Meningitis bacteriana en nios

La meningitis en una enfermedad infecciosa aguda severa causada por varios microorganismos, incluyendo virus, bacterias, parsitos y hongos. Las tasas de mortalidad asociadas a esta enfermedad pueden ser tan bajas como 2% en lactantes y nios, como tambin tan altas como 20-30% en neonatos y adultos. La sordera transitoria o permanente, u otras secuelas neurolgicas, se presentan en ms de un tercio de los sobrevivientes. Desde su advenimiento, los agentes antimicrobianos han tenido un profundo efecto en el curso clnico y pronostico de la meningitis. Sin embargo, su efecto ha tenido slo una modesta mejora en cuidados intensivos avanzados y en la disponibilidad de nuevos y ms activos ATB blactamasas (+). Adems, el perfeccionamiento en el tratamiento puede resultar en slo una mejor comprensin de los eventos fisiopatolgicos que ocurren despus de la activacin de la respuesta inflamatoria tanto por la bacteria como por sus productos, y de los mecanismos moleculares relacionados con la coagulacin vascular, shock y la gnesis del dao a nivel cerebral. Con la introduccin de vacunas conjugadas efectivas contra H. Influenzae tipo B, la incidencia de la meningitis causada por este patgeno ha disminuido en mas de un 99% en pases que han implementado esta vacuna dentro de su programa de vacunacin. Este notable logro de la Salud Pblica es opacado por la no disponibilidad de esta vacuna a nivel mundial, por el rpido desarrollo de cepas de neumococo resistentes a varios de los ATB de uso comn y a las epidemias de enfermedad meningoccica en muchos pases en vas de desarrollo. Con la introduccin de vacunas conjugadas contra 7 de las cepas ms comunes y resistentes de Streptococo Pneumoniae causante de enfermedad invasiva en nios, se espera una reduccin de la enfermedad neumoccica invasiva, incluyendo meningitis, en pases que implementan el programa de inmunizacin universal. Sin embargo, vacunas con 9-valent o 11-valent sern probablemente necesarias para mediar con los distintos serotipos circulantes entre reas geogrficas. Son necesarias investigaciones concentradas en el desarrollo de vacunas meningoccicas con inmunogenicidad mejorada contra los serogrupos ms prevalentes en el mundo, incluyendo las cepas del grupo B.

Bacteriologa
Una gran variedad de bacterias causan meningitis purulenta. Durante el periodo neonatal, incluyendo desde prematuros y de trmino hasta los 3 meses de edad, los estreptococos del grupo B son la causa ms frecuente en pases desarrollados. Ms casos son causados por subtipos del grupo III, y la enfermedad usualmente se presenta despus de la primera semana de vida. Bacilos entricos son la segunda causa en esta poblacin, especialmente cepas de Escherichia Coli que poseen el antgeno K1. En muchos pases en vas de desarrollo, E. Coli y otros bacilos gram negativos como Klebsiella, Enterobacter y Salmomella son causas importantes de meningitis en recin nacidos. Listeria monocytogenes es ocasionalmente responsable de meningitis bacteriana en ente grupo etario, especialmente en zoonosis. Tal como la infeccin producida por Streptococo B, Listeria usualmente ocurre despus de la primera semana de vida. El serotipo IVb de Listeria ha sido implicado en muchos casos. En lactantes y preescolares, Streptococo Pneumoniae, Neisseria Meningitidis y Haemophylus Influenzae tipo B (raro en reas con vacunacin de rutina para este agente) son las causas ms frecuentes. En nios mayores de 5 aos y adultos son casi exclusivamente afectados por Streptococo Pneumoniae y Neisseria Meningitidis. En inmunosuprimidos y en pacientes que han sufrido procedimientos neuroquirrgicos, la meningitis puede ser causada por distintas bacterias como especies de Staphylococcus, bacilos gram negativos o Pseudomona aeruginosa. Cepas encapsuladas de H. Influenzae son clasificadas pos el polisacrido capsular en tipos a-f; sin embargo, ms del 95% de los cuadros invasivos son provocados por el tipo B. con la vacunacin rutinaria de vacunas conjugadas en varios pases, la enfermedad provocada por este organismo casi ha desaparecido, siendo reemplazado por otros tipos capsulares. Aunque ms de 90 serotipos de neumococo han sido identificados basados en sus polisacridos capsulares, son pocos los relacionados comnmente con enfermedad invasiva y meningitis. Casi todas las cepas de neumococo penicilina-resistentes causantes de meningitis pertenecen a los serotipos 6, 9, 14, 18 y 23.

El meningococo ha sido dividido en serogrupos basados en los diferentes antgenos de su cpsula (A, B, C, D, X, Y, Z, W-135 y 29-E). los grupos B, C, Y y W-135 son los ms frecuentemente asociados con enfermedad invasiva en USA y otros pases desarrollados, donde el grupo A desarrolla epidemias en varios otros pases, especialmente frica sub-Sahara. El grupo B es el ms comn en Latinoamrica. Los serotipos del meningococo son definidos basados en los diferentes entre las clases 2 y 3 de sus protenas de membrana externa, donde las diferencias en la clase 1 determinan subtipos. Ms de 20 serotipos y por lo menos 10 subtipos de protena clase 1 han sido identificados.

