Rev Cubana de Oncol 1998;14(3):171-79

TEMA DE REVISIN
Instituto de Gastroenterologa

CNCER GSTRICO: FACTORES DE RIESGO

Dr. Felipe Piol Jimnez1 y Prof. Manuel Paniagua Estvez2

RESUMEN
La Organizacin Mundial de la Salud seala que el cncer gstrico es una de las neoplasmas ms frecuentes en el mundo contemporneo; constituye la segunda causa de muerte en el hombre y la tercera en las mujeres. Numerosos son los factores de riesgo que se asocian con la aparicin del cncer gstrico en determinadas regiones del mundo; muchos permanecen en discusin y otros se han consolidado con el tiempo. El descubrimiento del Helicobacter pylori y su asociacin con las enfermedades gastroduodenales , ha revolucionado los aspectos clnicos, fisiopatolgicos y teraputicos hasta el punto de considerar la bacteria como agente precursor del cncer gstrico. Por tal motivo, se realiz una revisin de los factores de riesgo y el papel del Helicobacter pylori en la gnesis de la neoplasia gstrica, con el objetivo de conocer mejor su epidemiologa y contribuir a la prevencin del cncer gstrico, mediante estudios que faciliten la deteccin del cncer precoz de estmago. Descriptores DeCS: NEOPLASMAS GASTRICOS/etiologa; FACTORES DE RIESGO; HELICOBACTER PYLORI.

Una de las causas ms frecuente de muerte en el mundo es el cncer gstrico, el cual presenta una incidencia variable en los distintos pases y regiones del planeta.1,2 Sin embargo, en los ltimos aos, se ha observado una disminucin de su incidencia en varias regiones, aunque se seala por C.P. Howson,3 que no se conoce con precisin el motivo de esta cada. En Japn, por ejemplo, uno de los pases de
1. Especialista de I Grado en Gastroenterologa. 2. Especialista de II Grado en Gastroenterologa.

mayor influencia del cncer gstrico, gracias a la poltica sanitaria, el cuerpo mdico, y a los avances tecnolgicos, han logrado mejorar actualmente los aspectos epidemiolgicos y clnico-teraputicos del cncer gstrico. Experiencia que no se ha podido reproducir en el resto del mundo que ha servido de estmulo para redoblar los esfuerzos en el diagnstico temprano del cncer

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gstrico, donde la teraputica tiene implicaciones curativas y no meramente paliativas.4,5

FACTORES DE RIESGO
Se han descrito diversos factores de riesgo del cncer gstrico, los cuales desempean un papel primordial en su gnesis, algunos de ellos permanecen en discusin, y otros, por el contrario, se han ido confirmando de forma cada vez ms clara.6,10,12,13 GENTICOS - Familias de pacientes con cncer gstrico: incidencia 2-3 veces mayor. - Grupo sanguneo A. AMBIENTALES Alimentacin (variable en cada pas): pescados secos y salados, alimentos muy condimentados, carnes rojas, entre otros. Ingestin de alcohol, de bebidas calientes, de nitrato de sodio. Tabaco masticado. Radiaciones.

DISTRIBUCIN GEOGRFICA
Los pases de mayor incidencia de cncer gstrico actualmente son Japn, China, Europa del Este y algunas regiones de Amrica y Sudamrica, como Mxico, Chile, Colombia y Venezuela, entre otros.6-9 Es evidente que estas diferencias geogrficas no slo se atribuyen a razones relacionadas con la calidad del diagnstico y la teraputica aplicada en cada pas, sino que estn influenciadas por una serie de factores de riesgo que difieren en las diversas poblaciones del planeta. Un aspecto interesante se refiere a los estudios de migracin. Se observa que en los emigrantes procedentes de pases de alta incidencia, la enfermedad se comporta como en las personas de los pases receptores. Ejemplo de ello lo constituyen los japoneses que migran a las Islas Hawaii, donde se aprecia una significativa disminucin de su incidencia en los emigrados, contrario a lo que ocurre cuando la migracin es a la inversa.10 En este sentido la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) contina sealando que el cncer gstrico ocupa, por su frecuencia a nivel mundial, la segunda causa ms frecuente de neoplasias, con ms de 470 000 casos nuevos al ao, lo que representa el 10 % del total de tumores malignos registrados.

