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La teora endgena

Hemos tenido oportunidad de sealar anteriormente que, bajo el prisma de la teora celular, el debate en torno a la generacin espontnea se cerr, tal vez, de forma precipitada consagrando a la teora exgena como la nica forma posible de entender las enfermedades llamadas infecciosas. Tambin hemos sealado que la estigmatizacin de los microrganismos, la bsqueda de enemigos externos a lo que no es ajena la teora darwiniana de la evolucin, y la bsqueda de proyectiles mgicos que acabaran con los intrusos, fueron la consecuencia lgica de esta peculiar forma de hermenusis mdica. Diversos autores, sin embargo, han sugerido que algunas enfermedades en las que proliferan microrganismos y que han sido catalogadas de infecciosas podran ser el resultado de procesos endgenos lo que significara que tomamos como causa lo que solo es una consecuencia. Uno de los personajes peor entendidos del S. XX fue Wilhelm Reich. Hombre inquieto y de gran curiosidad, este mdico y discpulo de Freud abandon los caminos de la Sociedad Psicoanaltica de Viena para adentrarse en territorios adscritos a la biologa y la fsica. Sus teoras han sido muy controvertidas y una forma de desprestigiarlo fue acusarlo de locura. Sin embargo en sus estudios sobre el cncer pudo constatar la presencia de protozoarios en el interior de tumores slidos enquistados. Cmo haban llegado hasta all?, si la teora celular dice que una clula procede de una clula igual que pintaban all estos clulas, totalmente diferentes de las nuestras?, como la hiptesis de que hubieran llegado a travs del torrente sanguneo no le satisfaca lleg a la conclusin que esos seres ms simples eran producto del proceso de putrefaccin, de descomposicin orgnica que se produca en el tumor. Es decir segn W. Reich estructuras vivas ms elementales como bacterias clulas procariotas y otras como los protozoarios, podan derivarse de estructuras vivas ms complejas como son las clulas eucariotas que conforman nuestros tejidos. De hecho para l, el tumor canceroso era la expresin visible de un proceso general de putrefaccin que afectaba a todo el organismo, una especie de muerte en vida, a la que denomin miopata carcinomatosa[i]. Estas observaciones y otras le hicieron cuestionarse la teora exgena y le llevaron, por otro lado, a plantearse el origen de la vida, de la biognesis a partir de lo inorgnico, identificando, a travs de experimentos en el laboratorio, a unas estructuras intermediarias a las que llam biones y que incluso lleg a filmar. Estos estudios y las muestras correspondientes fueron enviados a la Academia de Ciencias de Pars en 1937 y el profesor

honorario de la Sorbonne Louis Lapique pretendi publicarlas en forma de extracto, cambiando el sentido y la explicacin del fenmeno a lo que W. Reich, como es obvio, se neg[ii]. Paralelamente J.Tissot, tambin en los aos 40, puso de manifiesto en el libro Constitucin de los organismos animales y vegetales. Causas de las enfermedades que les afectan y en el opsculo La catstrofe de las vacunaciones obligatorias que determinados procesos mrbidos como el ttanos y la tuberculosis (tambin el cncer) tenan un origen endgeno. Tissot escriba: Al ser la tuberculosis una enfermedad autgena, la inmunizacin es imposible, las enfermedades autgenas no inmunizan jams al enfermo. Ejemplo: el ttanos y el cncer[iii]. Segn Tissot los bacilos del ttanos y de la tuberculosis procederan de la degradacin de elementos celulares. Para M. Georget[iv] esto explicara algunos fenmenos an no aclarados como por ejemplo: 1) Que el alcoholismo al alterar los tejidos est presente en muchos casos de tuberculosis o que el ttanos se desarrolle, a menudo, en personas ancianas con lceras donde los tejidos estn alterados y desvitalizados. 2) Que estas enfermedades no sean inmunizantes y que, por tanto, una misma persona las pueda volver a padecer ya que cmo inmunizarse contra uno mismo? 3) Que clulas de especies diferentes den lugar a cepas tetnicas diferentes, lo que hara comprensible que una persona desarrolle anticuerpos contra un bacilo tetnico de cualquier animal sin estar protegido contra el suyo propio, explicando los casos de ttanos en personas con ttulos de anticuerpos muy superiores a los considerados protectores. M. Georget tambin constata que cualquier clula eucariota puesta en cultivo acaba por liberar virus[v]. Estos virus, que no proceden del exterior sino que son elaborados por la clula en cultivo, demuestran que stas poseen informacin gentica para producirlos, de hecho esta sera la explicacin de las contaminaciones de las primeras vacunas anti poliomielticas con virus de procedencia simiesca como el SV40. Ya hemos explicado que los virus para la fabricacin de vacunas se obtienen tras cultivarlos en clulas vivas y aunque, a partir de las desafortunadas experiencias acumuladas, son filtrados y depurados, no existen garantas absolutas acerca de los riesgos implcitos, al poderse inocular o transmitir estructuras o molculas cuya potencia morbfica resulta desconocida para el nivel de los conocimientos que se tiene en ese momento. Al respecto el papel de los priones en la gnesis y transmisin de la enfermedad de las vacas locas es un ejemplo aleccionador que sin embargo no sirve de leccin y freno a los cientficos mecanicistas

dispuestos a jugar con el fuego, sobre todo si el fuego es ajeno. Los priones demuestran cmo, en determinadas circunstancias, pueden sintetizarse endgenamente protenas anmalas que posteriormente pueden convertirse en agentes infecciosos trasladando una afeccin artificial de las vacas, (originada por la mano del hombre) a los propios humanos. Sin duda alguna, alimentar a animales herbvoros con protenas animales en forma de piensos fabricados con restos procedentes de las propias vacas, supone una barbaridad y una temeridad inauditas y en ltima instancia viene a expresar una ignorancia y unas carencias conceptuales y metodolgicas que no son ajenas al paradigma cientfico actual. Por otro lado es preciso recordar que, aunque aos despus recibi el premio Nobel (1997), Stanley Prusiner fue duramente criticado por amplios sectores del mundo cientfico cuando plante la existencia de protenas infectantes o priones. Wilhelm Reich tambin hizo experimentos en los que trataba de demostrar la aparicin de formaciones bacterianas a partir de tejidos orgnicos. Recientemente en un simposio internacional sobre Nuevas formas de accin infecciosa Jonathan Stoye, experto en retrovirus y director del departamento de Virologa del Instituto Nacional de Investigacin Mdica de Londres, adverta de los riesgos infecciosos en los xenotrasplantes por la activacin de retrovirus endgenos, en los siguientes trminos: Muchos de estos virus, que constituyen ms del 5% del material gentico de nuestros cromosomas, no son funcionales sino defectivos, ya que no tienen ninguna funcin (eso est por demostrar aadimos nosotros) ni crean problemas. Sin embargo una parte de ellos puede reactivarse y multiplicarse como virus con capacidad infecciosa y todava no conocemos bien las consecuencias[vi]. Ms recientemente la prensa se ha hecho eco de una investigacin realizada en el hospital de la Paz de Madrid y en el General de Albacete, acerca del origen de las metstasis cancerosas. Segn el articulista, la investigacin ha llegado a conclusiones sorprendentes y contrarias a uno de los paradigmas de la oncologa. En efecto: Segn los primeros resultados de esta investigacin, las metstasis no estaran causadas por clulas que viajan por la sangre, se instalan en otros rganos y all desarrollan nuevos tumores malignos, como se daba por seguro hasta ahora. La nueva hiptesis seala que lo que realmente viaja por la sangre son cadenas de ADN y de ARN, o cadenas de genes tumorales, que alcanzan a clulas de otros rganos. Aunque la investigacin no ha aclarado cmo circula este material gentico, uno de los investigadores seala: una hiptesis apunta que las cadenas de ARN podran estar recubiertas de liposomas. Esto cambiara nuestra percepcin sobre el cncer, ya que una cadena de ARN recubierta de liposomas es algo muy parecido a un virus[vii]. Aunque esto ltimo se refiere a las metstasis cancerosas, por extensin, es obvio, que debera hacernos mucho ms cautos a la hora de introducir material viral y

gentico, es decir informacin codificada, por medio de vacunas pues las desregulaciones celulares pueden ser impredecibles. Que las clulas eucariotas en cultivo liberen virus al medio exterior y que parte del ADN intil o basura gentica se corresponda con material viral que puede reactivarse y multiplicarse en xenotrasplantes y otras situaciones desconocidas, que las metstasis puedan deberse a material gentico interno que se desplaza, cuestiona de raz el dogma pasteuriano de la asepsia celular abriendo las puertas a nuevas formas de comprensin de la biologa, a nuevas formas de entender las interacciones entre las diferentes criaturas vivientes, a la transmisin de informacin entre los mismos y en especial al origen y funcin de los microrganismos y nos alerta, como acabamos de comentar, sobre los riesgos implcitos en la transmisin de estructuras vricas o bacterianas extraas como se hace con las vacunaciones. Desde esta perspectiva el origen externo de las cepas virales de la gripe, por ejemplo, resulta dudoso y la comprensin de la dinmica epidmica adquiere nueva luz pues los virus podran ser un componente ms del detritus celular que acompaan a ese peculiar estado metablico que conocemos como gripe. Se puede entender mejor la variabilidad vrica gripal de cada temporada; permite entender mejor que las epidemias aparezcan cada ao por la misma poca debido a las influenzas climticas o externas con lo que la asombrosa procedencia asitica de los virus, va area, podra pasar a mejor vida. Se entiende mejor tambin lo irracional de la vacuna antigripal preparada cada temporada con supuestos virus invasores, as como las contaminaciones virales de las vacunas elaboradas en los aos 50 a partir de cultivos en clulas renales de mono. Podra entenderse mejor la baja infecto-contagiosidad de las meningitis (o de la tuberculosis), su baja incidencia y que los tericos agentes causales se salten la infranqueable barrera nemato-enceflica. Desde esta perspectiva tambin es posible la aparicin de virus en los tejidos que sufren procesos degenerativos ya sea a nivel cardio-vascular, ya sea en las displasias y/o condilomas del cuello uterino, o la aparicin de bacterias helicobacter pilori en las lceras gstricas. Incluso el mecanismo de accin de los antibiticos y la aparicin de resistencias bacterianas podran reelaborarse. Existen numerosos interrogantes que haran prcticamente interminable el listado de fenmenos biolgicos que precisan respuesta pero para terminar citaremos algunos ms; por ejemplo: cmo se explica que las clulas tengan en sus membranas receptores virales lo que facilitara su infeccin?, si los virus solo juegan un papel nocivo y proceden del exterior cmo es posible que a lo largo de la evolucin las clulas no se hayan desembarazado de los receptores vricos?, o cmo es posible que las clulas desarrollen receptores para virus nuevos como el HIV?, es posible que los virus desempeen otro papel?, qu papel juegan las misteriosas clulas M del intestino que lo hacen permeable a los elementos