Epidemiologa
La frecuencia de meningitis neonatal vara bastante entre diferentes instituciones y reas geogrficas, con tasas que van desde 2 a 10 casos por 100000 habitantes. Ms de 2/3 de todos los caos de meningitis neonatal en pases desarrollados son causadas por streptococo grupo B y bacilos gram negativos. Listeria es encontrada ocasionalmente, y es asociada usualmente a infeccin materna adquirida por contaminacin de productos lcteos. En pases en vas de desarrollado, los bacilos gram negativos son los patgenos predominantes en recin nacidos; sin embargo, el Streptococo grupo B y Listeria han sido aislados de manera creciente. Las infecciones son adquiridas frecuentemente por transmisin vertical, pero la transmisin nosocomial es tambin importante, especialmente en prematuros pequeos para la edad gestacional, quienes requieren cuidados intensivos por largo tiempo. Streptococo Viridans, Enterococo, Staphylococo y H. influenzae no tipificado pueden causar meningitis tambin. Aunque muy precozmente los recin nacidos son colonizados por varios microorganismos con los cuales tiene contacto, la sepsis se presenta en poco menos del 2% de estos nios. Cerca de un 25% de los lactantes que presentan septicemia desarrollan meningitis. Haemophylus Influenzae tipo B es comnmente una enfermedad de la infancia. Los bebs en su primer ao de vida tienen las ms altas tasas; muchos casos son en nios con edades entre 3 meses y 3 aos. La enfermedad en menos frecuente en menores de 3 meses y en mayores de 5 aos. Durante los primeros meses e vida, muchos infantes son protegidos por los anticuerpos adquiridos de la madre. Los nios naturalmente desarrollan inmunidad contra Haemophylus despus del tercer ao de vida, y las concentraciones de anticuerpos de poliribosilribitol fosfato alcanzan valores de adultos a los 7 aos de edad. La meningitis meningoccica y neumoccica tienen sus ms altas tasas en el primer ao de vida, y es raro que se presente en nios menores de 3 meses de edad. A diferencia de las infecciones por H. Influenzae, estos 2 microorganismos pueden causar infeccin sistmica a cualquier edad, tanto en nios como en adultos. Aunque condiciones de vida precarias incrementan el riesgo de meningitis, otros factores, como la asistencia a jardines infantiles, contribuyen en la frecuencia de la enfermedad. Sin embargo, la alta tasa alcanzada en algunos grupos tnicos (indio americano, Inuit y raza negra) y en algunas familias, y la observacin de hermanos de pacientes con meningitis que pueden tener una deficiencia en la sntesis del anticuerpo contra H. influenzae, orientan hacia la probable existencia de una predisposicin gentica a la infeccin. La mayora de los casos de meningitis se presenta espordicamente; slo las infecciones del meningococo pueden ocurrir en forma epidmica. El meningococo es transmitido de persona a persona por las secreciones nasofarngeas de un paciente o portador, y la transmisin normalmente requiere contacto directo. Las mayores epidemias han ocurrido en Amrica del Sur, Finlandia, Mongolia, y Africa subsahariana. Los brotes han sido descritos en campamentos militares durante cada periodo de movilizacin nacional, y en estudiantes que viven en los dormitorios en las escuelas americanas. El riesgo de adquirir un caso secundario de enfermedad por meningococo o Haemophilus aumenta grandemente despus de la exposicin a la infeccin primaria en la familia. La enfermedad por Haemophilus es el ms probable para ser adquirida por los infantes no vacunados y por los nios menores de 4 aos de edad, considerando que para meningococo la frecuencia de casos secundarios es creciente para los miembros familiares de cualquier edad.

Patognesis
La meningitis normalmente proviene de la invasin del torrente sanguneo por organismos que han colonizado las superficies mucosas. En el periodo neonatal, los patgenos son adquiridos principalmente (aunque no exclusivamente) durante el nacimiento por el contacto y aspiracin de las secreciones del tracto genital e intestinal de la madre. Los neonatos con largo perodo de tiempo en incubadora tambin pueden ser expuestos a mltiples patgenos nosocomiales. En los infantes y nios, la meningitis se desarrolla usualmente despus que las bacterias encapsuladas han colonizado el nasopharynx se diseminan por la sangre. Las infecciones virales del tracto respiratorio superior preceden frecuentemente a la invasin del torrente sanguneo. Como consecuencia, los organismos penetran los sitios vulnerables de la barrera hematoenceflica (BHE) (Ej.: plexo corodeo y los capilares cerebrales) hasta alcanzar el espacio subaracnodeo. La meningitis tambin puede desarrollarse por extensin directa de la infeccin desde un seno paranasal o desde el odo medio a travs del mastoides hacia las meninges. El trauma severo en la cabeza con fractura del crneo y la salida de lquido cefalorraqudeo (LCR) pueden llevar a meningitis, normalmente causada por Streptococo Pneumoniae. La bacteria pueden ser inoculada directamente en el LCR a travs de defectos congnitos de la duramadre (seno drmico o el mielomeningocele), procedimientos neuroquirrgicos (como son las derivaciones de shunts de LCR), las heridas penetrantes, o la extensin desde un foco supurativo paramenngeo.

Fisiopatologa
La intensa inflamacin dentro del espacio subaracnodeo observado por puncion lumbar de LCR, y el dao neurolgico resultante, no es el resultado directo de las bacterias sino de la activacin de las vas inflamatorias por los microorganismos o sus productos. Cuando los patgenos han entrado en el sistema nervioso central, ellos se reproducen rpidamente y liberan componentes de su pared celular activos o asociados a su membrana, como por ejemplo el cido lipoteicoico y fragmentos de peptidoglicano de organismos gram positivos y el lipopolisacrido de bacterias gram negativas. Los antibiticos que actan a nivel de la pared celular causan rpida lisis bacteriana, la cual puede inicialmente causar la liberacin de estos productos bacterianos en el LCR.

