ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD

LAS CLULAS SON UNIDADES ADAPTABLES Las clulas estn constantemente expuestas a cambios de su entorno
Las clulas estn sujetas a cambios constantes como resultado de procesos fisiolgicos normales y de cambios ambientales externos, incluidos los efectos del tratamiento mdico. Por ejemplo, los niveles de hormonas circulantes en un individuo pueden aumentar o disminuir, el patrn de ingesta alimenticia puede cambiar, o puede verse sometido a un tratamiento farmacolgico, a temperaturas extremas o a radiaciones. Existen mecanismos homeostticos que permiten a las clulas afrontar con xito esos problemas.

Las clulas se adaptan a cambios tolerables de su entorno modificando su metabolismo o su patrn de crecimiento
Muchas de estas modificaciones son adaptaciones metablicas fisiolgicas y representan una regulacin fina de la funcin metablica a nivel bioqumico, no reflejndose en cambios morfolgicos. Por ejemplo: Durante perodos de ayuno se movilizan cidos grasos del tejido adiposo para obtener energa de ellos. Durante perodos de falta de calcio se moviliza calcio desde la matriz sea bajo influencia de la parathormona, que activa a los osteoclastos. Tras la administracin de ciertos frmacos se induce la formacin de enzimas microsomales en las clulas hepticas que facilitan el metabolismo de la sustancia en cuestin. Otras modificaciones a cambios ambientales son adaptaciones estructurales fisiolgicas. Son debidas a un cambio en el patrn normal de crecimiento y van acompaados de un cambio estructural. Por ejemplo: Aumento de la actividad celular (aumento del tamao o del nmero de clulas) a causa de un aumento de las demandas funcionales sobre el tejido, o por estmulo hormonal. Disminucin de la actividad celular (reduccin del tamao o del nmero de clulas) por reduccin del estmulo hormonal de un tejido o por disminucin de las demandas funcionales. Alteracin de la morfologa celular (cambio en la diferenciacin celular) que se produce cuando los cambios en el ambiente que rodea a la clula provocan en sta una alteracin de su estructura.

Los cambios intensos del ambiente que rodea la clula se denominan estmulos patolgicos
Algunos cambios ambientales quedan fuera del mbito tolerable de la normalidad. A menudo esos cambios son debidos a una enfermedad, y entonces se denominan estmulos patolgicos. Cabe aclarar que el lmite entre lo fisiolgico y lo patolgico no es rgido, sino que es todo un continuo. Por ejemplo, la exposicin a radiaciones UV al tomar sol producen respuestas en la piel que van desde la produccin aumentada de melanina (fisiolgica) hasta graves ampollas y el desprendimiento de la piel (patolgica). Las principales causas que pueden modificar el ambiente celular y producir enfermedad son: Tipo Gentica Nutricionales Inmunitarias Endocrinas Agentes fsicos Agentes qumicos Infecciosas Anoxia Ejemplos Defectos en los genes, defectos en los cromosomas Deficiencia o exceso de sustancias de la dieta (por ej., hierro, vitaminas) Lesiones producidas por el propio sistema inmunitario (p. ej., autoinmunidad) Defecto o exceso de actividad hormonal Traumatismos mecnicos, lesiones trmicas (fro/calor), irradiacin Intoxicacin con muchos agentes (p. ej., metales pesados, solventes, frmacos) Infeccin por virus, bacterias, parsitos, hongos y otros organismos Habitualmente debida a alteraciones de la circulacin o de la respiracin

LA RESPUESTA DE ESTRS CELULAR A LA LESION Las clulas lesionadas producen protenas que las protegen del dao recibido
En respuesta a algunos estmulos patolgicos, las clulas presentan una serie de cambios metablicos conocidos como respuesta al estrs celular, que es un mecanismo importante que permite a las clulas sobrevivir a las agresiones ambientales. Las clulas agredidas desactivan los genes que codifican protenas habituales y activan otros que codifican protenas con funciones de organizacin y proteccin celular (genes de estrs celular). Muchas de las protenas de estrs celular fueron inicialmente descubiertas al estudiar la respuesta al shock trmico experimental, y por ello uno de los grupos principales es el de las protenas del shock trmico (PST). Es por ello que protena del shock trmico y protena del estrs celular son sinnimos.

Las protenas del estrs celular son imprescindibles para la viabilidad celular
En las clulas normales, estas protenas tienen importantes funciones pero se expresan a bajos niveles. Tras estmulos lesivos (anoxia, calor, metales pesados, radiacin, infeccin), sus niveles aumentan. El alto grado de preservacin de estas protenas a lo largo de la evolucin sugiere que son indispensables para la supervivencia celular, adems de que su produccin aumenta con el estrs celular.

