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Enfermedades Metablicas Hereditarias (EMH) (Protocolo general)

Sospecha clnica de EMH

Diseo de la estrategia bioqumica en funcin de la clnica

Seleccin de los especmenes

Instrucciones para la preparacin y envo Informes interpretativos para cada resultado dirigidos al clnico

Inicio de la Investigacin siguiendo diagramas de flujo especficos

Si

Se ha alcanzado una conclusin diagnostica?

No

Si Monitorizacin de tratamiento

Enfermedad con Tratamiento?

No

Sugerir otras posibilidades De acuerdo con el clnico detener la investigacin.

Informar de las posibilidades de Estudio de Portadores y Diagnstico Prenatal y de si para ello se requiere realizar estudios complementarios en el paciente y/o en los padres CONSEJO GENTICO

Diagnstico diferencial de la fenilcetonuria

Cribado Neonatal

Determinar fenilalanina en sangre seca

SI

fenilalanina aumentada?

NO

Se da resultado de normalidad a los padres

Determinar fenilalanina y tirosina en plasma

SI

fenilalanina aumentada y tirosina normal/disminuida?

NO

Hiperfenilalaninemia transitoria

Determinar pterinas en orina (biopterina, neopterina y primapterina) Medir actividad dihidropterina reductasa en sangre seca

resultados anmalos?

SI

Pasar al diagrama de flujo para Def. Tetrahidrobiopterina

NO

CONCLUSIN: Deficiencia de fenilalanina monooxigenasa (PAH)

Estudios de DNA

Diagnstico diferencial de los defectos de la sntesis de tetrahidrobiopterina (BH4)

Sospecha Clnica de Def. De la sntesis de BH4

NO

fenilalanina aumentada?

SI

Determinar pterinas en LCR - Neopterina (Np) -Biopterina (Bp)

Determinar pterinas en orina - Neopterina (Np) -Biopterina (Bp)

Np, Bp y HVA disminuidos

Bp, 5HIAA y HVA muy disminuidos Np normal Sepiapterina NO

perfil de pterinas alterado?

SI

CONCLUSIN: Deficiencia de GTP-CH (dominante)

CONCLUSIN: Deficiencia de sepiapterina reductasa

CONCLUSIN: Deficiencia de PAH (fenilcetonuria)

CONCLUSIN: Deficiencias de: GTP-CH recesiva DHPR, 6-PTS y PCD Estudios enzimticos y de DNA

Estudios enzimticos y de DNA

Estudios de DNA

CTP-CH: Guanosina trifosfato-ciclohidroxilasa, DHPR: dihidropteridina reductasa, 6-PTS: 6-piruvoil tetrahidropterina sintasa, PCD: pterina cabinolamina sintasa. HVA: cido homovanlico. 5-HIAA: cido 5-hidroxiindoleactico.

Diagnostico diferencial de la Homocistinuria

Homocisteina en plasma aumentada

Investigar folato y metionina

NO

anemia macroctica?

SI

Investigar vitamina B12 en plasma

folato normal o disminuido? Metionina anmala?

NO

B12 alterada? (disminucin)

SI

SI Metionina aumentada

SI Metionina disminuida

c. metilmalnico aumentado?

c. metilmalnico aumentado?

Deficiencia de Cistatonina--sintasa

Deficiencia de Metilentetrahidrofolato reductasa

NO

SI

SI

*CBL G o CBL E

*CBL C, D, F Transcobalamina II

Dficit de factor intrnseco o Sndrome de Imerslund-Grasbeck

*CBL: Cobalamina

Diagnstico Diferencial de la Hiperamonemia neonatal

Hiperamonemia neonatal

Hiperamonemia transitoria del neonato

NO

Aparece despus de las 24 horas? NO (con o sin alcalosis) Hiperamonemia primaria Posible defecto del ciclo de la urea.

SI

Acidosis metablica? SI

Hiperamonemia secundaria: Acidurias orgnicas Aciduria lctica primaria Defectos -oxidacin

Citrulina alterada?

Determinar Aminocidos en plasma (citrulina, arginina, ornitina) Arginina alterada? Ornitina aumentada? SI Cuantificar Homocitrulina en orina Homocitrulina aumentada?

Disminuida Ac. Ortico en orina

Aumentada Ac. Argininsuccnico en orina

Normal o disminuida

Aumentada

Aumentado?

Aumentado?

