Revista Anestesia en Mxico - Volumen 17 Nmero 2 - Mayo - Agosto 2005 - Artculo Especial

Biologa del Aprendizaje y de la Memoria

...................................................................................................................................................... Autor: Dr. Roberto Cisneros-Corral Publicado el 01 de mayo de 2005 Dr. Roberto Cisneros-Corral Neuroanestesilogo Servicios Profesionales de Anestesiologa y Medicina del Dolor Centro Mdico del Noroeste Tijuana B.C., Mxico rcisneros@anestesia-dolor.org

Resumen
Por siglos la mente y el soma han sido el motivo del estudio y anlisis profundos de la Humanidad; filsofos, reyes, reinas, polticos, mentores, investigadores, Premios Nobel y muchos otros han escrito artculos al respecto. Todo en nuestra existencia depende de la memoria, inclusive los minutos previos a este instante. Esta funcin cerebral es la piedra angular que delinea nuestra existencia, y hace que otras funciones humanas tenga un objetivo. Las investigaciones cientficas han hecho historia en las ltimas dcadas al comprender los secretos de la memoria, al desarrollar pruebas y drogas para tratar y prevenir enfermedades que daan a la memoria. El comprender las capacidades y fallas de la memoria ayudar a la Humanidad a prepararse para un mejor futuro. Aprendiendo como nosotros aprendemos y olvidamos es la clave para sobrevivir. La memoria episdica es la ms importante de los sistemas humanos de memoria y est relacionada con el hipocampo, permitiendo recuerdos del pasado ricos en detalle, a la vez que facilita pensamientos al futuro. Esta memoria es muy sensitiva a la anestesia y no puede formarse correctamente durante la anestesia general. En este artculo especial reviso algunos conceptos fundamentales sobre anestesia y memoria con la idea de dar informacin general y estimular el inters de los anestesilogos para leer ms sobre el tema. Palabras clave: Memoria, anestesia

Abstract
For centuries mind and soma have been the purpose of profound mankind study and analysis; philosophers, kings, queens, politicians, mentors, researchers, Nobel prizes, and many others have written plenty of articles on this issue. Everybody life depends on memory, even the previous minutes of this moment. This brain function is the cornerstone that outlines our existence, and makes other human functions to have a meaning. Scientific investigators have made history in the last decades understanding the secrets of memory, developing tests and drugs to treat and prevent illness that may damage memory. Understanding the memory capabilities and failures will help mankind to be prepared for a better future. Learning how we learn and forget is the key point to survive. Episodic memory is the most important memory human systems. It is linked to the hippocampus, and permits memories of the past in rich detail, allows projection of thoughts into the future. This type of memory is very sensitive to anesthesia and cannot be formed during adequate general anaesthesia. This special article reviews a few fundamental concepts regarding memory and anesthesia, in order to bring up general information, and to encourage the interest of the common anesthesiologist to read more about this issue. Key words: Memory, anesthesia

Introduccin
El deseo irresistible que nace en el corazn del hombre por verse a s mismo como algo aparte de la naturaleza, ha estimulado, desde Platn hasta nuestros das, concepciones duales de la condicin humana. As, en su poca Ren Descartes (1596-1650) postul que el hombre est constituido por dos esencias distintas: una extracorprea, la mente pensante, consciente y eterna y otra corprea, el soma, sujeta a las leyes de la naturaleza. Para explicar la accin recproca de una sobre otra, propuso que ambas convergen en un punto del cerebro, la glndula pineal. A este ilustre investigador le falt la informacin con que cuenta el hombre de ciencia moderno; no saba que la maquinaria del cerebro est construida y mantenida conjuntamente por genes y experiencias que es el resultado de millones de aos de evolucin, de lo que es responsable el proceso de seleccin natural (Teora de Carlos Darwin). Personalidades como el Dr. Charles Sherrington, premio Novel en 1932 y fundador de la neurofisiologa moderna junto con el Dr. Wilder Penfield, expresaron su estar de acuerdo en la idea dualista: "El que nuestro ser pueda consistir en dos elementos fundamentales, no es menos improbable que lo sea solamente por uno".1 Todo en la vida es memoria. La memoria es una funcin mental crucial que protege y da forma a nuestra existencia. El resto de las funciones cognitivas no tuvieran sentido si el cerebro perdiera la capacidad para recuperar y recordar

