Edita y distribuye:Colegio Oficial de Farmacuticos de Asturias. C/ Campomanes, 24 - 1 OVIEDO. Prohibida su reproduccin sin permiso expreso del editor.

Vol 13, N 2 - Abril 2004

Dep. Legal AS - 925/93 - ISSN 1133 - 1801

METOTREXATO ORAL: DISPENSACIN ACTIVA

Emma Zardain Tamargo CIM

El metotrexato es un antimetabolito (antagonista del flico) citotxico utilizado como anticanceroso en leucemias y neoplasias trofoblsticas y tambin como inmunomodulador, en el tratamiento de enfermedades no neoplsicas frecuentes, como artritis reumatoide 1 , psoriasis 2-3 , enfermedad inflamatoria intestinal4 o asma grave5, entre otras. El metotrexato es un medicamento con margen teraputico mnimo: la dosis eficaz y la dosis txica son similares o incluso coinciden. Aunque las dosis usadas en enfermedades no neoplsicas son menores que las usadas en quimioterapia anticancerosa, el riesgo de reacciones adversas graves no desaparece. Posologa1,3,6-7 Por va oral, en enfermedades no neoplsicas: 7,5-15 mg/semana. A veces, se da una dosis inicial de prueba, antes de establecer la pauta regular, para detectar casos de sensibilidad extrema a los efectos adversos. El metotrexato es uno de los pocos medicamentos con dosificacin semanal. Dada su toxicidad, un error de dosificacin o la toma ms frecuente pueden ser muy peligrosos, incluso fatales. Por ello, lo ms til es fijar un da para las tomas de acuerdo con el paciente y mantenerlo sin variacin: por ejemplo, tomar los lunes. Los alimentos pueden retrasar la absorcin de metotrexato, pero no la disminuyen. Se recomienda tomar con alimentos para reducir las nuseas. Artritis reumatoide: 7.5 mg/semana, durante 4-6 semanas, con incrementos mensuales de la dosis hasta un mximo de 20mg/semana. Las posibles pautas de inicio son: 1- Dosis nica oral de 7,5 mg/semana. 2- Dosis semanal dividida en tres tomas consecutivas de 2,5 mg administradas cada 12 h (tres dosis a la semana). La dosificacin se ajusta gradualmente hasta alcanzar la respuesta ptima, sin rebasar los 20 mg/semana. Parece que la incidencia y gravedad de los efectos txicos, especialmente la depresin medular, aumentan con dosis superiores a 20 mg/semana. Una vez alcanzada la respuesta clnica, la dosis se reduce si es posible, hasta la 1

mnima eficaz. Si se usa una dosis semanal superior a 10 mg, suele darse en dos tomas iguales. El tratamiento debe ajustarse a cada paciente, considerando su edad, funcin renal y peso. La respuesta teraputica normalmente aparece en 3-6 semanas y el paciente puede continuar mejorando 12 semanas o ms. La duracin ptima del tratamiento se desconoce. Segn estudios a largo plazo, la mejora clnica inicial puede mantenerse durante al menos 2 aos de tratamiento continuo. Suspendido el tratamiento, la artritis suele empeorar en 3-6 semanas. Psoriasis: 7.5-15 mg/semana. Mximo 30 mg/semana. El uso de metotrexato puede permitir la vuelta al tratamiento tpico convencional, que hay que promover. Las pautas para el tratamiento son: 1- Dosis nica oral, IM IV de 10-25 mg/semana, hasta alcanzar una respuesta adecuada. 2- Dosis oral dividida en tres tomas consecutivas de 2,5 5 mg cada 12 h o en 4 tomas consecutivas cada 8h. Esta pauta no se recomienda en general, debido a la mayor posibilidad de error en las tomas, considerndose til slo para los pacientes en los que las nuseas por metotrexato mejoren con ella. En ambos casos, la dosis se ajusta hasta una respuesta clnica ptima, para reducirla entonces a la mnima posible. Normalmente, no se deben superar 30 mg/semana. En la mayora de los pacientes, la mejora se inicia en 4 o 6 semanas. Ms del 80% de los pacientes mejoran a los dos o tres meses de tratamiento y, una vez interrumpido, suelen producirse recadas en 2-24 semanas. La artritis psorisica puede necesitar hasta 6 meses de tratamiento para observar el mximo beneficio, con disminucin de la inflamacin y el dolor y mejora de la funcin articular. Efectos adversos6-8 En general, los efectos adversos del metotrexato se relacionan con la dosis y la pauta de administracin. Lo ms frecuente es mareo, nuseas, malestar abdominal, diarrea, estomatitis, aftas bucales. Tambin malestar, cansancio, escalofros y fiebre, vrtigo, propensin a las infecciones.

