EL FUTURO DE LA NANOMEDICINA EN ESPAA

IMPACTO DE LA NANOTECNOLOGA EN EL CAMPO DE LA CIRUGA ORTOPDICA Y TRAUMATOLOGA. APLICACIONES ACTUALES Y RETOS FUTUROS.

Andrs Daz Martn

Qu pinta un traumatlogo hablando de nanotecnologa?

Areas Prioritarias en las que se debe favorecer el desarrollo de la Nanomedicina y la inversin en I+D en Europa.

1.

2. 3.

Patologas con gran prevalencia y que supongan un importante menoscabo en la calidad de vida de los pacientes. Enfermedades con un elevado coste socioeconmico para la sociedad. Cuando se espera que la aplicacin de la Nanotecnologa tenga un notable impacto en el diagnstico o tratamiento.

Strategic Research Agenda for Nanomedicine European Technology Platform. Nov 2006.

Areas Prioritarias en las que se debe favorecer el desarrollo de la Nanomedicina y la inversin en I+D en Europa.

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Enfermedades cardiovasculares Cncer Patologa Sistema msculo-esqueltico Enfermedades Neurodegenerativas y Psiquitricas Diabetes Enfermedades Infecciosas

Strategic Research Agenda for Nanomedicine European Technology Platform. Nov 2006.

Applications of Nanotechnology in Orthopaedics

Clinical Orthopaedics and Related Research. March 2007.

Nanotechnology is being used in orthopaedics, and likely will play a valuable role in future developments

Institute of Medical Engineering and Medical Physics and Applied Micro-Nano Technology for Medical-Electronic Systems, Cardiff School of Engineering, Cardiff University, South Wales, UK.

Nanotecnologa / Traumat. Cir Ortopdica

Pasado Presente
XLPE: Crossfire Longevity Durasul Porous Metal (Tantalio) Composites: Oxinium Recubrimientos bioactivos: Nanocristales HA Tratamiento superficies Norian DBX BMP-7 (OP 1) Matrices nanotubos de carbono

Futuro

Biomateriales implantes

Recub. Bioglass UHMWPE PE XL Hylamer

Materiales compuestos: Fibras + polmeros (PLLA, PLGA) Nuevos materiales termoplsticos Recubrimientos nanoestructurados

Injertos Sustitutivos seos

Reparacin cartlago articular, nanoestructuras

Nanotecnologa / Traumat. Cir Ortopdica

Presente
Midas Rex ,instrumental corte metales recubrimiento nanocristales diamante Hojas carburo SilvaGard (catter nanopartculas plata) Frmacos: Emend (Aprepitant) Corticoides en nanoesferas para inyeccin intraarticular QT dirigida nanopartculas

Futuro

Instrumental quirrgico

Nanocompuestos de nitruros y carburos metlicos Cuasicristales

Teraputica

Terapia proactiva artrosis

Apsitos

Acticoat, apsitos con nanocristales de plata Silcryst

INCAR-Instituto Nacional del Carbn-CSIC www.incar.csic.es MEC

Materiales Nanoestructurados Los nanocompuestos exhiben propiedades inusuales, como alta resistencia a la fluencia, resistencia al desgaste, alta dureza El trabajo de investigacin se centra en DOS APLICACIONES NOVEDOSAS DE LOS NANOMATERIALES: El primer campo de investigacin se centra en el diseo y desarrollo de una nueva generacin de nanocompuestos metlicos ligeros (MMCs). MMCs con matrices de Al y MG podran aportar ligereza y una mejora en el comportamiento en servicio de componentes para aplicaciones aeronuticas y aeroespaciales y para el sector del automvil

INCAR-Instituto Nacional del Carbn-CSIC www.incar.csic.es MEC

Materiales Nanoestructurados

El segundo campo de trabajo explora la posibilidad de obtener compuestos cermica-cermica, cermica-metal, intermetlicos, aleaciones metlicas que posean estructura de fases modulada en una escala inferior a 100 nm. Estos compuestos nanoestructurados pueden satisfacer funciones altamente especializadas en tecnologas crticas y emergentes, como por ejemplo en implantes ortopdicos (PROTESIS DE CADERA Y DE RODILLA), donde los nanocompuestos cermicos han demostrado tener un umbral de fractura por lo menos doble al de los materiales cermicos monolticos.. En tecnologa de mecanizado, los nanocompuestos de nitruros y carburos metlicos, as como los recubrimientos nanoestructurados, pueden ser empleados como materiales ultraduros, similares al diamante, para la fabricacin de una nueva familia de herramientas de corte.