PREMALIGNOS Gastritis atrfica, metaplasia intestinal y displasia. Anemia perniciosa (20 veces ms frecuente que en sujetos normales). Enfermedad de Menetrier (10 % de asociacin con cncer gstrico). Gastrectoma (ms frecuente en Bilroth II). Oscila entre 5-15 %, despus de 20 aos de operado. Plipos gstricos: hiperplsicos mltiples, mayores de 2 cm con cierto grado de displasia (0,4-4 % de asociacin con cncer gstrico).

SEXO-EDAD
La neoplasia gstrica es ms frecuente en el hombre (2 x 1); se presenta a partir de los 50 aos y se incrementa con la edad.1,6,11

INFECCIOSOS Sobrecrecimiento bacteriano. Helicobacter pylori CaG+.

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OTROS Tratamiento a largo plazo de la lcera pptica. Aspecto solo terico.

Uno de los factores de riesgo de mayor inters actualmente es el infeccioso. El descubrimiento y caracterizacin de la bacteria en 1983, por J.R. Warren y B. Marshall, en Australia,14 no slo provoc una revolucin en la interpretacin de los mecanismos fisiopatolgicos de las enfermedades gastroduodenales, sino que cambi radicalmente su teraputica con resultados alentadores, lo que ha llevado a plantear que el Helicobacter pylori slo coloniza la mucosa gstrica y constituye el agente causal ms comn de la gastritis, la lcera gastroduodenal, el cncer gstrico y el linfoma MALT.15-17 En la actualidad, diversos trabajos tratan de relacionar y asociar la infeccin por Helicobacter pylori con el cncer de estmago; a partir de evidencias epidemiolgicas, anatomopatolgicas y fisiopatolgicas, que han permitido crear varias hiptesis para explicar los mecanismos mediante los cuales la infeccin crnica del epitelio gstrico por esta bacteria evoluciona hacia el cncer gstrico.18-21 Existe concenso acerca de que el adenocarcinoma gstrico es precedido por una secuencia de cambios biolgicos que incluyen: gastritis crnica atrfica, metaplasia intestinal tipo I y displasia, que segn su intensidad y persistencia incrementan el riesgo de contraer cncer gstrico. Estos mismos cambios se han observado en pacientes infectados por Helicobacter pylori, aunque no se ha podido demostrar una relacin causa-efecto. No obstante, la International Agency for Research of Cancer (IARC) y la OMS, categorizaron al Helicobacter pylori como

agente carcinogentico tipo I, a pesar de no existir una demostracin absoluta de la capacidad genotxica o mutagnica de la bacteria.1,22-24 Como mencionamos anteriormente, para explicar la asociacin entre el Helicobacter pylori y el cncer gstrico se proponen diversas hiptesis, la ms aceptada es la planteada por Correa, 25 quien sugiere que la bacteria, al infectar la mucosa gstrica, provoca una gastritis crnica atrfica multifocal, asociada a hiperclorhidria, lo cual facilita el sobrecrecimiento bacteriano, y el aumento de nitrosaminas y nitrosamidas, que tienen alta capacidad mutagnica, por lo cual son las responsables de las lesiones premalignas (fig. 1). Existen diferentes tipos de cepas de Helicobacter pylori con variado potencial cancergeno, especialmente aquellas que presentan la citotoxina asociada al gen A (CaG), las cuales favorece el desarrollo de gastritis atrfica multifocal y metaplasia tipo I, hecho demostrado en pacientes infectados por CaG+, que tiene alta capacidad cancergena, segn los reportes de la literatura mundial. 26-28 Otro hecho importante en la gnesis del cncer gstrico es la disminucin de vitamina C en el jugo gstrico provocada por la bacteria. Esta vitamina tiene propiedades antioxidantes, en consecuencia, su disminucin en el jugo gstrico favorece el desarrollo de tumores,1,22 una vez erradicada la bacteria, los niveles de vitamina C en el jugo gstrico se incrementan alcanzando su valor normal.1,22 Estudios realizados en diferentes partes del mundo sealan una fuerte asociacin entre la metaplasia intestinal y el Helicobacter pylori, acompaado de aumento del pepsingeno II y de hipergastrinemia, en pacientes infectados con la bacteria, por lo que la determi-

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Helicobacter pylori (CaG+)

Gastritis crnica atrfica

Hipoclorhidria

Disminucin de antioxidantes (Vitamina C)

