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SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA

CI ED AD

E BRASILEIRA

L TO A ER M DE D

1a EDIO
RIO DE JANEIRO 2009

IA

C 755

Consenso Brasileiro de Psorase 2009/ Sociedade Brasileira de Dermatologia. 1 ed. Rio de Janeiro: Sociedade Brasileira de Dermatologia, 2009. 116 p.; 1 ed.; 24 cm ISBN 978-85-89240-02-4 1. Psorase. 2. Guia de tratamento. 3. Dermatologia. 4. Sociedade Brasileira de Dermatologia. I. Ttulo. CDD

616.526

Reservados todos os direitos. proibida a reproduo ou duplicao deste exemplar, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrnico, mecnico, gravao, fotocpia ou outros), sem permisso expressa dos autores. Direitos reservados aos autores.

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Diretoria 2009 - 2010


Presidente Omar Lupi (RJ) Vice Presidente Bogdana Victria Kadunc (SP) Tesoureira Maria Fernanda Gavazzoni (RJ) Secretria Geral Maria de Lourdes Viegas (RJ) 1a Secretria Clia L. P Vitello Kalil (RS) . 2o Secretrio Emerson de Andrade Lima (PE) Coordenadores: Cludia Pires Amaral Maia Maria Denise Takahashi Ricardo Romiti

REVISO Lincoln Fabricio REVISO ORTOGRFICA Franquilim Lima de Cerqueira PRODUO GRFICA E EDITORAO ELETRNICA Nazareno N. de Souza MDIA ELETRNICA Samuel Peixoto NORMALIZAO/BIBLIOTECRIAS Rosalynn Leite Vanessa Zampier III

CONSENSO BRASILEIRO DE PSORASE 2009


Autores Aiar Chaul Artur Antnio Duarte Bernardo Gontijo Gladys Aires Martins Ida Gomes Duarte Jackson Machado-Pinto Jesus Rodriguez Santamara Lucia Arruda Luna Azulay Marcelo Arnone Maria Denise Fonseca Takahashi Paulo Antonio Oldani Felix Ricardo Romiti Silvio Alencar Marques Tnia Cestari

Colaboradores Alexandre Gripp Clarice Kobata Igor Brum Cursi Ivonise Follador Maria de Ftima Paim Rodrigues Mariana Soirefmann Roberta Buense Bedrikow

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Prefcio

Com a preocupao de fornecer aos seus associados subsdios cientficos para o tratamento da Psoriase, uma das doenas de maior relevncia dentro de nossa especialidade, a Sociedade Brasileira de Dermatologia est, atravs desta publicao, atualizando o Consenso de Psoriase anteriormente elaborado em 2006. Esta publicao, agora registrada pela ISBN, faz parte do projeto de elaborao de manuais de normas de condutas teraputicas das principais dermatoses, e foi realizada por um grupo de reconhecidos especialistas na rea, coordenados pela Dra. Maria Denise Takahashi. Esses efetuaram uma completa reviso sobre o tema, cujo objetivo definir critrios para as escolhas teraputicas, a fim de que possam auxiliar a prtica dermatolgica diria. A diretoria SBD 2009-2010 sente-se honrada com este trabalho e registra os mais sinceros agradecimentos ao grupo.

Omar Lupi Presidente da SBD Cludia Pires Amaral Maia Diretora de aes institucionais da SBD Coordenadora das aes de Psorase da gesto 2009-2010

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Sumrio
PSORASE CAPTULO 1
Conceito, Epidemiologia, Gentica e Imunopatognese Silvio Alencar Marques 15 5

CAPTULO 2
Manifestaes Clnicas, Diagnstico, Diagnstico Diferencial Maria Denise Fonseca Takahashi 23

CAPTULO 3
Artrite Psorisica e Comorbidades Artur Antonio Duarte e Jackson Machado-Pinto Colaboradores: Ivonise Follador, Lucia Helena Fvaro de Arruda e Maria de Ftima Paim Rodrigues 31

CAPTULO 4
Instrumentos de Avaliao de Gravidade da Psorase Silvio Alencar Marques 37

CAPTULO 5
Tratamento Tpico da Psorase Gladys Aires Martins e Aiar Chaul 41

CAPTULO 6
Tratamento de reas Especiais Lcia Arruda 49

CAPTULO 7
Fotototerapia na Psorase Ida Duarte Colaboradores: Roberta Buense Bedrikow e Clarice Kobata 55

CAPTULO 8
Metotrexato na Psorase Silvio Alencar Marques 63

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CAPTULO 9
Acitretina na Psorase Gladys Aires Martins 69

CAPTULO 10
Ciclosporina na Psorase Jesus Rodriguez Santamaria e Tania F Cestari Colaboradora: Mariana Soirefmann 75

CAPTULO 11
Imunobiolgicos na Psorase Luna Azulay-Abulafia e Paulo Antnio Oldani Felix Colaboradores: Alexandre Gripp e Igor Brum Cursi 85

CAPTULO 12
Outras Modalidades Teraputicas na Psorase Ricardo Romiti 97

CAPTULO 13
Psorase e Infeco Marcelo Arnone e Maria Denise Takahashi 103

CAPTULO 14
Psorase e Gravidez Ida Duarte Colaboradores: Clarice Kobata e Roberta Buense Bedrikow 107

CAPTULO 15
Psorase na Infncia e Adolescncia Bernardo Gontijo e Ricardo Romiti 111

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Alerta
Este Consenso e Guias de Tratamento da Psorase dirigido aos dermatologistas, envolvidos no tratamento de doentes com psorase. Os autores no se responsabilizam por dosagens ou escolhas teraputicas nesse campo, j que se altera rapidamente. Ao empregarem as recomendaes deste consenso, saibam todos os dermatologistas que devero indic-las por sua conta e risco, devendo constantemente se informar sobre novos conhecimentos, subsequentes publicao deste.

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PSORASE
Definio Psorase uma doena inflamatria crnica da pele e articulaes, imunomediada, de base gentica, com grande polimorfismo de expresso clnica. Epidemiologia e Gentica (Consultar Captulo 1) De ocorrncia universal, a psorase acomete igualmente homens e mulheres, sendo dermatose frequente na prtica clnica. No Brasil, no existem estudos sobre a sua prevalncia. Aspectos ambientais, geogrficos e tnicos podem interferir na sua incidncia. A doena pode ocorrer em qualquer idade, com picos de incidncia na segunda e na quinta dcadas de vida, associados a diferentes antgenos de histocompatibilidade. O incio antes dos quinze anos correlaciona-se, frequentemente, a casos familiares. Estudos recentes revelam loci de susceptibilidade denominados Psors, localizados nos cromossomos 6p, 17q, 4q e 1q. Manifestaes Clnicas (Consultar Captulo 2) A psorase se manifesta, na maioria das vezes, por placas eritemato-escamosas, bem delimitadas, ocasionalmente pruriginosas, em reas de traumas constantes na pele cotovelos, joelhos, regio pr-tibial, couro cabeludo e regio sacra. O tamanho e o nmero das placas so variveis, visto que pode acometer toda a pele. Em 50% a 80% dos casos, so identificadas alteraes ungueais, especialmente oniclise e depresses cupuliformes. Outros padres clnicos que a doena pode apresentar so: Psorase invertida: leses localizadas em reas intertriginosas. Seborase: quando ocorre em reas seborreicas. Psorase em gotas: pequenas ppulas eritematoescamosas, predominantes no tronco e raiz dos membros, ocorrendo geralmente em adolescentes ou adultos jovens, muitas vezes, aps quadros infecciosos. Psorase eritrodrmica: acometimento de mais de 90% da superfcie corporal, de carter subagudo ou crnico e comprometimento do estado geral. Pode ocorrer por piora da psorase em placas ou pustulosa generalizada e, raramente, como manifestao inicial da doena. Psorase pustulosa - generalizada (von Zumbusch): quadro generalizado de pstulas estreis, com febre e comprometimento do estado geral. Na maioria das vezes, apresenta-se em doente com psorase em placas, aps exposio a fatores de piora hipocalcemia, interrupo de corticoterapia sistmica, infeco, terapia tpica intempestiva. - generalizada na gravidez: em gestantes, de novo ou como evoluo de psorase em placa, com ou sem hipocalcemia. - palmoplantar: quadro crnico, limitado s palmas e/ou plantas, de pstulas estreis que se manifesta em adultos, mais habitualmente, no sexo feminino. - outras formas menos frequentes: policclica, acrodermatite contnua. Psorase na infncia (Consultar Captulo 15) Psorase artroptica: artrite soronegativa, encontrada em 10 a 40% dos doentes de psorase, geralmente afetando as articulaes das mos, ps e, mais raramente, tornozelos e joelhos (mono ou oligoartrite assimtrica). Em menor nmero de casos, a artropatia pode se manifestar como poliartrite simtrica (artrite reumatoide -smile), espondiloartrite ou artrite mutilante. (Consultar Captulo 3) Outras Comorbidades: Doena inflamatria intestinal pode estar associada psorase. Aps os 50 anos, aproxima-

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damente 50% dos pacientes, portadores de psorase, desenvolvem sndrome metablica, que inclui hipertenso, diabetes, obesidade e dislipidemia. Cardiopatias isqumicas ocorrem em 28% dos pacientes. Essas associaes, verificadas especialmente nos casos de psorase moderada a grave, so significativamente maiores que as encontradas na populao geral. O conhecimento dessas associaes, no quadro clnico da psorase, determina uma nova postura do dermatologista frente a essa doena, dado que o mdico passa a ter uma viso mais globalizada da sade do paciente. (Consultar Captulo 3)

dez, os sintomas podem melhorar ou piorar. Intercorrendo a piora no perodo ps-parto. Nos ltimos anos, a psorase relacionada doena metablica, que inclui hipertenso, obesidade, diabete tipo II, dislipidemia e maior risco de doena cardiovascular. (Consultar Captulo 3) Diagnstico baseado na histria, quadro clnico e, nos quadros menos tpicos, no exame histopatolgico. (Consultar Captulo 2) Na psorase em placas, o diagnstico clnico, dada a distribuio tpica das placas, e a obteno do sinal do orvalho sangrante pela curetagem metdica de Brocq. Este sinal contribui tambm para o diagnstico da psorase em gotas. O exame do couro cabeludo e das unhas auxilia o diagnstico. O diagnstico de artrite psorisica pode ser difcil, pois necessita de estudo radiolgico e da interao com os reumatologistas. Diagnstico Diferencial Em face ao grande polimorfismo na expresso clnica da doena, a psorase permite diagnstico diferencial com muitas outras dermatoses. (Consultar tabela do Captulo 2) Tratamento da Psorase O tratamento da psorase depende da forma clnica da doena, da gravidade e extenso, do grau de comprometimento da qualidade de vida, da idade, sexo, escolaridade e das condies do paciente, em relao sade geral e situao scio-econmica. Ou seja, o tratamento deve ser individualizado para cada doente. Como regra geral, deve-se esclarecer ao doente a no contagiosidade, alm de norte-lo sobre a possibilidade de controle, os esforos na pesquisa de novos tratamentos, o benefcio da exposio solar, o prejuzo da manipulao e escoriao das leses. Os quadros leves podem ser tratados apenas com medicaes tpicas. (Consultar Captulo 4) Estas costumam ser utilizadas tambm como adjuvantes da fototerapia ou medicao sistmica. (Tabelas I e II e Captulo 5 e 6). Na psorase moderada a grave, a fototerapia deve ser a primeira opo teraputica. (Tabela III e Captulo 7) As medicaes sistmicas ativas em psorase terapia sistmica tradicional e imunobiolgicos esto referidas nas tabelas IV e V e nos Captulos 8 a 12.

Fatores Desencadeantes/Agravantes da Psorase Fatores locais Trauma: todos os tipos de trauma tm sido associados (fsico, qumico, eltrico, cirrgico, infeccioso, inflamatrio, escoriao das leses). Luz solar: o sol, em geral, melhora a psorase. Entretanto, ela pode ser agravada via fenmeno de Koebner, se houver exposio solar aguda e intensa. Fatores sistmicos Infeco: infeco estreptoccica de orofaringe est associada doena aguda, eruptiva, conhecida como psorase gotada. Algumas evidncias de colonizao estreptoccica subclnica podem associar-se psorase em placas refratria. HIV: aumento na atividade da doena, em pacientes HIV positivos. Piora no incio da infeco e tende a melhorar nas formas avanadas. Drogas: muitos medicamentos podem associar-se ao aparecimento e piora da psorase - ltio, retirada de corticoide sistmico, beta bloqueadores, antimalricos, anti-inflamatrios no-esteroides. Fatores psicognicos/emocionais: muitos pacientes referem um aumento na intensidade da psorase ao estresse psicolgico. A relao causa-efeito no est muito clara. Tabagismo: em tabagistas, existe um risco aumentado para psorase em placas, crnica. lcool: considerado um fator de risco para psorase, particularmente em homens jovens e de meia idade. Fatores endcrinos: a intensidade da psorase pode flutuar com as alteraes hormonais. Sobrevm picos de incidncia na puberdade e durante a menopausa. Na gravi-

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TABELA I: Medicaes tpicas ativas em Psorase disponveis no Brasil


Medicao Frequncia de uso 1 x / dia Forma farmacutica Cremes, pomadas Eficcia Efeitos colaterais + Observaes

Corticosteroides Potncia baixa Corticosteroides Pot. moderada Corticosteroides Potncia alta

+/++

Uso em face, dobras, semimucosas Taquifilaxia Supresso adrenal Taquifilaxia Supresso adrenal Xampus por 15 min oferecem menor risco de absoro Triamcinolona 20 a 40 mg/ml

1 x / dia

Cremes, pomadas, loes Cremes, pomadas, loes, xampus

+++

++

1 x / dia

+++/++++

+++/+

Corticosteroides intralesionais Calcipotriol

1 x a cada 3 semanas 2 x / dia

Frasco/ampola

+++

++++ Atrofia, bursite ++ Irritao cutnea, prurido, eritema, foliculite

Pomada

++/+++

Seguro para uso contnuo. Melhor tolerado quando combinado a corticosteroides Pode induzir a remisso prolongada Baixa aceitao cosmtica

Coaltar

1 x / dia

Gel, Xampu, frmulas 0,5 a 5% Formulaes 0,5 a 3% Pomada

++

++

Antralina

1 x / dia

+++

++

Pode induzir a remisso prolongada Uso na face, dobras, semimucosas Uso na face, dobras, semimucosas

Tacrolimus

2 x / dia

++

Pimecrolimus

2 x / dia

Creme

++

Eficcia: + Mnima, ++ Baixa, +++ Moderada, ++++ Alta Risco de efeitos colaterais: + Mnimo, ++ Pequeno, +++ Alto, ++++ Muito alto

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TABELA II: Teraputica tpica coadjuvante


Ceratolticos / Hidratantes: cido saliclico - De 3 a 6% em vaselina, cold cream, loo capilar Ureia - De 5 a 20% em creme, pomada ou loo Lactato de amnia - 12% em loo e creme Ceramidas em creme ou loo Outros: guas termais leo mineral

Na tabela III, apresentam-se as modalidades de fototerapia. No Captulo 7, essas modalidades teraputicas so detalhadas. TABELA III: Modalidades de fototerapia
Tipo Indicaes Contraindicaes Efeitos colaterais Queimadura (+++) Baixo risco de cncer de pele Observaes

UVB banda larga Psorase moderada (290-320nm) Placas finas

Fotossensibilidade Antecedentes de Melanoma

Duas a trs vezes por semana: Monoterapia ou associada a medicamentos tpicos ou sistmicos

UVB banda estreita (311nm) PUVA tpico

Psorase moderada Placas finas

Fotossensibilidade Antecedentes de Melanoma Fotossensibilidade Antecedentes de melanoma ou de Ca de pele Fotossensibilidade Antecedentes de melanoma ou de Ca de pele Fotossensibilidade Antecedentes de melanoma ou de cncer de pele

Queimadura (++) Duas a trs vezes por semana: Monoterapia Baixo risco de ou associada a medicamentos tpicos ou cncer de pele sistmicos Queimadura (+) Duas a trs vezes por semana: Monoterapia ou associada a medicamentos tpicos ou sistmicos

Psorase leve Leses localizadas Psorase palmoplantar Psorase moderada e grave

Bath PUVA

Queimadura (++) Duas a trs vezes por semana: Monoterapia ou associada a medicamentos tpicos ou sistmicos

PUVA sistmico

Psorase moderada e grave

Queimadura (+)

Duas a trs vezes por semana: Monoterapia ou associada a medicamentos tpicos ou sistmicos

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TABELA IV: Quimioterapia da Psorase Drogas de eleio


Medicao Dose colaterais Eficcia Efeitos Contra indicaes Absolutas/ Relativas Gravidez: categoria X; (homens e mulheres por at 3 meses aps a suspenso da droga). Lactao, comp.heptico, infeces. Ins.renal ou heptica, imunodef., alcoolismo, alt. hematolgicas Gravidez: categoria X (Mulheres por at 3 anos aps a suspenso da droga) Hepatopatia, alcoolismo, osteoporose, hiperlipidemia Alteraes renais, hipertenso no controlada, antecedentes malignidade. Hipertenso controlada, imunodeficincia, infeco ativa, vacinao vrus atenuado, alcoolismo, hepatopatia Monitorizao Observaes

Metotrexato

7,5 a 30 mg/sem VO ou IM ou SC Crianas: 0,2-0,4 mg/kg/sem

PASI 75 em 60% PASI 50 em 75% No costuma induzir a remisso completa

Mielossupresso, hepatoxicidade, fibrose pulmonar, alt. gastrintestinais, embriopatia

Monitorizao: hematolgica, heptica e renal a cada 4-6 sem. Bipsia heptica, aps 3,5 a 4 g de dose total. Mltiplas interaes medicamentosas. Dose teste: 7,5mg 1x Antdoto: ac. folnico Monitorizao heptica e de lpides, a cada 2 a 4 meses, radiolgica anual. Proibir doar sangue, durante o tratamento e, por at, 3 anos depois Resposta clnica demorada Controle de presso arterial Monitorizao: renal, hematolgica e heptical, a cada 2-4 sem. Mltiplas interaes medicamentosas Uso intermitente Pode ser usada em grvidas

Acitretina

0,5 a 1,0 mg/kg/dia sempre aps refeio VO Crianas: 0,4-0,5 mg/kg/dia

Leve a moderada Alta se associada fototerapia PASI 75 em 50%

Anormalidades ou morte fetal, toxicidade mucocutnea, alt. enzimas hepticas, hiperlipidemia

Ciclosporina

2,5 5,0 mg/kg/dia VO

PASI 75 em 70%

Comprometimento renal, hipertenso, imunossupresso, hipertricose, hiperplasia gengival, linfoma

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TABELA V: Imunobiolgicos na psorase


Medicao Dose Eficcia Efeitos colaterais Monitorizao / Observaes PPD e Radiografia de trax antes de iniciar o tratamento e a cada ano Hemograma, bioqumica, enzimas hepticas, a cada 6 meses, ou de acordo com o critrio mdico Contraindicada vacinao com vrus vivos PPD e Radiografia de trax antes de iniciar o tratamento e a cada ano Hemograma, bioqumica, enzimas hepticas, a cada 6 meses, ou de acordo com o critrio mdico Contraindicada vacinao com vrus vivos

Etanercepte

50mg, duas vezes por semana, durante 12 semanas, seguido de 25mg, duas vezes por semana, via subcutnea

PASI 75 em 59%

Infeces Tuberculose Doenas neurolgicas Pancitopenia Reaes locais onde a injeo aplicada Agravamento de Insuficincia Cardaca Congestiva Reaes infusionais agudas ou retardadas Infeces, malignidade ou doena linfoproliferativa, agravamento de insuficincia cardaca congestiva

Infliximabe

5mg/kg por infuso endovenosa, nas semanas 0, 2, 6 e, aps, a cada 8 semanas

PASI 75 em 88%

Adalimumabe

80mg via subcutnea, seguida de 40mg uma semana aps, doses subsequentes de 40mg, quinzenalmente

PASI 75 em 80%

Tuberculose PPD e Radiografia de trax Malignidade, doenas antes de iniciar o tratamento hemolinfoproliferativas e a cada ano Infeces ativas ou crnicas Hemograma, bioqumica, enzimas hepticas a cada 6 meses ou de acordo com o critrio mdico Contraindicada vacinao com vrus vivos Ainda no aprovado no Brasil

Ustekinumabe

45mg via subcutnea, nas semanas 0, 4 e ento, de 12 em 12 semanas

PASI 75 em 67%

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Os imunobiolgicos so apresentados, de forma detalhada, no Captulo 11. O alefacepte e o efalizumabe no constam na tabela. O primeiro, por seu alto custo e baixa eficcia, que, na opinio desse consenso, no est recomendado para tratamento

de doentes com psorase no Brasil. O efalizumabe no mais comercializado na maioria dos pases, aps relatos de incidncia de leucoencefalopatia relacionada ao seu uso. Outros novos biolgicos se encontram em diferentes fases de estudo.

Algoritmo do Tratamento da Psorase Moderada a Grave


FOTOTERAPIA

Sem resposta aps 20 sesses, intolerncia, contraindicao, indisponibilidade

METOTREXATO ou ACITRETINA
Sem resposta ou intolerncia ou contraindicao

CICLOSPORINA ou IMUNOBIOLGICOS

A no-resposta ao metotrexato, deve ser avaliada, aps 4 a 6 semanas de uso, enquanto a no-resposta acitretina, somente aps 3 meses de uso. A ciclosporina, pela sua toxicidade renal, no deve ser empregada em tratamentos a longo prazo. Ela muito til no resgate de pacientes com rebote da doena seja na vigncia de tratamentos tradicionais, seja na interrupo de agentes imunobiolgicos.

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As modalidades teraputicas apresentadas para tratamento da psorase, de moderada a grave, podem ser empregadas em: Monoterapia - quando somente um agente teraputico empregado. Combinao - geralmente permite reduzir as doses de cada agente, diminuindo a possibilidade de efeitos colaterais. Em casos determinados, como a combinao de acitretina e PUVA ou UVB, h comprovadamente aumento da eficcia teraputica. Outras combinaes possveis podem ser benficas, tais quais: Acitretina e metotrexato ou ciclosporina, anlogos da Vitamina D3 e fototerapia, Imunobiolgicos antiTNF- e metotrexato. Terapia rotacional - usada na tentativa de reduzir a toxicidade e possvel taquifilaxia pelo uso prolongado. Empregada especialmente para os doentes em que necessrio incluir a ciclosporina no esquema de tratamento. Intermitente - usada em doentes que apresentam remisses prolongadas sem medicao. Outras modalidades teraputicas na Psorase (Consultar Captulo 12) Das drogas de segunda eleio, os steres do cido fumrico no se encontram disponveis no Brasil, mas vm sendo usados nos pases europeus com bons resultados teraputicos. No momento, esto em estudo nos Estados Unidos. No h estudos controlados do micofenolato mofetil ou da hidroxiureia na psorase. O primeiro parece ter pouca ao na doena e a hidroxiureia, de toxicidade elevada, de indicao excepcional, de tal forma que deve ser empregada apenas por profissionais sobre os quais recaia muita experincia com a droga. Antibiticos Com base no papel fisiopatognico de agentes infecciosos na psorase, muitos dermatologistas defendem o uso de antibioticoterapia, por via sistmica, mesmo que haja ausncia de quadro infeccioso ativo, tanto na psorase em gotas como em outras formas da doena. Outra conduta praticada a indicao de amigdalectomia em pacientes com antecedentes de amigdalites de repetio. Estas encontram suporte em experincia pessoal ou relatos de pequenas sries de casos, no entanto, no existem estudos bem conduzidos para os quais se oferea suporte a tais prticas. (Consultar Captulo 13)

Corticosteroides sistmicos Os esteroides sistmicos so formalmente contraindicados para tratamento da psorase, pelo seu efeito rebote e possvel desenvolvimento de formas graves da doena psorase pustulosa generalizada e psorase eritrodrmica. Em ocasies excepcionais, so empregados por curtos perodos e, em geral, associados a outros tratamentos. Uma indicao do uso de corticosteroide sistmico o impetigo herpetiforme. (Consultar Captulo 14) Psicoterapia Estresse e ansiedade so apontados por muitos doentes como fatores de desencadeamento ou piora do quadro. So demonstradas condutas autodestrutivas por doentes que manipulam e escoriam suas leses. A psorase, por outro lado, pode afetar a motivao, a autoestima e o estado de nimo dos doentes, com influncias no seu desenvolvimento educacional e social, e no seu desempenho no trabalho. Pode ser responsvel por depresso, inclusive com ideias suicidas. (Consultar Captulo 3) Terapia de suporte, muitas vezes, recomendada para tratamento dos doentes. Situaes especiais Psorase no idoso: os mesmos tratamentos podem ser empregados no idoso. Em geral, devem ser usadas doses menores (metade a 2/3 da dose habitual), e as interaes com as diversas medicaes, que comumente os idosos recebem, devem ser conhecidas. Psorase e gravidez (Consultar Captulo 14) Psorase na infncia (Consultar Captulo 15) Consideraes finais 1- A psorase uma enfermidade que afeta grande parte da populao brasileira; 2 - Est associada ao risco de sndrome metablica e de doena cardiovascular; 3 - a causa de problemas financeiros, tanto para o doente como para os servios de sade; 4 - Torna-se causa de srios prejuzos sociais e psicolgicos para o paciente e familiares; 5 - O controle adequado da doena permite ao paciente sua reabilitao social e melhora sua capacidade de trabalho, alm de, provavelmente, diminuir o risco de comorbidades.

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Os membros do consenso sugerem as seguintes recomendaes: Recomendaes s Autoridades Sanitrias 1 - Priorizar a ao do dermatologista, como o profissional capacitado para diagnosticar e indicar o melhor tratamento para o paciente de psorase. 2 Disponibilizar para os doentes de psorase medicaes (tpicas, sistmicas e agentes biolgicos) que possam controlar o quadro, da forma similar ao que feito para doentes de outras enfermidades, como a AIDS, artrite reumatoide, transplantados, etc. Nessa disponibilizao, priorizar o atendimento aos doentes que apresentem formas agudas e graves da doena psorase pustulosa generalizada e psorase eritrodrmica.