E. Guerado, A. Daz-Martn, M.P. Arrabal: Clulas madre e ingeniera tisular sea. Bases celulares y perspectivas teraputicas. Rev Ortop Traumatol. 2003; 47: 362-374. M. Fernndez-Fairn, F.J. Gil-Mur: Nuevos materiales en artroplastia total de cadera. Rev Ortop Traumatol. 2003; 47: 434-442.

F.Castillo, S.Suso, P.Fernndez: Evaluacin del potencial osteognico de los Polmeros Bioabsorbibles derivados del cido lctico utilizados como sustitutivos seos. Estudio experimental en conejos. Rev Ortop Traumatol. 2003; 47: 428-433. (Premio Fundacin Mapfre) L. Meseguer-Olmo, J. Muoz, A. Bernabeu: Cinemtica de crecimiento in vitro de osteoblastos humanos sobre cermica porosa de hidroxiapatita. Rev Ortop Traumatol. 2006; 50: 224-232.

Qu pinta un traumatlogo hablando de nanotecnologa?

La Nanomedicina no es ciencia-ficcin en Ciruga Ortopdica y Traumatologa

Nanotecnologa y Ciruga Ortopdica

A. B. C. D. E.

Nanomateriales en implantes Injertos y sustitutivos seos / cartilaginosos Nuevo instrumental quirrgico Apsitos bioactivos Nanomedicina. Teraputica

La fabricacin a nanoescala exige un nuevo enfoque interdisciplinar tanto en la investigacin como en los procesos de fabricacin. Conceptualmente se consideran dos vas de trabajo: La primera consiste en la miniaturizacin de los microsistemas (denominado enfoque de arriba abajo o top-down) y la segunda, en imitar la naturaleza mediante el desarrollo de estructuras a partir de los niveles atmico y molecular (denominado enfoque de abajo arriba o bottom-up). El primero podra describirse como un proceso de ensamblaje, el segundo como un proceso de sntesis.

Nanotecnologa y Ciruga Ortopdica

A. B. C. D. E.

NANOMATERIALES EN IMPLANTES Injertos y sustitutivos seos / cartilaginosos Nuevo instrumental quirrgico Apsitos bioactivos Nanomedicina. Teraputica

Recubrimiento de Superficies Nanoestructuras Superficie

Los tratamientos de superficie, como la implantacin inica, la pasivacin oxidativa o la nitruracin, han sido utilizados para incrementar la dureza de las superficies y la resistencia a la corrosin tanto del CoCr como del titanio (Ti), y reducir el desgaste del UHMWPE contrapuesto. Las superficies articulares pueden recubrirse de multicapas, ms o menos gruesas, de diferentes cermicas como el nitruro de cromo o de titanio, la almina o la zirconia, el carbono o el diamante amorfo o nanocristalino, con resultados prometedores, y el desgaste del polietileno frente a cabezas as constituidas es entre 10 y 50 veces menor y con un par diamante / diamante el desgaste es todava mucho menor y su coeficiente de friccin el ms bajo de todos los pares comparados.

Oxinium
El Oxinium es un nuevo material que combina una aleacin metlica de zirconio (Zr-2.5NB) con una superficie cermica (zirconia), que se produce por oxidacin. La cermica en este caso no es un recubrimiento, se trata de un nanocompuesto metal-cermica

Recubrimiento Bioactivos
El material ms empleado, dentro de la variedad de formulaciones y compuestos, biocermicas y biovidrios, es la hidroxiapatita (HA). Los procedimientos de deposicin de la hidroxiapatita sobre el sustrato metlico de la prtesis, deposicin por electroforesis y sinterizado, chorro de plasma o chorro inflamado, provocan cambios en la hidroxiapatita producindose una mezcla de oxihidroxiapatita y fosfato triclcico y tetraclcico. Se ha comprobado que el hueso crece no slo en la superficie sino que tambin penetra en la hidroxiapatita. El efecto osteoinductor se inicia rpidamente tras la implantacin, observndose mayor crecimiento seo y resistencia en sistemas porosos recubiertos con hidroxiapatita respecto a la misma estructura no recubierta.