experiencias previas. Se perdera la conexin con nosotros mismos y con los que nos rodean, la vida se tornara vaca y sin esencia, como sucede de manera trgica a los pacientes que sufren demencias severas cuando han perdido la memoria. La tarea de abordar los mecanismos ntimos que subyacen a la actividad cerebral no es sencilla. La corteza cerebral humana, el logro ms reciente de la evolucin, es compleja. Como mencion Emerson Pugh: Si el cerebro humano fuera tan simple que lo pudiramos comprender, seramos tan simples que no lo comprenderamos, y aunque nuestra comprensin es an elemental y fragmentaria, lo poco que sabemos es convincente . 1 La memoria es un componente de la conducta que aos atrs era un campo exclusivo de la fisiologa. En la actualidad, su estudio se ha extendido de tal manera que ya se incluyen otras disciplinas, como la biologa molecular, neurobiologa, neuroanatoma, neuroqumica, neurofarmacologa, neurofisiologa, imagenologa asistida, neurologa, psiquiatra, la anestesiologa y la psicologa entre otras importantes disciplinas. No se debe descartar la filosofa, que nace y camina a la par de dos funciones que son el pinculo de la funcin cerebral: la conciencia y las emociones, capacidad cerebral que slo le pertenece al ser humano. Se define a la memoria como la capacidad de almacenar y recuperar informacin, siendo su principal funcin la de transformar un estmulo sensorial en una forma determinada por el cerebro, para que sta informacin pueda ser almacenada y recuperada y nos permita enfrentar el presente, sus hechos cotidianos y prepararnos para el futuro. No se trata de una funcin nica que est localizada en un sitio especfico del sistema nervioso, sino que reside en una serie de sistemas mltiples interconectados. El aprendizaje y la memoria son funciones cerebrales que trabajan armnicamente y al unsono, existiendo en el cerebro regiones especficas y no especficas para que ambas funcionen a manera de red, en la que cada regin desempea una funcin diferente. Por el contrario, se define a la amnesia como la incapacidad de almacenar y recuperar informacin previamente adquirida (Diccionario Salvat, 1999), aunque a veces nos preguntamos si no hay recuerdo, existe la amnesia? Los anestsicos inhalados, opioides, inductores endovenosos del sueo, anestsicos disociativos, tranquilizantes, anticolinrgicos, etanol, el uso y abuso de drogas recreativas, las enfermedades neurodegenerativas, una gran variedad de frmacos, el trauma y enfermedades cerebrales, la isquemia global sostenida y la obstruccin del flujo cerebral sanguneo, y la vejez entre otras, inducen impedimentos de las funciones cognitivas como los es la memoria. Uno de los apoyos ms importantes con los que cuentan los investigadores de la memoria es el armamentario para la exploracin de las funciones cerebrales, inicindose sta con el recurso de la electroencefalografa de superficie, que aparece por primera vez en 1924 con Hans Berger, lo que permiti el registro de los potenciales elctricos del cerebro intacto, poderoso instrumento que ha permitido el anlisis de la actividad elctrica cerebral durante el sueo No-REM y REM, el estado de vigilia y de patologa cerebral, bases fisiolgicas que en la actualidad se utilizan durante la sedacin a travs del BIS para evaluar el grado de la misma. Otros instrumentos que han permitido avances importantes en la exploracin de las funciones cerebrales son la tomografa axial computarizada por rayos X, la resonancia magntica funcional, la electroencfalo- magnetografa, la resonancia magntica con emisin de positrones (partculas cargadas positivamente sin actividad radioactiva) cuyos principios fisiolgicos se basan en los cambios del flujo sanguneo y el consumo de O2 y glucosa regional cerebrales, que resultan de la actividad neuronal regional. Estas nuevas tcnicas con la ayuda de imagenologa, permiten estudiar las neuronas que se activan en reas especficas del cerebro durante la ejecucin de determinadas funciones mentales inducidas o espontneas. Para algunos puede ser desalentador saber que compartimos 98.4% de nuestra dotacin gentica con el Chimpanc y el 99.3% con el Macacus Rhesus, y que las molculas y las clulas que operan en sus cerebros y en el nuestro son las mismas. Una de las diferencias principales radica en que las conexiones interneuronales en el cerebro humano son mucho ms numerosas y complicadas que en las de estos monos. Cien trillones de interconexiones en serie y en paralelo proveen la base fsica y la sutileza de operacin del cerebro, y hacen posible sus funciones. Al nacer contamos con casi todas las neuronas que habremos de tener en la vida, y el aumento en el tamao de la masa cerebral, hasta alcanzar la del adulto, no se debe al incremento en el nmero de clulas, sino al de sus ramificaciones y conexiones sinpticas y axnicas. El proceso evolutivo dot al humano para evolucionar hasta alcanzar que su cerebro se perfeccionara, y lograra construir su Neocorteza, conservando la Arquicorteza y la Paleocorteza, que son una herencia filogentica de los mamferos que no necesitaron pensar para dominar la naturaleza, y que a diferencia del humano, contaban con la suficiente fuerza fsica y habilidades para la depredacin, por lo que se quedaron en la etapa de reproducirse y morir. De esta herencia filogentica, el sistema lmbico denominado as desde 1952 (rombencfalo, tercer cerebro, cerebro emocional, animalstico, o visceral) compuesto por el hipocampo, la corteza olfatoria, y la amgdala entre otros, representa la agresin, la defensa y la necesidad de reproducirse nos a permitido sobrevivir. El hipocampo en el que se asienta el aprendizaje y la memoria y otras estructuras corticales (corteza prefrontal) y subcorticales (diencfalo entre otras), permitieron al humano alcanzar el clmax de su existencia para desarrollar la capacidad de pensar, imaginar, identificarse as mismo y resolver la incgnita de nuestros orgenes, evolucin y futuro destino. Un proceso observado en los mamferos es que desde antes de su nacimiento el cerebro cuenta con un nmero excedente de neuronas, lo cual permite la eliminacin selectiva de las que son innecesarias (muerte celular programada o apoptosis). Tambin se sabe que la maduracin de las neuronas en el tubo neural del embrin requiere de estmulos trficos, un proceso que persiste despus del nacimiento. 1 El universo de conexiones que toman forma en el cerebro refleja la suma de influencias epigenticas, nutritivas y ambientales, que durante el desarrollo convergen de manera irrepetible sobre la dotacin gentica de cada cerebro. Otro hecho importante es la unidad presente en la diversidad de todos los sistemas nerviosos animales, a travs de cientos de millones de aos de evolucin. Por ejemplo, la estructura de las protenas que constituyen los canales inicos y las bombas metablicas neuronales, se conserva con ligeros cambios en todos los seres animados. El perodo pico del desarrollo y crecimiento cerebral en los humanos, ocurre durante el ltimo mes de la gestacin y durante los ltimos seis meses del crecimiento. Durante la adolescencia ocurre un significativo desarrollo cerebral. Cambios en el flujo sanguneo y en la tasa metablica cerebrales, cambios que se asocian con incremento en la mielinizacin y disminucin de la materia gris, los que reflejan maduracin y remodelacin del cerebro. En animales jvenes de laboratorio, la aplicacin de substancias como el fenobarbital, fenitona, etanol, marihuana, oxido nitroso (este combinado con benzodiazepinas e isofluorano) y otros frmacos que bloqueen los receptores del glutamato del tipo

