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INSUFUCIENCIA CARDIACA: NUEVOS MARCADORES

Dr. Jos Andrs Martnez Buenos Aires, Argentina

La insuficiencia cardiaca afecta al 1% de la poblacin, es decir hay ms de 5.000.000 de pacientes en Estados Unidos. En el famoso bloque de los ocho hay una presentacin de 500.000 nuevos casos por ao y este aumento en la cantidad de enfermos puede depender tanto del aumento de la edad de la gente y adems depender de que muchos tratamientos modernos postergan la etapa miocrdica de enfermedades valvulares, de enfermedades coronarias y enfermedades de otro tipo. Pero esto, representa un impacto creciente en los costos . La IC es la primera causa de muerte hospitalaria despus de los 65 aos e implica ms de 2.000.000. de consultas ambulatorias por ao aprox. En todo el mundo la insuficiencia cardiaca va aumentando respecto a la edad. Es una enfermedad o sndrome clnico que tiene carcter pandmico, con aumento de su incidencia y su prevalencia . En mi pas , en un trabajo publicado en la Revista de Medicina de la ciudad de Buenos Aires, la mayor causa de muertes cardiovasculares es la insuficiencia cardiaca y la que se ha mantenido sin modificaciones en los ltimos 10 aos; ha habido una pequea disminucin en las dems causas de muerte pero no en la insuficiencia cardiaca; es decir, que las poblaciones mdicas debemos prepararnos para ver formas ms precoces, formas ms avanzadas, ms graves y mas enfermos de insuficiencia cardiaca. Pero la IC no slo es una enfermedad frecuente sino es una enfermedad que tiene alta mortalidad; el 50% de los pacientes aproximadamente se muere a los 5 aos y los que tienen clase funcional 3 4 se mueren casi el 40% en el primer ao; la mitad de las muertes por insuficiencia cardiaca y la mitad de las muertes por progresin de la Insuficiencia Cardiaca y vamos a ver que importancia tiene esto en los marcadores biolgicos. La insuficiencia cardiaca tiene mecanismos en donde el dao se hace progresivo independientemente de la primera noxa que causa destruccin muscular, es decir, si una miocarditis aguda logra causar una cantidad determinada de destruccin muscular, aunque nunca haya ms nuevos brotes inflamatorios el dao se perpeta, y no solo se perpeta sino que progresa; en un infarto si tiene suficiente extensin aunque nunca ms haya un episodio isqumico hay mecanismos que se llaman de remodelacin ventricular que hace que progrese el dao sin nuevos episodios de destruccin muscular puntuales. Las muertes por insuficiencia cardaca cobran cada vez ms trascendencia epidemiolgica. Nos enfrentamos con un gran divorcio entre lo que es Insuficiencia Cardaca con disfuncin sistlica y los pacientes correctamente tratados, y gran parte de los pacientes correctamente tratados lo son porque son correctamente diagnosticados, pero, influye la condicin socio-econmica las caractersticas epidemiolgicas y la actitud de los mdicos que deberamos intentar corregir. De cualquier manera tiene un impacto muy importante y afecta casi al 2% del presupuesto de salud de la mayor parte de los pases civilizados y tiene un tratamiento estndar que no modifica la mortalidad ms all del 40% en gran parte porque no se cumple con rigor. Sin embargo tiene para todos nosotros una regla muy dolorosa que es la regla de las dos mitades: de los

pacientes que tienen disfuncin considerados slo con disfuncin ventricular , en realidad la mitad tena insuficiencia cardaca, solamente la cuarta parte tena tratamiento y la cuarta parte estaba correctamente tratado; algo muy parecido a lo que sucede con la hipertensin arterial y esto es en Inglaterra y est publicado en el Lancet. Adems, sabemos que la Insuficiencia Cardiaca que en un momento nosotros considerbamos como una enfermedad con una hiptesis mecnica , es decir una prdida muscular provocaba disfuncin sistlica y un dficit de expulsin en un sistema tubo elstico que provocaba hipoperfusin tisular. Pero adems de esa hiptesis mecnica sabemos que la hipoperfusin particularmente renal es capaz de provocar una hiperactividad de la renina que a su vez es capaz de provocar un aumento de la angiotensina II y de actividad sobre sus receptores; de manera tal, que hay distintas estrategias teraputicas para frenar esta hiperactividad de la renina- angiotensina. Es decir que el circuito que explica la hiptesis mecnica tiene adems sumado una hiptesis neuroendocrina que explica el gran edema y la progresin de los pacientes que tienen Insuficiencia Cardiaca. Y en Inglaterra que adems de tener un grave impacto la mortalidad tiene un gran impacto la morbilidad es una enfermedad cada vez ms frecuente que mata a muchos , que cada vez mata a ms y que a la vez provoca mucho disconfor y un gran impacto en el costo del sistema de salud. La hiperactividad del eje renina-angiotensina es conocido y blanco teraputico. Tambin tiene hiperactividad el eje adrenrgico y tambin blanco teraputico, pero hay una hiperactividad neuroendocrina y hay una remodelacin ventricular que explican el deterioro progresivo de la insuficiencia cardiaca. Esto es muy importante por que tenemos estrategias actuales que pueden detener la progresin del remodelamiento con los inhibidores de la ECA siempre que sean dados en dosis suficientes y que pueden retroceder el remodelamiento con los betabloqueantes. Pero de cualquier manera se vea en la guardia que los pacientes con dolor torcico catalogados en dos estudios en los que se utiliz en angina inestable los inhibidores de los receptores llbllla se clasificaba a los enfermos de acuerdo a si tenan Troponina , protena C reactiva y pptido natriurtico tipo B; los que tenan los tres marcadores tenan entre 6 y 10 veces ms mortalidad que los que no tenan ninguno y los que tenan uno; lo que estaba diciendo que se miden fenmenos diferentes: el dao celular con la troponina I, la actividad inflamatoria con la proteina C reactiva que perpeta los fenmenos y que dura hasta casi un ao y el pptido natriuretico que es una expresin del aumento de la tensin parietal. Esto es a partir de lo cual hay una serie de conocimientos haciendo un honor al Dr. Debol, argentino que trabaja en Ottawa, que hace unos aos describi el pptido auricular natriurtico, y en su descripcin original dijo que era posible llegar a medir la gravedad de la Insuficiencia Cardiaca de acuerdo a las concentraciones del pptido auricular natriurtico; y que estos pptidos natriurticos antagonizan los efectos del eje renina- angiotensina- aldosterona- endotelina y que tienen un efecto atenuado en la insuficiencia cardiaca precisamente por la hiperactividad del eje renina - angiotensina aunque sus niveles estn aumentados. Y esto es bastante, por que la Insuficiencia Cardiaca en la guardia a veces es un diagnstico difcil, sobre todo cuando hay que diferenciarla de Insuficiencia respiratoria aguda. No slo es interesante por que el diagnstico sobretodo en mujeres, en obesos y en pacientes con enfermedades respiratorias previas y en pacientes aosos es difcil, sino porque de la rapidez que se haga el diagnstico y con que se inicie el tratamiento muchas veces va a depender del xito; por otra parte, tambin es cierto que en muchos lugares no tenemos ni la ecocardiografia ni el ecocardiografista con aptitud suficiente para discriminar la disfuncin diastlica aguda o la disfuncin sistlica de los pacientes que tienen Insuficiencia cardiaca aguda. De manera tal que ahora podemos discriminar 3 tipos de pptidos natriurticos : el pptido natriurtico tipo A que est liberado desde las aurculas en respuesta