Hipergastrinem ia Factores dietticos Hiperpepsingenem ia Tipo II

Sobrecrecimiento de bacterias reductoras de nitratos

Formacin de carcingenos a partir de nitratos de la dieta

Metaplasia

Displas ia Carcinoma gstrico

Fig. 1. Hiptesis de la gnesis del cncer gstrico asociado a la infeccin

nacin de pepsingeno II y de gastrina srica en pacientes con alto riesgo de neoplasia gstrica han servido como pruebas de pesquisaje. 29,30 El desarrollo actual de la inmunologa y la biologa molecular, ha permitido estudiar seriamente la respuesta inmunolgica local y sistmica durante la infeccin y sealar que en el proceso inflamatorio participan diferentes tipos de clulas como, linfocitos, neutrfilos, macrfagos, clulas mastoides y clulas

no inmunes que, al ser atradas al sitio de la lesin, liberan gran variedad de mediadores qumicos como citoquinas, eicosanoides, radicales libres de oxgeno, componentes del sistema de complemento y neuropptidos, los cuales ejercen determinadas funciones, relacionadas unas con otras, amplificando la respuesta inflamatoria y aumentando la proliferacin celular, con la posibilidad, segn la intensidad y persistencia, de inducir a la aparicin de errores de

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replicacin celular y facilitar el desarrollo del cncer 28-38 (Fig. 2).

Helicobacter pylori CaG + Respuesta inmune exagerada Aumento de la liberacin de mediadores qumicos de la inflamacin: citoquinas, eucosanoides, radicales libres de oxgeno, com ponentes del sistema de complemento y neuropptidos. Increm enta la proliferacin celular Favorece errores en la proliferacin celular (mutaciones) Metaplasia Displasia Cncer gstrico

Generalmente se acepta, que un esquema de erradicacin debe reunir 3 condiciones bsicas: 1. Lograr un porcentaje de erradicacin de por lo menos el 80 %. 2. Presentar una baja incidencia de efectos adversos. 3. No inducir la aparicin de resistencia bacteriana a antibiticos. A partir de estos criterios, se deduce que ninguna monoterapia representa un tratamiento aceptable, no as las terapias duales, triples y cudruples, que se pueden considerar satisfactorias segn los criterios mencionados anteriormente.

Fig. 2. Respuesta inmune. Helicobacter pylori y cancer gstrico.

A la luz de estos conocimientos, la tendencia actual de los investigadores del tema, es evaluar el efecto de la erradicacin del germen como medida preventiva para el cncer gstrico, hecho que requiere de tiempo y de recursos econmicos. Hay evidencias de que la terapia contra el Helicobacter pylori puede revertir las lesiones precursoras del tumor canceroso, hallazgo que estimula el desarrollo de numerosos ensayos clnicos de prevencin en poblaciones de alto riesgo, para la deteccin temprana de esta frecuente neoplasia y conocer mejor el proceso de carcinognesis asociado a procesos inflamatorios crnicos.11 Diferentes esquemas para la erradicacin del Helicobacter pylori se han aprobado en todo el mundo, lo que constituye una meta nada fcil de alcanzar.39

TERAPIAS DUALES
Son aquellas que combinan un inhibidor de la bomba de protones (IBP) con un antibitico, generalmente amoxicilina o claritromicina en esquemas teraputicos de 2 sem de duracin. Estos esquemas no llegan a cumplir los requerimientos de eficacia, pero la combinacin IBP + claritromicina resulta algo ms efectiva que la del IBP + amoxicilina, aunque con el riesgo implcito de desarrollo de resistencia a los macrlidos.41,42

TERAPIAS TRIPLES
En estos casos se combinan 3 frmacos distintos para la erradicacin de la bacteria. Las terapias triples se dividen en 2 grupos; terapia triple clsica y terapia triple moderna.40,43

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TERAPIA TRIPLE CLSICA

Es la terapia que combina 4 o ms dsis diarias de una sal de bismuto, metronidazol y tetraciclina o amoxiclina en esquemas de 2 sem de duracin. Constituye la terapia ms estudiada, y muestra, en forma constante, buenas tasas de erradicacin (88-89 %). A pesar de esto, su administracin es complicada y la incidencia de efectos adversos es alta, lo cual atenta contra su aplicacin.40 Un problema serio de este tipo de terapia es la resistencia al metronidazol, que vara entre las distintas comunidades del planeta.44