3 Habilitar infraestrutura de hospitais/dia para facilitar a internao diurna desse tipo de doentes que requerem cuidados especiais mdicos e de enfermagem. 4 Habilitar centros de fototerapia, modalidade teraputica sabidamente capaz de controlar a psorase por muitos anos. A necessidade de medicaes mais txicas e mais caras poderia, desta forma, ser adiada e recomendada para um nmero menor de doentes. Nesse sentido, facilitar a regulamentao de aparelhos de fototerapia pela ANVISA e incluir essa modalidade teraputica na tabela de procedimentos do SUS. 5 Fomentar e apoiar a organizao de Associaes de Pacientes de Psorase no Brasil, sempre vinculadas a servios universitrios ou a servios credenciados da Sociedade Brasileira de Dermatologia. 6 Estabelecer vnculo entre a Sociedade Brasileira de Dermatologia e o Ministrio da Sade para regulamentao do uso de medicaes de alto custo, atravs da formao de Cmaras Tcnicas.

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CONSENSO BRASILEIRO SOBRE PSORASE|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA

CAPTULO CONCEITO, EPIDEMIOLOGIA, GENTICA E IMUNOPATOGNESE


Silvio Alencar Marques1
Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP

Professor Livre Docente - Departamento de Dermatologia e Radioterapia - Faculdade de Medicina de Botucatu-Unesp. Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia Mestrado em Dermatologia na Universidade de So Paulo. Doutorado em Dermatologia na Escola Paulista de Medicina/UNIFESP. Livre Docncia pela Universidade Estadual Paulista - Unesp. Ps Doutorado na Indiana University EUA Responsvel pelo ambulatrio de psorase do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Botucatu-Unesp.

Conceito, Epidemiologia, Gentica e Imunopatognese | 15

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Conceito Psorase uma doena inflamatria sistmica de evoluo crnica, com predileo pelo acometimento da pele e articulaes. Na pele, caracteriza-se por leses eritemato-descamativas mltiplas pelas quais podem formar placas. Acomete reas de extenso e o couro cabeludo, e, em certas circunstncias, a pele de maneira generalizada: eritrodermia. Nas articulaes, ataca a insero dos tendes, com dor e inflamao, seguindo-se de deformidade articular, principalmente nas pequenas articulaes. doena de etiologia multifatorial, em que fatores genticos e influncias ambientais levam disfuno imunecelular, responsvel pelo quadro inflamatrio caracterstico. Apresenta carter recidivante e pode levar a grandes repercusses clnicas sistmicas, j que envolvem diferentes comorbidades. O impacto negativo na qualidade de vida e sua alta prevalncia fazem da psorase uma doena de carter social muito importante. Histrico No claro se foi Hipocrates (460-377 a.C.) ou Galeno (129-99 a.C.) quem utilizou a palavras psora (em grego = prurido) para descrever o que hoje se reconhece como psorase. O termo aparentemente englobava outras enfermidades como a lepra e os eczemas. Robert William (1757-1812) distinguiu a psorase da verdadeira lepra, subdividindo-a em dois tipos (mas ainda utilizando uma nomenclatura confusa): lepra graecorum e psora leprosa, at que Ferdinand von Hebra (1816-1880) unificou a terminologia para psorase e a enfermidade foi definitivamente individualizada. Epidemiologia enfermidade comum e universal, pois aparece igualmente em homens e mulheres. Segundo estimativas, molesta entre 1 a 2% das populaes da Alemanha, Inglaterra e Estados Unidos da Amrica (EUA). Nesse ltimo, foi verificado o aumento de duas vezes da incidncia na populao branca e adulta nas ltimas 3 dcadas (Icen e cols., 2009). Aspectos ambientais, geogrficos e mesmo tnicos podem interferir na incidncia. menos comum nas regies tropicais e subtropicais. considerada rara em negros da frica Ocidental e em Afro-Americanos. A incidncia baixa no Japo, e praticamente inexistente entre indgenas da Amrica do Norte e do Sul (Elder et al., 1994; Christophers, 2001; Gudjonsson & Elder, 2008). Dados de regio especfica dos EUA mostram incidncia de 62.3 casos/100.000 habitantes adultos 18 anos

de idade e apresentando dinmica de aumento no nmero de casos em dcadas subsequentes (Icen e cols., 2008). Na mesma regio, a incidncia de psorase artroptica foi de 6,25% em 1056 pacientes acompanhados por 10 anos (Shbeeb e cols., 2000), distinto dos 20,6%, observados em 1511 pacientes na Alemanha (Reich e cols., 2008). A idade de incio do quadro bimodal, i.e., um pico de incidncia na segunda dcada de vida e outro na quinta dcada, associando-se a antgenos de histocompatibilidade distintos (Arruda et al., 2001). Pode estar presente ao nascimento ou se manifestar na velhice. O incio antes dos 15 anos se correlaciona com a maior porcentagem de superfcie corporal comprometida e a maior frequncia de casos familiares (Kruger & Duvic, 1994). Gentica Na psorase, a base gentica evidencia-se a partir de: i. elevada incidncia familiar, de at 36% (Farber & Nall, 1974). ii. relatos de incidncia de casos na prole, de 8,0 a 16,0% quando apenas um dos pais acometido e de 41% quando ambos. iii. concordncia entre pares de gmeos: entre monozigticos, 70% de concordncia quanto presena de psorase (Farber & Nall, 1974); entre dizigticos, 23 a 30% de concordncia (Christophers E., 2001). Em relao psorase artroptica, enquanto estudavam-se 36 pares completos, observou-se uma concordncia em 10 pares monozigticos e uma em 26 pares dizigticos, diferena no-significante, do ponto de vista estatstico (Pedersen e cols., 2008). iv. identidade de antgenos de histocompatibilidade: deteco de 70% de HLA-Cw6 nos pacientes com psorase iniciando antes dos 40 anos (Elder, 2001); risco aumentado de desenvolverem psorase naqueles que apresentam o alelo HLA-Cw6. O risco relativo aumenta pela presena de outros marcadores, incluindo HLA-B13 e HLA-B17 (Ortonne, 1996). v. estudos genmicos, a partir de famlias com mltiplos afetados, revelaram possveis loci de susceptibilidade para psorase, assim chamados: PSORS 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7; localizados nos cromossomos 6p, 17q, 4q, 1q, 3q, 19p e 1p, respectivamente, sendo o tipo 1 o lcus de maior suscetibilidade, estando associado a 50% dos casos de psorase (Elder, 2001; Valdimarsson, 2007).

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vi. conexes genticas entre a psorase e a doena de Crohn: ambas correlacionam-se com o cromossomo 6, regio 6p21 (PSORS-1) e regio 6p23 (IBD3) da doena de Crohn, os quais so vizinhos do gene que codifica TNF-, cuja transcrio est aumentada em ambas doenas. Discute-se se mutaes no gene, no qual se codifica TNF-, aumentariam o risco para desenvolver psorase ou doena de Crohn (Najarian & Gottlieb, 2003). Imunopatognese Adequada compreenso dos mecanismos imunemediados envolvidos nos remete breve e sucinta reviso dos tpicos: Ativao do linfcito T Para ser ativado, o linfcito T necessita de interao com a clula apresentadora de antgeno. O sinal estimulatrio principal provido por antgenos, ligados a molculas do complexo de histocompatibilidade maior (MHC) classe I ou II. Demais sinais so decorrentes da interao com molculas presentes na superfcie celular de ambas as clulas. Apresentao de antgenos As clulas dendrticas, entre as quais, a clula de Langerhans da epiderme, so eficientes apresentadoras de antgenos. Estas clulas exibem vrios receptores de membrana, como receptores para IL-1, IL-6, IL-17A, IL-22, TNF-, INF-, GM-CSF (fator estimulante de colnias de macrfagos), receptor Fc para IgG e IgE. Expressam, na superfcie, molculas de adeso e integrinas, assim como secretam as citocinas: IL-1 IL-6, IL-12, IL-15, IL-17A e IL-18. Sistemas Th1, Th2, Th17 e Clulas T regulatrias As citocinas so classificadas segundo suas capacidades de estimularem, preferencialmente, a imunidade mediada por clulas, (sistema Th1 e Tc1), das quais fazem parte: INF-, TNF-, IL-2, IL-12 e IL-18. Citocinas como IL-4, lL-6, IL-10 e IL-13 estimulam a imunidade humoral (sistema Th2). Th17 a nova linhagem de clulas T, evidenciada a partir do ano 2000 (Infante-Duarte e cols., Aggarwal e cols. 2003). Estas clulas so ativadas a partir de clulas CD4 precursoras nativas (nave T cells), que so clulas ainda no-ativadas por quaisquer outros antgenos e que esto circulando entre os linfonodos e a corrente sangunea, por estmulo de citocinas como: TGF-, IL-6, IL-21 e IL-23.

Clulas Th17 secretam a IL-17 A a F, IL-6, IL-21, IL-22, IL-26, INF- e TNF-. Consideradas especficas da linhagem Th17 so a IL-17A, IL-17F e IL-26. Clulas T regulatrias so responsveis por impor limites na resposta imunemediada por clulas e exercem essa funo atravs de citocinas imunossupressoras como IL-10 e TGF-. Os linfcitos T CD4+ e CD8+ so capazes de produzir citocinas na linha Th1 ou Th2. A estimulao por IL-12, liberada por clulas dendrticas ativadas, induz diferenciao no sentido de produo de citocinas, tipo Th1 e supresso de resposta Th2 e Th17. Produo de IL-4 induz diferenciao na linha Th2. Clulas CD4+ e CD8+, pelas quais liberam citocinas tipo Th2, possuem papel regulatrio, pois a alta concentrao de citocinas tipo Th2 suprime as aes daquelas do tipo Th1 e Th17. Trnsito dos linfcitos para a pele Clulas dendrticas migram para linfonodos regionais aps fagocitarem molculas estranhas, inclusive as derivadas de micro-organismos, introduzidas na epiderme ou na derme. No linfonodo, interagem, atravs das molculas de histocompatibilidade MHC-II e outras molculas de superfcie de adeso e coestimulao, com clulas T (CD4+) precursoras, nativas (nave T cells), nas quais se transformam em clulas T ativadas. Essas proliferam e tambm se transformam em clulas de memria central e de memria efetora e em clulas efetoras para aquela especifica molcula antignica. Clulas T efetoras migram para a regio cutnea estimulada e exercem suas funes e morrem. Clulas de memrias efetoras circulam, entre a pele e a circulao, e produzem citocinas efetoras pr-inflamatrias. Clulas de memria central circulam entre a corrente sangunea e linfonodos e possuem papel de estmulo proliferao de clulas T efetoras. Subpopulao de clulas T ativadas desenvolvem e expressam protena de superfcie, denominada de antgeno linfocitrio comum (CLA), molcula de adeso, pela qual se media o processo de trnsito de leuccitos para a pele, com processo inflamatrio em atividade. Em relao psorase, essa fase pode ser denominada de fase de sensibilizao e consta do processamento do antgeno e apresentao do mesmo s clulas T e do transporte e gerao de clulas T efetoras e de memria (Krueger, 2002; Sabat e cols., 2007).

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Inflamao cutnea Linfcitos CLA-positivos correspondem de 10 a 15% das clulas circulantes. Para se tornarem clulas efetoras, devem reconhecer o antgeno especfico, sendo-lhe apresentado por clulas dendrticas abundantes na pele. Tornando-se ativadas, produzem uma srie de molculas, inclusive citocinas de tipo Th1, Th2 ou Th17. O fator mediador de ativao nuclear da clula T ativada denominado fator de transcrio nuclear k B (NFkB), presente no citoplasma das clulas, com funo imune sob inibio da protena IkB. Ocorrendo degradao de IkB, o fator NFkB transloca-se para o ncleo, onde promove transcrio de vrias protenas de importncia na resposta inflamatria e imune, tais como: TNF-, IL-1b, IL-2, GM-CSF, ICAM-1, VCAM-1, E-selectina, receptor para IL-2, e induz ciclo-oxigenase 2. A translocao do NFkB pode ser desencadeada pelo INF-, molculas oxidantes, viroses, antgenos bacterianos, steres e mitgenos para clula T. Porm, quem desencadeia o processo inflamatrio na psorase? Dados clnicos e biolgicos sugerem que processos infecciosos podem desencadear a psorase, entre eles infeces virais agudas, por estreptococos -hemolticos e mesmo por Staphylococcus aureus (Ortonne, 1996). Em modelos tericos e de experimentao consistentes com o paradigma da imunovigilncia, antgenos, autoantgenos ou traumas (fenmeno de Koebner) iniciariam o processo etiopatognico da psorase (Kirby, 2001). Antgenos penetram na epiderme e so captados por clulas dendrticas, incluindo clulas de Langerhans, apresentadoras de antgenos (APC cells). Estas clulas migram para linfonodos regionais, onde apresentam molculas antignicas para clulas precursoras nativas (nave T cells). O processo de apresentao do antgeno e ativao do linfcito T complexo e envolve a participao de vrios sinais coestimulatrios, pois percorrem vrios passos que resultam na sntese aumentada de mRNA, para expresso de genes, tais como: IL-2 e IL-2R. Aps ativao, linfcitos T proliferam e diferenciam-se em clulas efetoras do tipo Th1 ou Th2. Conjunto de evidncias permite definir a psorase como enfermidade do tipo Th1, caracterizada pela predominncia de clulas T CD8+ na epiderme e CD4+ na derme, ambas produzindo citocinas tipo Th1. Durante o processo de ativao e maturao, os linfcitos T passam a expressar uma glicoprotena de membrana, CLA, para que o capacite a sair do vaso sanguneo e migrar

para a pele. Este processo de trfego do linfcito T-CLA positivo para a pele envolve interaes com vrias molculas de adeso e quemoquinas, e corresponde a processo importante da patognese (Sabat e cols., 2007). Linfcitos T, Th1 e Tc1, agora presentes na derme e epiderme, interagem com queratincitos da epiderme e com clulas residentes. A presena continuada de linfcitos T ativados determina uma sequncia de alteraes epidrmicas, angiognese e inflamao linfcito mediada. As citocinas detectadas correspondem quelas do perfil Th1, com preponderncia de IL2, IL-6, IL-8, IL-12, INF- e particularmente TNF- (Gotlieb, 2001). O papel central do TNF- pode ser exemplificado pelo relato de caso de paciente com doena de Crohn que, ao ser tratado com anticorpo monoclonal quimrico anti-TNF- humanizado, apresentou melhora dramtica de quadro grave de psorase associada (Najarian & Gottlieb, 2003). A etapa seguinte a hiperproliferao de queratincitos. Algumas citocinas, como IL-1 e IL-6 atuariam como mitgenos para queratincitos, assim como INF- quando injetada na pele, mas no in vitro. A contnua liberao de citocinas pr-inflamatrias, a partir de clulas T ativadas e, consequente migrao de linfcitos para a epiderme, alm de ativar citocinas como, por exemplo, o fator de crescimento epitelial (EGF), ativa outras citocinas de importncia no processo de hiperplasia persistente da epiderme (Sabat e cols., 2007). A liberao de IL-8 a provvel causa da quimiotaxia de neutrfilos, tambm presente no infiltrado inflamatrio da placa psorisica (Glitzer, 1996). O processo inflamatrio igualmente desencadeia a liberao de fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) e, mesmo de outras citocinas angiognicas, compondo o quadro de vasos neoformados observado no padro histopatolgico da leso psorisica (Detmar, 1995). IL-23 e clulas Th17 na psorase Evidncias sobre o papel da IL-23, IL-23R e linhagem Th17 muito recente. A IL-23 foi descoberta em 2000 (Oppmann e cols., 2000), como membro da famlia da interleucina IL-6, designada com IL-23p19, sem propriedade biolgica. Por outro lado, quando combinada com a subunidade IL-12p40, forma nova citocina ativa, denominada IL-23. secretada por moncitos, macrfagos, clulas dendrticas (DC), linfcitos T e B e clulas endoteliais.

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IL-23R se expressa em linfcitos T de memria, clulas NK, moncitos e DC. Desde a sua descoberta, associada patognese de doenas autoimunes, incluindo doena de Crohn, artrite reumatoide e esclerose mltipla. IL-23 capaz de induzir hiperplasia da epiderme, acantose, hiperparaqueratose e ortoqueratose (Chan e cols., 2006). Na leso cutnea de psorase, observou-se expresso aumentada de mRNA indutor de IL-23p19 e IL-12p40, quando comparada pele normal do mesmo paciente. A IL-23p19 foi detectada, principalmente na derme papilar, onde fortemente expressa por moncitos e DC. Esse fato demonstra que a produo de IL-23 ocorre no tecido, em atividade inflamatria, e mediada por clulas residentes ou clulas imunes recrutadas, por DC e, possivelmente, por queratincitos (Piskin e cols., 2006; Di Cesare e cols., 2009). Consistente com o papel da linhagem Th17 em doenas inflamatrias, h crescente rol de evidncias quanto ao papel da Th17 e citocinas Th17-dependentes na psorase. H nveis aumentados de mRNA, indutor de IL-17, na leso de psorase, comparada pele normal. IL-17 capaz de promover a produo de IL-6, IL-8, GM-CSF e ICAM-1 em queratincitos, em sinergia com INF- (Koga e cols. 2008) e DC isoladas da leso de psorase; so capazes de induzir a produo de IL-17A em cultura de linfcitos T (Zaba e cols., 2009).

De forma distinta de outras doenas autoimunes relacionadas linhagem Th17, como a artrite reumatoide, LES e esclerose mltipla, no h nveis aumentados de IL-17A na circulao, a sugerir que a produo de IL-17A na leso de psorase infiltrada se d por clulas Th17, em acordo com as observaes de que tratamento com ciclosporina ou frmacos antiTNF- reduzem os nveis de citocinas pr-inflamatrias, tais como: INF-, IL-17A, IL-23p19 e CCL20 na leso cutnea, mas no na circulao (Lowes e cols., 2008; Haider e cols., 2008). Outra citocina chave na psorase e produzida por clulas Th17 a IL-22, que est aumentada na pele de modelos animais de experimentao em psorase. In vitro a IL-22 atua, em sinergismo com a IL-17A, na ampliao da capacidade de queratincitos em expressar peptdeos antimicrobianos (Wilson e cols. 2007). O mRNA indutor de IL-22 est aumentado em leses de psorase, comparado com a pele normal (Boniface e cols., 2007). Esses dados sugerem que IL-22 e IL17A so mediadores-chave na induo de inflamao cutnea, contribuindo para a patognese da psorase. Em resumo, conceitualmente, pode-se dizer que o eixo IL-23 e Th17 se integraria ao, j conhecido, papel de clulas Th1 e Tc1 nos eventos inflamatrios da psorase, e passa a ser tambm alvo de estratgias teraputicas com imunobiolgicos especficos.

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CAPTULO MANIFESTAES CLNICAS DIAGNSTICO DIAGNSTICO DIFERENCIAL


Maria Denise Fonseca Takahashi1
Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP)

Professora Doutora Colaboradora Mdica da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) Supervisora de Equipe Tcnica da Diviso de Clnica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP Responsvel pelo Ambulatrio de Psorase na Diviso de Clnica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP Mestrado e Doutorado pela FMUSP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira

Manifestaes Clnicas, Diagnstico, Diagnstico Diferencial | 23

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Manifestaes Clnicas da Psorase A leso tpica de psorase, seja uma nica ppula, seja extensa placa, sempre caracterstica e apresenta: eritema; escamao; elevao. O eritema vivo, vermelho claro ou rosa intenso, na maioria das leses. Nos membros inferiores pode ter tambm tom violceo. O eritema mais intenso, quando a escamao est ausente ou diminuda nas leses em reas de dobras, na psorase eritrodrmica, por exemplo. Nos doentes de pele escura, o eritema bem menos vivo, mas ainda assim perceptvel. As escamas so classicamente branco-prateadas, estratificadas. O acmulo das mesmas varivel, podendo ocorrer formas rupioides, com escamocrostas amareladas, ou mesmo acinzentadas, e leses em que a escamao mnima psorase eritrodrmica, psorase invertida. As escamas podem tambm ser removidas por tratamentos e pelo ato de coar. A leso de psorase elevada sobre a superfcie da pele. O espessamento da pele na leso graas acantose epidrmica e presena das escamas, e em menor grau, inflamao drmica, tornando o termo infiltrao inadequado para se referir a esse espessamento. Uma porcentagem dos doentes, no entanto, apresenta prurido e liquenificao secundria, denotando, a sim, uma verdadeira infiltrao. A leso tpica de psorase apresenta ainda outras caractersticas: uniformidade; definio; sinal da vela; sinal de Auspitz; zona clara perilesional. As leses so semelhantes entre si e apresentam alteraes iguais em todos os seus pontos leses anulares correspondem a leses regressivas. So classicamente bem demarcadas, com bordas ntidas. Essas caractersticas se perdem com o tratamento. A curetagem metdica de Brocq evidencia dois sinais clnicos na leso: o sinal da vela (revela a estratificao das escamas) e o sinal de Auspitz (caracterstico da psorase, correspondendo a pequenos pontos de sangramento quando a escamao removida). Esse sinal tem valor diagnstico, mas est ausente na psorase invertida e pustulosa e na maioria dos casos eritrodrmicos. Nas placas psoriticas, pode ser

identificada zona clara perilesional o halo de Woronoff. Caracterstico, ainda da psorase, a presena do fenmeno de Koebner, identificado geralmente por leses lineares em reas de trauma prvio. Tambm caracterstico o comprometimento ungueal, que ocorre em 50% a 80% dos doentes. Comprometimento ungueal da psorase Alteraes ungueais podem preceder a psorase, na pele, por vrios anos, e podem ser, inclusive, manifestao isolada da doena. O grau de envolvimento depende da localizao do processo psoritico no aparelho ungueal, e da intensidade e tempo de evoluo desse processo: depresses cupuliformes prega ungueal proximal; oniclise, manchas de leo e hiperqueratose subungueal leito ungueal; onicodistrofia e traquionquia matriz ungueal; anonquia acrodermatite contnua. Depresses cupuliformes e oniclise so as alteraes mais frequentes. A oniclise aparece subitamente, e pode regredir, mesmo sem tratamento. Helconixe (unha erosada ou ulcerada) pode tambm ocorrer. Essa alterao, no entanto, mais habitualmente observada em doentes sob tratamento com retinoides orais. A anonquia, observada geralmente nos casos de acrodermatite contnua de longa evoluo, se deve formao de pstulas, dado que comprometem todo o aparelho ungueal. Comprometimento de mucosas e semimucosas O envolvimento das mucosas raro na psorase, e no especfico. Aparece, nos doentes de psorase, uma incidncia maior tanto de lngua geogrfica como de lngua fissurada. O comprometimento das semimucosas, por outro lado, relativamente assduo, especialmente, nos lbios de crianas e adolescentes e na glande de homens adultos. Formas de apresentao clnica Psorase vulgar ou em placas; Psorase em gotas; Psorase eritrodrmica; Psorase pustulosa. Psorase em placas, vulgar ou numular Observada em quase 90% dos doentes, difere em gravidade e curso, de acordo com o incio do quadro.

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A psorase de incio tardio se apresenta geralmente com: placas tpicas; em reas de maior trauma de pele; evoluo crnica, estvel. As placas podem ser pequenas, de poucos centmetros, ou grandes, tomando rea extensa da regio afetada. Incide regresso da leso, espontnea ou por tratamento, ocorrendo leses anulares. As reas mais afetadas so: cotovelos, joelhos, couro cabeludo, regio lombossacra, umbigo. Ocasionalmente, h leses em reas intertriginosas (psorase invertida) ou em reas seborreicas (seborase). No couro cabeludo, afetada constantemente a regio retroauricular, sendo tambm comuns as placas no pavilho auricular. Podem suceder-se leses penianas e pubianas. Leses em mos representam as de maior dificuldade teraputica na psorase estvel. A psorase de incio precoce e, especialmente, a que se inicia, antes dos 15 anos de vida, costuma apresentar: histria familiar de psorase; curso irregular, instvel; maior nmero de leses; Koebner mais frequente; maior dificuldade teraputica. Na criana pode acometer reas da fralda. Em crianas maiores, so muito caractersticas as leses em plpebras e semimucosa dos lbios, reas de acometimento excepcional em adultos. O acometimento folicular tambm caracterstico da psorase infantil, melhor detectado nas leses dos membros. Podem se apresentar formas mnimas da infncia com mculas hipocrmicas bem delimitadas, em que o eritema e a descamao so efmeros e quase nunca observados. Mesmo a psorase estvel do adulto sofre surto de agudizao, com a disseminao das leses. As causas de piora mais comumente identificadas so: tratamentos tpicos intempestivos, queimadura solar, suspenso de corticoterapia sistmica e uso de drogas que pioram psorase ltium, cloroquina, betabloqueadores, anti-inflamatrios no hormonais. Psorase em gotas erupo aguda; adolescentes e adultos jovens; ppulas eritematoescamosas de poucos milme-

tros a 1,0 ou 1,5 cm de dimetro; leses mltiplas em tronco e raiz dos membros; antecedente de estreptococcia. Cinquenta e seis a 85% dos doentes apresentam evidncias de infeco estreptoccica, uma a duas semanas, antes do incio do quadro, geralmente, infeco de vias areas superiores. Em 30% desses doentes, h resoluo do quadro em poucos meses. Outros doentes, no entanto, evoluem com leses em placas. Psorase eritrodrmica forma generalizada da doena; eritema predomina; febre e comprometimento sistmico. A eritrodermia acomete indivduos com psorase em placas, que sofrem de agudizao, por quaisquer dos fatores de piora listados anteriormente. Pode tambm se estabelecer na evoluo da psorase pustulosa generalizada. As manifestaes sistmicas mais comuns so: febre, taquicardia e linfadenopatia. Nos casos mais graves, pelo fluxo sanguneo muito aumentado na pele, h importante perda de calor e hipotermia. A perda de gua transepidrmica tambm est muito acima da normal, principalmente, pelo comprometimento da funo de barreira da pele, podendo ocorrer desidratao e diminuio do dbito cardaco. Tambm pelo comprometimento da funo de barreira da pele, poder sobrevir a bacteremia e a septicemia. Febre de at 38C comum na eritrodermia. Acima desses nveis, ou na vigncia de hipotermia, focos infecciosos e principalmente septicemia devem ser investigados. Nos casos de evoluo prolongada, h, pela descamao contnua, importante perda proteica, pois denota hipoalbuminemia e perda de massa muscular. Psorase pustulosa Qualquer forma de psorase pode apresentar algumas pstulas especialmente quando ocorrem leses palmoplantares. Existem, no entanto, formas pustulosas de psorase onde, na grande maioria das vezes, as leses tpicas no esto presentes. So elas: psorase pustulosa generalizada; psorase pustulosa em placas; pustulose palmoplantar; acrodermatite contnua de Hallopeau.

