AMINOGLUCSIDOS Los aminoglucsidos permanecen como una clase de antimicrobianos de uso habitual y eficaz en la prctica clnica.

A pesar de que existen diversos mecanismos de resistencia continan siendo activos frente a gran parte de los bacilos gramnegativos aerobios. En la actualidad, aunque pueden utilizarse en monoterapia en las infecciones urinarias, se utilizan fundamentalmente en combinacin con betalactmicos en infecciones graves por bacilos gramnegativos. Los conocimientos sobre los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos han sugerido su uso en monodosis, cuya eficacia ha sido similar a la administracin en multidosis en diversos estudios, los cuales tambin han demostrado una tendencia a menor toxicidad. Entre los efectos adversos, la nefrotoxicidad y la ototoxicidad requieren una vigilancia cuidadosa durante su administracin. MECANISMO DE ACCIN 1 1) Inhiben la sntesis proteica bacteriana por su accin directa sobre los ribosomas (30S y 50S). Interfieren la unin del mRNA al ribosoma en el inicio de la sntesis proteica. Causan fallas en la lectura del cdigo gentico y, por lo tanto, provocan una sntesis proteica anormal y/o disminuida. 2) Los aminoglucsidos alteran la integridad de la membrana citoplasmtica bacteriana. Al unirse a los lipopolisacridos y desplazar el Mg2+ y el Ca2+ ligados a ellos, forman huecos en la pared celular que provocan alteraciones en el gradiente electroqumico, lo cual conduce a un debilitamiento de la bacteria. Mientras mayor sea el potencial elctrico transmembrana, mayor ser el efecto antimicrobiano de los aminoglucsidos. 3) Se interiorizan en la clula por medio de transporte activo llamado Fase Dependiente de EnergaI 4) (DEP-I). En el citosol, la unin con las subunidades ribosomales se lleva a cabo, nuevamente, por un proceso dependiente de energa llamado Fase Dependiente de Energa-II (DEP-II). 5) Se ha descrito que los aminoglucsidos se unen al tRNA,Phe a la regin de activacin transcripcional del elemento de respuesta Rev (RRE) del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, siglas en ingls); al ribosoma del virus de la hepatitis delta y al grupo I de los intrones de autodesenrollamiento. No existe suficiente informacin sobre estos hallazgos ni sus implicaciones teraputicas. ESPECTRO DE ACTIVIDAD Los aminoglucsidos muestran actividad bactericida frente a bacilos gramnegativos aerobios, entre ellos, Enterobacteriaceae y los bacilos no fermentadores como Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp. La asociacin con antimicrobianos que actan sobre la pared bacteriana (penicilina, cefalosporina, monobactam, carbapenem, glucopptido) muestra una actividad sinrgica frente a diversos microorganismos. Diversos estudios in vitro y en animales han demostrado sinergia antimicrobiana frente a Enterococcus faecalis, E. faecium, estreptococos del grupo viridans, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Escherichia coli,
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Palomino J, et al. Aminoglucsidos. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(2):105-15. Disponible en: Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(2):105-15

Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa, Serratia marcescens y Listeria monocytogenes. Su actividad frente a bacterias grampositivas incluye estafilococos, enterococos y estreptococos y reside, fundamentalmente, en la sinergia que exhiben asociados a betalactmicos y glucopptidos. Son activos frente a S. aureus sensible a meticilina, pero no frente a la mayora de cepas resistentes a meticilina. Tambin se usan en combinacin con otros antimicrobianos en las infecciones causadas por micobacterias, Brucella spp. yL. monocytogenes. Estreptomicina es activa contra Brucella spp. y muestra la mayor actividad in vitro frente a Mycobacterium tuberculosis, mientras que amikacina es ms activa contra M. avium complex. Los aminoglucsidos tienen actividad in vitro contra Haemophilus spp. y Legionella spp. pero no se utilizan en la prctica clnica en las infecciones causadas por estos agentes. Espectinomicina se ha usado como tratamiento de la infeccin gonoccica. Los aminoglucsidos no tienen actividad frente a neumococos, Stenotrophomonas maltophilia, bacterias anaerobias, rickettsias, hongos ni Mycoplasma spp. En la actualidad se puede afirmar que la funcin ms importante que an tienen los aminoglucsidos reside en el tratamiento de las infecciones graves causadas por bacilos gramnegativos, estafilococos y enterococos. Su utilidad, no obstante, est limitada por la aparicin de resistencias, fenmeno favorecido por el indiscriminado uso de antimicrobianos y, por tanto, susceptible de mostrar gran variacin geogrfica. Los criterios interpretativos de la sensibilidad de las bacterias frente a los aminoglucsidos consideran sensibles las cepas con CIM de gentamicina y tobramicina 4 g/ml, de netilmicina 8 g/ml y de amikacina 16 g/ml12. En los criterios del grupo espaol MENSURA los puntos de corte de gentamicina y tobramicina son iguales, el de netilmicina se modifica a 4 g/ml y el de amikacina a 8 g/ml13. Laresistencia de alto nivel para gentamicina viene definida por una CIM > 500 g/ml y para estreptomicina por una CIM > 1.000 g/ml (microdilucin) o > 2.000 g/ml (dilucin en agar). Los resultados de los estudios ms recientes sobre resistencia a los aminoglucsidos se muestran en las tablas 2 y 314-16. Como vemos, los datos de nuestro pas ofrecen una cierta homogeneidad de la resistencia frente a aminoglucsidos. No obstante, hay diferencias locales y regionales que sirven para hacer hincapi una vez ms en la necesidad de un sistema de vigilancia local permanente.