extraos? A estas cuestiones planteadas por M. Georget[viii] podemos aadir cmo es posible que reaparezcan las hepatitis en los enfermos trasplantados?, cmo se explica que los recin nacidos, que proceden en principio de un medio estril, desarrollen durante los primeros das de vida una complejsima flora bacteriana intestinal compuesta por billones!! De microrganismos sin que el neonato sufra ningn trastorno?, de dnde proceden estas bacterias?, y las que pueblan otras cavidades como la rinofarngea y la vaginal? Somos conscientes de que la mera formulacin de la teora endgena puede producir hilaridad y asombro en aquellos sectores del mundo tecno-cientfico instalados en los postulados clsicos de la biologa. Ahora bien no ser ni la primera vez ni la ltima que esto sucede en el devenir del conocimiento humano. Tambin sufri mofa y escarnio el Dr. Semmelweis, al punto de llegar a la locura, cuando propuso en el S.XIX, poco antes del advenimiento de la microbiologa, la necesidad de lavarse las manos antes de pasar de la sala de autopsias a la de partos. Con esta medida tan simple consigui reducir drsticamente el nmero de muertes, del 26% al 1%, en las parturientas a causa de la fiebre puerperal. El carcter infecto-contagioso del proceso era evidente pero a pesar de las evidencias palmarias, antes como ahora, siempre ha habido gente a las que le resulta difcil cambiar las coordenadas de su universo conceptual. No se trata, repetimos, de hacer aqu una recopilacin exhaustiva de todas aquellas hiptesis o descubrimientos que han sido negados de facto porque iban en contra de los dogmas o postulados aceptados en un momento histrico dado, pero por ejemplo los bilogos John Maynard Smith y Ers Szathmry en su libro Ocho hitos de la evolucin, sugieren como precursores de las primeras clulas a unas estructuras que denominan semiclulas que se habran formado como minsculas ampollas sobre superficies minerales[ix], lo que, curiosamente, evoca a las vesculas que W. Reich denomin biones. Estos mismos autores ponen de manifiesto que algunos cientficos fueron ridiculizados cuando hace un siglo sugirieron que determinados orgnulos de las clulas eucariotas, como los cloroplastos y las mitocondrias, podan ser descendientes de bacterias de vida libre. Sin embargo estudios posteriores de gentica y de biologa molecular han hecho que hoy da toda la comunidad cientfica acepte esa idea, sobre todo a partir de que Lynn Margulis, en los aos setenta, resucitara con argumentos convincentes la hiptesis del origen simbitico de plastos y mitocondrias en el citoplasma celular[x]. Adems si la evolucin admite que lo orgnico surgi de lo inorgnico y que los organismos superiores se desarrollaron a partir de microrganismos mediante complejos procesos de mutacin, asociacin y sntesis, no es factible considerar el proceso inverso, en apariencia, ms sencillo?

La teora endgena no debera escandalizar; es adems totalmente compatible con la teora exgena. Deberan abrirse lneas de investigacin que profundizasen esta va; ello, sin duda, permitira un conocimiento ms adecuado de la realidad biolgica, de las interacciones entre los diferentes seres vivos, as como una mejor comprensin de la gnesis de numerosas enfermedades y del papel que desempean los microrganismos; es por eso que las reflexiones del microbilogo Ren Dubos vuelven a ser aleccionadoras: Probablemente a causa de que el hombre tiene un menor control sobre el mundo microbiano que sobre el resto de factores que influyen en su vida, las disciplinas microbiolgicas siguen a menudo un derrotero, ajeno a las grandes corrientes del pensamiento, que frecuentemente se antoja ingenuo a la luz de la Biologa moderna. De acuerdo con lo antedicho, se consideran buenos algunos microbios cuya actividad proporciona satisfacciones al hombre; la mayora, empero, son malos porque su actividad es aparentemente perjudicial para la vida y los intereses de la humanidad. Esta directriz antropocntrica es, por supuesto, filosficamente discutible; ms an su claridad conceptual es mucho menor de lo que parece a primera vista[xi]. Los microrganismos son fundamentales para la vida, estn presentes en la tierra frtil, en las races de las plantas y de los rboles, en el tubo digestivo de los vertebrados superiores y hasta se les busca en exploraciones espaciales. La biologa ha de reelaborar numerosos conceptos y superar el estrecho marco conceptual que hered del S. XIX. La medicina tambin tiene que desprenderse del asfixiante cors que supone la microbiomana imperante. Los microrganismos no son los culpables de nuestras desgracias.

Conclusin
A lo largo de todo el texto hemos intentado clarificar algunos aspectos de ese complejo mundo que supone la vacunologa actual para que el lector tenga elementos de juicio a la hora de tomar decisiones que tengan que ver con la salud propia y la de sus allegados. El esquema de estudio seguido ha sido el mismo para cada una de las vacunas, a saber: naturaleza de la enfermedad, evolucin epidemiolgica, circunstancias favorecedoras o predisponentes, la vacunacin y su proceso de fabricacin, eficacia-efectividad de la misma, efectos adversos y peligros potenciales. El estudio de otras vacunas de uso menos frecuente, en nuestro medio, queda fuera de los objetivos de este libro; no obstante, creemos que los argumentos expuestos constituyen una herramienta til a la hora de evaluar otras posibles inmunizaciones presentes o futuras.

Consideramos probado que la creencia generalizada de que gracias a las vacunas han desaparecido las epidemias, resulta, en lo que a Occidente se refiere, insostenible. La mayora de enfermedades que han contribuido a fortalecer el mito vacunal, como la Difteria, Tos Ferina, Sarampin, Tuberculosis etc. presentaban curvas epidemiolgicas descendentes de larga de evolucin cuando se iniciaron planes de vacunacin masivos. Han sido los cambios en las condiciones de vida acaecidos en los ltimos 50 aos los responsables fundamentales de la prctica desaparicin de las epidemias que asolaron a Europa en siglos pasados. La evolucin de enfermedades de las que nunca se ha llegado a vacunar (escarlatina) o de las que nunca se lleg a vacunar masivamente (fiebre tifoidea) as lo corroboran. Aguas potables, alimentos, fin de las guerras, mejoras en las condiciones de vida, y menos jeeps cargados de vacunas, es precisamente lo que necesitan las gentes y los pueblos del llamado Tercer Mundo. Que las vacunas no hayan sido las responsables de este descenso no significa que sean inocuas. Las vacunas son potentes frmacos que deberan ser utilizados con prudencia. Sin embargo su uso masivo e indiscriminado junto al desconocimiento de las interacciones de antgenos, adyuvantes y conservantes con el sistema inmune y con todo el organismo, nos hace pensar, de forma legtima, que las inmunizaciones reiteradas adems de producir efectos adversos inmediatos fcilmente constatables, pueden estar detrs del surgimiento de nuevas y complejas enfermedades. Esta realidad junto al predominante patrn epidemiolgico de marcado carcter de degenerativo debera ser suficiente para cuestionar las actuales estrategias de vacunacin; sin embargo, en una especie de huida hacia delante, observamos todo lo contrario: nuevas y sofisticadas vacunas para enfermedades benignas o de muy baja incidencia y una poltica de negacin sistemtica de los efectos adversos a corto, a medio o largo plazo. Por todo ello, la necesidad de un debate profundo sobre la oportunidad y pertinencia de los programas masivos de vacunacin que implique a las autoridades, a los profesionales y a los ciudadanos se torna ineludible. Variolizacin y trangnesis son dos vocables que marcan la evolucin de una prxis que empez hace siglos en Asia como un intento puntual de controlar la virulencia de una determinada enfermedad y que, en un periodo de tiempo muy corto, coincidente con la emergencia de la economa de mercado, del experimentalismo tecno-cientfico, del positivismo y de la visin mecanicista de la vida, se ha transformado en una prctica universal que de la mano de la biotecnologa simboliza el afn ltimo por el control y sometimiento de la naturaleza y de las fuerzas de la vida. En efecto, ya no se trata de domear la incidencia de las enfermedades infectocontagiosas, la va abierta por la teora celular y la biologa molecular nos ha llevado directamente, previo descubrimiento del ADN por Watson y Crick, a las vacunas transgnicas. Las nuevas

vacunas, las futuras inmunizaciones y con ella la inmunologa se adentran por territorios cada vez ms inquietantes, la advertencia-amenaza de Jdar, Lambert y Aguado miembros de la OMS no deja lugar a dudas: Incluso en el caso de que se desarrollen vacunas de DNA eficientes y seguras, la administracin de material gentico no ser fcilmente aceptada por la opinin pblica. Antes de la introduccin de estas vacunas en el mercado se deber disear una campaa de informacin completa, sencilla y asequible a todo el mundo[xii]. Con las vacunas transgnicas, con los organismos manipulados genticamente, con la clonacin vegetal, animal y humana y con los investigadores trabajando en porcentajes cada vez mayores a sueldo de grandes corporaciones industriales, ya sean militares, agroqumicas o sanitarias, culmina un proceso que ha convertido a todo el planeta en un enorme laboratorio. Que la mayora de tecno-cientficos no trabajen en instituciones independientes ya sean universidades, fundaciones sin nimo de lucro, etc. no es un tema balad; al estar al servicio de intereses privados su actividad cientfica est contaminada en origen puesto que las lneas de investigacin, la publicacin de trabajos y resultados vienen marcadas por los intereses propios de cualquier industria por utilizar la expresin acuada por Jdar, Lambert y Aguado. Y no solo eso, significa adems que cualquier va de investigacin cuya rentabilidad no sea inmediata o coincidente con los intereses corporativos es rechazada. En numerosos casos investigadores de prestigio han sido marginados, repudiados y calumniados por el mero hecho de expresar opiniones o marcar lneas de trabajo no deseables, el caso de Peter Duesberg experto en virologa al cuestionar la hiptesis vrica del SIDA es paradigmtico. De este modo se pasa del hombre de ciencia, del cientfico que busca la verdad, el conocimiento, al investigador-mercenario al servicio de fines concretos, a veces inconfesables, de forma ms o menos consciente. Obviamente ello determina que las claves en las que se basa la interpretacin de los fenmenos que se transmiten en escuelas, institutos, universidades y otras instituciones, sean aquellas que el devenir ha impuesto en momento histrico dado, excluyndose a todas aquellas formas de pensar y obrar que no se ajustan al modelo experimental previamente definido como cientficamente correcto, con lo que la figura amenazante del pensamiento nico se acrecienta inexorablemente. En este sentido las declaraciones de Joan Ramon Laporte jefe del Servicio de Farmacologa Clnica del Hospital del Valle Hebrn y catedrtico de farmacologa de la Universidad Autnoma de Barcelona, en un reciente encuesta organizada por Colegio Oficial de Mdicos de Barcelona sobre Investigacin clnica y conflicto de intereses con la industria farmacutica son concluyentes: Ahora las prioridades de la investigacin son determinadas sobre todo por la necesidad que tiene la industria fabricante de tecnologas mdicas de desarrollar constantemente nuevos productos que le permitan ser