al aumento de la tensin parietal; el Tipo B, que en realidad es liberado a partir del aumento de la tensin parietal del ventrculo consecuencia de la distensin del ventrculo y el C que es una respuesta endotelial consecuencia de la dilatacin endotelial , esto es un mecanismo merced al cual vesculas intracelulares se generan por transcripcin gentica y se vuelcan en la circulacin lo que produce aumento de la natriuresis, disminuye la resistencia vascular perifrica, suprime la activacin del eje renina- angiotensina y suspende la activacin de las endotelina. Entonces, por una parte est la hiperactividad adrenrgica y la hiperactividad del eje renina angiotensiva aldosterona y por otra parte por un mecanismo homeosttico aumentan las hormonas natriurticas y vasodilatadoras en un intento de compensar la situacin hemodinmica. Los niveles del pptido natriurtico se correlacionan con el grado de disfuncin ventricular. Esto ya viene desde algunos aos y fue confirmado bastante recientemente; cuanto mayor es el grado de Insuficiencia Cardiaca y cuanto peor es el pronstico, mayor es el nivel srico de pptido natrurtico tipo B, que en realidad fue descrito como de origen cerebral, pero que procede de las paredes tanto del ventrculo izquierdo como del ventrculo derecho. Entonces, a partir del concepto de que estos pptidos estaban aumentados en Insuficiencia Cardiaca se ha sugerido y discriminado un procedimiento que por radioinmunoensayo rpido puede en 15 minutos en la guardia hospitalaria discriminar distintos tipos de disnea. La intensidad de la liberacin de pptidos es directamente proporcional a la dilatacin y a al estiramiento, y la concentracin de estos pptidos es de gran valor en el diagnstico, en el pronstico de la progresin y en el pronstico de la muerte sbita de los pacientes, as como tambin en la evaluacin del resultado teraputico; el resultado teraputico se puede medir por la disminucin de la concentracin srica de estos pptidos. Y esto es parte del alubin de informacin que tenemos con estudio referente a este tema. En la Insuficiencia Cardiaca crnica hay niveles mucho mas elevados de pptidos que en pacientes que tienen EPOC con antecedentes de insuficiencia cardaca pero sin Insuficiencia Cardiaca en ese momento. A su vez en las distintas enfermedades que tienen compromiso pulmonar ustedes ven como va aumentando los valores del pptido natriurtico pero no alcanzan los valores de la determinacin de la Insuficiencia Cardiaca Crnica. Otro trabajo recientemente publicado es la utilidad de este pptido en pacientes que tienen cor pulmonar agudo , que a veces es otra de las patologas que es difcil de discriminar; sin embargo sus niveles no alcanzan los valores que vemos en los pacientes que tienen Insuficiencia Cardiaca aguda predominantemente izquierda. De manera tal que en un estudio muy reciente y muy atractivo podemos diferenciar a los pacientes que tienen Insuficiencia Cardiaca de los que tienen Insuficiencia Cardiaca congestiva. Fjense que con valores de pptidos natriurtico B podemos discriminar bastante bien los pacientes que tienen disfuncin ventricular sin IC de los que no tienen disfuncin ventricular y tampoco Insuficiencia cardiaca, es decir, que hay una gradacin de estos niveles de pptidos que permiten discriminar que tipo de disfuncin ventricular y que tipo de Insuficiencia Cardiaca podra llegar a tener nuestro paciente . Esto es particularmente til en las guardias del hospital por que los niveles estn correctamente correlacionados con la gravedad de la situacin que enfrentamos, de manera que pareciera ser un recurso rpido, fcil, no costoso y que tiene gran precisin diagnstica pronstica y evaluadora del tratamiento. Lo importante es que los valores de corte del pptido natriurtico son entendibles para nosotros; es decir, un valor por debajo de 50 picogramos por mililitros tiene un valor predictivo negativo del 96%; es decir, que un paciente que se presenta con disnea aguda en la guardia, independientemente de cualquier otro

elemento y tiene esta concentracin srica de pptido natriurtico, es muy difcil que su disnea sea por Insuficiencia Cardiaca y si ese enfermo tiene un pptido natriurtico por arriba de 100/oo./ml tiene una especificidad del 76%, pero una sensibilidad del 90% , es decir que es muy difcil que la disnea de ese paciente no sea por Insuficiencia Cardiaca Aguda. Y si comparamos la exactitud diagnstica en el estudio multinacional que incluy 16.600 pacientes, el examen clnico tiene una exactitud diagnstica del 74%; el pptido natriurtico slo, tiene una exactitud diagnostica del 81% y hay una diferencia estadsticamente significativa entre estos dos valores; en tanto, que el diagnstico clnico y el pptido tienen una exactitud diagnstica del 81,5 % . Esto fue un estudio muy cuidadoso en donde a todos los pacientes que llegaron con disnea aguda en la guardia pero se excluan la causa traumtica y el infarto agudo lo trataban dos emergentlogos, le hacan el diagnstico de acuerdo a la probabilidad clnica de 1 a 10 de Insuficiencia Cardiaca , en doble ciego se meda la concentracin srica, y despus y con mucha ventaja obviamente, dos cardilogos vean los resultados de todos los exmenes de los pacientes an los de la internacin que los emergentlogos desconocan y entonces establecan la exactitud diagnstica de los dos procedimientos. De manera tal que independientemente de la clnica, de la que todos estamos convencidos que permite discriminar el 74% de los casos con disnea aguda, no cabe duda que una aproximacin humoral nos puede ayudar a decir si la Insuficiencia Cardiaca aguda de ese paciente es por disfuncin ventricular o no, es un cor pulmonar agudo o es una Insuficiencia Cardaca Izquierda, si es un paciente que tiene insuficiencia respiratoria y adems Insuficiencia Cardaca o si es un paciente que tiene Insuficiencia Cardaca solamente ; pero, como decamos antes, este manera de entender a la Insuficiencia Cardiaca un poco mas all de un concepto mecnico, nos da la posibilidad de entender que hay un dao que es progresivo, y que ese dao que es progresivo provoca este remodelamiento ventricular, y este remodelamiento ventricular por un mecanismo que ustedes conocen, ms los clnicos que los cardilogos y que es la apoptosis, provoca un dao miocrdico progresivo y aumentos de Troponina T y Troponina I, en ausencia de eventos isqumicos. Esto ya vena dicindose desde el ao 1977 y culminaron con dos ltimos trabajos muy atractivos: un trabajo Japons y otro de autores correntinos que es tambin Argentino publicado en la Revista Argentina de Cardiologa. Existen entonces marcadores biolgicos de dao ventricular; hay una activacin simptica que tiene expresin clnica y que tiene expresin hormonal, pero estas evaluaciones son ms sofisticadas, son ms caras y no se pueden hacer todos los das en los pacientes agudos. Hay una activacin neurohumoral que tiene expresiones clnicas pero que tampoco puede medirse con rapidez a bajo costo y que permitan hacer un diagnstico importante , y, hay estudios por imgenes; es decir, hay una activacin neurohumoral y hay un remodelamiento ventricular. Esto permite decir que podemos medir uno y podemos medir otro; si comprendemos estos dos mecanismos podemos llegar a pensar en que hay mtodos o tcnicas que pueden medir algunas de las consecuencias de la activacin de estos dos mecanismos. De manera tal que la cuarta parte de los pacientes con Insuficiencia Cardiaca crnica asistida o correctamente tratados tiene valores elevados de troponina T y esto se asocia con todos los parmetros de mayor gravedad; el 14% de los que tienen funcin sistlica conservada tienen estos marcadores elevados y eso est hablando igual que en el caso del pptido natriurtico de que cuando hay distensin ventricular an sin Insuficiencia Cardiaca hay elevaciones del pptido y hay elevaciones de la Troponina. Esto es particularmente interesante y tan atractivo como que en la enfermedad de Chagas los pacientes tienen elevacin de sus marcadores sricos antes que la alteracin distolica o la alteracin sistlica detectada el ecocardiograma, y que con frecuencia son ms precoces a cualquier modificacin elctrica o clnica de los enfermos; de tal manera, que la elevacin de la Troponina T en la Insuficiencia Cardiaca crnica es consecuencia de un dao miofibrilar progresivo , el pptido natriurtico es consecuencia de la hiperactividad neuroendocrina del aumento de tensin parietal y aqu hay una expresin del remodelamiento ventricular que est tambin relacionada con mayor severidad clnica pues es marcador biolgico del pronstico y podra ser utilizada en la evaluacin del efecto de las diversas alternativas

teraputicas. Y esto es muy interesante porque agrega mucho al conocimiento y agrega mucho a las posibilidades; es muy comn escuchar y hemos escuchado a muchos mdicos decir: seor o seora, usted tiene mucha suerte no se trataba de un cncer sino se trataba de una Insuficiencia Cardiaca, y en realidad, por ejemplo el cncer de mama mata 3 veces menos mujeres que la Insuficiencia cardiaca y fijmonos con una mirada autocrtica si las campaas que hacen los gineclogos que son tan eficaces para la determinacin precoz, el tratamiento y la prevencin del cncer de mama tienen la misma fuerza, tienen la misma energa que ponemos los clnicos para prevenir la Insuficiencia Cardiaca la cual tiene dos causas muy importantes, la hipertensin arterial y la enfermedad coronaria , para tratarla precozmente, para tratarla con energa de acuerdo a normas y para diagnosticarlo bien. De cualquier manera en los pacientes con Insuficiencia Cardiaca crnica hay que discriminar ; los pacientes con valores de Troponina T elevada realmente tienen pronstico mucho mas grave y tienen expresin clnica de mayor deterioro y peor pronstico que los pacientes que tienen menos 0,02 mg/ ml. No es bastante difcil discriminar pacientes de distinto riesgo, no solo clnicamente sino humoralmente, y esto es lo que debemos de estar preparados para aceptar; sabemos que los pacientes que tienen hiponatremia y que tienen creatinina elevada son pacientes que tienen mal pronstico en Insuficiencia Cardiaca y que de estos dependen la reactividad del eje Renina Angiotensina Aldosterona, pero tambin debemos saber que hay un grupo de pacientes de alto riesgo que tienen valores de Troponina T por arriba de 0.033 y pptido natriuretico por arriba de estos valores (preestablecidos) y los pacientes de bajo riesgo que tienen por debajo de estos valores. Entonces hay pacientes de alto riesgo, pacientes de bajo riesgo y pacientes de riesgo intermedio, y este grupo de pacientes son los que peor evolucionan . Tenemos mtodos humorales que nos permiten conocer, que nos permiten identificar , que nos permiten estratificar, y que permiten evaluar si detenemos el remodelamiento y si frenamos el aumento de tensin parietal. Y no solo eso, sino que independientemente del fenmeno de remodelamiento en los pacientes con Insuficiencia Cardiaca crnica si los valores de los pptidos son altos la posibilidad de muerte sbita es mucho mayor que los que no lo tienen, es decir, son expresin no solo de la progresin del deterioro muscular, sino tambin de la muerte sbita que son las dos causas de desenlace fatal de los pacientes con Insuficiencia Cardaca.