Argininemia SI

NO Investigar deficiencias de CPS o NAGS

SI

SI

NO

HHH CPS: Carbamil-fosfato sintetasa. OTC: Ornitina transcarbamilasa. NAGS: N-acetilgutamato sintetasa HHH: hiperamonemia, hiperornitinemia y homocitrulinuria.

Deficiencia de OCT

Argininsuccnico aciduria

Citrulinemia

Diagnstico diferencial de las hipoglucemias en el periodo neonatal-infancia

Hipoglucemia

Lesin heptica grave

Hepatomegalia (+/-)

Fallo heptico Necrosis

Cirrosis

Hepatomegalia aislada

Cetoacidosis

Acidosis sin cetosis

Cetosis sin acidosis

Sin cetosis +/- acidosis

Hipoglucemia permanente en ayuno de corta duracin

Hipoglucemia postprandial (post-fructosa) Vmitos

Hepatomeg. Hipotona Retraso pondoest.

Hipoglucemia Acidosis lctica Cetosis

Hipoglucemia cetosis en ayuno Ac.Lctica

Hiperlactacidemia recurrente

Deshidratac. Colapso Hiponatremia

Hiperlactacidemia moderada Sd. de Reye

Hipoglucemia (ayuno) Lactato bajo Talla baja

Hipoglucemia post-prandial inesperada

Hipoglucemia en ayuno corta duracin Talla baja

Hipoglucemia en ayuno prolongado Hepatopata

Fibrosis heptica Vmitos Enteropata

Neonatal 1 infancia

Neonatal 1 infancia

1 infancia

Neonatal a Infancia

Infancia

Infancia

Neoanatal a infancia

Neonatal a infancia

1 - 6 aos

Neonatal a infancia

Lactante

Neonatal a infancia

Neonatal a infancia

Galactosemia Tirosinemia-I Defectos mitocondria

Intolerancia a la fructosa y al glicerol

Glucogenosis tipo-IV

G6F, F16DF, PEPCK, PC neonatal *

Glucogenosis tipo III Glucgeno sintasa

Acidurias orgnicas F16DF GK *

Insuficiencia adrenal

HMG-CoA liasa B-oxidacin Sd. reye idiop.

Insuficiencia adrenal

Hiperinsulinismo Deficiencia cortisol

Deficiencia somatotropina

B-Oxidacin HMG-CoA liasa F16DF

CDG-Ib *

G6F: glucosa-6 fosfatasa. F16DF: fructosa-1,6 difosfatasa. PEPCK: Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. PC: Piruvato carboxilasa. GK: Glicerol quinasa. HMG-CoA liasa: 3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa. CDG-Ib: Defecto congnito de la glicosilacin tipo Ib.

Defectos del transporte de Glucosa y folato a travs de la barrera hematoenceflica

Sospecha clnica. Otras invest. de ECM* negativas

Determinacin simultnea de Glucosa y Folato en plasma y lquido cefalorraqudeo (LCR)

- Glucosa LCR/Glucosa plasma <0,46 - Lactato en LCR normal o disminuido

-Folato en LCR muy disminuido - Folato en plasma normal

Investigar expresin del transportador GLUT-1 en eritrocitos

Estudios de DNA

Estudios de DNA

* ECM: Error congnito del metabolismo

Diagnstico diferencial de las deficiencias de dopamina y serotonina


Sospecha Clnica de Def. de Dopamina y Serotonina

Caracterizacin bioqumica en lquido cefalorraqudeo (LCR) de la alteracin en el metabolismo de la dopamina y serotonina

HVA normal 5-HIAA disminuido

HVA disminuido 5-HIAA normal

HVA, 5-HIAA disminuidos 3OMD y 5-OHTRP aumentados

HVA aumentado MHPG disminudo

Deficiencia de triptfano hidroxilasa

Deficiencia de tirosina hidroxilasa

Deficiencia de AADC*

Deficiencia de dopamina--hidroxilasa

Estudios de ADN

Estudios de ADN

Actividad enzimtica Estudios de ADN

Estudios de ADN

HVA: cido homovanlico 5-HIAA: cido 5-hidroxiindoleactico 3-OMD: 3-ortometildopa 5-OHTRP: 5-hidroxitriptfano MHPG: metoxihidroxifenilglicol AADC: Descarboxilasa de aminocidos aromticos.

Diagnstico diferencial de los sndromes de deficiencia cerebral de creatina

Sospecha Clnica de Def. Cerebral de Creatina

Determinar Guanidinoacetato (GA)*, Creatina (Cr) y Creatinina (Crn) en orina.

cociente GA/Crn alterado?