competitiva y aumentar su volumen de negocio. La investigacin mdica no est determinada por la necesidad de conocimientos sobre los problemas de salud, sino por intereses comerciales Adems, desde hace aos, y gracias a la parlisis de las organizaciones proveedoras de servicios de salud, la industria farmacutica se ha convertido en el principal suministrador de informacin y de formacin continuada para los profesionales de estas organizaciones. As, estas organizaciones, que en realidad son (o tendran que ser) empresas de conocimientos, se han convertido en reproductoras de mensajes y de intereses de los laboratorios[xiii]. A la par, la lucha por el control y monopolio de la informacin se acompaa de una carrera frentica por el control futuro de lo que podemos denominar el mercado de la vida. En consecuencia el dilema que plantean Alicia Durn y Jorge Riechmann resulta ineludible: El nudo crucial que se est debatiendo en los ltimos aos es el problema de la mercantilizacin de la vida: la compatibilidad o incompatibilidad entre seres vivos y mercados capitalistas que abarca desde la posibilidad de patentar materiales biolgicos y los mismos seres vivos hasta la comercializacin de partes del cuerpo humano, pasando por el coordinado asalto que un puado de transnacionales realizan para intentar controlar la enorme porcin del pastel econmico mundial hoy, aproximadamente el 40% que se basa en procesos biolgicos[xiv]. Hasta el siglo XIX el laboratorio era el lugar utpico donde el hombre, tras reducir al mnimo las numerosas variables que inciden sobre los fenmenos naturales, el tenebroso laberinto en expresin de Galileo Galilei, trataba de contrastar y comprender si sus observaciones se ajustaban a la realidad, es decir, si eran objetivas lo que supona que lo externo, la realidad, la naturaleza se tomaban como punto de referencia. Hasta el S.XIX el laboratorio desempeaba el papel de mundo a pequea escala donde se descubra como ocurran las cosas en el grande. Para ello era preciso aislar los fenmenos, era preceptivo sacarlos del contexto en el que se producan ya que las infinitas variables incidentes imposibilitaban su comprensin, cuantificacin y experimentacin. Se pretenda as seguir la ruta, la secuencia de movimientos lineales, que permitan establecer relaciones de causalidad. Un movimiento produce otro, una causa tiene su efecto. Era la ciencia clsica, la fsica de la cintica, se construan artificios tericos y prcticos en el laboratorio para explicar la realidad inexpugnable. Era el paradigma mecanicista. Pero en el S.XX la nueva fsica y otra gran plyade de cientficos y pensadores pusieron de manifiesto que no iba a resultar tan sencillo descubrir los entresijos de la Gran Mquina del Mundo. Nuevos interrogantes, al modo y manera de las muecas rusas, aparecieron en el horizonte y el mundo de la complejidad empieza a cuestionar al mundo de la simplicidad o de las mquinas. Aparece el concepto de relatividad y lo que pareca objetivo se torna subjetivo, la linealidad da paso

a la circularidad convirtiendo a los efectos en causas y a las causas en efectos y la idea de retroalimentacin, de interaccin y de interdependencia se abre camino emergiendo un nuevo paradigma, llamado holstico, que da lugar a una visin ms compleja e integral de la vida. Sin embargo y a pesar de la irrupcin del nuevo paradigma, grandes sectores de las ciencias biolgicas y la medicina continan aferrados a la antigua y simple concepcin mecnica de la vida y de la enfermedad y as ante las nuevas epidemias, ante los nuevos problemas a los que se ven abocados los seres vivos, debidos a las transformaciones y los desequilibrios medioambientales vertiginosos que impone el actual modelo de desarrollo, persisten en la bsqueda de fallos en los mecanismos, persisten en la bsqueda de factores externos, ya sean virus, bacterias o genes anmalos a los que responsabilizar de sus propios despropsitos y a los que pretenden poner solucin con medidas correctoras superficiales y transitorias, con proyectiles mgicos, que vienen a incrementar o a desencadenar nuevos desequilibrios siguiendo una espiral de acciones y reacciones entrelazadas en la que una vez perdidas las referencias se acaba por confundir causas y consecuencias. En el interregno el laboratorio ya no es ese espacio fsico concreto donde el hombre trataba de descifrar las claves del universo misterioso; el cientfico que buscaba el conocimiento tampoco. La industrializacin, la mercantilizacin y el progreso econmico imponen sus leyes condicionando todo el quehacer humano y la investigacin tiene como horizonte la rentabilizacin cuanto ms inmediata mejor. La agricultura y ganadera industrial sustituyen a la agricultura y ganadera tradicional y las comunidades rurales que viven apegadas a la tierra y con ellas sus culturas, sus mitos y sus leyendas ven amenazada su existencia. La tierra es abonada y contaminada qumicamente, las malas hierbas y los bichos son fumigados, herbizados y pestizados y con ellos las aguas subterrneas, los ros, los mares y los ocanos. Los animales son cebados, medicados, hormonados y si es preciso sacrificados en masa. Es la usura de la vida y del planeta. El hombre cree poder decidir que microrganismos, que plantas y que animales deben subsistir y para ello experimenta y reexperimenta en tiempo real sin medir las consecuencias, convirtiendo a todo el globo terrqueo en un enorme campo de experimentacin. Como si su reino no fuera de este mundo el hombre de S. XX convierte a la Tierra en un enorme laboratorio iniciando y continuando ansiosamente una carrera sin destino final aparente. En este escenario la ingeniera gentica imprime al incipiente S. XXI una brusca aceleracin. La irrupcin de la biotecnologas supone un salto cualitativo sin precedentes en la historia de la humanidad y sus repercusiones, imprevisibles y universales, afectarn a todos los mbitos de la vida y sus efectos se notarn en la agricultura, en la ganadera, en la sanidad, en la industria y pondrn sobre el tapete temas muy complejos relacionados con la biodiversidad, el medioambiente, los

derechos de propiedad industrial, el control de la reproduccin y los derechos de las generaciones futuras tal y como plantean certeramente Alicia Durn y Jorge Riechmann. En lo que a nosotros respecta las biotecnologas suponen una vuelta ms en la espiral de acciones y reacciones incontroladas. Con las tcnicas de manipulacin gentica el hombre se desafa a s mismo y se atreve a redefinir a la naturaleza mediante la hibridacin forzosa de las ms diversas criaturas. Se transmutan genes entre diferentes especies microbianas, entre diferentes especies vegetales, entre diferentes especies animales y entre todas ellas y es probable que en un futuro no muy lejano tengamos rboles con escamas y peces con hojas, por lo que habr que rehacer toda la taxonoma actual. Las barreras de especie saltan por los aires y del mismo modo que la fisin nuclear (con cuyos residuos altamente txicos no sabemos qu hacer) acab con lo que se consideraba el elemento bsico de la materia: el tomo; la manipulacin gentica ha puesto fin a lo que se consideraba unidad fundamental de los seres vivos: la clula, abriendo la puerta a la parte ms ntima de ellos. De esta manera la teora celular tambin salta por los aires y los herederos de Virchow, tan refractarios a la teora endgena, ya no podrn decir omnis clula e clula, una clula viene de otra clula igual, ya que mediante el proceso de manipulacin gentica el resultado final de la reproduccin celular puede ser cualquiera. Como cualesquiera, imprevisibles e irreversibles sern los efectos de una praxis que parte del supuesto de que un determinado gen codifica un determinado rasgo o funcin independientemente del contexto, cuando, como apunta Jean Marie Pelt, no se sabe prcticamente nunca donde queda colocado el transgn en el genoma receptor, ni sabemos cundo se fija[xv]. No obstante y a pesar de las limitaciones conceptuales, y de los interrogantes abiertos en relacin a los organismos genticamente modificados, la carrera para la obtencin de vacunas transgnicas sigue su curso promocionado y avalado por la propia OMS. A juicio de L. Jdar, P. H. Lambert y T. Aguado miembros de la VRD con sede en Ginebra estas vacuna presentan una serie de ventajas entre las que destacamos[xvi]: 1) Son vacunas de fabricacin fcil y baratas adaptables a la mayora de laboratorios. 2) Permiten combinar diferentes genes de antgenos diferentes del mismo microrganismo o de varios. Es decir nos introducirn genes diversos para que nosotros mismos sinteticemos protenas extraas contra las que nuestro sistema inmune deber producir anticuerpos ininterrumpidamente. 3) Permitirn evitar la interferencia de los anticuerpos maternos o incluso inducir respuesta en los recin nacidos.

Este tercer punto es realmente paradigmtico y pone abiertamente de manifiesto cmo se han perdido las referencias a las que nos hemos referido anteriormente y como el endiosamiento cientfico pretende redefinir a la naturaleza manipulando, en este caso, las entraas celulares. Hasta la fecha el diseo creacional haba previsto que los neonatos estuviesen amparados por la transmisin de anticuerpos maternos a travs de la placenta y de la leche materna. Esta transferencia garantizaba la inmunidad del beb mientras acababa de construir y madurar su propio sistema inmunitario. Sin embargo esta cobertura, de naturaleza increblemente maravillosa, se transforma de golpe en un obstculo y los estudiosos deciden cortocircuitarla a la par que reprograman, va vacuna transgnica, el proceso de maduracin del sistema inmune de los recin nacidos. Es esto lo que propone la OMS? Si nos atenemos a sus propios argumentos eso es lo que parece aunque antes, apuntan, debern solventarse algunos problemas relacionados con esta tecnologa. Qu problemas? El primero consiste en la posibilidad de que el material gentico inyectado se integre en el genoma del individuo dando lugar a la generacin de procesos cancergenos; el segundo sera el desarrollo de enfermedades autoinmunes al producirse reacciones cruzadas a causa de la produccin de anticuerpos anti-DNA y el tercero tiene que ver con la ubicacin, permanencia y destino final del material gentico transfretado. Qu garantas se ofrecen? Sencillamente ensayos clnicos en modelos animales que descarten los problemas mencionados, al menos a corto plazo[xvii], y el medio y el largo plazo? Evidentemente estas son cuestiones que no interesan al modelo de progreso y desarrollo que preocupndose solo de la rentabilidad inmediata dibuja un futuro sumamente incierto para las generaciones venideras. Despus ya veremos, evocando a Lan Entralgo el futuro hablar, mientras tanto un nuevo problema generar la necesidad de una nueva solucin con lo que la espiral frentica de acciones y reacciones garantizar nuevas inversiones, nuevos proyectos, nuevos mercados, aunque, eso s, todo se har en nombre de la lucha del bien contra el mal, de la salud contra la enfermedad. El experimentalismo tecno-cientfico y el complejo sanitario-industrial conducirn a la humanidad a la Tierra de la Promisin, los Jardines del Edn estn prximos, en el futuro no habr sufrimiento, ni enfermedad, ni dolor. Aunque las declaraciones a la prensa del cientfico norteamericano Richard Seed, tras la aparicin de la oveja Dolly, parezcan disparatadas: Quiero ser el primero en producir a un ser humano por el procedimiento de la clonacincuando Dios hizo al hombre a su imagen y semejanza, lo que quera es que el hombre terminara convirti ndose en Dios. La clonacin es el primer paso serio en la conversin del ser humano en Dios[xviii], en realidad revelan las intenciones subyacentes y marcan la trayectoria de una gran parte del mundo tecnocientfico que acta de forma menos

esperpntica pero ms sigilosa e inquietante. Compartimos los anhelos de Alicia Durn y Jorge Riechmann sobre una ciencia responsable cuyos lmites deben estar marcados por la tica: tica de los fines, tica de los medios, tica de las consecuencias pero creemos que resultar muy difcil satisfacerlos en el actual marco de intereses, relaciones y creencias; la locomotora va demasiado rpida y sin control aparente. La manipulacin del genoma y la clonacin abren un abismo ante nuestros pies (Durn y Riechmann dixit), el animal humano se enfrenta a desafos insospechados. Maliciosa o cndidamente hemos abierto la caja de los truenos y controlarla no ser tan fcil, son muchas las tentaciones. Con las biotecnologas, con las tcnicas de modificacin germinal, con la clonacin, con las vacunas transgnicas el hombre cree o pretende tomar el control, no slo de la suya, sino de toda la evolucin. La vieja disputa entre los dioses y los hombres expresada en la mitologa griega se hace realidad 3.000 aos despus. Los cientficos mecanicistas compiten con la divinidad: el arma el mtodo experimental, el escenario la biosfera, el objeto de la disputa la Bolsa y la Vida. Quin ganar? El futuro lo dir, pero mucho nos tememos que para entonces, si el tiempo no lo impide y la autoridad lo permite, a estos modernos aprendices de brujo les suceda lo mismo que a Aureliano Buenda, el ltimo de la estirpe, mientras trataba de descifrar ansiosamente los versos en snscrito escritos por Melquades. Parafraseando al entraable Gabriel Garca Mrquez, es posible que, por fin, cuando nuestros modernos aprendices de brujo hayan descifrado los versos en snscrito de la vida, acaben descubriendo y comprendiendo que, al igual que Macondo, la civilizacin de los espejos o los espejismos ser arrasada y desterrada de la memoria de los hombres sin que, tal vez, tengan una segunda oportunidad.