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Psorase pustulosa generalizada A psorase pustulosa generalizada, de Von Zumbusch, sobrevm em doentes de psorase vulgar, submetidos a quaisquer dos fatores de piora j referidos, sendo mais comumente desencadeada pela suspenso ou reduo de corticoides sistmicos. Quando em gestantes, pode corresponder ao impetigo herpetiforme. Caracteriza-se por: episdios de febre alta; erupo sbita generalizada; pstulas estreis de 2 a 3 mm; manifestaes sistmicas. As pstulas, sobre pele intensamente eritematosa, aparecem em surtos e se disseminam no tronco e membros, chegando a afetar palmas, plantas e leito ungueal. A face costuma ser poupada. A confluncia rpida das pstulas provoca descolamentos epidrmicos extensos, nos quais lembram a necrlise epidrmica txica. Quando o quadro se desenvolve, no h, via de regra, leses clssicas de psorase. Alm da febre, acontecem outras manifestaes sistmicas, como: perda de peso, fraqueza muscular, leucocitose, hipocalcemia e aumento de VHS. As complicaes sistmicas podem ser graves ou mesmo fatais, como resultado das manifestaes variadas de doena sistmica grave: falha cardaca e infeces intercorrentes. Psorase pustulosa em placas ou anular Corresponde a forma localizada de psorase pustulosa e se manifesta por surtos de leses anulares, com eritema e pstulas, localizadas em geral no tronco e raiz dos membros, sem qualquer manifestao sistmica. quadro raro, ocorrendo, em geral, em adultos, e leses tpicas de psorase no esto presentes. Pustulose palmoplantar Engloba as condies descritas anteriormente pelos nomes: Pustulose palmoplantar persistente; Pustulose palmoplantar abacteriana; Psorase pustulosa das extremidades de Barber; Bacteride pustulosa de Andrews. A pustulose palmoplantar apresenta as caractersticas: quadro crnico; indivduos adultos, muitos deles tabagistas; mais frequente em mulheres na proporo de 3:1;

surtos de pstulas estreis; comprometimento simtrico de palmas e/ou plantas; ausncia de manifestaes sistmicas; As pstulas, de 2 a 4 mm, aparecem sobre pele normal de palmas e/ou plantas. So rodeadas por halo eritematoso e dessecam, sem se romper, pois formam crosta marrom que se destaca em 8 a 10 dias. Os surtos revelam-se em intervalos irregulares e so precedidos de prurido ou queimao local. Os perodos de remisso podem ocorrer mesmo sem tratamento. O quadro pode associar-se doena inflamatria ssea ou articular. A Sndrome SAPHO inclui sinovite, acne, pustulose palmoplantar, hiperostose e ostete, especialmente do esterno. Acrodermatite contnua de Hallopeau curso crnico; sem tendncia a remisso espontnea; pstulas ou lagos de pus; dedos das mos e mais raramente dos ps; As pstulas geralmente se iniciam nas pontas dos dedos e se estendem s dobras periungueais. Elas se multiplicam e coalescem, alm de formar lagos de pus, deixando reas eritematosas brilhantes onde surgem, em surtos, novas leses. Pstulas no leito e matriz ungueal levam perda da lmina ungueal e, nos casos de longa durao, anonquia. A doena pode permanecer confinada aos locais de comprometimento inicial ou pode se estender acometendo, aps anos de evoluo, vrios dedos ou mesmo toda a mo ou todo o p. O quadro de acrodermatite contnua corresponde manifestao localizada da psorase pustulosa generalizada. Existem casos de psorase pustulosa generalizada que, aps remisso do quadro generalizado, permanecem leses localizadas nos dedos. Psorase artroptica Quase todas as formas de psorase podem cursar com artrite. A incidncia de artrite nos doentes de cerca de 10% a 20%. No h estudos os quais estabelecem essa frequncia conforme a forma clnica da doena. A artrite pode preceder o quadro cutneo. Mais continuamente, no entanto, surge aps meses ou anos do incio da psorase na pele. (Consultar Captulo 3)

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Diagnstico Na psorase em placas, o diagnstico eminentemente clnico, dada distribuio tpica das placas e fcil obteno do sinal do orvalho sangrento, pela curetagem metdica de Brocq. Este sinal auxilia, sobremaneira, tambm o diagnstico da psorase em gotas. Alteraes ungueais e leses no couro cabeludo podem auxiliar o diagnstico. Quadros menos tpicos, no entanto, exigem bipsia e exame histopatolgico para o diagnstico. Histopatologia A melhor leso a ser biopsiada ppula inicial ou placa em expanso. No ltimo caso, a bipsia deve realizarse na borda, sem incluso de rea de pele s perilesional. As primeiras alteraes, na pele psoritica, so a vasodilatao e o infiltrado perivascular. Este infiltrado invade a epiderme, onde surge discreta espongiose, invaso de neutrfilos e paraqueratose. Em uma leso definida de psorase, surge alongamento regular dos cones epiteliais, com afinamento na poro suprapapilar. Na epiderme, evidencia paraqueratose, desaparecimento da camada granulosa e presena de agrupamentos de neutrfilos - os microabscessos de Munro. Pode-se notar, particularmente na psorase pustulosa, a presena de cavidades contendo neutrfilos - as pstulas

espongiformes de Kogoj. As papilas drmicas esto alargadas e edemaciadas e exibem capilares dilatados e tortuosos. O infiltrado inflamatrio presente discreto, e composto de clulas mononucleares, particularmente linfcitos. O quadro histolgico da psorase pode no ser especfico. A presena de microabscesso de Munro ou da pstula espongiforme permitem o diagnstico da condio. O diagnstico diferencial das dermatoses psoriasiformes inclui dermatite seborreica, eczemas em geral, pitirase rubra pilar, NEVIL, micose fungoide e sfilis secundria. Curso e evoluo A remisso do quadro, inclusive por longos perodos, pode evidenciar-se, mas no costuma ser a regra. Em geral, aps o desencadeamento da psorase, algum tipo de tratamento necessrio para o controle das leses e, depois de obtido o controle, tratamento de manuteno costuma ser empregado. Diagnstico diferencial O psorase permite um nmero grande de diagnsticos diferenciais, conforme sua apresentao clnica. (Consultar Tabela a seguir)

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Diagnstico diferencial da psorase


Acrod. Enterop. Disq. Bowen PRP 1 LESA 2 Eritrod. drogas Pustul. subcr. Sfilis II PEAG 5 SSSS 6 NET 7 Pnfigo foliceo MF 3 Szary PLC 4 Impetigo Alop. areata Herpes simples

Psorase

Der. Sebor.

Eczemas

Micose superf.

Liquen plano

placas localizadas

++

++

++

++

invertida

+++ + + + ++ +++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ +++ + +++ ++ ++

+++ +++

placas generalizada

++

++

em gotas

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eritrodrmica

++

+/-

pustulosa generalizada

pustulosa em placas

+/+ ++ ++

PPP #

+++ +++

acroderm. Contnua

ungueal

+
# 1 2 3

+++ ++

++
Pustulose palmoplantar abacteriana Pitirase rubra pilar Lupus eritematoso sub-agdo Micose fungide

+
4 5 6 7 Ptitirase liquenide crnica Pustulose exantemtica aguda generalizada S. pele escaldada estafiloccica Necrlise epidrmica txica

+/- : +: ++ : +++:

muito excepcionalmente diagnstico diferencial raramente diagnstico diferencial costuma ser diagnstico diferencial costuma ser um dos mais provveis diagnsticos diferenciais

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REFERNCIAS 1. Christophers E, Mrowietz U. Psoriasis. In: Dermatology in General Medicine. Freedberg IM, Eisen AZ, Wolf K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, eds. New York: McGrawHill; 2003. p. 495-521. 2. Kerkhof PCM. Psoriasis. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, eds. Dermatology. New York: Mosby; 2003. p. 124-49. 3. Griffths CEM, Camp RDR, Barker JNWN. Psoriasis. In: Burns T, Breathnach SN, Cox N, Griffths CEM, eds. Textbook of Dermatology. 7th ed. London: Blackwell Science; 2005. p.1-35;69. 4. Henseler T, Christophers E. Psoriasis of early and late onset: characterization of two types of psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol. 1985;13:450-6. 5. Sampaio SAP, Rivitti EA. Erupes eritematoescamosas. In: Sampaio SAP, Rivitti EA, eds. Dermatologia. 3 ed. So Paulo: Artes Mdicas; 2007. 6. Mobini N, Toussaint S, Kamino H. Noninfectious erythematous, popular, and squamous diseases. In: Elder DE, Elenitsas R, JohsonsonJr BL, Murphy GF, eds. Leverss histopathology of the skin. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 179-214.

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CAPTULO ARTRITE PSORISICA E COMORBIDADES


Artur Antonio Duarte1 Jackson Machado-Pinto2
Colaboradores: Ivonise Follador 3 Lcia Helena Fvaro de Arruda 4 Maria de Ftima Paim Rodrigues 5

1 2 3 4 5

Professor Titular de Dermatologia da Faculdade de Medicina de Santo Amaro UNISA - So Paulo SP Coordenador da Disciplina de Dermatologia, Faculdade de Cincias Mdicas de Minas Gerais; Chefe da Clnica Dermatolgica da Santa Casa de Belo Horizonte; Mestre em Dermatologia e Doutor em Medicina, especialista em Dermatologia Mdica do Servio de Dermatologia da Universidade Federal da Bahia (UFBA); Doutora em Medicina e Sade da UFBA Professora e Chefe do Servio de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Pontifcia Universidade Catlica de Campinas - SP Mdica do Servio de Dermatologia da Universidade Federal da Bahia; Doutoranda do Curso de Ps Graduao em Medicina e Sade da UFBA

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Artrite Psorisica A artrite psorisica uma inflamao autoimune, mediada por linfcitos CD-8, que afeta ligamentos, tendes, fscias, articulaes espinais e perifricas, em pacientes portadores de psorase cutnea ou no. Em geral, o comprometimento articular se revela aps o aparecimento da psorase cutnea, em 70% dos pacientes e pode preceder o aparecimento das leses cutneas, em 14 a 21% das vezes, podendo ser concomitante, em 11% a 15% dos pacientes. 1 A psorase vulgar e ungueal so as mais comumente associadas ao comprometimento articular. Os dermatologistas devem ser, portanto, encorajados a considerar sempre a possibilidade do diagnstico de artrite psorisica em pacientes com psorase cutnea, em placas e/ou ungueal, em todas as visitas. 2 A artrite psorasica se classifica dentro das espondiloartropatias soronegativas, sendo subdividida em 5 categorias: 1 - Artite com predomnio das articulaes interfalangeanas distais; 2 - Artrite mutilante; 3 - Artrite simtrica artrite reumatoide-like - soro negativa; 4 - Oligoartrite ou monoartrite assimtrica das interfalangianas distais, proximais e metacarpofalangianas; 5 - Espondiloartropatia axial. A incidncia do comprometimento articular na psorase varia de 10% a 42%. 3 Deve ser um sinal exaustivamente pesquisado, pela alta incidncia e morbidade, visto que levam a comprometimentos articulares irreversveis. O diagnstico e o incio do tratamento precoces previnem danos articulares. Assim como na psorase, as associaes de vrios fatores determinam seu aparecimento: genticos, ambientais, imunolgicos, etc. Diagnstico As queixas mais comuns so: dores articulares, edema, rigidez matinal e fadiga. O comprometimento, em geral, poliarticular e assimtrico, principalmente nas articulaes interfalangeanas distais e proximais. As dores nas articulaes sacroilacas so menos habituais. Quando acontecem, geralmente, o fazem de modo unilateral, assim como o comprometimento axial. Ao exame fsico, os sinais mais caractersticos so: edema, entesites, artrite e dactilite (dedo

em salsicha). Em geral, o comprometimento cutneo extenso, tanto que frequente o comprometimento ungueal associado. Comprometimentos extra-articulares podem incluir: uvete, ulceraes orais e uretrites. Os exames sorolgicos para comprometimento articular, como o fator reumatoide, so negativos, em mais de 95% dos pacientes, assim como a pesquisa dos antgenos citrulinados. A VHS est aumentada, em at 40% das vezes, e a pesquisa da protena C pode ser positiva. Os achados radiolgicos mais costumeiros so: assimetria das articulaes interfalangeanas, com diminuio dos espaos; ostelises, reabsoro ssea interfalangeana, com aspecto de lpis e espculas sseas. A entesopatia se evidencia em 20% dos pacientes e usualmente acomete os membros inferiores. As eroses e proliferaes sseas, prximas das inseres dos tendes e ligamentos, so bastante peculiares. O diagnstico do comprometimento articular pode seguir os critrios do grupo CASPAR4: 1 - Presena atual de psorase ou histria familiar de psorase; 2 - Distrofia ungueal psorisica; 3 - Provas sorolgicas para artrite reumatoide negativa; 4 - Histria atual de dactilite ou histria recente de edema e eritema de um dos dedos; 5 - Evidncia radiogrfica de neoformao ssea exceto ostefitos nas margens das articulaes. Para um paciente o qual apresenta queixa articular ou inflamao articular, com 3 ou mais pontos de algumas das caractersticas acima, pode se estabelecer o diagnstico de comprometimento articular psorisico. Apenas a presena atual de psorase corresponde a 2 pontos. Esses critrios revelam sensibilidade de 91,4% e especificidade de 98,7%. O tratamento deve ser iniciado o mais precocemente possvel, a fim de evitar danos articulares definitivos, a ser institudo conjuntamente com o reumatologista. Alm dos antiinflamatrios no-hormonais (sedativos da dor), so necessrios um ou mais medicamentos efetivos para a preveno dos danos articulares metotrexato ou ciclosporina, alm dos imunobiolgicos, como etanercepte, infliximabe ou adalimumabe. COMORBIDADES A psorase uma doena inflamatria crnica, imunologicamente mediada e associada a comorbidades graves e

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em nmero considervel. Pode ter um impacto significativo na qualidade de vida do paciente e est associada diminuio da produtividade, depresso e a um aumento na prevalncia de doenas neoplsicas. Nos ltimos anos, a relao da psorase com diferentes comorbidades, em especial, sndrome metablica, tornou-se extremamente relevante. H, provavelmente, uma relao direta entre o aumento da sntese de citoquinas pr-inflamatrias do tipo T helper -1, como, por exemplo, de TNF-, verificado na fisiopatogenia da doena e a obesidade, hipertenso arterial, resistncia insulina, dislipidemia, espondiloartropatias, gota e sndromes inflamatrias intestinais. As comorbidades tradicionais incluem: Doena Inflamatria Intestinal; Doenas malignas; Distrbios psicolgicos e psiquitricos. Recentemente foram descritas associaes de psorase com: Disfuno metablica, incluindo obesidade, sndrome metablica, diabetes; Arteriosclerose; Doena cardiovascular. Doena Inflamatria Intestinal Os pacientes com doena inflamatria intestinal tm chance at sete vezes maior de desenvolver psorase que a populao geral. Por outro lado, as doenas inflamatrias intestinais, sendo a mais habitual, a doena de Crohn, tambm tm maior prevalncia, em pacientes com psorase. 5 Embora a suscetibilidade individual psorase, doena de Crohn e colite ulcerativa tenha sido localizada, em regies prximas no cromossoma 16, vrios outros loci genticos so tambm encontrados, em cada uma daquelas condies. 6 Neoplasias Malignas H um aumento aparente no risco de doenas neoplsicas, em pacientes com psorase, embora os dados da literatura no sejam muito consistentes. Tal risco aumentado pode advir dos mecanismos imunolgicos, envolvidos na patognese da doena. Um estudo - com mais de 2700 pacientes com psorase e acompanhados por mais de quatro anos - mostrou um aumento de quase trs vezes no risco relativo de desenvolvimento de qualquer tipo de linfoma, que no grupo controle, aps o reajuste para sexo e idade. 7 Ainda que alguns estudos,

mas no todos, 9 mostrem que o risco de desenvolvimento de cncer, do tipo melanoma ou no-melanoma, em pacientes de psorase, venha a ser maior que ao encontrado na populao geral, h subpopulaes, com risco definitivamente aumentado de cncer cutneo. Indivduos brancos, que tenham recebido mais de 250 tratamentos de PUVA, apresentam risco quatorze vezes maior de carcinoma espinocelular, que pacientes os quais tenham recebido nmero menor de sesses. 10,11 Tratamentos como PUVA, metotrexato em altas doses e ciclosporina tambm podem estar associados carcinognese. 12 Depresso A psorase est associada a uma autoestima baixa, com prevalncia aumentada de distrbios do humor, inclusive a depresso. 13 A prevalncia de depresso pode ser, de at 60%, sendo grave o suficiente para fazer com que, quase 10% dos pacientes com psorase, contemplem a possibilidade de suicdio. 13-15 O tratamento da psorase tambm pode afetar a depresso. Um estudo demonstrou que pacientes, com psorase, tratados com Etanercepte, apresentavam diminuio importante da sua depresso. 16 A psorase pode ter um impacto psicolgico e emocional em um indivduo, nem sempre relacionado extenso da doena cutnea, mas sim, pelo fato de a gravidade clnica da psorase corresponder ao grau do impacto emocional causado no paciente. importante que os aspectos psicossociais sejam sempre levados em conta, quando da avaliao das opes teraputicas. A prevalncia de psorase encontra-se aumentada, entre os pacientes que abusam do consumo de lcool. 17 Um estudo de 144 pacientes com psorase demonstrou o aparecimento do quadro de psorase, nos ltimos 12 meses, associado ao consumo de lcool. Essa anlise sugere que a perpetuao da psorase intrinsecamente relacionada ao abuso, no consumo continuado, de lcool. 18 H ainda uma prevalncia aumentada de abuso de fumo, entre os pacientes com psorase, o que tambm contribui para uma elevao do risco de doena cardiovascular. 19-21 Impacto na Qualidade de Vida A Psorase causa grande morbidade psicossocial e diminuio na funo ocupacional. A incapacidade fsica e mental, em 300 pacientes de psorase, foi comparvel ou maior que a encontrada em

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pacientes com doenas crnicas, como cncer, artrite, hipertenso, doena cardaca, diabetes e depresso.22,23 Sndrome metablica A sndrome metablica engloba um grupo de fatores de risco, incluindo obesidade, dislipidemia, hipertenso e intolerncia glicose. A presena de sndrome metablica um forte preditor de doena cardiovascular, com risco maior que cada componente individual da sndrome. 24 A obesidade tem se tornado uma epidemia nos pases ocidentais. Um ndice de massa corporal (IMC), maior que 30, define obesidade e entre 25 e 30, define sobrepeso. Nos Estados Unidos, por exemplo, 65% da populao, maior que 20 anos de idade, encontra-se obesa ou em sobrepeso. A obesidade tem vrias consequncias nefastas para a sade, de tal sorte que esto includas a hipertenso, doena vascular e diabetes tipo 2. O estudo NURSES Health II, o qual contempla dados prospectivos de 78.626 mulheres, acompanhadas por um perodo de 14 anos, indica como fatores de risco importantes para o desenvolvimento da psorase, a obesidade e ganho de peso nas mulheres. A anlise multivariada mostrou que o risco relativo de desenvolver psorase seria maior naquelas mulheres com IMC mais elevados. 25 A obesidade mais prevalente em 130.000 pacientes com psorase (OR=2), em relao populao geral, principalmente em mulheres, independentemente da gravidade da doena cutnea. A obesidade tende a ser tanto maior, quanto mais grave o quadro cutneo. 26-28 H dados que sugerem-na como consequncia da psorase 29, portanto a presena de obesidade correlaciona-se gravidade da psorase. Ainda que haja especulaes sobre seu real envolvimento, na fisiopatogenia da psorase, h demonstrao de que enzimas, como a leptina e a pro-pio melanocortina, ligadas diretamente aos mecanismos da obesidade (a grande maioria dos casos de obesidade envolve, do ponto de vista gentico, herana polignica. Os genes da leptina e da pr-opio-melanocortina (POMC) so considerados dois dos mais importantes.30) - favorecem o depsito irregular de gordura e o desenvolvimento de resistncia perifrica insulina. Alm disso, elas tm efeito pr-inflamatrio e se associam aos linfcitos T, com marcadores inflamatrios permanentes, assim como a Prot C , IL 6 , IL 2 , TNF , dentre outros. Essas associaes tambm so possveis de se observar, em

outras enfermidades, como: a artrite reumatoide e lpus eritematoso sistmico. Nesse sentido, a obesidade poderia participar no desencadeamento da psorase, baseado no estado pr-inflamatrio que evoca, ou poderia ser consequncia da psorase, decorrente das disfunes metablicas, induzidas pelo estado pr-inflamatrio, somado ao prejuzo na qualidade de vida e hbitos alimentares do portador desta doena. 31 Os quadros de depresso podem relacionar-se diretamente com os mecanismos fisiopatolgicos, contudo esto mais relacionados aos distrbios comportamentais, impostos pelas leses cutneas de recluso, que favorecem o alcoolismo e o tabagismo, por conseguinte, levando indiretamente ao sedentarismo. Tais mudanas comportamentais favorecem a obesidade, de tal maneira que leva a dislipidemias e distrbios cardiovasculares que, somados aos mecanismos fisiopatognicos, permitem a inflamao, tornando a psorase, uma doena com alto potencial de se associar a diferentes comorbidades . Os pacientes com psorase esto, de certa maneira, acima de seu peso ideal, logo tm incidncia aumentada de diabetes e hipertenso, porque apresentam um perfil aterognico de lipoprotenas no incio da psorase, com nveis, significativamente, mais elevados de colesterol VLDL e HDL. Com efeito, pacientes com psorase apresentam uma incidncia tambm mais elevada de infarto do miocrdio. Mesmo aps o ajuste para fatores de risco de doena cardaca, tais como: fumo, diabetes, obesidade, hipertenso e hiperlipidemia, a probabilidade de infarto maior nos pacientes com psorase que na populao geral, com o risco relativo sendo especialmente mais elevado em pacientes mais jovens - com psorase mais grave. H estudos demonstrando que o tratamento de artrite reumatoide e psorase, com metotrexato 32 ou inibidores de TNF-, 33 pode diminuir a mortalidade cardiovascular. Assim, as associaes da psorase com cardiopatias isqumicas so estabelecidas em 28% dos pacientes com diabetes, 45% com hipertenso arterial, 30% com obesidade e 51% com dislipidemias. Aps os 50 anos, aproximadamente 50% dos pacientes portadores de psorase desenvolvem sndrome metablica. Essas associaes so significativamente maiores que as encontradas na populao geral. 34 Assim, o conhecimento dessas associaes ao quadro clnico da psorase determina uma nova postura do dermatologista, frente a essa doena, uma vez que determina o mdico a ter uma viso mais globalizada da sade do paciente.

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study. Arch Dermatol. 2005;141:1537-41. 25. Setty AR, Curhan G, Choi HK. Obesity, waist circumference, weight change, and the risk of psoriasis in women: nurses health study II. Arch Intern Med. 2007;167:1670-5. 26. Sommer DM, Jenisch S, Suchan M, et al. Increased prevalence of the metabolic syndrome in patients with moderate to severe psoriasis. Arch Dermatol Res. 2006;298:3218. 27. Naldi L, Chatenoud L, Linder D, et al. Cigarette smoking, body mass index, and stressful life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case-control study. J Invest Dermatol. 2005;125:617. 28. Neimann AL, Shin DB, Wang X, et al. Prevalence of cardiovascular risk factors in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2006;55:829-35. 29. Herron MD, Hinckley M, Hoffman M, et al. Impact of obesity and smoking on psoriasis presentation and management. Arch Dermatol. 2005;141:152734. 30. Cohen AD, Gilutz H, Henken Y. Psoriasis and the metabolic syndrome. Act Derm Venereol. 2007;87:506-9. 31. Gisondi P, Tessari G, Conti A, et al. Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: a hospital-based case-control study. Br J Dermatol. 2007;157:68-73. 32. Prodanowich S, Ma F, Taylor JR, et al. Methotrexate reduces incidence of vascular diseases in veterans with psoriasis or rheumatoid arthritis. J Am Acad Dermatol. 2005;52:262-7. 33. Jacobsson LT, Turesson C, Nilsson JA, et al. Treatment with TNF blockers and mortality risk in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66:670-5. 34. Cohen AD, Sherf M, Shapiro J, et al. Association between psoriasis and metabolic syndrome. A cross-sectional study. Dermatology. 2008;216:152-5.

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CAPTULO

INSTRUMENTOS DE AVALIAO DE GRAVIDADE DA PSORASE


Silvio Alencar Marques1
Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP

Professor Livre Docente - Departamento de Dermatologia e Radioterapia - Faculdade de Medicina de Botucatu-Unesp. Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia Mestrado em Dermatologia na Universidade de So Paulo. Doutorado em Dermatologia na Escola Paulista de Medicina/UNIFESP. Livre Docncia pela Universidade Estadual Paulista - Unesp. Ps Doutorado na Indiana University EUA Responsvel pelo ambulatrio de psorase do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Botucatu-Unesp.

