Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

Guia sobre Reviso Peridica de Produtos

Gerncia de Inspeo e Certificao de Medicamentos e Insumos Farmacuticos.
GIMED/GGIMP/ANVISA.

Braslia, junho de 2012.

www.anvisa.gov.br

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NDICE 1. INTRODUO.................................................................................................................. 3

2.

OBJETIVOS DA RPP ....................................................................................................... 3

3.

VANTAGENS DA RPP ..................................................................................................... 3

4.

FREQNCIA DE REALIZAO DA RPP ...................................................................... 4

5.

ITENS A SEREM CONTEMPLADOS NA RPP................................................................. 4

6.

PROCEDIMENTO E METODOLOGIA PARA REALIZAO DE RPP............................. 6

7. EXPECTATIVAS PARA OS PROGRAMAS DE REVISES PERIDICAS DE PRODUTOS ............................................................................................................................ 8

8. EXEMPLOS DE APLICAO DA REVISO PERIDICA DE PRODUTO COMO FERRAMENTA DE QUALIDADE ............................................................................................ 8

9.

CONCLUSO E RECOMENDAES ............................................................................. 9

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1. INTRODUO

A Reviso Peridica de Produto (RPP) uma ferramenta de qualidade de grande utilidade, adotada h algum tempo pelas principais autoridades regulatrias do mundo. A agncia americana FDA (Food and Drug Administration) exige a adoo desta ferramenta desde 1979. J a agncia europia EMA (European Medicines Agency) tornou efetiva a necessidade de adoo desta ferramenta em 2006. Desde outubro de 2006, com a publicao do assunto nos Guias relacionados Garantia da Qualidade, a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) sinalizava para a importncia da RPP. Em abril de 2010, com a publicao Resoluo RDC 17/2010, a utilizao desta ferramenta tornou-se compulsria no Brasil. Desde ento, a RPP deve ser realizada para todos os medicamentos registrados pela Anvisa. Assim, esta Gerncia toma a iniciativa de publicar a reviso do Guia sobre Reviso Peridica de Produtos com o objetivo de orientar o setor regulado, bem como todos os inspetores do SNVS, sobre as expectativas relacionadas ao cumprimento deste item especfico das Boas Prticas de Fabricao. O contedo deste Guia baseado em referncias internacionais, bem como na experincia desta Autoridade Sanitria e tem o objetivo de realar alguns pontos, ou mesmo temas, em que se observa que no h um entendimento claro ou padronizado por parte dos profissionais da rea. Este documento define princpios e prticas que, embora no devem ser vistos como requisitos legais, so considerados aceitveis. As recomendaes deste guia podem ser seguidas para dar garantia s empresas que esto atendendo s expectativas regulatrias. Alternativamente, as empresas podem optar por adotar procedimentos diferentes, desde que assegurem que estes sejam tecnicamente justificveis. A interpretao do contedo deste documento e as possveis aes decorrentes dessa interpretao so de inteira responsabilidade das empresas que o utilizarem.

2.

OBJETIVOS DA RPP
A RPP uma ferramenta que deve ser utilizada com o objetivo de: Verificar a consistncia do processo de produo existente e determinar se h necessidade de revalid-lo; Determinar a necessidade de fazer mudanas no processo de produo, nos controles de processo (como, por exemplo, monitoramentos e controles em processo) e nas especificaes de produto; Identificar melhorias de produto e processo, ressaltando tendncias e determinando se as especificaes de matrias-primas esto adequadas; Auxiliar na tomada de aes preventivas, ou seja, aes destinadas a eliminar a causa de um potencial desvio ou situao indesejada para evitar que ele realmente ocorra.

Alm de ser uma ferramenta que permite verificar que cada lote de produto liberado durante o perodo de reviso cumpre com os requisitos do processo, que foi previamente validado, e com as especificaes registradas, a reviso deve ter foco no processo e nos sistemas de qualidade, para demonstrar que produtos de qualidade so consistentemente fabricados.

3.

