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Onde Estamos: Viso Geral e Definies

Isabelle Rapin e Roberto F. Tuchman

BACKGROUND HISTRICO

O termo autismo, cunhado por Bleuler para caracterizar os sintomas negativos e a alienao social de indivduos que sofriam de esquizofrenia, foi utilizado por Kanner (Kanner, 1943) e Asperger (Frith, 1991), em 1943-1944, de modo independente e quase simultneo, para descrever crianas com incapacidades do desenvolvimento e com uma singularidade caracterizada por profundo dficit de relacionamento interpessoal. Passaram-se, ento, quase 40 anos at que o autismo fosse listado como tal no DSM Manual diagnstico e estatstico de transtornos mentais. A terceira edio do DSM (DSMIII; APA, 1980) introduziu a expresso transtorno global do desenvolvimento para se referir a um grupo de transtornos do desenvolvimento definidos pelo comportamento, que compartilham a sintomatologia do autismo clssico como descrito por Kanner, classificado como trantorno autista tanto no DSM quanto na Classificao internacional de transtornos mentais e do comportamento (CID-10; WHO, 1992). Ao longo dos 25 anos seguintes, foi realizado um exponencial nmero de estudos para refinar a descrio dos comportamentos que caracterizam indivduos afetados e, mais recentemente, para investigar as causas (etiologias) do autismo e a fisiopatologia neurolgica de suas muitas manifestaes comportamentais.
DEFINIES (TABELA 1.1)

Neste livro, o termo autismo empregado amplamente e como sinnimo de transtorno global do desenvolvimento (TGD) ou de transtorno do espectro autista (TEA), e no para se referir especificamente ao transtorno autista (TA) como definido no DSM e na CID. O campo compreendido por esse termo envolve uma ampla variedade de gravidade. Aqui usamos autismo (ou TEA) sem considerar as potenciais causas biolgicas desse transtorno do desenvolvimento. As subcategorias da classificao mais ampla de TGD, introduzidas aps a reviso para a quarta edio do DSM (DSM-IV-TR; APA, 2000), so uma tentativa de atender a necessidades cientficas (de pesquisa) e, tambm, de proporcionar as condies necessrias administrao e ao desenvolvimento de servios para indivduos com autismo e doenas relacionadas (Rutter e Schopler, 1992). Porm, ainda faltam critrios comportamentais mais especficos para identificar subgrupos homogneos de indivduos no largo espectro do autismo, tanto para propsitos prticos quanto para propsitos de pesquisa.

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TABELA 1.1 Definies*

Termo Transtorno do espectro autista Abreviatura TEA Definio Refere-se a toda gama de gravidade de transtornos com sintomatologia autista, seja qual for a etiologia ou a incapacidade associada Usado como sinnimo de TEA Usado como opo mais curta para TEA/ TGD Usado estritamente como definido no DSM-IV Usado estritamente como definido no DSM-IV, refere-se ao extremo mais leve do espectro do TEA Usado estritamente como definido no DSM Se no for especificada a edio, refere-se a qualquer uma delas Se no for especificada a edio, refere-se a qualquer uma delas Autismo sem etiologia confirmada, em indivduo no-estigmatizado Autismo com etiologia conhecida ou aparente, em indivduo estigmatizado ou no Autismo sem estigmas ou etiologia conhecida

Transtorno global do desenvolvimento Autismo, autista Transtorno autista Transtorno global do desenvolvimento sem outra especificao Sndrome de Asperger Manual diagnstico e estatstico de transtornos mentais Classificao internacional de doenas Austimo primrio/idioptico Autismo secundrio/sindrmico Autismo no-sindrmico

TGD TA TGD-SOE

SA DSM CID

* Ver, na Tabela 1.3, as correspondncias entre o DSM-IV e a CID-10.

DFICITS CENTRAIS E CRITRIOS DIAGNSTICOS DO AUTISMO NO DSM E NA CID

O que ser que torna o autismo to distinto a ponto de educadores e mdicos experientes reconhecerem casos clnicos em um piscar de olhos e logo suspeitarem dessa condio, inclusive em pessoas afetadas menos gravemente? Nas crianas que examinaram, tanto Kanner quanto Asperger ficaram impressionados com a profunda inpcia social, com a rigidez e a resistncia a mudanas, com os comportamentos repetitivos (estereotipia), com o discurso incomum e com os modos com freqncia bizarros de comunicao (quando havia alguma). Os dois pesquisadores descreveram crianas com habilidades cognitivas extremamente irregulares; em algumas delas, faanhas extraordinrias, em especial no campo da memria repetitiva e das habilidades visuais, coexistiam com profundos dficits de senso comum e julgamento. Psiquiatras e psiclogos que passaram dcadas estudando indivduos afetados desenvolveram, para o DSM e a CID (WHO, 1993; APA, 2000), um conjunto de critrios comportamentais operacionalizados, destinados a capacitar pesquisadores e clnicos a alcanar um grau satisfatrio de consenso nos diagnsticos.

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TABELA 1.2 Critrios diagnsticos comportamentais do DSM-IV-TR para transtorno autista (2000)
1. rea das interaes sociais: a. comprometimento acentuado no uso de mltiplos comportamentos no-verbais, tais como contato visual direto, expresso facial, posturas corporais e gestos para regular a interao social b. fracasso em desenvolver relacionamentos com seus pares apropriados ao nvel de desenvolvimento c. ausncia de tentativas espontneas de compartilhar prazer, interesses ou realizaes com outras pessoas (p. ex., no mostrar, trazer ou apontar objetos de interesse) d. ausncia de reciprocidade social ou emocional 2. rea da linguagem, comunicao e imaginao: a. atraso ou ausncia total de desenvolvimento da linguagem falada (no acompanhado por uma tentativa de compensar por meio de modos alternativos de comunicao, tais como gestos ou mmica) b. em indivduos com fala adequada, acentuado comprometimento da capacidade de iniciar ou manter uma conversa c. uso estereotipado e repetitivo da linguagem ou linguagem idiossincrtica d. ausncia de jogos ou brincadeiras de imitao social variados e espontneos prprios do nvel de desenvolvimento 3. rea da flexibilidade comportamental: padres limitados, repetitivos e estereotipados de comportamento, interesses e atividades a. preocupao insistente com um ou mais padres estereotipados e restritos de interesse, anormais em intensidade ou foco b. adeso aparentemente inflexvel a rotinas ou rituais especficos e no-funcionais c. maneirismos motores estereotipados e repetitivos (p. ex., agitar ou torcer mos ou dedos, ou movimentos complexos de todo o corpo) d. preocupao persistente com partes de objetos

