Vous êtes sur la page 1sur 8

Resumen Varias enfermedades autoinmunes comunes, como la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico (LES) y la esclerosis mltiple, estn

genticamente vinculados a distintos humanos molculas MHC de clase II y otros inmunomoduladores. Sin embargo, la predisposicin gentica es slo un factor de riesgo para el desarrollo de estas enfermedades, y las bajas tasas de concordancia en gemelos monocigticos, as como la distribucin geogrfica del punto de riesgo de enfermedad a los factores ambientales en la gnesis de estas enfermedades. Entre estos factores ambientales, las infecciones han sido implicados en la aparicin y / o promocin de la autoinmunidad. En esta revisin, se describen los mecanismos por los cuales los patgenos pueden desencadenar enfermedades autoinmunes, y tambin las vas por las que la infeccin y el control inmunolgico de las enfermedades infecciosas pueden ser dysregulated en autoinmunidad. El sistema inmunolgico camina una fina lnea de distinguir de los efectos perjudiciales de auto-no-yo para preservar la integridad del host. Las deficiencias en este tipo de discriminacin puede dar lugar a la susceptibilidad a las infecciones o el exceso de reactividad a los antgenos inocuos, lo que la inmunopatologa y la autoinmunidad. Por lo tanto, no es sorprendente que los factores genticos que influyen en la sensibilidad del sistema inmune estn asociados con enfermedades autoinmunes, pero slo podra manifestarse como autoinmunidad despus de la estimulacin por factores ambientales, incluyendo las infecciones virales. Desafortunadamente, esto implica tambin que el sistema inmune sobrereactivo de individuos susceptibles a la enfermedad autoinmune puede ser desencadenada por ms de un patgeno o incluso por infecciones ms severas primarias con patgenos comunes. Ambos factores hacen que sea difcil asociar patgenos distintos con particular las enfermedades autoinmunes. Esta revisin describe los mecanismos por los cuales los patgenos podran desencadenar enfermedades autoinmunes y mecanismos por los cuales la enfermedad autoinmune podra alterar la capacidad del husped para controlar las infecciones y regular el sistema inmunolgico. En la discusin de estos aspectos, se destacan estudios recientes que demuestran la induccin de la inflamacin autoinmune del sistema nervioso central (SNC) de los ratones despus de la infeccin con el virus de murina de Theiler encefalomielitis (TMEV), y la desregulacin de la respuesta inmune contra el virus de Epstein-Barr (VEB) en los seres humanos con la enfermedad de la esclerosis mltiple autoinmune. Los mecanismos discutidos y las correlaciones entre alteradas las respuestas inmunes a estos patgenos y las enfermedades autoinmunes se podran desarrollar como dianas teraputicas o como marcadores de diagnstico en el futuro. Ir a: Cmo puede desencadenar respuestas autoinmunes antiviral? Como veremos aqu, varios mecanismos se han descrito para explicar cmo los virus pueden desencadenar enfermedades autoinmunes, como la inducida por el virus activacin general del sistema inmunolgico y el suministro de antgenos virales que especficamente estimulan la respuesta inmune, que una reaccin cruzada con antgenos propios y por lo tanto provocar immunopathologies autorreactivos. Efecto adyuvante de agentes patgenos en el cebado respuestas inmunes autorreactivas La capacidad del husped para defenderse contra los patgenos invasores es en gran medida mediada por un grupo de lnea germinal codificados receptores conocidos como receptores de reconocimiento de patrones (RRP). Estas molculas son receptores de tipo Toll (TLR), la unin de nucletidos-y de dominio de oligomerizacin (NOD)-como los receptores (LNR), (RIG-I)-como helicasas y un subconjunto de receptores de lectina tipo C, que en conjunto reconocen un gran nmero de patrones moleculares presentes en bacterias, virus y hongos (revisado en una ). Las vas de sealizacin que se activan mediante el acoplamiento de estas molculas conducir a la activacin celular, lo que aumenta la capacidad presentadora de antgeno de y la expresin de molculas co-estimuladoras por presentadoras de antgeno clulas (APC), as como su produccin de interferones de tipo I , citoquinas pro-inflamatorias y quimiocinas, que inician y dirigen la respuesta inmune contra los patgenos invasores. Antgenos microbianos, as como PRR activados por molculas inflamatorias impulsar la expansin clonal de patgenos especficos de clulas T y B. Al activar parentales, estimular respuestas tempranas por el sistema inmune innato y el aumento de la funcin de APC, patgenos actuar como adyuvantes para la respuesta inmune, mientras que al mismo tiempo proporcionando una fuente de antgeno para conducir las clulas T y clulas B de activacin y la funcin efectora ( Figura 1 ). En este entorno altamente inflamatoria, es fcil imaginar cmo una respuesta inmune aberrante destructiva puede ser activado y / o escalado si las clulas autorreactivas estn presentes.Hay varios mecanismos postulados por los que las infecciones patgenas pueden desencadenar enfermedades autoinmunes, pero la mayora de las pruebas en modelos animales se ha reunido para apoyar la idea de que la reaccin cruzada respuestas inmunes causan autoinmunidad debido a las similitudes de los antgenos virales y yo. Figura 1 Los agentes infecciosos actuar como adyuvantes para la activacin y potenciacin de la respuesta inmune, fomentando la induccin de enfermedades autoinmunes Molecular mmica La degeneracin bien documentado de reconocimiento del antgeno por el receptor de clulas T (TCR), que permiten la activacin de clulas T por diferentes pptidos unidos a una o incluso varias molculas MHC 2 , implica que las respuestas a antgenos extraos podra resultar en la activacin de T clulas que son tambin de reaccin cruzada con antgenos propios. Anticuerpos monoclonales Igualmente, reflejando de clulas B especificidad del receptor se encontr que reconocen tanto microbiana y auto antgenos de 3 . Esta idea, conocida como mimetismo molecular ( Figura 2A ) , se puso por primera vez por Fujinami y Oldstone 4 , 5 . Ahora se acepta generalmente que una clula T solo puede responder a diferentes pptidos distintos, y que el pptido diferente / complejos de MHC puede conducir a la reactividad cruzada por el mismo TCR siempre y cuando los complejos tienen distribucin de carga similares y la forma general 6 - 8 . Esta flexibilidad del TCR reconocimiento se cree que es esencial para muchos procesos inmunolgicos incluyendo la seleccin del timo y la capacidad de reconocer casi todos los pptidos derivados de patgenos. Un efecto secundario de esto es la induccin de la autoinmunidad por antgenos microbianos. A la inversa de la identificacin de tales reacciones cruzadas tambin puede ayudar a descubrir los agentes etiolgicos de la enfermedad autoinmune. Los estudios in vitro han demostrado claramente que los pptidos virales con un cierto grado de homologa con pptidos auto puede estimular las clulas T autorreactivas 6 . Figura 2 Los mecanismos de autoinmunidad infeccin inducida