Referencias
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Qu es una planta transgnica?


ES UNA PLANTA cuyo genoma ha sido modificado mediante ingeniera gentica, bien para introducir uno o varios genes nuevos o para modificar la funcin de un gen propio. Como consecuencia de esta modificacin, la planta transgnica muestra una nueva caracterstica. Una vez realizada la insercin o modificacin del gen, ste se comporta y se transmite a la descendencia como uno ms de los genes de la planta. En las plantas transgnicas la modificacin gentica se realiza de forma dirigida y afecta a un nmero reducido de genes perfectamente conocidos. Como resultado, las variedades transgnicas no difieren mucho de las variedades no transgnicas y presentan caractersticas predecibles.

Cmo se hace una planta transgnica?


LA PRODUCCIN de una planta transgnica consta de dos etapas fundamentales denominadas transformacin y regeneracin. Se denomina transformacin al proceso de insercin del gen que se pretende introducir (tambin llamado transgn) en el genoma de una clula de la planta a transformar. La regeneracin consiste en la obtencin de una planta completa a partir de esa clula vegetal transformada. Para introducir el nuevo gen en el genoma de la clula vegetal se utilizan fundamentalmente dos mtodos. El ms comn utiliza una bacteria del suelo, Agrobacterium, que en condiciones naturales es capaz de transferir genes a las clulas vegetales. El mtodo alternativo consiste en la introduccin directa de los genes en el ncleo de la clula vegetal. Para ello una de las tcnicas ms utilizadas es la de disparar a las clulas con microproyectiles metlicos recubiertos del ADN que penetran en la clula e integran el nuevo ADN en su genoma. Una vez que una clula vegetal ha sido transformada, es necesario regenerar la planta entera a partir de ella. Este proceso se realiza en el laboratorio, cultivando los fragmentos de tejido vegetal que han sido inoculados con Agrobacterium o disparados con microproyectiles en medios de cultivo que favorecen la regeneracin de nuevas plantas. Es importante que en este paso slo se regeneren las clulas del tejido que han sido ransformadas. Esto se consigue introduciendo junto con el transgn un gen adicional que confiera una caracterstica selectiva. Por ejemplo, se han utilizado genes de resistencia a antibiticos para que slo las clulas modificadas sean capaces de sobrevivir en presencia del antibitico. Estos genes responsables de caracteres selectivos estarn presentes posteriormente en todas las clulas de la planta transgnica regenerada o pueden ser eliminados por diversos procedimientos. La produccin de una planta transgnica consta de dos etapas: transformacin y regeneracin

Vacunas

comestibles

CIENCIACIERTA No.27 Julio - Septiembre 2011

saben igual?
Vctor Garca-Lazalde* Qumico Frmaco-Bilogo Estudiante de Maestra en Ciencia y Tecnologa de los Alimentos Facultad de Ciencias Qumicas Departamento de Investigacin en Alimentos Universidad Autnoma de Coahuila. *Correspondencia para autor: rrh961@hotmail.com .

A partir del descubrimiento de la primera vacuna contra la viruela humana, por Edward Jenner, en 1798, la investigacin, desarrollo y aplicaciones de las vacunas para prevenir enfermedades infecciosas en humanos, ha sido un aspecto ampliamente estudiado en el campo de la medicina y la biotecnologa. Dicho descubrimiento ha constituido uno de los mayores xitos en la historia de la medicina, destinados a encontrar mtodos de aplicacin efectivas de las vacunas, pues ha permitido el control y la casi total erradicacin de enfermedades. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) promueve el desarrollo de nuevas vacunas sin efectos secundarios. Qu tal una vacuna que sea apetitosa? El desarrollo de vacuas comestibles a principios de la dcada de los 90 ha sido aplicado con xito en animales. Cuando la produccin de antgenos recombinantes en las plantas alcance la eficacia apropiada para su uso masivo, vacunar a humanos ser todava ms sencillo y barato. Es importante saber que una vacuna debe reunir dos grandes propiedades: la eficacia que la vacuna contenga al antgeno responsable del poder inmungeno de la misma, y la inocuidad que la vacuna no tenga poder patgeno.

Vacunas tradicionales -Vivas atenuadas contra tuberculosis, clera, tifoidea (bacterianas), Sarampin, rubeola, varicela y polio (virales). -Muertas o inactivadas contra clera, tifoidea y peste (bacterianas), Rabia, hepatitis A, antigripal, poliomielitis (virales). -Toxoides inactivos contra difteria, ttanos (bacterianas) -Hepatitis B y antigripal (virales). Estas vacunas fueron y siguen siendo un gran xito en el campo de la medicina y a pesar de los logros obtenidos con este tipo de vacunas, existe un aspecto importante que no podemos dejar de lado, me refiero a las limitaciones de estas vacunas, ya que no se pueden cultivar muchos microorganismos patgenos para el humano, por lo cual no existen vacunas que los combata. Del mismo modo, no todas las enfermedades son prevenibles a travs de vacunas como el SIDA en la actualidad, o algunos microorganismos atenuados pueden recuperar su poder nocivo.

Figura 1. Vacunas tradicionales Fuente: http://m.elmanana.com.mx/notas.asp?id=200553


Como se observa, para garantizar el empleo de una vacuna y su efectividad se requieren continuos ensayos. Es importante mencionar tambin que la eficacia de la vacunacin depende no slo de su calidad, sino de la conservacin y transporte; que se produzcan en condiciones adecuadas y se administren durante el periodo de validez. Adems del punto lgido de los altos costos de produccin. Quienes hemos sido vacunados por el mtodo de inoculacin de la vacuna hemos experimentado la sensacin de

rechazo a la vacuna, dolor, incomodidad entre otros efectos secundarios, pero a pesar de esto, resulta necesario para el bienestar propio. Se han diseado vacunas de nueva generacin llamadas Vacunas recombinantes, mediante la ingeniera gentica. La primera fue la anti-hepatitis B, gracias al descubrimiento y decodificacin de los genomas del virus, abriendo con esto nuevas estrategias en el desarrollo de vacunas. Como dijo Hipcrates Que tu alimento sea tu medicina y tu medicina tu alimento los cientficos sugieren que las plantas y los virus de las plantas pueden ser genticamente modificados para producir vacunas contra enfermedades como la caries dental, o contra aquellas que amenazan la vida como la diarrea, el SIDA, entre otras. Crear vacunas comestibles consiste en la manipulacin gentica de clulas vegetales para la obtencin de plantas completas que contengan una concentracin adecuada de la protena antignica mediante la introduccin de genes deseados que provoca la respuesta inmune en sus partes comestibles. La biotecnologa moderna est revolucionando desde hace cuatro dcadas el conocimiento mdico y biolgico, as como las formas de produccin a travs de la manipulacin de los organismos vivos. Con el empleo de la ingeniera gentica y el desarrollo de plantas transgnicas, los cientficos no pueden esperar para usar plantas transgnicas para curar enfermedades y proveer vacunas comestibles a pases del tercer mundo, pero es necesario hacer un estudio de estos Organismos Genticamente Modificados (OMG) para asegurarse de que son efectivos como agentes inmunizantes para una vacuna.

Figura 2. Organismos Genticamente Modificados (OMG) Fuente: http://buengustoydecencia.wordpress.com/2011/03/06/%C2%BFsabias-que-losomg/


Cmo se elabora una vacuna comestible? El primer paso para la elaboracin de una vacuna comestible es identificar la protena antignica que procedente de un virus o una bacteria, capaz de desencadenar una respuesta inmune. Despus aislar el gen que lo codifica, clonar este gen en un vector (que sirve como intermediario para introducir el gen) y as introducirlo en clulas vegetales. A partir de ste momento, posterior al reconocimiento y aislamiento de las clulas transformadas, stas son colocadas en medios de cultivo especiales para que den lugar a plantas completas. Una vez llegadas a un punto de desarrollo de la clula transformada se obtiene un gran nmero de plantas que son cultivadas como una planta normal no modificada, es decir se trata a la planta ya modificada como una planta tpica durante su cultivo y cosecha. Un punto importante a considerar es el hecho de elegir la planta adecuada a transformar, ya que stas constituyen una

opcin viable para generar productos recombinantes, porque el cultivo, cosecha, almacenamiento y proceso de cultivo deben ser sencillos y susceptibles de emplearse la infraestructura agrcola existente, y que demanden poca inversin adicional. Adems de su poder remedial, es de agradecerse que tengan un aspecto apetitoso, por el hecho de que ha de ser ingerida cruda ya que el calor podra disminuir su capacidad de inmunizacin. Las plantas poseen ventajas para la produccin de vacunas recombinantes: a) aceptacin de estas vacunas reduciendo los costos de conservacin (refrigeracin) y aplicacin (empleo de jeringas, agujas y capacitacin de personal que las aplica); b) reduccin de reacciones secundarias y/o adversas a la inmunizacin, ya que slo se ingiere pequeas cantidades antignicas del patgeno o la toxina; c) eliminar el riesgo de contaminacin, ya que los patgenos de humanos o animales no infectan a las plantas; y d) generar plantas que produzcan vacunas polivalentes (efectivas contra varias enfermedades) creando lneas de plantas transgnicas que expresen varios antgenos.