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Conceito O conceito de gravidade, em psorase, depende muito de quem o observador e atende a srie de vises subjetivas, mas s quais se procura agregar elementos objetivos. Sob o ponto de vista do paciente, a psorase grave aquela que causa constrangimento, ansiedade ou interfere no relacionamento fsico, social, como a prtica de lazer ou esportes. Sob a tica do dermatologista clnico, o quadro grave aquele generalizado, eritrodrmico ou pustuloso, que compromete dobras com fissuras, ou que apresente comprometimento articular. Ou seja, situaes que se associam com dificuldades teraputicas. Para o pesquisador, a definio necessita de critrios objetivos que permitam mensurao. Nessa perspectiva, surgiu, em 1978, um mtodo com essa finalidade. Os autores Fredriksson e Pettersson propuseram a denominao psoriasis area and severity index (PASI), quando realizavam um dos primeiros ensaios clnicos com derivados do cido retinoico. Com a utilizao do PASI, as informaes de registros clnicos relativos a um mesmo paciente em perodos distintos podem

ser obtidas, e permite-se calcular o percentual de melhora ou do comportamento evolutivo do paciente, alm de auxiliar e a definir o denominado rebote da psorase aps determinados tratamentos. Nos Estados Unidos da Amrica, a agncia Food and Drug Administration (FDA) props os parmetros PASI 75 e PASI 50 (correspondendo respectivamente porcentagem de reduo da gravidade de 75 e 50%) para avaliao de resultados teraputicos, depois que ensaios clnicos resultaram em plena aceitao e reconhecimento da validade do princpio PASI, a despeito de suas limitaes. O PASI utiliza parmetros clnicos, tais quais: o eritema, a infiltrao e a descamao, e parmetros de extenso corporal acometida. Para cada um destes, definese um valor, e para cada segmento corporal, designa-se uma constante, semelhana da regra dos nove, utilizada para calcular rea de superfcie corprea do paciente com queimaduras. A tabela abaixo demonstra os critrios utilizados:

UNIDADE Eritema Cabea Tronco MMSS MMII TOTAL 0a4 0a4 0a4 0a4

Infiltrao 0a4 0a4 0a4 0a4

Desamao 0a4 0a4 0a4 0a4

Soma 0 a 12 0 a 12 0 a 12 0 a 12

x rea % C 1a6 1a6 1a6 1a6

Produto = = = =

X Constante Total 0,1 0,3 0,2 0,4 PASI = 0 a 72

Escala de avaliao de eritema, infiltrao e descamao 0 = Ausente 1 = Leve 2 = Moderado 3 = Grave 4= Muito grave

Escala de avaliao de rea: 1- <10% 2- >10 e <30% 3- >30 e <50% 4- >50 e <70% 5- >70 e <90% 6- >90%

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A soma obtida das alteraes (eritema + infiltrao + descamao), para cada seguimento corporal, multiplicada pela rea comprometida naquele seguimento, segundo uma escala de correspondncia: valor 1 se <10% de rea comprometida; 2 se >10 e <30%; 3 se >30 e < 50%; 4 se > 50 e < 70%; 5 se > 70 e <90% e 6 se >90% de rea comprometida. O produto da equao, ento obtido,
UNIDADE Eritema Cabea Tronco MMSS MMII TOTAL 2 4 3 3 Infiltrao 3 2 2 3 Desamao 1 1 4 1 Soma =6 =7 =9 =7

multiplicado por uma constante que retrata a proporcionalidade de rea, de cada seguimento corporal. Assim, a cabea corresponde ao valor constante de 0,1; o tronco a 0,3; os membros superiores a 0,2 e os membros inferiores a 0,4. A tabela, a seguir, exemplifica um determinado paciente com PASI final igual a 21,20 (valores aleatrios e no necessariamente coerentes):
x rea % C X3 X4 X3 X2 Produto = 18 = 28 = 27 = 14 X Constante Total 0,1 0,3 0,2 0,4 = 1,8 = 8,4 = 5,4 = 5,6 PASI = 21.2

Os valores do PASI variam de 0 a 72 e muito utilizado como parmetro de gravidade da psorase crnica em placas. A maioria das publicaes define o PASI superior a 10 como critrio para rotular de moderado a grave o quadro clnico da psorase. Alguns autores, como Schimitt & Wozel (2005), utilizam o critrio de psorase moderada, como aquele com valor de PASI entre 7 a 12, e grave aqueles com PASI maior que 12. Outro mtodo de avaliao de gravidade o de avaliao da superfcie corporal - body surface area ou BSA segundo o qual leva em considerao apenas a rea corporal comprometida da psorase em placas. O BSA considera a palma da mo com os dedos unidos correspondente a 1% da superfcie corporal total. Portanto, se o paciente tem o equivalente a 10 palmas da mo de rea comprometida, ele teria BSA 10. As limitaes dessa tcnica dizem respeito psorase em gotas e s leses da face e couro cabeludo. Outra medida de gravidade, a ser utilizada, o ndice de qualidade de vida - dermatology life quality ndex ou DLQI. Foi desenvolvido por Finlay & Khan (1994) e contm 10 questes relacionadas s experincias vivenciadas pelo paciente, na semana precedente. O questionrio autoaplicvel, podendo ser utilizado para diversas enfermidades derma-

tolgicas, antes e ps-tratamento. Os escores podem se situar entre os valores de zero a 30, e quanto maior o valor, maior a repercusso da enfermidade no paciente e, portanto, maior o grau de comprometimento de sua qualidade de vida (Martins et al., 2004). Alm do DLQI, o psoriasis disability index ou PDI pode ser utilizado como instrumento especfico para psorase. Consta de 15 itens relacionados ao impacto da psorase, em quatro domnios: atividades dirias; atividade de trabalho ou escolar; lazer e, relacionamento pessoal. O questionrio tambm autoaplicvel, e o paciente deve levar em considerao os 15 dias imediatamente anteriores aplicao do mesmo. Uma de suas vantagens a possibilidade de avaliar a repercusso da enfermidade sobre cada domnio especificamente (Martins et al., 2004). As reprodues dos questionrios (DLQI e PDI), validados para a lngua portuguesa, so encontradas na publicao de Martins et al., 2004. O recente artigo de Finlay (2005) aborda a possibilidade de a gravidade da psorase ser avaliada por um dos trs mtodos citados acima, onde o autor advoga que psorase grave aquela que apresenta: PASI > 10, ou BSA >10 ou DLQI > 10 - regra dos 10. Ou seja, atendendo a um dos valores acima, em pelo menos um dos mtodos, seria o suficiente para o paciente de psorase ser considerado como grave e, portanto, candidato teraputica sistmica.

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REFERNCIAS 1. Frederiksson T, Pettersson U. Severe psoriasis: oral therapy with a new retinoid. Dermatologica. 1978;157:238-44. 2. Schmitt J, Wozel G. The psoriasis area and severity index is the adequate criterion to define severity in chronic plaque-type psoriasis. Dermatology. 2005;210:194-9. 3. Finlay AY, Khan GK. Dermatology life quality index (DLQI) a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol. 1994;19:210-6. 4. Martins GA, Arruda L, Mugnaini ASB. Validao de questionrios de avaliao da qualidade de vida em pacientes de psorase. An Bras Dermatol. 2004;79:521-35. 5. Finlay AY. Current severe psoriasis and the rule of ten. Br J Dermatol. 2005;152:861-7.

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CAPTULO TRATAMENTO TPICO DA PSORASE


Gladys Aires Martins 1 Aiar Chaul 2

Especialista em dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia Mestre em Dermatologia pela UFMG Coordenadora do ambulatrio de psorase do Hospital Universitrio de Braslia - UnB Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia Professor Adjunto IV e Chefe da Disciplina de Dermatologia do Departamento de Medicina Tropical e Dermatologia do Instituto de Patologia Tropical e Sade Pblica da Universidade de Gois Chefe do Servio de Dermatologia do Hospital das Clnicas da Universidade de Gois

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Introduo O tratamento tpico - administrao de medicamento diretamente sobre a leso cutnea - permite minimizar possveis efeitos colaterais do tratamento em outros rgos e na pele no-lesada. Nas formas leves de psorase, a teraputica tpica, seja em monoterapia, seja combinada, costuma ser suficiente para o controle das leses. Nas formas moderadas a graves, o tratamento local, quando associado fototerapia e/ou terapia sistmica, propicia mais conforto ao paciente e acelera a melhora. Tpicos ceratolticos, emolientes ou umectantes devero ser sempre includos em qualquer programa teraputico, quer como coadjuvante, quer em alternncia, com os produtos ativos e nas fases assintomticas. Na tabela I, os tipos de medicamentos tpicos, disponveis no Brasil, esto relacionados, e na tabela II, os coadjuvantes tpicos. Os retinoides, de uso tpico em psorase tazaroteno e bexaroteno no foram includos na tabela I por no estarem disponveis em nosso meio, o primeiro, graas ausncia de comercializao, e o segundo, por ainda se encontrar em fase III de estudos III, contudo, noaprovado. Corticosteroides Tpicos Os corticosteroides so substncias sintetizadas nas glndulas adrenais (glicocorticosteroides e mineralocorticosteroides). Sulzberger e Witten, h mais de 50 anos, descreveram o potencial teraputico da hidrocortisona. Desde ento, vrios de seus derivados vm sendo pesquisados, visando aumentar sua ao anti-inflamatria e reduzir seus efeitos adversos. Sua atividade se expressa por: 1) Ao anti-inflamatria a. reduo da quimiotaxia leucocitria; b. inibio da fosfolipase A2, inibindo a formao das prostaglandinas e leucotrienos; c. reduo da sntese de molculas pr-inflamatrias: citocinas, interleucinas e proteases; d. reduo da liberao das citocinas; e. reduo da permeabilidade capilar. 2) Ao antiproliferativa (antimittica) a. reduo da sntese do DNA, principalmente pelos corticosteroides fluorados que so mais potentes.

3) Ao imunossupressora a. reduo da proliferao linfocitria e da secreo das linfocinas; b. depleo de macrfagos teciduais; c. depleo das clulas de Langerhans. 4) Ao vasoconstritora: a. reduo do eritema, tambm proporcional sua potncia. 5) Ao antipruriginosa: a. inibio da sensibilizao do mastcito, da liberao de mediadores e da imunoglobulina IgE. A potncia dos corticosteroides tpicos depende: 1- das caractersticas qumicas e farmacolgicas da molcula; 2- da sua concentrao no veculo; 3- do tipo do veculo, alguns variam a potncia conforme sejam veiculados em: 3.1- unguento (absoro muito alta); 3.2- pomada (absoro alta); 3.3- creme e loo cremosa (absoro mdia); 3.4- soluo (absoro baixa); 4- da utilizao ou no de ocluso. A classificao dos corticosteroides tpicos baseia-se, na ao vasoconstritora do frmaco, e nos resultados de ensaios clnicos. Eis alguns exemplos: 1 Potncia muito alta Propionato de clobetasol 0,05%; Valerato de diflucortolona 0,3%; Halcinonida 0,1%; Desoximetasona. 2 Potncia alta Dipropionato de betametasona 0,05%; Valerato de betametasona 0,1%; Acetonido de triamcinolona; Butirato de hidrocortisona; Desonida 0,1%.

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3 Potncia mdia Furoato de mometasona 0,1%; Propionato de fluticasona 0,05%; Acetonido de triamcinolona 0,1%; Aceponato de metilprednisolona 0,1%; Desonida 0,05%; Butirato de clobetasona. 4 Potncia baixa Acetato de hidrocortisona 1%; Dexametasona 0,1% a 0,2%; A maioria dos ensaios clnicos com corticosteroides tpicos em psorase tem utilizado o propionato de clobetasol a 0,05% e o dipropionato de betametasona 0,05 mg/g com eficcia comprovada. Tempo de utilizao dos corticosteroides tpicos A utilizao dos corticoesteroides no deve ultrapassar duas a trs semanas para os de alta potncia, quatro semanas para os de mdia potncia e trs meses para os de baixa potncia. Quando o paciente vai usar pela primeira vez o medicamento, o FDA recomenda limitar o uso do corticosteroide de muito alta potncia a duas semanas. Aps a melhora clnica, deve-se tentar a substituio por corticoesteroides de menor potncia, explicitando no receiturio o tempo adequado de uso. Em psorase, as respostas aos corticosteroides tpicos variam conforme a forma clnica: resposta alta na psorase invertida; resposta moderada na psorase do corpo; resposta discreta na psorase palmoplantar e na psorase ungueal Corticosteroide intralesional pode ser utilizado em leses localizadas e persistentes, tendo-se maior cuidado com os efeitos colaterais e rebote. O mais usado o acetonido de triamcinolona, diludo na concentrao de 3 a 5 mg/ml, aplicado, intralesional, a cada 20 a 30 dias. Na psorase do couro cabeludo, a utilizao de xampu contendo propionato de clobetasol a 0,05%, tem demonstrado eficcia e segurana. Um estudo randomizado comparou a apresentao em xampu aplicado por 15 minutos diariamente por quatro semanas, com formulao em gel a 0,05%, demonstrando que o produto no provocou atrofia cutnea, alteraes oculares, nem a supresso do eixo hipotlamo-

hipofisrio (EHH), enquanto que a formulao em gel causou atrofia e supresso do EHH em dois pacientes (16%). Os efeitos colaterais dos corticosteroides tpicos dependem de muitos outros fatores, alm da potncia do produto utilizado, como a localizao anatmica, em que vai ser aplicada, a idade do paciente e variaes individuais na susceptibilidade, as quais so imprevisveis. No entanto, quando as normas de utilizao so obedecidas, a possibilidade de reaes adversas pequena. Podem ocorrer: atrofia cutnea epidrmica e drmica, branqueamento da pele, hipertricose, eritema, telangiectasias, prpuras, dermatite perioral, erupes acneiformes, infeces bacterianas, virais e fngicas, dermatite de contato, catarata e glaucoma. E, efeitos sistmicos pela absoro percutnea (sndrome de Cushing, supresso do EHH, atraso no crescimento, osteoporose, diminuio do cortisol plasmtico, aumento da glicemia e da presso arterial). Outros efeitos adversos so a transformao de psorase em placas para psorase pustulosa e taquifilaxia. Os corticosteroides tpicos podem usar-se na gestao e em crianas, porm com mais restries, evitando aplicar em grandes extenses da pele e por tempo prolongado. Anlogos da Vitamina D As propriedades da vitamina D sobre a pele incluem estmulo diferenciao dos queratincitos, inibio da proliferao epidrmica e modificao da resposta imune pela ligao aos receptores da vitamina D. Os anlogos da vitamina D (calcipotriol pomada 50mcg/g e calcitriol pomada 3mcg/g) so metablitos biologicamente ativos e tm atividade antipsorisica comparvel corticosteroide tpico grau III, ou comparvel antralina, com a vantagem de no serem atrofognicos, nem de induzirem taquifilaxia. So seguros e, em monoterapia, tm eficcia mdia para o tratamento de ataque das formas leves e moderadas de psorase. Quando usados em esquemas combinados ou sequenciais, com corticoterapia tpica, permitem perodos de remisso mais prolongados, sem o efeito rebote que a monoterapia com corticosteroide induz. Devem ser evitados, na gravidez e na lactao. O efeito secundrio principal a irritao cutnea local, chegando a 20% com o calcipotriol. Alm de prurido, eritema e ardor, podem ocorrer foliculite e alteraes da pigmentao nos locais de aplicao. Calcipotriol e dipropionato de betametasona, na mesma

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formulao, diminui a irritao e o nmero de aplicaes. So contraindicaes relativas: as doenas com metabolismo anormal do clcio e os tratamentos com medicaes que causem hipercalcemia. No entanto, os riscos de alterao do metabolismo fosfoclcico so excepcionais com os derivados da Vitamina D por via tpica, se so respeitadas as normas de utilizao aconselhadas: Calcipotrol: no aplicar em mais de 40% da superfcie corporal, nem sob ocluso, no ultrapassando 100 g/semana. Calcitriol: no aplicar em mais de 35% da superfcie corporal e no utilizar mais de um tubo de 30g/dia. Na tabela IV, esto os esquemas de primeira linha para psorase em placa, excetuandose as leses localizadas na face e nas dobras, que devero, preferencialmente, ser tratadas com imunomodulador tpico. Alcatro Os alcatres de importncia, em uso dermatolgico, so de trs tipos: coaltar, ictiol e leo de cade. Usado isoladamente, o coaltar tem eficcia moderada na psorase em placa, todavia, quando associado aos raios UVB (mtodo de Goeckerman original ou modificado), potencializa a ao destes, de tal sorte que podem ser utilizados na metade da dose eritematosa mnima. De odor desagradvel, o coaltar usado como opo alternativa, em concentraes variveis de 1 a 5%, sob a forma de pastas, pomadas, gis, loes e xampus (nestes ltimos, sob a forma de liquor carbonis detergens). Preparaes combinadas com cido saliclico propiciam melhor absoro. Foliculite o efeito colateral mais encontrado. H relatos de carcinoma em reas tratadas com coaltar, entretanto, estudos experimentais, ainda no estabeleceram com preciso o risco de carcinogenicidade. contraindicado na gravidez e lactao. Antralina Embora seu mecanismo de ao na psorase seja especulativo, acredita-se que a antralina tenha efeito citosttico, pois reduz a atividade mittica das clulas epidrmicas psorisicas. Est indicada na psorase em placas, ungueal e do couro cabeludo, sendo contraindicada nas formas eritrodrmica e pustulosa. Pode ser usada na infncia e deve ser evitada na gravidez e na lactao. Na falta de produtos industrializados contendo antralina, so prescritas formulaes magistrais que devem ser controladas, atravs da observao da cor amarela clara (o pigmento marrom indica que o

dioxiantranol foi oxidado e transformado em dmeros inativos). O antioxidante classicamente utilizado nas formulaes o cido saliclico que vem sendo substitudo pelo cido ascrbico a 1 ou 2%, com menor poder de irritao. A antralina produz resposta inflamatria dose-dependente na pele, sendo a concentrao eficaz prxima da concentrao irritante. Em contato com o ar, oxida-se progressivamente e causa manchas na pele e nas vestimentas, o que inibe o seu uso. Os efeitos colaterais mais habituais so: eritema e sensao de queimao, nas leses e na pele circundante. Praticamente, no h risco de toxicidade sistmica e, comparativamente ao calcipotriol e ao corticoide tpico, considerada altamente eficaz na psorase, levando a perodos de remisso prolongados. Em baixas concentraes (0,05%), aplica-se em todo o corpo, evitando rosto, dobras e genitais, por perodos de 1 a 12 horas. Para leses em placa, pouco numerosas, preconiza-se a terapia de curto contato, com preparaes contendo de 0,5% a 3% e tempo de aplicao variando de 10 minutos, que so aumentados progressivamente at o mximo de 1 hora. Imunomoduladores Tpicos O pimecrolimo (creme a 1%) e o tacrolimo (pomada a 0,03% e a 0,1%) so inibidores da calcineurina, com efeito, discreto na psorase. Podem ser indicados para formas localizadas na face, dobras e semimucosas, por provocarem menos efeitos colaterais do que os corticosteroides e os anlogos da vitamina D. No devem ser usados como primeira opo, na psorase em placas, em outras localizaes. No Brasil, so aprovados para o uso em dermatite atpica, sendo a indicao em psorase considerada como off-label, contudo amplamente citada em estudos de casos e recomendada nos consensos de outros pases. No devem ser usados em presena de infeces virticas, bacterianas ou fngicas. Deve-se ter cautela no uso na gravidez (categoria C) e na lactao (encontrado no leite humano), apesar de a absoro ser mnima aps aplicao tpica. Retinoides Tpicos O tazaroteno, em gel a 0,05% e a 0,1%, foi o primeiro retinoide tpico desenvolvido para o tratamento da psorase. Pertence terceira gerao de retinoides poliaromticos e seletivo na transcrio do gene por meio de receptores de cido retinoico (RAR gama e beta). Utilizado uma vez por dia, to

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eficiente quanto o calcipotriol e os corticosteroides, tpicos de mdia potncia, embora frequentemente cause irritao e eritema perilesional. Da mesma forma que os anlogos da vitamina D, sua eficcia e sua tolerabilidade so aumentadas pela associao aos corticosteroides tpicos. Esta associao tambm inibe o efeito atrofognico e impede o rebote ps-utilizao. A combinao com fototerapia UVB ou UVA resulta em menor tempo de tratamento e menor dose total de ultravioleta. Outro retinoide de uso tpico - o bexaroteno em gel a 0,1% - mostrou-se eficaz em psorase associado fototerapia UVB de banda estreita. Estas medicaes no esto disponveis no nosso meio. Tratamento Tpico - Consideraes gerais 1) Informar SEMPRE aos pacientes sobre riscos da corticoterapia tpica, em monoterapia, sobretudo, se de alta

potncia e por perodos prolongados. Em casos selecionados, considerar a possibilidade de uso dos corticosteroides de alta potncia, em esquemas de pulsoterapia, por uma semana ao ms, alternando com outras medicaes tpicas ativas, ou com umectantes e ceratolticos; 2) Estimular terapias tpicas combinadas e seqenciais; 3) Reiterar a necessidade de hidratao continuada da pele, mesmo nas fases de remisso; 4) Na face, preferir imunomoduladores tpicos. Contraindicar o uso de anlogos da vitamina D, pela possibilidade de fotossensibilizao; 5) Na impossibilidade de terapia sequencial com corticosteroides e calcipotriol / calcitriol, considerar formulaes de coaltar associadas helioterapia.

TABELA I: Teraputica tpica da psorase: drogas ativas


Drogas ativas CORTICOSTEROIDES Formas de apresentao pomada, creme, gel, loo cremosa, loo capilar, fita oclusiva , injeo intralesional, xampu de curto contato Pomada

ANLOGOS DA VITAMINA D (calcipotriol, calcitriol) COALTAR e LCD ANTRALINA IMUNOMODULADORES (tacrolimus, pimecrolimus)

xampu, loo capilar, formulaes magistrais Formulaes magistrais pomada e creme

TABELA II: Teraputica tpica da psorase: coadjuvantes


Ceratolticos / hidratantes: - cido saliclico 3 a 6% em vaselina, cold cream, loo capilar. - ureia 5 a 20% em creme, pomada loo. - lactato de amnia 12% em loo e creme - ceramidas em creme ou loo Outros: - guas termais - leo mineral

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TABELA III: Corticosteroides tpicos na psorase


Substncia Corticosteroides potncia muito alta Drogas Principais Propionato de clobetasol 0,05% Uso 1 x dia Apresentao Pomada Creme Loo Xampu (15) Pomada Creme Loo Pomada Creme Eficcia Alta/ Moderada Cuidados Efeitos colaterais com o uso prolongado Taquifilaxia

Corticosteroides potncia alta

Dipropionato de betametasona 0,05%

1 x dia

Moderada / Leve

Efeitos colaterais com o uso prolongado Taquifilaxia Efeitos colaterais com o uso prolongado Taquifilaxia Efeitos colaterais com o uso muito prolongado Atrofia Efeitos sistmicos

Corticosteroides potncia mdia

Furoato de mometasona 0,1%

1 x dia

Moderada / Leve

Corticosteroides potncia baixa

Acetato de hidrocortisona 1%

2 x dia

Pomada Creme Loo

Leve / Mnima

Corticosteroides intralesionais

Acetonido de triamcinolona

Leses Frascos 2ml localizadas (40mg) persistentes 3 a 5mg/ml

Alta / Moderada

Esquemas de 1 linha para psorase em placas 1 opo 1 ms Calcipotriol e dipropionato de betametasona na mesma formulao, 1 vez ao dia; 2 ms - Calcipotriol ou Calcitriol, 2 vezes ao dia, de 2 a 6a, e Calcipotriol e dipropionato de betametasona, na mesma formulao, aos sbados e domingos, 1 vez ao dia; 3 ms - Calcipotriol ou Calcitriol, 1 ou 2 vezes ao dia, por tempo indefinido.
Substncia Imunomoduladores Drogas Principais Pimecrolimo Uso

2 opo 1 ms: corticosteroide de mdia potncia, pela manh e - Calcipotriol ou Calcitriol, noite; 2 ms: - Calcipotriol ou Calcitriol, 2 vezes ao dia, de 2 a 6 e corticosteroide, 2 vezes ao dia, aos sbados e domingos; 3 ms: - Calcipotriol ou Calcitriol, 1 ou 2 vezes ao dia, por tempo indefinido.

TABELA IV: Imunomoduladores de uso tpico


Apresentao 2 x dia Eficcia Creme 1% Cuidados Fraca Indicado na face, dobras e semimucosas. Opcional, em crianas acima de 2 anos. Indicado na face, dobras e semimucosas. Opcional, em crianas acima de 2 anos.