Cociente GA/Crn normal Cociente Cr/Crn aumentado

Cociente GA/Crn normal Cociente Cr/Crn normal Investigar otras posibilidades diagnosticas

RMS
Aumentado Disminuido Deficiencia de Creatina cerebral

Determinar GA en plasma RMS


CONCLUSIN: Deficiencia de CTR1 GA alterado?

Estudios de incorporacin de creatina y de DNA


Aumentado Disminuido

CONCLUSION: Deficiencia de GAMT

CONCLUSION: Deficiencia de AGAT

RMS: resonancia magntica con espectroscopa. GAMT: guanidinoacetato metiltransferasa. AGAT: arginina-glicina metiltransferasa. CTR1: Transportador de creatina. * La determinacin precisa de GA requiere CG/MS

Estudios enzimticos y de DNA

Aciduria Glutrica tipo I

Sospecha Clnica de Aciduria Glutrica tipo I (GAI)

Anlisis cuantitativo de los cidos glutrico (G) y 3-OH-glutrico (3HG) en orina

G +3HG Muy aumentados

G normal o levemente 3HG ligeramente aumentado

G +3HG Normal

Bsqueda de las mutaciones V400M y R227P

Muy sugerente

Clnica?

Inespecfica

Genotipo V400M/V400M V400M/R227P R227P/R227P

Genotipo V400M/? R227P/? Diagnstico de GAI muy probable

Genotipo no V400M no R227P Determinar actividad GCD en fibroblastos

Bsqueda de otras mutaciones GCDH

SI

Actividad disminuida?

NO

CONCLUSIN: Diagnstico de Aciduria Glutrica tipo I

Diagnstico de GAI poco probable

Defectos de la -oxidacin mitocondrial

Sospecha Clnica de Def. -oxidacin mitocondrial

cidos orgnicos (AO), cidos grasos libres (AGL), Carnitina

cido etilmalnico aumentado?

AO: Aciduria dicarboxlica AGL y Carnitina normales

AO y AGL normales

AO y AGL alterados Carnitina alterada

SI

NO

clnica sugerente de CPT-II adulto?

Carnitina alterada?

AO: dicarboxlicos AGL: C14:1n-9 VLCAD

SCAD NO SI Medir actividad CPT-II Disminuida

NO

SI

AO: dicarboxlicos hexanoil glicina suberil glicina isovaleril glicina 2-metil butiril glicina butiril glicina AGL: C10:1n-6 C14:1n-9 MAD

Aumentada

Disminuida?

Def. Tansporte de carnitina (no neonatal) Acilcarnitina translocasa CPT-II

CPT-I

AO: dicarboxlicos hexanoil glicina suberil glicina AGL: C10:1n-6

AO: dicarboxlicos hidroxidicarboxlicos AGL: C14:1n-9 hidroxiacidos de cadena larga LCHAD o MTP

NO

SI MCAD CPT-I
SCAD: Deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de cadena corta. CPT: VLCAD: Deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de cadena muy larga. MAD: MCAD: Deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de cadena media. LCHAD: Deficiencia de hidroxiacil CoA deshidrogenasa de cadena larga.

Defectos de la -oxidacin poco probables

Defectos congnitos de la glicosilacin (CDG)

Sospecha clnica de Def. CDG

Isoelectroenfoque de la transferrina srica

SI

Perfil alterado?

NO

(No excluye CDG)

Perfil de tipo 1

Otros perfiles

es secundario o primario?

Secundario: Hepatopatas Inmadurez EDTA*

CDG tipo X

Polimorfismos (neuraminidasa)

Secundario Descartar Galactosemia, Fructosemia, abuso alcohol

Primario

Anlisis de la estructura del glicano

Actividad PMM y PMI*

actividad deficiente?

SI

NO

Estudios de DNA

Anlisis oligosacridos ligados a lpidos

Estudios enzimticos y de DNA

*Las muestras de sangre recogida con EDTA dan perfiles anmalos. Debe emplearse Heparina.

Galactosemias

Sospecha Clnica de Galactosemia

Con Lactosa

Dieta?

Sin Lactosa

SI Determinar Galactitol en plasma Gal-1-P en eritrocitos

galactosa en orina y Cuerpos Reductores en orina?