Los modelos animales en los que el mimetismo molecular pueden desencadenar enfermedades autoinmunes son abundantes. Estos incluyen: TMEV inducida por enfermedad desmielinizante (TMEV-IDD), un modelo de esclerosis mltiple humana en la que la infeccin TMEV intracerebral de ratones conduce a un trastorno autoinmune desmielinizante 30-40 das despus de la infeccin 9 ; virus del herpes simple (VHS)-asociado del estroma queratitis, en el que la infeccin por HSV lleva a las clulas T mediada por la ceguera en los seres humanos y los ratones 10 - 12 ; modelo de diabetes (s) 13 ; enfermedad autoinmune desmielinizante asociado con el virus Semliki Forest (SFV) 14 ; miocarditis autoinmune asociada con la infeccin por el virus Coxsackie 15 y citomegalovirus murino 16 ( Tabla 1 ). Incluso por lo que se centran principalmente en el posible papel de los virus en las enfermedades autoinmunes, otros patgenos microbianos tambin han sido implicados en contribuir a la enfermedad autoinmune por mimetismo molecular, como por ejemplo, estreptococos en la miocarditis reumatoide 17 . Tambin hay muchos escenarios menos fisiolgicos, que no necesariamente tienen como objetivo modelar estrechamente una enfermedad en particular sino que sirven para revelar los mecanismos posibles a travs del cual la respuesta inmune a las infecciones pueden conducir a la autoinmunidad a travs de mimetismo molecular. Tabla 1 Seleccin de patgenos inducida por los modelos murinos de enfermedad autoinmune humana A lo largo de estas lneas, muchas investigaciones han utilizado modelos de identidad molecular, en el que se transgnicamente una protena microbiana exacta o eptopo expresado en un tejido particular. Bajo estas condiciones, los animales no son generalmente susceptibles al desarrollo de la enfermedad autoinmune espontnea. Sin embargo, despus de la infeccin con el microorganismo que contiene la protena, la autoinmunidad en la protena transgnica que expresa rgano sobreviene 18 - 21 . Si bien estos mtodos son claramente artificiales, indican que las clulas T especficas para un "yo" antgeno puede ser activada por una infeccin con un microorganismo que contiene un antgeno idntico, que proporciona las seales apropiadas inmune innata, lo que resulta en la enfermedad autoinmune manifiesta. Aun cuando el antgeno expresado transgenes se expresa tambin en el timo, por lo que los mecanismos normales de seleccin negativa que disminuya considerablemente el nmero de alta afinidad clulas T especficas para el antgeno viral / auto, la infeccin eventualmente resulta en autoinmunidad 20 . Estos experimentos indican que las clulas T incluso con una baja afinidad para un antgeno propio y que han escapado de seleccin negativa, como sera el caso de muchos auto-antgenos especficos de las respuestas, puede ser activado a travs de mimetismo molecular con un antgeno microbiano y la enfermedad causa. Del mismo modo, en el modelo de TMEV-IDD de la esclerosis mltiple, una grave rpida aparicin de la enfermedad desmielinizante del SNC es inducida por la infeccin intracerebral o perifrica, con TMEV que ha sido diseado para expresar el eptopo inmunodominante auto de la mielina, la protena proteolipdica (PLP) 139 -151 22 . Varios pptidos virales y bacterianas que imitan PLP 139-151 23 han sido identificados, y stos se han utilizado en los modelos que ms directamente frente a la posibilidad de una enfermedad autoinmune inducida por mimetismo molecular. TMEV ingeniera gentica para expresar pptidos derivados de Haemophilus influenzae que imitan PLP 139-151 (TMEV-HI, que comparte 6 de 13 aminocidos con PLP 139-151 ) o el virus de la hepatitis murina (TMEV-MHV, que comparte slo 3 de 13 aminocidos con PLP 139-151 ), induce un rpido inicio, la enfermedad desmielinizante severa que es similar a la inducida por la infeccin con TMEV expresar PLP 139-151 22 , 24 en s. El H.influenzae imitador de PLP 139-151 tambin puede ser procesada y presentada fuera de sus propias secuencias nativas de acompaamiento, cuando grandes porciones de la protena bacteriana se expresan en TMEV, lo que apoya an ms el papel potencial de mimetismo molecular en una infeccin natural 25 . Relevantes para la enfermedad humana, imita bacterianas de pptidos de la protena bsica de mielina (MBP) eptopo 85-99, derivados del mismo a diferentes patgenos comoMycobacterium tuberculosis, Bacillus subtilis y Staphylococcus aureus , inducir la enfermedad desmielinizante en ratones que expresan un ser humano transgnicamente MBP 85-99 especfico de TCR as como una molcula HLA de clase II que puede presentar el pptido 26 . Mimetismo molecular se muestran tambin en un modelo de la diabetes en la que se expres el virus de la coriomeningitis linfoctica (LCMV) nucleoprotena bajo el control del promotor de insulina de rata.La infeccin con el virus de Pichind, que contiene un eptopo que imita a un eptopo de la nucleoprotena subdominante LCMV, acelerada de la enfermedad autoinmune que ya haba sido establecido por una infeccin previa con el LCMV 13 . VHS-inducida queratitis estromal est mediada por la crnea-antgenos especficos de respuestas de clulas T que son inducidos despus de la infeccin por HSV crnea. Esto es un no-sinttico, modelo natural de la enfermedad autoinmune en la cual mimetismo molecular puede producirse en ausencia de manipulacin gentica 10 . Los resultados de estos experimentos se cuestionada por un estudio posterior en el que podra ser el VHS-inducida queratitis estromal inducida en ratones en ausencia de respuestas de clulas T contra el VHS 11 . Sin embargo, la ex modelo permite una eficiente VHS inmunolgico especfico de control, mientras que en la ausencia de control especfico de HSV inmune en el ltimo modelo, la queratitis puede ser causada por el patgeno inmunopatologa inducida. Por lo tanto, como sistemas modelo con diferentes mecanismos de la enfermedad, posiblemente, diferentes fueron utilizados para investigar el VHS-inducida por la queratitis estromal, el caso fuerte para mimetismo molecular planteada por el primer estudio todava no se ha descartado 12 . De acuerdo con la observacin de que las clulas T especficas que han sido preparadas por patgenos y una reaccin cruzada con antgenos propios pueden causar autoinmunidad en modelos animales, los pacientes con enfermedades autoinmunes tales como artritis LES, reumatoide y la esclerosis mltiple se ha encontrado que tienen frecuencias ms altas y estados de activacin y / o menos co-estimuladoras requisitos de auto-reactivos linfocitos 27 - 30 . En la esclerosis mltiple, el anlisis del receptor de clulas T y B en el tejido del SNC y en el lquido cefalorraqudeo (LCR) mostr la expansin clonal en ambas poblaciones, lo que indica que no hay reactividad clonal a un nmero restringido de los correspondientes antgenos de enfermedad : 31 - 33 . Adems, los estudios longitudinales proporcionan evidencia de persistencia a largo plazo de cada uno de mielina de las clulas T especficas de los clones de seguimiento durante varios aos en la sangre de los pacientes con esclerosis mltiple 34 - 36 , lo que indica una fuerte respuesta, la memoria persistente y / o la exposicin permanente autoantgeno por lo menos para un subconjunto de clulas T reactivas a la mielina en la esclerosis mltiple. Sugerimos que estas respuestas reflejan la memoria, al menos en parte, la persistencia de la expansin clonal de clulas T que reconocen poliespecficos s mismo y de antgenos del virus que se han encontrado asociados con enfermedades autoinmunes humanas ( Tabla 2 ) . Por ejemplo, las altas cargas virales que se producen durante la infeccin primaria sintomtica por VEB, lo que resulta en la mononucleosis infecciosa, se asocian con un mayor riesgo de desarrollar esclerosis mltiple 37 - 39 , y podra preparar estas poliespecficos respuestas de clulas T. En consecuencia, los pacientes