Tacrolimo

2 x dia Pomada 0,03% e 0,1%

Fraca

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CAPTULO TRATAMENTO DE REAS ESPECIAIS


Lcia Arruda1
Pontifcia Universidade Catlica de Campinas

Chefe do Servio de Dermatologia do Hospital e Maternidade Celso Pierro (HMCP) - (PUC-Campinas) Coordenadora do ambulatrio de Psorase do HMCP-PUC-Campinas Mestrado em dermatologia pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de So Paulo (EPM-UNIFESP) Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira

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Introduo As regies palmoplantares, as unhas, o couro cabeludo e as dobras, quando acometidas pela psorase, apresentam caractersticas em comum: a dificuldade teraputica, o alto ndice de recidiva e a possibilidade de produzir incapacidades. Com base neste fato, a abordagem deve ser especial. Psorase no couro cabeludo Segundo a National Psoriasis Foundation, o envolvimento do couro cabeludo se revela em cerca de 80% dos portadores de psorase.1 Este dado corroborado por outros autores, 2 representando uma das manifestaes mais comuns em todas as formas da doena. Alm disso, o seu impacto sobre a qualidade de vida muito importante, ora pela dificuldade em se utilizar roupas escuras, que salientam a descamao, ora pelo prurido, perda de cabelos, ou ainda pela extenso da doena para reas prximas e evidentes, como face e pescoo, que aumentam o estigma. As leses tpicas so as placas eritematoescamosas, de aparncia prateada e brilhante, bem delimitadas, com base eritematosa, avanando, alm dos limites do couro cabeludo, para o rosto, pescoo e regio retroauricular. O prurido e a perda de cabelos so sintomas referidos por alguns pacientes e descritos por alguns autores. Alguns relatos da literatura no mencionam a psorase, como causa de queda de cabelo, enquanto outros atribuem a ela tanto o eflvio telgeno, quanto alopecia cicatricial. 2-5 Quando cursa acompanhando outras localizaes e formas tpicas, a psorase do couro cabeludo facilmente diagnosticada. Entretanto, quando ocorre de maneira isolada, deve ser diferenciada de uma srie de outras doenas, em especial da dermatite seborreica. A maioria dos casos de psorase do couro cabeludo pode ser tratada com medicamentos de uso tpico, embora ocorra recidiva frequente. 6-9 Xampus de coaltar e piritionato de zinco - apesar de os resultados serem satisfatrios a bons, na pratica clnica, no existem na literatura estudos clnicos controlados os quais suportem esta afirmativa. Entretanto, considerando-se o aspecto adeso, o xampu, com piritionato de zinco mais tolerado do que o de coaltar.10 cido saliclico pode ser utilizado em concentraes entre 2 e 15%, com fins queratolticos. interessante ressaltar que as leses muito queratsicas absorvem pouqussimo

do ativo de qualquer medicao tpica que venha a ser utilizada. Por isso, o uso de queratolticos, como o cido saliclico, alm de diminuir a espessura das leses per se, potencializa o uso de outras medicaes, como corticosteroides tpicos e derivados de vitamina D3. Coaltar tem ao anti-inflamatria e antiproliferativa. muito til, especialmente nos casos que cursam com prurido intenso. uma medicao consagrada pelo uso, todavia, com poucos estudos controlados disponveis na literatura. Antifngicos apesar de serem preconizados por alguns autores, a literatura contraditria em relao melhora da doena.11 A exemplo do que acontece na dermatite seborreica, a participao de leveduras parece exacerbar o quadro clnico ou permitir uma possvel resistncia a outros tratamentos tpicos. Ainda que a Malassezia spp no participe diretamente na etiopatogenia da psorase do couro cabeludo, parece haver diminuio da irritao local, secundria ao uso de calcipotriol, se for feito um tratamento paralelo com antifngico, como o itraconazol, com o intuito de diminuir a quantidade de fungos.12 Corticosteroides os corticosteroides tpicos, atravs da imunomodulao local e ao anti-inflamatria, inibem a proliferao epidrmica. Em veculos cremosos ou loes apresentam resultados teraputicos rpidos, em 3 a 4 semanas. Preparaes de alta potncia, tais quais: a loo de dipropionato de betametasona e a soluo de propionato de clobetasol, so tradicionalmente eficazes no tratamento da psorase do couro cabeludo, medida que representa uma das primeiras opes nas formas moderadas e graves. Formulao com corticosteroide de menor potncia, como acetonido de fluocinolona 0,01%, em leo, apresenta tambm boa eficcia, favorecida pelo veculo que utilizado.13 Recentemente, houve a introduo do propionato de clobetasol 0,05% em xampu para terapias de curto contato (15 minutos) no uso dirio.14 O calcipotriol em soluo capilar e a associao do calcipotriol + betametasona em gel capilar, ainda no esto disponibilizados para o nosso mercado.15,16 Na literatura, h alguns estudos comparando estas duas formas teraputicas. Nestes ensaios comparativos, parece haver pequena superioridade do clobetasol xampu sobre o calcipotriol em soluo capilar, no que se refere eficcia e aos efeitos adversos.17 O spray de piritionato de zinco a 0,05% no potencializa o efeito do propionato de clobetasol 0,05% tpico.18 Algumas outras associaes parecem ser benficas,

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como: com o cido saliclico entre 5 e 15%, nas leses mais queratsicas; com o coaltar naquelas pruriginosas; e com ocluso, caso seja necessrio potencializar os efeitos dos corticosteroides. Por se tratar do couro cabeludo, suas caractersticas especficas permitem maior absoro sistmica da medicao, por conseguinte, pondera-se a limitao do tempo de seu uso para o menor possvel. Anlogos da vitamina D3 esta classe de medicao tem ao anti-inflamatria to boa quanto os corticosteroides, sem o inconveniente dos efeitos locais atrofodrmicos.19,20 Entre as formas de calcipotriol e calcitriol, este parece ser menos irritativo localmente. Devem ser usados por cerca de oito semanas para bom efeito teraputico, podendo associar-se a corticoides tpicos, a fim de potencializar o efeito teraputico e diminuir os adversos. 21-23 Apesar de no ser disponvel a apresentao em soluo tpica capilar em nosso pas, existe na literatura alguns relatos do uso de calcipotriol no couro cabeludo com bons resultados, quando comparados s outras medicaes tpicas: o xampu de coaltar e o cido saliclico.24 Neste estudo, ainda que se verifique maior frequncia de efeitos colaterais com o uso do calcipotriol, os autores descrevem maior facilidade para alcanar o controle clnico, com manuteno mais duradoura. Quando comparada loo de betametasona, em ensaio comparativo duplocego, randomizado, esta formulao mostrou-se com desempenho inferior.25 Os casos de difcil controle, altamente recidivantes e graves, com impacto na qualidade de vida, podem e devem ser tratados sistemicamente, com Metotrexato, Acitretina ou mesmo Ciclosporina, uma vez que a fototerapia costuma ser pouco eficaz. Psorase nas unhas A psorase pode envolver as unhas em at 90% dos casos, sendo causa de grande estigma da doena, interferindo nas relaes sociais e nas atividades de trabalho, j que pode ainda cursar com dor local. As alteraes ungueais tornaram-se importantes na avaliao da doena, pois, em relatos recentes, so consideradas como marcador do acometimento artroptico. O manejo da psorase ungueal difcil, j que evolui com vrios episdios recidivantes, na maioria das vezes, subintrantes, sem que se experimente a cura completa das leses.

Uma das principais caractersticas da doena a oniclise. Um cuidado inicial que o paciente deve seguir evitar traumatismos, bem como manter a unha curta, seca e limpa, diminuindo, assim, os estmulos que possam intensificar o descolamento ungueal. 26 Como a oniclise, a hiperqueratose subungueal tambm representa alteraes do leito ungueal. Alm destas, os pittings e irregularidades no relevo da lmina so importantes e representam leso da matriz, que pode se acompanhar de paronquia. Conforme o grau de intensidade da doena, o impacto na qualidade de vida e a associao com outras formas de psorase, pode se optar por tratamento tpico ou sistmico. Corticosteroides Tpicos: Considerando-se que a paronquia antecede a alterao ungueal, estes tm sido utilizados, na tentativa de inibir o processo inflamatrio. Ainda que seja uma prtica habitual na clnica, no existem dados na literatura que corroborem esta teoria. A potncia deve ser alta, sem ocluso e, por um tempo inferior a trs meses, a fim de se prevenir a atrofia cutnea. Em esmalte: Favorecido pelo veculo, os efeitos teraputicos do propionato de clobetasol a 8% em esmalte mostram-se bons. 27 Entretanto, esta tambm uma forma de apresentao no disponvel comercialmente em nosso meio. Intralesional: Usa-se o acetonido de triancinolona de 2,5 a 10%, lateralmente na falange distal, numa rea correspondente regio acometida do leito ungueal. um procedimento doloroso e deve ser feito sob anestesia. As alteraes de leito ungueal respondem melhor do que as de matriz, ainda que, neste local, sejam administradas em doses maiores. Anlogos da vitamina D3 Apesar de existirem poucos relatos na literatura, apenas a hiperqueratose subungueal responde melhor teraputica, ainda assim, de maneira semelhante combinao de propionato de betametasona e cido saliclico, porm sem os efeitos colaterais da corticoterapia. 28 5 fluoruracil 1% - existem relatos contraditrios na literatura quanto ao seu uso. Ele indicado nos casos com alteraes de matriz e, em especial, na presena de pstulas, com bons resultados na acrodermatite contnua de Hallopeau. 29,30 Entretanto, pode acentuar a oniclise. Existem ainda relatos de estudos que atribuem efeito semelhante ao placebo. 31

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Creme de ureia a 20% - representa uma boa terapia coadjuvante nos casos de pitting e espessamento da lmina ungueal. Os cuidados a serem adotados, em relao ao uso de teraputica tpica, devem seguir as recomendaes j discutidas. Quando a teraputica tpica ineficaz, outros recursos disponveis incluem: PUVA com resultados bons, apesar de lentos, a fototerapia pode ser feita com psoraleno preparado em esmalte. Resultados piores so observados no tratamento dos pittings ungueais, e, em especial, da oniclise.32,33 Acitretina na dose de 0,50 mg/kg/dia, produz resultados satisfatrios nos casos mais queratsicos e pustulosos. 34 Ciclosporina empregada nos casos mais agressivos e na dose de 3 a 5 mg/kg/dia, por via oral. Seus resultados so comparados aos da acitretina.35 As associaes com tratamentos tpicos, por exemplo, com calcipotriol, oferecem bons resultados, com potencializao dos efeitos. 36 Alm do tratamento oral, existe ainda na literatura o relato de ensaio clnico com a ciclosporina tpica diluda a 70% em leo, com bons resultados. 37 Metotrexato a exemplo da acitretina, tem boa indicao nas leses pustulosas. , entretanto, menos eficaz do que o retinoide. Biolgicos desde a introduo da terapia biolgica, vrios relatos sobre sua eficcia na psorase ungueal so publicados na literatura mdica e em conferncias internacionais. No entanto, existem poucos ensaios clnicos especificamente direcionados ao tratamento das unhas, por mais que estas tenham sido avaliadas na maioria de ensaios para psorase cutnea. At o momento, o infliximabe foi o medicamento biolgico melhor avaliado para tratamento da psorase ungueal. 38,39 Psorase Palmoplantar Considerando-se as suas vrias apresentaes, o tratamento das regies palmoplantares pode ser feito como se segue:40,41 cido saliclico na concentrao de 2 a 10%, em veculo oleoso, tem ao queratoltica, sendo uma boa opo nos casos de queratose palmoplantar.

Corticosteroides tpicos, de classe I e II so efetivos, pela sua ao anti-inflamatria. Se forem associados a queratolticos ou usados sob ocluso podem ser potencializados. Anlogos da vitamina D3 so to efetivos quanto os corticosteroides tpicos, sem seus efeitos colaterais, contudo h possibilidade de irritao local, mais evidente com o calcipotriol do que com o calcitriol. 42 PUVA bem indicada nos casos mais hiperqueratsicos. feita, de forma local, com a administrao do psoraleno por via oral ou tpica. 43 Acitretina indicada nas formas pustulosas, na dose inicial de 25 a 50mg por dia, chegando a 50 a 75 mg por dia. Para os casos mais resistentes associa-se PUVAterapia, com bons resultados. 44 Metotrexato medicao sistmica, indicada nos casos que no respondem aos demais tratamentos ou quando se associa quadro pustuloso generalizado. Ciclosporina indicada tambm para os casos de maior dificuldade teraputica, sobretudo, quando da impossibilidade de se utilizar o metotrexato. Psorase da rea de Dobras As regies intertriginosas, quando acometidas pela psorase, causam grande desconforto e so responsveis por importante diminuio da qualidade de vida, em virtude dos sintomas e da interferncia em relacionamentos interpessoais. Representam dificuldade de tratamento, graas s caractersticas da pele, da regio e pela propenso aos efeitos colaterais. Os tratamentos, para esta rea podem ser feitos com corticosteroides, de preferncia de baixa e mdia potncias, visto que devem ser usados por perodo no-prolongado (no superior a 3 semanas). Tambm so utilizados os anlogos da Vit D3 21 e os inibidores da calcineurina. Estes ltimos produzem menor irritao, pois podem ser utilizados por tempo prolongado.45 A exemplo do que ocorre na dermatite atpica, costumam ser empregados em esquemas de manuteno associados, quando necessrio, a corticosteroides tpicos de forma intermitente.

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CAPTULO FOTOTOTERAPIA NA PSORASE


Ida Duarte 1 Colaboradores: Roberta Buense Bedrikow 2 Clarice Kobata 3
Santa Casa de Misericrdia de So Paulo

Professora Adjunta da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo Responsvel pelo Setor de Alergia e Fototerapia Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo Mestrado pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Doutorado pela Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira Mdica assistente da Clnica de Dermatologia da Santa Casa de So Paulo Mestrado pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira Mdica assistente da Clnica de Dermatologia da Santa Casa de So Paulo Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira

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A fototerapia est classificada conforme o tipo de irradiao utilizada: UVA ou UVB. Trata-se de uma opo teraputica, indicada de modo isolado ou associada a vrios outros medicamentos tpicos e / ou sistmicos, com o objetivo de se obter controle rpido das dermatoses e doses menores de medicamentos. Esta tcnica deve ser realizada com alguns cuidados e acompanhamento criterioso, a fim de que se obtenha resposta teraputica efetiva e no ocorram efeitos indesejados. A psorase uma das principais indicaes da fototerapia, e todos os tipos podem ser tratados com essa metodologia. O mecanismo de ao se faz atravs da atividade antiproliferativa, anti-inflamatria e imunossupressora. Fototerapia com PUVA A fotoquimioterapia sistmica (PUVA sistmico) efetiva para o tratamento da psorase. indicada em casos de acometimento extenso da dermatose, em indivduos com leses espessas e com pele tipo III ou mais, segundo a classificao de Fitzpatrick. O tratamento com PUVA realizado atravs da associao de psoralnico e irradiao de UVA originria de lmpadas que emitem comprimentos de ondas entre 320 a 400 nm. Psoralnico o termo usado genericamente para se descrever compostos chamados furocumarnicos, encontrados em plantas. So substncias que, quando estimuladas pela UV, ligam-se s bases pirimidnicas do DNA celular, iniciando reaes fotoqumicas na pele. Os psoralnicos mais utilizados so: 8-methoxypsoralen (8-MOP, methoxalen, oxsoralen), 5-methoxypsoralen (5MOP, bergapten) e o 4,5,8-trimethylpsoralen (4,5,8-TMP, trisoralen ou trioxalem). Os psoralnicos orais so metabolizados, no fgado, com concentrao sangunea mxima entre uma e trs horas. Estas drogas, que ativam enzimas do citocromo P-450, aceleram e aumentam o seu metabolismo. A eliminao renal e ocorre entre 12-24 horas. O 8-MOP e o trisoralen podem ser usados tanto na forma sistmica como na forma tpica, enquanto o 5-MOP apenas na forma sistmica. O 8-MOP usado na dose de 0,6 mg/kg de peso, 60 minutos antes da fototerapia, enquanto estiver na forma lquida (xarope), ou de 0,4 a 0,5 mg/kg de peso, 90 minutos antes da sesso, se estiver na forma de cpsula gelatinosa. Na

forma de comprimido, o psoralnico deve ser ingerido duas horas antes da sesso de PUVA. Para o PUVA sistmico, a dose inicial de UVA normalmente baseada na cor da pele do paciente. Geralmente, inicia-se com 0,5 a 1 J/cm2 (Tabela 1). O eritema ps PUVA ocorre 48 a 72 horas aps a sesso e, por isso, o intervalo entre as sesses de 48 horas no mnimo. O tratamento pode ser realizado duas a trs vezes por semana. O aumento da dose da luz irradiada determinado pela intensidade do eritema, provocado na sesso anterior, e o seu mximo tambm varia segundo o tipo de pele (Tabela 2). PUVA tpico O PUVA tpico realizado, com a associao do trisoralen com a luz UVA, aplicado na pele meia hora antes da realizao da fototerapia. A dose varia de 0,1%, em locais onde a pele mais fina, at 1%, como nas regies plantares, sendo manipulado em loes cremosas ou alcolicas. A dose inicial da UVA de 0,12 a 0,5 J/cm2, at que se aumente 0,12-0,25J a cada sesso, consoante a intensidade do eritema e o local de aplicao. A fotoquimioterapia tpica (PUVA tpico) indicada em quadros localizados, como a regio palmoplantar e o couro cabeludo. PUVA imerso ou "bath PUVA" Esta modalidade de terapia foi idealizada para os casos em que h indicao de PUVA sistmico, com o intuito de diminuir a dose de exposio UVA. particularmente til nos pacientes que tomam outras medicaes sistmicas, ou que apresentem intolerncia ao psoralnico sistmico. Os efeitos colaterais oculares e gastrointestinais so minimizados, posto que no ocorre fotossensibilizao sistmica. A concentrao do psoralnico, na pele maior que no PUVA sistmico, proporo que haja menor exposio RUV. Utilizase o 8-MOP diludo em gua morna, imergindo o local a ser tratado, 15 a 20 minutos antes da irradiao UVA. A concentrao de 8-MOP corresponde a 1mg/l, obtidos a partir de uma diluio de 20 ml de 8-MOP a 0,5%, em lcool a 96 em 100 litros de gua. Pode-se tambm usar o trisoralen, entretanto, em doses maiores. J a dose de UVA a mesma que aquela utilizada para o PUVA tpico, at que se inicie com 0,12 a 0,5 J/cm2.

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Fototerapia com UVB da banda estreita (UVB NB) As lmpadas de UVB de banda estreita (UVB narrow-band NB) emitem ondas de 311-312 nm de comprimento. A radiao UVB NB considerada por vrios autores a primeira escolha para o tratamento da psorase em gotas e de placas finas em pacientes de pele clara. Segura e efetiva, apresenta resultados comparveis ao PUVA sistmico. A dose inicial varia de acordo com o tipo de pele do paciente (Tabela 3) e o aumento da dose deve ser gradual, de acordo com a resposta da pele, da mesma forma que a UVB de largo espectro. Em geral aumenta-se de 10 a 40% da dose a cada sesso dependendo do fototipo. O nmero de sesses varia de duas a trs sesses por semana. Pode ser utilizado em mulheres grvidas e na amamentao. Excimer laser UVB 308 nm Este tipo de aparelho emite radiao UVB, com 308 nm em feixe de luz monocromtico e coerente. Por motivos tcnicos, permite a aplicao apenas em placas individuais de psorase. A vantagem desta seletividade a proteo da pele saudvel ao redor da leso. O excimer laser pode ser uma alternativa no tratamento de leses limitadas de psorase. Estudos demonstram boa resposta nas reas tratadas, posto que tambm so indicados como complemento nos tratamentos com medicaes tpicas ou fototerapia com UVB NB. Fototerapia em Crianas UVB NB o principal tipo de fototerapia para o tratamento da psorase indicado em crianas. Crianas, ao se submeterem ao tratamento com fototerapia, devem ser sempre acompanhadas pelo dermatologista, principalmente quando realizaram mais de 300 sesses de UVB ou 200 sesses de PUVA. Fototerapia e Outros Tratamentos Associados Tratamentos combinados podem ser utilizados, em casos de difcil manejo, como por exemplo: em formas eritrodrmicas ou quadros que no respondam bem fototerapia isolada. Medicamentos so associados com o objetivo de aumentar a sua eficcia, diminuir o tempo de tratamento e os efeitos colaterais das teraputicas adotadas isoladamente. A finalidade dessa combinao expor o paciente ao menor tempo possvel, tanto droga quanto radiao ultravioleta. Assim que inicia o controle da dermatose, a dose da medica-

o reduzida progressivamente, mantendo-se a fototerapia como manuteno. As principais combinaes so, na ordem de escolha: retinoide (acitretina) e UVB (Re- UVB NB) ou PUVA (RePUVA), metotrexato e UVB NB ou PUVA, ciclosporina e UVB NB ou PUVA. A associao ciclosporina e PUVA ser indicada em casos extremos, lembrando que ambas so agentes carcinognicos. A fototerapia dever ser iniciada aps 15 dias da introduo do tratamento com retinoide ou metotrexato ou ciclosporina. A dose de radiao deve ser reduzida a 50% da dose preconizada e no deve ser aumentada nas primeiras duas semanas da fototerapia. As combinaes de medicamentos tpicos com PUVA auxiliam na diminuio do tempo total de tratamento. Utilizam-se derivados do coaltar, derivados da vitamina D (calcipotriol, calcitriol), retinoide e corticoesteroides. Pode-se tambm associar queratolticos em reas com hiperceratose, como por exemplo: a regio palmoplantar, com a finalidade de melhorar a penetrao da luz. A radiao UVB, associada ao coaltar, representa o mtodo de Goeckerman, assim como o mtodo de Ingram associa UVB antralina. Fototerapia e Agentes Biolgicos Em formas moderadas a graves de psorase os medicamentos biolgicos podem ser associados fototerapia, com a finalidade de melhorar a eficcia do tratamento e diminuir seus efeitos colaterais. Alguns estudos demonstram as respostas destas associaes: o etanercepte associado UVB NB bem tolerado e apresenta significativa melhora nos sinais e sintomas da psorase. Da mesma forma, o alefacepte, associado ao UVB-NB, acelera e melhora o clareamento das leses. Exames Complementares e Contraindicaes da Fototerapia Para iniciar o tratamento com PUVA sugere-se solicitar exames como: TGO, TGP, Fosfatase alcalina, GamaGT, Ureia e Creatinina, FAN e Beta HCG, alm de uma avaliao oftalmolgica, para que se possa fazer o tratamento com segurana. A fototerapia est contraindicada nos pacientes com: - Xeroderma Pigmentoso; - Albinismo; - Dermatoses fotossensveis, como Lupus Eritematoso;

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- Pnfigo e Penfigoide Bolhoso; - Em pacientes com antecedentes pessoais e / ou familiares de cncer da pele (melanoma e no-melanoma). Deve-se tambm ter cuidado naqueles que j realizaram tratamentos anteriores com imunossupressores, pois sabido que nestes casos tais medicamentos potencializam os efeitos carcinognicos da fototerapia; - Uso prvio de arsnico ou exposio radiao ionizante; - Histria prvia de intensa exposio solar; - Antecedentes pessoais de catarata ou afaquia; - Alteraes hepticas ou renais; - Pacientes com marca-passo; - Em mulheres grvidas, o mtodo PUVA est contraindicado, em razo dos possveis efeitos teratognicos do psoralnico (Categoria C). Durante a amamentao, tambm deve ser evitado PUVA. No caso de gravidez, UVB-NB pode ser empregado; - Em crianas menores de 12 anos permite-se a utilizao de PUVA somente em situaes especiais. O paciente deve ser questionado quanto ao uso de medicaes sistmicas, porque algumas drogas associadas fototerapia (PUVA, principalmente), desencadeiam as reaes fototxicas (tetraciclinas, griseofulvina, furosemida, amiodarona, piroxicam) ou fotoalrgicas (prometazina, hidroclorotiazida, clorpromazina). Sempre que possvel esses medicamentos devem ser descontinuados durante a fototerapia. Efeitos Colaterais Os efeitos colaterais so divididos em agudos e crnicos. Os sintomas agudos podem estar relacionados aos psoralnicos ou a prpria luz ultravioleta. Sintomas agudos: 1 - Sintomas gastrintestinais como nuseas (o que pode ser melhorado com a ingesto de alimentos antes da medicao), cefaleia, tontura, insnia e depresso; 2 - Efeitos fototxicos: eritema, oniclise, hemorragia subungueal; 3 - Taquicardia, hipertricose e recidiva de herpes simples. Sintomas crnicos: 1 - Carcinognese e fotoenvelhecimento; 2 - Catarata; 3 - Xerose;

4 - Alteraes do pigmento da pele, formao de lentigos. Durante a exposio UVA a regio genital e a face devem ser protegidas. Em homens, foi descrito o aumento do risco de aparecimento do cncer da regio genital. A face, por ser uma rea j fotoexposta, com maiores chances de dano solar, deve ser protegida, a menos que seja a rea a ser tratada. Lentigos tambm so descritos aps tratamento com PUVA e, geralmente, o seu aparecimento observado aps 6 a 15 meses do incio do tratamento. Os olhos devem ser protegidos com culos de proteo contra UV, pelo risco do paciente vir a apresentar catarata, sendo um cuidado necessrio durante todo o dia em que foi feita a sesso. Cuidado com medicaes sistmicas associadas para que no haja interferncia na absoro dos psoralnicos, como se revela com a fenitona, que diminui a sua absoro, ou medicamentos sabidamente fotossensibilizantes. Fototerapia e Cncer de Pele Tanto o tratamento com PUVA quanto com o UVB so considerados carcinognicos, pois ambos agem no DNA celular, tanto que podem provocar mutaes na pele. Vrios estudos demonstram a induo de carcinoma espinocelular pela fototerapia. Entretanto, no se deve esquecer a maior predisposio em pacientes submetidos a outros tratamentos imunossupressores, como o metotrexato e a ciclosporina. Nestes casos, torna-se difcil quantificar a influncia da fototerapia na induo de cncer de pele. Alguns trabalhos demonstram que a PUVA mais carcinognica que o UVB. O fato de a PUVA terapia ser carcinognica est relacionada ao fato de tanto a UVA quanto os psoralnicos poderem produzir mutaes nas clulas. O risco relativo de carcinoma espinocelular na pele se eleva em pacientes expostos a altas dosagens de UV, definido como pelo menos 200 sesses ou 2000J/cm2 de PUVA ou 300 sesses de UVB, e esse risco continua elevado mesmo na dcada aps a descontinuao do tratamento. Ao contrrio, o risco de CBC no se eleva. Ciclosporina e metotrexato apresentam propriedades imunomoduladoras e aumentam a ocorrncia de leses malignas, decorrentes do UVB e PUVA. A associao de ciclosporina e PUVA pode aumentar o risco de carcinoma espinocelular. Porm, a associao UVB e ciclosporina no foi ainda bem avaliada, assim como a associao metotrexate UVB ou PUVA. A queimadura solar causada pelo UVB. Este absorvido pelo DNA celular, gerando danos nos cromossomos

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e, por isso, considerado o maior fator para o aparecimento do melanoma. O papel da UVA na patognese do melanoma controverso. A capacidade do UVA produzir danos no DNA celular cada vez mais demonstrada atravs de observaes in vitro de reaes fotossensveis, visto que resultam na formao de substncias oxidantes, o que levaria a mutaes e, at mesmo, a formao do cncer, ou na demonstrao em laboratrio de imunossupresso nos homens e animais. A induo de melanoma pela fototerapia est relatada. A opo por tratamentos mais agressivos, com mais de trs sesses por semana, favorece o desenvolvimento de melanoma em pacientes predispostos, principalmente naque-

les submetidos a mais de 250 sesses de fototerapia. Nos casos de tratamento prolongado recomenda-se exame dermatolgico peridico. Deve-se tambm educar os pacientes para que realizem autoexame regularmente. Estes efeitos no devem influenciar na escolha da fototerapia para o tratamento de vrias dermatoses com indicao precisa. Na verdade, no h nenhum estudo demonstrando a induo de cncer de pele, tanto melanoma quanto no melanoma, relacionados a tratamentos imunossupressores. Por este ponto de vista, a fototerapia um tratamento relativamente seguro, uma vez que uma das modalidades teraputicas mais estudadas.