Estas potentes sustancias inflamatorias pueden estimular a las clulas macrofgicas cerebrales (astrocitos y microglias), al endotelio del capilar cerebral o ambos para producir citokinas como TNF, Interleukina-1 y otros mediadores inflamatorios como la Interleukina-6, Interleukina-8, Factor activador de plaqueta, xido ntrico, metabolitos del cido araquidnico (prostaglandinas y prostaciclinas), y protenas derivadas de macrfagos. Las citokinas activan receptores promotores de adhesin en el endotelio de las clulas vasculares cerebrales y leucocitos, atrayendo a los neutrfilos a estos sitios. Como consecuencia, los leucocitos penetran en las uniones intercelulares del endotelio capilar y liberan los productos proteolticos y radicales txicos de oxgenos. Estos eventos producen una lesin al endotelio vascular con alteracin de la permeabilidad de BHE. Dependiendo de la potencia y duracin de los estmulos inflamatorios, las alteraciones en la permeabilidad permitirn el ingreso de protenas sricas de bajo peso molecular en el LCR, que lleva a edema vasognico. Adicionalmente, un gran nmero de leucocitos entran al espacio subaracnodeo y liberan substancias txicas que contribuyen a la produccin del edema citotxico. Como resultado del alto contenido de protenas y clulas, el incremento de la viscosidad del LCR contribuye a la generacin del edema intersticial. Todos estos eventos inflamatorios, si ellos no son modulados rpida y eficazmente, pueden causar la alteracin de la dinmica del LCR (edema cerebral, hipertensin intracraneana), del metabolismo cerebral y de la autorregulacin cerebrovascular (reduccin del flujo sanguneo cerebral). La investigacin hoy se enfoca en la delineacin de los mecanismos que participan en la lesin neuronal, posiblemente a travs de la participacin de los potenciales mediadores como son el oxgeno reactivo y sustancias nitrogenadas, aminocidos excitatorios, metaloproteinasas, y caspasas que median en la apoptosis celular. Adicionalmente, mucha evidencia sugiere que una red compleja de citokinas, chemokinas, enzimas proteolticas y oxidantes forman parte de la cascada inflamatoria que lleva a la destruccin tisular en la meningitis bacteriana. El uso de marcadores genticos, de bloqueo farmacolgico de estas vas moleculares, o el uso de ambos, podra prevenir el dao irreversible focal o difuso frecuentemente asociado con esta enfermedad.

Manifestaciones clnicas
El cuadro clnico de la meningitis bacteriana aguda depende principalmente de la edad del paciente. Las manifestaciones clsicas descritas en los nios mayores y en adultos muy pocas veces estn presentes en los infantes. En general, mientras ms joven el paciente, son ms sutiles y atpicas los signos y sntomas. La meningitis clsica de nios y adultos normalmente empieza con fiebre, fros, vmitos, fotofobia, y severo dolor de cabeza. De vez en cuando, el primer signo de enfermedad es una convulsin durante que puede repetirse durante la progresin de la enfermedad. Irritabilidad, delirio, adormecimiento, letargia y el coma tambin pueden desarrollarse. Como la respuesta inflamatoria en el LCR se intensifica en la meningitis bacteriana, el hallazgo fsico ms consistente, en los nios y adultos es la presencia de rigidez de nuca asociado con los signos de Brudzinski y de Kernig. Estos signos y sntomas son comunes a todos los tipos de meningitis Otras manifestaciones, sin embargo, son asociadas con infecciones especficas. Erupciones petequiales y purpricas son frecuentemente indicadoras de meningococcemia, aunque pueden estar presentes en la meningitis por H. influenzae. El rash muy raramente ocurre con las infecciones neumoccicas. El rpido desarrollo de erupciones hemorrgicas mltiples en asociacin con shock casi patognomnico de meningococcemia (Waterhouse - Sndrome de Friderichsen). El compromiso articulas sugiere infeccin por meningococo o H. influenzae, y puede presentarse se manera precoz (artritis supurativa) o tarda (artritis reactiva) en el curso de la enfermedad. La presencia de drenaje crnico a travs del odo o la historia de trauma de cabeza con o sin la fractura del crneo es ms probablemente para ser asociado con meningitis neumoccica.

Diagnstico
Un diagnstico definitivo de meningitis va a depender del examen y cultivo del LCR. Siempre que el mdico sospeche meningitis, debe realizarse una puncin lumbar. Un diagnstico precoz seguido por un manejo mdico apropiado puede llevar a un resultado favorable. En neonatos, el procedimiento debe ser considerado cuando se sospecha sepsis, porque la meningitis se asocia con sepsis en un 20-25% de los casos. En los infantes, la fiebre y convulsiones pueden ser los nicos signos iniciales de meningitis.