NORMAS DE MANEJO DEL SINDROME CORONARIO AGUDO


Dr. Jos Andrs Martnez Buenos Aires, Argentina

Las normas o guas con frecuencia se preparan en Estados Unidos y se preparan como guas de diagnostico, como guas teraputicas y tienen un gran dinamismo; no quiere decir que slo se deba hacer esto o se deba hacer lo otro, pero si sirven para orientacin; nos sirven para marcan los mrgenes sobre los cuales nosotros podemos trabajar. En las Normas de Manejo de Angina Inestable hay que tener en cuenta la epidemiologa de los lugares donde las normas se disean. Por ejemplo, en los lugares ms sofisticados, el desarrollo de tcnicas invasivas, ciruga coronaria y hemodinamia tienen muy buenos resultados, y esto no sucede en todos los casos; por ejemplo, la ciruga coronaria en el FRISC, que es un estudio europeo, en la Angina Inestable tiene 1,9 % de mortalidad en el mes y esto no es una cifra que se pueda reproducir fcilmente. Los

pacientes del FRISC son pacientes estabilizados durante por lo menos 48 horas a 4 das y despus tratados invasivamente o no; en cambio, como en Estados Unidos el costo de la internacin es muy alto, no pueden tener pacientes internados muchos das y necesitan controlar estrategias tempranamente invasivas y estrategias tempranamente menos invasivas, y necesitan probar una estrategia que en poco tiempo de internacin, de mejores resultados que otras. Esto, es indispensable entenderlo cuando discutimos que hacer con los pacientes con angina inestable, ya que los pacientes ms graves se van a beneficiar con estrategias mas agresivas, y los pacientes menos graves van a ser los que van a evolucionar bien con aspirina, Heparina, betabloqueantes, nitroglicerina, y posiblemente clopirogrel. Pero, cmo diferenciamos los pacientes ms graves de los menos graves? Como decamos antes, la mortalidad cardiovascular es la primera causa de muerte en el mundo y esto, es absolutamente democrtico, le pasa a pobres y a ricos. Les puedo asegurar que es as y desafortunadamente es una inequidad en el sentido que no siempre tiene el espacio que se merece. Pero mas doloroso es ver como esta mortalidad cardiovascular disminuye en los pases desarrollados y aumenta en los pases en desarrollo. Las poblaciones ms vulnerables son las que tienen menos ingresos salariales y las que tienen menos nivel de escolaridad; y, de toda la mortalidad cardiovascular, la enfermedad coronaria es la que mas mata. Ahora , cundo mata la enfermedad coronaria?. La enfermedad coronaria tiene 3 expresiones clnicas, y 3 modalidades evolutivas. En un estudio que se hizo en Duke sobre 22.000 enfermos en los que se trat de no ser invasivo , en los dos primeros meses y hasta en los 3 meses existe el mayor aumento de la mortalidad; es decir que los sndromes coronarios agudos no son tan agudos como pensamos durante mucho tiempo, sino que quizs tambin son subagudos, y ms del 70% de las muertes del infarto agudo y mas del 50% de las muertes de la angina inestable se producen en los primeros 3 meses. Por lo tanto, no solo es muy importante discriminar lo que sucede inicialmente sino que luego tambin siguen pasando cosas que son parte de la enfermedad, hasta que despus de los 3 meses tienen un curso relativamente benigno y los que sobreviven son parecidos a los crnicos. Un fenmeno interesante es que en la medida que disminuye el infarto en la Unidad Coronaria, aumenta la angina inestable. La angina inestable est siendo 1,5 - 2 veces la cantidad de internaciones de infarto agudo. En el estudio GRACE que es un estudio europeo que incluy centros de Estados Unidos y Centros Latinoamericanos la angina inestable y el Infarto no Q duplican prcticamente en sndromes coronarios agudos a los infartos tipo ST. Es importante entonces que los clnicos nos familiarizemos con una nomenclatura de la primera vista; es decir, es la angina inestable o el infarto sin supradesnivel del segmento ST; porque, el dolor coronario prolongado que no sede con nitritos y que tiene supradesnivel del ST tiene un tratamiento inequvoco como es la reperfusin coronaria ya sea con trombolticos o con angioplastia, con la que ustedes puedan contar pero que se haga rpido. El que no tiene supradesnivel del ST se incluye dentro de esto que es la angina inestable o infarto No Q , muchos de los cuales entran como anginas inestables sin supradesnivel del ST y vemos niveles enzimticos de CPK elevados durante su evolucin y por eso decimos que son infartos. En Argentina ocurre algo similar a lo demostrado en el GRACE, fjense que la cantidad de angina inestable es casi el doble de los pacientes que tienen infarto y esto se ha mantenido en los ltimos aos.

En EE UU una de cada 5 muertes son infartos agudos o anginas inestables y tienen 12.000.000 de personas con estos antecedentes. Esto quiere decir que es un problema epidemiolgico trascendente. Entonces los sndromes coronarios agudos con 1.500.000.- internaciones por ao y tienen dos expresiones clnicas: la mitad son anginas inestables y la mitad son infartos No Q o con onda Q que aparece despus. En Europa en anlisis sobre 17 pases europeos,el 46% de los que se internan con sndromes coronarios agudos tienen angina inestable o infarto sin elevacin del segmento ST y el 14% de las hospitalizaciones son por simple sospecha de sndrome coronario agudo. La relacin angina inestable/ infarto es de 1,2 a 1. El 9% de los pacientes que entran con angina inestable se transforman en infarto durante la internacin, y este infarto habitualmente es un poco ms grave que el infarto que no tiene angina inestable previa. Nuevamente lo que decamos antes del estudio Europeol donde no slo hay un impacto epidemiolgico de la muerte del nuevo infarto, de la insuficiencia cardiaca y de la reinternacin en el agudo , sino que sigue habiendo un gran impacto epidemiolgico de esta enfermedad an a los 6 meses; pero, el 70% de estos eventos, se producen en los 3 primeros meses. En el CURE que es un estudio que compar clopidogrel con clopidogrel y aspirina, se observ que en la fase aguda hay tanto evento como al ao; es decir, que el paciente sigue siendo grave y que la angina inestable y el sndrome coronario agudo es posiblemente una enfermedad tan sub aguda como aguda. Algo que los mdicos de la guardia enfrentamos todos los das: entre el 5 y el 8% de los dolores de las consultas en la guardia son dolores de pecho; de esos dolores de pecho, hay un 27% que no son coronarios; de ese 27% que no son coronarios hay un 2% de error, pero este error tiene mucha mortalidad ,tiene alrededor de 3 veces ms muerte que el infarto. Entonces, en la guardia tenemos dos problema por lo menos: uno es que se nos escapan pacientes muy graves y otro, que internamos a pacientes que no tienen nada. Cuando internamos a pacientes que no tienen nada, el problema que tenemos es que con frecuencia se quedan en el hospital haciendo procedimientos de diagnstico ms tiempo de lo que hiciera falta y eso tambin tiene un impacto sobre el sistema; por esto, es indispensable hacer el diagnstico correcto; pero adems es indispensable hacer el tratamiento rpido, y el tratamiento rpido depende de individualizar al enfermo, darle aspirina, darle nitroglicerina, comenzar con betabloqueantes ; esto se ve muy claro en el estudio PURSUIT que incluy Eptifibatide que es un bloqueante llbllla, que cuanto ms rpido comenzaron a tratar a los enfermos ,mayores beneficios obtuvieron. Y tambin en el estudio CURE a las 2 horas de dar clopirodrel y aspirina tenan ventajas en todos los grupos de pacientes con respecto a la administracin de aspirina sola; es decir si los pacientes eran tratados ms rpidamente a partir del diagnstico se obtena mayor beneficio. La clasificacin que se maneja en la bibliografa es la clasificacin de Braunwald que clasifica algunos pacientes como tipo C post infarto y este es un grupo de pacientes que tienen dolor de origen extracardaco; por ejemplo, el paciente que tiene una enfermedad coronaria previa y sometido a una ciruga hace una hipovolemia o hace una bradiarritmia y como consecuencia de la hipotensin disminuye la presin de perfusin coronaria ,esta disminucin de la perfusin coronaria en un paciente que tiene enfermedad coronaria previa provoca un episodio isqumico. Los mdicos que estamos en hospitales generales lo vemos en pacientes que tienen hemorragia digestiva y hacen angina durante la evolucin; esto, no corresponde a angina inestable porque no hay una actividad de la placa, y el prnostico va a depender ms de la placa que de la angina. El grupo de los pacientes con angina inestable tienen 3 modalidades evolutivas: angina de reciente comienzo ,angina reciente acelerada que quiere decir no que comenz recin sino que recin comenz y en muy poco tiempo tuvo mucha incapacidad funcional. Es el paciente que dice: mire doctor, el