Tantalio. Trabecular-metal
Los implantes Trabecular Metal estn fabricados de tantalio elemental usando una tecnologa de deposicin por vapor, para crear una nanoestructura metlica porosa similar al hueso esponjoso. La nanotextura cristalina resultante permite la aposicin directa de hueso.

Polietilenos hiperenlazados Highly Crosslinked UHMWPE

El UHMWPE tratado qumicamente o irradiado experimenta una rotura de molculas con la aparicin de radicales libres. En ausencia de oxgeno esos radicales tienden a formar enlaces entre s, acelerando el calor esa reaccin de recombinacin, pudiendo llevarla hasta la extincin de los radicales libres. Este material es resistente a la oxidacin y su desgaste es un 90% menor que el del UHMWPE convencional debido a la reordenacin tridimensional de la superficie. En el caso de Durasul se efectua la irradiacin con chorro de electrones, con 9,5 Mrad, a 125 y fusin, durante 2 horas, a 150. Sin embargo, este mtodo modifica su estructura cristalina con cristalinidad del 45% y una talla del cristal de 20-40 nm. A pesar de que su comportamiento frente al desgaste es muy bueno, con una reduccin de ms del 95% del mismo, sus propiedades mecnicas se ven comprometidas. Su resistencia a la traccin es un 45% menor que la del UHMWPE convencional, su lmite elstico un 17% menor, su fluencia un 50% ms grande, y su tenacidad y resistencia a la fatiga tambin disminuyen sensiblemente, por debajo del UHMWPE convencional y del irradiado en vaco con dosis convencionales.

Materiales Compuestos
Los materiales compuestos (composites) son materiales multifsicos constituidos por una matriz y un relleno de la misma por fibras, que suelen ser complementarios en cuanto a sus propiedades. Renen los atributos positivos de ambos sin sus defectos. Las propiedades mecnicas de un material compuesto dependen en gran medida de la unin que se logre entre la matriz y las fibras. Las posibilidades de estos materiales son ilimitadas. Se han ensayado las fibras de carbono o de poliaramida, y como matriz resinas de polietileno o de epoxi, o termoplsticos como la polisulfona, la poli-arilter-cetona (PEK), la poli-ter-cetonacetona (PEKK) o la poli-ter-ter-cetona (PEEK).

10

Materiales Compuestos
Arriba: la matriz de poli-ter-

ter-cetona (PEEK) se adhiere ntimamente a las fibras de carbono, constituyendo un autntico compuesto Abajo:el polietileno de ultra alto peso molecular (UHMWPE) no se adhiere a las fibras de carbono, por lo que el material resultante no es un verdadero compuesto.

Nanotecnologa y Ciruga Ortopdica

A. B.

Nanomateriales en implantes INJERTOS Y SUSTITUTIVOS SEOS / CARTILAGINOSOS C. Nuevo instrumental quirrgico D. Apsitos bioactivos E. Nanomedicina. Teraputica

11

Nanotubos de carbono en Regeneracin Tisular Osea, sustitutivos seos (hueso artificial), tratamiento de la osteoporosis.
A Bone Mimic Based on the Self-Assembly of Hydroxyapatite on Chemically Functionalized Single-Walled Carbon Nanotubes, publicado en junio 2005 en Chemistry of Materials, revista de la Soc Am de Qumica. La investigacin se centra en mejorar la flexibilidad y dureza de los huesos artificiales, bsqueda de nuevos tipos de sustitutivos seos y avances en el tratamiento de la osteoporosis. Los nanotubos de carbono pueden imitar el papel del colgeno como osteoconductor y soporte para inducir el crecimiento de los cristales de HA. Tratando qumicamente los nanotubos, es posible atraer los iones de Ca y promover as el proceso de cristalizacin sobre el armazn, y al mismo tiempo se mejora la biocompatibilidad de los nanotubos incrementando su solubilidad en agua. La adherencia de los osteoblastos a los nanotubos de carbono, revela que estas nuevas nanoestructuras pueden actuar como osteoinductoras.

REGENERACIN SEA
En la reparacin de los defectos seos y cartilaginosos, tiene un futuro prometedor la aplicacin de matrices nanofibrosas fabricadas mediante electrospinning que mezclan cido polilctico biodegradable (PLA) y nanotubos de carbono, que han demostrado un comportamiento biolgico muy favorable, pudindose utilizar como transportadores de condrocitos cultivados o de factores de crecimiento seo.