Cuando hay signos neurolgicos focales, sobre todo signos pupilares o inestabilidad cardiovascular, estando acompaado por papiledema o no, el uso de TAC o RNM craneana debe considerarse previo a la puncin lumbar, para excluir un absceso cerebral o edema cerebral generalizado y evitar el dao por herniacin. El examen del LCR de un paciente con meningitis bacteriana aguda revela caractersticamente un fluido turbio, con aumento en el recuento de glbulos blancos y predominio de Polimorfonucleares; concentracin de glucosa baja respecto al valor srico; una concentracin elevada de protenas y una tincin y cultivos positivos para el microorganismo causal. En algunos casos, sobre todo en etapas tempranas de la enfermedad, el recuento celular puede ser normal a pesar de un cultivo de LCR positivo. En estos casos, una puncin lumbar repetida varias horas despus normalmente mostrar elevacin de leucocitos. Una concentracin de glucosa menor de 200 mg/L en LCR es asociada a un mayor grado de deterioro auditivo. La probabilidad de ver bacterias en un Gram LCR depender del nmero presente de microorganismos. El lmite ms bajo para detectarlos son aproximadamente 10 5 UFC/mL en LCR, lo que es equivalente a una marcaje positivo en 70-80% de los casos. La sensibilidad es baja, sin embargo, cuando L. monocytogenes es la causa de la meningitis, es frecuente encontrar un nmero pequeo de organismos (103 UFC/mL) presentes en el LCR. La presencia de muchas bacterias por campo en un frotis que nos muestre ms de 107 UFC /mL est asociado a peor pronstico. El rendimiento de un cultivo positivo del LCR disminuye desde un 70-85% a menos de un 50% en pacientes previamente tratados con antibiticos (sobre todo en la infeccin por meningococo), aunque el cambio en los ndices inflamatorios del LCR es a menudo insignificante. Un mtodo de diagnstico prometedor se ha desarrollado, en el cual un amplio rango de primers bacterianos de ADN amplificado es usado para descubrir con rapidez las regiones conservadas por el gen 16S gen del ARN microbiano en el LCR. Los resultados preliminares han sido asociados con una alta sensibilidad, especificidad y valor predictivo para el diagnstico de meningitis bacteriana. Si estos resultados son confirmados y se implementan comercialmente estas tcnicas, muchos de los casos con cultivos negativos o con tratamiento ATB previo podran ser identificados. En pacientes que han recibido un tratamiento ATB eficaz antes de la primera puncin lumbar, los resultados probablemente se modificarn, pero usualmente todava sern orientadores de meningitis bacteriana. En el segundo da de tratamiento, el recuento leucocitario puede ser ms alto que en el momento del diagnstico. Despus de esto el recuento disminuye y los linfocitos pueden ser predominantes a partir del quinto da. El Gram y el cultivo pueden ser negativos en los pacientes con tratamiento previo. Las concentraciones de glucosa y de protenas en el LCR generalmente permanecern alteradas por varios das a pesar del tratamiento eficaz.

Complicaciones
Las complicaciones de la meningitis bacteriana aguda pueden desarrollarse temprano en el curso de la enfermedad, antes del diagnstico o varios das despus de iniciado el tratamiento. Los problemas de la circulacin sistmica frecuentemente se presentan durante el primer da en el hospital en la meningitis bacteriana aguda. El colapso de la circulacin perifrica es una de las ms llamativas y serias complicaciones de la meningitis. Frecuentemente en la mayora est asociado con meningococcemia, pero puede acompaar a otros tipos de infeccin. El shock profundo se desarrolla en estados tempranos de la enfermedad y, sin tratamiento, progresa rpidamente a un resultado fatal. La coagulacin intravascular diseminada (CID) puede ser un hallazgo asociado. La gangrena de las extremidades distales puede ocurrir en pacientes con meningitis meningoccica hemorrgica fulminante. En algunos pacientes, el tratamiento con antibiticos puede agravar inicialmente estos problemas sistmicos, probablemente como resultado de la liberacin de componentes activos como endotoxinas de las paredes celulares o membranas bacterianas rpidamente lisadas. En el pasado, en muchos pacientes con meningitis bacteriana se crea que tenan una secrecin inapropiada de vasopresina (ADH), una condicin que requerira la restriccin de fluidos en el manejo inicial de pacientes con neuroinfeccin. Sin embargo, resultados en investigaciones experimentales y clnicas en la ltima dcada han sugerido que la concentracin elevada de ADH en el suero es una respuesta organizada apropiada a la hipovolemia no reconocida y el uso de fluidos parenterales puede ser

beneficioso. Este conocimiento es importante, porque la presin arterial sistmica debe mantenerse en niveles suficiente para prevenir el compromiso de la perfusin cerebral. Los hallazgos neurolgicos focales como la hemiparesia, tetraparesia, parlisis facial y los defectos del campo visual se presentan temprano o tarde en aproximadamente 10-15% de los pacientes con meningitis, y pueden correlacionarse con alteraciones neurolgicas persistentes a largo plazo. La presencia de signos focales puede asociarse con necrosis cortical, vasculitis oclusiva o trombosis de las venas corticales. La extensin del proceso inflamatorio menngeo puede comprometer al segundo, tercero, sexto, sptimo y octavo nervios craneales en su curso a travs del espacio subaracnodeo. La inflamacin del acueducto coclear y del octavo par puede llevar a la sordera reversible o permanente en 5-30% de los pacientes. Hidrocfalo, de tipo comunicante u obstructivo, se ve de vez en cuando en pacientes en quienes el tratamiento ha sido subptimo o tardo, presentndose ms a menudo en los infantes ms jvenes. Rara vez, los abscesos cerebrales pueden complicar el curso de la meningitis, sobre todo en recin nacidos infectados con Citrobacter diversus o Proteus sp. Las crisis convulsivas ocurren, antes o durante los primeros das de admisin al hospital, en ms de un tercio de los pacientes con meningitis. Aunque la mayora de estos episodios son generalizados, las crisis focales son ms tiles para pronosticar consecuencias neurolgicas adversas que las generalizadas. Adicionalmente, las crisis que son difciles de controlar, que persistan ms all del cuarto da de hospitalizacin y las crisis que se presentan tardamente en el curso de la hospitalizacin tienen una probabilidad mayor de estar asociados con secuela neurolgica. Las efusiones subdurales generalmente no se asocian con los signos y sntomas, normalmente se resuelven espontneamente, estn presentes en ms de un tercio de los pacientes con meningitis y usualmente no se asocian con alteraciones neurolgicas permanentes. Estas colecciones son menos frecuentes en infecciones por el meningococo que por H. Influenzae o neumococo. Las efusiones subdurales se presentan principalmente en los infantes menores de 2 aos de edad. Las indicaciones para la puncin de una efusin subdural incluyen la sospecha clnica que el empiema est presente (fiebre prolongada e irritabilidad, rigidez de nuca asociada a leucocitosis del LCR), una circunferencia craneana rpidamente creciente en un nio sin hidrocfalo, hallazgos de localidad y evidencia de aumento de presin intracraneana. Pueden afectarse las articulaciones al inicio o durante el curso de la meningitis bacteriana. La ocurrencia temprana sugiere invasin directa de la articulacin por el microorganismo, usualmente por H. influenzae tipo B, mientras que la artritis que desarrolla despus del cuarto da de tratamiento es un evento mediado por inmunocomplejos que afectan a varias articulaciones y es frecuentemente visto en infecciones meningoccicas.