DOSIFICACIN Los aminoglucsidos se administraron clsicamente mediante la pauta de multidosis a pacientes con funcin renal normal; gentamicina, tobramicina y netilmicina cada 8 h y amikacina cada 12 h. Diversos estudios han ido demostrando en las dos ltimas dcadas que tambin es eficaz la pauta de monodosis, que utiliza intervalos de 24 h. Lo expuesto a continuacin se refiere a la poblacin adulta. 1) Administracin en multidosis Dosis de carga y de mantenimiento Su objetivo es conseguir rpidamente niveles mximos teraputicos. Esta dosis de carga es independiente de la funcin renal y la Cmx srica obtenida depende del volumen de distribucin. En ciertas situaciones clnicas el volumen de distribucin est elevado: pacientes crticos con sepsis, politraumatismos, fibrosis qustica, grandes quemaduras y estados edematosos. En todas estas situaciones es necesaria una dosis de carga mayor y se precisan controles frecuentes de las concentraciones sricas, teniendo en cuenta que existe una gran variabilidad individual5. Por el contrario, el volumen de distribucin est disminuido en caso de obesidad, deshidratacin y emaciacin. Las dosis de carga y de mantenimiento y los niveles sricos deseables en pacientes con funcin renal normal se muestran en la tabla 6. Controles en la pauta de multidosis Se recomienda determinar niveles pico de aminoglucsido (a los 30 min de finalizar la perfusin intravenosa) y valle tras la primera o segunda dosis de mantenimiento, segn el contexto clnico, y reajustar la dosis segn los resultados. En caso de administracin intramuscular, la determinacin del nivel pico se har 60 min tras ella. Debe controlarse la creatinina srica cada 3-5 das y si la funcin renal cambia debe reajustarse la dosis y repetir los controles con el nuevo ajuste. En caso de insuficiencia renal hay que realizar un ajuste de dosificacin, que puede efectuarse bien continuando con la misma dosis y prolongando el intervalo de administracin, bien reduciendo la dosis y continuando con el intervalo habitual. El primer mtodo tiene la ventaja de conseguir niveles pico ms elevados y as seguir favoreciendo la actividad bactericida. Las dosificaciones en caso de insuficiencia renal, dilisis y hemofiltracin pueden consultarse en los textos oportunos. 2) Administracin en monodosis Los fundamentos en los que se basa esta pauta ya se han expresado apartado de FC/FD. Dosis diaria en caso de funcin renal normal Un mtodo consiste en sumar la dosis diaria recomendada en la pauta de multidosis8. Es decir, para el caso de gentamicina y tobramicina sera 1,7 mg/kg por dosis que, multiplicado por 3 dosis diarias, sumara 5,1 mg/kg como dosis diaria. Con este mtodo existe dificultad para conseguir un nivel pico adecuado (16-24 g/ml de gentamicina o anteriormente en el

