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Le stress, les endorphines et lanalgsie

Les endorphines sont des neuromdiateurs agissant sur les rcepteurs aux opiacs. La pro-enkphaline et la pro-opiomlanocortine (pro-hormone) contiennent plusieurs squences peptidiques codant pour les enkphalines, lACTH et la -endorphine. Les endorphines sont libres dans le cerveau, et plus prcisment par l'hypothalamus et l'hypophyse et dans la moelle pinire dans les situations de stress, qu'il soit psychologique ou physique, mais de faon plus significative pendant et aprs l'exercice physique

Les endorphines au niveau du SNC

Laire tegmentale ventrale (ATV) et le noyau accumbens constituent les centres majeurs du circuit du bien-tre. Cest laugmentation du taux de dopamine (DA) scrte par lATV dans le N. Accumbens qui serait responsable de la sensation de bien tre. Les affrences GABA contrlent lactivit des neurones DA. Ces neurones GABA sont sous la dpendance des endorphines qui inhibent la libration de GABA et augmentent indirectement la libration de DA, donc la sensation de bien tre.

Le stress et les endorphines au niveau priphrique

Les endorphines ont pour rle, de contrler de la respiration et le transit gastrointestinal, de moduler la rponse hormonale et immunitaire, de diminuer le stress et d'attnuer la douleur.

Le stress et les endorphines au niveau de la moelle pinire

Les deux grandes voies neuroendocrines impliques dans la rponse au stress: noradrnaline/adrenaline et cortisol

Le circuit nerveux

Sous laction du systme sympathique, la glande mdullo-surrnale scrte adrnaline (~80%) et noradrnaline (~20%)

Deux glandes surrnales sur le ple suprieur du rein. La zone corticale ou cortico-surrnale produit le cortisol et la zone mdullaire ou mdullo-surrnale au centre de la glande produit ladrenaline.

La mdullo-surrnale est lquivalent dun ganglion sympathique


Neurone pr-ganglionnaire Ganglion sympathique Medullosurrnale

Ces facteurs agissent sur des centres de l'hypothalamus, et la stimulation mdullosurrnale emprunte les voies nerveuses sympathiques (nerfs splanchniques) ; elle est dclenche par les fibres pr- ganglionnaires du sympathique par l'intermdiaire de l'actylcholine. Le dclenchement de la scrtion mdullosurrnalienne lors du stress s'effectue donc par voie nerveuse exclusive et essentiellement par voie sympathique. Ceci s'explique par une origine embryologique commune du systme sympathique et de la mdullosurrnale

Les cellules chromaffines de la mdullo-surrnale librent la fois de ladrnaline (85%) et de la noradrnaline (15%) mais aussi des enkphalines, qui se fixent sur les rcepteurs aux opiaces.

Les effets de la liberation de noradrenaline et adrenaline

La noradrnaline entrane une vasoconstriction gnralise, sauf au niveau des vaisseaux coronaires. L'adrnaline entrane avant tout une tachycardie (acclration de la frquence cardiaque), un renforcement des contractions myocardites, une lvation du dbit cardiaque. Les deux hormones entranent ainsi une hypertension artrielle, mais de mcanisme diffrent: la noradrnaline dtermine une hypertension en levant les rsistances vasculaires priphriques, ladrnaline provoque l'hypertension en augmentant le dbit cardiaque.

Physiologie du stress : composante sympathique

Cortisol et stress

Cortisol et stress

Mcanismes nerveux de lactivation de la cortico-surrnale

Mcanismes nerveux de lactivation de la cortico-surrnale

Les effets du cortisol

1. Favorise la fabrication de glucides partir des protides (noglucogense). 2. Favorise la noglucogense au niveau du foie. 3. Stimule la lipolyse et modifient la distribution du tissu adipeux. 4. Agit sur les lymphocytes et inhibent la production d'anticorps (utilise dans les greffes d'organes) 5. Augmente le flux sanguin Le cortisol maintien la production de glucose un niveau lev afin de rpondre au besoin moyen terme des muscle du cerveau et du coeur.

