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I Data:

16/10/2006

II Grupo de Estudo:

Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar
Dra. Llia Maria de Almeida Carvalho
Dra. Silvana Mrcia Bruschi Kelles
Dra. Clia Maria da Silva
Dr. Lucas Barbosa da Silva
Dra. Izabel Cristina Alves Mendona
Bibliotecria Mariza Cristina Torres Talim

III Tema:

Esomeprazol Inibidor de Bomba de Prton

IV Especialidade(s) envolvida(s):

Cirurgia Geral, Gastroenterologia, Clnica Mdica.

V Questo Clnica / Mrito:

O esomeprazol mais efetivo e tem melhor relao custo/efetividade
que o pantoprazol e outros inibidores de bomba de hidrognio no tratamento
das doenas relacionadas produo de cido gstrica?

VI Enfoque:

Tratamento


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VII Introduo:
Entre as doenas relacionadas ao cido gstrico, a doena do refluxo gastro-
esofgico (DRGE) a mais prevalente. A prevalncia real da DERG na
populao difcil de se estabelecer devido ao espectro variado de sintomas,
mas estima-se que mais de11% da populao geral experimente pirose quase
diariamente e que, em um tero da populao, este sintoma ocorra pelo menos
a cada trs dias. Estima-se que 40 a 60% dos portadores de refluxo possam ter
esofagite erosiva, detectada por via endoscpica.
A doena do refluxo gastro-esofgico depende no s da ocorrncia do refluxo
propriamente dito, mas, tambm da durao da exposio da mucosa do
esfago ao contedo cido e do pH deste contedo. Fatores que interferem
com a velocidade de esvaziamento do esfago e aqueles relacionados com a
capacidade de defesa da mucosa esofgica so tambm determinantes da
ocorrncia da doena, da intensidade da leso da mucosa e da severidade dos
sintomas. O controle dos sintomas da DRGE, bem como a cicatrizao da
esofagite erosiva, dependem da capacidade de se elevar o pH gstrico e de
mant-lo mais alto (pH>4,0) por um perodo o mais longo possvel, o que
alcanado de forma eficaz atravs do uso de inibidores de bomba de prtons.
A enzima ATPase hidrognio/potssio, existente na clula parietal gstrica tem
importante papel na sntese de cido clordrico . Sua inibio, pelos chamados
inibidores de bomba de prtons, constitui o meio mais eficaz de que se dispe
para elevao e manuteno do pH gstrico em nveis mais elevados (pH>4,0)
por perodos mais longos de tempo, o que tem importncia capital no
tratamento da DRGE.
O tratamento da doena do refluxo gastro-esofgico tem importncia no s na
promoo do alvio dos sintomas, com reflexos sobre a qualidade de vida,como
tambm na preveno de complicaes da esofagite erosiva, como estenoses,
esfago de Barrett e adenocarcinoma de esfago.
Os inibidores de bomba de prtons foram introduzidos em 1988, atravs do
omeprazol e representam potentes supressores da secreo cida gstrica.


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So eficazes no tratamento das doenas dependentes do cido gstrico, entre
elas a DRGE e no tratamento da infeco pelo Helicobacter pylorii.
Os inibidores da bomba de prtons so mais eficazes no tratamento da doena
do refluxo gastro-esofgico do que os inibidores do receptor H2 da histamina
(1,3)

O esomeprazol representa o ismero S do omeprazol e, atravs de
caractersticas farmacodinmicas especficas, ofereceria vantagens no
tratamento das condies associadas ao cido gstrico, segundo o fabricante.
As vantagens se referem principalmente a uma maior potncia no tratamento
da esofagite erosiva em 4 a 8 semanas. Alguns trabalhos demonstraram
diferenas estatisticamente significantes, tanto no ndice de cicatrizao como
no controle dos sintomas da DRGE no longo prazo, a favor do esomeprazol em
relao a outros inibidores de bomba. Estes resultados no foram confirmados
em trabalhos recentes, alm de carecerem de demonstrao de relevncia
clnica.

VIII Metodologia:

Bases de dados pesquisadas: Bireme, Biblioteca Cochrane, Pub
Med, Ovid.

Descritores (DeCS) utilizados: Inibidores de bomba de prtons,
esomeprazol, doena do refluxo gastro-esofgico.