Las protenas de estrs celular son citoprotectoras

Los miembros de la familia de protenas del estrs celular se clasifican segn su tamao. Las PST pequeas se asocian transitoriamente a protenas normales para protegerlas de la lesin. La ubicuitina es una protena abundante en las clulas normales y ayuda a eliminar protenas viejas o daadas actuando como cofactor de la protelisis. Una vez marcadas por la ubicuitina (unin covalente), las protenas son reconocidas y degradadas por proteasas especficas, tras lo cual la ubicuitina vuelve al pool de ubicuitina libre celular. En algunas clulas sometidas a estrs crnico, grupos permanentes de elementos celulares anormales y ubicuitina forman masas visibles dentro del citoplasma conocidas como cuerpos de inclusin. Un ejemplo de ello se presenta cuando las clulas hepticas se ven expuestas crnicamente al alcohol, y forman

masas debidas a cuerpos de inclusin llamados cuerpos de Mallory. Otro ejemplo son los cuerpos de Loewy en las clulas nerviosas de los pacientes con enfermedad de Parkinson. La produccin de protenas de estrs celular tras la exposicin a un agente lesivo es una respuesta rpida que reduce la lesin de la clula y asegura su supervivencia, pero estas protenas slo pueden proteger hasta cierto lmite. Si el estmulo es ms grave o se perpeta conduce a la degeneracin o a la muerte de la clula.

RESPUESTAS DE ADAPTACION A LA ENFERMEDAD Las clulas responden a estmulos lesivos ampliando sus procesos adaptativos
Adems de producir una respuesta de estrs inmediata, las clulas pueden adaptarse a los estmulos patolgicos modificndose para hacerse ms aptas para sobrevivir en un entorno anormal. Lo hacen a travs de la ampliacin de tres respuestas fisiolgicas: Aumento de la actividad celular Disminucin de la actividad celular Alteracin de la morfologa celular La incapacidad para adaptarse con xito a un cambio ambiental hace fracasar la funcin celular y provoca una lesin subletal o letal (muerte celular). Ello puede pasar si la clula es especialmente susceptible a ese estmulo lesivo o si ste es tan intenso que supera las respuestas celulares tanto de estrs como adaptativas. Algunas clulas, como las neuronas cerebrales, son muy sensibles a los cambios de su entorno y mueren rpidamente ante situaciones distintas de la fisiolgica. Otras, como los fibroblastos, son extremadamente resistentes a las lesiones y pueden sobrevivir a cambios metablicos intensos (como por ejemplo la privacin completa de oxgeno) durante perodos prolongados sin sufrir dao.

El cambio en el patrn de crecimiento celular es una respuesta adaptativa ante la enfermedad

Las clulas pueden adaptarse ante ciertos estmulos patolgicos (enfermedad) alterando su patrn de crecimiento. Ello puede reflejarse en cambios de tamao, cambio del nmero, y cambios en la diferenciacin de las clulas en el tejido afectado. Atrofia Hipertrofia Involucin Hiperplasia Metaplasia Cambio en el tamao de las clulas Reduccin del tamao de las clulas Aumento del tamao de las clulas Cambio en el nmero de clulas Disminucin del nmero de clulas Aumento del nmero de clulas Cambio de la diferenciacin celular Cambio estable a otro tipo celular

El aumento de la demanda funcional sobre un tejido puede compensarse mediante el aumento del nmero de clulas (hiperplasia) o del tamao celular (hipertrofia)
Ciertos rganos o tejidos pueden adaptarse a un proceso patolgico aumentando la masa de clulas funcionales. La hiperplasia es el aumento del nmero de clulas de un tejido a travs del incremento de la divisin celular. Para ello se requiere de influencias hormonales. Este tipo de cambios slo puede darse en tejidos cuyas clulas tienen capacidad de divisin celular, por lo que la hiperplasia no se da en msculo (esqueltico o cardaco) ni en clulas nerviosas. La hipertrofia es un aumento del tamao de las clulas existentes, acompaadp de un aumento de su capacidad funcional. El crecimiento celular se logra mediante una mayor sntesis de componentes estructurales, asociado a un aumento del metabolismo celular y a la elevacin de los niveles de ARN y protenas, y de la actividad aumentada de orgnulos necesarios para la sntesis proteica. La hipertrofia como respuesta a una mayor demanda se observa especialmente en tejidos formados por clulas incapaces de dividirse (msculo cardaco y esqueltico). La hipertrofia y la hiperplasia pueden ocurrir de forma independiente o simultnea para compensar una mayor demanda. Habitualmente se asocian a aumento de tamao y del peso del rgano o tejido implicado.