NMDA, o que inducen hiperactividad de los receptores inhibitorios del sistema GABA tipo A, han mostrado ser neurotxicos en estos modelos de laboratorio. Mathew y col. 2 reportaron efectos significativos que se correlacionan con la edad en que se inicia el consumo de la marihuana en la morfologa cerebral. Sujetos que iniciaron antes de los 17 aos de edad el consumo de la marihuana, mostraron disminucin en el porcentaje de la substancia gris cortical y un incremento en la substancia blanca, en relacin con los sujetos que iniciaron posteriormente el consumo de esta droga. Los datos obtenidos en animales adultos de laboratorio muestran grandes cambios histolgicos cerebrales en animales peripubertales versus jvenes adultos expuestos a los canabionoides. La plasticidad cerebral, propiedad fundamental de los sistemas neuronales, se expresa en la formacin de nuevos circuitos como sustrato de las experiencias o como reparacin del dao causado por lesiones. Hoy se sabe ms acerca de los factores trficos derivados del cerebro, que regulan el crecimiento de las neuronas y les confieren a sus redes capacidad plstica. Amnesia Infantil. Consiste en la incapacidad del recin nacido y el infante para codificar, consolidar y recuperar la informacin en un formato declarativo o explicito, as que sta capacidad corre en paralelo a una funcin de la edad junto con la capacidad de almacenamiento como con la recuperacin, que tambin correlaciona con la adquisicin de la capacidad lingstica, aspectos que relacionan directamente tambin el desarrollo y maduracin de SNC. La etapa de amnesia infantil desaparece a los 2 a 3 aos de edad y existe el riesgo de prolongarse cuando se presentan fenmenos hipxico-isqumicos en el neonato al momento de su nacimiento, 3 por la epilepsia o patologa tumoral del lbulo temporal entre otras. (Figura 1) Aunque ste tema se ha explorado mucho, es controversial y muy amplio, solo se mencionaran aspectos bsicos para su entendimiento. La memoria bibliogrfica se manifiesta por primera vez cuando el infante se da cuenta de su existencia (aparece el s mismo, yo existo, soy alguien), siendo esta respuesta cognitiva una manifestacin de la funcionalidad de la memoria de largo plazo que indica la capacidad para manifestar la memoria episdica (memoria consciente: evoca momentos y experiencias personales con detalles que permiten ser identificados por los padres). La memoria episdica se debe de acompaar de un cierto grado de competencia lingustica y narrativa, que coincide con la etapa preescolar (4 aos) que madura y se fortalece con el paso de los aos.