mircoles tuve dolor de pecho cuando corr al colectivo, el jueves en la tarde quise subir la escalera de la oficina y tuve dolor, el lunes en la maana discut con mi jefe y tuve dolor y ayer en la noche tuve dolor media hora cuando ya estaba acostado; es decir, el paciente dice con precisin cuando empez y en muy poco tiempo hizo incapacidad funcional importante. Por otro lado est la angina de reposo, es decir, que el paciente est en reposo y tiene el dolor caracterstico no provocado por esfuerzos. Pero fjense ustedes como una determinacin humoral es capaz de modificar el porcentual de riesgo de infarto o muerte; la presencia de Troponina T Positiva en estos enfermos quintuplica el riesgo de infarto o muerte. El infarto aqu es muy grave, el infarto de la angina inestable es un infarto ms grave que el infarto que no tiene angina inestable y por eso es un punto tan duro en la evaluacin, y no solo a las 24 horas, tambin a los 30 das y a los 6 meses. Estas son las cosas que han empezado a modificar las normas. Se sabe que todos los pacientes deben recibir aspirina, que todos los pacientes deben recibir Heparina, que todos los pacientes deben recibir nitroglicerina, que todos los pacientes deben recibir betabloqueantes, pero hay pacientes que van a empezar a ser ms graves. Los pacientes que son ms graves son los que tienen ms de 70 aos, los que tienen hipertensin y los que siguen con dolor a pesar del tratamiento; los que tienen ms infartos son los que tienen ms de 70 aos y son tambin los que tienen infarto previo. Pero los que tienen angor de reposo, los que tienen cambios electrocardiogrficos y los que siguen con dolor a pesar del tratamiento mximo son los ms graves ;es decir, ya sabemos que hay pacientes ms graves. Aqu vemos uno de los estudios latinoamericanos mas precoces que hicimos en la dcada de los noventa : la Angina refractaria que es cuando a un paciente con angina se le realiza tratamiento completo, es decir aspirina Heparina, Nitroglicerina , betabloqueo y sigue con dolor y trastornos electrocardiogrficos; este paciente es el Refractario, es un paciente muy grave y representa entre el 15 y el 20% de los pacientes con angina inestable, y est el paciente con Angina Recurrente, que se le empez el tratamiento y no se complet pero sigue con dolor. Es muy importante ver que el paciente con trastorno electrocardiogrfico es mucho ms grave que el paciente que tiene angina inestable sin trastorno electrocardiogrfico. Esto es importante porque del total de pacientes 19% son los que requerirn un tratamiento muy agresivo (los graves) y hay un 14% de pacientes que se benefician como deca un amigo mo con un padre nuestro y agua bendita; pero hay un 67% de enfermos sobre los que tendramos que discutir. Sera un grave error todas las estrategias invasivas aplicarlas a todos los pacientes, porque es muy probable que en este grupo logremos aumentar la mortalidad, y esto es muy importante porque a pesar de la prevalencia, la mortalidad del alto riesgo es 18 veces la del bajo riesgo y es el doble de la del riesgo intermedio. Los de alto riesgo son pacientes muy graves sobre los que hay que trabajar con mucha energa. Los pacientes de bajo riesgo muchos no requieren internacin en reas crticas , y los de riesgo intermedio requieren estrategias intermedias. De cualquier manera los pacientes que tienen depresin en el ST con elevacin de las Troponinas o sin ella son pacientes muy graves; los pacientes que no tienen cambios en el electrocardiograma son pacientes poco graves y los pacientes que tienen ondas T invertidas pero sin depresin del ST son pacientes de riesgo mediano a bajo. Es decir, los pacientes graves son los que siguen con dolor, los que tienen antecedentes, los que tienen mas de 70 aos, los que tienen infradesnivel del ST cuando ingresan, los que tienen Troponina T elevada. Los que se presentan con bloqueo completo de rama izquierda son otro grupo de enfermos que tienen riesgo. Estamos viendo entonces que con la clnica, y con el electrocardiograma somos capaces rpidamente de discriminar que paciente es ms grave que otro. Las normas de manejo del dolor torcico en la guardia dicen que entre el dolor y el electrocardiograma en una guardia no debera tardarse ms de 10 minutos y con eso rpidamente uno puede discriminar que

paciente presumiblemente es grave y que paciente presumiblemente no es grave o no es coronario. Esto obviamente significa que tambin hay que auscultarlo porque si no tiene murmullo vesicular y tiene un dolor pleurtico posiblemente sea un neumotrax. Por otro lado las Troponinas determinan que el paciente es de riesgo mayor. Todos los estudios que se han hecho muestran que el aumento de Troponina T es un indicador de mayor riesgo. Fjense que los mayores predictores de mortalidad son la elevacin del ST, la Troponina T y la CPK miocrdica, es decir las expresiones de dao celular, y, la Troponina es tan importante que no solo tiene importancia cualitativamente sino que cuantitativamente ya que aumenta la gravedad en relacin a la concentracin srica, de manera tal . que en un sndrome coronario agudo con dos determinaciones se puede saber que pacientes tienen mal pronstico a la entrada y mal pronstico despus de la entrada. La proteina C reactiva es un reactante de fase aguda que ir marcando evolucin posiblemente despus del alta o despus de intervenciones. Entonces, los pacientes que tienen Troponina T y proteina C reactiva elevada son los pacientes que tienen peor pronstico. Nuevamente se vuelve a mostrar que las Troponinas, la protena C reactiva y el pptido marcan pronstico. Y el otro elemento para cuantificar el riesgo es un score muy sencillo que se puede usar a la cabecera del paciente y que permite discriminar en distintos score que pacientes son ms graves, es el Score TIMI, es muy sencillo de hacer y basta decir que un paciente tiene TIMI 3, TIMI 4 ,TIMI 5 para saber si es un paciente muy grave o no. Ustedes saben que adems de la aspirina, la Nitroglicerina, la Heparina, los betabloqueantes se ha ensayado en varios estudios bloqueantes de los receptores llbllla que son bloqueantes plaquetarios, tratando de ver a que enfermos se beneficia,; esto vena de una serie de ensayos en donde se incluye a pacientes agudos y no agudos y comenzaba a verse que los pacientes invadidos, los pacientes que reciban angioplastia (el gran mrito de los tratamientos invasivos es sobretodo por el peso de la angliopastia) eran los que ms se beneficiaban y no se saba si era porque eran los pacientes ms graves o porque con estos frmacos se reduca el nmero de complicaciones despus de la angioplastia. Pero de cualquier manera cuando se ensayan los bloqueadores llbllla en inestables hay una mejora de todos los tratados, pero hay una mejora que a pesar de estar en todos los tratados tiene relacin con la intervencin; los pacientes mejoran mucho si son intervenidos y cuando se toma en cuenta despus de la intervencin no hay ninguna mejora. Es decir, los pacientes mejoran con llbllla cuando son intervenidos, o de otra manera, los pacientes que son intervenidos son los ms graves, o de otra manera, los pacientes ms graves se benefician con llbllla y angioplastia; entonces, ya sabemos que hay enfermos de distinto grado que necesitan distintas estrategias. Hay algunas dudas si todos los pacientes se benefician de llbllla o no y posiblemente en este beneficio en los primeros 30 das haya algn grupo de enfermos como los diabticos que se beneficien un poco ms, aun cuando no reciban angioplastia y nuevamente se vuelve a demostrar que el beneficio se obtiene de los pacientes que tiene Troponina T elevada. De manera tal que ustedes ven en todos los estudios en los pacientes con sndrome coronario agudo algn mayor beneficio de los enfermos que recibieron llbllla. Podemos decir entonces que independientemente de los beneficios de la aspirina, independientemente del beneficio aditivo de la Heparina y de la Aspirina, independientemente del beneficio aditivo de la Heparina fraccionada o de bajo peso molecular ms la aspirina, sobre la Aspirina y sobre la Heparina no fraccionada hay un beneficio de llbllla . De la Heparina y de la Aspirina podemos decir que la Aspirina beneficia a todos, que la Heparina de Bajo peso molecular tiene la ventaja por sobre la convencional de que es menos difcil de controlar y reduce la

