El control glucmico mejora con la hipoglucemia poco ms cuando uno de pptido-1 anlogos a similar al glucagn de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV),

los inhibidores se aaden a la insulina glargina. Un estudio de 30 semanas 259 pacientes adultos al azar adultos con diabetes tipo 2 no controlada con exenatida dos veces al da o placebo (26). Al inicio del estudio, los sujetos estaban recibiendo al menos dos veces al da 20 U de insulina glargina al da solo o en combinacin n con metformina o pioglitazona. La terapia con insulina basal se valor a un objetivo FPG por debajo de 100 mg/dl en ambos grupos. Un 69% ms de reduccin de HbA1c se observ en el grupo de exenatida, en comparacin con el placebo, y el peso disminuy 1,8 kg con exenatida y se increment en 1,0 kg con placebo.

No se observaron diferencias menores en los episodios de hipoglucemia fueron vistos (25 vs 29%). Arnold et al. (27) 48 pacientes al azar con diabetes tipo 2 no controlada son tratados con insulina glargina y la metformina a la exenatida, sitagliptina, o la continuacin de la glargina y la metformina sola. En todos los grupos, glargina fue titulada a FPG no mayor de 100mg/dl. Una mayor reduccin de la HbA1c se observaron en los grupos de adyuvantes exenatida y sitagliptina en comparacin con insulina glargina y la metformina sola (-1,9, -1,5 y -1,2%, respectivamente). Un HbA1c menor del 7% se alcanz en el 80,0, 87,5 y 62,5% de los pacientes. Ningun episodio hipoglucmico importante ocurri en cualquiera de los tres grupos. Hipoglucemia leve se produjo a las tasas de 10, 3.3, y 1.6 eventos por ao en el tema complementario exanatide, coadyuvante de sitagliptina y grupos metformina / glargina, respectivamente. El peso corporal disminuy 0,9 kg en el grupo de exenatida adyuvante y era estable en los otros dos grupos. Buse et al. (28) estudi los efectos de la adicin de exenatida o placebo a los pacientes diabetes tipo 2 no controlados tratados con glargina, metformina y / o pioglitazona. La adicin de exenatida redujo la HbA1c de 6,6 frente a 7,5% en el grupo de insulina glargina optimizado, con tasas de hipoglucemia comparativamente bajos.

Insulina induce el aumento de peso. A pesar de que la terapia de insulina esta asociada a un modesto incremento de peso cuando esta junto a pacientes descontrolados del T2DM, el grado de aumento de peso puede variar dependiendo de el tipo de insulina suministrada. (Tabla 2) Cuando es adicionada junto a una existente terapia oral, una o dos veces diarias insulina detemir esta lleva a un menor aumento de peso en comparacin con la insulina glargina entre los completantes del estudio (3.0 vs 3.9 kg) a pesar de un similar control glicemico final (11). Fue visto un menor incremento de peso con la insulina detemir que con la insulina glargina como un rgimen basal-bolus con la insulina aspart, a pesar de el control glicemico comparable. Un reciente meta-analisis de pruebas comparando NPH con insulina glargina esta mostro menos hipoglucemia nocturna y un mayor aumento de peso con la insulina glargina, comparables en el descenso de HbA1c (14). La etiologa del menor incremento de peso con detemir al ser comparada con NPH o glargina es