NO

Trastornos del metabolismo de la galactosa poco probables Investigar otras patologas

Galactitol Gal-1-P Determinar Gal-1-P uridiltransferasa en eritrocitos Actividad anmala? (disminucin)

Galactitol Gal-1-P normal Determinar Galactoquinasa en eritrocitos

SI

CONCLUSIN: Galactosemia por deficiencia de Galactokinasa

Actividad anmala? (disminucin)

NO SI NO Medir UDP-4-epimerasa en eritrocitos

Investigar otras patologas

CONCLUSIN: Galactosemia clsica

Actividad anmala? (disminucin)

SI

CONCLUSIN: Galactosemia por deficiencia de UDP Gal-4-epimerasa

NOTA: Existe una Galactosemia denominada perifrica por que tiene la actividad UDP-Gal-4-epimerasa nicamente en eritrocitos que no tiene consecuencias clnicas, estos casos se detectan en los programas de cribado neonatal que incluyen la galactosemia.

Enfermedades peroxisomales I Defectos de la Biognesis del Peroxisoma (DBP)

Clnica de DBP

*AGCML en suero o plasma

No

Resultados anmalos?

Si

cidos fitnico y pristncio y cidos biliares intermedios en suero o plasma No Si No

Plasmalgenos en eritrocitos, clulas mononucleares o fibroblastos

Resultados anmalos?

Resultados anmalos? CONCLUSIN: Defecto de la biognesis del peroxisoma

Si

Investigacin de otras entidades en funcin de la clnica y edad de presentacin

Oxidasa de los cidos ramificados en suero

Investigar defectos aislados de la -oxidacin peroxis.

Estudio de otras vas peroxisomales Estudios de complementacin intergnica (hay por lo menos 12 peroxinas implicadas) * cidos grasos de cadena muy larga. DNA

Enfermedades Peroxisomales II
Clnica de CDPR AR*

Plasmalgenos en eritrocitos o en clulas mononucleares No Estudio de Esteroles en suero No Si Si Si cido Fitnico en plasma No

Resultados anmalos? (ausencia)

Resultados anmalos?

Resultados anmalos? (aumento)

Investigacin de otras Condrodisplasias en funcin de la clnica

Condrodisplasia Punctata Dominante Ligada al X (CDPX2)

CDPR Clsica

CONCLUSIN Defecto aislado de la sntesis de los plasmalgenos Medir DHAPAT** en fibroblastos

CONCLUSIN: Deficiencia de DHAPAT*

Si

Resultados anmalos?

No

Medir DHAP sintasa*** en fibroblastos No resultado anmalo? Si

* Condrodisplasia Punctata Rizomelica Autosomica Recesiva. ** DHAPAT=Dihidroxiacetona fosfato aciltransferasa *** Acil DHAP sintasa=Acil Dihidroxiacetona fosfato sintasa

CONCLUSIN: Deficiencia de Acil DHAP sintasa

Enfermedades Peroxisomales III


Clnica de X-ALD/AMN/ Addison

AGCML en suero

No

Resultados anmalos? (aumento)

Si

Si

Cuadro neurolgico?

No

CONCLUSIN: X-ALD/AMN

Estudio de Esteroles en suero

Buscar otras causas de Addison

Expresin de la protena ALDP en fibroblastos

No

Resultados anmalos?

Si

No*

Presente?

Si

Investigacin de otras entidades

Xantomatosis Cerebrotendinosa

Estudios de DNA (Gen ABCD1)

*Puede ser til como doble metodologa en diagnstico prenatal

Trastornos del Metabolismo de los Esteroles

Clnica con dismorfologa o fetos con anomalas ecogrficas o prdidas fetales en 2 Trimestre de gestacin

Esteroles en suero de sangre perifrica En fetos, sangre de cordn o lquido amnitico Si

Resultados anmalos? No

Otras Patologas

CDPX2

Lotesterolosis

Desmosterolosis

Smith-Lemli-Opitz

DNA esterol -7 isomerasa


8

DNA

DNA 24 esterol reductasa

Enzima 7 dehidrocolesterol reductasa en fibroblastos

DNA NOTA: La Xantomatosis Cerebrotendinosa no se ha incluido en este esquema por que la clnica es muy distinta, cuando los xantomas no son evidentes y solo estan presentes los signos neurolgicos, la sospecha clnica suele ser leucodistrofia. Ver esquema X-ALD/AMN. El sndrome CHILD se detecta as mismo por el perfil anmalo de esteroles, pero la clnica es tambin distinta.

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