refractariedad aunque es ms cara, y que los bloqueantes llbllla son beneficiosos en aquellos pacientes que se van a intervenir y estos pacientes para angioplastia son los mas graves. La duda era si las Heparinas de bajo peso molecular con los antiplaquetarios llbllla podan ser tiles en forma sumatoria y hay indicios que es una combinacin segura, efectiva y sinrgica; estos son ensayos clnicos que quizs a los clnicos no les interesen tanto. De cualquier manera un temor inicial que tenamos antes nosotros era que si el paciente es muy grave y pensamos que va a ser intervenido, que va a ser sometido a una anglioplastia dmosle Heparina no fraccionada porque de esa manera tenemos menos complicaciones locales pero ahora sabemos que podemos dar Heparina de bajo peso, y podemos reforzar una dosis endovenosa durante el procedimiento si la ltima dosis lleva ms de 8 horas. Y el otro gran impacto es el Clopidogrel, es un bloqueante de los receptores ADP plaquetarios ; as como la aspirina inhibe irreversiblemente la oxigenasa plaquetaria, el Clopidogrel inhibe los receptores de ADP y modifica la expresin sobre la membrana plasmtica de llbllla, de manera tal que hay un bloqueo muy importante de los receptores plaquetarios. Fjense que el estudio CURE demostr que a las dos horas hay una reduccin de muerte y de infarto que contina sobretodo en el primer mes pero que sigue habindose notado hasta los 9 meses del seguimiento; esto hace que hoy las normas indiquen que se pueden beneficiar todos los pacientes con la administracin de Clorpidogrel desde el comienzo, y esto es lo diferente de los llbllla que mejoraban solamente a los de alto riesgo. El Clopidogrel tiene un beneficio del 20% sobre los de alto y sobre los de bajo riesgo, con marcadores positivos y con marcadores negativos, el nico inconveniente es quizs tener en cuenta a aquellos pacientes en que por enfermedad coronaria previa uno piensa que van a ser pacientes que van a ser quirrgicos, y, en estos pacientes el Clopidogrel es capaz de provocar hemorragias importantes; por lo tanto, hay que tratar de suspenderlo si fuera posible 7 das antes y si no 4 a 5 das antes de la ciruga. Tambin hay algunos indicios no probados y esto es lo que vamos a recibir en el futuro si altas dosis de estatinas pueden modificar la sobrevida de los pacientes con angina inestable. Como se dijo antes , en la mayor parte de los centros de EE.UU no se pueden dar el lujo de tener internaciones prolongadas, entonces necesitan definir una estrategia tempranamente invasiva versus una estrategia tempranamente conservadora. El beneficio mayor de las terapias intensivas es en los pacientes que tienen diabetes, cambios electrocardiogrficos y TIMI por arriba de 2, pero a la vez todo eso puede no cambiar nada en los pacientes que tienen electrocardiograma normal , un TIMI por debajo de 2 y que no tienen infarto previo; es decir, a los pacientes menos graves todas las estrategias que son ms caras no les dan ms beneficios; la mayor parte de los pacientes pueden beneficiarse con un tratamiento que implique aspirina, betabloqueantes, Heparina de bajo peso molecular o Heparina no fraccionada, Nitroglicerina y si pudiramos Clopidogrel; en los pacientes de mayor riesgo agregar llbllla y una estrategia invasiva. Nuevamente, la gran diferencia del beneficio es en los pacientes que tienen Ttroponina T elevada, donde el tratamiento conservador no logra reducir la mortalidad y en cambiosi lo logra hacer la estrategia invasiva. En tanto, que en los pacientes que tienen Troponinas bajas no hay diferencia entre los dos tratamientos. Tambin la mioglobina es otro de los marcadores sricos que posiblemente sirva en el futuro para discriminar pacientes de mayor riesgo; esto no est en las normas. El otro tema es qu paciente va a ciruga y esto es muy importante cuando hablamos de norma. Es muy

distinto un paciente estabilizado en que se indica ciruga, del enfermo no estabilizado inestable que se indica ciruga. El enfermo cuando est estable, la indicacin quirrgica en muy buenos centros tiene muy buenos resultados, pero son pacientes estables; en tanto que un pacientes que est con Aspirina, con betabloqueantes, con Heparina, con Clopidogrel, con llbllla, con asistencia circulatoria mecnica ,que tiene tronco y tiene disfuncin ventricular, no est incluido en este anlisis, es un paciente muy grave y es donde la mortalidad es muy superior. Esto no est en las normas pero nosotros creemos que la proteina C reactiva tiene valor aditivo a la ergometra que es lo que se usa en consenso en las guas para dar de alta a los pacientes de bajo riesgo; el paciente de bajo riesgo puede tener o no una respuesta isqumica en la ergometra a los 5 METS, si tiene respuesta isqumica tiene mas riesgo a quien no la tiene. Nosotros en Buenos Aires usamos un estudio que es la infusin de Dobutamina con control electrocardiogrfico; esto no est en el consenso, pero vamos a hacer mucha presin para que en las guas podamos influir; lo que quiero decir es que a veces con mtodos sencillos podemos discriminar los pacientes ms graves. En EE.UU. se trata a los pacientes de esta manera: los que tienen TIMI menos de 3 y electrocardiograma negativo entran en un plan conservador y se les da el alta muy rpidamente porque es la estrategia hospitalaria de dar el alta muy rpido a los enfermos. La conducta con los pacientes graves que tienen cambios en el ST, Troponina T positiva, TIMI 3 es estudio hemodinmico, y si hay lesiones, angioplastia y en lo posible alta al 2 da. Esto es lo que las guas estn recomendando. En nuestro mundo real, en un estudio realizado en Argentina por el Area de Investigacin de la Sociedad Argentina de Cardiologa publicado recientemente, y tom a 76 unidades coronarias de Argentina que incluyeron a 800 pacientes en que se discrimin en alto y bajo riesgo, se vi la mortalidad, se vi la morbilidad y se vi la tasa de procedimientos empleados. Lo que observamos en nuestro medio, es que los pacientes con tratamiento agresivo o invasivo se murieron ms, sobretodo en la internacin; los que sobrevivieron a los mdicos se murieron igual. Pero fjense que si los dividimos en alto riesgo, moderado riesgo y bajo riesgo, encontramos que en los de alto riesgo el 17% de la mortalidad ocurri en pacientes con tratamiento mdico ; la ciruga tuvo 12% de mortalidad, que es una mortalidad muy alta. Los pacientes que deberan ser tratados mucho ms agresivamente fueron tratados mucho mas conservadoramente y los pacientes que debieron ser tratados mucho ms conservadoramente fueron tratados mucho mas invasivamente y con alta mortalidad . Esto no nos debe escandalizar. No nos debe escandalizar el hecho de que los pacientes seleccionados para los procedimientos ms invasivos con frecuencia fueron pacientes mas jvenes donde se esperaba una tasa de complicacin menor, pacientes con cobertura social y con una relacin directa de la disponibilidad de la infraestructura tecnolgica con la tasa de utilizacin de servicios. Todo esto no debe asustarnos, esto es un intento de una foto de la realidad , Esto sucedi tambin en el GUSTO 1 donde la cantidad de angioplastias dependi del lugar de EE.UU. donde se trat el infarto y esto dependi de la disponibilidad tcnica y del modo operandis de cada centro; lo mismo sucedi en el Oasis 2 en un registro de angina inestable donde se observaron situaciones muy parecidas, algo parecido sucedi en el GRACE; es decir, esto al contrario de desalentarnos nos tiene que estimular en la difusin y en la aplicacin de las normas. Hay un estudio muy importante de un autor Giuliani en EEUU donde el incumplimiento de las normas en los pacientes con mayor morbilidad y mayor mortalidad est castigado, de manera tal, que hay una invitacin a que conozcamos la morbilidad y la mortalidad de los procedimientos de cada uno de los

centros y sus posibilidades y adaptemos las normas para hacerlo lo mejor que podamos en cada uno de los lugares donde trabajamos.

ALTERNATIVAS FARMACOLOGICAS AL USO DE TRANSFUSIONES


Dra. Cristina Martnez V. Centro de Sangre Concepcin Hospital Clnico G. Grant B. Servicio de Salud Concepcin El nico beneficio de la epidemia del SIDA y su publicidad asociada ha sido la creciente utilizacin de alternativas a la transfusin de sangre. Basado en el aumento de lapercepcin de riesgo de transmisn de infecciones a travs de la transfusin se recomend la reduccin del uso de la sangre homloga y el uso de drogas como el DDAVP para pacientes con la enfermedad de von Willebrand en vez de crioprecipitado(1), la aprotinina y otros inhibidores fibrinolticos en las cirugas con grandes prdidas de sangre(2), factores de crecimiento hematopoyticos como la eritropoyetina en los pacientes de dilisis o pacientes de ciruga electiva(3). Es cierto que la seguridad de la transfusin homloga ha mejorado notablemente, pero los riesgos persisten en particular los inmunolgicos. Adems, los riesgos infecciosos emergentes son aun posibles (agentes transmisibles no convencionales, virus de la hepatitis G, herpes virus humano asociado al sarcoma de Kaposi, etc.) Cuales son entonces las perspectivas ofrecidas por los substitutos de los constituyentes sanguneos en Medicina Transfusional? Es cierto que la nocin de sangre artificial es familiar el gran pblico, en revancha su obtencin parece hoy da una utopa frene a la complejidad que representa este rgano que es la sangre. Sin embargo el desarrollo de biotecnologas permite producir in vitro ciertas sustancias que pueden ser usadas en clnica humana como sustitutos de algunos elementos celulares y proteicos. Es el caso de la eritropoyetina, de la trombopoyetina, otros factores de crecimiento hematopoyticos, y los transportadores de oxgeno. Esta revisin se enfocar principalmente hacia algunos agentes farmacolgicos que tienen la capacidad de reducir las complicaciones de sangramiento en los pacientes, limitando las cantidades de sangre requerida. Desmopresina (DDAVP) DDAVP es un agente farmacolgico que se ha usado extensamente en el tratamiento de los pacientes con hemofilia A y enfermedad de von Willebrand. La droga libera factor VIII de los sitios de almacenamiento en el cuerpo y aumenta los niveles de factor VIII en los individuos normales o en los pacientes; el nivel puede aumentar 2 a 5 veces lo que asegura terapia suficiente para los pacientes con hemofilia leve o enfermedad de von Willebrand ( EVW ), pero no es vlida en pacientes con hemofilia severa ( nivel de factor VIII menor de 1% ) o pacientes con hemofilia B ( deficiencia de factor IX )(4). La mayora de los pacientes con EVW tiene enfermedad de tipo 1 con una deficiencia cuantitativa del