tobramicina) en caso de aumento del volumen de distribucin (sepsis, quemaduras, etc.), pero, como contrapartida, ofrece la ventaja de saber que el nivel srico ser menor de 1 g/ml entre 12-18 h tras la dosis. Otro mtodo eleva la dosis diaria de gentamicina o tobramicina a 7 mg/kg/da para incrementar el nivel pico y as favorecer la ABDC del aminoglucsido. Esta dosis ms elevada tiene un claro beneficio en los pacientes con volumen de distribucin elevado. Tras la dosis inicial de 7 mg/kg de gentamicina o tobramicina se debe confirmar un nivel pico de 16-24 g/ml y a los pocos das se puede reducir la dosis a 5,1 mg/kg/da. Este mtodo de elevar la dosis diaria total no se ha usado con netilmicina ni amikacina, salvo en casos de fibrosis qustica. Dosis diaria en caso de insuficiencia renal En esta situacin la dosificacin es de mayor complejidad. Un mtodo sugiere disminuir de manera progresiva la dosis diaria de manera proporcionada al descenso del aclaramiento de creatinina (ClCr), y prolongando el intervalo a cada 48 h cuando el ClCr es menor de 30 ml/min. Con este mtodo, cuando el ClCr es de 40 ml/min o menor la ventaja terica de la pauta de monodosis desaparece, ya que el nivel pico es slo de 10 g/ml y el aminoglucsido se mantiene detectable en suero a lo largo de las 24 h. Este mtodo de reduccin de la dosis aporta la ventaja de una posologa cmoda y consigue que en casos de insuficiencia renal ligera o moderada el aminoglucsido sea indetectable en suero durante algn tiempo. Otro mtodo alarga el intervalo de dosificacin sin alterar la dosis total administrada. Las tablas publicadas estn basadas en una dosis de gentamicina o tobramicina de 7 mg/kg7. El objetivo es conseguir picos sricos elevados, pero tiene la incomodidad de la administracin cada 36 h cuando el ClCr baja de 60 ml/min y el inconveniente de los largos perodos en los que se mantiene un elevado nivel srico de aminoglucsido, con el subsiguiente peligro de toxicidad.

POSOLOGA DE LOS PRINCIPALES AMINOGLUCSIDOS2 1) Estreptomicina La va ms frecuente de administracin es la intramuscular. Para evitar el desarrollo de resistencia bacteriana, la estreptomicina rara vez es utilizada por ms de 10 das (excepto en tuberculosis y en endocarditis bacteriana). La dosis recomendada para pacientes con funcin renal normal es de 15 mg/kg/24 h. Su concentracin mnima inhibitoria es de 2,000 mg/L.

RODRGUEZ-LVAREZ, M. Aminoglucsidos ENF INFEC Y MICRO 2002: 22(1): 20-30. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/micro/ei-2002/ei021d.pdf

2) Gentamicina. Puede ser administrada como ungento, crema, intramuscular, intravenosa o subcutnea. Es utilizada en las soluciones de dilisis peritoneal para el tratamiento de peritonitis en pacientes con dilisis peritoneal continua ambulatoria (generalmente en combinacin con vancomicina, y con un ajuste gradual de la dosis). Se ha reportado el uso exitoso de gentamicina transtraqueal en pacientes con traqueostoma y neumona29 (cuadro 6). 3) Tobramicina y amikacina. Se pueden dar va intravenosa o intramuscular. La amikacina se utiliza en micronebulizaciones en pacientes con ventilacin mecnica asistida y neumona grave asociada, sobre todo por Pseudomonas aeruginosa. No es concluyente la informacin que hay al respecto. La dosis diaria de amikacina en pacientes con funcin renal ntegra es de 15 mg/kg. 4) Netilmicina. Puede darse va intravenosa o intramuscular. La dosis para infecciones complicadas del tracto urinario es de 1.5-2 mg/kg cada 12 h, mientras que la dosis para infecciones sistmicas graves es de 4-6.5 mg/kg cada 24h. 5) Neomicina.. Este medicamento est disponible en forma de cremas, ungentos y sprays. Tambin est disponible para administracin enteral, bajo las indicaciones ya descritas, a dosis de 4-12 g diarios, dividida en varias tomas. OTROS AMINOGLUCOSIDOS3 1) Dibekacina La Dibekacina es un aminoglucsido derivado de la Kanamicina. No esta aprobado en USA por la FDA (Food and drug administration). La dosis usual en infecciones del tracto urinario es 1 mg/kg. va intramuscular cada 8 hr. No parece tener ninguna ventaja sobre otros aminoglucsidos como gentamicina, tobramicina o amikacina. La Dibekacina fue evaluada primariamente en el tratamiento de infecciones urinarias, postoperatorias y otras causadas por una variedad de bacterias gram (-) incluyendo abscesos, septicemia, neumona, peritonitis y quemaduras. Algunas autoridades concluyen que la Dibekacina debiera ser considerada como la droga de eleccin para el tratamiento de infecciones urinarias resistentes, adems no se observo ototoxicidad en estos estudios. 2) Icepamicina La Icepamicina es un Aminoglucsido derivado de la Gentamicina B, con buena estabilidad contra enzimas inactivantes. Se administra usualmente en dosis de 8 o 15 mg/kg. una vez por da va endovenosa, tambin se administra va intramuscular en infecciones menos severas. Se deben ajustar las dosis en pacientes con insuficiencia renal.