con esclerosis mltiple tienen que predominan la expansin clonal de clulas T especficas para el antgeno nuclear EBVcodificado 1 (EBNA1), que es el ms consistente reconocidos VEB derivados de clulas CD4 + de clulas T antgeno de portadores del virus saludables y especficos-EBNA1 Las clulas T reconocen antgenos de la mielina con ms frecuencia que otros autoantgenos que no estn asociados con la esclerosis mltiple 40 . En particular, la mielina y EBNA1 reaccin cruzada clulas T producen interfern- (IFN), pero difieren de las clulas EBNA1-monoespecficas en su capacidad de producir citoquinas adicionales, como la interleucina-2, lo cual es indicativo de las clulas T polifuncionales. Dado que las clulas T sucesivamente utilizar su capacidad de producir ms de una citocina durante la diferenciacin, polifuncionales clulas T se piensa que es particularmente importante en condiciones de persistencia del antgeno y la carga antgeno alta debido a que son menos susceptibles al agotamiento clonal o la activacin inducida por la muerte celular 41 . Sin embargo, los ttulos virales en las clulas sanguneas circulantes de pacientes con esclerosis mltiple son similares a los portadores del virus detectable en sanos 42 y en pacientes con esclerosis mltiple no difieren de sanos portadores EBV en la tasa de VEB inducida de clulas B o transformacin en su capacidad para controlar el resultado de las clulas B infectadas con EBV in vitro 40 , que se opone a aumento de la replicacin viral o deterioro del control inmunolgico de la infeccin crnica por VEB conducir EBV-especfica de clulas T de expansin en los pacientes con esclerosis mltiple. En su lugar, un cebado ms extensa de polifuncionales con reactividad cruzada clulas T durante la infeccin primaria por EBV sintomtica con altos niveles de carga viral, y reestimulacin continua causada por la inflamacin del tejido autoinmune, podran establecer y mantener un repertorio distinto de la mielina-reactivo especfico del virus T Las clulas, que podran predisponer para la esclerosis mltiple. Tabla 2 Algunos patgenos virales humanos implicados en las enfermedades autoinmunes Espectador la activacin de las clulas autorreactivas y eptopo propagacin APC que se han convertido activa dentro del medio inflamatorio de una infeccin patgena puede estimular la activacin y la proliferacin de T o clulas B autorreactivas en un proceso conocido como activacin espectador. En este caso, las APC antgeno propio presente, obtenido con posterioridad a la destruccin del tejido y / o la absorcin de las clulas que mueren locales, a las clulas autorreactivas 43 y 44 ( Figura 2B ) . Adems de las respuestas autoinmunes que son inicialmente tratadas con la APC y estimulada por la activacin del espectador, T adicional autoantgeno especfico o de las clulas B puede ser preparado a travs de la difusin eptopo 45 , una situacin en la que se inicia una respuesta inmune que por diversos estmulos, incluyendo la infeccin microbiana , trauma, tejido trasplantado o autoinmunidad, 'se extiende a incluir las respuestas dirigidas contra una porcin diferente de la misma protena (intramolecular diseminacin) o una protena diferente (intermolecular diseminacin) ( Figura 2B ) . Activacin de un conjunto ms amplio de las clulas T a travs de eptopo propagacin es til para una respuesta inmune antitumoral antipathogen o porque el patgeno o el tumor no puede escapar al control inmunolgico con una nica mutacin en un eptopo inmunognico. Sin embargo, la enfermedad potencialmente surge cuando se extiende hacia y dentro de protenas propias se produce con posterioridad a la destruccin del tejido auto. Eptopo extendiendo en modelos animales procede de una manera ordenada, dirigida y jerrquica, de tal manera que los eptopos inmunodominantes ms obtener respuestas en primer lugar, seguidas por respuestas menos dominantes. Este tipo de difusin se ha mostrado en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo no infeccioso de la esclerosis mltiple 46 , 47 , as como en TMEV-DDI 9 , 48 - 50 y en el diabtico no obeso (NOD) ratn modelo de diabetes tipo 1, 51 (SDM, observaciones no publicadas). Si bien estos ejemplos eptopo documento de propagacin dentro de autoantgenos y autoantgenos adicionales, el medio ambiente inflamatorio de las infecciones virales podran apoyar estas cascadas de la respuesta inmune mediante el aumento de la presentacin de antgenos propios a travs de la provisin de seales a travs de derechos y responsabilidades parentales. Una forma an ms amplia de activacin espectador se consigue mediante reticulacin molculas MHC de clase II en las APC con TCR que comprenden un dominio V determinado por superantgenos. Poblaciones de clulas T que son estimuladas de esta manera podra contener un subconjunto de clulas T especficas para un antgeno propio 52 . Hay mltiples ejemplos en los que los superantgenos estn involucrados en enfermedades como la EAE, la artritis y la enfermedad inflamatoria intestinal, por lo que los superantgenos otro mecanismo por el cual la activacin espectador puede iniciar, o por lo menos exacerbar la autoinmunidad en modelos de ratones 53 - 55 .En estos estudios, por estafilococos, micoplasma y entricas microbiota derivado de superantgenos, se mostr a amplificar, pero no iniciar, autoinmunes respuestas de clulas T ( Tabla 1 ) . Por otra parte, la asociacin de ciertos genotipos del retrovirus que codifica superantgeno endgeno HERV-K18, que se transactivated por el VEB 56 , con la esclerosis mltiple se ha reportado 57 . Sin embargo, V7 + y V13 + T-poblaciones de clulas, que son estimuladas por el superantgeno retroviral, no parecen ser selectivamente ampliado en pacientes con esclerosis mltiple. Sin embargo, viral antgeno-especfica y / o ampliacin de superantgeno-clulas T podran participar en el desarrollo o mantenimiento de la enfermedad autoinmune. As que, aunque mimetismo molecular podra clulas autorreactivas inicialmente primeros T, estas respuestas podran ser amplificadas por superantgeno mediada por la expansin y por la activacin de clulas T especficas autoantgeno que expresan una cadena V, ya que est dirigido por superantgenos microbianos. Mecanismos emergentes Las infecciones pueden afectar la respuesta inmune de muchas maneras, y mecanismos como el mimetismo molecular y la activacin transente ciertamente no son las nicas formas en las que los patgenos puedan desencadenar o acelerar la enfermedad autoinmune. Un estudio reciente mostr que en un modelo animal espontneo de la LES, la agregacin de lpidos balsa en las clulas T, la cual fue inducida por la toxina B del clera de Vibrio cholerae en este estudio en particular, pero puede ser inducida por varios microorganismos o toxinas, mejorar la sealizacin de clulas T y exacerbado LES 58 . Adems, las infecciones virales tambin podra mantener directamente autorreactivos clulas efectoras o autoantgeno clulas presentadoras de 59 . Como un ejemplo, la infeccin persistente de microglia con TMEV se ha demostrado que causa upregulation de MHC y molculas co-estimuladoras y mejorar la capacidad de estas clulas para funcionar como APCs eficaces 60 . En otro ejemplo, EBV inmortaliza las clulas B y ayuda a su diferenciacin a clulas de vida larga B de memoria 61 . Adems, incluso en las clulas infectadas B de memoria, que normalmente no expresan las protenas latentes EBV que estn asociados con la inmortalizacin, no traducidas RNAs virales contribuir a la resistencia a la muerte celular 62 . Estos mecanismos podran preservar las clulas autorreactivas B o un depsito de vehculos blindados capaces de presentar autoantgenos para promover la autoinmunidad. Por ejemplo, un depsito de clulas B