Figura 1. Amnesia infantil. La grfica ilustra la relacin que existe entre la capacidad para recordar y la edad. Modificado de Kandel.3 Tanto inters el que ha despertado el proceso de desarrollo y maduracin cerebral, tambin lo ha despertado su declinacin como resultado del envejecimiento fisiolgico. Conforme se llega a la senectud, ciertas clulas del cerebro se daan en forma progresiva y mueren, predominando en este dao las neuronas de la corteza prefrontal, que conducen a la amnesia de corto y largo plazo (amnesia y demencia seniles), independientemente de la disminucin de otras reservas fisiolgicas.

Figura 2. Habilidad del adulto para recordar. Modificado de Kandel.3

Tipos de memoria
En 1885 Herman Ebbinghausen anticipaba la memoria de corto y largo plazo; transform la especulacin acerca de la memoria en un laboratorio cientfico, sometiendo a sujetos a memorizar una lista de silabas tontas, de sta manera Ebbinghausen gener dos principios bsicos del almacenaje de la memoria: primero encontr que la transicin de la memoria de corto plazo a memoria de largo plazo es gradual, la prctica hace la perfeccin. Segundo, anticip la existencia de una distincin fundamental entre memoria de corto y largo plazo. El fisilogo norteamericano Williams James (1890) comunic una clara distincin entre memoria de corto y largo plazo. En esta clasificacin de la memoria, el parmetro que la define es el tiempo. La memoria de corto plazo muestra sus propias caractersticas, tiene una duracin de segundos a minutos o pocas horas, muestra una capacidad limitada, se representa de manera visual, auditiva, gustativa y verbal. La informacin se presenta en un formato muy corto y superficial. Su localizacin anatmica la ubica en la corteza prefrontal y a diferencia de la memoria de largo plazo, no necesariamente requiere del hipocampo. Esta memoria tambin puede ser identificada como memoria de trabajo, antergrada, cotidiana, no permanente, transitoria, limitada. Esta funcin biolgica es susceptible de perderse por la accin de anestsicos inhalados, benzodiazepnicos, inductores del sueo, ketamina cuando se asocia a un benzadiazepina, opioides y otros frmacos de uso anestsico, esto cuando se induce el aprendizaje despus de aplicado el frmaco anestsico. Por el contrario, los agentes Alfa2agonistas, no inducen amnesia si las dosis utilizadas no rebasan las establecidas, por lo que debemos de considerar a este frmaco y a la ketamina, drogas con alto riesgo de inducir sndrome de estrs postraumtico por conservar memoria de largo plazo. La memoria de largo plazo, la que nos permite regresar al pasado y que adems se le conoce como retrgrada, descriptiva, consciente, permanente. A diferencia de la primera, puede durar semanas, meses o aos. Por lo tanto se almacena en forma permanente, aunque se puede perder lenta y autonmicamente. Posee una capacidad ilimitada. El probable mecanismo de su consolidacin se describe a travs de la Potenciacin de Largo Plazo (LTP siglas en ingls), la que a nivel del hipocampo, sus zonas adjuntas y la corteza cerebral, reciben estmulos repetidos y prolongados lo que induce cambios qumicos a nivel pre y post sinpticos, cambios estructurales mediante factores neurotrficos derivados del cerebro con formacin de nuevas comunicaciones sinpticas y sntesis de nuevas protenas por induccin de factores de transduccin gentica. Los anestsicos y otros frmacos ya mencionados que inducen amnesia sobre la memoria de corto plazo, no actan sobre la memoria de largo plazo, aunque existe el sndrome de amnesia global transitoria post anestsica. Schacter divide respectivamente a la memoria de largo plazo en memoria explcita (Figura 3), en la que su parmetro es el estado emocional, y memoria implcita a la que no participa el estado emocional. La primera (memoria consciente o declarativa) se refiere a la recoleccin intencional o consciente de experiencias previas y la segunda (inconsciente o no declarativa), se refiere a los cambios que ha experimentado el sujeto en la conducta debido a experiencias previas, y no requiere de ninguna intencin o esfuerzo para recuperar informacin de esas experiencias. 4 Otra clasificacin divide a la memoria explcita en episdica, la cual es consciente, expresa emocin, es el recordatorio de tiempos y sitios particulares, y en memoria semntica que es la expresin de la letra, de los nmeros, es inconsciente y no existe la