VANTAGENS DA RPP

A RPP pode ser utilizada como parte de um sistema de melhoria contnua para identificar onde os esforos podem ser alocados de forma mais efetiva, contribuindo para: Reduzir o risco de resultados fora de especificao; Minimizar o risco de reprocesso; Aumentar a produtividade; Reduzir o risco de recolhimentos;
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Melhorar a comunicao entre diferentes reas envolvidas com as atividades de fabricao, como produo, qualidade e assuntos regulatrios. A elaborao das RPPs requer recursos para coletar, reunir e analisar todos os dados necessrios, mas as economias decorrentes da reduo de lotes com desvios e das melhorias na conformidade do produto geralmente so superiores ao custo destes recursos.

4.

FREQNCIA DE REALIZAO DA RPP

A RPP deve ser realizada pelo menos anualmente e considerar todos os lotes fabricados ou dispostos (aprovados ou reprovados) durante um perodo de tempo especfico, geralmente, 12 meses. Caso o nmero de lotes fabricados por ano seja inferior a 10 lotes, a empresa poder optar por utilizar, para avaliao estatstica, dados de lotes fabricados anteriormente ao perodo em anlise, j considerados na reviso anterior; ou, mediante justificativa, diminuir a freqncia de elaborao das revises peridicas.

5.