infectadas con EBV se ha descubierto recientemente en los agregados submeningeal de cerebros de pacientes con esclerosis mltiple 63 . A pesar de varias relaciones de causalidad entre la infeccin por patgenos y la autoinmunidad se han identificado en modelos animales y las correlaciones se han elaborado en enfermedades autoinmunes humanas, derivados de agentes patgenos desencadenantes de la autoinmunidad han sido difciles de identificar, porque la evidencia de autoinmunidad es probable que se hacen clnicamente evidentes slo despus de un perodo considerable de respuestas autoinmunes subclnicas, momento en que el patgeno podra ya han sido habilitados y / o las respuestas inmunes antivirales podra haber disminuido, la hiptesis de la denominada "hit-and-run '. Las relaciones recprocas de los derivados de agentes patgenos de los mecanismos de autoinmunidad Todos estos mecanismos estn relacionados entre s, no se excluyen mutuamente, y dinmica, as que la idea de la infeccin microbiana provocar autoinmunidad debe ser visto no como un evento definido que se produce a travs de un mecanismo en particular, sino como un proceso que puede ocurrir a travs de muchas vas de forma simultnea y / o secuencialmente ( Figura 2 ) . Por ejemplo, eptopo propagacin puede ser iniciada a travs de mimetismo molecular como se ilustra por la activacin de PLP 178-191 especficos de clulas T en ratones SJL en el que la autoinmunidad fue inducida por la infeccin con TMEV manifieste PLP 139-151 o un PLP 139-151 imitar pptido 22, o despus de los daos espectador. El mimetismo molecular inicialmente puede activar las clulas T autorreactivas que luego se expanden y se convierten en patgenos a travs de la activacin de espectador, o viceversa. Como resultado, puede ser difcil distinguir entre los mecanismos postulados, incluso en modelos animales aparentemente simples 5 y 11 , los 12 y 64 . Ir a: Cmo pueden estos mecanismos conducen a la enfermedad autoinmune abierta? Los estudios en animales han puesto de manifiesto que, en principio, las infecciones pueden desencadenar respuestas autoinmunes. Esto debe distinguirse, sin embargo, desde el desencadenamiento de una enfermedad autoinmune manifiesta como una consecuencia directa de la infeccin microbiana, lo que podra ser ms difciles de establecer. Autorreactivos clulas inmunitarias adaptativas son inevitablemente presente en la periferia en los seres humanos y animales. Estas clulas pueden existir porque su cognado auto-antgeno no se expres en el timo y el antgeno por tanto, slo a ser evidentes para el sistema inmunolgico despus de la destruccin del tejido como resultado de una infeccin o trauma. Por otra parte, mientras que muchas clulas T autorreactivas se eliminan en el timo durante el desarrollo, algunas clulas T que se abren paso a la periferia puede ser altamente especfico para un antgeno microbiano, sino que tambin tienen menor afinidad por un antgeno propio. La presencia de clulas autorreactivas en la periferia, sin embargo, no necesariamente predisponer para la enfermedad autoinmune clnica. Es evidente que en muchos casos, una infeccin es necesario para el desarrollo de enfermedades manifiestas, incluso cuando abundantes clulas T autorreactivas estn presentes. Un ejemplo convincente es que, aunque la enfermedad desmielinizante es fcilmente inducidos en ratones, ya sea por cebado con PLP 139-151 pptido en adyuvante completo de Freund (CFA), o mediante la infeccin con TMEV expresar un PLP 139-151 imitar, cebado con PLP 139-151 imita en el Comit de Libertad Sindical no induce la enfermedad declarada, a pesar del hecho de que las clulas T de ratones cebados con imitar a pptidos con firmeza responder a PLP 139 a 151 23 , 24 , 44 .Presumiblemente, el compromiso TLR y otros estmulos innatos inmunes que estn presentes a la infeccin con TMEV expresar el pptido imitar permitir APC para proporcionar las seales necesarias para toda regla de activacin y la migracin ptima de las clulas T autorreactivas 60 .As, la naturaleza de un patgeno, que dirige el tipo de respuesta inmune que se produce, puede influir profundamente en el potencial para el desarrollo de la enfermedad autoinmune, y de hecho, podra aumentar o disminuir la probabilidad de la autoinmunidad en la presencia de clulas autorreactivas. En este sentido, T helper 1 (T H 1) - y T H 17-polarizadas respuestas de clulas T han sido propuestos para acelerar la autoinmunidad, mientras que T H 2-polarizadas respuestas podra conferir proteccin 65 . Adems, en el caso de mimetismo molecular, la codificada por el virus imitar s mismo tiene un importante papel, como un pptido que imita parcialmente un antgeno propio (conocido como un ligando peptdico alterado), dependiendo del contexto de la infeccin, podra tener un tolerizante en lugar de un efecto inmunizante 60 . Incluso la presencia de clulas T autorreactivas junto con la presencia de una infeccin apropiado no podra conducir a la enfermedad autoinmune. Por ejemplo, en la infeccin por el virus Pichind de RIP-LCMV NP-ratones, aunque el virus de la mmica de codificacin de Pichind no era suficiente para iniciar la autoinmunidad abierta, que era capaz de acelerar la enfermedad autoinmune que ya haba sido establecido por la infeccin con LCMV 13 . As, virales imita "adyuvantes" y auto podra, en algunos casos ser capaz de desencadenar la enfermedad autoinmune slo si las clulas autorreactivas ya estn 'cebado' en cierto grado, de tal manera que las clulas T autorreactivas han sido previamente activado y existen en una frecuencia de precursores superior 66 . La afinidad de los TCR de varios auto-pptido-MHC complejos tambin podra tener un papel clave en el desarrollo de enfermedad autoinmune. En efecto, un nivel de umbral de TCR afinidad ha demostrado ser importante para el establecimiento de la autoinmunidad 67 . En RIP-LCMV ratones, si el antgeno propio se expres en el timo durante el desarrollo (que afecta a las clulas T afinidad) tiene un impacto significativo en la velocidad con que se desarrolla la enfermedad autoinmune 20 .Compromiso TLR sola puede ser suficiente para inducir el ambiente adecuado para el desarrollo de la enfermedad autoinmune si las clulas T autorreactivas son de afinidad suficientemente alta para el antgeno de auto 20 , 68 . Sin embargo, como la mayora de las clulas T que tienen una baja afinidad por uno mismo en situaciones fisiolgicas, estudios en los que la afinidad del TCR para el auto-antgeno es baja pueden tener una mayor relevancia a la enfermedad autoinmune humana. El potencial para el desarrollo de una enfermedad manifiesta es claramente dependiente de la presencia de clulas T autorreactivas. Sin embargo, si se produce una enfermedad manifiesta en realidad puede depender de varios otros eventos coincidentes, incluyendo el nmero de clulas T autorreactivas presente, la avidez y la afinidad de estas clulas (determinado por la expresin co-receptor y la unin a complejos de MHC / pptido, respectivamente), y la presencia de seales inflamatorias innatas necesaria para la activacin y diferenciacin de las clulas T a un fenotipo patgeno. A pesar de la exigencia de todos estos elementos, es evidente que no es necesario que ocurra al mismo tiempo o en el mismo lugar para provocar la enfermedad autoinmune. Autoinmunidad puede ocurrir en un sitio distal a la infeccin iniciar En muchos modelos animales, las respuestas autoinmunes se desencadenan durante la respuesta inicial o aguda de una infeccin, y las enfermedades autoinmunes se produce exclusivamente en el rgano infectado, como por ejemplo durante la crnea que conduce a la infeccin por HSV queratitis estromal 10 11 , 12 . En este sentido, los embalses de las clulas EBV submeningeal B infectados se han reportado en los cerebros de pacientes con esclerosis mltiple 63 , pero no queda claro