Figura 3. Las plantas poseen ventajas para la produccin de vacunas recombinantes Fuente: http://www.rnw.nl/espanol/article/planta-del-tabaco-para-vacunas-contraLas ventajas de ste mtodo de obtencin de vacunas son enormes, ya que las plantas pueden ser cultivadas local y econmicamente, utilizando para ello los cultivos tradicionales de una regin. Las vacunas comestibles subsanan, adems, los problemas del transporte y la conservacin, ya que ambos se llevaran a cabo como se procedera normalmente con esos vegetales. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) promueve el desarrollo de nuevas vacunas sin efectos secundarios, en dosis nicas, solas o combinadas en formulaciones sencillas, efectivas, disponibles en gran escala y estables, de manera que no requieran refrigeracin para su almacenamiento y transporte. Primeros vegetales para vacunas vegetales La tendencia actual es tratar de producir vacunas comestibles en hortalizas o frutos que no requieran coccin para su consumo. A continuacin, se mencionan algunos ejemplos de vacunas comestibles:

Tomates Los cientficos desarrollan vacunas contra la hepatitis B en tomates. La ventaja es que los tomates se consumen crudos, lo que evita la prdida de su potencial teraputico durante la coccin. Estas vacunas comestibles han sido probadas en animales, con buenos resultados. En 2005 se modificaron gentica plantas de tomate que serviran como vacunas para prevenir el Sndrome Respiratorio Severo Agudo (SARS), de la cual an no existen vacunas. Para determinar la eficacia de la vacuna, los cientficos alimentaron a ratones de laboratorio con estos tomates y determinaron que los ratones

produjeron anticuerpos especficos contra esta enfermedad. Papas La hepatitis B es una enfermedad vrica que mata cada ao a un milln de personas en todo el mundo, a pesar de la existencia de una vacuna inyectable efectiva. En Estados Unidos se han hecho ensayos en humanos empleando papas transgnicas, transformadas con una protena de la cubierta del virus de la hepatitis B, que funciona con xito como una vacuna contra esta enfermedad. Se administr papa transgnica en trocitos por va oral a los voluntarios, encontrndose en un 60% de los casos una respuesta inmune al virus de la hepatitis B. Estos resultados se han logrado sin emplear las substancias coadyuvantes que normalmente llevan las vacunas orales, con los que presumiblemente se incrementara an ms la eficacia del mtodo nuevo. Tabaco En Argentina, se est desarrollando una vacuna para la fiebre aftosa mediante la utilizacin de plantas de alfalfa transgnica para transformarlas en vacunas comestibles para ganado, mediante la introduccin de la protena VPI (que es la que provoca mayor respuesta inmune) en plantas de tabaco. Los extractos de las plantas transgnicas fueron inyectados a ratones y generaron inmunidad contra la enfermedad. Sin embargo, el objetivo final es desarrollar una nueva generacin de vacunas para los bovinos. Alfalfa Los estudios continan en cerdos, que al tener una digestin proteica ms simple, permiten que la protena VPI incorporada a la alfalfa transgnica genere una proteccin adecuada contra la aftosa. En la actualidad ms de 50 empresas producen protenas recombinantes en plantas y algunas estn empezando a producir vacunas comestibles para uso veterinario. Despus de todo esto, es importante mencionar que existe un debate sobre los OMG y el desconocimiento parcial o total de estos temas, sobre los investigadores que desarrollan estos productos, e incluso sobre su etapa, ya sea de investigacin y aplicacin. Los pros y contras del empleo de stas con el fin de buscar apoyo en el punto de vista de pblico, dejando hasta el momento al consumidor fuera de la jugada y de poder emitir una opinin propia. En lo particular me limitara a pronunciar un cauteloso Adelante con las vacunas comestibles, pero con la conciencia que no es un tema sencillo, incluso partiendo de la pregunta inicial saben igual?

Figura 4. El objetivo es desarrollar una nueva generacin de vacunas, Que sean comestibles para los bovinos. Fuente: http://www.losandes.com.ar/notas/2011/2/18/empezo-mendoza-plan-vacunacioncontra-fiebre-aftosa-551399.asp

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INTRODUCCIN Las vacunas orales son un beneficioso descubrimiento no solo por su facilidad de administracin sino tambin por su facilidad de aceptacin por los pacientes al no ser inyectables. Otra ventaja es la capacidad de estimular la produccin de anticuerpos de la mucosa que son ms efectivas que las vacunas inyectables. Esto es importante porque el sistema inmune de la mucosa es la primera lnea de defensa contra cualquier organismo patgeno. Las vacunas de disean para que provoquen la respuesta inmune sin causar ninguna enfermedad. Normalmente estn compuestas por organismos patgenos muertos o atenuados. Las subunidades de vacunas recombinantes son una buena alternativa por sus menores efectos ya que no contienen ningn agente infeccioso siendo de este modo ms seguras de administrar, preparar, y las dosis adems son mas uniformes. La biologa molecular ha identificado algunas protenas y pptidos que podran funcionar de una forma efectiva como subunidades para vacunas. Las vacunas recombinantes tienen suficiente potencial para ser efectivas en la prevencin de enfermedades en animales y en el hombre, pero son bastante mas caras de producir, y por eso su uso esta limitado en todo el mundo. Para algunos antgenos para vacunas las plantas transgnicas han proporcionado un sistema de expresin ideal, en el cual el material de la planta transgnica puede ser dado directamente al paciente como su dosis oral de vacuna recombinante. PLANTAS TRANSGNICAS COMO SISTEMA DE PRODUCCIN DE PROTENA RECOMBINANTE Existe una gran variedad de sistemas de expresin hoy en da: levaduras, cultivos de clulas de insectos, mamferos, de bacterias, animales transgnicos y plantas. El sistema ms

comn de todos ellos podra ser el de bacterias aunque tambin el de levaduras por su relativa facilidad de manejo y por su rpido crecimiento. Las plantas transgnicas proporcionan un sistema alternativo que podra ser explotado por su alta capacidad de produccin. Una gran ventaja de producir vacunas en plantas transgnicas es la capacidad de usar directamente el tejido vegetal comestible para una administracin oral sin necesidad de purificarlo. Si una fuente alimenticia vegetal es usada para la produccin de vacunas comestibles, algunos de los problemas asociados con los otros sistemas de produccin a gran escala durante la purificacin no deberan ser considerados, como toxinas y aditivos. El desarrollo y refinamiento de las tcnicas de ingeniera gentica vegetal y la mejora en el conocimiento de la biologa molecular de plantas estn continuamente expandiendo el potencial de la biotecnologa vegetal. La mayora de la investigacin se basa en el conocimiento de los procesos fundamentales de expresin de transgenes y la acumulacin de protenas recombinantes as como su estabilidad y procesamiento en plantas EL PAPEL DE LAS DISTINTAS ESPECIES VEGETALES PARA LA PRODUCCIN DE VACUNAS RECOMBINANTES Algunas de las plantas que se han utilizado para su transformacin son: Alfalfa, manzana, esprrago, pltano, cebada, repollo, semillas de colza, zanahoria, coliflor, pepino, berenjena, lino, uva, kivi, lechuga, altramuces, maz, meln, papaya, pera, cacahuete, pimiento, ciruela, patata, frambuesa, fresa, arroz, soja, calabaza, caa de azcar, girasol, tomate, nuez y trigo. Para muchos animales de granja el maz puede ser una buena forma de vacunacin ya que los cereales son el principal componente de los piensos animales. Los animales jvenes que no se alimentan de alimentos slidos, pueden ser tambin inmunizados pasivamente al mamar leche materna que contenga anticuerpos. En el caso de vacunas para el hombre el pltano puede ser una buena opcin porque puede ser ingerido por los bebes, consumido sin cocinar y es indgena en muchos pases en vas de desarrollo donde son necesarias las vacunas con bajo costo. OPTIMIZACIN DE LA PRODUCCIN DE VACUNAS RECOMBINANTES Las plantas transgnicas son producidas generalmente mediante dos mtodos: 1.Transformacin por Agrobacterium tumefaciens 2. Bombardeo de partculas. Con ambos mtodos el transDNA puede ser introducido en casi todos los lugares de la planta. La posicin de la insercin tiene generalmente efectos sobre la expresin de los

transgenes, por lo que muchas lneas de plantas transformadas deben ser analizadas para encontrar la mejor lnea de expresin. Para utilizar de forma econmica plantas para produccin de protenas, es esencial maximizar la expresin de los transgenes y la acumulacin de protena recombinante. Pueden aparecer dificultades tcnicas cuando se utilizan las plantas transgnicas para producir protenas extraas. El rendimiento de las protenas recombinantes puede ser incrementado si se aumenta la estabilidad de la protena, o del RNAm, su transducibilidad o se aumenta la fuerza del promotor. Para algunas protenas recombinantes, su acumulacin se aumenta si se hace dirigir esta protena hacia un compartimento subcelular como el retculo endoplasmtico o las vacuolas. Secuencias especificas dentro de un RNAm pueden afectar a la estabilidad y trasducibilidad del mensaje en clulas vegetales. En muchos casos, el uso de genes sintticos en plantas optimizadas aumentan drsticamente la acumulacin de protena recombinante. Adems el uso de promotores fuertes es critico para maximizar el rendimiento de protenas recombinantes. Puede ser deseable utilizar promotores especficos de tejidos inducidos sintticamente como es el caso del LT-B (vacuna contra el clera y el ETEC.) MODELOS DE SISTEMAS VEGETALES El tabaco transgnico como sistema para producir vacunas recombinantes proteicas no es un buen mtodo debido a sus altos niveles de alcaloides y nicotina. Patata, tomate y maz tiene mejores ventajas practicas y moleculares como sistemas de produccin de vacunas. Todos ellos poseen tejidos vegetales comestibles, los cuales pueden ser administrados a animales para su alimentacin. Una estrategia a desarrollar seria la expresin especifica en tejidos para que se acumulen estas protenas recombinantes especficamente en el tejido que va a servir de alimento para la vacunacin. El confinamiento de la expresin de una protena heterloga a un rgano especifico de la planta puede ser beneficioso a la hora de regenerar la planta transgnica as como la acumulacin de protena recombinante en altos niveles puede ser nocivo para el desarrollo de la planta. PATATA Ventajas de usar la patata como sistema de produccin de vacunas experimentales.

n gentica por A.tumefaciens con relativa pequea transformacin y tiempos de generacin.

tubrculos .

cidad para alimentar con tubrculos tanto a animales como al hombre. Los tubrculos son el rgano de almacenamiento en la planta de la patata y pueden ser almacenados durante un tiempo antes de ser consumidos. Las protenas extraas tiene una alta capacidad de sobrevivir durante largos periodos de tiempo en el tubrculo mientras este no sea daado. Los beneficios de poder ser almacenados sin haber sido sometidos a ningn proceso, hacen a las patatas muy deseables como sistema de produccin de vacunas para los animales que comen patatas crudas. Se estn desarrollando estudios sobre inmunogenicidad con tubrculos de patata en ratones y seres humanos voluntarios. Una desventaja de estos tubrculos es que no tienen un alto contenido en protenas es decir, las patatas tienen aproximadamente un 2% de protena de su peso total por lo que, un gramo de tejido de tubrculo, contiene al menos 20 mg de protena. Para un gramo de tubrculo que contiene 1 mg de protena recombinante, esta ultima debe ser un 5% del total de protena en el tejido del tubrculo. Para tejidos con un mayor contenido proteico, como 10% de protena, para producir 1mg de protena recombinante por gramo de tejido, se requiere un nivel de expresin de protena de al menos un 1%. TOMATE Las ventajas de los tomates incluyen :

mltiples subunidades de vacunas en una planta de semillas que pueden ser almacenadas a altas temperaturas

Una desventaja es la necesidad de crear homocigotos para la continuacin de las lneas o para el anlisis de la descendencia de cada individuo, por su contenido del transgen y

tambin porque los tomates, al igual que las patatas, no tienen un alto contenido en protenas. PLTANO Los pltanos transgnicos son nuestro mejor mtodo para la produccin de vacunas orales para el hombre. Alguna de las ventajas son:

propagacin clonal. Las desventajas estn en la dificultad de crear plantas transgnicas de bananas. La regeneracin y el crecimiento necesarios para la maduracin y produccin del fruto, puede llegar incluso a tres aos. El contenido proteico del pltano es aproximadamente del 1%. Recientes estudios en biologa molecular de pltanos, han identificado varios genes que son regulados positivamente durante la maduracin del fruto, y cuyos promotores son muy apropiados para la expresin especifica en tejidos de vacunas comestibles. CANDIDATOS A VACUNAS Las vacunas tpicas estn compuestas por organismos patgenos muertos, organismos vivos atenuados o estirpes de organismos patgenos cuyo husped difiere del de la especie que va a ser vacunada. Investigaciones recientes en inmunologa proponen las subunidades de vacunas como una nueva alternativa. Una subunidad esta compuesta por una o ms protenas o componentes del organismo patgeno que inducen al husped a aumentar una respuesta inmune. Un ejemplo de subunidad de vacuna es el antgeno de la cpsida del virus de la hepatitis B. Este antgeno (HbsAg) ha sido utilizado con xito contra el virus de la hepatitis B (HBV). Este es una protena de la cpsida del virus y aparece de tres formas en la cpsida nativa viral, diferencindose en sus aminocidos terminales. Las subunidades comerciales estn compuestas por la forma ms corta, la protena S. La vacuna se produce en un sistema de produccin en levaduras y se ensambla en partculas esfricas llamadas VLPs (virus-like particles) que son muy similares a las cpsidas nativas del HBV. Esta fue la primera subunidad recombinante usada como vacuna. Esta se administra en tres inyecciones que contienen de diez a veinte microgramos de HbsAg en cada dosis. La produccin de VLPs en sistemas de cultivos celulares de insectos infectados con Baculovirus se han descrito para los siguientes agentes patgenos:

Virus de la enfermedad del caballo africano Virus de la lengua azul Virus de Dengue Hv190SV Virus de Hawai Hepatitis B Hepatitis E Virus de Norwalk Parvovirus Rubeola Papilomavirus Virus hemorrgico del conejo

Muchos de estos pueden ser candidatos para su produccin en plantas como subunidades de vacunas. Si el ensamblaje de los VLPs puede ser acompaado de un sistema in vitro su potencial estara disponible para ensamblarlo dentro de una clula vegetal. INMUNOGENICIDAD ORAL Y ADYUVANTES Una exitosa vacuna oral sera aquella que estimulase el sistema inmune de la mucosa para producir una respuesta protectora inmune contra el agente infeccioso. La estimulacin del sistema inmune a travs de la mucosa para producir un nivel similar de anticuerpos circulantes, comparables a los que habra con una inyeccin va parenteral, normalmente requiere mltiples dosis de antgenos, bastantes mas de lo que se necesita por va parenteral. Una vacuna oral debe ser resistente a proteasas y al bajo pH del estomago para poder alcanzar las clulas receptoras del intestino donde se encuentran las clulas M. Estas transportan partculas y peptidos hasta tejidos linfoides subyacentes a la membrana mucosa. Las partculas parecen ser mucho ms efectivas con las clulas M de lo que son los peptidos como inmunognicos. Antgenos que forman estructuras multimricas o heteromricas son probablemente mejores candidatos para ser vacunas porque estimulan mejor la mucosa que las protenas solubles. Hay muchos mtodos de presentar los frmacos o las vacunas orales: encapsulacin en microesferas lipdicas, precipitados fosfolpido-calcio, polmeros mucoadhesivos.

La produccin de vacunas orales en plantas proporcionan un sistema de encapsulacin con paredes celulares y membranas celulares que protegen al candidato como vacuna en el estomago. La digestin del material vegetal puede proporcionar una lenta liberacin de la vacuna a lo largo del sistema digestivo que hara despertar al sistema inmune de la mucosa. Los adyuvantes son sustancias que aumentan la respuesta inmune, y se usan normalmente como vacunas inyectables. Algunos se encuentran bajo estudio para uso en la mucosa, y entre ellos destacamos la enterotoxina lbil al calor (LT) que proviene de una cepa de Escherichia coli (ETEC) y la toxina colrica (CT) de Vibrio colera. LT y CT son similares en estructura, funcin y cualidades inmunolgicas. Cada molcula de holotoxina esta compuesta por una subunidad A y cinco subunidades B de manera que forman un pentmero. Las subunidades B cuando se ensamblan pueden unir gangliosidos GM1 en la superficie de las clulas M en el tracto digestivo. Para estudios animales CT o LT pueden aadirse junto con una sustancia oral que aumente la respuesta inmune. Los efectos txicos de CT y LT hacen imposible su uso en humanos, sin embargo algunos mutantes de CT y LT se estn estudiando como posibles adyuvantes de la mucosa. Seria muy interesante el uso de vacunas comestibles de plantas sin necesidad de un adyuvante, sin embargo es necesario para algunos antgenos. Tambin es posible modificar la planta para que produzca el adyuvante, o si no una forma mutante del adyuvante que no produjese efectos txicos. Esto posibilitara la coadministracion del antgeno con el coadyuvante. Normalmente la cantidad de coadyuvantes es menor que la cantidad de antgeno cuando se presentan oralmente.

LT-B como vacuna contra el colera y el ETEC: En 1995 se demostr que si se alimentaban a ratones con tubrculos transgnicos que producan la subunidad B de la LT toxina, estos producan suero y anticuerpos de la mucosa contra la protena LT-B. Esta protena LT-B recombinante ha sido sintetizada en plantas de tabaco y patata y se ha visto que siguen manteniendo su capacidad de auto ensamblaje y formacin de estructuras pentamricas. La planta produce LT-B unida a gangliosidos GM1 que son reconocidos por anti-LT anticuerpos, cuando se alimentaban estos ratones con tubrculos LT-B. Esto se produce gracias a la produccin de sIgA de la mucosa y IgG del suero. Experimentos in vitro con clulas Y-1 adrenales comprobaron que los anticuerpos neutralizaban la toxina LT. b) EJEMPLO DE VACUNA CONTRA UN AGENTE PATGENO VIRAL Hepatitis B:

Las vacunas comerciales contra el HBV incluyen protenas recombinantes de la cpsida del virus de la hepatitis B como antgeno (HBsAg). Este antgeno fue la primera vacuna recombinante hecha con slo un transgen. HbsAG se expreso en plantas de tabaco y patata y se vio que se ensamblaban como VLPs(virus-like protein) siendo muy similares a las producidas comercialmente por levaduras. Los resultados obtenidos en tabaco fueron comparables con los de levaduras en cuanto a su estimulacin de la respuesta inmune. La nica limitacin de este proyecto fue el bajo nivel de expresin de partculas en el tejido vegeta. Cerca de un 0.01% del total de protena soluble era protena HbsAg recombinante, aproximadamente 1 microgramo por gramo fresco usando el promotor especifico de la patatina de tubrculos. Recientes experimentos han logrado aumentar mucho el nivel de expresin en tubrculos d patata. Esto permitir futuros estudios para probar su inmunogenicidad oral. OTROS VLPs Y ANTIGENOS PARA VACUNAS EXPRESADOS EN PLANTAS Un problema comn en todos los experimentos que se refieren a expresin de protenas forneas en la planta, es el bajo nivel de expresin de esta protena en el material vegetal. Normalmente una dosis oral de una vacuna requiere mucha mas cantidad de antgeno que una vacuna administrada por va parenteral, por lo que es necesario determinar exactamente cual es la cantidad de antgeno de una dosis que se necesita para que sea efectiva. Avances en biotecnologa como la produccin de genes sintticos y nuevos descubrimientos sobre expresin en tejidos vegetales permitirn un mayor nivel de expresin de las protenas recombinantes. Adems las futuras vacunas comestibles que sean producidas en plantas tambin expresaran un adyuvante como el LT(o un mutante no toxico de LT). LUCHA CONTRA LA AUTOINMUNIDAD Aunque el suministro oral de los antgenos derivados de agentes infecciosos estimula a menudo el sistema inmunitario, la ingesta de auto antgenos ( protenas procedentes de tejidos sin infectar en in individuo que no ha recibido tratamiento) puede en ocasiones suprimir la actividad inmunitaria, fenmeno este que se observa con frecuencia en los animales de experimentacin. Nadie sabe dar la razn de esa diferencia. Algunas de las pruebas de que la ingestin de autoantigenos podra suprimir la autoinmunidad se han obtenido investigando la diabetes tipo I, resultado de la destruccin inmunitaria de las clulas del pncreas productoras de insulina (clulas beta).Esa labor destructora progresa calladamente conduciendo a una perdida de clulas beta que conduce a una grave deficiencia de insulina.(hormona que se necesita para que las clulas capten la glucosa de la sangre y obtener energa).Por culpa de esta perdida suben los niveles de azcar en sangre. Las inyecciones de insulina ayudan a controlar la diabetes, pero no la curan. Los diabticos se hallan expuestos a un riesgo elevado de complicaciones graves.

A lo largo de los ltimos 15 aos se han identificado varias protenas de la clula beta capaces de despertar autoinmunidad en personas predispuestas a la diabetes tipo I. Los principales culpables, sin embargo, son la insulina y la cido glutmico descarboxilasa(GAD). Se ha progresado tambin en la deteccin del momento de incubacin de la diabetes. El prximo paso a dar ser encontrar el camino para detener las bases del proceso antes de que aparezcan los sntomas. Con este propsito se ha trabajado en vacunas contra la diabetes basadas en plantas que, como la patata, contengan insulina o GAD ligadas a la subunidad B inocua de la toxina del V. Cholerae (para potenciar la captacin de los antgenos por las clulas M). La administracin de las vacunas a unas capas de ratones en los que se haba inducido la diabetes contribuyo a suprimir el ataque inmunitario y prevenir o retrasar la elevacin del azcar en sangre. No se han conseguido todava plantas transgnicas que produzcan las cantidades de autoantigenos necesarias para una vacuna viable contra la diabetes humana u otras enfermedades autoinmunitarias. Pero se estn explorando diversos esquemas prometedores para vencer esta y otros retos, igual que se avanza en el terreno de las enfermedades infecciosas. A las vacunas comestibles para combatir la autoinmunidad y las enfermedades infecciosas les quede un largo camino por delante antes de que estn listas para las pruebas a gran escala con humanos. Los obstculos tcnicos, no obstante, parecen superables. Nada seria ms satisfactorio que proteger la salud de millones de nios, ahora indefensos. OTROS PRODUCTOS Estos comprenden una gran variedad de productos que pueden ser manufacturados en plantas transgnicas, y que tienen un comn denominador: tienen un relativo alto valor y su produccin en plantas transgnicas es ms barata que los procedimientos clsicos. Podramos incluir: -oligopptidos y protenas como teraputicos y para investigacin biomdica. -Oligmeros y polmeros de azcar -Alcaloides y fenoles -Enzimas para humanos y animales . No se puede negar que los productos manufacturados estn en auge, pero todava no se tiene todo el acceso al publico mas que nada por consideraciones de propiedad, ya que

debemos tener en cuenta que hasta llegar al publico un producto debe pasar por varias etapas de licencia y aceptacin por parte de las autoridades y del propio publico. OLIGOPEPTIDOS Y PROTEINAS Un ejemplo que los investigadores intentan producir son las leuencefalinas es semillas de plantas transgnicas. Estos son unos neuropptidos que comprenden cinco aminocidos(Try-Gly-Gly-Phe-Leu) con propiedades opiceas. La estrategia a seguir es la de insertar este pentapptido en la albumina 2S de semillas. Se eligieron estas albminas porque son solubles en soluciones con baja concentracin salina y porque son muy abundantes entre las protenas de almacenamiento en semillas. Es muy importante elegir correctamente el sitio de insercin para que el plegamiento en cuerpos proteicos, no se dae. Se construyeron cDNAs para genes quimricos de albumina 2S en los cuales el cdigo para los 5 aminocidos de las leuencefalinas se reemplazaron por los de una albumina modificada. Estos genes quimricos de insertaron en cassettes de transformacin que contenan tambin elementos cis reguladores y marcadores seleccionables. La transformacin fue hecha en A. thaliana y Brassica napus mediante A. tumefaciens. Las semillas se cosecharon y se extrajo la albmina, se purifico y se comprob la presencia de leuencefalinas en las semillas transgnicas de A.Thaliana y B.napus. El rendimiento fue aproximadamente de 200 nmol/g semilla en A. Thaliana y 10-50 nmol/g semilla en B. Napus. Otro hecho importante realizado en plantas transgnicas fue la produccin de seroalbmina (HSA), concretamente en plantas de tabaco y patata. En el hombre la HSA se sintetiza en el hgado como prepro-albumina, pero en plantas se ha intentado modificar su gen para que se produzca directamente la albumina madura en la planta. Se observo que era importante el pptido seal Asp-Ala-His-Lys en ambas plantas. Para patata se usaron discos de tubrculos, se transformo con A. Tumefaciens y se seleccionaron en un medio con kanamicina. Los niveles de HSA se evaluaron por inmunoblot. Las hojas contenan un 0.02 % de HSA del total de protena soluble. Resultados muy parecidos se observaron en tabaco, y se observo adems que el procesamiento de la protena precursora era dependiente del tipo de secuencia seal. Aun as, tendremos que esperar mucho hasta comercializar a gran escala estas patatas transgnicas.