TABELA I: Tipos de Pele / dose Inicial de UVA para PUVA sistmico


Tipo de Pele sesso I II III IV V VI
Fonte: Morison WL. 20

Caractersticas

Radiao inicial (Joules/cm2) 0,5 J/cm2 1,0 J/cm2 1,5 J/cm2 2,0 J/cm2 2,5 J/cm2 3,0 J/cm2

Aumento da dose por (Joules/cm2) 0,25-0,5 J/cm2 0,5 J/cm2 0,5-1 J/cm2 1 J/cm2 1 J/cm2 1.0-1,5 J/cm2

Sempre se queima, nunca se bronzeia. Sempre se queima, algumas vezes se bronzeia. Algumas vezes se queima, sempre se bronzeia. Nunca se queima, sempre se bronzeia. Moderadamente pigmentada Negra

TABELA II: Aumento da Radiao UVA de acordo com o grau de eritema


Grau de eritema 0 (sem eritema) 1 (mnimo eritema) 2 (intenso eritema) 3 (eritema e edema) 4 (eritema, edema e bolhas).
Fonte: Zanolli MD, et al. 31

Conduta Aplicar Aplicar No aplicar No aplicar No aplicar

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TABELA III: Dose inicial de irradiao com UVB narrow-band


Tipo de Pele I II III IV V VI
Fonte: Zanolli MD, et al. 31

Dose preconizada na literatura (mJ/cm2) 300 300 500 500 800 800

Dose preconizada pelo Consenso (mJ/cm2) 100 100 150 150 200 200

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CAPTULO METOTREXATO NA PSORASE


Silvio Alencar Marques1
Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP

Professor Livre Docente - Departamento de Dermatologia e Radioterapia - Faculdade de Medicina de Botucatu-Unesp. Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia Mestrado em Dermatologia na Universidade de So Paulo. Doutorado em Dermatologia na Escola Paulista de Medicina/UNIFESP. Livre Docncia pela Universidade Estadual Paulista - Unesp. Ps Doutorado na Indiana University EUA Responsvel pelo ambulatrio de psorase do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Botucatu-Unesp.

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Introduo Metotrexato (4-amino-N10 metil cido pteroglutamico) (MTX), estruturalmente similar ao cido flico, um potente inibidor da enzima dihidrofolato redutase. O cido flico est envolvido na transferncia de tomos de carbono, necessrios sntese da purina e timidina e , consequentemente, essencial sntese de cido nucleico. O metotrexato liga-se competitiva e irreversivelmente ao dihidrofolato redutase, com maior afinidade que o cido flico. Esta ligao previne a converso do dihidrofolato para tetrahidrofolato, que o cofator necessrio transferncia de tomos de carbono, essenciais sntese dos nucleotdeos purina e timidina, necessrios sntese do DNA e RNA.1 Consequentemente, o metotrexato atua na inibio da diviso celular na fase S (sntese do DNA). A inibio da dihidrofolato redutase pelo metotrexato pode ser contornada pelo cido folnico, o qual, do ponto de vista prtico, funciona como antdoto s eventuais manifestaes txicas hematolgicas agudas induzida pelo metotrexato. 2 Ao na Psorase Em 1951, Gubner publicou as primeiras observaes sobre a ao da aminopterina, inibidor do cido flico, e antecessor do metotrexato, como eficaz no tratamento da psorase.3 Tais observaes foram referendadas por Ryan (1964), com dados sobre a ao teraputica especfica do metotrexato na psorase grave.4 A aprovao, pelo FDA, do metotrexato para tratamento da psorase ocorreu na dcada de 1970.5 O mecanismo de ao do MTX na psorase foi, inicialmente, pensado decorrer da supresso da hiperproliferao de queratincitos. Contudo, Jeffes e cols. demonstraram que o efeito do MTX in vitro na clula linfide 1000 vezes maior que o efeito do MTX sobre o queratincito. Nas concentraes atingidas in vivo, o MTX atua de forma mais significativa como agente imunossupressor, por inibio da sntese de DNA em clulas imunocompetentes, que como agente antiproliferativo.6 Metotrexato na Psorase Indicaes O metotrexato disponvel em comprimidos de 2,5 mg e em soluo injetvel de 2ml (50mg de MTX) e de 20 ml (500mg de MTX), ou seja, na concentrao de 2,5mg/0,1ml. Os benefcios e riscos da teraputica com o metotrexato devem ser cuidadosamente considerados antes do incio do tratamento.

Em princpio, o metotrexato indicado para psorase eritrodrmica, psorase artroptica moderada a grave, psorase pustulosa aguda (generalizada ou localizada), psorase em placas grave ou incapacitante, e naqueles casos com m resposta fototerapia e / ou tratamento com retinoides.2 A seleo de pacientes ao uso do MTX deve levar em considerao os critrios de contraindicao absoluta e relativa. Contraindicao absoluta: gravidez e lactao, cirrose heptica, infeco heptica ativa, insuficincia heptica. 2,8 Contraindicao relativa: incapacidade do paciente em entender ou seguir as orientaes relativas ao medicamento; funo renal alterada; consumo abusivo de lcool; doenas metablicas associadas, como diabetes e obesidade; doena heptica, caracterizada por enzimas hepticas alteradas, testes de funo heptica alterada, histria de doena heptica; alteraes hematolgicas; homens e mulheres com previso de concepo; doena infecciosa ativa ou histria de doena com potencial de recidiva (tuberculose, por exemplo); imunodeficincias primrias ou adquiridas e pacientes acima de 65 anos de idade.2,8 As contraindicaes relativas devem ser pensadas no contexto risco-benefcio e discutidas claramente com o paciente, instituindo monitorizao clnica e laboratorial do paciente e sendo extremamente cuidadoso. O potencial teraputico do MTX deve levar em conta que 75-80% dos pacientes devero responder parcialmente em uma a quatro semanas, e mais acentuadamente aps dois ou trs meses. 1 Efeitos Adversos Os efeitos adversos principais a curto prazo, decorrentes do uso do metotrexato, so os hematolgicos, e destes, a pancitopenia.1 Essa passvel de ocorrer logo nas primeiras semanas de uso e tem risco aumentado nos pacientes idosos, nas interaes medicamentosas, especialmente com sulfametoxazol-trimetoprima, dapsona ou anti-inflamatrios no hormonais, na ausncia de suplementao de folatos, na dose excessiva semanal do MTX e nos baixos nveis de albumina plasmtica (<3g/dl), pois esse fato permite maior nvel de droga livre no combinada.1 Leucopenia, abaixo de 3500 clulas/mm3, e plaquetopenia, abaixo de 100.000/ mm3, so indicativos de suspenso transitria da droga. A suspenso deve ser definitiva, caso no ocorra recuperao dos nveis pr-teraputica no prazo de

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trs semanas. Considerar que o cido folnico (Leucovorin clcico - frasco-ampola de 50, 100 e 200mg) antdoto super dosagem, absoluta ou relativa, do MTX; no entanto, deve ser utilizado, na dose de 10 mg/m2 de superfcie corporal, o mais precocemente possvel, dentro das primeiras 24 horas, para que seja efetivo.2 Os efeitos adversos hepticos so, principalmente, aqueles decorrentes do longo tempo de uso da droga e facilitados por agravos hepticos concomitantes, especialmente, o consumo abusivo do lcool e a teraputica combinada com derivados retinoides.2 Intolerncia gastrointestinal ao MTX, caracterizada por nuseas, vmitos, diarreia e anorexia no so raros. As manifestaes gstricas e as hematolgicas, associadas deficincia de folatos (anemia megaloblstica), so combatidas com a administrao de cido flico, na dose de 1 a 5mg/dia, aos pacientes com aquelas manifestaes. Essas afirmaes so o produto de reviso sistemtica, conduzida por Ortiz e cols.7, que estudaram o potencial do cido flico e do cido folnico em reduzirem os efeitos adversos do MTX em baixa dosagem (<20mg/semana) em pacientes com artrite reumatide. Por conseguinte, conclui-se pelo efeito protetor da suplementao de folatos (cido flico semelhante ao cido folnico) na reduo em 79% dos efeitos gastrointestinais e orais decorrentes do uso do MTX. Toxicidade pulmonar, de padro pneumonite aguda, pode ocorrer de forma idiossincrsica. rara (menos de 5% dos pacientes), e possvel de ocorrer mesmo com o uso de baixas doses do MTX, semanal ou acumulada, todavia est mais frequentemente associada com o uso de altas doses semanais, e, possivelmente, com tabagismo. No to raro a toxicidade pulmonar insidiosa, que se manifesta por fibrose pulmonar ao RX. Portanto, a investigao radiolgica pulmonar e provas de funo pulmonar devem ser realizadas quando houver queixa sugestiva de pneumonite.1,8 Seguimento laboratorial Alm da histria e do exame clnico orientados s contraindicaes e riscos apontados acima, o candidato teraputica com MTX deve submeter-se seguinte avaliao laboratorial pr-teraputica: hemograma completo, incluindo a contagem de plaquetas; ureia e creatinina, urina I (e nos idosos, o clearence de creatinina); enzimas hepticas, TGO (alanina amino-transferase), TGP (aspartato amino-transfera-

se), fosfatase alcalina, protenas totais e fraes, gama-GT; sorologia para hepatite A, B e C e sorologia anti-HIV, nos pacientes com histrico ou comportamento de risco infeco pelo HIV.2 Em consequncia s consideraes acima, h de se acompanhar laboratorialmente, durante todo o perodo de tratamento, os pacientes sob a teraputica com MTX. O hemograma completo deve ser realizado semanalmente nas primeiras duas semanas, a cada duas semanas at completar um ms de tratamento e mensalmente, a seguir.2 A avaliao heptica deve ser realizada a cada um ou dois meses, com dosagem das enzimas hepticas e os nveis de albumina, a cada seis meses.2 A funo renal deve ser avaliada, a cada trs ou quatro meses, atravs da dosagem da ureia e creatinina.2 Acompanhamento laboratorial mais frequente deve ser programado quando do aumento da dose prescrita de MTX, das associaes teraputicas ou havendo enfermidades associadas. Idealmente, a avaliao de enzimas hepticas ser programada para cinco a sete dias, aps a ltima tomada do MTX, pois possvel a alterao transitria enzimtica nos dois dias seguintes ingesto da droga. Bipsia heptica Pr-tratamento, a bipsia heptica deve ser considerada em circunstncias em que o MTX a proposta teraputica indicada e insubstituvel e haja histria de abuso no consumo de lcool, de enzimas hepticas persistentemente alteradas ou de doena heptica.2 Durante o tratamento, a bipsia heptica est indicada nos pacientes com exames enzimticos alterados, detectados em nmero de cinco a seis vezes no espao de um ano de tratamento.2 Nos pacientes que se mantiverem com exames normais durante o tratamento, a deciso de realizar a bipsia deve ser tomada, em bases individuais, devendo ser programada, aps dose acumulada entre 3,5 a 4,0g, e em sequncia, a cada 1,5 g a mais de dose acumulada. 2 As alteraes histolgicas hepticas relacionadas teraputica com metotrexato devem ser interpretadas por patologista com experincia no campo. As recomendaes por continuidade ou no do tratamento com o MTX devem levar em considerao a interpretao dos achados e classificao seguinte: 1

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Grau I tecido heptico normal, ou infiltrao gordurosa leve e inflamao do espao porta leve; Grau II infiltrao gordurosa moderada a grave; inflamao do espao porta moderado a grave; Grau IIIA presena de fibrose leve; Grau IIIB presena de fibrose moderada a grave; Grau IV presena de cirrose heptica; A deciso clnica, em resposta aos achados acima, deve pautar-se pela seguinte recomendao:2 1 pacientes com alteraes detectadas de Grau I ou II podem continuar a receber o MTX; 2 pacientes com alteraes de Grau IIIA podem continuar a receber o MTX, mas devem repetir a bipsia heptica aps seis meses. Porm, teraputica alternativa deve ser levada em considerao; 3 pacientes com alteraes detectadas de Grau IIIB e Grau IV devem interromper a teraputica com MTX e ser acompanhados com controles peridicos e especializados. Aithal e cols (2004)9 questionam a necessidade de bipsias hepticas seriadas quando se usa baixa dose semanal de MTX ( 20mg/semana), baseando-se em achados de muito baixa frequncia de fibrose heptica quando o uso semanal de MTX est dentro destes limites. Os cofatores de hepatotoxicidade, como o consumo de lcool, devem ser valorizados com rigor. Esquema teraputico O metotrexato pode ser disponibilizado sob a forma de comprimidos de 2,5 mg ou sob a forma de soluo injetvel de 2ml, no qual contm 50 mg da droga, para uso intramuscular ou endovenoso ou subcutneo. A tomada da medicao pode ser prescrita para uma nica dose semanal ou a subdiviso da dose em trs tomadas, com intervalo de 12 horas. Em funo da maior toxicidade, a dose no deve ser subdividida em tomadas dirias. Os esquemas teraputicos so ajustados a cada paciente e especial ateno dada a pacientes idosos com teraputicas concomitantes, graas s interaes medicamentosas possveis. Derivados sulfamdicos no devem ser utilizados em concomitncia ao tratamento com metotrexato. A dose inicial situa-se entre 5,0 a 10,0 mg/semana e a dose subseqente, apenas prescrita aps anlise do hemograma a ser realizado aps cinco dias da prescrio inicial. A dose semanal pode ser incrementada em 2,5 a 5,0 mg, a

cada semana, sempre com o controle com hemograma.1 A dose total semanal necessria, raramente excede 30mg. Depois que a eficcia teraputica for obtida e o quadro dermatolgico/articular estiver estabilizado, inicia-se a reduo da dose, at se atingir o equilbrio, entre a menor dose possvel e o efeito teraputico desejvel. Tratamentos tpicos concomitantes so desejveis, posto que podem auxiliar na obteno de resultados teraputicos mais precoces. O metotrexato ainda pode ser combinado com fototerapia, tipo PUVA ou UVB, e, particularmente, com imunobiolgicos que possuem na sua frmula molcula quimrica. A combinao teraputica com acitretina proporciona resultados teraputicos mais rapidamente, porm h sinergismos no potencial hepatotxico exercido por cada droga individualmente; portanto, devem ser utilizadas por curto perodo e com maior vigilncia sobre as enzimas hepticas.2 sabido que a resposta teraputica ao MTX relaciona-se com as caractersticas individuais do paciente. Nesse sentido, Warren e cols (2008)10 estudaram a resposta clnica ao MTX, segundo o polimorfismo gentico dos pacientes em relao aos genes envolvidos no metabolismo do MTX. Entretanto, aps anlise de 374 pacientes, os autores no encontraram elementos para prever o bom ou mal respondedor ao tratamento da psorase com MTX, com base nas anlises genticas realizadas. Interaes medicamentosas O paciente deve ser orientado a informar aos demais mdicos sobre a teraputica com metotrexato. Vigilncia peridica deve ser exercida sobre este item. 1 Drogas que aumentam o nvel plasmtico do metotrexato:1 Salicilatos diminuem a excreo renal do MTX. Aumentam a frao livre do frmaco (MTX); AINH - diminuem a excreo renal do MTX. Aumentam a frao livre do frmaco; Sulfonamidas diminuem a excreo renal do MTX. Aumentam a frao livre do frmaco; Dipiridamol aumentam o acmulo intracelular do MTX; Probenicide diminuem a excreo renal do MTX. Aumenta o acmulo intracelular; Cloranfenicol, Fenotiazinas, Fenitona, Tetraciclinas Aumentam a frao livre do MTX por diminui-

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o da ligao do mesmo com protenas transportadoras. 2 Drogas que simultaneamente inibem a sntese de folatos, aumentando a toxicidade hematolgica do MTX: Trimetoprima inibio da dihidrofolato redutase; Sulfonamdicos inibio da dihidropteorato sintetase; Dapsona - inibio da dihidropteorato sintetase. 3 Drogas que tem o mesmo rgo alvo, podendo ampliar, sinergicamente, a hepatotoxicidade: Retinoides sistmicos rgo alvo comum fgado. lcool - rgo alvo comum fgado. Sntese Eficcia do MTX Reduz PASI em 75 em 60% dos casos, entre 4 a 8 semanas de tratamento; Reduz gravidade em 50%, em pelo menos 75% dos casos; Dose: Oral ou IM ou SC; Semanal. Entre 7,5 30mg/Semana; Crianas: 0,2 a 0,4 mg/Kg/Semana.

Efeitos adversos do MTX Teratogenicidade; Mielossupresso; Hepatotoxicidade; Aguda Incomum; Crnica Previsvel; Fibrose Pulmonar (idiossincrsica); Alteraes GI; Infeces; Malignidades: linfoma. Contraindicaes do MTX - Absolutas: gravidez, lactao; cirrose heptica; infeco heptica ativa; insuficincia heptica e renal -Relativas: Alteraes hematolgicas; imunodeficincias; Alcoolismo; frmacos hepatotxicos concomitantes; diabetes mellitus; obesidade e pacientes idosos. Regras Gerais do MTX - Dose oral semanal ou injetvel (IM ou SC) semanal; - Controle laboratorial peridico; - Considerar bipsia heptica; - Valorizar interao medicamentosa; - Considerar uso do acido flico 1,0 a 5,0 mg/dia.

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CAPTULO ACITRETINA NA PSORASE


Gladys Aires Martins1

Especialista em dermatologia pela SBD e AMB Mestre em dermatologia pela UFMG Coordenadora do ambulatrio de psorase do Hospital Universitrio de Braslia - UnB

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Introduo Acitretina (Neotigason) um retinoide sinttico, de segunda gerao, monoaromtico, que substituiu o etretinato (Tigason) no tratamento da psorase. Tem ao tambm em distrbios da queratinizao, em certas dermatoses (lquen plano, lpus eritematoso, lquen ntido, lquen escleroatrfico, lquen amiloide, pustulose subcrnea, hiperplasia angiolinfoide com eosinofilia, foliculite eosinoflica), em linfomas cutneos e na quimiopreveno e tratamento de cncer cutneo em genodermatoses (xeroderma pigmentoso, sndrome do nevo basocelular, epidermodisplasia verruciforme) e nos induzidos por PUVA e ciclosporina. 1,2,3,4 Modo de Ao Sabe-se que os retinoides se ligam a receptores nucleares, j que alteram a expresso de uma variedade de genes, contudo o seu mecanismo de ao na psorase ainda no est totalmente esclarecido, admitindo-se que tenha efeitos imunomoduladores e anti-inflamatrios, alm de agir sobre o crescimento e a diferenciao celular epidrmica.2,3,4 Na epiderme, ela reduz a proliferao de queratincitos e estimula a diferenciao celular, e na derme, inibe a migrao de neutrfilos para a epiderme e reduz em 50 a 65% os linfcitos T CD25 na leso, interferindo, desta forma, nas aes induzidas por diferentes citocinas.4 No entanto, em contraste com outras medicaes antipsorisicas, no citotxica nem imunossupressora. Metabolismo O etretinato a pr-droga da acitretina, visto que seu metablito ativo, apresentando-se sob a forma isomrica com metablitos trans e cis interconversveis, sendo ambos teratognicos.1,2 Ainda que tenha melhor perfil farmacocintico (pouca lipofilia e meia-vida de dois a quatro dias), pequenas quantidades de acitretina podem ser convertidas a etretinato, que 50 vezes mais lipofilico e tem meia-vida de eliminao mais lenta (de 80 a 175 dias).1,2 Esta converso aumentada pelo consumo de lcool, devendo sua ingesto ser proibida durante o tratamento e por mais 2 meses aps o seu trmino, porque se acredita que, na ausncia do etanol, a acitretina seria totalmente eliminada ao final de dois meses.6,7 Cabe ressaltar que existem xaropes, alguns medicamentos e temperos alimentares que contm etanol. Portanto, as advertncias vlidas para o etretinato, tambm se aplicam acitre-

tina, uma vez que formalmente contraindicada na gestao (categoria X), sendo, em mulheres frteis, a contracepo obrigatria, por perodo adicional de trs anos aps a suspenso da medicao. Aps administrao oral, h variaes individuais em sua absoro (de 36 a 95%).2 A biodisponibilidade significativamente melhorada com a ingesto de alimentos. Em decorrncia do seu alto grau de ligao proteica, penetra rapidamente nos tecidos corpreos, atravessa a barreira placentria e excretada pelo leite materno.1,2,3 A acitretina metabolizada, por isomerizao, para o ismero 13-cis (cisacitretina), por glicuronidao e por ruptura da cadeia lateral.1,2 A eliminao se d pelas vias heptica e renal, devendo a substncia ser usada com cautela em portadores de insuficincia renal. Interaes medicamentosas Por mais que a acitretina tenha poucas interaes medicamentosas, h relato de possvel interao com contraceptivo oral em microdosagem de progesterona, sendo esse tipo de plula contraindicado durante o tratamento com acitretina.1,2 Recomenda-se que pacientes em uso de fenitoina tenham suas doses ajustadas, uma vez que a acitretina diminui a ligao da fenitona s protenas plasmticas, e h relatos de que o uso concomitante de carbamazepina e a primidona diminuam a efetividade da acitretina.2,3,7,8 Tambm sugerese que a acitretina aumente a sensibilidade insulina endgena, motivo pelo qual os pacientes diabticos devem ter controle rgido da glicemia. Como acontece com a isotretinona, vitamina A e ciclinas potencializam o risco de hipertenso intracraniana e esto proibidas durante o tratamento com acitretina. Apresentao No Brasil, a acitretina est disponvel em cpsulas de 10 e 25mg (Neotigason). Encontra-se includa na lista de medicamentos de alto custo do Ministrio da Sade, s podendo ser disponibilizada a pacientes carentes, matriculados nas secretarias de sade dos diferentes estados. Indicao e regimes de doses Em psorase, a acitretina est indicada nas formas pustulosa, eritrodrmica, palmoplantar e em placa, com envolvimento de mais de 20% da superfcie corporal. Na artrite psorisica, mostra-se menos efetiva do que o MTX e a ciclosporina; no entanto, no existem estudos controlados