Desenhos dos estudos procurados: Metanlises, revises
sistemticas; ensaios clnicos controlados e randomizados.

Populao includa: adultos portadores de doena do refluxo gastro-
esofgico.



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Perodo da pesquisa: 1999 a 2006

Resultado: Duas metanlises, quatro revises sistemticas e quatro
ensaios clnicos controlados e randomizados.


IX Reviso Bibliogrfica:

Tratamento de curto prazo com inibidores de bomba de prtons,
antagonistas do receptor H2 e procinticos para a doena do refluxo
gastro-esofgico sem alteraes endoscpicos (1)
Esta metanlise incluiu 17 ensaios clnicos totalizando 6006 participantes, com
idade mdia de 52 anos e 54% de homens. Comparou os resultados do
tratamento da DRGE sem alteraes endoscpicas com inibidores de bomba
de prtons (omeprazol, esomeprazol,lansoprazol, pantoprazol e rabeprazol) ,
antagonistas do receptor H2 (cimetidina e ranitidina) e agentes procinticos
(metoclopramida, cisaprida etc ) durante um perodo de uma a doze semanas.
Os desfechos avaliados foram a melhora sintomtica total ou parcial.
Foi observado que os inibidores de bomba de prtons so mais eficazes que os
procinticos e no mnimo to eficazes quanto os antagonistas do receptor H2,
oferecendo sobre estes a vantagem quanto posologia e quanto
manuteno da efetividade com o uso prolongado, caso isto seja necessrio.
No se menciona neste trabalho diferena de efetividade entre os diversos
inibidores de bomba de prtons.

Anlise econmica da terapia de manuteno por demanda com
inibidores da bomba de prtons nos portadores de doena do refluxo
no-erosiva (2)
Esta metanlise incluiu sete trabalhos, nos quais se comparou um inibidor de
bomba de prtons (omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, esomeprazol e
rabeprazol) com placebo, no tratamento de manuteno, por demanda (no-


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contnuo) de portadores de doena do refluxo gastro-esofgico no-erosiva,
endoscopicamente diagnosticada. Foi feita uma anlise comparativa dos custos
destes vrios inibidores de bomba, atravs de modelo de probabilidade.
Os trabalhos includos na metanlise tinham caractersticas semelhantes
quanto a material e mtodos e todos tinham durao de seis meses.
Concluiu-se que, entre os inibidores de bomba de prtons, o que mostrou
menor custo, nesta situao especfica e neste grupo especfico de pacientes(
tratamento de manuteno por demanda, aps perodo de quatro semanas de
tratamento dos sintomas agudos dos portadores de DRNE) foi o rabeprazol 10
mg, seguido do pantoprazol 20mg, esomeprazol 20mg, lanzoprazol 15mg,
omeprazol 20mg e omeprazol 10mg.
Os autores comentam que, freqentemente, os trabalhos clnicos so
controlados com placebos, mas que a deciso clnica requer uma comparao
dos custos e benefcios dos tratamentos ativos.

Importncia do controle do pH na conduta da doena do refluxo gastro-
esofgico(3)
O artigo consiste numa reviso da fisiopatologia da DRGE, em que o pH do
contedo gstrico tem grande importncia na gravidade das alteraes de
mucosa e na intensidade dos sintomas. Manter o pH gstrico acima de 4,0 por
perodo de tempo o mais longo possvel constitui o objetivo principal das
drogas anti-secretrias, como os inibidores da bomba de prtons. O artigo
tambm revisa as diversas drogas usadas no tratamento da DRGE e conclui
que os inibidores da bomba de prtons oferecem vantagens sobre os
antagonistas do receptor H2, porque estes no so capazes de impedir a
secreo cida que ocorre sob estmulo ( estmulo alimentar, por exemplo) e
tendem a provocar tolerncia, que muitas vezes no pode ser compensada
atravs de aumento de dose. Por sua vez, os inibidores da bomba de prtons,
alm de apresentarem as caractersticas acima, provocam inibio profunda e
prolongada da secreo cida gstrica, porque se ligam de forma irreversvel
molcula de ATPase H+/K+, tornando-a inativa, mesmo sob estmulo alimentar.


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Entre os diversos inibidores de bomba de prtons h diferenas quanto a
biodisponibilidade, que pode influenciar no incio de ao e na durao do
efeito, mas as trs formulaes avaliadas nesta reviso, omeprazol,
lanzoprazol e pantroprazol, so consideradas equivalentes em potncia.