A principal e mais conhecida rea a da habilidade social e da capacidade de reconhecer de maneira suficiente o pensamento dos outros, a fim de gerar empatia e prever o que estariam pensando. A segundo rea a da comunicao verbal e no-verbal e, em crianas mais novas, o jogo de faz-de-conta. A terceira a da amplitude de interesses, da flexibilidade comportamental, da habilidade de mudar de atividade e de lidar com o inesperado. O DSM-IV-TR (APA, 2000) inclui uma srie de 12 critrios diagnsticos de dficits, quatro em cada uma das trs reas comportamentais (Tabela 1.2). Enfatizamos que os diagnsticos de TGD/TEA so comportamentais; nenhum nvel de inteligncia e nenhum critrio biolgico, como epilepsia, dficits motores, problemas de viso ou de audio, nem etiologias especficas constituem critrio de excluso para o diagnstico de TEA.
SUBTIPOS DO DSM E DA CID PARA TRANSTORNOS GLOBAIS DO DESENVOLVIMENTO

Os TEAs abrangem uma ampla gama de sintomas, com enorme variao na gravidade de alguns ou de todos eles. Os sistemas mais recentes do DSM-IV e da CID-10 adotaram nomes (e critrios) paralelos e praticamente idnticos para os subtipos de TGD, como mostrado na Tabela 1.3. Os critrios diagnsticos desses subtipos do autismo baseiamse, principalmente, no nmero e na distribuio dos critrios diagnsticos comporta-

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TABELA 1.3 Correspondncia entre os subtipos dos transtornos globais do desenvolvimento (TGDs) listados no DSM-IV e na CID-10
DSM-IV Transtorno autista Transtorno de Asperger TGD-SOE CID-10 Autismo infantil Sndrome de Asperger Autismo atpico (pela idade de incio, pela sintomatologia ou por ambas) Outro transtorno global do desenvolvimento Transtorno global do desenvolvimento no-especificado Transtorno desintegrativo da infncia (sndrome de Heller) Sndrome de Rett

Transtorno desintegrativo da infncia Transtorno de Rett

mentais; portanto, colocam a gravidade em um continuum, com algumas consideraes sobre a idade de incio (ou, de forma mais realista, a idade em que se tomou conscincia da doena) (Tabela 1.4). Esses critrios foram acordados aps testes de campo e conferncias internacionais de clnicos e pesquisadores (em sua maioria, psiquiatras e psiclogos, com pouca ou nenhuma informao de neurologia), cujos objetivos consistiam em criar uma linguagem comum, aplicvel mundialmente, e definir regras operacionais ou critrios de classificao. Alcanar um consenso questo fundamental na capacitao de clnicos e pesquisadores para que usem um sistema de diagnstico comum ao se referir a indivduos de todas as idades com sintomatologia autista. No entanto, pelo menos por enquanto, os subtipos do DSM, com exceo da sndrome de Rett, no satisfazem os critrios de um transtorno biologicamente especfico. Esses sistemas de classificao comportamentais no so trabalhos concludos, encontram-se em constante aperfeioamento, e no h dvidas de que continuaro a evoluir medida que se acumularem novas informaes. provvel, por exemplo, que, no futuro, a sndrome de Rett, originalmente considerada um tipo de TEA, seja retirada da lista do DSM-V, uma vez que os critrios do seu diagnstico no so mais estritamente comportamentais. Isso no significa que meninas com sndrome de Rett pelo menos em algumas fases da doena no sejam autistas. O fato que j existe uma causa biolgica conhecida para o seu autismo definido de modo comportamental. Enfatizamos a distino entre classificaes biolgicas e comportamentais, lembrando que isso no implica, de modo algum, que indivduos com etiologias biolgicas conhecidas no tenham autismo quando os critrios comportamentais enquadram-se no espectro. As classificaes biolgica e comportamental no so diagnsticos mutuamente exclusivos, mas concomitantes.
CAUSAS DO AUTISMO (ETIOLOGIA)

O autismo, em seu amplo espectro de gravidade, conhecido, agora, por ter muitas etiologias. A idia da criao inepta como causa desse transtorno, que dominou os estudos do primeiro quarto do sculo XX, est praticamente descartada. Foi estabelecido que o