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para essa indicao.2 Na infncia, tem indicao nos casos graves no-responsivos a tratamento tpico, desde que seja monitorizado o potencial de toxicidade ssea, principalmente, em terapias de longa durao.1,2,3,4 As formas pustulosa e eritrodrmica so s que melhor respondem acitretina em monoterapia. Nas formas em placa, a resposta pode ser melhorada, combinando-se o retinoide ao calcipotriol, calcitriol ou fototerapia (re-UVB, re-Puva).2,3,9,10 Geiger e Czametzki (1988) realizaram metanlise de 12 estudos e encontraram resultados de bons a excelentes (remisso total ou 80% ou mais de melhora) em 100% nas formas pustulosas, 83%, nas eritrodrmicas e 76,5%, nas formas em placa.21,27 Na maioria das vezes, consegue-se controlar as leses com doses de 0,5 a 0,6mg/kg/dia ou 25 a 30mg/dia, em tomada nica, durante ou imediatamente aps a refeio principal do dia. Na evoluo, a dose reajusta-se, segundo a resposta e a tolerncia, sendo de 75mg/dia a dose mxima recomendada para adultos. Alguns estudos sugerem que a melhor estratgia de utilizao dos retinoides o regime de baixa dose inicial (10mg/dia), seguida do aumento progressivo a cada duas a quatro semanas at atingir a dose mxima bem tolerada.2 Os retinoides so os nicos medicamentos para os quais o ajuste das doses se faz em funo da tolerncia clnica e no da eficcia. Com essa estratgia de doses baixas no incio, diminui-se a intensidade dos efeitos colaterais mucocutneos e obtm-se maior adeso do paciente ao tratamento, com resultados de 40% do desaparecimento das leses e 60% de melhora. Quando usada em combinao com outros medicamentos a dose prevista menor (0,3 a 0,5mg/kg/dia) e, em crianas, de 0,4 a 0,5mg/kg, a dose mxima recomendada de 35mg/dia. Ainda que a acitretina nas doses recomendadas possa desencadear alteraes ungueais indesejveis, recentemente, A. Tosti e col. relataram a eficcia de regime de baixa dosagem 0,2 a 0,3 mg/kg - por 6 meses , em portadores de formas moderadas a graves de psorase ungueal.22 Uso combinado e rotacional O uso combinado de acitretina, com luz ultravioleta (re-PUVA ou re-UVB), permite maximizar o efeito e diminuir o potencial de efeitos colaterais agudos e toxicidade cumulativa dos dois tratamentos. 2,3,7,10 Estudos controlados mostram reduo de at 42% na dose total de irradiao; consequentemente, menor risco de carcinognese.29 Est indicada em

pacientes com psorase em placa de moderada a grave que no responderam a tratamentos isolados com UVB, PUVA, acitretina e tambm naqueles no-responsivos ou nos que demandam uso limitado, por efeitos colaterais com MTX e ciclosporina.10 Os protocolos de tratamento com re-PUVA e re-UVB recomendam a iniciao de terapia com retinoide, duas semanas antes da primeira sesso de fototerapia (10mg/dia e 25mg/dia para pacientes com peso abaixo e acima de 70kg respectivamente), para diminuir a espessura da camada crnea e da epiderme, aumentando, assim, os efeitos dos raios UV; no caso de a acitretina ser adicionada, depois de iniciada a fototerapia, deve-se reduzir a dose de UV pela metade. 9,10 Em formas graves e recalcitrantes, a acitretina pode ser utilizada em esquema sequencial com a ciclosporina. J que so drogas compatveis, seus metablitos dependem de isoenzimas hepticas distintas, e seu perfil de efeitos colaterais diferente, exceo de maior possibilidade de elevao dos nveis de colesterol e triglicerdeos no soro, e que devem ser monitorizados.3 Na primeira fase, introduz-se a ciclosporina, que medicao supressiva, com rpido incio de ao. Na segunda fase, comea-se a usar a acitretina e, lentamente, retira-se a ciclosporina, concomitantemente em que ajustada a dose de acitretina, chegando-se terceira fase de manuteno, apenas com a acitretina. Se, durante a fase de manuteno, a acitretina mostra-se ineficaz para manter as leses sob controle, pode-se associar PUVA ou UVB para reforar seu efeito teraputico.3 A associao com MTX perigosa, em razo do maior potencial de toxicidade. Nas terapias rotativas, em que se alternam fototerapia UVB, PUVA, MTX, ciclosporina e acitretina, esta ltima dever ser instituda, preferencialmente, na sequncia final, uma vez que h estudos sugestivos sobre o papel da acitretina na quimioprofilaxia de cncer cutneo e tratamento de leses induzidas por ciclosporina e PUVA.11,12 Monitorizao Na avaliao pr-teraputica, mandatrio dosar enzimas hepticas (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubinas, gama GT), colesterol total e triglicerdeos, alm de glicose, ureia, creatinina, hemograma completo e sumrio de urina.2 Desde que haja inteno de terapia a longo prazo, sugere-se avaliar o estado sseo e, em crianas e adolescentes, idade ssea e mensurao do crescimento, procedimentos que deve-

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ro ser repetidos anualmente, a menos que no exista consenso sobre os quais exames seriam mais preditivos.2,4 A dosagem das enzimas hepticas e do perfil lipdico deve ser repetida ao final de duas semanas de tratamento, nos trs primeiros meses mensalmente e, a seguir, a cada trs meses. Mulheres, com potencial de engravidar, devem assinar termo de consentimento e serem orientadas a usar mtodo contraceptivo, por at trs anos aps a alta. Obrigatoriamente, deve-se realizar teste de gravidez (-HCG), pr-tratamento e, a seguir, mensalmente. Tanto mulheres quanto homens no devem doar sangue durante o tratamento e por mais trs anos. Efeitos colaterais Dentre os efeitos colaterais, a teratogenicidade o mais grave. A acitretina uma droga embriotxica e teratognica (categoria X), causando as principais malformaes congnitas, anomalias do SNC (hidrocefalia, microcefalia), malformaes oculares, orelhas pequenas ou ausentes, dismorfia facial, fenda palatina, alteraes sseas, com defeitos nos membros, anomalias cardiovasculares, defeito tmico, deficincia do hormnio da paratireoide e retardo mental.2,3,13 Comparativamente isotretinona, a acitretina causa menos defeitos cardacos e mais alteraes no esqueleto acral. No homem, a acitretina no altera a espermatognese. Os efeitos mucocutneos so os mais frequentes, porm so tratveis e dose-dependentes, sendo reversveis com a diminuio da dose ou a suspenso do tratamento. Estes incluem: queilite (de 82 a 96%), boca seca, nariz seco, epistaxe, olhos secos, intolerncia a lentes de contato, blefaro-conjuntivite, xerose, prurido, fotossensibilidade, descamao palmoplantar e de polpas digitais, descamao cutnea, fragilidade cutnea, pele aderente, dificuldade de cicatrizao, colonizao da pele por S. aureus, unhas frgeis, distrofia ungueal, granulomas piognicos periungueais, alopecia, alterao da textura do cabelo, vaginite, uretrite e sangramento retal.2,4,7 Ainda no campo das comparaes, com relao isotretinona, a acitetina causa mais descamao palmoplantar, alteraes ungueais, fragilidade cutnea e alopecia.4 Estudos no-randomizados sugerem a suplementao de vitamina E, na dose de 800UI diria, para o alvio de alguns dos efeitos mucocutneos dos retinoides. Outros efeitos relatados so: astenia, hipersudao, cefaleia, disestesias, artralgias, mialgias, vista borrada, cegueira noturna, otite. At hoje, apenas um caso de hipertenso intracraniana foi relatado em um

paciente recebendo concomitantemente ciclinas.2,3,7 Mais recentemente, surgiram relatos de outros eventos adversos, possivelmente, relacionados ao uso da acitretina, tais como: neuropatia sensorial e polineuropatia senso-motora, acidente vascular trombtico, trombocitopenia e um caso de agranulocitose, com alopecia total, no couro cabeludo.17,21 As alteraes laboratoriais mais importantes so: a elevao das enzimas hepticas AST e ALT (de cinco a 33%), hipertrigliceridemia (de 14 a 66%) e hipercolesterolemia (de nove a 33%).2,4,13 Na maioria dos casos relatados, as alteraes reverteram com diminuio da dose, combinada a alteraes dietticas ou tratamento com drogas hipolipemiantes. No se deve permitir que os nveis de triglicerdeos ultrapassem 800mg/dl, pelo risco de pancreatite e xantomas eruptivos.2,4 J foram descritos casos de hepatite por acitretina, porm a hepatotoxicidade grave rara. A terapia, a longo prazo, no causou alteraes histolgicas hepticas significativas num grupo de pacientes pr-selecionados para potencial hepatotoxicidade e acompanhados prospectivamente por trs anos.2 Por conseguinte, a bipsia heptica no preconizada para pacientes, tratados a longo prazo com acitretina, diferentemente do que ocorre com MTX. Os retinoides podem causar leses sseas semelhantes aos achados sseos da hipervitaminose A: hiperostoses, calcificao de ligamentos, fechamento prematuro de epfises e possvel osteoporose. Em crianas que necessitem de terapia (mais comum em distrbios da queratinizao e genodermatoses), recomenda-se que a dose de manuteno seja a menor possvel, como forma de prevenir toxicidade do esqueleto.2,4,7 Em adultos, a associao da osteoporose ao tratamento crnico com acitretina na psorase no foi ainda completamente elucidada - pois os dados so conflitantes e estudos prospectivos questionam resultados de estudos anteriores retrospectivos, nos quais os nveis de osteoporose detectados podem ter sido causados pelo prprio processo de envelhecimento.3,7 Em face disso, nos pacientes com perspectiva de tratamento de longa durao, deve-se avaliar previamente o estado sseo.7 Contraindicaes So contraindicaes absolutas ao uso da acitretina: gestao ou desejo de engravidar nos prximos anos, insuficincia heptica ou renal graves e alergia ao parabeno, contido nas cpsulas. Hiperlipidemia, diabetes mellitus e osteo-

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porose so contraindicaes relativas. Em diabticos, obesos, consumidores de lcool e naqueles com hiperlipidemia hereditria, a acitretina deve ser usada com cautela, por conta do potencial aumentado de hepatotoxicidade e pancreatite. Mulheres, em idade frtil, e necessitando de tratamento com retinoide sistmico, podem usar como alternativa a isotretinona, de eliminao mais rpida, se bem que, com menor ao na psorase que na acne. Se associada a calcipotriol, mostrou-se eficcia moderada, na psorase em placa - em doses altas (um a 1,5mg/kg/dia) - ou associada fototerapia, foi altamente eficaz em psorase pustulosa.2,10,13,14

Concluso Em resumo, excluda a possibilidade de gravidez, com seleo apropriada do paciente e monitorizao adequada, a terapia com acitretina no costuma ser acompanhada de efeitos colaterais maiores. Pode proporcionar ao paciente tempo de remisso mais prolongado, caso seja comparada MTX e ciclosporina.15,16 Hiperlipidemia e toxicidade heptica so controlveis, com monitorizao de exames e ajustes nas doses, dando-se mais ateno aos pacientes que apresentam indicadores de sndrome metablica. A acitretina, alm de no ser imunossupressora, reduz a ocorrncia de cnceres cutneos em pacientes, cujo tratamento com terapias carcinognicas no est associado toxicidade cumulativa, tornando-se excelente opo para terapia de manuteno, de longa durao, sobretudo para idosos.13,14,15,16

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CAPTULO CICLOSPORINA NA PSORASE


Jesus Rodriguez Santamaria 1 Tania F. Cestari 2 Colaboradora: Mariana Soirefmann 3

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Professor Assistente de Dermatologia da Universidade Federal do Paran, Servio de Dermatologia do Hospital de Clnicas de Curitiba-UFPR. Coordenador do Ambulatrio de Psorase do Hospital de Clnicas de Curitiba. Coordenador do Ambulatrio de Fototerapia do Hospital de Clnicas de Curitiba. Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia. Professora Adjunta de Dermatologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Servio de Dermatologia, Hospital das Clnicas de Porto Alegre-UFRGS. Coordenadora do Setor de Fotomedicina, Servio de Dermatologia do Hospital das Clnicas de Porto Alegre. Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia. Mestranda do Curso de Ps-Graduao em Cincias Mdicas da UFRGS. Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia

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Introduo As propriedades imunossupressoras da ciclosporina foram demonstradas no incio da dcada de 70, e logo passou a ser utilizada como medicao imunossupressora nos transplantes de rgos. Atualmente, as indicaes se estenderam e a ciclosporina usada tambm para controlar doenas inflamatrias, em vrios rgos, como pele, articulaes e trato gastrintestinal. 1,2,3 Os relatos da utilizao da ciclosporina no tratamento da psorase, comearam a ser publicados, no final da dcada de 1970, logo aps um melhor entendimento da fisiopatogenia da doena.4, 5 Em 1986, foi publicado o primeiro estudo clnico randomizado, duplo cego, que demonstrou a eficcia da medicao na psorase.6 Estes resultados se repetiram, em diversos outros relatos, comprovando a hiptese da etiologia autoimune da doena, que mediada por linfcitos T, citocinas e outras clulas inflamatrias.7, 8 Mecanismo de ao A ciclosporina um peptdeo derivado do fungo Tolypocladium inflatums gams. A maioria dos dados sobre a ciclosporina refere-se ao uso da formulao original (Sandimmun ), caracterizada por baixa biodisponibilidade, com grande variao interindividual e intraindividual. Este fenmeno deve-se alta lipofilicidade da ciclosporina, sendo a sua absoro influenciada por fatores como o fluxo de bile, a dieta e a motilidade gastrointestinal. 9 A principal vantagem da medicao que, ao contrrio dos outros imunossupressores citotxicos como a azatioprina, a ciclosporina no induz mielossupresso importante nas doses utilizadas em dermatologia (mximo 5 mg/kg/dia).10 A disponibilidade da ciclosporina depende primariamente da atividade da protena transportadora intestinal pglicoprotena (P-Gp) e da atividade heptica da famlia 3A, do sistema citocromo P-450 (CYP3A).11 Sua ao supressora depende da formao de complexos, com a imunofilina citoslica, a ciclofilina. O complexo atua inibindo a atividade da enzima intracelular calcineurina fosfatase, que participa no processo de regulao da expresso de genes de protenas nucleares envolvidas na ativao celular e formao do linfcito T. 12,13 Uma dessas protenas, o fator nuclear de clulas T ativado (NF-ATc), desloca-se para o ncleo e liga-se regio promotora de genes, relacionados citocinas, induzindo transcrio e secreo de citocinas pr-

inflamatrias como IL-1, IL-2. IL-4, IL-8, TNF e Interferon que atuam ativando clulas T, em diversas doenas inflamatrias, inclusive na psorase. Com o bloqueio do NF-ATc, todo o processo de transcrio fica inibido, prejudicando a formao de citocinas. 12,11 A ciclosporina tambm parcialmente responsvel pela inibio da liberao de histamina pelos mastcitos e pelo mecanismo de inibio de vrias molculas de adeso celular.14 A diminuio na expresso das molculas de adeso nos capilares endoteliais da derme, nas leses de psorase, reduz a migrao das clulas T e dos neutrfilos. A ciclosporina age ainda atravs de efeito inibitrio nas clulas apresentadoras de antgenos, como as clulas de Langerhans e dendrticas, que so os principais agentes estimuladores das clulas T. No h evidncias concretas at o momento de que a ciclosporina tenha algum efeito antiproliferativo direto nos queratincitos.12 Efeitos Adversos A incidncia e a gravidade dos efeitos adversos da ciclosporina no tratamento da psorase parecem estar relacionados dose cumulativa e/ou durao do tratamento.15 Os mais comuns so: nefrotoxicidade, hipertenso arterial sistmica e risco de malignidade.13,15,16 Os efeitos renais so dose-dependentes e ocorrem, quase exclusivamente, nas exposies continuadas, ou com doses superiores a 5 mg/kg/dia.15 A hipertenso arterial deve ser tratada com a suspenso da ciclosporina ou com medicaes anti-hipertensivas (bloqueadores do canal de clcio, preferencialmente),13 nos casos onde este sintoma discreto ou quando a relao risco-benefcio for favorvel manuteno da medicao.12 A maior parte das alteraes na funo renal causadas pelo uso da ciclosporina rapidamente revertida com a sua suspenso. 2 O potencial de malignidade relacionado a tumores de pele (no-melanoma) e tumores de tecido linfoide. O risco relacionado ao tempo de exposio ao medicamento e dose utilizada,12 sendo maior em pacientes que j fizeram terapia com PUVA. 2,17,18 Outros efeitos adversos, associados ciclosporina, incluem sintomas gastrointestinais, como: diarreia, nuseas e vmitos, sintomas neurolgicos centrais e perifricos (cefaleia e parestesias), fadiga e hiperplasia gengival, geralmente,

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leves e autolimitados. 12,13,15 A hipertricose, tambm frequente, tende a piorar com o tratamento prolongado e no resolve espontaneamente. 13 Interaes medicamentosas Algumas medicaes aumentam os nveis sricos da ciclosporina, incluindo, acliclovir, amiodarona, anfotericina, bomocriptina, cefalosporinas, cimetidina, claritromicina, corticosteroides, diltiazem, doxiciclina, eritromicina, estatinas, fluconazol, furosemida, gentamicina, inibidores da protease (siquenavir), itraconazol, cetoconazol, metoclopramida, nicardipina, nifedipina, norfloxacin, quinolonas, contraceptivos orais, diurticos tiazdicos, ranitidina, tobramicina, verapamil e varfarina. Outras, como a carbamazepina, cido valproico, rifampicina, fenitona, fenobarbital, ticlopidina, nafcilina, reduzem os nveis sricos da ciclosporina. H medicamentos que aumentam o risco de nefrotoxicidade, se utilizadas concomitantemente ciclosporina, entre eles esto: o aciclovir, a cimetidina, o cotrimoxazol, a gentamicina, o cetoconazol, a ranitidina e o diclofenaco.13, 15,19,20 Indicaes A ciclosporina est indicada em pacientes adultos e imunocompetentes com psorase vulgar moderada a grave, extensa ou incapacitante, que falharam em responder a pelo menos uma terapia sistmica (PUVA, metotrexate, retinoides). 8,13 tambm recomendada para as situaes em que a terapia sistmica est contraindicada ou no foi bem tolerada, 21 na psorase pustulosa disseminada16 e na artrite psoritica16, quando esta no responder aos anti-inflamatrios convencionais no esteroides (AINEs). A ciclosporina efetiva em todas as formas de psorase e tem rpido incio de ao, particularmente quando utilizada em altas doses. 21 Contraindicaes As contraindicaes ao uso da ciclosporina so: anormalidades na funo renal, hipertenso arterial sistmica no-controlada, malignidades, amamentao, tratamentos concomitantes com PUVA, UVB, coaltar e radioterapia. O uso deve ser evitado se o paciente apresenta infeco ativa e/ou imunodeficincia. A ciclosporina no totalmente contraindicada na gestao (categoria C), se bem que possa estar associada a trabalho de parto prematuro e baixo peso ao nascimento (ver seco especfica).15,21

Cuidados no tratamento Entre os fatores que devem ser observados antes de instituir o tratamento com a ciclosporina esto: hipertenso pr-existente, idade avanada, condies inflamatrias renais e anormalidades na absoro da medicao.2 O paciente deve ser submetido a exame fsico completo, incluindo a verificao de sua presso arterial e os principais exames laboratoriais a serem solicitados so: creatinina, ureia nitrogenada srica, magnsio, potssio, cido rico, hemograma, colesterol e triglicerdeos, funo heptica.13,15,16 recomendvel que o paciente seja monitorado, quanto ao surgimento de efeitos adversos e malignidades, alm de realizar os exames laboratoriais citados anteriormente, a cada duas semanas, nos primeiros trs meses de tratamento e aps, mensalmente.13,15 Mesmo que, aps completar o tratamento, os pacientes devam ser avaliados pelo risco potencial de malignidades.15 Dose Ciclosporina considerada uma das substncias mais rpidas e eficazes na terapia da psorase em placas moderada a grave em adultos.11 A dose inicial de ciclosporina, recomendada pela maioria dos autores, de 2,5 mg/kg/dia, dividida em duas tomadas. Esta dose pode ser aumentada gradualmente, a cada 2 a 4 semanas, em 0,5 a 1 mg/Kg/dia, at a dose mxima de 5 mg/Kg/dia.2,15 Preferencialmente, devem ser prescritos cursos breves e intermitentes, com tempo mdio de 12 semanas de durao. Melhoras rpidas e significativas em 80 a 90% dos pacientes foram vistas com doses de 2,5 - 5 mg/kg/dia utilizadas por 12-16 semanas.2 Dependendo da dose, 50 a 70% dos pacientes tratados com 2,5 a 5,0mg/kg/dia obtiveram remisso parcial (PASI 75) e 30 a 50% remisso completa (PASI 90), aps 12 semanas.11 Contudo, a medicao deve ser suspensa nos pacientes que falham ao responder a doses mximas de ciclosporina em 6 semanas de tratamento.15 A terapia continuada pode ser considerada no tratamento de manuteno da remisso, em uma pequena proporo de pacientes com psorase recalcitrante.2 Terapias Associadas com Ciclosporina A terapia combinada na psorase baseada na associao de medicamentos com mecanismos de ao distintos, permitindo doses menores do que as habituais e eficcia

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sinrgica ou aditiva com reduo da toxicidade e dos efeitos adversos.16,21 A combinao de ciclosporina com metotrexato pode ser prescrita para aumentar o efeito teraputico e minimizar os efeitos adversos, que poderiam resultar do uso por longo tempo de um nico agente. 21,22 Aydin et al conduziram um estudo prospectivo com 20 pacientes, nos quais foram administrados, concomitantemente, metotrexato intramuscular, em dose semanal de 10 mg e ciclosporina, na dose de 3,5 mg/kg/dia, dividida em duas doses iguais. A durao mdia da terapia de combinao foi de 9,5 semanas. Houve resposta boa ou excelente, em 70% dos pacientes, todavia alguns deles saram do estudo, por falha teraputica ou por perda de seguimento. Em determinados pacientes, a melhora foi mais rpida do que o esperado, o que pode significar que esta combinao seria particularmente til, no controle das exacerbaes agudas.22 A combinao de ciclosporina e acitretin pode ser empregada,13 com a possvel vantagem de a acitretina limitar o surgimento de leses malignas e pr-malignas, induzidas pela ciclosporina.16 A avaliao dos nveis de colesterol e de triglicerdeos deve ser rotineira, j que ambas medicaes esto associadas com o aumento dos nveis de lipdios.16 Feliciane et al 23 conduziram um estudo em 21 pacientes com psorase ungueal. Os pacientes foram divididos em dois grupos: um deles recebeu como tratamento a combinao de ciclosporina com calcipotriol tpico (aplicado duas vezes ao dia) e o outro, apenas ciclosporina, durante 3 meses. No grupo com a terapia combinada, 79% dos pacientes melhoraram a aparncia clnica das leses ungueais; no grupo que recebeu apenas ciclosporina, essa melhora ocorreu em 47% dos casos. A terapia rotacional tem o objetivo de minimizar os riscos de toxicidade cumulativa, atravs da troca de uma terapia para a outra, antes do agente inicial alcanar nveis potencialmente txicos.21 Ao utilizar micofenolato mofetil com ciclosporina, o esquema foi razoavelmente bem sucedido em um estudo conduzido por Davidson et al.24 Outros agentes tm sido adicionados a ciclos de tratamento com ciclosporina, incluindo fumaratos, sulfasalazina e novos biolgicos. O ltimo grupo pode oferecer uma alternativa manuteno do tratamento, aps a induo de remisso, por cursos pequenos de ciclosporina.2,25,26 A combinao de ciclosporina e etarnecepte foi utilizada em pacientes que tiveram piora do quadro clnico, haven-

do rpida melhora das leses.27 Embora os agentes biolgicos no tenham sido associados nefrotoxicidade ou hepatotoxicidade, seu potencial de imunossupresso deve ser considerado se eles forem adicionados ciclosporina.21 A terapia sequencial realizada colocando-se diferentes tratamentos de forma seriada para ampliar a melhora inicial, com menor toxicidade, em longo prazo. Um dos regimes prope o tratamento inicial com ciclosporina para alcanar rpida remisso das leses, seguido por terapia de manuteno com acitretina,16 incorporando, meses depois, a terapia com PUVA ou UVB se necessrio.28 O uso de ciclosporina em combinao com PUVA usualmente contraindicado pelo aumento do risco de cncer, principalmente, de carcinoma epidermoide.16,21 As terapias imunossupressoras, associadas fototerapia UVA, no so recomendadas, entretanto a fototerapia com UVB, de faixa estreita, prefervel ao PUVA. A administrao de imunossupressores deve ser feita, por perodos curtos de tempo, em pacientes com alta exposio cumulativa ao PUVA2. Pacientes com fototipo I e II necessitam de controles mais rigorosos e o uso de imunossupressores no indicado para indivduos que tiveram melanoma ou carcinoma epidermoide. No entanto, a prescrio de metotrexato, retinoides e fumaratos, antes ou depois da terapia com ciclosporina, permitida e retinoides orais podem ser teis no controle das leses malignas ou pr-malignas, induzidas pela combinao de PUVA com ciclosporina.29 Os steres do cido fumrico no devem ser usados, concomitantemente, com a ciclosporina, devido ao maior risco de dano renal.30 Risco/ Benefcio A ciclosporina produz rpida melhora das leses da psorase, e o risco/ benefcio considerado aceitvel para tratamentos de curta durao, preferencialmente, cursos intermitentes, por at 12 semanas.13,15 Situaes Especiais Infncia Na infncia, a psorase no rara. Cerca de 40% dos adultos com psorase relata que o incio da doena ocorreu na infncia 31. Em um estudo de reviso de 1.262 casos de psorase infantil na Austrlia, 345 dos pacientes tinham menos de 2 anos de idade.32