E. A. Vives, D. Medvedovsky y R. Rothlin. Aminoglucsidos (2004). Disponible en: 2004http://farmacomedia.files.wordpress.com/2010/05/aminoglucosidos.pdf

La vida media de la Icepamicina es de 2 a 2.5 hr., similar a la de otros Aminoglucsidos y es eliminada casi completamente por va urinaria sin metabolizar. El espectro antimicrobiano es similar al de la Amikacina, pero es ms estable a enzimas inactivadoras. Icepamicina intravenosa se administra usualmente a pacientes con infecciones ginecolgicas, del tracto respiratorio bajo, urinarias e intra-abdominales, frecuentemente en combinacin con otros antimicrobianos dependiendo del lugar, la naturaleza y severidad de la infeccin. Dosis altas (15 mg/kg.) solo se utilizan en el tratamiento de la fiebre neutropnica. EFECTOS ADVERSOS Los aminoglucsidos son muy bien tolerados por va intravenosa e intramuscular y no suelen provocar reaccin inflamatoria local. No obstante, excepto espectinomicina, todos comparten una capacidad potencial para provocar toxicidad renal y tica y, ms raramente, bloqueo neuromuscular. 1) Nefrotoxicidad Con una incidencia que oscila entre el 5 y el 25%, la nefrotoxicidad es debida a la reabsorcin parcial de los aminoglucsidos por las clulas del epitelio del tbulo proximal. En la mayora de los pacientes se manifiesta como una insuficiencia renal no oligrica, siendo muy rara la necesidad de dilisis. La lesin tubular es reversible y en algunos pacientes se produce recuperacin de la funcin renal a pesar de continuar la administracin del aminoglucsido. Aumentan el riesgo de nefrotoxicidad la edad avanzada, la hipovolemia, la nefropata preexistente, la hepatopata asociada, dosis elevadas, administracin en multidosis, tratamiento prolongado y uso concomitante de otros frmacos nefrotxicos. Los niveles sricos de aminoglucsidos se han asociado con la nefrotoxicidad, pero esta cuestin no est definitivamente establecida. El nivel valle es una medida del aclaramiento renal del frmaco pero no es un predictor de nefrotoxicidad por s mismo. Entre las diversas sustancias investigadas para reducir la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos, la mayora ha quedado en un nivel especulativo. Por el contrario, la administracin en monodosis parece ser til para reducir la nefrotoxicidad. Por otra parte, la nefrotoxicidad aparece ms frecuentemente cuando los aminoglucsidos se administran durante las horas de reposo nocturno, quizs en relacin con la menor ingesta alimentaria. 2) Ototoxicidad Los aminoglucsidos pueden causar toxicidad tica que, en ocasiones, es irreversible. Las alteraciones auditivas son consecuencia de la destruccin de las clulas ciliadas externas del rgano de Corti y las vestibulares son expresin de las lesiones causadas en las clulas ciliadas de la cpula de las crestas ampulares radicadas en los conductos semicirculares. En el estadio inicial de la toxicidad auditiva, el dao se limita a los niveles ms altos de frecuencia (4.000 a 8.000 Hz) y no afecta a las frecuencias utilizadas en una audicin conversacional, aunque el paciente puede referir sensacin de ruido y embotamiento auditivo. Los cambios txicos son generalmente reversibles en esta fase. Si la toxicidad contina ya se afectan las clulas ciliadas internas del pex coclear, y se afectan entonces los niveles ms bajos de frecuencia y la audicin conversacional. En esta fase tarda el dficit suele ser permanente o slo parcialmente reversible.