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TABELA 1.4 Critrios para os subtipos dos TGDs listados no DSM-IV-TR, com base nos critrios diagnsticos da Tabela 1.2*
Critrios para transtorno autista (TA): a. Um total de seis (ou mais) itens de (1), (2) e (3), com pelo menos dois de (1), um de (2) e um de (3) b. Atrasos ou funcionamento anormal em pelo menos uma das seguintes reas, com incio antes dos 3 anos de idade: (1) interao social, (2) linguagem para fins de comunicao social ou (3) jogos imaginativos ou simblicos c. A perturbao no mais bem explicada por transtorno de Rett ou transtorno desintegrativo da infncia Critrios para transtorno de Asperger (ASP): a. Pelo menos um item (ou mais) de (1) e um (ou mais) de (3) b. Sem atraso na linguagem, ou seja, utiliza palavras isoladas em torno dos 2 anos de idade e frases comunicativas em torno dos 3 anos c. Sem atraso significativo no desenvolvimento cognitivo ou no desenvolvimento de habilidades de autocuidado prprias da idade, no comportamento adaptativo (outro que no na interao social) e na curiosidade a respeito do ambiente na infncia d. No so satisfeitos os critrios para outro TGD especfico ou esquizofrenia Critrios para transtorno global do desenvolvimento sem outra especificao (TGD-SOE): a. Pelo menos um item (ou mais) de (1) e um (ou mais) de (2) ou (3) ou de ambos, desde que no sejam satisfeitos os critrios para outro TGD especfico ou esquizofrenia, transtorno da personalidade esquizotpica ou transtorno da personalidade esquiva ou idade de incio. O TGD-SOE inclui o autismo atpico Critrios para transtorno desintegrativo da infncia: a. Desenvolvimento aparentemente normal, incluindo sociabilidade, linguagem, jogos e comportamento adaptativo at, pelo menos, os 2 anos de idade b. Perda clinicamente importante de habilidades j adquiridas (antes dos 10 anos) em, pelo menos, duas das seguintes reas: I. linguagem expressiva ou receptiva II. habilidades sociais ou comportamento adaptativo III. controle esfincteriano IV. jogos V. habilidades motoras c. Funcionamento anormal em pelo menos duas das seguintes reas: (1), (2), (3) d. A perturbao no melhor explicada por outro TGD especfico ou por esquizofrenia Critrios para transtorno de Rett: Ocorreu um progresso bastante significativo na definio da sndrome de Rett aps a identificao do gene MEPCP2 no cromossomo X em ~ 80% das meninas afetadas, em um episdio ocasional de menino gravemente afetado e em algumas outras crianas e mulheres com um fentipo mais amplo. Por esse motivo, os critrios do DSM-IV j no se aplicam. Desacelerao ps-natal do crescimento ceflico, aparncia ps-natal de estereotipias proeminentes, retardo mental grave, com falta de linguagem ou nvel mnimo dela, ausncia, pelo menos temporria, de interesse em interagir, habilidades motoras gravemente prejudicadas, desenvolvimento de epilepsia e outras caractersticas somticas, como hiperventilao, aerofagia, escoliose e mos e ps cianticos, so critrios vlidos para esse diagnstico em meninas com sndrome de Rett. Tal condio no passa de uma etiologia monognica do autismo.
*Os nmeros entre parnteses referem-se s reas de comportamento listadas na Tabela 1.2.

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autismo apenas um dos transtornos do desenvolvimento do crebro definidos (multi) dimensionalmente e que afetam comportamentos humanos complexos. Considera-se que todos esses transtornos refletem a disfuno de redes neuronais muito bem distribudas, que interconectam grupos dispersos de neurnios disparados funcionalmente no crebro. A complexidade dessas redes fica em evidncia porque cada neurnio tende a conectar-se a muitas centenas de outros neurnios, e a fora das interconexes sinpticas no fixa, mas bastante varivel, de acordo com o histrico das conexes funcionais e com as influncias de outros fatores que influenciam no crebro. A especificidade dessas conexes depende de neurotransmissores especficos, que ligam os neurnios em seu trajeto, e da atividade de muitos outros modulares que influenciam a transmisso sinptica. O desenvolvimento e as funes desses neurotransmissores, neuromodulares e receptores sinpticos especficos esto sob controle dos genes, que se ligam e desligam em seqncias orquestradas. A plasticidade dessas complexas redes cerebrais amplamente distribudas responsvel pelos efeitos profundos causados por influncias ambientais especficas, como a educao, s quais o indivduo se expe da vida pr-natal at o final de sua existncia e que modulam o comportamento individual. A sintomatologia de cada transtorno do desenvolvimento depende de quais ns ou partes maiores da rede so disfuncionais e das conseqncias dessa disfuno para outras redes, em um efeito cascata, seja qual for a causa ou a etiologia da disfuno. Essa perspectiva do autismo (causas mltiplas que convergem para uma neuropatognese comum) tem paralelo na demncia. Assim como o autismo, a demncia definida com base em critrios comportamentais quantitativos (dimensionais) e tambm possui um amplo espectro (faixa) de gravidade. A demncia denota perda de capacidades cognitivas e, no final, sensoriais e motoras previamente adquiridas, causada por uma ou mais degeneraes cerebrais progressivas subjacentes. Como o autismo, a demncia apresenta uma grande variedade de causas (etiologias), tais como a doena de Alzheimer nos idosos. Entretanto, ao contrrio do que se sabe at hoje sobre o autismo, a demncia tem neuropatologia e base bioqumica bem definidas. A doena de Alzheimer j conta, inclusive, com vrias etiologias, em sua maioria genticas, conhecidas e distintas e, com certeza, outras ainda no definidas , com um fentipo influenciado, em maior ou menor grau, por contingncias ambientais, como o nvel educacional precedente e o nvel de atividade cerebral atual. A causa dos fentipos autistas clinicamente definidos , portanto, complexa e multifatorial, pois, em geral, sofre forte influncia gentica e ambiental, mas tambm inclui causas ocasionais totalmente no-genticas (Muhle et al., 2004). A hereditariedade amplamente multignica complica as tentativas de ligar o fentipo definido de modo comportamental aos genes causais. Na tentativa de diminuir a complexidade dos estudos de ligao gentica, foi adotada, recentemente, a estratgia de usar endofentipos biolgicos ou marcadores biolgicos, como a hiperserotonemia ou a epilepsia, ou endofentipos comportamentais, como histria de regresso comportamental, estereotipias ou transtorno da linguagem, em vez do complexo dos subtipos do DSM e da CID definidos de modo comportamental, a fim de restringir a busca por etiologias subjacentes (Gottesman e Gould, 2003). A estratgia mais recente e mais eficaz no a busca de genes ligados individualmente, mas sim o uso da tecnologia de chip para fazer a varredura do genoma

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inteiro em busca de grupos de genes estatisticamente ligados e relevantes para o autismo ou para os subtipos autistas. Em todas essas abordagens, est presente a esperana de que a definio estrita de subtipos fenotpicos aumente a probabilidade de relacion-los a mecanismos fisiopatolgicos especficos e, talvez, inclusive a etiologias particulares.
Autismo sindrmico versus autismo idioptico (primrio)