12

Terapia celular en defectos seos

Relleno de defectos seos. Sustitutivos seos

Caractersticas: resistencia mecnica, propiedades osteoconductoras, propiedades osteoinductoras (?), mnima interferencia proceso de consolidacin. Se han diseado nuevos materiales sustitutivos seos mediante el depsito de nanocristales de HA sobre fibras sintticas de un polmero con estructura similar a las fibras de colgeno tipo I en el hueso. Otros compuestos utilizan nano-HA con poliamida produciendo nanocristales de HA de 5-26 nm de dimetro y 30-84 nm de longitud.

Norian SRS : cemento seo, HA carbonatada Calceon 6 : bloques de sulfato clcico BoneSource : fosfato clcico en polvo BSM : fosfato clcico inyectable OrthoDyn : cermica osteoconductora ProOsteon : coral marino, carbonato clcico Endobon : bloques de HA bovina

13

Futura aplicacin de la Nanotecnologa: Regeneracin cartlago articular

Las lesiones de espesor completo del cartlago articular se reparan con fibrocartlago o tejido fibroso cicatricial. Este tejido que se forma con la reparacin es un tejido cicatricial con caractersticas diferentes al original, y se produce a medio plazo una artrosis secundaria. La reparacin del cartlago NO es, por tanto, un proceso de regeneracin completa como la del hueso.

Estructura Cartlago

14

Estructura Cartlago

TRASPLANTE DE CONDROCITOS

15

En la reparacin de los defectos cartilaginosos, tiene un futuro prometedor la aplicacin de matrices nanofibrosas 3-D que mezclan cido polilctico biodegradable (PLA) y nanotubos de carbono. Han demostrado un comportamiento biolgico muy favorable, pudindose utilizar como transportadores de condrocitos cultivados y factores de crecimiento.
Defectos osteocondrales. Tcnica OATS (mosaicoplastia) o transplante condrocitos cultivados.

Nanotecnologa y Ciruga Ortopdica

A. B. C. D. E.

Nanomateriales en implantes Injertos y sustitutivos seos / cartilaginosos NUEVO INSTRUMENTAL QUIRRGICO Apsitos bioactivos Nanomedicina. Teraputica

16

Nanotecnologa y desarrollo de nuevo instrumental quirrgico

Superficies de corte recubiertas de cuasicristales (con estructura intermedia entre amorfa y cristalina) que permiten afilar las hojas hasta los 20-40 nm de filo. Los cuasicristales tambin parecen idneos para aplicarse en las brocas y sierras quirrgicas. Recientemente, se han dedicado esfuerzos importantes para conseguir uniformidad en el tamao de los nanocristales incorporados a vidrios, sol-gel y otros compuestos. Se sabe que dichos nanocompuestos exhiben propiedades inusuales, como alta resistencia a la fluencia, resistencia al desgaste, alta dureza, etc. Debido a esto, los materiales nanoestructurados son excelentes candidatos para la fabricacin de herramientas de corte. Los nanocompuestos de nitruros y carburos metlicos, as como los recubrimientos nanoestructurados pueden ser empleados como materiales ultraduros, similares al diamante, para la produccin de una nueva familia de herramientas de corte.

Nanotecnologa y Ciruga Ortopdica

A. B. C. D. E.

Nanomateriales en implantes Injertos y sustitutivos seos / cartilaginosos Nuevo instrumental quirrgico APSITOS BIOACTIVOS Nanomedicina. Teraputica

17

Apsitos Bioactivos
Se utilizan en Traumatologa y Ciruga Plstica apsitos compuestos por tres capas, dos de polietileno cubiertas de plata nanocristalina y, entre ellas, una capa interior absorbente de rayn / polister. La plata nanocristalina es una forma fsica nica obtenida tras un proceso industrial de deposicin por chorro de vapor. De esta forma, se consigue que los cristales que se formen tengan un tamao mucho menor que por otros mtodos (alrededor de 15 nm) presentando un aspecto arenoso. El proceso de formacin de nanocristales no slo afecta a la estructura fsica, sino tambin a las propiedades fsico-qumicas apareciendo especies atmicas de plata no presentes en otros productos (clusters o racimos de tomos de Ag) que dotan al apsito de una potente actividad antimicrobiana. Slo la plata inica es activa frente a los microorganismos, por eso el apsito (Acticoat) debe mantenerse hmedo.