si estas respuestas inmunes patgenos enfoque al tejido enfermo. Modelos en los cuales la infeccin dirige respuestas autorreactivas de distintos tejidos ofrecen un sistema sencillo en el que estudiar los mecanismos patolgicos de la infeccin inducida por autoinmunidad. Sin embargo, en la mayora de los casos una respuesta inmune robusta para una infeccin patgena en el rgano diana no est generalmente asociado con el desarrollo de la autoinmunidad en los seres humanos. Ninguno de los mecanismos propuestos para el desarrollo de la infeccin inducida por autoinmunidad excluye la posibilidad de que la enfermedad puede ocurrir temporal y / o distal espacialmente desde el sitio de la infeccin iniciar ( Figura 3 ) . Los modelos animales que permiten a los investigadores a estudiar este aspecto de la infeccin inducida por la enfermedad autoinmune son pocos, pero que podra proporcionar importantes conocimientos relacionados con las enfermedades humanas. Figura 3 Los mecanismos por los cuales la infeccin inducida por la enfermedad autoinmune puede ocurrir en un rgano distante de la de la infeccin inicial, y / o posterior al aclaramiento patgeno SNC autoinmunes desmielinizantes enfermedad puede ser provocada por mimetismo molecular cuando el patgeno que contiene el eptopo imitan no infecta a los propios del SNC. Cuando los ratones que expresan una protena LCMV en el SNC fueron infectadas con LCMV perifricamente, respuestas autoinmunes se produjo en el SNC a pesar del hecho de que LCMV no era detectable en dicho rgano 21 . En los no transgnicamente ratones manipulados, pancreatropic virus Coxsackie ingeniera gentica para expresar PLP 139-151 , induce SNC desmielinizante enfermedad asociada con PLP 139151 especficos de respuestas de clulas T, tambin en ausencia de cualquier infeccin aparente en el SNC en s (SDM, observaciones no publicadas). El hecho de que los diversos mecanismos de autoinmunidad inducida por la infeccin discutidos aqu no son mutuamente excluyentes que sean ms complicadas y ms plausible como causas potenciales para la enfermedad autoinmune humana. Por ejemplo, el mimetismo molecular y efectos adyuvantes de los agentes patgenos podra funcionar desde el principio durante el desarrollo de respuestas autoinmunes, mientras que la activacin espectador a travs del ambiente inflamatorio de las infecciones y / o superantgenos podra exacerbar las respuestas autoinmunes ms adelante.Sin embargo, al considerar la naturaleza potencialmente mltiples mecanicista o varios pasos de la autoinmunidad, es importante recordar que una respuesta autoinmune estableci tambin puede tener efectos sobre el patgeno dirigidas las respuestas inmunes se producen en el mismo rgano o en otras partes del cuerpo. Ir a: Cmo podran las respuestas antivirales ser desencadenada por la autoinmunidad? La otra cara de la autoinmunidad siendo impulsado por las infecciones virales es que las respuestas inmunes autorreactivas o incluso slo la predisposicin a que stos podran afectar el desarrollo de respuestas inmunes antivirales. Esto puede alterar su composicin, el virus de punto de referencia durante las infecciones crnicas y la distribucin anatmica de los virus especficos de los linfocitos.Estas alteraciones podran ser utilizados como marcadores de diagnstico para la actividad de la enfermedad autoinmune, pero no podra regular la enfermedad autoinmune s. Espectador la activacin La activacin de las clulas inmunes puede ser iniciado por ambos asociados a patgenos "extrao" las seales de 69 y el dao asociado a stas, alteracin de autnomos "peligro" y seales de 70 . Estos mecanismos de la inflamacin de disparo, aparentemente dispares a travs de medios comunes, como seales extraas y el peligro tanto de derechos y responsabilidades parentales ligate. TLRs tienen un papel particularmente instructivo en la respuesta inmune innata contra los patgenos microbianos, as como la posterior induccin de la respuesta inmune adaptativa. Tanto las infecciones experimentales en ratones que carecen de los TLR y molculas individuales fundamentales de la sealizacin de las vas TLR 71 , as como las infecciones naturales en los seres humanos con inmunodeficiencias primarias que perjudiquen de forma selectiva las respuestas TLR72 muestran claramente el papel crucial de los TLR en la conformacin de la inmunidad antiviral de proteccin. Un papel de RLD sealizacin en la induccin y mantenimiento de las enfermedades autoinmunes se destac primero por Leadbetter et al. 73 que mostr que la inmunoglobulina en la sangre provoca respuestas autoinmunes cuando las clulas inmunes que reconocen como un complejo con auto-ADN. En receptores de clulas B (BCR)-ratones transgnicos en los que las clulas B ms expresan anticuerpos de superficie con baja afinidad para la auto-IgG2a, que es la especificidad del factor reumatoide, la inmunoglobulina no activa las clulas B, ni hace tolerante a menos que estos ratones se cruzan en una enfermedad autoinmune propensos a LPR de fondo, auto-IgG2a en la descendencia de este cruce es inmunognica, que resulta en altos ttulos circulantes de factor reumatoideo autoanticuerpos, un marcador de diagnstico de enfermedades autoinmunes 74 . Este estudio encontr que los complejos inmunes formados por auto-IgG2a y la auto-ADN, activando BCR superficie y TLRs endosomal, eran necesaria y suficiente para la prdida de la auto-tolerancia en este modelo. Modelos similares han sido reportados para el ARN que contienen los complejos inmunes y activacin TLR7/TLR8 75 , 76 . As, TLR ligandos endgenos, tales como auto-ADN o ARN o protenas cido nucleico asociadas podran actuar como adyuvantes en las enfermedades autoinmunes que se caracterizan por el dao tisular importante deterioro o la eliminacin de las clulas apoptticas o restos necrticos 77 , y podra ayudar en el cebado de anti-virales respuestas inmunes. Adems, la induccin y mantenimiento de la inflamacin del tejido autoinmune depende fundamentalmente de la polarizacin perfil de citoquinas de T patognicas H clulas en modelos animales de clulas T mediada por enfermedades autoinmunes 65 y 78 , los 79 . Tanto T H 1 y T H17 Se cree que las clulas para coordinar la inflamacin autoinmune de estas enfermedades, presumiblemente a travs de vas diferentes, 80 . Aunque el T H 1-IFN celular de citoquinas pueden inhibir la generacin de T H 17 clulas, sino que tambin refuerza T H 1-diferenciacin celular 78 , que es instrumental en el establecimiento de la respuesta inmunitaria protectora antivirales. Por lo tanto, el T H 1-polarizante medio de las enfermedades autoinmunes podran apoyar superiores anti-virales respuestas inmunes 81 y 82 . A pesar de que todava no se ha demostrado en modelos experimentales, se sugiere que la mayor disponibilidad de intrnsecos "Peligro seales" lanzado a travs de dao tisular, probablemente autoinmune afecta tanto a las respuestas del husped a los patgenos microbianos en los sitios de la inflamacin autoinmune y mejora especfica de un patgeno innata y adaptativa las respuestas inmunes. El aumento de la replicacin del patgeno