O autismo uma sndrome, no uma doena no sentido em que entendemos o sarampo e a anemia falciforme, pois, apesar de seu notvel fentipo comportamental, falta-lhe uma etiologia singular ou uma patologia especfica. Coleman (2005) e outros usam a expresso autismo sindrmico (alguns falam de autismo secundrio ou co-morbidades autistas ver Captulo 2) para se referir ao autismo com uma nica causa definida ou com aspectos fsicos ou de imagem prontamente discernveis ou, ainda, com epilepsia. Com freqncia, mas no necessariamente, o autismo sindrmico est associado a retardo mental. Exemplos de autismo sindrmico incluem a esclerose tuberosa, a sndrome de Angelman, a sndrome do X frgil (fra-X), a sndrome velocardiofacial, que resulta de uma deleo do cromossomo 22 na regio 22q11.2, a rubola congnita, entre outros. Nenhuma dessas etiologias especfica do autismo, pois cada uma abrange uma proporo varivel de indivduos com e sem autismo. A expresso autismo no-sindrmico (ou primrio ou idioptico), que se aplica quando no h estigmas fsicos ou biomarcadores demonstrveis, no tem etiologia especfica. O autismo idioptico abrange, sobretudo, indivduos cujas etiologias permanecem desconhecidas at o momento. Ele pode incluir, tambm, pelo menos temporariamente, indivduos com etiologia potencial definvel, mas ainda desconhecida, e sem estigmas fsicos. Temos como exemplo um garotinho em que o fra-X ou algum distrbio metablico ainda no apresenta sinais sistmicos e um caso de autismo em uma criana em idade de comear a andar, com histria de regresso sem epilepsia (embora autismo regressivo venha sendo usado recentemente para indicar um potencial subgrupo entre crianas com TEA). Coleman (2005) e outros usam autismo idioptico com plena conscincia de que este no menos orgnico ou multifatorial apenas porque sua causa ou causas so desconhecidas. medida que cada uma das etiologias descoberta, o nmero de indivduos com autismo idioptico diminui. Claramente, essa nomenclatura, assim como a nomenclatura comportamental dos sistemas do DSM e da CID, est em constante progresso e muda conforme a pesquisa avana.
Transtornos co-mrbidos e coexistentes

A etiologia definida como a causa biolgica de doenas e transtornos. Em geral, a causalidade considerada satisfatria pela identificao de um transtorno especfico, conhecido por produzir alguns ou a maioria dos sinais e sintomas individuais do paciente e corroborado por um teste especfico, como a mutao de um gene, uma imagem ou a histria documentada de uma doena relevante. A correlao entre o autismo e a rubola intra-uterina ou a esclerose tuberosa, por exemplo, est to bem estabelecida que continuar buscando uma explicao causal para o autismo seria suprfluo, embora essas duas condies no causem o autismo na maioria dos indivduos afetados. Essa prerrogativa

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torna-se menos convincente quando a suposta etiologia , por exemplo, uma histria de nascimento prematuro no-complicado ou meningite bacteriana sem leso cerebral discernvel, dficit cognitivo ou epilepsia como seqela. Ser que a condio pode ser coincidente e no causal? Ou ser apenas causal em uma criana com vulnerabilidade gentica preexistente ao autismo, ou seja, nesses casos haveria uma etiologia multifatorial? Alm dos critrios diagnsticos centrais dos sistemas do DSM e da CID, indivduos com autismo tm uma srie de outros sintomas e sinais. Alguns destes, como marcha na ponta dos ps e descontrole motor, problemas de sono ou aumento da ansiedade e dficit interativo, so to freqentes que passaram a ser vistos como partes coexistentes do fentipo autista, embora no estejam listados como critrios diagnsticos do autismo no DSM e na CID. Outros dficits neurolgicos, como a epilepsia, a sndrome de Tourette, o transtorno de dficit de ateno e, nesse campo, o retardo mental, coexistem com o autismo em to alta freqncia que podem ser plausivelmente considerados coincidentes. Ser que deveriam ser considerados transtornos co-mrbidos separados com base na idia de que cada um deles um transtorno especfico, com direito a um lugar definido nos manuais do DSM e da CID ou no passariam de manifestaes da causa subjacente, em geral multideterminada, do autismo do indivduo? A co-morbidade sugere que um fentipo complexo emerge da expresso conjunta ou independente de vrias causas genticas ou no-genticas independentes que interagem no desenvolvimento do crebro. Portanto, a co-morbidade implica heterogeneidade etiolgica, em contraste com sintomas fenotipicamente coexistentes, que so ditos de complexidade patognica, mas no, necessariamente, etiolgica. A inpcia social coexistente com a linguagem inadequada e com as estereotipias sinaliza uma causa comum, apesar de mais freqentemente polignica, ou, de modo mais realista, uma causa comum polignica influenciada pelo ambiente. Essa causao no implica, de modo algum, que as manifestaes fenotpicas tenham patognese comum no crebro, pois h indcios incontroversos de que a programao dos movimentos motores, da linguagem e das habilidades sociais envolve redes distribudas distintas. As diferenas conceituais entre co-morbidade e coexistncia no so to claras como fazemos parecer. Tomemos a depresso em uma pessoa inteligente com autismo: a depresso pode ser co-mrbida com o autismo e conseqncia de genes independentes coherdados relativos ao metabolismo desordenado da oxitocina e da serotonina, afetando redes crtico-subcorticais distintas. No entanto, h outra explicao igualmente provvel: a depresso pode ser uma conseqncia emocional esperada da incapacidade de garantir o emprego estvel em funo da inpcia das habilidades sociais que caracteriza o autismo. Observa-se, no entanto, que apenas uma frao dos indivduos com autismo torna-se deprimida em resposta adversidade ambiental; portanto, pode ser que os que se deprimem tenham maior vulnerabilidade herdada a estresses, uma co-morbidade modulada pelo ambiente. A possibilidade de maior suscetibilidade gentica a agresses ambientais do que a maioria das pessoas seria capaz de tolerar sem dano persistente tem sido considerada cada vez mais seriamente na lista de fatores imunolgicos, metablicos, txicos, infecciosos e estressantes que contribuem para a causa do autismo.