expresin emocional.

Figura 3. Taxonoma de la memoria de largo plazo y su asociacin con estructuras cerebrales. Modificado de

Adems de estas dos divisiones de la memoria, existe la memoria procesada, 7 que probablemente sea la ms duradera de las memorias, y que corresponde a los hbitos y a las habilidades fsicas como deportes, manualidades, resolver un rompecabezas, tocar un instrumento etc., que son adquiridas por repeticin. En este proceso biolgico no participa el hipocampo, el cerebelo y los ganglios basales son los elementos pivotes. Adems de la memoria procesada, se agregan la memoria preparada, no asociativa y condicionada simple. El aprendizaje y la memoria conllevan tres fases importantes para su adquisicin que se describen a continuacin. La primera se denomina fase de codificacin; esta fase se caracteriza por representar el primer proceso mnmico recibido por el cerebro, para ser procesado de tal manera que es posible darle forma para pasar a la siguiente fase denominada de consolidacin, etapa intermedia, durable y permanente en la que la informacin adquirida pasa por una etapa de reorganizacin gradual, la que puede ser retenida o almacenada (memoria). La etapa final, corresponde a la denominada fase de recuperacin. Esta ltima fase permite substraer la informacin ya formada y almacenada para ser recordada o recuperada.

Neurobiologa molecular
El premio Nobel Eric R. Kandel (Figura 4), neurobilogo nacido en Viena, que obtuvo este prestigiado reconocimiento en el ao 2000, por sus hallazgos en la investigaciones sobre los mecanismos moleculares y neuroanatmicos de la memoria, utiliz como modelo de laboratorio un invertebrado simple, un molusco marino denominado Aplysia californica (babosa marina), que posee aproximadamente 20 mil neuronas (el humano tiene 100,000 millones aproximadamente) lo que facilit su investigacin, trabajo que inici en la Universidad de New York en 1966, para culminar en la dcada de los 1990. Kandel y cols. demostraron que un estmulo dbil, daba inicio nicamente a ciertos cambios qumicos y no estructurales en la sinapsis neuronal y que stos cambios, son la base biomolecular de la memoria de corto plazo. Por otro lado, retomo lo ya reportado por Bliss et al., en 1972, que un estmulo repetitivo y de mayor magnitud (LTP) induce la denominada Facilitacin Sinptica, siendo a travs de ste mecanismo sinptico el inicio de la formacin de la memoria de largo plazo. Kendal comprob que ste tipo de memoria se produca a travs de cambios qumicos y estructurales a nivel pre y post-sinpticos de la misma clula, asocindose con la formacin de nuevas conexiones sinpticas y retraccin o desaparicin de las ya existentes. Adems de stos cambios producan nuevas protenas, siendo stas las bases biomoleculares y estructurales de la memoria de largo plazo.3