desconocida. Insulina basal adicidionada a agentes antihiperglicemicos orales que conllevan a un menor aumento de peso que ya sea insulina bifsica aspart o insulina aspart prandial, a pesar de reducciones similares de HbA1c de 3 aos (12). Cuando es comparada con adicion diaria de insulina glargina a agentes antihiperglicemicos en pacientes descontrolados del T2DM, mezclas complementarias del lispro 75/23 conllevan a una modesta mejor reduccin de HbA1c (1.6 vs 1.4%), pero un gasto de 1,7kg mayor incremento de peso(30). Efectos variables acerca de el peso se pueden observar cuando se combina la insulina con tiazolidinedionas, sulfonilureas, inhibidores DPP-IV o agonistas similar al glucagon pptido-1. Pacientes con T2DM tratados con insulina no controlados con agentes antihiperglicemicos asignados al azar a piglitazone , estos presentaron una mayor reduccin de 0,6% HbA1c comparandolocon el tratamiendo placebo(31),pero presento mayor edema perifrico (31 vs 18%), aumento de peso(+4,2 vs -0,1kg), e hipoglicemia (42 vs 29%). La adicion de insulina detemir junto a sitagliptina a pacientes T2DM en agentes antihiperglicemicos orales resultaron en 0,55% mayor redudccion de HbA1c con una similar e insignificante perdida de peso en comparacin con sitagliptina sulfonilurea(32). Estudios muestran constantemente que exenatida junto a pacientes insulinodependites T2DM reduce el peso al tiempo que mejora el control glicemico. Barreras a la terapia de insulina Los mdicos y sus pacientes T2DM frecuentemente se resisten a comenzar la terapia de insulina, que pueden retrasar el inicio apropiado de insulina por muchos aos. Proveedores de servicios mdicos consideran las preocupaciones por el tiempo necesario para iniciar y tratar la dosis de insulina, las capacidades fsicas e intelectuales de sus pacientes, y hipoglucemia inducida por la insulina y la aumento de peso. Los pacientes suelen percibir su necesidad de insulina como un fracaso para controlar su enfermedad y negociar por ms pruebas de la modificacin del estilo de vida. Educar a los pacientes acerca de la naturaleza progresiva de la enfermedad, la necesidad comn de la insulina con una mayor duracin de la diabetes, el alivio de los sntomas de la diabetes no controlada, y la prevencin de complicaciones de la diabetes con un control glucmico estricto puede ayudar a obtener la aceptacin del paciente sobre la terapia con insulina. Una vez que se inicia la insulina, la omisin de insulina intencional es comn y se correlaciona con un mal control glucmico. Un estudio de 502 adultos con diabetes encontr que la mayora se perdi intencionalmente inyecciones de insulina, y que la edad avanzada, pocos ingresos y educacin, el dolor y la vergenza fueron factores de riesgo entre los pacientes con T2DM de la omisin de insulina(33). La pronta identificacin de las causa de la omisin de insulina en los pacientes puede ayudar a los proveedores a la mejoracion a adaptar las estrategias que aborden los obstculos a la adhesin a la insulina. Insulina exgena y los tumores malignos

T2DM es un factor de riesgo bien establecido para numerosas neoplasias incluyendo cncer de mama, pncreas, colon, recto, hgado, rion, endometrio y linfoma no Hodgkin. Las tasas de mortalidad son ms altas entre los pacientes con cncer y la comorbidad en la diabetes y en los pacientes con diabetes tipo 2 que usan insulina. Los estudios in vitro que demuestran efectos mitognicos de la insulina a altas concentraciones y los efectos carcinognicos de insulina de unin al receptor de IGF-I (IGF1R), sugieren que la hiperinsulinemia puede promover la tumorgnesis. Se desconoce si la insulina exgena aumenta el riesgo de cncer, la insulina glargina ha sido la ms estudiada de todas las insulinas , debido a prontos estudios in vitro muestran una mayor actividad mitognica y un vinculante de 6 - a 8 - veces mayor en IGF1R. Sin embargo, la glargina se degrada rpidamente a metabolitos M1 y M2. El metabolito predominante, M1, se ha demostrado que tiene una afinidad de unin 0.4 veces a la IGF1R en comparacin con la insulina humana. Una resea reciente de Mssing et al(34), de los grandes estudios epidemiolgicos no apoyan un mayor riesgo de cncer entre los pacientes tratados con glargina en comparacin con las terapias de insulina. Ya sea que un mayor uso de agentes antihiperglciemicos que pueden reducir los requisitos de insulina exogena y la disminucion hiperinsulinemia bajar las tasas de cncer en la diabetes tipo 2 es desconocida. Las nuevas formulaciones de insulina Los nuevos anlogos de insulina de larga y corta duracin se encuentran en desarrollo para ofrecer alternativas de insulina ms fisiolgicas. La insulina degludec es un anlogo basal de ultra-larga duracin que forma mltiples hexmeros despus de inyecciones subcutneas, a partir de los monmeros de insulina se disocian lentamente en la circulacin. Esto conduce a una vida media de ms de 24 h. En un ensayo de 16 semanas una vez al da o tres veces a la semana degludec ajustada a un objetivo de glucosa en ayunas de 72-108 mg / dl, la reduccin de HbA1c similares y las bajas tasas de hipoglucemia se observa a continuacin, en comparacin con insulina glargina una vez al da(35). Linjeta (antes VIAject) es una frmula de accin ultra rpida de insulina humana que contiene EDTA y cido ctrico. Estos aditivos provocan la disociacin ms rpida a la insulina en monmeros hexamericos de insulina despus de la inyeccin subcutanea y un rpido aumento y ms rpido declive de los niveles de insulina. El tiempo medio para la actividad mxima de linjeta se encontr que era 33 min, 18 min ms rpido que la insulina lispro y 33 minutosms rpido que la insulina humana regular (36). Linjeta prometedorapara reducir la hiperglucemia posprandial y finales de estrs oxidativo postprandial y mejorar la funcin endotelial en pacientes con diabetes tipo 2 (37). Las solicitudes para la alimentacin y la aprobacin de administracin de medicamentos biosimilares a insulinas pueden aparecer despus de la proteccin de patentes sobre los anlogos de insulina actuales, comienzan a caducar, a partir de Humalog (insulina lispro) en 2013. La probacin de las insulinas de biosimilares se enfrentar a grandes desafos en los Estados Unidos, dado el estrecho margen teraputico de la insulina. Insulinasbiosimilares tendr que demostrar la accin de