Pronstico
El pronstico individual de los pacientes con meningitis bacteriana se relaciona con muchos factores, incluyendo la edad del paciente, tiempo y estabilidad clnica antes del inicio del tratamiento ATB eficaz, tipo de microorganismo, nmero de bacterias o cantidad de productos bacterianos activos en el LCR al momento del diagnstico, intensidad de la respuesta inflamatoria y tiempo transcurrido para esterilizar los cultivos del LCR. Como regla, los pacientes con edades extremas tienen el ms pobre pronstico. Las tasas ms altas de mortalidad y morbilidad ocurren en el periodo neonatal y en el anciano. Las infecciones causadas por estreptococo grupo B, bacilos entricos gram negativos y neumococo son asociados con peor pronstico que aquellos causadas por H. influenzae y por meningococo. En algunos pacientes, la iniciacin tarda del tratamiento ATB o esterilizacin de cultivos de LCR pueden aumentar la tasa con resultado adverso. La cantidad de bacterias o de sus productos se relaciona con un aumento en la produccin de mediadores inflamatorios como TNF (factor de necrosis tumoral), interleukina-1 y prostaglandinas. Mientras mayor es la respuesta inflamatoria en el espacio subaracnodeo por el microorganismo y sus productos, mayor es la probabilidad de secuelas permanentes. Con la iniciacin del tratamiento ATB y medidas de soporte adecuadas, las oportunidades para la supervivencia hoy son excelentes, sobre todo en infantes y nios, para quienes e las tasas de mortalidad se han reducido a menos de 10% y para la meningitis meningoccica en menos de 5%. Las tasas de secuelas a largo plazo, sin embargo, no han sido disminuidas en gran medida, a pesar de los adelantos en el

tratamiento. La proporcin de alteraciones residuales en nios y adultos post-meningitis es aproximadamente de un 15% (el rango va de 10% a >30%). Los infantes y nios que sobreviven a la meningitis son ms propensos de tener crisis, dficit auditivos, de aprendizaje y problemas del comportamiento, y menor inteligencia comparado con sus hermanos sanos que no han tenido meningitis. Durante la ltima dcada, los resultados de varios estudios han mostrado ese dficit neurolgico y auditivo puede ser reducido en pacientes que recibieron tratamiento precoz con dexametasona.

Tratamiento
1.- Antimicrobianos Las opciones de tratamiento antibitico permiten la seleccin de agentes eficaces contra el patgeno probable y son capaces de lograr actividad bactericida adecuada en el LCR. El poder bactericida estimado de varios ATB en cultivos de LCR ha sido extrapolado al hombre a partir de clculos de variables farmacocinticas y farmacodinmicas. El tratamiento emprico inicial escogido debe ser de amplio espectro para cubrir los organismos potenciales para el grupo de edad afectado. Cuando el patgeno especfico es identificado y su antibiograma es conocido, el tratamiento puede modificarse.

En neonatos, el tratamiento emprico inicial convencionalmente ha sido Ampicilina y un Aminoglicsido. Debido a la emergencia de bacilos entricos gram negativos Aminoglicsido-resistentes en algunas Unidades de Neonatologa, la preocupacin sobre el efecto nefrotxico y ototxico y la baja actividad bactericida de los Aminoglicsidos en LCR, muchos centros en EEUU y otros pases ahora usan Ampicilina y Cefotaxima. Aunque Cefotaxima es eficaz para el tratamiento de meningitis bacteriana, las preocupaciones se presentan sobre si el uso rutinario de una cefalosporina en UCI de Neonatologa llevarn a la emergencia rpida de resistencia de los microorganismos, sobre todo de bacilos gram negativos. Sin embargo, el uso de Cefotaxima tambin tiene ventajas; la droga tiene una alta actividad bactericida en el LCR contra varios coliformes y, a diferencia de los Aminoglicsidos, sus concentraciones sricas no necesitan ser supervisadas para lograr los valores teraputicos. Ceftriaxona, aunque equivalente en actividad a la Cefotaxima, no se recomienda para el uso en el periodo neonatal debido al potencial desplazamiento de la bilirrubina de los sitios de unin a la albmina y profundo efecto inhibitorio en el crecimiento de la flora bacteriana intestinal. En recin nacidos con meningitis causada por gram negativos entricos susceptibles, puede usarse Cefotaxima segura y eficazmente, o combinada con un Aminoglicsido. Para meningitis causadas por estreptococo del grupo B o L. monocytogenes, Ampicilina sola normalmente es satisfactorio despus de 48-72 h iniciales de terapia combinada con un Aminoglicsido. Para la enfermedad causada por una extraa cepa de Estreptococo del grupo B (Ej.: el cual es inhibido pero no eliminado por las