El aumento de la masa de clulas funcionales de un tejido mediante hipertrofia o hiperplasia puede ser fisiolgico
En los atletas, las fibras musculares esquelticas aumentan de tamao en respuesta al ejercicio y al incremento de las demandas metablicas (hipertrofia). Bajo la influencia del estmulo de hormonas ovricas, las glndulas endometriales aumentan de tamao como consecuencia de la proliferacin celular (hiperplasia). En el embarazo, las clulas del epitelio mamario y las clulas musculares lisas del miometrio aumentan en tamao y nmero (hiperplasia e hipertrofia) bajo estimulacin hormonal. El aumento de la masa celular de un tejido tambin puede deberse a estmulos patolgicos: Si el calcio srico est anormalmente bajo, las glndulas paratiroides aumentan el nmero de clulas productoras de parathormona (hiperplasia). Si el flujo sanguneo a travs de la vlvula artica est muy reducido, la musculatura del ventrculo izquierdo responde con un aumento del tamao de las clulas del miocardio (hipertrofia) para vencer esa resistencia al flujo y asegurar una presin arterial adecuada. La obstruccin permanente del colon (p. ej. por un tumor) provoca un aumento del tamao (hipertrofia) de las clulas musculares lisas de la pared intestinal por encima de la obstruccin. Si un rin es extirpado o deja de funcionar, aumenta el tamao y el peso del rin sano para compensar la prdida. El proceso origina un crecimiento de estructuras como los glomrulos (hiperplasia compensadora). 2

 Ciertos tumores ovricos producen estrgenos que estimulan una proliferacin anormal del endometrio (hiperplasia) que aumenta de tamao.

La hiperplasia puede no ser uniforme y a veces se presenta en forma de ndulos

Los ndulos son zonas de crecimiento celular excesivo (ndulos hiperplsicos) entre reas de tejido normal, de ah el nombre de hiperplasia nodular. La mayora de los ejemplos se da en tejidos cuyas clulas tienen la capacidad de responder a una hormona trfica (glndula prosttica, mama, tiroides y suprarrenal). La hiperplasia nodular en la glndula prosttica es una afeccin muy frecuente en hombres de edad avanzada, y provoca una compresin de la uretra y dificultades para la miccin.

Al cesar el estmulo de la hiperplasia o de la hipertrofia, el tejido vuelve a la normalidad

Un rasgo tpico de la hiperplasia es que el patrn de crecimiento alterado termina cuando el estmulo ambiental causante cesa. Por ejemplo, en casos de hiperplasia endometrial, la eliminacin de la causa de los niveles elevados de estrgeno hace que el endometrio regrese a lo normal. Esta caracterstica distingue a la hiperplasia de la neoplasia, en la cual existe un crecimiento celular excesivo que no regresa al eliminar el estmulo ambiental causal.

La disminucin de la demanda funcional provoca una reduccin del tamao o del nmero de las clulas
Cuando la masa de clulas funcionales de un tejido disminuye, se dice que el tejido ha sufrido una atrofia. Existen dos mecanismos de reduccin de las clulas en un tejido: La disminucin del tamao y del volumen de las clulas individuales. Esto puede estar asociado a una reduccin del metabolismo y a una sntesis disminuida de protenas estructurales. En ciertas clulas la reduccin fsica del tamao se logra mediante un estimulado catabolismo de las protenas estructurales por autofagia en el sistema lisosmico. La muerte de las clulas propias de un tejido u rgano, con reduccin del nmero de clulas funcionantes. En este caso se activan genes especficos que desencadenan la disolucin celular. Este tipo de muerte celular se denomina apoptosis. Un rgano que sufre una atrofia debido a que sus clulas han muerto por apoptosis sufre involucin. En muchos tejidos que han sufrido atrofia celular se acumula un pigmento pardo llamado lipofuscina dentro de las clulas encogidas. Este pigmento, compuesto por material lipdico degenerado en lisosomas, se produce tras la destruccin de membranas y orgnulos celulares por autofagia. La lipofuscina se acumula por ejemplo en las fibras miocrdiacas atrofiadas en los ancianos. En general la atrofia se asocia con disminucin del tamao y el peso del rgano o tejido afectado. En algunos casos sin embargo la masa celular perdida es reemplazada por tejido adiposo o fibroso, con lo cual puede mantenerse el tamao del rgano. Este tejido de sustitucin aparece en forma de un material llamado sustancia hialina.