Las nuseas son el efecto adverso ms comn del metotrexato y pueden afectar hasta al 25% de los pacientes. Normalmente aparecen en 12h de la toma y pueden durar hasta 3 das. En general son leves, pero en algunos pacientes son suficientemente intensas como para tener que interrumpir el tratamiento. Puede ser til tomar el metotrexato con la cena o dividir la dosis semanal en tres tomas a intervalos de 12h, o incluso, administrarlo por va subcutnea o intramuscular si las molestias gastrointestinales continan. La administracin de cido flico a dosis de 1-5 mg/da ha sido ms eficaz que los antiemticos y capaz de reducir a la mitad estos efectos del metotrexato. Menos frecuentes: lceras y sangrado gastrointestinal. Tambin alopecia (usualmente reversible al dejar el tratamiento, aunque la recuperacin del pelo puede ser lenta), erupcin cutnea, prurito. En pacientes con psoriasis, puede haber eritema y ardor en las reas afectadas por la enfermedad 1-2 das despus de cada dosis y las lesiones pueden agravarse por exposicin a la luz UV. La ulceracin de la mucosa bucal es normalmente el signo precoz de toxicidad, pero en algunos pacientes la depresin de la mdula sea coincide o incluso precede a las lesiones orales. Los mayores riesgos del metotrexato son la toxicidad hemtica (mielosupresin, pancitopenia), pulmonar (neumona intersticial) y heptica (cirrosis y fibrosis). La afectacin de la hematopoyesis puede aparecer abruptamente, los factores predisponentes incluyen edad avanzada, insuficiencia renal o administracin de otros medicamentos antiflico. El metotrexato puede producir leucopenia, trombocitopenia, anemia y hemorragias. La mxima mielosupresin suele verse en 7-10 das de la toma. Cualquier descenso repentino de leucocitos o plaquetas requiere retirar el metotrexato y tratar adecuadamente. Hepatotoxicidad aguda y crnica. Las anormalidades pasajeras de la funcin heptica son frecuentes en pacientes con metotrexato, pero generalmente no requieren modificar el tratamiento. La alteracin persistente de las pruebas de funcionalidad heptica y/o la disminucin de la albmina srica, pueden indicar toxicidad heptica grave y precisan evaluacin. La hepatotoxicidad crnica suele asociarse a los tratamientos de larga duracin (2 aos o ms) y puede ser irreversible. El dao pulmonar puede aparecer incluso con dosis bajas y puede ser mortal. Puede ser un problema especfico en pacientes con artritis reumatoide, que pueden tener alteraciones pulmonares por su enfermedad. Cualquier paciente con metotrexato que presente disnea, tos seca no productiva debe interrumpir su tratamiento y ser evaluado para descartar toxicidad pulmonar por el medicamento. Fotosensibilidad: El metotrexato puede producir fotosensibilidad, especialmente en las placas psoriticas. 2