Adems de la actividad adyuvante de la autoinmunidad, lo que podra mejorar patgenos especficos de la respuesta inmune, autoinmunidad tambin puede afectar a los patgenos que persisten en los linfocitos. HTLV-1 y EBV son ejemplos clsicos, con el HTLV-1 persistir en las clulas T de memoria y EBV persistir en las clulas B de memoria. Ambos virus parecen establecer latencia, sin expresin de protena antignica detectable en estos depsitos celulares 83 , 84 . La reactivacin de HTLV-1 se produce por el TCR y co-estimuladora molcula de participacin 85 . De manera similar, la replicacin de VEB ltico slo puede ser observada en las clulas plasmticas 86 , y puede ser inducida por reticulacin de inmunoglobulina de superficie en las clulas B infectadas 87 . Por lo tanto, la autoinmunidad podra desencadenar la reactivacin de estos patgenos ( Figura 4 ) , como se ha documentado en el caso de reactivacin de EBV por antgenos de malaria 88 . De hecho, los pacientes con LES tienen frecuencias anormalmente altas de infectados por EBV clulas que tienen la expresin aberrante de lo inmediato BZLF1 principios de antgeno ltico en la sangre perifrica 89. Curiosamente, el aumento de clulas asociadas con cargas virales correlacionados con actividad de la enfermedad autoinmune. Adems, el aumento de cargas EBV correlacionados con EBV-especficas CD8 + respuestas de clulas T en pacientes con LES 90 , que haba disminuido citotoxicidad como una seal de agotamiento 91 , posiblemente debido a la reestimulacin persistente por la elevada carga antignica. Por el contrario, CD4 + clulas T respuestas a VEB se upregulated tambin en pacientes con LES, pero una correlacin negativa con la carga viral, lo que sugiere una mayor inmunoproteccin por estas clulas 90 . Considerando que la carga viral del VEB son hasta 40 veces mayor en pacientes con LES, son 10 veces mayor en pacientes con artritis reumatoide 92 . Una vez ms, CD8 + de clulas T respuestas a los antgenos del VEB correlacionan positivamente con el aumento de estas cargas virales 93 . Tambin en la artritis reumatoide la carga creciente antgeno parece ser la causa mayor diferenciacin de EBV-especfica CD8 + clulas T, dando como resultado la presencia de una subpoblacin de diferenciacin terminal, y presumiblemente coestimulacin-insensibles, CD27 - CD28 - clulas que son raramente observadas en sano EBV portadores 93 y 94 .Adems de VEB especficos respuestas de clulas T, las respuestas de anticuerpos subdominantes y respuestas ampliadas al dominantes antgenos del VEB tambin se observan en pacientes con artritis reumatoide 93 , de nuevo sugiriendo que el aumento de la carga EBV antgeno en estos pacientes hyperstimulates EBV-especfica humoral y celular- las respuestas inmunes mediadas. A pesar de estas respuestas inmunes crecientes mantener EBV especficos de control inmunitario en la mayora de los casos, el mayor autoantgeno mediada por la estimulacin del compartimiento de clulas B puede incluso resultar en el desarrollo de linfoma de clulas B por la conduccin de la hipermutacin y las reacciones centro germinal, lo que aumenta el riesgo de adquirir transformar las mutaciones. En el caso de la artritis reumatoide, los linfomas de Hodgkin, incluyendo EBV +tumores, son ms fuertemente asociadas con la enfermedad autoinmune de los linfomas no Hodgkin95 . Estos estudios sugieren que los agentes patgenos tales como linfotrpicos VEB puede verse afectada por la estimulacin autoinmune de las clulas inmunes del husped, lo que lleva a un aumento de los ttulos virales, el aumento de la respuesta inmune contra los tumores malignos e incluso patgenos asociados a patgenos. En conjunto, la evidencia indica que la desregulacin de VEB-respuesta inmune especfica es una caracterstica de la artritis reumatoide y lupus eritematoso sistmico, y se debe probablemente a autoantgeno mediada por la activacin de las clulas B infectadas con EBV. Figura 4 La actividad adyuvante y el reconocimiento de autoantgenos afines en los complejos de autoantgeno puede conducir a la reactivacin del virus linfotrpico como EBV Los factores genticos Basadas en la familia los estudios epidemiolgicos genticos proveen evidencia inequvoca de que la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes se hereda, y en todo el genoma de microsatlites y las pantallas de gran escala polimorfismos de nucletido nico (SNP) de los estudios de asociacin han identificado loci cromosmicas que se asocian con trastornos especficos como el LES, la artritis reumatoide, la diabetes tipo 1 y esclerosis mltiple. HLA-DR y-DQ alelos dentro de la regin HLA de clase II en el cromosoma 6p21 son, con mucho ms fuertes de las que confieren riesgo para todos los genes de las condiciones antes mencionadas 96 y 97 , los 98 y 99 . Si bien la regin MHC ha sido difcil de diseccionar, debido a sus patrones intensos y variables de desequilibrio de ligamiento, hay evidencia de que los loci adicionales en el HLA de clase III y el HLA de clase I regiones genmicas y loci telomricas de genes que codifican el MHC clsica puede tener asociaciones independientes con la enfermedad autoinmune 96 . Adems, los efectos de susceptibilidad menos robustos han sido identificados en las regiones no-MHC. Entre stos, la regin ITGAM-ITGAX en 6p11 del cromosoma, que codifica la cadena de la M 2 -integrina (tambin conocido como Mac-1, CR3 y CD11b), lo cual es importante para la adherencia de neutrfilos y monocitos al endotelio estimulado as como la eliminacin de complejos inmunes, se asoci con LES en mltiples estudios 97 , 100 , 101 , y en la regin 5p13 del cromosoma en la IL7RA y aRIL2 en 10p15 fueron identificados como loci asociados con la esclerosis mltiple 102 - 104 . Las interacciones entre estos factores de riesgo epistticos que confiere proteccin y variantes allicas se cree para definir el umbral de gentica global de susceptibilidad a la enfermedad 8 . Proponemos que las funciones inmunitarias de los genes de susceptibilidad autoinmunes y sus productos, probablemente afectar a las interacciones husped-patgeno en pacientes con enfermedades autoinmunes 72 . A lo largo de estas lneas, se demostr que CD8 + clulas T que reconocen un eptopo inmunodominante VEB, restringido por HLA-B8, una reaccin cruzada en el HLA-B * 4402, presumiblemente presentar una auto-pptido 105 . Esta reactividad cruzada era lo suficientemente fuerte como para mediar alorreactividad contra el HLA-B * 4402 + clulas, y el resultado en la eliminacin de esta especificidad VEB en HLA-B * 4402 + / HLA-B8 + personas por seleccin negativa, que extirpa las clulas T de este especificidad del repertorio de VEB-respuesta inmune especfica en estos individuos. Eliminacin incompleta de estas clulas T alorreactivas en individuos genticamente susceptibles sin embargo, podra dar lugar a clulas T autorreactivas y EBV-especfica. Al igual que la variacin gentica del husped de predisposicin para la presentacin particular de pptidos virales y el reconocimiento, segn lo documentado por el ejemplo que acabamos de discutir, la variacin gentica de los virus tambin pueden favorecer la presentacin de pptidos que pueden estimular la reactividad cruzada de clulas T especificidades. Por ejemplo, la cepa VEB B95-8 lleva una mutacin puntual en el restringido HLA B8-CD8 + de clulas T eptopo se discuti anteriormente, que afecta a las clulas T reconocimiento del virus a travs de unin ineficiente a HLA B8- 106 . Viceversa, autorreactivos especificidades de clulas T podra ser preferentemente desencadenada por ciertas cepas de virus que codifican pptidos que estimulan eptopos de reaccin cruzada especificidades de clulas T. Con una mayor variacin de secuencia tambin la asignacin a EBNA1 107 , sobre todo una asociacin entre la esclerosis mltiple y