Figure 4. Erick L. Kandel. Laureado Nobel 2000 La anestesiologa ha participado de forma importante para el estudio de la memoria, ya que a travs de su armamentario farmacolgico, induce cambios tan significativos que logra inducir amnesia farmacolgica, modulando o evitando de esta manera que el paciente sufra del llamado sndrome de estrs perioperatorio, una respuesta cognitiva autonmica que es modulado por el sistema lmbico, la corteza prefrontal y el sistema talmico entre otros. La amgdala que es parte integral del sistema lmbico, participa de tal manera que induce de manera autonmica la respuesta adrenrgica, sistema de defensa que ha permitido a la especie humana conservar la existencia y la especie y el sndrome de estrs post traumtico, entidad bien conocida que se caracteriza por ansiedad diurna, agresin, inseguridad, temor, insomnio, pesadillas, trastornos de conducta y rechazo a nuestra especialidad, en la que el paciente conserva la memoria explcita (conservacin de los recuerdos, hechos o experiencias durante la anestesia general) y que se presenta cuando no se indican agentes que inducen amnesia antergrada, dosis insuficientes de anestsicos inhalados o endovenosos y mantenimiento de la inmovilidad con relajantes musculares, y que se observa con mayor frecuencia en pacientes de alto riesgo como los politraumatizados (11-43%), ciruga cardaca (1.14-1.5%) y obsttrica (0.04%)(2), o el uso para mantenimiento anestsico con frmacos como los opioides o propofol a dosis subclnicas justificadas debido al alto riesgo clnico y quirrgico del paciente, que en pases como Estados Unidos de Norteamrica son motivos de demandas legales en contra de hospitales y anestesilogos, con repercusiones legales, econmicas, personales y laborales importantes. En los Estados Unidos de Norteamrica se reportan una incidencia de memoria explcita (awareness) durante la anestesia de un 0.2% en pacientes quirrgicos no cardacos y no obsttricas, y slo el 0.01% reportaron dolor antes de recuperar la conciencia.2 En Mxico el sndrome de estrs post traumtico ocasionado por un acto anestsico, al menos hasta la fecha, no existen antecedentes significativos en ste sentido y la informacin conocida es mayormente anecdtica. El inters y la necesidad de que el anestesilogo domine los conocimientos de la biologa del aprendizaje, la memoria y la amnesia, as como la definicin de las diferentes clases de memoria y su dicotoma, las regiones cerebrales, los mecanismos qumico moleculares y los cambios neuronales (plasticidad neuronal), que participan durante ste proceso biolgico, es importante, ya que parte del estado anestsico, la amnesia, es tan relevante como los es la inmovilidad, (el paciente no quiere recordar nada y la ciruga obliga inmovilidad en el paciente). Segn Eger II, 6el dolor y la respuesta neuroendcrina son irrelevantes, se pueden manipular farmacolgicamente con el uso de opioides, alfa2-agonista, MACBAR (concentracin mnima alveolar que bloquea las respuestas autonmicas y por lo tanto elimina las respuestas circulatorias a la estimulacin quirrgica). El estrs perioperatorio es una respuesta fisiolgica neurohumoral, que nos obliga a darle tratamiento y ste lo iniciamos con la indicacin de frmacos que inducen ansiolisis y amnesia y si se justifica, sedacin moderada preanestsica, con lo que iniciamos el manejo de la amnesia perioperatoria, cumpliendo con uno de los requisitos relevantes del estado anestsico y ayudar de alguna forma, a disminuir el consumo de inductores del sueo y de los anestsicos generales entre otros. La historia de la amnesia inducida durante la anestesia, es tan antigua como la anestesia misma. Los efectos de los anestsicos sobre la memoria empezaron a reportarse desde aos atrs, siendo uno de los primeros Humprhey Davy con el xido nitroso (1799), John Snow, amnesia relacionada con la inhalacin del dietilter (1848), Davison con xido nitroso y acetileno (1925), reportando que el grado de amnesia se relacionaba con la dosis del anestsico inhalado. En los aos 50s, ya se saba que el xido nitroso y otros anestsicos inhalados, inducan amnesia temporal, bloqueando la capacidad para almacenar nueva informacin despus de aplicado el anestsico (amnesia antergrada) y que se conservaba la memoria aprendida o almacena previa (memoria retrgrada) a la aplicacin del anestsico. El mtodo de aplicacin de una droga que induce amnesia y la dosis, fueron identificados como factores determinantes. En los aos 60s, Dundee, Hardy y Wakely, informaron de las propiedades amnsicas de dos diferentes frmacos para su uso como preanestsicos, las benzodiazepinas y la escopolamina, frmacos que posteriormente seran los ms investigados en relacin a la memoria. En la dcada de los aos 70s, se inici la investigacin del efecto amnsico ocasionado por una gran gama de frmacos, entre los que destacan los realizados por Ghoneim y colaboradores. Investigaciones que report sobre los efectos de las benzodiazepinas, escopolamina, opioides, xido nitroso, anestesia quirrgica, ketamina, por el abuso de abuso de polidrogas, mariguana, propanolol, cafena y otras ms. 7 En los 70 y 80s, ya se informa que las regiones cerebrales principales donde se forma el aprendizaje y la memoria, siendo esto a travs del sistema lbulo temporomedial (forma parte del sistema lmbico) y de ste, la formacin hipocampal (hipocampo, regin cerebral muy sensible a la isquemia, a la obstruccin o disminucin del flujo sanguneo o privacin de O2, a la enfermedad de Alzheimer, y a la epilepsia), la corteza perirhinal, la parahipocampal (memoria de largo plazo o descriptiva), el eje tlamo anterior hipocampal, la amgdala (respuesta adrenrgica), el neoestriado, cuerpos