ITENS A SEREM CONTEMPLADOS NA RPP

Os itens a serem contemplados em uma RPP devem ser selecionados de forma que os objetivos da RPP sejam alcanados. A reviso deve minimante contemplar os itens descritos a seguir. A RPP deve incluir no mnimo uma lista de todos os lotes fabricados no perodo avaliado, incluindo aprovados e rejeitados, e uma reviso dos seguintes itens: das matrias-primas e materiais de embalagem utilizados na fabricao; dos resultados de controles em processo e resultados de anlise do produto final; de todos os lotes que falharam em cumprir as especificaes estabelecidas e sua investigao; de todos os desvios que potencialmente impactaram os lotes fabricados e a respectiva investigao; da efetividade resultante das aes corretivas e preventivas adotadas; de todas as mudanas ocorridas relacionadas ao processo e aos mtodos analticos; dos resultados do programa de monitoramento da estabilidade e qualquer tendncia adversa; de todas as devolues relacionadas a problemas de qualidade, reclamaes e recolhimentos e respectivas investigaes; da efetividade das aes corretivas adotadas anteriormente; dos contratos e alteraes contratuais e sua aprovao. A reviso da situao da qualificao de equipamentos e utilidades relevantes, como HVAC, gua, ar comprimido etc, utilizados na fabricao do produto em escopo no considerado essencial. Entretanto, a empresa deve ter condies de comprovar, por meio de outras ferramentas de qualidade, como o Plano Mestre de Validao, Sistema de Controle de Mudanas, Sistema de Gerenciamento de Manuteno Preventiva e Calibrao, Sistema de Gerenciamentos de Desvios, que estes sistemas esto sob controle, que os resultados de monitoramento esto sendo periodicamente revisados, que as falhas foram devidamente investigadas e que estes no impactam nos processos e produtos. Apresentamos abaixo uma descrio sucinta de alguns aspectos importantes dos itens normalmente contidos em uma RPP. I. Perodo de Tempo Avaliado importante especificar o perodo de tempo a ser avaliado na reviso. Tipicamente, a RPP incluir todos os lotes fabricados ou dispostos (aprovados ou reprovados) durante um perodo especfico, geralmente, um ano. Algumas empresas podem escalonar as anlises dos diferentes produtos ao longo do ano, de forma a prevenir um excesso de trabalho durante algum perodo especfico do ano. Tambm pode ser til a determinao de perodos menores (seis meses, por exemplo) para a avaliao de produtos que possuam grande nmero de lotes fabricados por ano. II. Descrio do Produto importante incluir uma descrio detalhada do produto sob reviso. Por exemplo, deve-se apontar o produto, as apresentaes e embalagens, cdigos para identificao das frmulas mestras em uso etc. Qualquer referncia indicativa das linhas de produo ou equipamentos deve ser includa, se necessrio, para se diferenciar os produtos. III. Resumo da Reviso Um resumo inicial servir para dar uma viso geral acerca das observaes chave que tenham sido feitas. Por exemplo, esta seo pode ser usada para indicar quantos lotes foram fabricados, aprovados e rejeitados no perodo, com uma descrio sucinta das investigaes realizadas, se alguma tendncia ou um
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grande nmero de desvios foi observado e as mudanas de processo adotadas para prevenir recorrncias. O resumo tambm pode ser usado para destacar um resultado inesperado. IV. Reviso das matrias-primas e materiais de embalagem usados na fabricao Avaliar se houve alguma alterao na fonte das matrias-primas e materiais utilizados, em suas especificaes, se estas esto adequadas para garantir a qualidade do produto final, se os fornecedores esto qualificados, incluindo a informao sobre se foram auditados na freqncia prevista no Programa de Qualificao de Fornecedores. As informaes para elaborao deste item podem ser coletadas nos registros dos sistemas da Garantia da Qualidade como Controle de Mudanas, Gerenciamento de Desvios, Gerenciamento de dados laboratoriais ou registros de recepo e inventrio de materiais. Quaisquer tendncias ou questes devem ser discutidas, considerando a adoo de aes corretivas e/ou preventivas. Deve ser dado um foco maior aos materiais crticos para a qualidade do produto e nos quais tenha havido alguma ocorrncia. V. Resultados de anlise do Produto Acabado Deve ser realizada uma avaliao estatstica dos resultados das anlises do produto acabado, de forma a verificar a existncia de tendncias. Avaliar tambm se os mtodos analticos utilizados para a anlise do produto acabado esto devidamente validados. VI. Resultados dos Controles em Processo Deve ser realizada uma avaliao estatstica dos resultados de controle em processo analticos e fsicos, bem como parmetros crticos de processo, de forma a verificar a existncia de tendncias. Avaliar se os controles realizados so suficientes para garantir que o produto acabado atenda aos requisitos