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H dois tipos de co-morbidade: coincidente (no-relacionada, estocstica) e relacionada. Um mesmo fentipo, por exemplo, surdez congnita em uma criana com autismo no-estigmatizada, pode representar uma situao tanto co-mrbida quanto coexistente. A surdez congnita no-complicada no causa mais autismo do que o autismo causa surdez. Se, na criana com TEA, a surdez deve-se homozigosidade da mutao na conexina-26, esse um exemplo de co-morbidade coincidente de surdez com autismo. No entanto, se a surdez deve-se a uma infeco intra-uterina por citomegalovrus, cuja associao com a perda da audio e com o autismo encontra-se bem-documentada, provavelmente estamos lidando com uma sintomatologia coexistente, que surge da etiologia comum. Outro exemplo claro de co-morbidade coincidente o da criana com sndrome de Asperger e hemiplegia congnita, atribuvel ocluso intra-uterina da ramificao da artria cerebral mdia, pois mais improvvel que uma leso cerebral focal unilateral seja a responsvel pelo TEA. A situao fica muito menos clara nos exemplos da sndrome de Tourette, da doena bipolar ou do transtorno de dficit de ateno/hiperatividade. Ainda, mais controversa a situao, bastante freqente, da criana com autismo, que tem familiares no-autistas com transtornos do desenvolvimento da linguagem, uma vez que prejuzos na linguagem so um dficit central do autismo. O gene FOXP2, que sofre mutao em pelo menos uma grande famlia com transtorno grave do desenvolvimento da linguagem (Lai et al., 2003), considerado, por alguns pesquisadores, como o gene da suscetibilidade ao autismo em famlias nas quais a criana afetada e familiares noautistas apresentam habilidades fonolgicas prejudicadas (Wassink et al., 2001), essa interpretao, no entanto, questionada por outros (Newbury et al., 2002). Sob uma perspectiva prtica, irrelevante se problemas clinicamente distintos so coincidentes ou relacionados. Cada um deles precisa ser tratado como tal, mas a possibilidade, como no caso de depresso citado, de que um seja conseqncia do outro tem de ser levada em conta. Ainda que os problemas tenham causas no-relacionadas, a existncia de ambos em uma nica pessoa significa que, inevitavelmente, haver interaes que demandaro ateno no planejamento da interveno.
Complexidades das etiologias genticas

Pesquisas clnicas, neurofisiolgicas, eletrofisiolgicas e de imagens, alm de outras pesquisas biolgicas, sustentam a viso do autismo (e de outros transtornos do desenvolvimento) como expresso de um desenvolvimento cerebral atpico, que resulta em disfunes mais ou menos disseminadas (e no, necessariamente, com etiologia especfica) na rede neural complexa e amplamente distribuda. Essa viso fisiopatolgica dos transtornos do desenvolvimento a anttese de doena no sentido de uma nica condio gentica ou no-gentica ou de um dano cerebral como causa freqente do autismo. Pesquisas genticas atuais, junto com a distribuio por sexos curiosamente desviada para os homens (Baron-Cohen et al., 2005) e um risco recorrente inferior a 10% entre irmos, apontam para uma etiologia polignica fortemente influenciada pelo sexo na grande maioria dos casos de autismo idioptico (primrio). A existncia de menos de 100% de concordncia nos diagnsticos e na gravidade entre gmeos monozigticos (MZ, ou

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de um nico ovo) que compartilham 100% dos genes indica que h influncias ambientais ou epigenticas ps-concepo sobre o fentipo (Jiang et al., 2004). Metade do genoma humano est envolvido no desenvolvimento e no funcionamento do crebro. O crescimento e o tamanho do crebro, que dependem do crescimento diferencial das suas partes e da conectividade entre elas, incluindo as vrias partes componentes das diversas reas neocorticais e da substncia branca e seus rels subcorticais, esto sob controle de cascatas de genes especficos, ligados e desligados em seqncias apropriadas. H redes epigenticas reguladoras, algumas delas controladas por genes como o MECP2, cujas mutaes so responsveis pela sndrome de Rett, que influencia as redes neuronais amplamente distribudas e o aumento das sinapses que as interconectam (Zoghbi, 2003). Mais recentemente, o foco voltou-se para a revelao das implicaes geradas por componentes normais e desregulados de um segundo genoma recm-definido (ou seja, os no-codificadores, ou microRNAs), cujo papel consiste em orquestrar alteraes no nvel do genoma em perfis de genes complexos e em redes funcionais de genes associados, que atuam durante o desenvolvimento neural tanto na sade quanto na doena (Du e Zamore, 2005). Sabese, h muitos anos, que os neurnios, alm dos potenciais de ao clssicos, tambm possuem efeitos integrativos muito mais lentos, que operam na expresso dos genes em uma escala de tempo de minutos ou, inclusive, horas e que desempenham determinado papel na aprendizagem em resposta a estmulos ambientais (Clayton, 2000). Os hormnios tm efeitos sobre a expresso neuronal; alguns deles potencializam respostas transcricionais lentas (Vasudevan et al., 2005). Nesses poucos exemplos, a questo consiste em que o vasto arranjo dos sistemas reguladores epigenticos contnuos particularmente suscetvel a influncias ambientais e, provavelmente, tambm ser suscetvel a novas intervenes teraputicas. Da mesma forma, provvel que esses sistemas forneam informaes sobre as bases do ambiente gentico de transtornos neurolgicos complexos anteriormente intratveis. Um conjunto de anormalidades citogenticas, defeitos genticos mendelianos simples e anormalidades mitocondriais tem sido identificado, ocasionalmente, em crianas com autismo. No entanto, como nem todos os portadores dessas anormalidades genticas so autistas, outros fatores de interao no-identificados devem vir tona. Na esclerose tuberosa, por exemplo, um dos transtornos monogenticos mais comuns e mais bem estudados, com alta associao com o autismo, no o defeito do gene em si, mas a carga e a localizao dos tubrculos (aleatrias, de acordo com os conhecimentos atuais) que determinam se o portador dessa doena ser ou no autista (Asano et al., 2001; Bolton, 2004). Como antes mencionado, o fato de que muitos parentes consangneos de indivduos com autismo recebem a carga de uma srie de transtornos no-autistas, porm relacionados, tambm sustenta a etiologia polignica. Em cada indivduo, as conseqncias da mutao de um ou de vrios genes (ou injrias cerebrais) so moduladas pelo background gentico e por experincias ambientais particulares do sujeito, o que vai ao encontro da ampla variabilidade dos fentipos autistas.