factor de VW (FVW) que habitualmente responde al DDAVP; no es til en los pacientes tipo 3 que tienen una deficiencia severa, el DDAVP puede empeorar la trombocitopenia en pacientes con la variante tipo 2B(5). Se administra por infusin endovenosa, inyeccin subcutnea, o spray intranasal. Los dos ltimos son bastante tiles en las terapias domiciliarias. La respuesta a la terapia es variable, por lo que se recomienda administrar una dosis de prueba previo a la ciruga electiva, una vez que se ha demostrado que el paciente responde al DDAVP, no es necesario repetirla. Los pacientes que son tratados por varios das tienden a una respuesta decreciente por la deplecin de los depsitos de FVW(6). Aunque es bien tolerado, puede tener algunos efectos adversos como dolor de cabeza, enrojecimiento de la cara, molestias leves y de corta duracin. Debido a que tiene actividad antidiurtica, la retencin de lquidos puede ser un problema(7). Se le ha asociado con efectos tromboemblicos e infarto del miocardio en pacientes ancianos por lo que se sugiere evitarlo en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas(8). Su uso se ha asociado tambin con hiponatremia en los nios e hipotensin en adultos con ciruga electiva(9). Puede ser de utilidad en pacientes con EVW que tiene sangramiento menstrual excesivo(10). Tambin puede ser til en pacientes con trastornos cualitativos de plaquetas sea congnitos o adquiridos ( uremia o ingestin de aspirina )(11). Se le ha estudiado tambin en caso de cirugas con grandes prdidas sanguneas como el bypas cardaco y la ciruga de columna; aunque algunos estudios han demostrado modestas reducciones del sangramiento(12), un meta anlisis no demostr evidencias de eficacia(13). Drogas antifibrinolticas Hay evidencias emergentes que apoyan el uso de varias drogas antifibrinolticas para disminuir el requerimiento de transfusiones alognicas en los pacientes con trastornos de coagulacin y ciruga: el Acido Epsilon- aminocaproico (EACA) y el Acido Tranexmino(TA). Ambos son inhibidores de la fibrinolisis y actan principalmente va inhibicin de la activacin del plasmingeno. La droga se une en forma reversible al plasmingeno y bloquea el sitio de unin del plasmingeno a la fibrina y la activacin del plasmingeno con su consecuente conversin en plasmita(14). El TA es 10 veces mas potente que el EACA. Tanto el EACA como el TA son eficaces cuando se administran en forma oral o endovenosa; tambin han sido aplicados en forma tpica en ciertas localizaciones del cuerpo donde hay grandes cantidades de activadores del plasmingeno como es la cavidad oral en los tratamientos dentales. Los aminocidos antifibrinolticos han demostrado ser eficaces en el tratamiento de las menorragias primarias(15); son habitualmente recomendados solo cuando las lesione uterinas han sido descartadas y cuando las combinaciones de estrgeno progesterona no pueden ser utilizadas. Las drogas antifibrinolticas han sido tambin muy tiles para controlar la hemorragia en las cirugas dentales efectuadas en pacientes con hemofilia(16). Aunque los pacientes con sangramiento del tracto urinario o pacientes sometidos a prostatectoma han tenido prdidas reducidas de sangre con los inhibidores fibrinolticos(17), hay dudas sobre su uso cuando existe un sangramiento del tracto urinario alto por las posibles obstrucciones del tracto urinario por cogulos.

Los agentes antibifrinolticos han sido tambin usados extensamente en los actos quirrgicos. Aunque muchos estudios en ciruga cardiaca han demostrado una reduccin en las prdidas de sangre, estos estudios fueron a menudo conducidos en pequeos nmeros de pacientes y parmetros clnicos importantes como la reduccin de las transfusiones sanguneas no fueron estudiadas o demostradas(18,19,20). TA y EACA han sido usados tambin extensamente en ciruga ortopdica, en estudios de rodilla y en reemplazo de cadera(21,22). La mayora de los estudios demuestran una disminucin de los pacientes tratados que requieren transfusin con prdidas de sangre ms pequeas, pero a menudo estas series son pequeas. Varios estudios se han conducido en ciruga de columna de adultos y nios(23,24), donde las prdidas de sangre y los subsecuentes requerimientos de transfusiones tienden a ser mayores. EACA y TA tambin se han usado en los pacientes que van a transplante, donde se demostr reduccin de la prdida de sangre intraoperatoria y de los requerimientos de sangre alognica(25). TA y EACA tienen efectos colaterales dosis dependientes y la mayora son del tracto gastrointestinal. La mayor preocupacin con el uso de inhibidores fibrinolticos es el desarrollo de estados de hipercoagulabilidad con la consecuente trombosis(26). Aunque hay un nmero de casos reportados demostrando efectos adversos como el infarto del miocardio y embolismo pulmonar, la mayora de los estudios no han demostrado mayores complicaciones trombticas. Inhibidores de las serina proteasas La aprotinina es un polipptido de 58 aminocidos que se obtiene del pulmn y del pncreas bovino. La droga ha demostrado ser un efectivo inhibidor de las serino proteasas que interfiere con la funcin de un nmero importante de enzimas en la coagulacin y la fibrinolisis tal como la plasmina, kalicrena y trombina. Se ha demostrado tambin que preserva la funcin de las plaquetas mientras
que inhibe la fibrinolisis acelerada que ocurre en la ciruga con by pass cardaco, es un agente que ha

sido ampliamente

estudiado en este mbito(27). La aprotinina es inefectiva cuando se administra en forma oral, tpicamente se administra en bolo endovenoso seguido por un goteo continuo. Su actividad es controlada por la habilidad para inhibir la reaccin de la kalicrena en el sistema de coagulacin; las dosis mas bajas inhiben mas la plasmina que la kalikrena(28), lo que puede ser un hecho importante ya que el objetivo de la terapia es tpicamente inhibir la fibrinolisis. Hay una extensa literatura que documenta el estudio y el uso de la aprotinina en la ciruga cardaca. Un amplio meta anlisis(9) publicado en 1999 revis 45 protocolos donde se compar a la aprotinina con placebo, 12 estudios donde la aprotinina fue estudiada en altas y bajas dosis, y nueve estudios donde la aprotinina se compar con lisina antifibrinolticos (TA o EACA) o DDAVP. El tratamiento con aprotinina reduce la proporcin de pacientes que requiere transfusin sangunea as como reduce las prdidas sanguneas. No hay aumento en el riesgo de infarto miocrdico perioperatorio. La aprotinina tambien ha sido estudiada en varias otras cirugas con prdidas quirrgicas importantes. Hay varios estudios en la literatura que documentan el uso de la aprotinina en el transplante heptico(29,30) para reducir las demandas de sangre. Tambin hay algunas investigaciones en la ciruga de columna(24). Considerando que la aprotinina es purificada a partir de pulmones bovinos, no es sorprendente que se hayan reportado reacciones alrgicas y anafilaxias con su uso, particularmente cuando se administra en