concentraciones logradas por Ampicilina en el LCR) o por especies de Enterococcus, la terapia combinada de Ampicilina y un Aminoglicsido est indicada. La duracin del tratamiento para la meningitis neonatal depende de la respuesta clnica y duracin del cultivo positivo en LCR despus de que el tratamiento se inicia. 10 a 14 das es normalmente satisfactorio para la enfermedad causada por estreptococo grupo B y L. monocytogenes, y un mnimo de 3 semanas de tratamiento se necesitan para la meningitis por bacilos entricos gram negativos. La meningitis por Enterococcus normalmente se trata por 2-3 semanas. Debido al curso clnico imprevisible de la enfermedad y a la imprecisin del examen clnico en la valoracin de la respuesta al tratamiento en neonatos, nosotros creemos que el LCR debe examinarse y debe cultivarse al completar el tratamiento para establecer si se requiere tratamiento adicional. Adems, nosotros recomendamos que deba realizarse una TAC o RNM craneal durante el tratamiento para determinar si las complicaciones intracranianas no ocurran. En los lactantes de 1-3 meses de edad, Ampicilina y Ceftriaxona o Cefotaxima constituyen una terapia emprica inicial conveniente, porque en algunos pacientes Listeria o Enterococo (que es resistente a cefalosporinas) pueden ser el agente causal. La asociacin de Vancomicina con cefalosporinas de tercera generacin se aconseja cuando el S. Pneumoniae es sospechado en base a una tincin de LCR en reas donde la resistencia del neumococo a la penicilina y cefalosporinas han sido descrita. La monoterapia con Cefotaxima o Ceftriaxona normalmente es una parte del manejo para infantes, nios y la mayora de los adultos, debido a la extraordinaria actividad in vitro de estas drogas contra los patgenos menngeos comunes, su excelente seguridad y su habilidad de esterilizar rpidamente los cultivos de LCR. Cloramfenicol raramente se usa en la actualidad en pases desarrollados, debido a su imprevisto metabolismo en los infantes jvenes, su interaccin farmacolgica cuando se administra concomitantemente Fenobarbital, Fenitona, Rifampicina o Acetaminofeno, y la necesidad de supervisar su concentracin en el suero para evitar valores txicos o subteraputicos. Por razones econmicas, sin embargo, el Cloramfenicol frecuentemente se usa como terapia emprica inicial para meningitis en los pases en vas de desarrollo. La efectividad de este antibitico ha disminuido para cepas de Haemophylus resistentes a Cloramfenicol, y los neumococos multi-resistentes normalmente no son eliminados por este agente. Para meningitis por meningococo, un curso corto de tratamiento con Cloramfenicol comnmente se usa en los pases africanos con resultados razonables. Otra razn para el uso de cefalosporinas de tercera generacin en el manejo de la meningitis es que en 20-45% de las cepas de S. pneumoniae, a nivel mundial, son resistentes a la Penicilina. Ms de 2/3 de estas cepas tienen resistencia intermedia (concentracin inhibitoria mnima de 0,1-1,0 g/L), y el resto es muy resistente (>1,0 g/L). Estas cepas tambin pueden ser resistentes al Cloramfenicol y a cefalosporinas de tercera generacin. Aunque muchas de las infecciones causadas por las cepas con resistencia intermedia pueden tratarse con xito con Cefotaxima o Ceftriaxona, nosotros recomendamos la adicin de Vancomicina al tratamiento emprico inicial para asegurar la erradicacin de estas cepas del LCR. Desafortunadamente, las cepas del neumococo que exhiben tolerancia a Vancomicina han sido aisladas in vitro e in vivo; la importancia clnica de este hallazgo es incierto. Para evitar el fracaso potencial de los ATB en pacientes infectados por patgenos menngeos multi-resistentes o tolerantes en el futuro cercano, nuevos ATBs como las Fluoroquinolonas (EJ, Gatifloxacino, Moxifloxacino y el Garenoxacina) estn probndose a nivel preclnico. Trovafloxacina -una quinolona que ya no se comercializa en muchos pases- se ha visto que tiene una la eficacia similar a Ceftriaxona con o sin Vancomicina en nios con meningitis, incluyendo aqullos infectado con neumococos B-lactamasas resistentes. Cepas de N. Meningitidis con resistencia parcial a la penicilina tambin han sido encontrado en EEUU y algunas otras partes del mundo. Aunque no se ha informado todava ningn fracaso clnico en el tratamiento con Penicilina en pacientes con meningitis causado por estas cepas, la monoterapia inicial con cefalosporinas debe continuarse durante 4-5 das, cuando sea econmicamente factible. Nosotros recomendamos fuertemente que se repita la puncin lumbar 24-48 h despus de la admisin si se ha aislado un pneumococcus resistente en el cultivo inicial de LCR, y si el paciente no ha mostrado una clara mejora clnica. La modificacin del tratamiento ATB debe hacerse segn los resultados bacteriolgicos y clnicos. 4-7 das de tratamiento son satisfactorios para la mayora de los infantes y nios con meningitis meningoccica no complicada, 7-10 das para Haemophylus y 10 das o ms para la meningitis por neumococo.