de qualidade adequados. Avaliar tambm se os mtodos analticos utilizados esto devidamente validados. A avaliao estatstica dos resultados dos Controles em Processo podem fornecer mais informaes que a avaliao dos resultados de anlise do Produto Acabado. Uma reviso cuidadosa desses dados pode indicar inconsistncias dos processos produtivos. Por exemplo, pode ser mais importante rastrear o tempo mdio de secagem para atingir a umidade requerida do que o valor de umidade final obtido. VII. Desvios/Investigaes/Reprocesso Fazer uma descrio sucinta de todos os desvios e reprocessos relacionados aos produtos em reviso, das investigaes conduzidas e das medidas adotadas como aes corretivas e preventivas. A chave desta seo evidenciar questionamentos que surgiram desses eventos e fornecer evidncias de que aes efetivas foram ou esto sendo tomadas para corrigir os problemas. VIII. Mudanas realizadas Fazer uma descrio sucinta de todas as mudanas realizadas que afetaram o produto em reviso, avaliando se todas foram devidamente aprovadas, documentadas e implementadas. Avaliar tambm o efeito negativo cumulativo das mudanas realizadas. Durante um ano, possvel que vrias pequenas alteraes ocorram, cada uma tendo sido considerada, isoladamente, como sem impacto para o produto ou processo. Porm, o efeito cumulativo dessas vrias alteraes pode ser equivalente a uma mudana maior. IX. Estudos de Estabilidade Um indicador chave do controle e consistncia de qualquer processo so os dados de estabilidade coletados. Os estudos de estabilidade concludos e em andamento no perodo em reviso e quaisquer tendncias nos resultados, desvios ou alteraes aparentes desde a ltima reviso devem ser listados nas RPP. Avaliar se os resultados dos estudos continuam demonstrando que o prazo de validade registrado adequado para o produto em reviso. Avaliar se os testes e mtodos de anlise utilizados no estudo so apropriados para demonstrar a estabilidade do produto. Caso tenha ocorrido alguma alterao nas matrias-primas ou no processo, avaliar se foram realizados estudos para garantir que a estabilidade do produto no foi afetada.
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X. Reclamaes Descrever sucintamente todas as reclamaes referentes ao produto em avaliao recebidas, as investigaes realizadas e as aes corretivas e preventivas realizadas, avaliando se estas foram suficientes e efetivas. importante analisar a existncia de tendncias de acordo com o tipo e freqncia de reclamaes recebidas, comparando-as com o perodo anterior. XI. Devolues Fazer uma avaliao do volume de produtos devolvidos no perodo avaliado e a causa destas devolues. Um resumo dos produtos devolvidos por problemas de qualidade, a investigao das causas dos desvios e das aes tomadas deve ser includo na RPP. XII. Recolhimentos Qualquer recolhimento de produto deve ser listado na RPP, sendo as razes para o recolhimento e as investigaes e aes tomadas resumidas nesta seo. XIII. Contratos de terceirizao/ Acordos tcnicos Descrever os contratos de terceirizao e acordos tcnicos firmados entre as partes envolvidas na fabricao do produto em reviso. Avaliar se estes esto atualizados, refletem as atividades realizadas, as responsabilidades de cada parte e cumprem os requisitos de Boas Prticas de Fabricao. XIV. Concluses e Recomendaes Todas as concluses acerca do produto revisado devem ser listadas neste tpico. Descrever qualquer recomendao de mudana decorrente da reviso, bem como as responsabilidades e os prazos para as aes corretivas. XV. Interpretao dos Resultados da RPP Os dados podem ser essencialmente apresentados em tabelas ou grficos, sendo uma combinao de ambos, recomendvel. Nos grficos, qualquer tendncia ou resultados com desvios pode ser facilmente apontado. Entretanto, estes no permitem comparar resultados individuais especficos e fazer comparaes matemticas posteriores. Alguns dados, por exemplo, resultados do tipo passa/no passa, no podem ser visualizados graficamente. Alm de grficos e tabelas, tambm de grande importncia o resumo dos dados. Por exemplo, clculos de mdia, desvio padro e desvio padro relativo so teis para a maioria dos dados analticos. Esses resultados geralmente ilustram problemas evidentes com o processo. O uso de anlises estatsticas mais refinadas tambm pode ser til para comparar vrias populaes de resultados ou lotes de um perodo de produo com outro. O uso de programas estatsticos pode ajudar na preparao dos dados. A reviso de dados para uma RPP permite concluir que: no h anormalidades no conjunto de dados e confirmar que o processo permanece conforme validado; algumas aes devem ser consideradas, mas o processo est funcionando essencialmente como desenhado e validado; o processo no opera em um estado controlado e que a necessidade de suspender a produo deve ser considerada, e avaliar o impacto do problema no produto comercializado.