insulina coherente,precisin de la dosificacin si el dispositivo de entrega, seguridad y tolerabilidad de las insulinas, cuya fabricacin y formulacin puedediferir del producto original de biofarmacutica (38). Objetivos de la terapia para pacientes T2DM tratados con insulina Grandes,aleatorizados ensayos clnicos han demostrado que la reduccin de la glucemia a un HbA1c, del 7% o menos reduce las complicaciones microvasculares en los pacientes nuevos, y ms tarde la aparicin-con diabetes tipo 2 (3,4,5,6,39). 41 por el 100% de los sujetos en los grupos intensamente controlados fueron tratados con insulina durante estos ensayos. En el UKPDS, la reduccin de riesgo cardiovascular fue significativa slo despus de 10 aos mas de seguimiento prolongado de los pacientes que haban sido intensamente controlados con sulfonilureas o insulina (2). Los estudios revisados en esta actualizacin sugieren que los objetivos glucmicos deben ser individualizados en pacientes tratados con insulina. Debido a las complicaciones de la hiperglucemia moderada suelen tardar dcadas en desarrollarse, la terapia de insulina, la orientacin a niveles casi normales de glucosa debe ser reservada para aquellos que son susceptibles de beneficiarse al mximo, aquellos con una edad ms joven con una mayor esperanza de vida,con una menor duracin de la diabetes, y con alguna o ninguna complicaciones de rganos . En estos pacientes, la American Diabetes Association (ADA) 2012 recomienda un nivel de HbA1c del 7% o menos, niveles plasmticos de glucosa preprandial de 70-130mg/dl, y 2-h los niveles de glucosa postprandial de menos de180mg/dl son apropiados.La ADA apoya elevar los objetivos glucmicos en personas con menos probabilidades de beneficiarse de un control intensivo o en aquellos en mayor riesgo de SH. Estos incluyen los pacientes que son mayores y aquellos con complicaciones avanzadas de la diabetes, miscrovascular o macrovasculares u otras comorbilidades significativas, el estado funcional pobre, la esperanza de vida corta, o una historia previa de SH. Un objetivo de HbA de 7.8% es ms apropiado en estos pacientes. Ismail-Beigi et al. (40) han publicado recientemente un marco que ayuda a individualizar los objetivos glucmicos sobre la base de estos criterios. Los ensayos recientes tambin sugieren que para la mayora de los pacientes con diabetes tipo 2 no controlada, terapia de combinacin con una insulina basal, en lugar de una insulina prandial o premezclada, y los agentes nonsulfonylurea (metformina, inhibidores de la DPP-IV, mimticos de la incretina) darn lugar a un control glucmico eficaz sin grados inaceptables como consecuencia de la hipoglucemia o aumento de peso. Agradecimientos Enviar toda correspondecia o peticin de reimpresin a: Thomas Donner,M.D.; Johns Hopkins University, 601 North Caroline Street, Suite 2008, Baltimore, Maryland 21287, E-mail: Tdonner1 @jhmi.edu Este trabajo fue apoyado por, T32 National Intitutes of Health/National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Research Service Award

Grant 3T332DK062707-07S1 Disclosure Summary: The authors have nothing to declare.