Esomeprazol Uma reviso do uso na conduta das desordens
relacionadas secreo cida nos EEUU(4).
A reviso inicia-se pelas propriedades farmacodinmicas e farmacolgicas do
esomeprazol. Sua eficcia clnica avaliada nas diversas situaes patolgicas
relacionadas ao cido gstrico. Por fim, analisa-se a tolerabilidade, sempre
comparando o esomeprazol com outros inibidores de bomba de prtons. A
reviso cita resultados de metanlises, que incluem mais de 1900 pacientes,
com ndices de cicatrizao da esofagite erosiva, em oito semanas de
tratamento, maiores com o esomeprazol 40mg em relao ao lansoprazol
30mg e ao omeprazol 20mg, de forma estatisticamente significante, sobretudo
nos graus mais graves de esofagite erosiva (C e D da classificao de Los
Angeles).
Comentrio do GTAS:
Sendo o esomeprazol o princpio ativo do omeprazol, seria de se esperar
que a comparao fosse realizada entre 20 mg de omeprazol e 10 mg
de esomeprazol (cada 10 mg do omeprazol correspondem ao ismero S
e 10 mg ao ismero inativo). Entretanto o estudo foi realizado com uma
dose de esomeprazol muito superior (40 mg). Para ter a mesma
equivalncia, o omeprazol deveria ter sido utilizado na dose de 80 mg
para que os efeitos da comparao fossem corretamente avaliados.
Esse vis no desenho do estudo desautoriza a concluso dos autores de
que houve significncia estatstica na diferena. Foram comparadas
doses muito altas de esomeprazol com doses habituais de omeprazol.

Inibidores de bomba de prtons: atualizao sobre seu papel nas
doenas gastro-intestinais relacionadas ao cido gstrico (5)


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Os autores revisam a eficcia dos vrios inibidores de bomba de prtons
aprovados pelo FDA, ou seja, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol,
pantoprazol e rabeprazol dentro das reas chaves de investigao dos
mesmos, que so:
-diferenas quanto ao grau e velocidade de supresso da secreo
cida
-uso por demanda, ou uso intermitente em resposta aos sintomas entre
os portadores de doena do refluxo no erosiva.
-regimes de uso de inibidores de bomba de prtons de durao mais
curta para erradicao do Helicobacter pylorii
-diferenas metablicas entre os vrios inibidores de bomba de prtons.

Quanto s diferenas no grau e na velocidade de supresso da secreo cida,
at o momento da publicao desta reviso, os dados indicavam que o
esomeprazol e o rabeprazol demonstravam maior potncia em relao aos
demais inibidores de bomba, o que, talvez, possa ter relevncia clnica nas
situaes de tratamento por demanda dos sintomas de doena do refluxo sem
alteraes erosivas de esfago, em que tem importncia um incio de ao
mais rpido.
Na situao especfica de tratamento da doena do refluxo gastro-esofgico
no erosiva por demanda, ou em regimes intermitentes, esta reviso cita vrios
trabalhos em que se comparou um inibidor de bomba de prtons com placebo.
Em comparao com o placebo, qualquer um dos inibidores de bomba
mostrou-se mais eficaz no controle dos sintomas. Neste regime de tratamento,
em que se busca alvio de sintomas para uma doena crnica com potencial
alto de recidivas aliado a um menor custo e menor possibilidade de efeitos
colaterais, talvez, os inibidores que demonstrarem incio mais rpido de ao
ofeream vantagens.

Nas investigaes sobre o valor dos inibidores de bomba de prtons na
erradicao do H.pylorii como parte do tratamento da lcera pptica, os


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diversos inibidores de bomba so eficazes em diminuir a acidez gstrica e
melhorar as condies de atuao dos antibiticos usados no esquema triplo
(que inclui um inibidor de bomba e dois antimicrobianos). Os estudos europeus
tm empregado esquemas com durao mais curta (sete dias) que os
americanos (10

a 14 dias). Novamente, os autores consideram a hiptese de
que um inibidor de bomba de prtons de incio de ao mais rpido como o
rabeprazol possa oferecer vantagens em termos de custo/efetividade nos
regimes mais curtos. Entretanto, ainda no h confirmao disto em trabalhos
clnicos.
Quanto ao metabolismo dos diversos inibidores de bomba de prtons, a
dependncia das isoenzimas do citocromo P450, principal via de metabolismo
destas drogas e o polimorfismo gentico destas isoenzimas permitem separar
os indivduos em metabolizadores rpidos e lentos. Entre os metabolizadores
rpidos supe-se que os inibidores de bomba de prtons teriam menor
efetividade. Como o rabeprazol menos dependente da via do citocromo P450,
ele poderia ser mais eficaz nestes metabolizadores rpidos, o que ainda,
tambm, no foi clinicamente comprovado.