La disminucin de la masa celular puede ser fisiolgica

Muchos procesos fisiolgicos requieren que se desactive la respuesta tisular. Esto se observa especialmente cuando disminuye el estmulo endocrino que mantiene la masa de un tejido blanco. Por ejemplo, la glndula tiroides vuelve a su tamao normal tras la hiperplasia inducida por la pubertad o el embarazo. En los ancianos, una combinacin de factores, como menor actividad fsica y disminucin de secreciones endocrinas, conduce a una disminucin del tamao (atrofia) de muchos rganos y tejidos. Ejemplos de atrofia o involucin fisiolgica: El timo involuciona durante la adolescencia. El miometrio involuciona post partum. Al disminuir la actividad fsica con la edad, las fibras musculares disminuyen de tamao. En los ancianos, las clulas secretoras de parathormona disminuyen en la paratiroides, y son reemplazadas por adipocitos. El testculo se atrofia con la edad por disminucin del estmulo gonadotrfico.

La masa celular disminuye en algunos estados patolgicos

Muchos procesos patolgicos provocan una disminucin de la demanda funcional, de la estimulacin hormonal o nerviosa, de la nutricin, etc. de los tejidos; como respuesta adaptativa se produce una atrofia o involucin. Las fibras musculares esquelticas de la pierna sufren atrofia si sta se inmoviliza, por ejemplo cuando se coloca un yeso para el tratamiento de una fractura (atrofia por desuso). la disminucin gradual del riego sanguneo a un tejido provoca la prdida de clulas funcionales por involucin, as como por atrofia celular (atrofia isqumica). Una lesin de los axones que inervan un msculo produce atrofia de las fibras musculares inervadas (atrofia por denervacin). Tras la ablacin quirrgica de la hipfisis, disminuye el nmero y tamao de las clulas de la corteza suprarrenal por la falta de la ACTH. Tras un traumatismo de la mdula espinal, se atrofian las fibras musculares inervadas por las races nerviosas afectadas.

La disminucin de la masa celular por trastornos del desarrollo se denomina hipoplasia y agenesia
Ciertos trastornos del desarrollo ocasionan la formacin de rganos anormalmente pequeos.o la falta completa de desarrollo de algunos rganos o tejidos. El crecimiento incompleto o parcial de un rgano se denomina hipoplasia. La falta total de crecimiento de un rgano durante el desarrollo se denomina agenesia. (No confundir con la atrofia y la involucin, en que el tejido o el rgano afectado estaba desarrollado previamente en forma normal).

Los tejidos pueden adaptarse a estmulos ambientales mediante un cambio de la diferenciacin celular que se conoce como metaplasia
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Ciertos estmulos ambientales de larga duracin hacen el ambiente inadecuado para algunos tipos celulares especializados. Como respuesta adaptativa, las clulas que proliferan modifican su patrn de crecimiento y diferenciacin. Se diferencian hacia un nuevo tipo de clula, madura y estable, que est mejor adaptada para resistir el estrs ambiental. Este proceso se denomina metaplasia. Ejemplos: En los bronquios, bajo la influencia de la irritacin crnica por el humo del tabaco, el epitelio respiratorio normal del rbol bronquial (cilndrico, ciliado y secretor de moco) es sustituido por un epitelio escamoso (metaplasia escamosa). En la vejiga urinaria, el epitelio normal puede transformarse en un epitelio escamoso como respuesta a una irritacin crnica por clculos o infecciones. En el cuello uterino, el epitelio cilndrico normal de la porcin inferior puede transformarse en escamoso por su exposicin crnica a un ambiente vaginal cido. El epitelio escamoso del esfago puede transformarse en epitelio cilndrico (tipo estomacal) como respuesta a su exposicin al cido clorhdrico en casos de reflujo gstrico. Los epitelios de las glndulas, normalmente cilndricos, pueden transformarse en escamosos como consecuencia del dficit de vitamina A. La metaplasia es ms frecuente en los tejidos epiteliales, pero tambin puede darse en otros. Por ejemplo, las zonas de tejido fibroso expuestas a traumatismos crnicos pueden formar hueso (metaplasia sea). En muchos casos, adems de metaplasia puede haber hiperplasia. Por ejemplo, el epitelio escamoso que surge por metaplasia en respuesta a los clculos de la vejiga, tambin puede ser hiperplsico.