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NVEIS DE CLASSIFICAO

Para se determinar como as vrias etiologias do origem a sintomatologias comportamentais especficas, preciso compreender a natureza e a localizao de seus impactos no crebro. Isso no ser pesquisado no nvel da etiologia, mas sim no da patognese neurolgica e de sua interface com o comportamento, que vo esclarecer o fentipo do autismo. essencial manter em mente esses trs nveis (sintomatologia, fisiopatologia e etiologia) bem definidos e no oscilar entre um e outro ao discutir o diagnstico. Em outras palavras, a causa (etiologia) da disfuno cerebral no fornece uma explicao direta para o fentipo comportamental; atravs de suas conseqncias para o funcionamento cerebral que as muitas etiologias do autismo causam deficincias no comportamento ou em outras habilidades. Isso pode parecer evidente por si s, mas comum no se manterem esses nveis separados. Essa prtica resulta em classificaes hbridas incoerentes. No faz sentido, por exemplo, considerar um diagnstico diferencial entre o autismo (um transtorno definido de modo comportamental e com etiologia diversa) e as sndromes de Rett ou do fra-X (doenas que se devem a defeitos em um nico gene) ou declarar ter sido feito um diagnstico errneo de autismo em uma criana que tinha fra-X, quando esta ltima condio uma etiologia bem documentada de TEA em algumas, mas no em todas as crianas portadoras de expanso da repetio do trinucleotdeo CGG no cromossomo X. No entanto, faz todo sentido comparar o autismo idioptico (um transtorno definido comportamentalmente e com muitas causas diferentes) com as sndromes de Rett ou do fra-X (defeitos em um nico gene) ou comparar atributos comuns nos fentipos comportamentais, nas RNMs ou nos nveis de neurotransmissores em dois distrbios genticos distintos como as sndromes de Angelman e de Williams.
CLASSIFICAO: DIAGNSTICOS CATEGRICOS VERSUS DIMENSIONAIS

As classificaes do DSM e da CID so comportamentais; elas definem transtornos, e no doenas no sentido mdico. Muitas doenas so definidas do ponto de vista mdico de modo categrico: o indivduo tem ou no a doena com base em um critrio biolgico, como um raio X que mostra a fratura ou um tumor, o indcio imunolgico ou o isolamento de um vrus ou um teste que revela o diabete Tipo I ou a anemia falciforme. Diagnsticos categricos permanecem dicotmicos, muito embora a gravidade da doena possa variar em dimenso, de acordo com fatores do hospedeiro, com a intensidade do dano ou com o grau em que diferentes mutaes desativam determinado gene e diminuem, de forma varivel, o seu produto, com resultante variao no fentipo. Outras condies mdicas, como obesidade ou hipertenso arterial, so definidas dimensionalmente, com base em medidas como o ndice de massa corporal ou a presso arterial. J no caso do autismo, o diagnstico estipulado por um corte arbitrrio em um continuum, com base na distncia consensual entre a medio e a respectiva norma. Tambm como o autismo, essas condies costumam ser multideterminadas. Os diagnsticos do DSM e da CID pretendem ser categricos ou mutuamente exclusivos, ou seja, tm o objetivo de buscar distinguir, com a maior clareza possvel, os transtornos definidos de modo comportamental entre si e tambm em relao nor-

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malidade, com base em conjuntos de sintomas caractersticos. Entretanto, na prtica, eles no so categricos, pois o diagnstico de um TGD versus um no-TGD, que soa dicotmico, baseia-se na presena de prejuzos qualitativos em trs reas comportamentais sociabilidade, comunicao e flexibilidade cognitiva , e o termo qualitativo implica um julgamento subjetivo e graduado (portanto, quantitativo), e no um critrio categrico sim/no. No apenas o diagnstico autista versus no-autista, mas tambm os subtipos agrupados na categoria genrica TGD, como autista versus Asperger versus TGD-TGD (SOE sem outra especificao), foram elaborados como categricos ou mutuamente excludentes. Eles so definidos pelo nmero de critrios comportamentais qualitativos relacionados no DSM e na CID, endossados por pais, professores ou outras pessoas envolvidas na educao da criana* ou por questionrios clnicos, observao direta da criana, ou ambos (Tabela 1.4), legitimados pela avaliao de um mdico experiente e conhecedor dos critrios do DSM e da CID. Os prprios critrios so largamente dimensionais (p. ex., qual deve ser o nvel de interesse no jogo de faz-de-conta para que a criana seja enquadrada nesse critrio?). A distribuio das respostas aos critrios diagnsticos fornece ainda outra fonte de variabilidade dimensional. Por exemplo, seis endossos, sendo pelo menos dois relativos a sociabilidade, um a linguagem e a jogos e um a rigidez, junto com o surgimento de sintomas antes dos 3 anos de idade, definem o transtorno autista (TA) segundo o DSM-IV. O mesmo diagnstico, porm, pode resultar de um total de 8 ou 12 endossos. Todavia, com apenas cinco, exclui-se o TA e considera-se TGD-SOE ou transtorno de Asperger, dependendo da existncia ou no de atraso na linguagem; mas o mesmo se faz quando h 2 ou 3, ou at 6, endossos no distribudos do modo estabelecido para o TA. A conseqncia a existncia de uma faixa que compreende tipos e gravidades de disfunes includos nos subtipos do TGD. Uma criana pode ter maior grau de dficit social e menor nmero de comportamentos repetitivos, enquanto outra apresenta um quadro inverso, e ainda assim ambas atendero aos critrios de TA. Essas diferenas podem refletir no apenas divergncias na gravidade da disfuno cerebral subjacente, mas tambm nas redes cerebrais afetadas. Como conseqncia, para as pesquisas, problemtico no conseguir estabelecer o diagnstico de acordo com os subtipos do DSM e da CID. Torna-se importante selecionar com rigor grupos de indivduos homogneos, definidos de modo comportamental, ou um endofentipo especfico para estudos por imagens ou por eletrofisiologia, destinados a elucidar a base neurolgica dos sintomas do TEA. Questionrios extensos, como o Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) (Lord et al., 1994), ou breves (Robins et al., 2001) ou, ainda, cronogramas de observao padronizados, como o Autism Diagnostic Observation Schedule Generic (ADOS-G) (Lord et al., 2000) ou a Childhood Autism Rating Scale (CARS) (Schopler et al., 1986), geram critrios quantitativos que distinguem o transtorno autista de subtipos menos graves, como o Asperger e o TGD-SOE, bem como do diagnstico no-autista. No desenvolvimento do DSM e da CID e de outros instrumentos de diagnstico, foram empregados grandes esforos para tornar as observaes ou as classificaes comportamentais o mais objetivas possvel. Todas
* N. de T.: Em ingls, parent teacher. Em geral, recebem esse nome associaes que renem pais, tutores, professores e funcionrios de escolas, alm de outros parentes da criana (avs, tios, etc.) e membros da comunidade local.

