, que produz efeitos semelhantes aos da morfina, que so bloqueados por antagonistas como a naloxona. Anlogos da morfina: so compostos cuja estrutura est intimamente relacionada com a da morfina, que so frequentemente sintetizados a partir da morfina. Podem ser agonistas (morfina, diamorfina ou herona , e codena), agonistas parciais (nalorfina e lrvalorfan) ou antagonistas (naloxona). Derivados sintticos com estruturas no relacionadas com a morfina: petidina ou meperidina, fentanil, metadona, dextropropoxifeno, pentazocina, ciclazocina, etorfina e buprenorfina. Mecanismo de ao: todos os opiides agem atravs dos seus receptores que esto amplamente distribudos no crebro, e que pertencem famlia dos receptores acoplados protena G. Inibem a adenilato ciclase, reduzindo assim o contedo intracelular de AMPC. Todos os trs subtipos de receptores exercem esse efeito, alm de exercerem efeitos sobre canais inicos atravs de um acoplamento direto da protena G ao canal. Atravs desse mecanismo, os opiides promovem a abertura dos canais de potssio e inibem a abertura dos canais de clcio regulados por voltagem, que constituem os principais efeitos observados ao nvel da

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA membrana. Esses efeitos sobre a membrana reduzem tanto a excitabilidade neuronal (visto que a condutncia do potssio provoca hiperpolarizao da membrana) quanto liberao de transmissores (devido inibio da entrada de clcio). Por conseguinte, o efeito global inibitrio ao nvel celular. Os opiides possuem ao espinhal, supra-espinhal e perifrica. Ao espinhal Os agonistas opiides inibem a liberao de transmissores excitatrios a partir dos nervos aferentes primrios e inibem diretamente o neurnio transmissor de dor do corno dorsal. Por conseguinte, os opiides exercem um poderoso efeito analgsico diretamente na medula espinhal.

Ao perifrica-local A injeo de morfina na articulao do joelho aps cirurgia produz analgesia eficaz, abalando o antigo princpio de que a analgesia exclusivamente um fenmeno central. Essa hiptese sustentada pela identificao de receptores mu" funcionais nas terminaes perifricas de neurnios sensitivos. Alm disso, a ativao desses receptores perifricos resulta em diminuio da atividade dos neurnios sensitivos e da liberao de transmissor. Portanto, os opiides se ligam aos seus receptores e com isso causam analgesia por inibir a transmisso da via aferente no corno dorsal, por ativar as vias descendentes da dor, e por inibir a excitao das terminaes nervosas sensoriais na periferia,. Alm disso, podem interferir na interpretao afetiva da dor, devido sua ao ao nvel do sistema lmbico. Os principais efeitos farmacolgicos da morfina so: analgesia, euforia e sedao, depresso respiratria e supresso da tosse, nusea e vmitos, constrio pupilar, reduo da motilidade gastrintestinal e liberao de histamina causando broncoconstrio e hipotenso. Os efeitos indesejveis mais incmodos consistem em constipao e depresso respiratria. Agonistas e antagonistas dos receptores opiides: Os opides variam no apenas na sua especificidade com os diversos tipos de receptores, como tambm na sua eficcia ao nvel dos diferentes tipos de receptores. Assim, alguns agentes atuam como agonistas em um tipo de receptor e como antagonistas ou agonistas parciais em outros, produzindo um quadro farmacolgico muito complicado. Agonistas puros: este grupo inclui a maioria das drogas tpicas semelhantes morfina. Todas possuem alta afinidade pelos receptores e, em geral, menor afinidade pelos receptores e . Alguns frmacos deste tipo (codena, metadona e dextropropoxifeno) so denominados agonistas fracos, visto que seus efeitos mximos, tanto analgsicos quanto indesejveis, so menores do que o da morfina e no produzem dependncia. Como exemplo de agonistas parciais e agonistas-antagonistas mistos so a nalorfina e pentazocina. Dentre os antagonistas, os representantes so a naloxona e a naltrexona. Tolerncia e dependncia: A tolerncia aos opiides (isto , aumento da dose necessria para produzir determinado efeito farmacolgico), desenvolve-se rapidamente. A dependncia um fenmeno que envolve dois componentes separados: a dependncia fsica e a dependncia psicolgica. A dependncia fsica est relacionada a uma sndrome de abstinncia fisiolgica e que parece estar estreitamente relacionada com a tolerncia. A morfina tambm produz uma acentuada dependncia psicolgica, manifestada na forma de desejo mrbido pela droga. Uso clnico dos agentes analgsicos: A escolha e a via de administrao dos agentes analgsicos dependem da natureza e da durao da dor. Com 4

Ao supra-espinhal Entretanto, os opiides aumentam a atividade em algumas vias neuroniais, presumivelmente ao suprimir a deflagrao dos interneurnios inibitrios. Os locais de ligao de opiides nas vias descendentes moduladoras da dor so de importncia particular, incluindo a medula rostral ventral, o lcus cerleus e a rea da substncia cinzenta periaquedutal do mesencfalo. Nesses locais, bem como em outras regies, os opiides inibem diretamente os neurnios; todavia, os neurnios que enviam projees para a medula espinhal e inibem os neurnios transmissores da dor so ativados pelas drogas. Foi constatado que essa ativao (indireta) resulta da inibio de neurnios inibitrios em vrios locais.

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA freqncia, utiliza-se uma abordagem progressiva, comeando-se com agentes anti-inflamatrios no esteroidais, suplementados em primeiro lugar por analgsicos opiides fracos e, a seguir, por opiides fortes. Em geral, a dor aguda intensa (traumatismo, queimaduras, dor ps-operatria) tratada com frmacos opiides potentes (morfina, fentanil) administrados por injeo. A dor inflamatria leve (artrite) tratada com agentes anti-inflamatrios no-esteroidais (aspirina, paracetamol), suplementados por agentes opiides fracos (codena, dextropropoxifeno, pentazocina) administrados por via oral. A dor intensa (dor do cncer, a artrite grave, ou a lombalgia) tratada com opiides potentes administrados por via oral, intratecal, epidural ou por injeo subcutnea. comum o uso de sistemas de infuso controlados pelo paciente.

Frmacos adjuvantes no tratamento da dor: So medicamentos como os antidepressivos tricclicos, os anticonvulsivantes e agentes ansiolticos. As medicaes antidepressivas tricclicas (imipramina, amitriptilina e doxepina), que bloqueiam a remoo da serotonina da fenda sinptica, so capazes de produzir o alvio da dor em algumas pessoas, principalmente nas neuralgias psherpticas. A dor neuroptica crnica frequentemente no responde aos opiides, sendo tratada com agentes antidepressivos tricclicos (amitriptilina) ou outras drogas, como a carbamazepina e fenitona.

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