Efectos sobre el SNC: Cefaleas, mareos, somnolencia, alteracin del humor, visin borrosa. Otros (raros): toxicidad cutnea grave, linfomas malignos reversibles, osteoporosis, impotencia, prdida de la libido. Sobredosis La sobredosis absoluta o relativa de metotrexato puede causar toxicidad aguda con mielosupresin, ulceracin mucosa y raramente, necrolisis cutnea. Los efectos metablicos del metotrexato se pueden evitar con la administracin de folnico. El tratamiento precoz es vital, se administra folinato clcico IV, a dosis variable segn la concentracin srica de metotrexato o como norma general, a dosis igual o mayor que la de metotrexato sospechosa de causar la intoxicacin. En sobredosis masiva, hidratacin y alcalinizacin urinaria para evitar la precipitacin del metotrexato o metabolitos en los tbulos renales. Metotrexato y folatos El cido folnico se utiliza para contrarrestar la toxicidad del metotrexato cuando se emplea a dosis altas como antineoplsico, en las conocidas terapias de rescate. En pacientes con artritis reumatoide, una revisin Cochrane9 estudi el uso de cido flico y folnico para reducir los efectos adversos del metotrexato a dosis baja sobre la mucosa oral, sistemas gastrointestinal y hematolgico, y si estos suplementos alteran la eficacia del tratamiento. Los resultados avalan el uso de folato para reducir la toxicidad oral y gastrointestinal del metotrexato. No se han identificado diferencias entre suplementos de flico o folnico, por lo que en la eleccin debe considerarse el precio de ambos. En pacientes con metotrexato a largo plazo para la psoriasis, es comn un aumento en el volumen corpuscular medio (VCM) y, descartadas otras causas de macrocitosis, en especial la carencia de B12, normalmente indica dficit relativo de folato. Algunas guas recomiendan suplementos de cido flico o folatos en todos los pacientes tratados, mientras que otras lo consideran necesario slo si el VCM supera el mximo normal3. Si el VCM aumenta a pesar de ello, probablemente el metotrexato est contraindicado. Los suplementos de cido flico o folnico suelen utilizarse con dosificacin variable, en general, se prescribe 1-5 mg/da de flico (diariamente o exceptuando el da de la toma de metotrexato) o 5-25 mg/semana durante la terapia con metotrexato. Contraindicaciones y Precauciones6-8 El metotrexato est contraindicado en pacientes con discrasias sanguneas (anemia, leucopenia, trombocitopenia) sean o no por depresin de la mdula sea, insuficiencia heptica grave, insuficiencia renal grave, inmunodeficiencia. El metotrexato no debe usarse para psoriasis o AR en pacientes con alcoholismo o hepatopata

alcohlica, enfermedad heptica crnica, insuficiencia renal grave, discrasias hemticas previas, desnutricin. Mxima precaucin en pacientes con infeccin, lcera pptica, colitis ulcerosa o debilidad, y en ancianos y nios muy pequeos. Los pacientes, especialmente ancianos, con fiebre, diarrea o vmitos intensos pueden deshidratarse rpidamente, con el consiguiente aumento de la toxicidad del metotrexato. En estos casos se recomienda no tomar la dosis correspondiente y consultar al mdico. Pacientes no inmunes a varicela y en contacto con nios con varicela o zster, o pacientes que mientras toman metotrexato desarrollan varicela o zster deben acudir al mdico para tratamiento precoz. Interacciones farmacocinticas y farmacodinmicas6-8,10-12 El metotrexato se une parcialmente a protenas sricas y su toxicidad puede aumentar si es desplazado por otros frmacos como salicilatos, sulfamidas, sulfonilureas, fenitona, tetraciclinas, cloramfenicol y paba. Los cidos orgnicos dbiles, como salicilatos, pueden retrasar la excrecin del metotrexato y aumentar su acumulacin. Otros medicamentos que afectan el ciclo del flico, que son hepatotxicos o nefrotxicos, pueden incrementar la toxicidad de metotrexato por este mecanismo. Analgsicos y AINE: Se ha visto aumento de la toxicidad del metotrexato, incluso con riesgo vital, por uso con AINE en algunos pacientes, mientras otros no han mostrado problemas. La aparicin de toxicidad parece dosis-dependiente, siendo menos frecuente en pacientes con dosis bajas de metotrexato. En principio, los pacientes con funcin renal normal y dosis de metotrexato menores de 25 mg/semana no necesitan evitar el tratamiento conjunto. Se cree que el efecto de los AINE sobre las prostaglandinas y la disminucin del flujo renal consiguiente, modifican la excrecin de metotrexato, incrementando su toxicidad. Un mecanismo adicional puede ser el desplazamiento de su unin a protenas plasmticas producido por algunos AINE. Algunas fuentes recomiendan no asociar con amidopirina o metamizol, en razn del riesgo intrnseco de agranulocitosis con estos frmacos. La informacin del prospecto en Espaa 11 recomienda cesar la administracin de ketoprofeno por lo menos 12 h antes de iniciar metotrexato. Antibacterianos: sulfamidas, trimetoprim, penicilinas. Se han comunicado casos de depresin medular grave (incluso dos muertes) en pacientes tratados con metotrexato por uso concomitante de cotrimoxazol (trimetoprim + sulfametoxazol). El mecanismo no est totalmente aclarado y la interaccin puede tener causas farmacodinmicas (efecto aditivo de inhibicin del metabolismo del flico) y farmacocinticas (el cotrimoxazol aumenta las concentraciones plasmticas de metotrexato y 3