una cepa particular EBV sigue siendo posible, y la variacin de la secuencia de la cepa viral podra aumentar particulares VEB especficos T y B respuestas de las clulas que podran participar en la autoinmunidad . Por lo tanto, el fondo de HLA particular de un individuo y las distintas cepas virales transmitidas por el individuo puede seleccionar caractersticas especficas de las clulas T autorreactivas con una capacidad de anti-virales durante la respuesta inmune. Teniendo en cuenta este posible mecanismo, es evidente que la enfermedad de la promocin o los efectos protectores de las interacciones gen-ambiente ideal debe ser investigado en pacientes con enfermedades autoinmunes en comparacin con los controles singnicas como no afectados por los gemelos monocigticos 108 . Como esto no es posible, se sugiere que los pacientes y los controles al menos debe ir acompaada de la expresin de los alelos de riesgo de gran tamao como el HLA-DR y HLA-DQ variantes allicas que esta estrategia reduce el riesgo de que las diferencias detectadas en la especfica de un patgeno inmunolgico las respuestas son consecuencia y no causa de la susceptibilidad a la enfermedad. La redistribucin de antivirales respuestas inmunes a los sitios de inflamacin autoinmune Adems de los factores genticos tanto en el patgeno y el lado del host que podra impulsar la diferentes virus especficos de la respuesta inmune, la mensajera preferencial de las clulas T sensibilizadas antivirales tambin puede implicar falsamente a los agentes patgenos en la inmunopatologa de las enfermedades autoinmunes ( Figura 5 ) . Por ejemplo, ltico infeccin por EBV se sospecha que contribuyen a la artritis reumatoide despus se encontr que lticas EBV antgenos especficos de clulas T fueron enriquecidos en las articulaciones inflamadas 109 . De hecho CD8 + clulas T especficas para antgenos lticos inmediatos tempranos y comienzos del VEB fueron clonados a partir de primero el lquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide 109 .Estas especificidades, que ahora se reconocen como uno de los ms frecuentes respuestas de clulas T, se desarrollan durante la infeccin persistente por el VEB 110 . Del mismo modo los primeros lticos del EBV antgeno especfico de clulas CD4 + respuestas de clulas T tambin fueron clonados a partir de esta fuente de 111 . Curiosamente, fue encontrado ms tarde que estos ltico EBV antgeno especfico de clulas T el hogar de una variedad de tejidos inflamados autoinmunes 112 , incluyendo las rodillas afectadas por la artritis reumatoide, los ojos de los pacientes con uvetis, y los cerebros de pacientes con esclerosis mltiple. Estos datos fueron interpretados como refleja principalmente la migracin de las clulas T VEB especficos en respuesta a quimioquinas inflamatorias, tales como el ligando CXCR3 CXCL10, en lugar de una participacin directa de VEB-dirigida inmunidad en la inmunopatologa de las enfermedades autoinmunes. Del mismo modo los linfocitos infectados por patgenos preferentemente podran migrar a los tejidos inflamados, y esta localizacin podra ser interpretado errneamente como una contribucin del agente patgeno en la patologa autoinmune, mientras que en realidad slo refleja el comportamiento normal migratorio de las clulas husped infectadas. El enriquecimiento de las clulas infectadas por EBV B en el tejido linfoide terciario en los pacientes del sistema nervioso central de correos de forma mortem de tejido con esclerosis mltiple puede resultar de cambios en el comportamiento migratorio de las clulas B infectadas 63 , y tiene que ser evaluados ms a fondo. En particular, CXCL13 mediada por el reclutamiento de CXCR5 +clulas B a las lesiones de esclerosis mltiple debe ser evaluada a lo largo de estas lneas 113 . Por lo tanto, el enriquecimiento de ambos linfocitos patgenos especficos y patgeno infectadas en los sitios de la autoinmunidad podra ser informativa con respecto al comportamiento de la migracin de las clulas husped infectadas con patgeno y linfocitos dirigidos ellos, en lugar de indicar la implicacin de los patgenos respectivos en la inmunopatologa de enfermedades autoinmunes. Sin embargo, una mejor comprensin de estos mecanismos podra sugerir cmo ciertos patgenos enfocar la reactividad autoinmune de un sistema inmune sensible a ciertos rganos y revelar la utilidad diagnstica de la vigilancia inmune respuestas antivirales en pacientes con enfermedades autoinmunes. Figura 5 Preparado clulas T y B se pueden acumular en las lesiones autoinmunes debido a su comportamiento migratorio de los tejidos inflamados Ir a: Observaciones finales Adems de la predisposicin gentica a la autoinmunidad, los factores ambientales son conocidos por estar involucrados en la iniciacin y la promocin de las enfermedades autoinmunes. Entre ellas, las infecciones virales son factores principales candidatos ambientales debido a su capacidad para provocar la activacin inmune fuerte y para inducir enfermedades autoinmunes en modelos animales, as como la correlacin de los virus con enfermedades autoinmunes en los seres humanos, como se describe en los estudios recientes se destacan en este revisar. Estos estudios sugieren que los virus pueden desencadenar la autoinmunidad a travs de mimetismo molecular y sus efectos adyuvantes durante el inicio de la enfermedad, y pueden promover respuestas autoinmunes travs de la activacin transente o eptopo difusin a travs de la inflamacin y / o superantgenos. Sin embargo, una asociacin de dysregulated respuestas inmunes antivirales, con una determinada enfermedad autoinmune tiene que ser interpretados con cautela, ya que pueden ser preparadas de manera diferente en los individuos con enfermedad autoinmune en curso o con una predisposicin gentica a la enfermedad autoinmune. Por otra parte, la enfermedad autoinmune puede alterar infeccin por el virus que afecta a sus clulas husped, y podra conducir a una redistribucin de los linfocitos antivirales a los sitios de la inflamacin del tejido autorreactivos. Estos cambios pueden resultar tiles como marcadores de diagnstico para la reactividad autoinmune, y podra ser aprovechada teraputicamente. Sin embargo, cualquier enfoque teraputico que se dirige a estas respuestas se debe hacer con precaucin para que el control inmune contra el patgeno no se vea comprometida. Ir a: Agradecimientos El trabajo en los laboratorios de los autores con el apoyo de Neuroinmunologa de la Fundacin Dana programa, Arnold y Mabel Beckman Foundation, la alejandrina y Alexander Sinsheimer Foundation, el Fondo Burroughs Wellcome, la Fundacin Starr, el Instituto Nacional del Cncer (R01CA108609 y R01CA101741), la Comisin Nacional Instituto de Alergias y Enfermedades Infecciosas (RFP-NIH-NIAID DAIDS-BAA-06-19), la Fundacin para los Institutos Nacionales de Salud (Grandes Desafos en Salud Global), y un Premio de Ciencias Institucional clnica y translacional (a la Rockefeller Hospital de la Universidad) a CM, por una Fundacin Dana y la fraternidad humana Irvington Instituto de Inmunologa, una subvencin piloto de la National Multiple Sclerosis Society (PP1145) y por un piloto de la ciencia institucional, clnica y traslacional y la colaboracin del Proyecto de subvencin (en el Hospital Universidad Rockefeller) para JDL, por el Instituto Nacional de Trastornos Neurolgicos y Accidentes Cerebrovasculares (R01 NS-023 349, NS-040 460 R01 y R01 de NS-