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elas foram testadas no campo e padronizadas de acordo com vrias populaes definidas de modo clnico; porm, apesar disso, a conformidade entre os subtipos definidos de modo comportamental permanece insatisfatria (Zwaigenbaum et al., 2000), pois o comportamento inerentemente dimensional, o que impede uma classificao exata. Os indivduos que se enquadram no espectro autista esto distribudos ao longo de uma curva de Gauss em forma de sino (Gaussiana), com casos de TA prototpicos mais numerosos no centro da distribuio. No ponto mais baixo da curva, ou seja, mais grave, o diagnstico sobrepe-se ao de retardo mental grave (Berument et al., 2005); no ponto mais alto (sem retardo), h probabilidade de sobreposio a outros transtornos, como os do desenvolvimento da linguagem, obsessivo-compulsivo, sndrome de Tourette, personalidade esquizide e, inclusive, normalidade. De fato, possvel que no haja um limite muito bem definido entre um cientista solitrio, excntrico e socialmente gauche e um indivduo talentoso afetado pela sndrome de Asperger (Baron-Cohen et al., 2001). o grau de interferncia das caractersticas da personalidade individual no funcionamento da vida cotidiana que determina se a pessoa receber um diagnstico clnico ou ser dispensada como normal. A dimenso dos diagnsticos de TEA um assunto em foco, porque os sistemas de ensino e as seguradoras esto lutando para decidir se fornecem ou no benefcios a determinados indivduos. No h dvidas de que o diagnstico baseado em critrios comportamentais variveis, alm de uma maior conscientizao tanto dos profissionais quanto do pblico em relao aos TEAs e uma maior conscincia de que h intervenes eficazes para esses transtornos, tem desempenhado papel importante no chamado autismo epidmico (Fombonne, 2003).
CURSO CLNICO DO AUTISMO

As manifestaes comportamentais dos TEAs mudam e, em geral, melhoram com o avano da idade. Por exemplo, medida que o indivduo entra na idade adulta, costuma ocorrer melhora do isolamento social, embora perdurem a escassez de habilidades sociais e os prejuzos na capacidade de manter relacionamentos com seus pares (Howlin et al., 2000, 2004). Com freqncia, os dficits de linguagem e comunicao persistem at a idade adulta, e as habilidades verbais em pessoas que adquirem a linguagem falada podem apresentar inadequaes permanentes no campo da conversao, como no revezamento dos turnos de fala, na compreenso de sutilezas da linguagem, como piadas ou sarcasmo, na interpretao da linguagem corporal, na entonao e na expresso facial. As estereotipias podem diminuir ao longo do tempo ou tornar-se miniaturizadas, enquanto a postura corporal anormal ou as anormalidades na marcha costumam persistir. Sabemos bem pouco sobre os efeitos a longo prazo de intervenes precoces em muitas das manifestaes do autismo e em seu resultado. Entre os indivduos afetados de forma menos grave pelo autismo, h certo nmero que melhora com pouca ou nenhuma interveno, enquanto outros apresentam progresso extremamente limitado, apesar de intensa interveno comportamental, educacional e farmacolgica. Cerca de um tero dos pais relata regresso precoce da linguagem e do comportamento, com mais freqncia entre 18 e 24 meses, ou tardia, em casos raros de crianas com desenvolvimento inteiramente normal no incio com transtorno desintegrativo, em que a regresso pode ocorrer bem mais tarde, to tardiamente quanto aos 10 anos de idade. No h uma de-

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finio consensual para a regresso, e muitos estudos documentam que ela se baseia em relatos dos pais sobre filhos que pulam palavras ou frases e apresentam, tambm, perda da sociabilidade e do interesse por brinquedos, aparncia de rigidez comportamental e estereotipias. Ao examinar vdeos da famlia gravados antes da identificao dos sintomas de autismo, pesquisadores encontraram, com freqncia, sinais de diferenas de desenvolvimento preexistentes (Osterling et al., 2002; Werner e Dawson, 2005). H alguns indcios preliminares de maior probabilidade de prejuzo cognitivo em indivduos com TEA que experimentaram uma regresso, embora esse ponto seja controverso (Kobayashi e Murata, 1998; Kurita et al., 2004; Lord et al., 2004). Tambm h controvrsia sobre a distino entre transtorno desintegrativo e regresso autista. Praticamente no existem estudos prospectivos sobre a regresso autista, e sua causa ou causas permanecem sem explicao. A regresso mais profunda no transtorno desintegrativo medida que a criana regride em comportamentos adaptativos, como no treinamento do controle esfincteriano e na habilidade cognitiva geral, sendo que o seu prognstico de melhoria baixo (Volkmar et al., 1997). Em suma, o prognstico de autismo varivel e depende mais diretamente da gravidade e das causas subjacentes (Ballaban-Gil et al., 1996; Howlin, 2003; Howlin et al., 2004). Programas de interveno precoce para a criana e, de igual importncia, treinamento dos pais para lidar de modo mais eficaz com esses filhos difceis podem fazer a diferena e produzir benefcios de longa durao, assim como o fornecimento de treinamento em habilidades sociais medida que surge a necessidade, ao longo de toda a infncia (Dunn, 2005). Temos pouqussimos indcios empricos para defender algum tipo especfico de interveno, e nenhuma delas atende a necessidades universais, embora as intervenes educacionais e comportamentais mais eficazes compartilhem caractersticas comuns de intensidade, freqncia, estrutura e aplicao quando a criana est na idade de comear a andar ou pr-escolar (National Research Council, 2001). Enfatizamos que nossa capacidade de prever o resultado bem no incio da infncia muito limitada. No h relatos sistemticos ou estudos epidemiolgicos que forneam dados sobre a longevidade ou prognstico de longo prazo de indivduos mais velhos com autismo.
O PAPEL DO NEUROLOGISTA INFANTIL NA AVALIAO E NO TRATAMENTO DA CRIANA COM TEA