dosis repetidas(31). Aunque las complicaciones trombticas son las complicaciones ms temidas, la incidencia de complicaciones serias tal como el infarto del miocardio y el paro no aparentan aumentar con la terapia con aprotinina(32). Se le ha asociado con el colapso cardiovascular, que puede ser consecuencia de la hipotensin y vasodilatacin resultante de una rpida infusin(33). Sellantes de Fibrina Los sellantes de fibrina son en parte derivados sanguneos y agentes farmacolgicos. Su uso ha aumentado recientemente como un medio de mejorar la hemostasia quirrgica y prevenir las transfusiones alognicas; su uso especfico es como adyuvante de la hemostasia y como tejido adhesivo. Los sellantes de fibrina estn tambin desarrollndose como vehculo para proporcionar agente farmacolgicos antimicrobianos, agentes quimioterpicos, o factores de crecimiento. Tienen la ventaja de ser productos de origen humano sin toxicidad tisular lo que promueve un rpido sello de fibrina; el sellado es reabsorvido habitualmente en varios das, promoviendo crecimiento local tisular y reparacin sin aumentar el desarrollo de adhesiones perioperatorias. Los sellantes de fibrina combinan una fuente de fibringeno con factor XIII que forma un cogulo cuando se agrega trombina en presencia de calcio; el mecanismo es una recapitulacin bsica de los mecanismos de coagulacin normal. Pueden ser preparados a partir del plasma o del crioprecipitado de un donante, u obtenidos en forma comercial a partir de un pool de plasma viroinactivado. La literatura muestra mltiples ejemplos de su utilidad en una amplia variedad de especialidades mdicas(34). La reciente licencia comercial de sellantes de fibrina en estados Unidos ha generado un debate sobre el valor relativo de las preparaciones obtenidas a partir del crioprecipitado versus los sellantes comerciales. Los sellantes comerciales tienen la ventaja de contener fibringeno suficiente para generar un cogulo resistente, inactivacin viral, y la eliminacin de la trombina bovina. La trombina bovina puede generar anticuerpos al factor V y al II en los receptores, lo que podra complicar el manejo de un paciente o ser causa de sangramiento(35). La nica ventaja de las preparaciones obtenidas del crioprecipitado es el bajo costo. Vitamina K La Vitamina K juega un rol importante en la modificacin de las protenas de la coagulacin, sirviendo como un cofactor para la conversin enzimtica de los residuos del cido glutmico a acido gammacarboxiglutmico(36). Su ausencia conduce a niveles reducidos de factores de coagulacin activos como los factores II, VII, IX y X y protenas C y S que tienen una funcin regulatoria en la coagulacin. Hay un nmero de trastornos clnicos que generan deficiencia de vitamina K. La mayora de los neonatos son deficientes en vitamina K, reciben inyecciones de vitamina K al nacimiento para prevenir los trastornos hemorrgicos del recin nacido(37). Las deficiencias dietticas pueden causar leves anormalidades y las deficiencias dietticas en conjunto con el uso de antibiticos en pacientes hospitalizados pueden causar anormalidades de la coagulacin dentro de semanas(38). Los sndromes de mala absorcin pueden causar tambin deficiencia de vitamina K. La causa mas comn de deficiencia de vitamina K es el uso de anticoagulantes warfarina, administrados intencionalmente para bloquear la actividad de los factores de coagulacin dependientes de la vitamina

K(39). Los pacientes con deficiencia de vitamina K pueden presenta un sangramiento agudo o test de coagulacin anormal en pacientes asintomticos. Cuando se sospecha su deficiencia se puede suministrar una dosis famacolgica en forma oral, subcutnea o endovenosa. La correccin de los tests anormales de coagulacin o desaparicin del sangramiento es habitualmente rpido (dentro de algunas horas ) completndose dentro de las 24 horas(40). Cuando el sangramiento es severo o se requiere una intervencin mdica invasiva urgente, se puede administrar plasma fresco. La administracin de plasma fresco para antagonizar la warfarina, debe evitase en los casos de ciruga electiva, ya que existe un tiempo adecuado para suspender la warfarina o administrar vitamina K. Substitutos de las Plaquetas: lo real y lo posible. De todos los componentes sanguneos, las plaquetas presentan las funciones mas complicadas y tienen mayores dificultades de abastecimiento. Esto ltimo se debe a la vida media de cinco das y alta demanda como terapia de apoyo de los pacientes con quimioterapia. El trmino de sustituto plaquetario incluye: las plaquetas congeladas para prolongar su vida media y una protena, el factor recombinante VIIa, que ha demostrado efectividad hemosttica en pacientes con trombocitopenia severa. Funciones de las plaquetas in vivo Las funciones de la plaquetas intactas, descritas en una forma, simplista son adherencia, activacin, y agregacin. Despus de adherirse al subendotelio expuesto por la injuria, las plaquetas experimentan una activacin iniciada por pequeas cantidades de trombina; esta es adicionalmente potenciada con la liberacin del contenido de los grnulos alfa. Durante la activacin la membrana plaquetaria se altera exponiendo la membrana interna que contiene fosfatidilserina; esta permite la unin de los factores de coagulacin y sus complejos en la superficie plaquetaria, con la resultante generacin de trombina en cantidad importante. La activacin tambin genera la readecuacin del complejo GP IIb/IIIa que favorece la unin del fibringeno, con la consiguiente estabilizacin del cogulo a travs de su retraccin. Un marcador comn de activacin plaquetaria es la P-selectina, una protena derivada de los grnulos alfa de las plaquetas que se detecta en la superficie de las plaquetas que han experimentado una activacin. Estudios preclnicos: tests in vivo e in vitro Se han desarrollado mltiples estudios in vivo para evaluar la funcin plaquetaria(41,42,43). Sin embargo, estudios en modelos animales sugieren que las funciones in vitro no siempre se correlacionan con la accin hemosttica in vivo. Por esto, los estudios in vitro tiene mas utilidad para caracterizar un producto y asegurar la uniformidad entre los diferentes lotes de preparacin. Plaquetas congeladas. Estudios clnicos La funcin de las plaquetas congeladas en DMSO al 6% ha sido evaluada en pacientes con ciruga compleja como reemplazo valvular o bypass coronario repetido. No se observ sangramiento quirrgico (definido como sangramiento que ocurre despus de la neutralizacin de la heparina) despus de la infusin de plaquetas(44). Los pacientes fueron randomizados en dos grupos uno que recibi plaquetas de 3 das almacenadas a 22C y otro que recibi plaquetas criopreservadas con 289 das de almacenamiento. Las plaquetas criopreservadas redujeron el sangramiento sobre 24 hrs. en relacin a las plaquetas

almacenadas a 22 C . Se puede usar una concentracin mas baja de DMSO que elimina la etapa de lavado de las plaquetas utilizando la solucin patentada de ThromboSol que tiene DMSO al 2%. Se efectu un estudio de pacientes tratados con plaquetas con ThromboSol, congeladas con una velocidad computarizada, y criopreservadas en nitrgeno lquido a -180C y otro grupo tratado con plaquetas preservadas en DMSO al 6%. Los pacientes tratados con plaquetas en DMSO al 2% tuvieron un porcentaje de recuperacin mayor de plaquetas de un 40%. Otro estudio adicional demostr que pacientes con trombocitopenia severa que recibieron plaquetas autlogas conservadas en ThromboSol lograban un recuento adecuado de plaquetas(45). Factor VIIa recombinante Un estudio limitado de nios con tromboastenia de Glanzmann demostr que el factor VIIa recombinante era hemostticamente activo cuando se administraba en dosis de 89 a 116 microgramos/ kg cada dos horas asociado a un agente antifibrinoltico (acido tranexmico o acido epsilon-amino-caproico )(46). El factor VIIa recombinante ha sido tambin usado con un probado efecto hemosttico en un paciente con leucemia y severa trombocitopenia refractaria a la transfusin de plaquetas que tena un hematoma subdural(47). Sustitutos plaquetarios: consideraciones generales Los mayores progresos se han hecho en el rea de la criopreservacin. Se han efectuado tambin estudios con la trehalosa, un disacrido usado para el congelamiento seco y estabilizacin de protenas y membranas (48,49). Los productos requieren evaluaciones cuidadosas in vivo e in vitro que aseguren su capacidad de generar hemostasia y que no exista ninguna evidencia de trombosis. Transportadores artificiales de Oxgeno Son definidos como productos inyectables capaces de reemplazar los glbulos rojos para asegurar en forma temporal el transporte de oxgeno. La disponibilidad de un transportado de oxgeno artificial representar una ventaja incuestionable en el curso de numerosas situaciones quirrgicas y mdicas. Actualmente no existen todava transportadores de oxgeno que puedan ser una alternativa satisfactoria a la transfusin de glbulos rojos. Las evaluaciones estn todava en curso. Sin embargo, los transportadores de oxgeno no podrn asegurar por si mismo la totalidad de las necesidades de la transfusin homloga. Podrn cubrir, segn las estimaciones, 10 a 15% de las indicaciones de hemates (en particular en las situaciones de extrema urgencia). Las propiedades esperadas de un transportador de oxgeno son: un transporte de oxgeno eficaz; una ausencia de toxicidad; una vida media plasmtica de algunas horas a algunos das; tiempo de almacenamiento prolongado; seguridad viral optima; sin necesidad de grupo sanguneo; produccin