reduce su aclaramiento renal a ms de la mitad). En la prctica, se recomienda evitar el uso conjunto de cotrimoxazol y metotrexato, si hay que usar ambos, sea simultnea o secuencialmente, es necesario seguir atentamente la situacin hematolgica del paciente, dado el resultado potencialmente fatal. Algunas penicilinas pueden alterar el aclaramiento renal de metotrexato. La informacin al respecto es limitada y no parece necesario evitar absolutamente la asociacin, si bien se recomienda realizar recuentos de plaquetas dos veces a la semana y recuento leucocitario durante dos semanas al inicio del tratamiento, midiendo los niveles de metotrexato si se sospecha toxicidad. Los aminoglucsidos son nefrotxicos, lo que debe tenerse en cuenta si se administran con metotrexato. Alcohol: Suma de efectos hepatotxicos. Ciclosporina: Ha habido casos de incremento de la toxicidad de la ciclosporina y tambin de interaccin farmacocintica con aumento de niveles de metotrexato. Si se usan conjuntamente, se recomienda vigilar cuidadosamente la aparicin de toxicidad por ciclosporina y la hepatotoxicidad. Corticoides: Riesgo de toxicidad hemtica incrementada. Fenitona: Puede sumarse el efecto antiflico y aumentar la toxicidad hemtica. Probenecid: El probenecid incrementa notablemente los niveles sricos de metotrexato. Si se usan juntos, hay que ajustar las dosis en consecuencia. Pirimetamina (antimalrico): Tiene una accin antiflico similar y hay riesgo de toxicidad aumentada. Retinoides: La acitretina aumenta las concentraciones plasmticas de metotrexato. Riesgo incrementado de hepatotoxicidad. Vacunas vivas: los pacientes con metotrexato no deben recibir vacunas virales vivas. Otros: El metotrexato puede disminuir el aclaramiento de teofilina y aumentar la toxicidad de sta. Importancia clnica no aclarada: se recomienda vigilar en asmticos tratados con ambos medicamentos. Se ha comunicado12 que la cafena puede alterar la eficacia del metotrexato en la AR. Embarazo y lactancia3,6-8,13 El metotrexato cruza la placenta y es teratgeno (para artritis reumatoide y psoriasis, categora X de la FDA). En mujeres en edad frtil, el tratamiento se iniciar inmediatamente despus de la menstruacin. Se debe evitar el embarazo durante el tratamiento con metotrexato y hasta 6 meses (mnimo 1 mes) despus de dejarlo. Aunque no es mutgeno, el metotrexato puede afectar a la espermatognesis y se recomienda que los hombres eviten la paternidad durante el tratamiento y hasta tres meses despus de dejarlo. El metotrexato pasa a leche materna en baja concentracin (proporcin leche/plasma 0,08) pero

dada la extrema sensibilidad de los bebs al efecto mielosupresor, las madres lactantes no deben tomar metotrexato y si lo hacen, se recomienda interrumpir la lactancia. Monitorizacin Los pacientes con metotrexato requieren vigilancia regular de la funcin hematolgica, renal, heptica y de la toxicidad gastrointestinal y pulmonar. Antes de empezar y durante el tratamiento, se hacen controles para detectar precozmente cualquier efecto txico importante. Inicialmente incluyen recuento hematolgico, enzimas hepticos, pruebas de funcin