Le cortisol et le stress

La scrtion de CRH est rgule par un mcanisme de rtrocontrle inhibiteur

Le cortisol circulant adresse un message inhibiteur lhypothalamus, pour bloquer la scrtion de CRH, et lhypophyse, pour bloquer la scrtion dACTH. Par ces boucles de rtrocontrles ngatives, lorganisme peut rduire, et ramener une valeur basale, les concentrations sanguines de cortisol aprs un vnement stressant.

Activation et rtrocontrle de laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien par lhippocampe et le cortex prfrontal

Le cortisol rejoint ses rcepteurs, situs en priphrie et au niveau crbral : rcepteurs des glucocorticodes de type II surtout dans le cortex prfrontal et rcepteurs de type I et II dans lhippocampe. Ces deux structures corticales sont responsables du contrle ngatif de laxe Hypothalamo-hypophysaire, par lenvoi dun message inhibiteur lhypothalamus entranant larrt de la libration de CRH.

Traitements pharmacologiques du stress : les anxiolytiques et GABA

Le GABA (acide amino-butyrique) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. Comme lanxit est associe une hyperactivit neuronale, il parat logique dactiver les rcepteurs du GABA pour diminuer cette hyperactivit. Il nest pas possible dutiliser des agonistes du GABA (car linhibition serait trop forte), mais des molcules qui facilitent son action.

Les benzodiazpines augmentent laction du GABA

Parmi les molcules facilitatrices de laction du GABA figurent les benzodiazpines (Valium, Librium, Temesta, Triazolam). Ces molcules sont utilises comme anxiolytiques.

Les benzodiazpines se fixent sur les rcepteurs du GABA

Les benzodiazpines facilitent la transmission synaptique GABAergique en se fixant sur les rcepteurs du GABA de la membrane postsynaptique.

Les benzodiazpines augmentent la frquence douverture du rcepteur GABAA

Le rcepteur GABAA est form de 5 sous-units protiques entourant un canal permable aux ions Cl-. Le GABA et les BZD se lient au rcepteur au niveau de diffrentes sous-units. La fixation des BZD augmente le temps douverture du recepteur GABAA .

Traitements pharmacologiques : les benzodiazpines


Les BZD sont anxiolytiques car elles augmentent le courant Cl- produit par le GABA (augmentation du temps douverture du canal) et prolongent linhibition neuronale. Les substances anxiognes diminuent le courant Cl- produit par le GABA et rduisent linhibition neuronale. Si les BZD nont pas toutes les mmes effets, cest parce quelles se lient diffrents types de rcepteurs GABAA (ces rcepteurs diffrent entre eux par la nature de leurs sous-units). Les rcepteurs dominants dans le cortex moteur ne sont pas les mmes que ceux de lamygdale par exemple. Certaines BZD se fixeront de faon prfrentielle dans lamygdale (do prpondrance de leffet anxiolytique) alors que dautres se fixeront davantage dans le cortex moteur (do prpondrance de leffet myorelaxant)

Les anxiolytiques agissant sur la srotonine


Tous les anxiolytiques nont pas pour cible le rcepteur GABAA. Certains dentre eux agissent sur les rcepteurs de la srotonine.

Les somas des neurones srotoninergiques sont dans les noyaux du raph du tronc crbral. Ces neurones envoient des projections dans de nombreuses rgions du cerveau dont le cortex et lhippocampe (dans le lobe temporal).

Les anxiolytiques agissant sur les rcepteurs de la srotonine


La srotonine (5-HT) libre par les neurones des noyaux du raph agissent au niveau post-synaptique sur 3 types de rcepteurs.

Les rcepteurs de type 1 sont inhibiteurs, ceux de type 2 et 3 excitateurs.

Les anxiolytiques agissent sur les rcepteurs de la srotonine


Le stress chronique (ou un taux lev de glucocorticodes) diminue le nombre de R5-HT1 dans lhippocampe et augmente le nombre de R5-HT2.