industrial que asegure disponibilidad regular del producto. Las indicaciones potenciales son numerosas: shock hemorrgico; shock sptico; infarto del miocardio; angioplasta; preservacin de rganos; hemodilucin; cebado de bomba. Los transportadores artificiales de oxgeno pueden ser agrupados en: soluciones modificadas de hemoglobina (Hb) y emulsiones de pefluorocarburos (PFC). La hemoglobina puede ser obtenida de sangre humana vencida, a partir de bovinos, u obtenida por ingeniera gentica. Soluciones modificadas de Hemoglobina La molcula de hemoglobina puede ser tratada por agentes qumicos llamados reticulantes que impiden la eliminacin rpida de la hemoglobina (por aumento de la talla y de la estabilidad de la molcula). Esta hemoglobina puede ser obtenida a partir de glbulos rojos vencidos, es estabilizada por una reaccin cruzada entre las cadenas alfa y un derivado de la aspirina obtenindose la diaspirina cross-linked hemoglobina (DCL-Hb). La hemoglobina recombinante se produce a partir de animales transgnicos (ratas o cerdos). El costo de produccin es elevado. Las investigaciones actuales tratan de encapsular la hemoglobina con la ayuda de liposomas y transplantar la molcula en polmeros a fin de aumentar la hemoglobina en el sector vascular Las caractersticas de transporte del oxgeno de las soluciones de Hb modificadas y las emulsiones de PFC son fundamentalmente diferentes. La mayora de las soluciones de Hb exhiben una curva de disociacin sigmoidal similar a la de la sangre. En contraste, las emulsiones de PFC se caracterizan por tener una relacin lineal entre la presin parcial de O2 y el contenido de O2. As la mayora de las soluciones de Hb tienen una capacidad de transporte de O2 y de entrega similar a la sangre. Esto significa que, ya a relativamente bajas presiones parciales arteriales de oxgeno se transportan cantidades substanciales de oxgeno. En contraste, se necesitan presiones arteriales parciales de oxgeno relativamente altas para maximizar su capacidad transportadora en las emulsiones de PFC. La eficacia de las soluciones de Hb para transportar y entregar el O2 se ha demostrado en una variedad de modelos animales que incluyen hemodiluciones extremas. Las soluciones de hemoglobina modificada mejoran el transporte de O2 y la oxigenacin tisular. Sin necesidad de pruebas cruzadas estas soluciones son una gran promesa como alternativa a las transfusiones de sangre alognica. Se ha observado una vasoconstriccin con aumento de la presin sistmica y en la arteria pulmonar con todas las Hb modificadas. Esta vasoconstriccin se ve como como una limitacin significativa en los transportadores de O2 basados en hemoglobina ya que un aumento en la presin sangunea puede agravar la perdida de sangre en los traumatizados. En relacin a la ciruga cardaca se hizo un estudio prospectivo randomizado multicntrico en 209 pacientes con un bypass cardiopulmonar. Un grupo recibi 750 cc de glbulos rojos y otro grupo solucin al 10% de Hb asociada a a-a-diaspirina (HemolinkTM). Del grupo que us la solucin de hemoglobina

el 59% no necesit transfusin de glbulos rojos hasta el segundo da post operatorio contra el 100% del grupo control. Tambin en ciruga de urgencia se ha demostrado una disminucin de las transfusiones de sangre con el uso de soluciones de Hb. Se han reportado efectos colaterales como elevacin de la presin arterial, mayor incidencia de episodios de hipertensin y elevacin transitoria de la bilirrubina. Como la Hb es una solucin coloreada podra alterar algunos estudios colorimtricos en el laboratorio. Los estudios de grupo y Rh y las pruebas cruzadas no son alterados. Otro estudio de 693 pacientes de ciruga ortopdica en que se us HBOC 201 (Hemopure) un derivado de hemoglobina bovina mejor el porcentaje de pacientes que no reciban transfusin de un 0% a un 59%. Las Emulsiones de PFC Son productos de sntesis, de la familia del tefln, derivan de los hidrocarburos por la sustitucin de todos los tomos de hidrgeno por tomos de flor. Los perfluorocarburos son considerados excelentes solventes del gas: son capaces de disolver volmenes importantes de oxgeno y de restituirlo fcilmente a los tejidos, de baja viscosidad, qumicamente inertes, no son metabolizados in vivo, no se mezclan con el agua. Se fabrica una emulsin con caractersticas especficas (tamao de partculas de 0,16mm de dimetro) hacindolas biocompatibles sin efectos colaterales. La preparacin industrial de esta sustancia est controlada, de disponibilidad inmediata, de gran estabilidad, y larga conservacin. Despus de la aplicacin intravenosa, la emulsin es estoqueada por el sistema reticuloendotelial (SRE). Este hecho determina la vida media que es dosis dependiente en 10 horas despus de una dosis de 1,8 g/kg. Despus del secuestro inicial de la emulsin de PFC en el SRE las molculas son transportadas a los pulmones donde son excretadas en la exhalacin. En un estudio prospectivo randomizado multicntrico los pacientes fueron hemodiluidos en el preoperatorio a Hb de 9 g/dL, frente a la necesidad de transfusin predefinida al primer grupo se le administr su sangre autloga 450 mL , a otro grupo una emulsin de Perflubron 450mL, y al otro 450 mL de coloides, la respuesta fisiolgica fue sensiblemente mejor en los pacientes tratados con perflubron. Esto ilustra la notable potencia de esta emulsin para entregar oxgeno a las reas del cuerpo donde se necesita O2 extra. Tiene efectos colaterales como: rush cutneo, dolor de cabeza, mialgias, fiebre ligera, disminucin del recuento plaquetario en un 15% que se normaliza al da 7. Las aplicaciones potenciales de los fluorocarbonos son numerosas en biologa y en medicina. La angioplasta coronaria es la primera aplicacin aceptada por la FDA en Estados Unidos. El producto utilizado es un producto japons conocido bajo el nombre de Fluosol DA. Uso futuro de los transportadores de oxgeno El uso futuro incluir una combinacin de hemodilucin normovolmica aguda (HNA) con aplicacin de

un transportador artificial de oxgeno durante la intervencin. La HNA se realizar previo a la intervencin o al inicio de esta. En la fase de mayor prdida de sangre se administrar coloides o cristaloides y un transportador de oxgeno para mantener la oxigenacin de los tejidos. As se podr tolerar niveles muy bajos de hematocrito. Al final de la intervencin la sangre autloga podr ser transfundida lo que aumentar el hematocrito post operatorio asegurndose la entrega de oxgeno con glbulos rojos propios. Se han hecho grandes progresos en el desarrollo de estos transportadores pero aun no se logra aprobacin para su uso comercial. La Eritropoyetina La eritropoyetina (EPO) es una hormona natural producida esencialmente por el rin, polipptido muy glicosilado de 166 aminocidos. Estimula la eritropoiesis actuando sobre los receptores especficos de las clulas madres medulares. Acta como un estmulo mitgeno para aumentar la tasa de reticulocitos y aumentar el hematocrito. Su produccin es proporcional al dbito sanguneo renal, a la masa globular circulante, a la saturacin de oxgeno, y a la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno. Puede ser producida por ingeniera gentica (EPO recombinante).Se le ha clonado y expresado en clulas de ovario de hamster. Se ha establecido que existe identidad estructural, biolgica e inmnunolgica entre la eritropoyetina obtenida por recombinacin gentica con la molcula endgena. Est indicada en: tratamiento de la anemia severa de origen renal en los adultos con insuficiencia renal que no se estn dializando, en el tratamiento de la anemia de pacientes con cncer sometidos a quimioterapias con platino, para facilitar la obtencin de sangre antloga (en pacientes moderadamente anmicos, sin dficit en hierro, cuyo hematocrito est entre 33 y 39%, en intervenciones quirrgicas que demandan al menos 4 unidades de sangre). La asociacin de transfusin antloga programada y EPO permite una disminucin importante de la utilizacin de concentrado de glbulos rojos homlogos. Se han realizados numerosos estudios en ciruga cardiovascular y ortopdica que muestran un beneficio indiscutible si la anemia del paciente en el preoperatorio es moderada. Sin embargo las indicaciones permanecen limitadas en relacin a la razn costo/eficacia. La dosis de EPO recomendada es de 600UI7kg dos veces por semana por va endovenosa, durante las tres semanas que preceden a la intervencin quirrgica. Se puede igualmente visualizar la utilizacin de la eritropoyetina para la estimulacin de la eritropoyesis en el curso del perodo prequirrgico cuando los pacientes tienen un grupo eritrocitario raro y es difcil obtener concentrados de glbulos rojos compatibles. Est contraindicaciones en la hipertensin arterial no controlada. No se recomienda su utilizacin en las mujeres embarazadas u amamantando. La trombopoyetina La produccin de plaquetas sanguneas es estimulada por una protena, la trombopoyetina(TPO). Esta

acta activando la formacin de megacariocitos (precursores de las plaquetas) a partir de las clulas madres presentes en la mdula sea y aumentando as la produccin de plaquetas. Recientemente, se le ha logrado aislar en el hombre y en el animal. Su gen ha sido clonado. En el futuro prximo, los mdicos tendrn la posibilidad de utilizar esta molcula en los pacientes que presentan una trombopenia que los expone a un riesgo hemorrgico. As la trombopoyetina podr substituir a la transfusin de concentrado de plaquetas, permitiendo una evolucin de los protocolos plaquetarios transfusionales actuales. Otros factores de crecimiento La utilizacin de factores de crecimiento hematopoyticos persigue el objetivo de estimular el crecimiento de ciertas categoras de clulas sanguneas. Entre los factores de crecimiento hematopoyticos, todava conocidos bajo el vocablo de citoquinas estan : la G-CSF que estimula la produccin de granulocitos; la M-CSF que estimula la produccin de los monocitos macrfagos; la GM-CSF que estimula la produccin de las dos categoras anteriores. Las citoquinas hematopoyticas permiten tambin acelerar el desarrollo de un injerto de clulas madres hematopoyeticas durante el curso de un transplante medular. La economa en productos sanguneos es real, pero los costos de las citoquinas no pueden ser ignorado..