030871), la Sociedad Nacional de Esclerosis Mltiple (RG 3793-A-7), y la Fundacin de reparacin de la mielina a SDM y MTG Tabla 1

Seleccin de patgenos inducida por los modelos murinos de enfermedad autoinmune humana Relevante Humanos de Enfermedades Propuesta de Mecanismo (s) de la autoinmunidad Espectador la activacin / eptopo difusin Identidad molecular

Modelo de ratn / agente infeccioso

Comentario Natural de virus inducida autoinmune enfermedad de ratones

TMEV-IDD TMEV transgnica que expresa PLP 139 TMEV transgnica que expresa PLP 139 imitadores

Molecular mmica La infeccin puede ser en un lugar distante de donde autoinmunidad se produce

Coxsackievirus B4 transgnica que expresa PLP 139 LCMV infeccin de ratones que expresan LCMV protenas en el SNC Mltiple esclerosis Semliki Forest virus (SFV) la infeccin El virus de Coxsackie B4 infeccin

Identidad molecular

Identidad molecular Molecular mmica Espectador la activacin TCR afinidad por el pptido LCMV determina la rapidez y la severidad de autoinmune enfermedad Autoinmunidad puede slo ser acelerado, no iniciado de novo, en este modelo Circunstanciales evidencia apunta a la molecular, la imitacin, pero no excluye espectador la activacin

Infeccin por LCMV de ratones que expresan la protena LCMV en el pncreas Infeccin Pichind virus de ratones que expresan la protena LCMV en el pncreas

Identidad molecular

DT1

Molecular mmica

Ratn citomegalovirus infeccin Miocarditis Virus Coxsackie B3 infeccin Corneal infeccin por HSV inducida por queratitis estromal (HSK)

Espectador la activacin o mimetismo molecular Molecular mmica Molecular mmica / espectador la activacin

Estromal Queratitis

Algunos controversia sobre qu mecanismo es el responsable