mamilares, frnix, la substancia nigrans, adems de la corteza prefrontal , son algunas de las zonas involucradas en ste mltiple proceso biolgico 8,9 y de otras regiones cerebrales no de menos importancia, pero que an no se han dilucidado a plenitud como lo son la corteza parietal, occipital y regiones subcorticales como el diencfalo (tlamo, hipotlamo, epitlamo y subtlamo) y mesenceflicas, que conectadas en serie permiten la formacin de la memoria y cualquier interferencia en esta red de circuitos sea farmacolgica, traumtica, tumoral, metablica, neurodegenerativa, etc, inducira dficit en la funcin mnmica. Ahora ya se sabe que en la memoria procesada (hbitos y habilidades fsicas) estn involucrados el cerebelo y los ganglios basales y otros importantes subsistemas. En la actualidad se sabe que el aprendizaje y la memoria se llevan a cabo a travs de un proceso bioqumico molecular neuronal, que consiste en estmulos repetitivos del hipocampo, en las neuronas piramidales de las regiones CA1 y Ca3 hipocampales, as como sus cortezas adyacentes perirhinal y parahipocampal en los que participan el sistema excitatorio, y se involucran los receptores del tipo NMDA ligado al glutamato y el in Ca+ principalmente, proceso que fue definido por Tim Bliss y Terie Lomo en 1972 como Long Term Potentation (LTP. Figura 5), que seguramente no es el nico proceso de la memoria y que inducen facilitacin sinptica y cambios qumicos a nivel pre, postsinpticos y cambios estructurales con la formacin de nuevas sinapsis neuronales a los que acompaan, segn lo describen las recientes investigaciones, la formacin de nuevas protenas y sistemas membranales facilitadores, reconocindose la participacin gentica del ARNm (ARN nuclear mensajero) para desencadenar a travs de su activacin, factores de transduccin de sta funcin biolgica. Este proceso neurobiolgico implica la participacin de diversos sistemas bioqumicos e importantes neurotramisores como la serotonina y aceticolina, receptores transmembranales iontrpicos y metabotrpicos (va protena G, Adenil ciclasa-AMPc), iones como el Ca++, 1os, segundos y terceros mensajeros, as como sistemas complejos como son la participacin del xido ntrico en su funcin retrgrada, por mencionar los ms conocidos. Los factores trficos neuronales, estimulados para su funcin por el ARN mensajero nuclear, da la posibilidad de la induccin en la formacin de nuevos contactos sinpticos y formaciones proteicas nuevas reguladoras genticas nucleares como la CREB-1 y 2 (C-AMP Response Elemental Binding Protein) y que si persiste el estmulo, permitirn la conservacin del material aprendido llevndose a cabo el ltimo proceso conocido como recuperacin, existencia y funcin que debaten diversos neurofisilogos. El esquema de la figura 5 describe de manera secuencial la va neuroqumica a travs de la protena G, va metabotrpica o enzimtica, inicindose con la activacin de la adenil-ciclasa (inductor de ATP) para inducir AMPc, que constituye el segundo mensajero, previa facilitacin neuronal presinptica a travs de la presencia de la serotonina/acetilcolina. El AMPc, induce en presencia de serotonina, y de la fosforilacin activada por la protena-quinasa A y con la induccin del ARNm nuclear, la activacin en el ncleo celular de la formacin de nuevas protenas (CREB-1 y CREB-2 reguladores nucleares), cuya estimulacin conduce a la activacin de factores trfico neuronales genticos para inducir la formacin de nuevas conexiones sinpticas y nuevas protenas.