6.

PROCEDIMENTO E METODOLOGIA PARA REALIZAO DE RPP

Os procedimentos de elaborao da RPP devem especificamente referenciar os objetivos a serem alcanados, de forma a determinar e justificar os itens selecionados para reviso e a extenso da reviso. Qualquer rea ou item que for considerada no relevante para o cumprimento dos objetivos deve ser excludo da RPP. Durante uma inspeo de BPF, no se espera que as empresas tenham somente pilhas de dados brutos, mas que sejam apresentados tambm os resultados das anlises destes dados e a introduo de melhorias de processo adequadas. Para se realizar uma RPP de forma eficiente, no prazo determinado e com efetividade, deve-se utilizar uma metodologia apropriada. Esta deve envolver os seguintes aspectos:
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I. Responsvel pela RPP Nenhum sistema de RPP pode ser verdadeiramente eficiente se no houver um responsvel por coordenar as atividades. Obviamente, uma equipe de pessoas deve participar e dividir as responsabilidades da RPP. Entretanto, um responsvel necessrio para assegurar que os membros da equipe participem, contribuam e completem suas tarefas no prazo determinado. Essa pessoa designada no precisa desempenhar esse papel o tempo todo, mas sim, quando necessrio, de forma a garantir que o processo se conclua de forma satisfatria. Quando h atividades desenvolvidas sob contrato de terceirizao, a responsabilidade pela RPP do detentor do registro. Entretanto, esta deve ser uma atividade realizada em conjunto por todas as partes envolvidas na fabricao do medicamento em reviso. O contrato deve estabelecer claramente, para cada aspecto da reviso, as responsabilidades de cada empresa envolvida e o procedimento para analisar os dados e elaborar o relatrio final da RPP. O detentor do registro deve coordenar os trabalhos e revisar todas as informaes fornecidas pelas empresas contratadas. O responsvel tcnico pelo produto deve revisar todos os relatrios. II. Equipe do RPP A Equipe do RPP deve incluir representantes de todos os departamentos que contribuam com dados ou revises at o relatrio de RPP final. Geralmente, ir incluir membros do Controle de Qualidade, Garantia da Qualidade, Produo, Estabilidade, Distribuio, Engenharia e outros grupos. O Responsvel pelo RPP coordenar as atividades da equipe e garantir que cada membro esteja ciente de suas tarefas e que possui os recursos necessrios ao cumprimento das mesmas. III. Procedimento de RPP Um Procedimento Operacional Padro (POP) detalhado deve guiar todo o processo de RPP. Esse POP deve especificar: as responsabilidades durante o processo (coleta, anlise de dados e aprovao); a periodicidade de avaliao; os objetivos; a lista de produtos; os documentos que sero avaliados (frmulas mestras, instrues de fabricao/ordem de produo e embalagem, especificaes etc.); a formatao do documento final e sua construo; o processo de reviso e aprovao; arquivamento; aes a serem tomadas quando dvidas surgirem e fechamento da RPP. IV. Cronograma de realizao da RPP imperativo estabelecer um cronograma ou plano de trabalho para a RPP. Esse cronograma deve listar quais RPP devem ser concludas, suas linhas do tempo, e quando cada seo principal do RPP deve ser submetida para o coordenador da equipe de RPP. O cronograma deve estar disponvel para todos os membros da equipe de forma que possam priorizar a concluso de suas tarefas em tempo real. V. Reunies de RPP O processo de RPP pode ser mais bem sucedido se a equipe se reunir regularmente. Essas reunies auxiliam na garantia do cumprimento dos objetivos e evitam que ocorram imprevistos. VI. Comprometimento da Gerncia Talvez o elemento mais importante em um processo satisfatrio de RPP seja o comprometimento gerencial. A Gerncia tem a responsabilidade de garantir o completo entendimento dos benefcios das revises e os recursos necessrios ao processo. VII. Responsveis pelas Aprovaes As RPP devem ser revisadas e aprovadas pelos setores apropriados. O Responsvel Tcnico e o responsvel pela garantia da qualidade devem revisar e aprovar o documento. Geralmente, representantes da Produo, Controle de Qualidade e Garantia da Qualidade tambm aprovam a RPP. Pode ser desejvel que outros setores, como Validao ou Assuntos Regulatrios, tenham autoridade para aprovar a RPP, dependendo do seu contedo ou recomendaes. O procedimento de elaborao da RPP deve descrever o processo de aprovao e os seus responsveis.

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7. EXPECTATIVAS PARA OS PROGRAMAS DE REVISES PERIDICAS DE PRODUTOS
As atuais expectativas dos programas de RPP: o procedimento que descreve a elaborao das RPP deve ser detalhado e especfico; falhas em seguir o procedimento resultaro em questionamentos;

todos os elementos requeridos e esperados na RPP devem ser includos, de acordo com o exposto anteriormente; identificar e implementar aes corretivas e de melhoria de forma sria, sinalizando que o processo est sendo conduzido de forma sria; envolvimento da gerncia no processo.