clsica con sal de bismuto, se sugiere que este agregado podra llegar a evitar el efecto negativo de la resistencia al metronidazol en las tasas de erradicacin y permite acortar el tratamiento a 1 sem con lo cual disminuye sensiblemente la prevalencia de efectos adversos. Se considera que los porcentajes de erradicacin pueden superar el 90 %.40,47,48 En fin, cualquiera de los esquemas teraputicos expuestos aqu puede ser utilizado en la prctica mdica diaria, con el objetivo de lograr la erradicacin del Helicobacter pylori y promover la prevencin del cncer gstrico. En la gnesis del cncer gstrico podemos concluir que: 1. Intervienen factores genticos y ambientales. 2. Existe concenso en la progresin de la gastritis atrfica multifocal, la metaplasia intestinal, la displasia y el cncer gstrico de tipo intestinal. 3. En la infeccin crnica por la bacteria hay un descenso del cido ascrbico y el turn-over celular; una respuesta inmune exagerada, y un aumento de los radicales libres; condiciones que facilitan el desarrollo del cncer gstrico. 4. El Helicobacter pylori CaG+ aumenta el riesgo de la gastritis atrfica multifocal y la metaplasia. 5. El pepsingeno II elevado, la elevacin de los ttulos de anticuerpo contra el Hp y la hipergastrinemia, sirven como modelo no invasivo para la deteccin del cncer precoz en pacientes de alto riesgo para el cncer gstrico.

TERAPIA TRIPLE MODERNA

Utiliza un IBP con 2 antibiticos; los ms utilizados son amoxicilina, claritromicina, metronidazol y tinidazol en todas sus posibles combinaciones. En este tipo de esquema, la resistencia al metronidazol es menos importante que la resistencia a macrlidos como factor de fracaso del tratamiento.45,46 Esta combinacin teraputica es simple, efectiva y muestra una baja prevalencia de efectos colaterales.

TERAPIA CUDRUPLE
Se denomina terapia cudruple a aquella que adiciona un IBP a la terapia triple

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Finalmente, mostramos una tabla resumen donde relacionamos los factores de riesgo del cncer gstrico y su localizacin.6,49-51
Tabla. Relacin entre los factores de riesgo del cncer gstrico y su localizacin Factores de riesgo Edad Sexo Helicobacter Pylori Factores ambientales Antral Mayores de 50 aos Frecuente en hombres Adquirido en la niez Sobreingesta de nitrato y sal. Dieta pobreen Ca+ y antioxidantes Pocas fibras Localizacin Cuerpo Menores de 50 aos Disparidad de sexo Asociacin poco frecuente Anemia perniciosa Grupo sanguneo A. Gastritis autoinmune. Fundus Menores de 35 aos Hombres, raza blanca No se asocia Familias con cncer colnico hereditario no polipoide y en la poliposis familiar adenomatosas. Se ha detectado Plipos adenomatosos e hiperplsicos gstricos. Marcador gentico de cncer familiar, mutaciones del P53 Poco frecuente Displasia severa (40-70 % (tipo intestinal) adenocarcinoma). 64 % son pobremente diferenciados. 17 % son bien diferenciados. Hay pruebas de inestabilidad gentica: - 42 % adenoma gstrico. - 33 % metaplasia intestinal. Errores de replicacin - 60 % de los cnceres en menores de 35 aos. - Actividad de telomerasa - 100 % de los bien diferenciados. - 90 % de los pobremente diferenciados. - 23 % de la metaplasia intestinal. - 50 % de los adenomas gstricos. No se reportan Tipo Bormann I (polipoideo).

Frecuencia Histologa

Disminucin en el mundo desarrollado. Bien diferenciado

Poco frecuente Indiferenciado o difuso con invasin submucosa extensiva. Infiltrativo. Atrofia por gastritis autoinmune, aumento del pH, hipergastrinemia, hiperplasia de clula, pepsingeno I menos de 20 mg/dl

Origen

Secuencia: gastritis superficial. gastritis atrfica, metaplasia displasia, adenocarcinoma (primero focal y luego confluente).

Metstasis Clasificacin de Bormann

Frecuentemente hepticas. Tipo Bormann I.

Tempranas. Tipo Bormann IV

SUMMARY
The World Health Organization stresses that gastric cancer is one of the most frequent neoplasms at present. It is the second cause of death in men, and the third in women. Several risk factors are associated with the appearance of gastric cancer in certain regions of the world; some of them are being discussed, and others are already consolidated. The discovery of Helicobacter pylori and its association with the gastroduodenal disease have revolutionized the clinical, physiopathological and therapeutic aspects and the bacteria has been considered as the preceeding agent of gastric cancer. For this reason, a review of the risk factors and of the role of Helicobacter pylori in the genesis of gastric neoplasia was made aimed at knowing its epidemiology better and at contributing to the prevention of gastric cancer by studies that make possible the detection of early stomach cancer. Subject headings: STOMACH NEOPLASMS/etiology; RISK FACTORS; HELICOBACTER PYLORI.

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