Artigo de reviso: o uso prolongado de inibidores de bomba de prtons
(6)
Esta reviso aborda a questo custo-efetividade do uso prolongado dos
inibidores de bomba de prtons, com enfoque sobre a evoluo das
preocupaes quanto possibilidade de riscos advindos da introduo e rpida
incorporao destas drogas na prtica clnica. As suspeitas de aumento de
incidncia de plipos gstricos, gastrite atrfica, cncer gstrico, deficincia de
vitamina B12 e risco de infeces entricas e respiratrias com o uso crnico
de inibidores de bomba de prtons no foram comprovadas ao longo dos anos
de uso dos mesmos. Entretanto, a tendncia atual de us-los de forma
intermitente e/ou sob demanda parece ser eficaz em muitas situaes e pode
representar menores custos.



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Estudo multicntrico, randomizado, duplo-cego, comparativo entre
esomeprazol 40mg e omeprazol 20mg durante oito semanas, para o
tratamento da esofagite erosiva (7).
O estudo comparou a eficcia do esomeprazol 40mg , uma vez ao dia, com o
omeprazol 20mg, uma vez ao dia, na cicatrizao endoscpica da esofagite
erosiva, aps oito semanas de tratamento ( end point primrio). Tambm
foram publicados e comparados os resultados endoscpicos aps quatro
semanas de tratamento e o grau de alvio da pirose (end point secundrio).
Foram includos 1079 pacientes, sendo 576 no grupo do esomeprazol e 572 no
grupo do omeprazol, com caractersticas demogrficas semelhantes.
Ambas as drogas foram eficazes em promover a cicatrizao das leses da
mucosa esofgica e em promover o alvio dos sintomas, sendo que no houve
diferena estatisticamente significante entre os dois grupos de tratamento, nem
quanto cicatrizao endoscpica nem quanto ao alvio dos sintomas. O
esomeprazol tende a ser mais eficaz que o omeprazol na cicatrizao da
esofagite mais grave (graus Ce D da classificao de Los Angeles)
Assim, em oito semanas de tratamento o ndice geral de cicatrizao
endoscpica com esomeprazol 40mg foi 87% enquanto que com o omeprazol
20mg foi de 85,8%.
Comentrio do GTAS:
O esomeprazol o princpio ativo do omeprazol, portanto o trabalho
compara a mesma droga nos dois grupos. A nica diferena que o
esomeprazol, ao ser o princpio ativo do omeprazol, deveria ter sido
utilizado com metade da dose do omeprazol. Foi utilizado com o dobro
da dose do omeprazol. Para perceber qualquer benefcio do
esomeprazol em relao ao omeprazol, ambos deveriam ser usados em
doses bioequivalentes 20 mg de omeprazol e 10 mg de esomeprazol.
O efeito discretamente benfico conseguido com 40 mg do esomeprazol
seria alcanado com 80 mg de omeprazol.



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Estudo multicntrico, randomizado, duplo-cego, comparativo entre o
esomeprazol 20mg e omeprazol 20mg, durante oito semanas no
tratamento de pacientes portadores de esofagite erosiva (8).
Neste outro trabalho, os mesmos autores do ensaio anterior, compararam o
esomeprazol na dose de 20 mg, uma vez ao dia, com o omeprazol 20mg, uma
vez ao dia quanto a eficincia na cicatrizao da esofagite de refluxo erosiva,
durante oito semanas de tratamento. O desenho deste trabalho e os critrios
de incluso e de excluso dos pacientes foram semelhantes quele do ensaio
anterior. Os critrios endoscpicos de classificao e cicatrizao das leses
do esfago e os desenhos primrio e secundrios tambm foram semelhantes.
Um mil, cento e seis pacientes completaram o protocolo e os resultados foram
semelhantes para ambas as drogas, ou seja: cicatrizao endoscpica aps
oito semanas de tratamento com esomeprazol 20mg foi 90,6% e para o
omeprazol 20mg, 88,3%.