Les R5-HT1 ont un effet inhibiteur sur lhippocampe. La diminution de leur nombre entrane donc une hyperactivit de lhippocampe anxit. Les R5-HT2 ont un effet excitateur sur lhippocampe. Laugmentation de leur nombre entrane donc une hyperactivit de lhippocampe anxit.

Les anxiolytiques agissent sur les rcepteurs de la srotonine

Lune des stratgies utilises pour rduire lanxit est dutiliser des agonistes des R5-HT1 tels que le buspirone. Ce mdicament diminue la libration de srotonine par les neurones du raph (via des rcepteurs somatiques et prsynaptiques), ce qui rduit lactivation des rcepteurs postsynaptiques 5HT2 et 5-HT3 (anxiognes). En plus, il inhibe les neurones de lhippocampe via les R5-HT1 postsynaptiques.

Les anxiolytiques agissent sur le capture ou la dgradation de la 5-HT

Sites daction des inhibiteurs spcifiques de la recapture de la srotonine (ISCS) et des inhibiteurs de la mono-amineoxydase (IMAO)

La srotonine est inactive par deux mcanismes principaux : 1. la transformation de la 5-HT par la mono-amine-oxydase en un mtabolite majeur (5- HIAA); 2. le recapture par les terminaisons nerveuses srotoninergiques. Deux classes nouvelles dantidpresseurs ont t reconnues : les inhibiteurs rversibles, comptitifs de la MAO et les inhibiteurs slectifs de la recapture de la 5-HT (ISRS)

Les anxiolytiques : le prozac

La Fluoxtine (Prozac) inhibe la recapture spcifique de la 5-HT, ce qui entrane une augmentation chronique du taux de 5-HT dans la fente synaptique.

Les anxiolytiques : le prozac

Sur le long terme (semaines), lexcs de 5-HT induit une augmentation du nombre de rcepteurs du cortisol dans lhippocampe renforcement de linhibition des neurones CRH de lhypothalamus inhibition de laxe hypothalamo-hypophyso-surrnalien diminution de lanxit.

Les effets du stress chronique


Le stress affecte le cerveau en agissant rapidement via les catcholamines et plus lentement via les glucocorticodes. Les catcholamines impliquent les rcepteurs bta adrenergiques et aussi la disponibilit de glucose, tandis que les glucocorticodes modulent la plasticit synaptique sur le moyen (heures) et long terme (jours). Le stress prolong produit aussi des changements long terme dans la structure des neurones (arbre dendritique). L'exposition prolonge au stress peut mener la mort neuronale (hippocampe) et des dficits mmoire et dapprentissage.

Stress et structure hippocampique

Un taux lev de cortisol dimimue le volume hippocampique (A) et dtruit les neurones de la rgion CA1 de la formation hippocampique (B) (baisse de la capacit de lhippocampe utiliser le glucose)

Hippocampe

Lhippocampe est une aire crbrale implique dans les acquisitions relies la mmoire explicite. Elle interagit avec lamygdale durant lencodage de souvenirs motionnels. Le rle de lhippocampe dans lanxit nest pas clair. Cest une aire dont on a observ nanmoins lactivation dans les tudes de neuro-imagerie en situation anxiogne.

Atrophie hippocampique et anxit

Depuis de nombreuses annes, la rduction du volume de lhippocampe a t observe chez des sujets souffrant de troubles anxieux. Lhypotrophie hippocampique chez les patients anxieux pourrait tre due leffet neurotoxique de lactivation de laxe adrnohypophysaire.

Atrophie hippocampique et anxit

Un taux lev de cortisol dimimue le volume hippocampique et dtruit les neurones de la rgion pyramidale de la formation hippocampique (baisse de la capacit de lhippocampe utiliser le glucose)

Les tudes de jumeaux sur le volume hippocampique

Etude sur 40 paires de jumeaux (Gilberson) : Dans chaque paire, un des jumeaux est un ancien combattant du Vietnam, lautre est rest la maison. Mesure du volume hippocampique, RMN. Paralllement, quantification de lintensit des troubles post-traumatiques chez les anciens combattants.