Tratamiento de soporte y adyuvante

La oxigenacin adecuada, prevencin de hipoglicemia y de hiponatremia, tratamiento anticonvulsivante, y medidas diseadas para disminuir la hipertensin intracraneana y que prevengan la fluctuacin en el flujo de sangre cerebral son cruciales en el manejo de pacientes con meningitis bacteriana.

La perfusin cerebral ptima puede mantenerse controlando la fiebre para reducir las demandas metablicas cerebrales, manteniendo las presin arterial dentro del rango normal y por el hiperventilacin para reducir la pCO2 arterial entre 25-30 mm Hg. Sin embargo, algunas autoridades creen que la hiperventilacin no debe ser usada en nios con meningitis bacteriana y evidencia de edema cerebral en TAC craneal, porque la presin intracraneana disminuira a expensas de la reduccin del flujo sanguneo cerebral, posiblemente acercndose al umbral de isquemia. Algunos estudios de casos y controles y de doble-ciego se han realizado para evaluar el rol de los esteroides en infantes y nios con meningitis bacteriana. En la mayora de los ensayos, el tratamiento con Dexametasona se asoci con la mejora en los indicadores de inflamacin menngea, con reduccin en las concentraciones de citokinas en el LCR, y con menos secuelas auditivas y neurolgicas comparadas con el grupo placebo, sobre todo en nios con meningitis por Haemophylus. Las mayores diferencias se observaron cuando la Dexametasona fue dada temprano (Ej.: antes de las primeras dosis parenterales de antibitico) o tarde (Ej.: despus de varias horas o ms desde el inicio del tratamiento ATB). Los resultados en animales han confirmado la importancia de cronometrar para lograr los efectos beneficiosos con el tratamiento de Dexametasona. Inicialmente, investigadores usaron una dosis de Dexametasona de 0,15 mg/kg cada 6 h durante 4 das. La evidencia extensa sugiere que resultados beneficiosos similares pueden ser obtenidos usando una dosis de 0,4 mg/kg cada 12 h por 2 das. Aunque la mayora de los casos de meningitis en estos estudios prospectivos fueron causados por H. influenzae, los datos sugieren que los efectos saludables asociaron con el tratamiento con Dexametasona tambin se aplican a la meningitis por neumococo. Inquieta, sin embargo, que se ha visto un aumento en los pacientes con uso de esteroides de la infeccin causada por cepas de neumococo altamente resistente, debido a la disminucin de la penetracin de ATB cuando la Dexametasona es usada. Para fechar, los datos clnicos disponibles hacen pensar que la Dexametasona no interfiere en la erradicacin del neumococo resistente por el tratamiento combinado con una cefalosporina de tercera generacin y Vancomicina. En vista de estos datos, nosotros creemos que las ventajas del tratamiento con Dexametasona, cuando es dada antes que las primeras dosis parenterales de antibitico, a pesar de las posibles desventajas, nosotros continuamos recomendando esta droga para el manejo de la meningitis bacteriana en infantes y nios. Algunos mdicos, sin embargo, no recomiendan ningn esteroide como tratamiento adyuvante, especialmente ahora que la meningitis por H. influenzae ha desaparecido en EEUU y en otros pases desarrollados y muchas cepas de neumococo son actualmente resistentes a los antibiticos B-lactmicos. Los datos surgieren que el neumococo aislado con tolerancia a Vancomicina, y

el papel putativo de la Dexametasona en el agravante apoptosis de neuronas hipocampales en modelos animales de meningitis, sugieren tener cuidado en el futuro. En ausencia de efectos beneficiosos con el Dexametasona ha sido mostrado en nios africanos desnutridos con meningitis bacteriana. La interpretacin y aplicacin de estos resultados es difcil, sobre todo en los pases desarrollados, desde los hallazgos podran haber sido afectado por el uso de tratamiento antibitico subptimo (presumiblemente asociado con retraso en el clearance bacteriano del LCR y pobres actividad ltica de la pared celular), el acceso tardo a la atencin mdica y tratamiento, inmunosupresin por HIV, y las altas tasas de la morbilidad y mortalidad tempranas. En otro ensayo clnico en adultos con meningitis, con excelente plan metodolgico y administracin temprana de esteroides, el tratamiento con Dexametasona est asociado con una reduccin en la mortalidad y con resultados ms favorables (74% contra 48% para el Dexametasona y placebo, respectivamente), incluso en pacientes infectados con S. Pneumoniae. Cuando las manifestaciones severas de sepsis acompaan a la meningitis, notablemente en el meningococcemia, otras drogas adyuvantes podran ser eficaces. Los recientes datos hacen pensar en el tratamiento con protenas recombinantes incrementadotas de la permeabilidad bactericida podran ser potencialmente tiles en nios con infeccin sistmica por meningococo. El tratamiento de la sepsis severa en adultos con la protena recombinante humana C mejora el resultado de la enfermedad aminorando la activacin de la coagulacin y de la cascada inflamatoria. Aunque estos dos agentes pudieran reducir la severidad de la sepsis, no se espera que ellos interfieran con las alteraciones inflamatorias menngeas porque su penetracin en el LCR probablemente sea pobre.