Comparando-se os dois trabalhos, que tiveram metodologia semelhante, pode-
se concluir, que, nos casos de esofagite erosiva, a dose de 40mg de
esomeprazol ao dia teve resultados equivalentes quela de 20mg ao dia, sem
demonstrar superioridade estatstica em relao ao omeprazol 20mg ao dia,
como havia sido demonstrado em trabalhos anteriores.
Ambos os estudos foram analisados pelo mtodo de inteno de tratar.
Comentrio do GTAS:
Mesma incompatibilidade na comparao das drogas descrita anteriormente.

Estudo comparativo randomizado entre esomeprazol 40mg versus
pantoprazol 40mg para cicatrizao da esofagite erosiva (9) e
Esomeprazol 20mg versus pantroprazol 20mg na terapia de manuteno
da esofagite erosiva cicatrizada (10) Estudo EXPO
Estas duas publicaes representam as duas fases de um mesmo estudo, em
que se comparou a eficcia do esomeprazol 40mg e a do pantoprazol 40mg na
cicatrizao da esofagite erosiva (fase 1 ) e,depois,a eficcia destas mesmas


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drogas, na dosagem de 20mg na terapia de manuteno da esofagite
cicatrizada (fase 2)
Na primeira fase, foram randomizados mais de 3100 pacientes e pouco mais
de 2800 completaram o protocolo. Compararam-se os resultados do
esomeprazol 40mg, em dose nica diria, com o pantoprazol 40mg, dose nica
diria, na cicatrizao da esofagite erosiva endoscopicamente diagnosticada e
classificada, por um perodo de oito semanas, com exames clnico e
endoscpico na 4 e na 8 semanas. Os autores concluram que o esomeprazol
foi mais eficaz que o pantoprazol em promover a cicatrizao endoscpica da
esofagite tanto na quarta semana (81% versus 74,5% respectivamente) quanto
na oitava semana (95,5% versus 92%).
Na segunda fase do estudo, estes mesmos inibidores da bomba de prtons, na
dosagem de 20mg dirios, foram comparados quanto a sua capacidade de
manter os pacientes em remisso, ou seja, sem sintomas moderados ou
severos de refluxo e sem evidncias de doena endoscpica durante seis
meses. Pouco mais de 2300 pacientes completaram o estudo nesta fase, dos
mais de 2800 randomizados e, mais uma vez, os dados estatsticos favorecem
o uso do esomeprazol em relao ao pantoprazol.

Comentrio do GTAS:
A anlise estatstica baseia-se na inteno de tratar e no so
consideradas as perdas que ocorreram aps a randomizao, mesmo
aquelas motivadas por efeitos adversos ou por falta de resposta
teraputica. Sobretudo na segunda fase do estudo, perderam-se 464
pacientes (quase 20%) o que pode influenciar nos resultados e nas
concluses finais.
Os resultados estatisticamente significativos quanto potncia do
esomeprazol em relao ao pantoprazol tm relevncia clnica
questionvel. Nos casos de esofagite mais leve (classificaes A e B de
Los Angeles) os resultados entre as duas drogas no alcanam
diferena estatstica significante.


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Infuso venosa durante 30 minutos de esomeprazol 20 mg promove um
nvel similar de controle da produo cida que a administrao oral em
indivduos sadios (11) e Infuso intravenosa durante 30 minutos de
esomeprazol 40 mg promove o mesmo controle do cido que a
administrao oral em indivduos sadios (12)
Trata-se de dois resumos, enviados pelo solicitante, de estudos de fase I,
realizados pelo fabricante (Astra Zeneca) em indivduos sadios, que visam a
demonstrar que a preparao venosa to eficaz quanto a oral na diminuio
da produo cida pelo estmago. Os resultados so similares com dosagens
diferentes, ou seja, esomeprazol 20 mg e esomeprazol 40 mg.

Consideraes do GTAS: Nos estudos de fase I, visando a comprovar eficcia,
a dose ideal de esomeprazol no estava estabelecida, o mesmo acontecendo
nos trabalhos posteriores, comparativos com outros inibidores de bomba de
hidrognio.