Figura 5. Proceso bioqumico de la sntesis de protenas pnmicas a nivel sinptico. En la figura 6 se ilustran los mecanismos subcelulares (moleculares) para describir la participacin ms explcita de los diferentes y variados sistemas en los que los aminocidos excitadores va sistemas ionotrpicos y metabotrpicos inician la activacin del proceso de la memoria. En esta figura se observa que el estmulo inicial (visual, olfativo gustativo, sensorial, auditivo o de cualquier otro origen) representado por el potencial de accin (a), induce la despolarizacin de la

membrana (presinptica) activando el sistema del glutamato conduciendo a su liberacin a nivel sinptico, para activar receptores ionotrpicos post sinpticos representados por (Ri-AMPA Y Ri NMDA) para permitir la entrada del in Ca++ del espacio sinptico al post sinptico, que induce mayor concentracin a este nivel del mismo in a partir de su liberacin por el retculo endoplsmico, y activar por esta va la kinasa del AMP-c y la kinasa fosforiladora del AMP-c, e iniciar la transcripcin gentica a nivel nuclear. Adems de la va ya descrita, el in Ca++, actuando como un tercer mensajero, estimula la produccin de la sintasa del ON+, para liberar ON+ retrgrado, el que va a continuar estimulando la liberacin del glutamato presinptico hacia la sinapsis, y con esto mantener un constante estmulo de los receptores post sinpticos del glutamato (LTP). Adems de la va ya descrita, participan en este proceso de aprendizaje y memoria la va metabotrpica, con sus sistemas ms complejos y especializados como es el sistema enzimtico de la protena G, que activa enzimas inicialmente como la adenil-ciclasa (activa el AMP-c), fosfolipasa-C (segundos mensajeros) y la fosfolipasa A-2 (estimulacin y liberacin del ON+ retrgrado). La fosfolipasa C utiliza como segundos mensajeros al trifosfato de inositol y al diacilglicerol para liberar ms iones de Ca++ del retculo endoplsmico rugoso, el mayor depsito de Ca++ citoslico y de esta forma actuar como tercer mensajero para activar la sintasa del NO+ y la fosfoquinasa del AMP-c para activar la CREB-1 y 2. La accin de la fosfolipasa A2 es la de estimular la induccin y liberacin de aminocidos excitadores, para secundariamente, por accin retroalimentadora y seguramente por otros sistemas complejos an no dilucidados, se libere de manera continuada el glutamato a nivel sinptico de forma semejante al NO+ retrgrado (LTP).

Figura 6. Esquema de los biomecanismos moleculares del aprendizaje y la memoria.(10) El sistema de la adenil-ciclasa una vez activado por la protena G y a travs de la cascada del AMP-c, activa la quinasa del AMP-c fosforiladora para inducir con la participacin de interneuronas moduladores de serotonina, la activacin gentico nuclear del ARNm, mensajero que transporta la informacin traductora gentica al ADN nuclear, para iniciar la actividad inductora de protenas reguladoras genticas denominadas CREB-1 y 2, constructoras de sntesis proteicas necesarias para la estimulacin de crecimiento neuronales y nuevas uniones sinpticas. Estos mecanismos an complejos, dan forma a lo que ahora conocemos como plasticidad y consolidacin sinptica, la que permite la facilitacin (habituacin y sensibilizacin) del aprendizaje y construir la memoria permanente. El ilustre fisilogo espaol Ramn y Cajal, comunic en 1894 a la Royal Society de London que "El ejercicio mental facilita un gran desarrollo del citoplasma y de sus colaterales nerviosas de la regin cerebral que se utiliza y de esta forma, las conexiones nerviosas preexistentes entre grupos de clulas, pueden ser reforzadas por multiplicacin de las ramas terminales de las apndices protoplasmticas y de las colaterales nerviosas". Su razonamiento estaba a 100 aos de comprobarse a travs de la tecnologa y de investigadores que no se desanimaron en ningn momento, logrando as el poder ahora conocer y entender esta maravillosa funcin cerebral, que nos da la posibilidad de entendernos unos a otros, alcanzar el aprendizaje, recordar y avanzar en nuestros conocimientos.

Referencias
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