POLIMEROS Y OLIGOMEROS DE AZUCAR Los tubrculos de patata transgnica se han usado como productos manufacturados por la presencia de un oligosacrido cclico; las ciclodextrinas (CDs). Estos oligosacridos poseen unidades de glucopiranosa unidos con enlaces alfa, beta y gamma (1-4) y forman complejos de inclusin con sustancias hidrofbicas que les hacen ms estables. Estas CDs tienen aplicaciones farmacuticas adems de otros usos. Se trabajo con el gen de la ciclodextrina glicosil-transferasa de la bacteria Klebsiella pneumoniae y se uni a un promotor de la patatina especifico de tubrculo. La transformacin se hizo con A. Tumefaciens y aunque el RNAm de la enzima no se pudo detectar y los niveles de CD en los tubrculos no pudieran ser precisados los investigadores estiman que cuando la produccin de CD alcance al menos un 10% en el almidn del tubrculo, este podr ser comercializado. ALCALOIDES Y FENOLES Los alcaloides propanos, hiosciamina (forma racmica de la atropina ) y escopolamina son de uso farmacutico y actan como agentes anticolinrgicos en el sistema nervioso parasimptico. La planta con la que se trabajo, que sintetizaba hiosciamina es una solancea , Atropa belladona. Teniendo en cuenta la ruta metablica desde la hiosciamina a la sopolamina los estudios se centraron en la enzima hiosciamina -6--hidrolasa (H6H). Esta enzima convierte la hiosciamina en 6--hidroxihiosciamina para mas tarde sufrir una epoxidacin para dar escopolamina. La estrategia a seguir fue el aislamiento del DNA que contena la H6H de Hyoscymun niger y expresarlo en la A. belladona transgnica. Se incluyo junto al gen un promotor 35S, un terminador Nos, y la transformacin se hizo con A. tumefaciens. Se selecciono en un medio con kanamicina y se hizo un western para comprobar los niveles de H6H. Se autopolinizaron las To obteniendo la descendencia T1 . Esta generacin T1 se observo que contenan altos niveles de escopolamina en sus hojas, pero no-hiosciamina, adems se vio que los alcaloides se sintetizaban en las races y eran transferidos a las partes altas de la planta. Concretamente se observo hasta un 1.2% de escopolamina en hojas. Posiblemente la combinacin de mtodos de reproduccin convencionales y expresin de H6H por transformacin gentica podrn incrementar y estabilizar en el futuro la produccin de escopolamina. ENZIMAS PARA EL HOMBRE Y OTROS ANIMALES

Los animales monogstricos has perdido las capacidad de utilizar el fsforo contenido como fitato en semillas de plantas cultivadas. En los estudios realizados se intento introducir la fitasa de Aspergillus niger en semillas de tabaco. Esto hacia que no se tuviera que aadir fsforo o fitasa fngica a este cultivo. Pero adems los autores de este experimento se plantean el insertar este gen que codifica para la fitasa en cosechas que normalmente se usen como alimento. Un ejemplo par el hombre podra ser la produccin de protenas biorreactivas. En este sentido hay muchas limitaciones por la dificultad de producir protenas humanas en cultivo de tejidos humanos, y tambin en bacterias por los procesos de glicosilacin que requieren las protenas humanas y cuya capacidad no poseen estas bacterias. Existen tres caractersticas que se requieren para los productos modificados genticamente: -Seguridad medica -Pureza e identidad con la protena natural -Bajo coste de produccin Estas caractersticas son indispensables a la hora de tratar con expresin heterloga de protena humana para tratamientos mdicos. Las plantas no son huspedes de agentes patgenos del hombre, y sin embargo tienen la capacidad de modificaciones post-transcripcionales, adems d no haber opiniones negativas contra la experimentacin con plantas, no as con los animales, por eso se pueden explotar para el beneficio del hombre. Aqu se intento utilizar una planta transgnica como sistema bioproductor para la expresin heterloga de genes humanos. Concretamente se uso la planta de tabaco para expresar una protena C humana (hPC) que es un complejo serina proteasa que tiene una potente actividad anticoagulante y un valor significativo como protena para usos teraputicos. Esta hPC es una protesa dependiente de la vitamina K importante en la cascada coagulacin / anticoagulacin. Esta es segregada desde el hgado ala sangre como cimgeno para luego sufrir complejas modificaciones co y post-transcripcionales. El gen de la hPC se introdujo en plantas de tabaco con un promotor 35S y la transformacin fue llevada a cabo por A.tumefaciens. Los resultados obtenidos no fueron muy satisfactorios ya que solo se logro alcanzar un 0.002% de hPC del total de protena soluble en la planta transgnica de tabaco.

Se hicieron otros estudios para expresar otra protena glucocerebrosidasa (hGC) de importancia en el hombre ya que causa la enfermedad de Gancher cuyos enfermos lo que hacen es acumular glucosiceramidas en el hgado, bazo, huesos largos como los de las rodillas y en clulas reticuloendoteliales lo que requiere administraciones intravenosas de glucocerebrosidasas humanas modificadas ( como la cerdaza), cuyo coste es muy alto siendo comercialmente atractiva si produccin en plantas transgnicas. Se introdujo el DNA que contena hGC en un cassette de transformacin de A.tumefaciens pero en vez de utilizar un promotor 35S se uso un promotor MeGA (propietery inducible plant promoter). Las plantas transgnicas obtenidas expresaron un alto nivel de transcritos de hGC bajo induccin. Adems las plantas transgnicas de tabaco inducidas producan una glicoprotena de 69 KD que reaccionaba de forma contraria con los anticuerpos monoclonales anti-hGC y que es aparentemente activa enzimaticamente. Esto indica que al menos una parte de la protena heterloga es correctamente glicosilada y plegada. Los investigadores demostraron la co-expresin de la alfa y beta globina de la hemoglobina humana HbA en plantas transgnicas de tabaco. Mostraron que la Hb recombinante, un complejo proteico multimrico, puede obtenerse de una planta. Obviamente hay todava un largo camino por recorrer -de la expresin hPC y hGC en plantas de tabaco- hasta que puedan ser productos aceptables teraputicamente y que sern adecuados para el tratamiento mdico. Sin embargo la produccin de protena humana para uso teraputico en plantas transgnicas parece ser una atractiva tentativa. TAXOL Este diterpeno, ha sido establecido como un potente agente quimioteraputico, produciendo una excelente actividad contra una amplia variedad de cnceres, incluyendo el de ovarios y mama. Este compuesto es extrado de la corteza del tejo, Taxus brevifolia , y aunque se han hecho muchos intentos para desarrollar su produccin en cultivos celulares, la sntesis total no es todava comercialmente viable. Lo que s se ha logrado es la sntesis de unos anlogos, taxotere y el bacatn III , aunque se esta trabajando mucho en conocer la ruta de biosntesis del taxol, tanto las enzimas implicadas, como los genes que las codifican. EPITOPOS

Son pequeos peptidos que tienen una considerable importancia recientemente por ser una fuente potencial para la produccin de nuevas vacunas. Aunque estos peptidos libre, a menudo, pueden estimular la produccin de anticuerpos, su inmunogenicidad puede ser incrementada presentndolos en mltiples copias en la superficie de protenas portadoras. Por esto, han sido desarrollados varios sistemas en los cuales los epitopos son fusionados junto con una macromolcula con poder de autoensamblaje que a menudo son partculas vricas. El uso de virus vegetales para esta aplicacin tiene una serie de ventajas:

Los virus vegetales crecen extremadamente bien en sus huspedes y se obtiene un alto nivel de partculas vricas. La purificacin de estas partculas adems es sencilla. Muchos virus vegetales son termoestables llegando alcanzar con ello la esperanza de producir vacunas en las que no se requiera refrigeracin. El reactor usado para el crecimiento del material es la planta, que es barata y fcil de mantener.

Un ejemplo muy estudiado es el desarrollo de un sistema con epitopos basados en el CPMV ( cowpea mosaic virus) que infecta a Vigna unguiculata, en el que mediante la expresin de secuencias heterlogas en la superficie del virin se producen las CVPs ( chimaeric virus particles). Estos CVPs tienen propiedades inmunolgicas ya que llevan un inserto, es decir, el epitomo, que es el que verdaderamente posee las caractersticas inmunolgicas. Epitopos que estn siendo investigados derivan del rhinovirus humano (HRV), del virus VYH, virus de la enfermedad del pie y de la boca (FDMV), parvovirus canino, virus del sarampin, Staphylococus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Plasmodium falciparum y otros agentes no patgenos como las hormonas, antgenos de clulas tumorales, protenas estructurales y RGD ( que contienen peptidos). Los estudios mas avanzados en este campo han utilizado el CPMV. Tras el anlisis de su estructura tridimensional se ha comprobado que los bucles existentes entre sus cadenas son los sitios mas adecuados para la insercin de estos epitopos, concretamente en la hlice BC de la protena S, aunque estudios mucho mas recientes demuestran que la insercin de secuencias heterlogas en otras hlices de las protenas de la cpsida del virus. Esta insercin de secuencias heterlogas no afectan a la replicacin del virus en el vegetal.