renal (urea, electrolitos y creatinina) y una radiografa de trax (por la neumonitis). Recuentos sanguneos: Para detectar precozmente la mielosupresin. A intervalos peridicos durante la terapia, la frecuencia depende del estado clnico del paciente, de la dosis del frmaco y de los medicamentos que se utilicen simultneamente. Pueden ser semanales hasta estabilizacin y despus, mensuales o cada 2-3 meses. Pruebas de funcin heptica y renal: Se recomiendan cada 1-2 meses, para controlar la toxicidad hepatorrenal del frmaco. Si se detecta alteracin renal, se debe reducir la dosis o interrumpir el tratamiento hasta que la funcin se normalice.

DISPENSACIN ACTIVA8,14-20 Dadas las peculiaridades y los riesgos potenciales del tratamiento con metotrexato, cada farmacutico debera saber quines son sus pacientes que lo usan, para poder informarles adecuadamente al respecto. Para cumplir los objetivos de la dispensacin activa, esto es, para asegurar el uso ptimo del medicamento y prevenir o resolver problemas relacionados, todos los pacientes tratados con metotrexato deben identificarlo, saber para qu se les ha prescrito, qu beneficios pueden esperar del tratamiento, cmo, cundo y durante cunto tiempo deben tomarlo, qu reacciones adversas pueden aparecer y cmo actuar en su caso, as como estar advertidos sobre las interacciones y contraindicaciones de esta medicacin.

CONSULTA FARMACUTICA: MEDICAMENTOS SIN RECETA El farmacutico debe ser extremadamente prudente ante la consulta de un paciente con metotrexato que presente fiebre, sntomas respiratorios, dolor de garganta, o lceras en la BIBLIOGRAFIA
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mucosa bucal, etc, remitiendo al mdico para valoracin. Los pacientes tratados con metotrexato no deben tomar acetilsaliclico o AINE sin receta.

10. Stockley IH, editor. Drug interactions. 6th edn. London: The Pharmaceutical Press; 2002. 11. Wyeth Farma S.A. Prospecto Metotrexato Lederle; Diciembre 2001. 12. Nesher G, Mates M, Zevin S. Effect of caffeine consumption on efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:571-2 13. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. 5th edn. Baltimore, MA: William&Wilkins; 1998. 14. Arthritis Research Campaign. Drugs for arthritis: methotrexate. En: http://www.arc.org.uk/about_arth/infosheets/6247/6247.pdf. Acceso 24-03-04. 15. Prescribing & medicines management. Making methotrexate provision safer. En: http://www.pharmj.com/pdf/mm/200309/mm_200309_features.pdf 16. Kanagarajah S. Perils and pitfalls of methotrexate prescription. Austr Prescr 2000; 23(2): 44-5 17. Methotrexate shared care agreement. En: http://www.ukmicentral.nhs.uk/guide/pdf/methotrexate.pdf. Acceso 24-03-04. 18. The Northern Ireland Medicines Governance Project. Policy for the use of oral methotrexate http://www.dhsspsni.gov.uk/pgroups/pharmaceutical/NIMedicalGovernance/best practice/Methotrexate_Policy_MGP_Aug03.pdf. Acceso 24-03-04. 19. Dispensing methotrexate. En: http://www.pharmj.com/Editorial/20031018/society/goodpractice.html 20. Methotrexate - Need for vigilance. En: http://www.ukmicentral.nhs.uk/therapeu/sthderpres/2003-10.pdf. Acceso 24-03-04.