Stress et volume hippocampique : tude de jumeaux

Stress et volume hippocampique : tude de jumeaux


Les jumeaux prsentant des troubles post-traumatiques prsentaient galement une hypotrophie hippocampique. De manire surprenante, il existait une corrlation nette entre la svrit des troubles post-traumatiques et la taille de lhippocampe chez les jumeaux nayant pas combattu ! Cette tude souligne une grande avance dans les neurosciences. Cest linteraction entre linn et lacquis qui provoque les maladies mentales. Les individus prsentant un risque de dvelopper un tat de stress post-traumatique sont les individus prsentant une hypotrophie hippocampique et exposs aux traumatismes : aucun des deux phnomnes nest suffisant en soi.

Relation structure-stress

Stress aigu et stress chronique

Stress aigu

La raction de stress est parfaitement connue : Augmentation de la frquence cardiaque. Bouche sche. Mains moites. = Augmentation du tonus sympathique provoque par une situation stressante. Les rponses endocrines sont moins apparentes mais importantes.

Etudes sur les parachutistes


Cette tude a t mene chez les parachutistes dbutants : Les recrues faisaient des sauts depuis la tour dentranement. Les mesures danxit et daptitude au saut ont t ralises concomitamment. Initialement, lanxit est leve et la performance est mdiocre. Avec le temps, lanxit diminue et les performances augmentent. Lanxit provoque une libration hormonale : Modification des hormones hypophysaires Modification de lhormonmie priphrique En particulier les taux de testostrone chutent avec le stress alors que les autres hormones augmentent. Par contre, tous les taux retournent au taux dorigine quand la recrue acquire de lexprience.

Mesures biologiques du stress : effets de lhabituation

The stress of learning to parachute, on young recruits, results in changes in hormones, which return to baseline as the anxiety decreases.
(Adapted from Rosenzweig MR, Breedlove SM, Watson NV. Biological psychology, 4th ed.Sunderland, MA: Sinauer; 2005.)

Types de rponse au stress


Etude de KIRCHBAUM sur les niveaux de cortisol salivaire chez 20 personnes obliges de parler 5 fois de suite en public. Pour le groupe dans son ensemble niveau moyen de cortisol augmente au premier jour puis diminue avec le temps. Nanmoins, ltude permet de diffrencier deux groupes : 1. les rpondeurs modrs voient leur taux augmenter le 1er jour puis retourner rapidement la normale. Ces individus sadaptent rapidement au stress. 2. les sur-rpondeurs montrent une rponse exagre et chronique : ils ont plus de difficult rpondre au stress. Certaines personnes ont des rponses endocriniennes exagres.

Rponses de laxe adrnocortical au stress

Men stressed by public speaking over 5 consecutive days showed different patterns of adrenocortical response. (Graph adapted from Kirschbaum C, et al. Persistent high cortisol responses to repeated psychological stress in a subpopulation of healthy men. Psychosom Med. 1995;57[5]:468474.)

Les effets a long terme du stress sur les systmes dorganes


Mtabolisme : lhyperactivit du SNA et lhyperscrtion du cortisol produisent lhyperglycmie. Le rsultat est une augmentation dinsuline. Si cette situation est prolonge, il y a un risque dpuisement des rserves dinsuline (diabte II). Systme cardiovasculaire : lhyperactivit du SNA combin avec lhyperglycmie et lhyperinsulinmie provoque lhypertension et une augmentation de cholestrol. Lensemble de ces facteurs induit lartriosclrose . Systme nerveux : le stress chronique provoque latrophie des cellules nerveuses (diminution dans la capacit des neurones utiliser le glucose) Systme immunitaire: le stress chronique empche les cellules du systme immunitaire localiser et identifier les agents pathognes.

Les effets a long terme du stress


Stresseur persistant

Dcharge continue des hormones du stress

Problmes cardiovasculaires

Rponse physiologique persistante au stress

Hypertension, cphales

Immunodpression

Introversion, rsignation, dpression