Esomeprazol 40 mg intravenoso promove controle de produo cida
mais rapidamente e mais eficaz do que o pantoprazol 40mg venoso aps
primeira dose e aps 5 dias (13).
Resumo enviado pelo cooperado solicitante. Estudo financiado pelo fabricante
do esomeprazol (Astra Zeneca) com 25 indivduos sadios em que se comparou
a efetividade do esomeprazol venoso, 40 mg, com a do pantroprazol venoso,
40mg em promover controle da secreo de cido pelo estmago atravs de
medidas do pH gstrico. Os autores concluem que o esomeprazol promove
controle mais rpido e mais eficaz da secreo cida gstrica.

Considerao do GTAS: Estudo com pequeno nmero de indivduos sadios,
sendo que s tivemos acesso ao resumo.





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X Anlise de custos
VALORES (R$)
ORAL ORAL INJETVEL
20 mg 40 mg 40 mg
Omeprazol genrico 1,29 2,57 17,22
Pantoprazol genrico 0,97 1,73 33,14
Esomeprazol genrico 3,38 4,67 24,89
Referncia: Auditoria Farmacutica Unimed-BH, out/2006

XI Consideraes do GTAS
Os inibidores de bomba de prtons so eficazes no tratamento das diversas
manifestaes clnicas da doena do refluxo gastro-esofgico, desde a
esofagite erosiva at doena do refluxo sem alteraes endoscpicas.
O esomeprazol, ismero S do omeprazol, surgiu no mercado h cerca de cinco
ou seis anos e mostrou ser ativo no tratamento destas condies.
Entretanto, as evidncias disponveis no so suficientes para se concluir que,
na prtica clnica, esta droga seja realmente superior aos demais componentes
da classe quando se considera a relao custo/efetividade.
No h trabalhos disponveis que comparem a forma injetvel do esomeprazol
e de outros inibidores de bomba de prtons. Os estudos disponveis referem-se
s formas orais. Os trabalhos de fase I, entretanto, mostram equivalncia de
efetividade entre as preparaes oral e venosa (11,12).
Entre os trabalhos comparativos, os resultados so conflitantes. Estudos
recentes, comparando o omeprazol com o esomeprazol no tratamento da
esofagite erosiva, no mostraram superioridade do esomeprazol em diferentes
doses (40mg e 20mg) frente mesma dose de omeprazol 20mg (7,8), ainda
que trabalhos anteriores tenham mostrado superioridade estatstica tanto em
relao ao omeprazol (4) quanto ao pantoprazol (7,8). As diferenas
estatsticas ainda que relevantes (p< 0,001) so estreitas e carecem de
comprovao de relevncia clnica.




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XII Parecer do GTAS:
Os diversos inibidores de bomba de prtons so eficazes no tratamento das
doenas dependentes do cido gstrico. Os trabalhos disponveis no
oferecem evidncias suficientes para que se substitua o uso de representantes
de menor custo por outros de maior custo. O omeprazol venoso apresenta
custo menor em relao ao esomeprazol e ao pantoprazol. E entre estes dois
ltimos, o pantoprazol tem custo mais alto que o esomeprazol e tambm mais
caro que o omeprazol (vide anlise de custos). Entre as apresentaes orais, o
pantoprazol apresenta menor custo em relao ao omeprazol e ao
esomeprazol, sendo o esomeprazol o mais caro dos trs.


XIII Referncias Bibliogrficas:

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Esomeprazole A Review of its Use in the Management of Acid-Related
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11. C.H. Wilder-Smith, C.Nilsson-Pieschl, M.Lundgren, H.Alhbom, K.Rohss.
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suppl., 2003 (Abstract).
12. Kerstin Rohss. P. Bondarov, Christina Lundin, Catharina Nieschl, Lars
Nyman. Esomeprazole 40 mg administred as a 30-minute intravenous infusion
provides the same effective acid control as oral administration en healthy
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13. C.Wilder-Smith, P.Bondarov, B.Hallerbach, C.nilsson-Pieschl, H. ahlbom, K.
Rohss. Esomeprazole 40mg intravenous provides faster and more effective
acid control than pantoprazole 40 mg intravenous after first dose and 5 days.
AJG Vol. 98, N 9, Suppl., 2003 ( Abstract).