8. EXEMPLOS DE APLICAO DA REVISO PERIDICA DE PRODUTO COMO FERRAMENTA DE QUALIDADE

I. Determinao da necessidade de alteraes nas especificaes de produto: Durante a reviso dos dados do produto por um perodo extenso de tempo, pode tornar-se evidente a necessidade de alterao de suas especificaes. Por exemplo, se a reviso demonstrar que muitos lotes de um determinado comprimido no atendem s especificaes de umidade, isso poderia indicar que a alterao plausvel. Certamente, qualquer alterao de especificao deve ser revisada em relao aos requerimentos de qualidade do produto e requerimentos regulatrios. Entretanto, se tal aumento de umidade no comprometer a qualidade do produto (cientificamente comprovado por meio de dados), a proposta de alterao pode ser justificada. II. Determinao da necessidade de alteraes nos processos de fabricao ou controle: Similarmente, a reviso de dados de um lote por um perodo extenso de tempo pode indicar se h necessidade de alguma alterao no processo de fabricao ou controle. Por exemplo, se alguns desvios de processo ocorreram durante o ano porque o operador determinou incorretamente a temperatura de resfriamento da formulao, pode ser necessria uma alterao no procedimento, incluindo-se dupla verificao ou uma alterao nos instrumentos de controle. Idealmente, essas aes devem ser identificadas e implementadas durante a investigao dos desvios de temperatura. Entretanto, a reviso pode indicar uma tendncia nos resultados, levando a uma ao preventiva, mesmo quando desvios ainda no tenham sido observados. III. Determinao da necessidade de revalidao: Um dos maiores benefcios das revises a indicao da necessidade de revalidao antes do prazo j estabelecido para essa ao. Se os dados indicarem que o processo ou produto no mais capaz de atingir os resultados requeridos consistentemente, ou se tendncias no esperadas estiverem evidentes nos dados, a necessidade de revalidao imediata deve ser apontada. Por exemplo, se a reviso revelar que sete entre trinta e quatro lotes de um produto em forma de p solvel em gua tenham sido rejeitados devido baixa potncia, a revalidao imediata pode ser necessria, sem que, necessariamente, se espere a data prevista inicialmente para tal revalidao. Novamente, um sistema eficiente de investigao de falhas deveria ter resultado na mesma recomendao, anteriormente stima falha. Entretanto, analisando-se os dados com ateno maior no momento da reviso peridica desse produto, pode-se chegar a uma concluso mais slida em relao necessidade de revalidao do que investigando falhas que ocorrem vez ou outra. IV. Notificao do status dos processos e produtos gerncia da empresa: A esfera gerencial de uma empresa possui a responsabilidade de assegurar que os produtos possuem qualidade, segurana e eficcia. A reviso peridica de produtos funciona como ferramenta de comunicao, que resume o estado atual de cada produto e evidencia qualquer ponto que necessite correo, fornecendo para a gerncia da empresa uma viso dos dados relevantes de forma condensada.

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Os relatrios de reviso peridica de produtos devem ser revisados e aprovados por membros da gerncia, com o objetivo de fornecer uma oportunidade de se avaliar se o produto ou processo est sob controle.

9.

CONCLUSO E RECOMENDAES

Quando utilizadas como complemento de outros componentes do Sistema de Qualidade, as RPP podem auxiliar na garantia de que os produtos farmacuticos sejam seguros, eficazes e de qualidade e que os processos operam com o controle exigido pelos regulamentos de BPF. O fabricante e o detentor de registro, quando diferentes, devem elaborar um acordo tcnico que defina suas respectivas responsabilidades nesse processo de reviso. As revises podem auxiliar no cumprimento dos requisitos de Boas Prticas de Fabricao e tambm fornecer meios efetivos para a avaliao e a implementao de melhorias nos processos e produtos. Este guia substitui o documento: Guias relacionados Garantia da Qualidade Reviso Peridica de Produto, publicado em 2006.

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