Apsitos con Plata Nanocristalina

18

Nanotecnologa y Ciruga Ortopdica

A. B. C. D. E.

Nanomateriales en implantes Injertos y sustitutivos seos / cartilaginosos Nuevo instrumental quirrgico Apsitos bioactivos NANOMEDICINA. TERAPUTICA

El mayor impacto a corto plazo de la nanomedicina en el campo de la ciruga ortopdica probablemente se produzca en el diagnstico precoz y el tratamiento especfico de los tumores seos mediante quimioterapia dirigida liberada a travs de nanopartculas o nanoesferas. Otra tcnica prometedora es la dispersin selectiva en el tumor de nanopartculas de xido de hierro y la posterior necrosis tumoral por exposicin a un campo magntico externo. Tambin se han aprovechado las propiedades paramagnticas de ciertas nanopartculas en la deteccin precoz no invasiva de las regiones de incremento de la angiognesis en tumores seos in situ. En el tratamiento sintomtico de la artrosis se ha empleado de forma experimental la inyeccin intraarticular de un corticoide hidrosoluble (betametasona) encapsulado en nanoesferas de 300-490 nm de un polmero biodegradable. Con este mtodo se prolonga la accin antiinflamatoria del frmaco, y desaparece el dolor inducido por los microcristales de esteroides.

19

Futuro tratamiento artrosis: terapia a nivel celular,nanomateriales inteligentes capaces de controlar los factores del metabolismo del cartlago.

DIAGNSTICO PRECOZ. TIPOS DE MARCADORES IMPLICADOS EN LA ARTROSIS

CARTLAGO Colgeno tipo II Agrecano Protenas no colgenas MENISCO SINOVIAL Colgeno I y III Propptidos de proCol II Eptopos de agrecano Condroitn sulfato Keratn sulfato POMC Pequeos PG Propptidos proCol I y III Pptidos Col I y III Hialuronano Protenas no colgenas Metaloproteinasas de matriz e inhibidores de estromelisina POMC Colgeno tipo I Degradacin de Colgeno II Sntesis/Degradacin agrecano Degradacin POMC Degradacin POMC Degradacin PG Sntesis/Degradacin Col I y III Sntesis hialuronano Sntesis y secrecin de MMP Degradacin POMC

HUESO

Propptidos de proCol I Sntesis/ Degradacin Col I Pptidos de Col I Sntesis/Degradacin BSP Cross-links de 3-OH Piridina Osteocalcina Protenas no colgenas Sialoprotena sea (BSP) Fosfatasa alcalina

proCol I y III: Procolgeno tipo I y III; proCol II: Procolgeno tipo II; POMC: Protena Oligomrica de la Matriz del Cartlago; MMP: Metaloproteinasas de matriz; PG: Proteoglicanos; BSP: Bone Syaloprotein

20

FUTURO: TRATAMIENTO PREVENTIVO Y PROACTIVO GENTICA EN LA ARTROSIS La contribucin gentica en el desarrollo de la artrosis es de un 65%. Mutacin en cadena a del colgeno II. Mutacin en el gen del agrecano. Polimorfismo en receptor de Vitamina D. Polimorfismos en receptor de estrgenos

LOCUS ASOCIADOS CON ARTROSIS

8q 2q23-35 11q 2q 4q 6p/6q 11q 16p/16q 2q12-13 4q26-27 7p15-21 X-cen 4q35 6q12-13 6p21.3 2q31 Artrosis Artrosis Artrosis Artrosis Artrosis Artrosis Artrosis Artrosis Artrosis Artrosis Artrosis Artrosis Artrosis Artrosis Artrosis Artrosis temprana ndulos en mujeres de cadera de cadera en de cadera en mujeres de cadera en IFD IFD IFD IFD de cadera de cadera en de cadera en de cadera en

mujeres

mujeres

mujeres mujeres mujeres

21

La mejor manera de curar a los enfermos es a travs de las partes que producen las enfermedades. As, en efecto, se aplicar el mejor remedio al origen de la afeccin. Corpus Hippocraticum. Hipocrates de Cos y discpulos. Siglos V y IV a.de J.C.

22

Theres Plenty of Room at the Bottom. Richard Feynman. 1959. Microscopio de barrido de efecto tunel. G.Binnig y H.Rohrer. 1981. La Nanomedicina ofrece la oportunidad de centrarse en la raiz de la enfermedad. European Technology Platform. 2006.

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIN Y SU PACIENCIA

adiazmartin@ono.com

23