No existe um teste biolgico para validao do diagnstico de TEA. O objetivo do exame neurolgico avaliar o tipo de teste necessrio (se for necessrio algum), de acordo com o curso do exame histrico e neurolgico. O plano inicial para o indivduo com autismo deve conter um objetivo clnico claro. Ele difere da avaliao e dos testes necessrios a um protocolo de pesquisa. H orientaes, com base em indcios, estabelecidas para o diagnstico e a avaliao de crianas com autismo e transtornos relacionados (Volkmar et al., 1999a, b; Filipek et al., 2000; Committee on Children with Disabilities, 2001). Assim como em casos de crianas com retardo mental ou demncia, sempre h necessidade de uma avaliao detalhada do desenvolvimento. Outros testes, como a avaliao formal da linguagem e do discurso e o exame neuropsicolgico, precisam ser feitos em crianas selecionadas com autismo, a fim de definir os planos educacionais individuais (PEI) com maior preciso. A histria e a avaliao neurolgica podem

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indicar testes como investigaes neurofisiolgicas ou por neuroimagem ou, ento, o encaminhamento a um geneticista para estudos citogenticos e realizao de testes de DNA para fra-X, sndrome de Rett e outras condies genticas conhecidas e altamente associadas a autismo na esperana de conseguir fornecer um tratamento mdico-alvo ou uma consulta gentica. Enfatizamos que no h algo como uma bateria de testes de rotina para o autismo, exceto no contexto de um protocolo formal de pesquisa. Em pesquisas, necessrio o subagrupamento comportamental rigoroso quando se pretende compreender a fisiopatologia do TEA e progredir no fornecimento de prognsticos e de intervenes biologicamente orientadas e mais especficas. A identificao precoce de crianas com TEA essencial para incrementar a eficcia da interveno inicial no momento em que o crebro mais plstico. Nenhum tratamento adequado a todos. O subagrupamento necessrio ao controle, que precisa ser individualizado e multidisciplinar. Alm de educadores especificamente treinados, o controle pode envolver uma srie de terapeutas, psicofarmacologistas e um representante da famlia, da criana ou assistente social. O neurologista infantil desempenha um papel singular no fornecimento ou na interpretao de informaes genticas para os pais, educando as famlias, os mdicos de cuidados primrios, outros profissionais da rea de sade e os educadores sobre os primeiros sinais do autismo, o que ou no autismo e quais as investigaes e intervenes adequadas. Na qualidade de neurologistas infantis, compreendemos a base neurolgica do autismo, alm de sermos treinados para coordenar as vrias disciplinas e as intervenes individualizadas que cada criana com TEA merece. Por estarmos acostumados a lidar com doenas crnicas, que influenciam a qualidade de vida dos indivduos afetados e, tambm, de seus familiares, s cumprimos o nosso dever quando temos certeza de que a famlia e a criana dispem de acesso a ajuda prtica e apoio emocional. Organizamos este livro a partir dessa perspectiva, enfatizando a necessidade de compreender a heterogeneidade tanto neurobiolgica quanto clnica do autismo e destacando tanto as intervenes mdicas quanto as comportamentais/educacionais.
O CONTEDO DESTE LIVRO

Ao organizar este livro de neurologistas para neurologistas, fornecemos, neste primeiro captulo, algumas definies gerais e discutimos a terminologia e os conceitos que alaram o autismo na vanguarda dos transtornos complexos de desenvolvimento do crebro definidos de modo comportamental. A seguir, discutimos a epidemiologia do autismo, destacando como importante usar uma linguagem comum para determinar a freqncia dos problemas. Fica evidente que o autismo no mais considerado um transtorno raro, e os clnicos tm reconhecido a condio, tornando esse diagnstico muito mais freqente do que h 10 anos. A questo mais controversa a possibilidade de que fatores especficos, ainda no identificados, possam ser os responsveis pelo maior nmero de crianas diagnosticadas com TEAs. Os prximos trs captulos abordam aqueles que so considerados como sintomas centrais do autismo; o material clnico que tem de ser compreendido fornecido a partir da perspectiva do mdico que cuida de uma criana com TEA, bem como do pesquisador que tenta compreender a base neurolgica do transtorno. Logo de-

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pois, apresentamos a reviso dos indcios que sugerem ser o autismo um transtorno do desenvolvimento neuronal. Em seguida, discute-se a gentica, a neurorradiologia, a neuroqumica, a imunologia e a neurofisiologia do autismo. Seguem-se revises de problemas comumente associados ao autismo, como a epilepsia, os transtornos do sono e os dficits sensoriais e motores. Mais adiante, so feitas consideraes sobre avaliao neuropsicolgica de crianas com TEAs, controle mdico e psicofarmacolgico, intervenes educacionais e comportamentais e resultados. O captulo final resume, brevemente, em que ponto nos encontramos hoje em termos de compreenso da neurologia do autismo e, mais importante ainda, prope uma agenda de pesquisa destinada a garantir que os neurologistas infantis continuem a provocar um impacto positivo nas vidas de crianas e famlias que lidam com esse complexo transtorno do neurodesenvolvimento.
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