Prevencin
Vacunacin La inmunizacin es uno de los medios ms eficaces de prevencin de la meningitis bacteriana en nios. Antes de la vacunacin, un 60-70% de todos los casos de meningitis por H. influenzae estaban en los infantes menores de 18 meses de edad. Las nuevas vacunas conjugadas para Haemophylus son mucho ms inmunognicas que la vacuna de polisacrido, y los resultados de estudios en Finlandia y en EEUU mostraron excelente inmunogenicidad y proteccin despus de la iniciacin de un rgimen de cuatro dosis (tres dosis primero y una de booster despus) a los 2-3 meses de edad. La inmunizacin universal con estas vacunas conjugadas han sido asociadas con una reduccin de ms del 99% de enfermedades invasivas causadas por H. influenzae tipo B en pases desarrollados. Los costos e implementacin de estas vacunas en pases en vas de desarrollo presuponen varios problemas que slo pueden superarse con los esfuerzos asociados de los fabricantes de la vacuna, WHO y de instituciones de Salud. Una vacuna polivalente contra el meningococo, que contiene los polisacridos capsulares purificados del grupo A, C, Y e W-135, est disponible, pero no se recomienda para el uso general en los infantes y lactantes debido a la inmunogenicidad inconsistente de los menores. La vacuna se ha recomendado para los nios mayores de 2 aos que estn con alto riesgo de infeccin, como aquellos con asplenia y con deficiencias del Complemento terminales y estudiantes que viven en hogares universitarios, por ejemplo. La emergencia del serogrupo W-135 en frica merece un esfuerzo internacional para introducir esta vacuna tetravalente para prevenir millones de casos potenciales de enfermedad meningoccica. Varios pases europeos han adoptado la vacunacin rutinaria recientemente contra el grupo C del meningococo con una nueva vacuna conjugada. Informacin preliminar obtenida en Gran Bretaa sugiere esta vacunacin universal contra el meningococo del grupo C puesto que ha disminuido la prevalencia de la enfermedad. Cuba y Noruega tienen las vacunas de protenas de membrana externa tambin fabricadas contra el meningococo grupo B. Ensayos del campo realizados en varias partes del mundo mostraron una modesta eficacia esta vacuna; la proteccin ms baja se observ en nios menores. Vacunas para mltiples serotipos del meningococo necesitan ser ms inmunognicas para prevenir estas infecciones en los infantes y lactantes. En el 2000, una nueva vacuna conjugada, dirigida contra siete de las cepas ms prevalentes de neumococo causantes de enfermedad invasiva en EEUU, era aprobada para el uso rutinario en los infantes, empezando a 2 meses de edad. Tres dosis de esta vacuna, dada a los 2, 4, y 6 meses de edad, se asoci con una reduccin de ms de 90% de las infecciones invasivas del neumococo, incluyendo sepsis y meningitis. As, se espera un declive importante de los casos de meningitis neumoccica en el futuro

cercano en los pases que implementaron la inmunizacin universal en la infancia. Como resultado, la inclusin de Vancomicina en el tratamiento emprico inicial ya no es necesaria, porque la prevalencia de neumococos resistentes a B-lactmicos se reducira notablemente.

Quimioprofilaxis
El uso de Ampicilina durante el parto o de Penicilina dadas a las mujeres de alto riesgo (con colonizacin vaginal o rectal prenatal con el Streptococo grupo B) ha sido asociado con reduccin de las tasas de colonizacin neonatal y de sepsis temprana por Streptococo del grupo B. Sin embargo, la mayora de los casos de meningitis estreptoccica presente despus del perodo neonatal, la profilctica durante el parto no ha reducido sustancialmente la frecuencia de estos casos tardos. Vacunas conjugadas contra el Streptococo del grupo B son inmunognicas en mujeres con varios aos de maternidad, y podra ser eficaz en la prevencin de la mayora de las infecciones en recin nacidos. En los infantes y nios, la profilaxis con Rifampicina contra la enfermedad por Haemophylus se recomienda para todos los contactos en su hogar, independiente de la edad, cuando por lo menos uno de los contactos no vacunados es menor de 4 aos de edad. La familia y los contactos en jardines infantiles de una persona con enfermedad meningoccica tambin deben recibir profilctica con Rifampicina. La aplicacin de Ceftriaxona en una dosis intramuscular (125 mg para los nios menores de 12 aos; 250 mg para mayores de 12 aos y adultos) es ms eficaz que la Rifampicina oral en la eliminacin de la portacin de meningococo grupo A nasofarngeo; por consiguiente, puede usarse cuando no pueden tomarse los las dosis orales de Rifampicina (Ej.: durante el embarazo) o cuando la tolerancia al tratamiento oral es imposible. Una dosis oral de Ciprofloxacino, Ofloxacino o de Azitromicina tambin puede erradicar la portacin del meningococo en adultos.

Los desafos futuros

En la ltima dcada, dos adelantos mayores fueron desarrollados en el campo de la meningitis bacteriana: un mejor entendiendo de los mecanismos bsicos de la enfermedad y la eliminacin virtual de meningitis por Haemophylus como resultado de los programas de vacunacin universal. No obstante, importante desafos siguen sin ser resueltos. Nosotros necesitamos evaluar nuevos agentes ATB que son eficaz contra cepas estreptoccicas resistentes y tolerantes. Ms importante, desarrollar nuevas vacunas contra los tipos ms importantes S. pneumoniae, N. meningitidis y S. agalactiae causantes de meningitis en pases desarrollados y en vas de desarrollo. Un esfuerzo universal debe ponerse en accin para constituir vacunas eficaces disponibles para la poblacin mundial. Finalmente, la decodificacin del genoma humano y sus implicancias clnicas potenciales, hacen creble la afirmacin que en el futuro los nuevos mtodos genticos estarn disponibles para predecir nuestra vulnerabilidad a patgenos menngeos especficos, respuesta a agentes antimicrobianos y vacunas, y las consecuencias de la enfermedad.