Como la viabilidad y conformacin del eptopo son muy importantes por su uso teraputico en la respuesta inmune, el conocimiento de la configuracin exacta de un eptopo expresado seria un gran beneficio para la ingeniera de vacunas potenciales. El desarrollo de productos farmacuticos mediante el uso de ingeniera de virus vegetales debe aplicar todos los criterios regulados existentes para poder acceder a los ensayos clnicos en humanos. Esto requiere un estudio completo pre-clnico en tejidos aislados y en animales que puedan generar datos que sirvan para los posteriores ensayos clnicos. Estos estudios incluyen la validacin de productos especficos y procesos tecnolgicos, estudios de seguridad, resistencias en animales de experimentacin, estudios de formulacin y estabilidad, junto con precisos controles de calidad. El proceso entero esta estrictamente regulado por las autoridades, FDA(The Food and Drug Administration) en los Estados Unidos y en el MCA (Medicines Control Agency) en el Reino Unido. Se necesita el desarrollo de una formulacin apropiada de CVPs purificadas, en conjuncin con un adyuvante apropiado para la administracin parenteral, para facilitar la respuesta inmune. Por ello son necesarios los controles de calidad para demostrar la consistencia y calidad del producto. Los CVPs ofrecen distintas ventajas como vacunas. La particular naturaleza de los CVPs las hace apropiadas para la produccin de una respuesta mucosal y sistmica inmune. El uso de plantas como vehculos de produccin ofrece ventajas en trminos de seguridad ya que la mayora de agentes patgenos de cultivos celulares de mamferos no los son de plantas. De momento no se ha encontrado, de todos los que se conocen, ningn agente patgeno viral de plantas que lo pueda ser del hombre. Resultados de estudios in vitro e in vivo indican que el CPMV no infecta a mamferos y no evidencia efectos patolgicos. Se espera que como resultado de los esfuerzos realizados por desarrollar esas tcnicas en las que participan proteinas de la cpsida de los virus, pronto podamos contar con nuevos producto comercial y teraputicamente viables para su uso en humanos. VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LAS VACUNAS COMESTIBLES. Las plantas y los rboles podran cultivarse in situ, sin excesivo coste, con los mtodos tradicionales del lugar. Y como muchos cultivos se regeneran fcilmente, habra siempre cosecha sin q los campesinos tuvieran que comprar las semillas o las plantas ao tras ao. Las vacunas cultivadas in situ ahorraran los inconvenientes logsticos y econmicos del transporte de las preparaciones tradicionales con su obligada conservacin a bajas temperaturas hasta llevar a sus lejanos puntos de distribucin. Al tomarse por va oral, se prescindira de las jeringuillas, que, costes a parte, constituyen una fuente de infecciones si se contaminan.

Pero la investigacin realizada en los ltimos diez aos con animales, y algunas pruebas restringidas con personas, levantan una fundada esperanza en torno a la viabilidad de las vacunas comestibles. Parece, a s mismo, verosmil que ciertas vacunas comestibles puedan suprimir la autoimunidad, fenmeno en cuya virtud las defensas del organismo atacan por error los tejidos normales, sin infectar. Entre las enfermedades autoinmunitarias que se podran prevenir o aliviar se encuentran la diabetes tipo I, la esclerosis mltiple y la artritis reumatoide. Las vacunas clsicas presentan su riesgo: aunque pequeo no deja de ser preocupante. Los microrganismos de la vacuna pueden despertar provocando la enfermedad contra la que se pretenda defender. Por ese motivo los laboratorios prefieren las preparaciones de subunidades, compuestas fundamentalmente por protenas antignicas, separadas de los genes del agente infeccioso. Ocurre, sin embargo, que las vacunas de subunidades son caras, hay que purificarlas y deben conservarse refrigeradas. Las vacunas comestibles se parecen a las preparaciones de subunidades en las que de han manipulado para que contengan los antgenos pero no los genes que posibilitaran la formacin del patgeno entero. Pero antes de abordar los efectos de las vacunas comestibles en las personas, haba que despejar numerosas incgnitas. Se lograran transformar las plantas para que aportaran genes que produjeran copias funcionales de las protenas especificadas?. Cundo las plantas comestibles se administraran a los animales de experimentacin, se degradaran los antgenos en el estomago antes de ejercer el efecto buscado?(para evitar precisamente dicha degradacin, se administraran por va parenteral las vacunas habituales de subunidades.) Si los antgenos superaran ese obstculo, Atraeran la atencin del sistema inmunitario? Seria la respuesta lo suficientemente potente como para defender los animales frente a la infeccin? Haba que determinar, adems, si las vacunas comestibles promoveran la inmunidad mucosal. Muchos patgenos penetran en el organismo a travs de la nariz, boca y otros resquicios. Por eso las primeras barreras que se encuentran se hallan en las membranas mucosas que tapizan las vas respiratorias, el tubo digestivo y el tracto reproductor. Tales membranas constituyen el mayor obstculo disuasor contra la invasin del patgeno. Si la respuesta inmunitaria mucosal es eficaz, genera anticuerpos secretores, molculas que se lanzan a las cavidades de esos conductos, neutralizando cualquier agente infeccioso que le salga al paso. Una reaccin eficaz activa tambin una respuesta sistmica; en ella, las clulas circulantes del sistema inmunitario contribuyen a la destruccin de invasores en lugares remotos. Las vacunas inyectadas orillan las membranas mucosas y apenas estimulan las respuestas inmunitarias de las mucosas. Pero las vacunas comestibles entran en contacto con el revestimiento del tubo digestivo. En teora, pues, activaran ambos tipos de inmunidad, la mucosal y la sistmica. Doble efecto que contribuira a mejorar la proteccin contra muchos microrganismos incluidos los causantes de la diarrea.

Adems la alimentacin de los animales de experimentacin con tubrculos o frutos portadores de antgenos pueden evocar respuestas inmunitaria sistmicas o de mucosa que los protegen, total o parcialmente, ante la exposicin subsiguiente de patgenos reales o frente a toxinas microbianas. Las vacunas comestibles les han proporcionado cierta proteccin frente al virus de la rabia, Helicobacter pylori y el virus entrico del visn. No es del todo sorprendente que los antgenos administrados a travs de la planta persistan tras su curso por el estomago y alcancen y activen el sistema inmunitario. La dura pared externa de las clulas vegetales sirve al parecer de armadura temporal para los antgenos, conservndolos mas o menos salvo de las secreciones gastricas. Cuando esa pared termina por romperse en el intestino, las clulas liberan gradualmente su cargamento de antgenos. La cuestin clave estriba en la viabilidad de las vacunas comestibles para el hombre. En 1997 los voluntarios que ingirieron trozos de patatas crudas peladas que contenian un segmento benigno de la toxina de E. coli (la subunidad B), presentaron respuestas inmunitarias mucosales y sistemicas. Si las vacunas comestibles pueden realmente proteger al ombre contra las infecciones es, sin embargo, una cuestion todava por determinar. En resumen, los estudios realizados en animales y personas proporcionan una prueba de principio. Respaldan la estrategia. Pero quedan muchas cuestiones pendientes que deben abordarse. La primera: la escasa cantidad de vacuna que una planta produce. Puede incrementarse dicha produccin de varias maneras; por ejemplo, ligando los genes con elementos reguladores que aviven la actividad de los genes. Resuelto ese problema, habr que establecer que cantidad de alimento con vacuna comestible proporciona una dosis predecible de anfgeno. En segundo lugar, tendra que potenciarse la posibilidad de que los antgenos activaran el sistema inmunitario sin que se degradara antes en el organismo. El uso de estimuladores generales ( adyuvantes) y una mejora direccin de la selectividad para el sistema inmunitario podran compensar en parte una produccin baja de antgenos. Una de las estrategias para incrementar la selectividad implica la unin de los antgenos a molculas que se engarcen bien en las clulas M, componentes del sistema inmunitario que se encuentran en el forro interno del intestino. Las clulas M captan muestras materiales que han entrado en el intestino delgado ( incluido los agentes infecciosos) y las pasan a otras clulas del sistema inmunitario, como las clulas presentadoras de antgeno. Los macrfagos y otras clulas presentadoras de antgenos trituran las adquisiciones de ese tipo y exponen los fragmentos proteicos sobre la superficie celular. Si los leucocitos de la sangre llamados linfocitos T coadyuvantes reconocen los fragmentos como extraos, promueven que los linfocitos B (clulas B) segreguen anticuerpos neutralizantes y contribuyen a iniciar un ataque ms amplio sobre el enemigo descubierto.

La investigacin trabaja tambin en otros frentes. Las plantas muestran, a veces, un crecimiento pobre cuando se les exige producir grandes cantidades de una protena fornea. Problema que se acabara si se lograra equipar a las plantas con elementos reguladores que indujeran la activacin de los genes de antgenos en el instante deseado o en las partes comestibles. Por si fuera poco, cada tipo de planta presenta sus propios problemas, como ya hemos descrito en apartados anteriores. Importa a si mismo asegurar que las vacunas deben potenciar la respuesta inmunitaria no inviertan el sentido de su accin y supriman la inmunidad. La ingestin de ciertas protenas pude provocar que el organismo bloquee su respuesta a las mismas. Para determinar las dosis seguras y eficaces y el calendario de la administracin de las vacunas comestibles la industria necesita mejorar sus instrumentos de manipulacin que influyan sobre la accin del antgeno suministrado y saber si estimulara o bloqueara la inmunidad. Un punto final digno de estudio concierne a la posibilidad de que las vacunas ingeridas por la madre protejan indirectamente a los hijos. En teora una madre podra comer un pltano o dos y disparar a si la produccin de anticuerpos que pasaran al feto a travs de la placenta o al recin nacido durante la lactacin. Hay otros retos vinculados a las dificultades tcnicas. No abundan los laboratorios farmacuticos proclives a financiar la investigacin de productos dirigidos fundamentalmente a mercados situados fuera de los pases ricos. Adems, las vacunas comestibles caen bajo la rubrica de plantas modificadas genticamente, sometidas a un creciente rechazo popular. Cabe, sin embargo, esperar que nuestras vacunas queden fuera de semejante rechazo, toda vez que se trata de salvar vidas y, adems, se cultivaran en espacios restringidos. Igual que otros frmacos estarn sujetas a examen riguroso de los organismos reguladores. LA BATALLA CONTRA LA DESNUTRICIN. No solo progresa la investigacin sobre las vacunas comestibles si no que sigue adelante la bsqueda de alimentos ms nutritivos. Famoso a este respecto es el arroz dorado con el que se pretende suplir la deficiencia en vitamina A que sufren numerosas zonas de Asia, frica e Iberoamrica. La carencia produce ceguera y trastornos inmunitarios, que contribuyen a la muerte de ms de un milln de nios al ao. El arroz constituye un medio ptimo para aportar la vitamina requerida. No se olvide que esa gramnea alimenta a un tercio o ms de la poblacin mundial. Pero las variedades naturales carecen de vitamina A. El arroz dorado, sin embargo, modificado genticamente, sintetiza -carotenos, un pigmento que el organismo convierte en vitamina A. El equipo dirigido por Ingo Potrykus del Instituto Federal Suizo de Tcnica,

y Peter Beyer de la Universidad alemana de Friburgo dio a conocer sus xitos el pasado enero en Science. En mayo una empresa con intereses en los productos agrcolas -Znecacompro los derechos y acord permitir que se donase el arroz a las instituciones que introdujeran los -carotenos en especies de arroz populares en zonas deprimidas y distribuyeran los productos resultantes entre los agricultores, sin cargo alguno. (Zneca espera sacar beneficios de las ventas del arroz mejorado a los pases ricos donde es probable que interesen las propiedades antioxidantes del -caroteno.) Pero el arroz no esta todava listo para su comercializacin. Quedan pendientes muchas pruebas, incluidos los anlisis para comprobar si el organismo humano absorbe bien el caroteno de la planta. Se espera que las pruebas duren hasta el 2003 por lo menos. Mientras tanto, se intenta enriquecer el arroz con una abundancia mayor de caroteno y con otras vitaminas y minerales. El ao pasado Potrykus anuncio el xito conseguido con el hierro. Ms de dos mil millones de personas padecen dficit de hierro. Se investiga tambin en el refuerzo de otros alimentos. En junio, por ejemplo, se informo de la creacin de un tomate que contiene un gen capaz de triplicar la cantidad de caroteno habitual. No se minusvaloran los mtodos tradicionales de cultivo; hay un proyecto internacional centrado en el incremento del contenido de vitaminas y minerales en el arroz y en otros cuatro vegetales, el trigo, maz, alubias y mandioca.