La adaptacin celular es influida por factores de crecimiento

La seal molecular que desencadena las respuestas adaptativas de hiperplasia, hipertrofia y metaplasia en general no se conoce, aunque es cada vez ms evidente que el crecimiento celular est bajo el control de factores de crecimiento peptdicos que actan sobre receptores de la superficie celular en las clulas blanco. Tanto la alteracin de la concentracin de los factores de crecimiento como los cambios en la expresin de los receptores van a provocar una alteracin del crecimiento celular. As, la hiperplasia puede deberse a aumento de la concentracin de un factor de crecimiento o a aumento de la expresin de factores de crecimiento en las clulas. Muchos de estos factores poseen acciones sinrgicas de induccin y de regulacin del crecimiento. Actan sobre receptores celulares, muchos de los cuales activan sistemas de segundos mensajeros intracelulares a travs de su actividad de tirosina quinasa. El resultado de la activacin celular por factores de crecimiento es la alteracin de la expresin gnica en las clulas. Muchos de los genes que participan en el control del crecimiento celular normal (y que se activan con los cambios adaptativos) son protooncogenes. (Lamentablemente, una expresin descontrolada de estos genes lleva a la desorganizacin del crecimiento celular que es tpica de la neoplasia). Ejemplos de factores de crecimiento Familia de factores de crecimiento epidrmico Factores estimulantes de colonias Familia del interfern Factor de crecimiento derivado de plaquetas Factores de crecimiento tipo insulnico Factores de crecimiento fibroblstico Familia de la interleucina Eritropoyetina Factor de crecimiento neural

Las respuestas adaptativas ante la enfermedad se dan slo con cambios ambientales tolerables
Las respuestas adaptativas de hiperplasia, hipertrofia, atrofia, involucin y metaplasia slo se dan si el estmulo lesivo es tolerable para las clulas afectas. El fracaso de la adaptacin conduce a la lesin celular, y, si el estmulo es intenso o prolongado, puede llevar a la muerte celular. Resumen. Puntos clave. Adaptacin celular Las clulas son adaptables dentro de lmites fisiolgicos. Las clulas pueden responder a la lesin produciendo protenas de estrs celular, que las protegen y favorecen su recuperacin. El aumento de las demandas se cubre mediante hipertrofia e hiperplasia. La disminucin de la demanda provoca atrofia. Los tejidos pueden perder clulas a travs de la muerte celular programada (apoptosis). Los tejidos pueden adaptarse a las demandas con un cambio de diferenciacin conocido como metaplasia. Autofagia y atrofia celular En la atrofia celular se destruyen protenas y orgnulos estructurales de la clula, con disminucin del tamao de la clula as como de su capacidad funcional. Se trata de una respuesta adaptativa porque permite a la clula sobrevivir en condiciones adversas al reducir sus necesidades metablicas al mnimo. Los componentes celulares son eliminados por autofagia: los orgnulos innecesarios son envueltos en una membrana derivada del RE y se forma un cuerpo autofgico, que se funde con las vesculas que contienen las hidrolasas cidas lisosomales, que van a degradar los orgnulos. Las clulas que estn sufriendo atrofia activa contienen numerosas vacuolas autofgicas. Estos cuerpos al principio se llaman cuerpos tubulovesiculares porque la fusin de membranas en su interior forma vesculas y tbulos, y al final del proceso pueden formar cuerpos residuales, que contienen un material lamelar no digerido, rico en lpidos denominado lipofuscina. 4

Apoptosis La apoptosis celular es un proceso programado que consume energa y est diseado especficamente para desactivar las clulas y eliminarlas. Esta forma controlada de muerte celular es muy diferente a la producida como resultado directo de un grave estmulo lesivo. Al desarrollarse, muchas clulas estn ya programadas para la apoptosis y sobreviven slo si son rescatadas por algn factor trfico especfico. Al comenzar el proceso se sintetizan las enzimas necesarias para la disolucin celular, sin cambio aparente en la estructura. Las clulas apoptticas pierden especializacin y sus enlaces con clulas vecinas, y sufren disminucin de tamao. La cromatina nuclear se condensa. Las endonucleasas fragmentan los cromosomas en fragmentos de nucleosomas individuales. A diferencia de la necrosis, los orgnulos celulares permanecen sin cambio. Luego la clula se divide en varios fragmentos, conocidos como cuerpos apoptticos. Tambin se fragmenta el ncleo. Cada fragmento contiene mitocondrias viables y otros orgnulos. Los fragmentos apoptticos son reconocidos por las clulas adyacentes, o por las clulas fagocitarias locales, que los ingieren mediante un proceso de fagocitosis para su destruccin. Los fragmentos que no son degradados degeneran extracelularmente. Aunque es un proceso fisiolgico, tambin puede ser inducido en ciertas situaciones patolgicas.