METOTREXATO ORAL Para qu? Para la artritis reumatoide, para la psoriasis, etc. Artritis Reumatoide: El metotrexato no es un medicamento para el dolor y tarda en hacer efecto. En general, hasta 3 12 semanas de tratamiento no experimentar mejora clara de su enfermedad. Psoriasis: Aunque puede empezar a notar mejora unas semanas despus de empezar con metotrexato, los mejores resultados no suelen verse hasta 2 3 meses de tratamiento. Siga el tratamiento tpico que el mdico le haya recomendado, usando las cremas o preparados segn le hayan prescrito. Eso mejorar el resultado, permitiendo que su dosis de metotrexato sea la mnima posible. Cmo Oral semanal (comprimidos 2,5 mg). Tomar con alimentos, el mismo da cada semana. Los comprimidos deben tragarse enteros, sin triturar o masticar. Si olvida tomar su dosis, no la tome, no es probable que su enfermedad empeore por ello. NO duplique nunca la dosis. Beber leche o comer antes de tomar el medicamento puede reducir las nuseas. Tomarlo con la cena puede ser ms tolerable. Es posible que su mdico le haya recetado la vitamina cido flico durante el tiempo que tome el metotrexato, para prevenir problemas gastrointestinales y de la mdula sea. El cido flico se toma a veces a diario, si es as, es muy importante que no lo confunda con el metotrexato, que slo se toma una vez a la semana. Cundo El metotrexato es de los pocos medicamentos que se toma una vez a la semana. Los errores en la cantidad o la toma ms frecuente pueden ser muy peligrosos. Para evitarlo, lo ms til es fijar un da para las tomas: escoja el da de la semana que prefiera para iniciar las tomas y mantngalo sin variacin. Le ayudar a recordar cundo tiene que tomarlo y evitar errores y administracin duplicada. Reacciones adversas - Qu hacer Lo ms comn son nuseas o dolor de cabeza. Tomar el metotrexato con alimentos o despus de la cena puede aliviarlas. Si las nuseas son muy intensas, consulte con su mdico, puede modificarle las tomas o recetarle algunos tratamientos que le pueden ayudar. Tos seca no productiva, dificultad para respirar, inflamacin pulmonar: no tome la siguiente dosis de metotrexato y consulte con su mdico inmediatamente. El metotrexato puede hacer que le disminuyan las plaquetas y glbulos blancos de la sangre y con ello, hacer que sangre con facilidad o predisponerle a infecciones. Tenga cuidado para no cortarse y evite los deportes o situaciones en las que pueda herirse o lesionarse. Evite en lo posible el contacto con personas con infecciones o que hayan recibido recientemente la vacuna oral de la polio. Consulte cuanto antes a su mdico si le aparece dolor de garganta, sntomas de infeccin (fiebre, escalofros, tos o ronquera, dolor en el pecho o en la parte baja de la espalda, o dolor o dificultad al orinar). Consulte tambin si observa sangrado o hematomas (cardenales) no justificados, heces negras, sangre en orina o en las heces o puntos rojos en la piel. Si acude al dentista, advirtale que est tomando metotrexato. Si ha tomado ms metotrexato del prescrito (sea inadvertida o deliberadamente) o si le aparecen llagas importantes en la boca o si tiene fiebre, diarrea o vmitos intensos, no tome la siguiente dosis de metotrexato y acuda al mdico. No se exponga al sol sin proteccin (FPS>15), el metotrexato puede hacer que se queme ms fcilmente. Interacciones El metotrexato es un medicamento que puede interferir con otros. No tome otros medicamentos, incluso sin receta, sin consultar antes con su mdico o farmacutico y advirtales siempre que est tomando metotrexato. Tenga especial precaucin con medicamentos para el dolor o la inflamacin, no tome aspirina, ibuprofeno o similares sin conocimiento de su mdico. Puede usar paracetamol. Los pacientes con metotrexato no deben recibir vacunas virales vivas, si tiene que vacunarse mientras est a tratamiento, advirtalo al personal sanitario. Alcohol: El alcohol es txico para el hgado y puede hacer al metotrexato ms daino. Evite el alcohol o reduzca al mnimo su consumo. Caf: Si tiene AR, tomar mucho caf podra interferir con su tratamiento, es preferible el caf descafeinado. Controles Los anlisis de sangre son necesarios para vigilar la aparicin de problemas con su tratamiento. Acuda puntualmente a los anlisis que le hayan prescrito y a sus consultas de revisin.

HiFer A.G. Oviedo