La toxicidad vestibular suele seguir un curso paralelo a la auditiva y se manifiesta por vrtigo, nuseas, mareo y nistagmo, aunque es frecuente que quede encubierta por los mecanismos compensatorios visuales y propioceptivos. Los sntomas se acentan en la oscuridad o con los ojos cerrados y pueden atenuarse con el paso del tiempo. El mecanismo exacto de la destruccin de las clulas ciliadas en ambas formas de ototoxicidad es desconocido. La incidencia de prdida de audicin oscila entre 2 y 25%. Este amplio rango puede ser debido en parte a la ausencia de una exploracin auditiva sistematizada y a la ausencia de unos criterios uniformes para definir la ototoxicidad. Como la mayora de pacientes tratados con aminoglucsidos se pierden durante el seguimiento y los sntomas pueden ser inespecficos, se desconoce si la ototoxicidad es permanente o transitoria. Se han asociado a mayor incidencia de ototoxicidad la duracin del tratamiento mayor de 8 das, la dosis acumulativa, la dosis diaria total, los niveles sricos, el tratamiento asociado con diurticos, el tratamiento previo con aminoglucsidos y la edad avanzada. Se ha sugerido que la acumulacin de aminoglucsidos en cclea y vestbulo est ms relacionada con una exposicin prolongada que con niveles altos transitorios en suero. 3) Bloqueo neuromuscular Puede ser provocado por todos los aminoglucsidos y, aunque poco frecuente, suele ser grave y en ocasiones fatal. Se manifiesta como debilidad de la musculatura respiratoria, parlisis flcida y midriasis. Ocurre asociado a enfermedades o frmacos que interfieren con la transmisin neuromuscular y se relaciona con la perfusin intravenosa rpida y con la irrigacin peritoneal teraputica (ya en desuso). Hipomagnesemia, hipocalcemia y los bloqueantes de los canales del calcio aumentan el riesgo. Adems de medidas de soporte, el tratamiento requiere la administracin de gluconato clcico intravenoso. 4) Seudosepsis Un sndrome de hipotensin, taquicardia, fiebre y escalofros se asoci durante 1998 y 1999 a la pauta de monodosis con gentamicina en un hospital de Los ngeles. Se descart contaminacin bacteriana de los lotes del frmaco y se pens inicialmente que poda ser debido a endotoxina, aunque posteriormente se atribuy a impurezas contaminantes. Actualmente no se adscribe ya a la pauta de monodosis, pero la Food and Drug Administration norteamericana sugiere estar atentos a cualquier reaccin asociada al uso de gentamicina. INTERACCIONES ADVERSAS 1) Ototoxicidad Se potencian los efectos ototxicos de los aminoglucsidos con los de la Vancomicina, el Cisplatino y los Diurticos del asa. Algunos antihistamnicos enmascaran los sntomas de ototoxicidad en pacientes tratados con Aminoglucsidos. 2) Nefrotoxicidad Se potencian mutuamente la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos y las de la vancomicina, el cisplatino y la anfotericina B. Los diurticos del asa aumentan la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos. La potencialidad nefrotxica de las cefalosporinas se manifiesta casi siempre como potenciacin de la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos.

3) Bloqueo neuromuscular Los Aminoglucsidos potencian los efectos de los relajantes perifricos, tanto de los antagonistas competitivos como los de la Succinilcolina. El anestesista debe saber si el paciente est recibiendo Aminoglucsidos, a los efectos de reducir la dosis de curarizante. Siempre que sea posible, el ideal es reemplazar al Aminoglucsido por otra droga antes de operar al paciente. Se potencian mutuamente los efectos bloqueantes neuromusculares de los aminoglucsidos, con los de otras drogas como la Clindamicina. La aplicacin de sulfato de magnesio junto a un Aminoglucsido puede producir debilidad muscular y, posiblemente, parlisis. 4) Otros: La Estreptomicina administrada junto a anticoagulantes orales provoca un aumento del efecto hipotrombinmico de estos. Los iones de calcio, el cloruro de potasio y la vitamina B inhiben la actividad de la Estreptomicina.

USO DE AMINOGLUCSIDOS DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA La mayora de los aminoglucsidos pertenecen a la categora C de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos de Norteamrica, es decir, que existen estudios que constatan el riesgo fetal. Sin embargo, siempre deber valorarse el potencial beneficio para el binomio madrehijo al momento de prescribirse, principalmente la estreptomicina en el tratamiento de tuberculosis materna. Su principal indicacin es en infecciones puerperales polimicrobianas, y se utiliza en conjunto con metronidazol,clindamicina y/o una penicilina. Las concentraciones sricas de gentamicina, kanamicina y amikacina son considerablemente menores en las mujeres embarazadas que en las no embarazadas. Las concentraciones sricas de gentamicina en sangre fetal son 40% menores que en el suero materno,mientras que las de estreptomicina oscilan alrededor del 50%. El principal efecto de los aminoglucsidos sobre el recin nacido es la ototoxicidad; no hay suficientes datos que concluyan que estos medicamentos sean teratognicos. La estreptomicina se excreta en leche materna. Debido a su pobre absorcin por va enteral, no es necesario suspender la alimentacin al seno materno durante el empleo de este medicamento, el cual es considerado por la Academia Americana de Pediatra como compatible con la lactancia materna.