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O uso da ciclosporina, na psorase infantil, tem poucas referncias. Por ser uma substncia imunossupressora e provocar efeitos adversos, no comumente prescrita para crianas. Porm, tem provado ser eficaz e bem tolerada, no tratamento de crianas com outras dermatoses, como a dermatite atpica grave.3 Entre os efeitos adversos que podem ocorrer em crianas, em uso da ciclosporina, encontram-se os linfomas e outros tipos de cnceres. Em crianas com doenas dermatolgicas usando entre 2,5 a 10 mg/kg/dia, os efeitos adversos mais notados foram: nusea, vmitos, hipertricose, hipertenso leve e mudana moderada na funo renal, porm, ainda dentro dos limites normais. Outros efeitos relatados foram: dor abdominal, infeces respiratrias, foliculite, infeco por vrus varicela-zoster, infeco do trato urinrio, sudorese, perda de apetite, alopecia, hipoproteinemia com edema, tremores, parestesias, hiperplasia gengival, dor de cabea e perda de peso3. A maioria deles foi reversvel, aps a retirada temporria da ciclosporina, ou reduo da dose administrada. No foram observados efeitos colaterais relacionados funo heptica, parmetros hematolgicos ou desenvolvimento da criana. importante lembrar que relativamente poucas crianas tm sido tratadas com ciclosporina, e que a ausncia de efeitos adversos descritos nesta populao no significa que eles no ocorram.3 A administrao de vacinas, contendo vrus vivo, pode potencializar a replicao do vrus, aumentar os efeitos colaterais da vacina e/ ou reduzir a resposta humoral do paciente a antgenos. A imunizao, quando em uso de ciclosporina, deve ser realizada, somente, aps reviso hematolgica. O intervalo entre a retirada da medicao e a restaurao da capacidade do paciente em responder vacina, depende da dose utilizada e da doena subjacente, sendo estimado como de 3 meses a 1 ano. Vacina oral de poliovrus no deve ser utilizada em membros da famlia nem em pessoas prximas ao paciente. 33 Gravidez Cerca de 75% das mulheres com psorase tem menos de 40 anos,34,35 estando em idade reprodutiva. Em muitas pacientes, a gravidez afeta positivamente as manifestaes da doena36, sendo que a maioria dos autores afirma que h melhora espontnea da psorase, em 30% a 40% das gestaes. Esta melhora pode estar associada regulao negativa

do sistema imunolgico, mediada pelos hormnios produzidos na gravidez, principalmente, a progesterona, que impede a resposta imune da me contra o feto. 37 Em cerca de 10% a 20% das gestaes, a psorase piora durante a gravidez, podendo inclusive surgir artrite psoritica. 38 Em 40% a 90% das pacientes pode haver exacerbao no perodo ps-parto.37 O tratamento da psorase na gravidez difcil, porque muitas das substncias disponveis so potencialmente danosas e, at as aparentemente incuas s devem ser utilizadas se os benefcios compensarem os potenciais riscos para o feto.38,39 O tratamento envolve uma progresso ordenada dos medicamentos, considerando a sua segurana e eficcia.40 Dos agentes orais disponveis para o tratamento da psorase grave, a ciclosporina, categoria C, parece ser o mais seguro para mulheres com potencial para engravidar 41,42 pois o metotrexato e os derivados do cido retinoico so classificados pelo FDA como medicamentos de categoria X, formalmente contraindicados em gestantes, por serem teratognicos. Ainda que a ciclosporina no parea ser teratognica, pode ocorrer parto prematuro e baixo peso ao nascer. 21 Alguns estudos mostraram segurana, quanto ao uso de ciclosporina durante a gravidez, para tratamento de impetigo herpetiforme e outras dermatoses, em doses de 3 a 5 mg/dia. 43,44 Apesar da falta de maior experincia de uso da ciclosporina na gravidez, possvel que os benefcios nos casos graves de psorase compensem os riscos. 45 Idosos Em idosos, a terapia sistmica deve ser reservada para casos graves e extensos (envolvimento de mais de 10% da superfcie corporal) e/ ou que no responderam ou no aderiram ao tratamento tpico, para as formas eritrodrmica e pustulosa, artrite psoritica e psorase ungueal grave (acrodermatite de Hallopeau).10 A populao geritrica bastante predisposta aos efeitos adversos, induzidos pela ciclosporina, como a nefrotoxicidade, por causa da fibrose intersticial e atrofia tubular renal, hipertenso, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hiperglicemia e infeces. Desequilbrio eletroltico, como: hipercalemia e hipomagnesemia, cefaleia, tremores, hiperplasia gengival e hipertricose, tambm so comuns nos idosos. 47 Assim, a ciclosporina deve ser administrada, somente em cursos curtos de tratamento (4 12

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semanas), principalmente, nos perodos de exacerbao da doena. A dose de incio deve ser menor (1,25 -2 mg/kg/dia) do que a usualmente utilizada (3-5 mg/kg/dia). 48 Nos idosos obesos prudente calcular a dose baseada no peso ideal do paciente e no no seu peso atual, pois os efeitos adversos so mais comuns em obesos. A dose deve ser gradualmente reduzida, antes do final do tratamento, para que no haja exacerbaes agudas aps a suspenso da medicao. 49 Vrias condies, algumas frequentes em pacientes idosos, constituem contraindicaes ao uso de ciclosporina. Essas incluem: hipertenso descontrolada, tolerncia reduzida glicose, hiperlipidemia, doena renal, infeces agudas, infeco crnica ativa ou evidncia de infeco prvia, por vrus da hepatite B ou C e histria de cncer. Aps a instituio do tratamento, a presso sangunea, os nveis de creati-

nina srica e eletrlitos devem ser medidos semanalmente. Os demais exames devem ser solicitados a cada duas semanas, at o trmino do tratamento. Se os nveis de creatinina se elevarem, de forma persistente (em 3 medidas no perodo de 1 semana), a ciclosporina deve ser suspensa ou sua dosagem reduzida para 0,5-1 mg/kg/dia. Se continuarem elevados, aps 2 semanas, suspender a medicao. Depois que os valores retornarem aos basais, a ciclosporina pode ser reiniciada, na dose anteriormente utilizada. A dose de ciclosporina deve ser reduzida (para 0,5-1 mg/kg/dia), se duas medidas consecutivas da presso arterial forem indicativas de hipertenso, em paciente previamente normotenso. Caso a presso arterial se mantiver alta, apesar da reduo da dose, inicia-se a terapia anti-hipertensiva (preferencialmente nifedipina) ou suspender a ciclosporina. 41,42

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TABELA I: Ciclosporina. Sumrio


Controle recomendado de parmetros Histria clnica/ exame fsico: pele e mucosas, sinais de infeco, sintomas neurolgicos ou gastrointestinais, presso arterial. Laboratrio: hemograma, creatinina, cido rico, potssio. Funo heptica, urinlise 2,5 -3,0 (mximo 5) mg/kg/dia, divididas em 2 doses dirias Terapia curta (8-16 semanas) at a melhora com reduo da dosagem 0,5mg/kg a cada 2 semanas ou Terapia a continua, a longo prazo, com reduo da dosagem 50mg, a cada 4 semanas, aps a semana 12 e aumento de 50mg se houver recada. Durao total mxima de 2 anos 4 semanas Dose-dependente, aps 8-16 semanas com 3mg/kg, PASI 90 em 30 a 50% e PASI 75 em 50-70% dos pacientes Absolutas: insuficincia renal, hipertenso arterial no controlada, infeces no controladas, doenas malignas (em atividade ou prvias, particularmente hematolgicas e cutneas com exceo do carcinoma basocelular) Relativas: disfuno heptica, gravidez, lactao, uso concomitante de medicaes que interagem com a ciclosporina, uso concomitante de fototerapia ou PUVA terapia prvia com dosagem cumulativa >1000 J/cm,2 uso concomitante de agentes imunossupressores, retinoides ou uso prvio, a longo prazo, de metotrexato Insuficincia renal, aumento da presso arterial, insuficincia heptica,nuseas, anorexia, vmitos, diarreia, hipertricose, hiperplasia gengival, tremores, parestesias Verificar uso de drogas concomitantes Risco aumentado de carcinoma espinocelular em pacientes de psorase que receberam fototerapia excessiva. Moderadamente efetiva e no aprovada para artrite psorisica

Dose inicial recomendada Dose de manuteno recomendada

Expectativa de incio do efeito clnico Mdia de resposta

Contraindicaes importantes

Efeitos adversos importantes

Interaes com drogas importantes Outros

Fonte: Reich C et al 11

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CAPTULO IMUNOBIOLGICOS NA PSORASE


Luna Azulay-Abulafia 1 Paulo Antnio Oldani Felix 2 Colaboradores Alexandre Gripp 3 Igor Brum Cursi 4

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Faculdade de Medicina da Universidade do Estado do Rio de Janeiro

Professora Adjunta da Universidade do Estado do Rio de Janeiro Professora da Faculdade de Medicina da Universidade Gama Filho Doutora em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro Preceptora do Curso de Ps-Graduao em Dermatologia do Instituto de Dermatologia - Professor Rubem Azulay da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro e da Universidade do Estado do Rio de Janeiro Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia Dermatologista do Hospital dos Servidores do Estado - MS/RJ Responsvel pelo ambulatrio de psorase do HSE-MS/RJ Professor Assistente de Dermatologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro Preceptor do Curso de Ps-Graduao em Dermatologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro Mestrando em Dermatologia pela Universidade Federal Fluminense Ex Professor de Dermatologia da Universidade Gama Filho Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia Professor Substituto do Servio de Dermatologia do HUPE/UERJ Mdico Dermatologista do Ambulatrio de Biolgicos do Servio de Dermatologia do HUPE/UERJ

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Introduo Os agentes biolgicos so molculas de natureza proteica, semelhantes a protenas animais ou humanos, sendo susceptveis digesto no trato gastrointestinal. Apresentam tamanho molecular relativamente grande, sendo, por isso, administradas por via parenteral (subcutnea, intramuscular ou intravenosa) e no oral. At o presente momento, no foi desenvolvida tecnologia que permita seu uso per os. So protenas recombinantes, criadas por engenharia gentica, que podem ser anticorpos monoclonais, protenas de fuso ou citocinas humanas recombinantes. Nas duas primeiras categorias, esto includos os novos medicamentos, j aprovados para o tratamento da psorase e da artrite psorisica, no Brasil. Eles bloqueiam, neutralizam ou antagonizam alvos especficos do processo inflamatrio. Os anticorpos monoclonais podem ser: quimricos, humanizados ou humanos. Os primeiros so obtidos, combinando a parte varivel de uma imunoglobulina (Ig), oriunda de rato, e a parte constante de origem humana; os humanizados so gerados atravs da substituio de aminocidos individuais por sequncias especficas de anticorpos monoclonais murinos, num arcabouo humano, e os humanos so gerados atravs da engenharia gentica, em ratos, de onde so obtidas sequncias especficas de anticorpos. Esses anticorpos se ligam, tanto ao TNF- (fator de necrose tumoral alfa) circulante quanto ao transmembrana (adalimumabe e infliximabe), ou a receptores celulares (efalizumabe). J as protenas de fuso so resultado da unio da poro Fc, constante de uma IgG humana, com o domnio extracelular, de um receptor de superfcie de clulas com atividade imune. Essa molcula, assim constituda, se liga a receptores complementares da superfcie de outras clulas

imunes, bloqueando a ligao da verdadeira molcula participante do curso da resposta normal (alefacepte), ou liga-se a citocinas, como o TNF- circulante, a linfotoxina e fracamente a TNF- da membrana celular (etanercepte). Desse modo, tanto os anticorpos monoclonais como as protenas de fuso bloqueiam a emisso dos sinais necessrios para a propagao da resposta imune. A nomenclatura dos biolgicos se baseia na utilizao de sufixos, que identificam a sua natureza: anticorpo monoclonal ou protena de fuso. - ximabe = anticorpo monoclonal quimrico; - zumabe = anticorpo monoclonal humanizado. - humabe = anticorpo monoclonal humano; - cepte = protena de fuso Os agentes biolgicos foram desenhados para agir segundo diferentes estratgias: Estratgia I: Depleo das clulas T e subconjuntos das clulas T; Estratgia II: Bloquear a ativao das clulas T e/ou sua migrao at o tecido; Estratgia III: Desvio imune das clulas T e modificao do equilbrio Th1/Th2; Estratgia IV: Bloqueio das citocinas inflamatrias, entre elas o TNF-. As protenas de fuso atuam tanto no bloqueio da ativao linfocitria (alefacepte), quanto no bloqueio de citocinas como o TNF- solvel (etanercepte). Os anticorpos monoclonais tambm podem ligar-se tanto a citocinas (infliximabe, adalimumabe) quanto a receptores da superfcie de clulas (efalizumabe).

Principais Agentes Biolgicos e Suas Indicaes

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No Brasil, apenas o adalimumabe, o infliximabe e o etanercepte tm seu uso aprovado para o tratamento da psorase e artrite psorisica. Agentes Biolgicos Usados em Dermatologia Adalimumabe (Humira) O adalimumabe (Humira) um anticorpo monoclonal, totalmente humano, anti TNF-, pronto para uso, no necessitando reconstituio. Deve ser usado, via subcutnea, na dose inicial de 80mg, seguida de uma dose de 40mg, uma semana aps. Na sequncia, dever ser usado 40mg a cada 15 dias. Estudos mostram que 71% (ESTUDO REVEAL) e 80% (ESTUDO CHAMPION) dos pacientes atingiram o PASI 75 aps 16 semanas de uso. Alem disso, 60% mostraram PGA (physician global assessment) ausente ou mnimo na sem 24 (ESTUDO REVEAL) e de 73,1%, na semana 16 (ESTUDO CHAMPION). O estudo CHAMPION mostrou queda de, em media 8,4 e 10,8, no DLQI nas semanas 12 e 16, respectivamente. O adalimumabe pode ser usado como monoterapia ou em combinao com metotrexate. Estudos de segurana mostram que o adalimumabe apresentou um perfil de segurana bom aps 10 anos de uso, apresentando efeitos colaterais de leve intensidade, como reao no local da injeo e infeces das vias area superiores como os mais frequentes. Alguns casos de infeces, linfomas e doena autoimune foram descritos, porm, na artrite reumatoide (AR), foi verificada uma diminuio na mortalidade nos pacientes tratados com adalimumabe. Na psorase, os estudos mostram perfil de segurana e eficcia semelhante ao da AR, ainda que o numero de pacientes tratados seja muito inferior. Seu uso est aprovado para o tratamento da psorase e artrite psorasica no Brasil. Etanercepte (Enbrel) O etanercepte (Enbrel) uma protena de fuso humanizada, que consiste em uma poro extracelular do receptor de 75 kilodltons (kDa) do TNF-, ligada poro Fc de uma IgG1. um bloqueador competitivo do TNF-, principalmente, o solvel. usado na artrite reumatoide desde 1998, sendo sua administrao feita via subcutnea, autoaplicada. Atualmente, para a psorase, o protocolo de uso indica a dose de 50 mg, duas vezes por semana, durante

12 semanas, seguido de 25mg duas vezes por semana. comercializado, em frascos de 25mg e 50 mg. indicado para pacientes com psorase e/ou artrite psorisica, tendo resposta efetiva em ambas. Essa medicao tem um perfil de segurana melhor em relao aos anticorpos monoclonais antiTNF-. 44% dos pacientes atingiram PASI 75, com a dose de 25mg, 2 vezes por semana, e 59%, na dose de 50 mg, 2 vezes por semana. A segurana a longo prazo ainda no est bem estabelecida, mas existem estudos que mostram que a incidncia de efeitos adversos srios e infeco foi semelhante tanto no grupo placebo quanto no grupo que recebeu etanercepte 50mg/sem. (Arch Dermatol. 2007). O etanercepte teve seu uso avaliado em crianas, demonstrando reduo de PASI e avaliao global mdica (PGA) significativamente maiores que o grupo placebo. Por este motivo, foi aprovado na Europa, para ser usado em psorase infantil, acima de oito anos de idade. No Brasil, a medicao aprovada para crianas, a partir de 4 anos, para artrite idioptica juvenil. O estudo CRYSTEL, que comparou a eficcia e segurana do uso contnuo e intermitente do etanercepte na psorase durante 24 semanas, demonstrou que, em ambos os grupos, houve melhora do PASI, PGA e taxa de satisfao do paciente, porm o grupo que recebeu a medicao continuamente, obteve melhores resultados; os pacientes que receberam etanercepte de forma intermitente mantiveram a resposta com a reintroduo do tratamento, dado j demonstrado por Moore et al. (JAAD 2007) e Gordon et al (J. dermatol treatment. 2006). Infliximabe (Remicade) O infliximabe (Remicade) um anticorpo monoclonal quimrico, que se liga especificamente ao TNF. Na psorase, a dose de 5 mg/kg, com aplicao endovenosa. Depois da sua adequada diluio, deve ser infundido lentamente por, no mnimo, 2 horas, repetindose a infuso 2 e 6 semanas aps, na fase de induo e a cada oito semanas em esquema de manuteno. A melhora da psorase ocorre logo nas primeiras semanas do seu uso. O infliximabe pode ser usado, juntamente com o metotrexato. Aquela medicao de rpida ao, sendo especialmente indicada em quadros graves, tanto cutneos quanto articulares.

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O uso do infliximabe, em dose baseada no peso real do paciente, permite uma melhor resposta teraputica. O resultado do estudo SPIRIT (JAAD 2004) mostra PASI 75, em 88% dos pacientes, na semana 10, na dose de 5mg/kg/dose, e no estudo EXPRESS (BJS 2006), esse percentual foi de 84%. No estudo SPIRIT2 (BR J Dermatol 2005), no qual foi avaliado impacto na qualidade de vida, foi demonstrada uma queda de, em mdia, 10 pontos no ndice de qualidade de vida (DLQI) na 10 semana de tratamento, dado confirmado pelo estudo EXPRESS, onde houve queda de, em mdia 10 pontos, no DLQI na semana 10, e esta reduo foi mantida na semana. 24 Outros trs medicamentos biolgicos, no usados no Brasil, o primeiro, porque foi interrompido, os outros dois porque ainda no esto aprovados no nosso pas: Efalizumabe (Raptiva) O efalizumabe (Raptiva) um anticorpo monoclonal murino, porm, do tipo humanizado, dirigido contra CD11a, uma subunidade, que junto com o CD18 formam o LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1). O ligante natural do LFA-1 o ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), uma molcula de adeso existente nas clulas apresentadoras de antgeno, na parede endotelial e queratincitos. Ao se ligar ao CD11, o efalizumabe impede que ocorra a interao do LFA-1 do linfcito T com o ICAM-1, impedindo, desta forma, a ligao do linfcito s clulas apresentadoras de antgeno, bloqueando a diferenciao linfocitria. Tambm impede a ligao do linfcito com as clulas endoteliais, no permitindo sua diapedese para o tecido, interferindo dessa forma na patognese da psorase. Esta ligao irreversvel, mas no depleta linfcitos, podendo, inclusive, aumentar seu nmero, durante a teraputica. O medicamento autoaplicado, via subcutnea, na dose inicial e nica de 0,7mg/kg, na primeira semana, seguido de 1mg/Kg semanal. O incio do seu efeito teraputico rpido, ocorrendo nas primeiras semanas. Est contraindicado na psorase com acometimento articular. Pode ocorrer rebote com a suspenso da medicao. O seu uso, em alguns pases, est proscrito pelo surgimento de leucoencefalopatia multifocal progressiva. Alefacepte (Amevive) O alefacepte (Amevive) uma protena de fuso humana, que consiste em uma poro do LFA-3 (lymphocyte

function-associated antigen-3), ligada poro Fc da imunoglobulina IgG1. Essa protena se liga ao receptor CD2, da superfcie dos linfcitos T, inibindo sua ligao ao LFA-3, da clula apresentadora de antgeno. Assim, impede a ativao e proliferao de clulas T. Atua sobre clulas T, de memria, porm poupa as clulas T naves. O alefacepte, quando se liga a receptores CD2, em clulas T, de memria e interage com clulas natural killer, facilita a apoptose dessas clulas, sendo este, outro mecanismo de ao proposto. Sua administrao deve ser semanal, via intramuscular, 15mg por semana, ou intravenosa, 7,5 mg por semana, inicialmente, durante 12 semanas, com um perodo de observao de mais 12 semanas. O paciente pode continuar, melhorando nas oito semanas seguintes, ltima dose. necessria a contagem de linfcitos CD4, antes do incio da terapia, e a cada duas semanas, j que o efeito adverso pode ser a linfopenia. O alefacepte tem um incio de ao mais lento, alcanando seu pico em aproximadamente 16 semanas. Segundo alguns estudos, a remisso obtida prolongada, sendo um medicamento interessante para manuteno dos resultados teraputicos obtidos. No ocorre rebote, quando interrompido o seu uso. Atinge uma reduo do PASI em 75% (PASI 75), em 27% dos pacientes, aps doze semanas de tratamento. opinio de consenso que essa medicao, pouco ativa e de alto custo, no deva ser empregada para o tratamento da psorase no Brasil, onde no est aprovada.
Ustekinumabe (Stelara) Recentemente, o ustekinumabe (Stelara) foi aprovado para uso em alguns pases. um anticorpo humano, contra a poro P40 das interleucinas 12 e 23 (IL12 e IL23), que so citocinas e tm importante papel na ligao da resposta imunolgica inata com a adaptativa. A inibio destas citocinas impede a diferenciao dos linfcitos T em linfcitos Th1 e Th17, as duas principais vias imunolgicas envolvidas na patognese da psorase. Os estudos clnicos vm mostrando resultados bastante animadores, com grandes redues do PASI em 12 semanas, alm da comodidade posolgica. Aplicado subcutneo, na dose de 45 mg, na semana 0, 4, e ento, de 12 em 12 semanas. Segue tabela com os principais medicamentos imunobiolgicos. No possvel a comparao entre esses agentes, j que no foram realizados estudos com esse objetivo.

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Principais Medicamentos Imunobiolgicos


Medicao Meiavida Dose Eficcia Contraindicaes/ Monitorizao / Efeitos colaterais observaes Infeces Tuberculose Doenas neurolgicas Pancitopenia Reaes locais onde a injeo e aplicada Agravamento de Insuficincia Cardaca Congestiva Reaes infusionais agudas ou retardadas Infeces, malignidade ou doena linfoproliferativa, agravamento de insuficincia cardaca congestiva PPD e Radiografia de trax a cada ano Hemograma, bioqumica, enzimas hepticas a cada 6 meses ou de acordo com o critrio mdico Contraindicada vacinao com vrus vivos PPD e Radiografia de trax antes de iniciar o tratamento e a cada ano Hemograma, bioqumica, enzimas hepticas a cada 6 meses ou de acordo com o critrio mdico Contraindicada vacinao com vrus vivos PPD e Radiografia de trax antes de iniciar o tratamento e a cada ano Hemograma, bioqumica, enzimas hepticas a cada 6 meses ou de acordo com o critrio mdico Contraindicada vacinao com vrus vivos Contagem de plaquetas Proscrito em alguns pases

Etanercepte 3 dias (anti-TNF-). Protena de fuso. Aprovado para PsO, PsA, ARJ, AR e espondilite anquilosante no Brasil

50mg duas vezes por semana durante 12 semanas, seguido de 25mg duas vezes por semana, via subcutnea

Na dose de 25mg 2x/sem PASI 75 com 12 sem 34% PASI 75 com 24 sem 44% Na dose de 50mg 2x/sem PASI 75 com 12 sem 59% PASI 50 com 12 sem 74%; com 24 sem: 77%

Infliximabe (anti-TNF-). Anticorpo monoclonal quimrico. Aprovado para PSO e PSA Doena de Crohn, AR e espondilite anquilosante Adalimumabe (anti-TNF-)

25 dias

5mg/kg por infuso ESTUDO SPIRIT na semana 0,2,6 e PASI 75 na 10 sem: 88% aps a cada 8 semanas Queda de 10 pontos no DLQI na sem 10 ESTUDO EXPRESS PASI 75 na 10 sem: 80,4% Queda de 10 pontos no DLQI na sem 10 e manuteno do DLQI na sem 24

Anticorpo monoclonal. 14 dias Aprovado para AR, PsO, PsA, ARJ, nos EUA e na Europa; aprovado no Brasil para PSA e PSO Efalizumabe Anticorpo monoclonal humanizado (ntiCD11a)

Aprovado para PsO no Brasil, EUA e Europa Ustekinumabe

80mg via subcutnea seguida de 40mg uma semana aps, doses subsequentes de 40mg quinzenalmente 0,7mg/kg na primeira semana; 1mg/kg nas semanas seguintes durante o tratamento

ESTUDO REVEAL PASI 75 16 sem 71% adalimumabe 6,5% placebo ESTUDO CHAMPION

Tuberculose Malignidade, doenas hemolinfoproliferativas Infeces ativas ou crnicas

10 semanas 45mg na semana 0, PASI 75 16 sem 4 e ento de 12 em 80% adalimumabe 36% MTX 12 semanas 19% placebo PASI 75 com 12 semanas: 27% PASI 75 com 24 semanas: 44%

Rebote 18% Alterao do padro de psorase Contraindicado na artrite psorisica

Ainda no aprovado ESTUDO PHOENIX 1 no Brasil Aplicaao na sem 0 e 4 PASI 75 na sem 12 67,1% 45 mg de ustekinumabe 66,4% 90mg de ustekinumabe 3,1% placebo
PsO psorase; PsA Artrite psorisica; ARJ Artrite reumatoide juvenil; AR Artrite reumatoide

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Pacientes Elegveis para o Tratamento com Biolgicos Os medicamentos biolgicos podem ser usados como monoterapia ou em combinao com outras modalidades teraputicas (fototerapia/fotoquimioterapia) ou outros medicamentos como acitretina e metotrexato. Ao longo dos anos, vrios critrios foram usados para a indicao de medicamentos biolgicos. Segundo o British Association of Dermatologist Guideline (Smith CH et al. Br J Dermatol 2005;153:486497): Os candidatos ao uso dessas medicaes so os pacientes que apresentem: Doena grave* por seis meses, resistente a tratamento, com indicao de terapia sistmica E um dos seguintes critrios: Risco ou desenvolvimento de toxicidade droga Intolerncia, contraindicao ou falha teraputica** a tratamento clssico Doena grave, instvel, ou com risco de vida *Psorase grave aquela que apresenta PASI>10, DLQI>10 OU BSA>10. **Falha teraputica definida como BSA e/ou PASI inalterado, piorado ou menos de 50% de melhora, ou DLQI inalterado, piorado ou com diminuio menor do que 5 pontos, em pacientes que estejam sendo tratados de forma correta por trs meses (foto ou fotoquimioterapia 3 vezes por semana, metotrexato 25mg/semana subcutneo ou intramuscular ou ciclosporina 2,5 a 5mg/Kg/dia). Na publicao da Sociedade Alem de Dermatologia intitulado Evidence-based (S3) guidelines for the treatment of psoriasis vulgaris(Journal of the German Society of Dermatology, Supplement 32007 ;Volume 5), os biolgicos

somente devem ser indicados quando as outras terapias j estabelecidas e mais baratas se mostrarem ineficazes ou no toleradas, ou no disponveis sendo aspecto econmico reforado nesta publicao. J o Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis publicado na revista da Sociedade Americana de Dermatologia (JAAD VOLUME 58, NUMBER 5 2008) no deixa claro o algoritmo a seguir para a indicao do uso dos biolgicos. No consenso da Sociedade Brasileira de Dermatologia (2006) a terapia biolgica pode ser considerada nos seguintes casos: Psorase recalcitrante; Intolerncia ou fracasso a terapia sistmica; Contraindicao a terapia sistmica clssica; Pacientes com grave deteriorao da qualidade de vida e/ou incapacidade fsica Artrite psorasica, especialmente nos casos com destruio articular; Avaliao Inicial e Acompanhamento dos Pacientes em Uso de Biolgicos. Histria clnica completa e exame fsico: Enfoque para contato ou passado de tuberculose, outras infeces, doena desmielinizante, insuficincia cardaca congestiva; malignidade nos ltimos 5 anos, exceto cncer cutneo no-melanoma. Grade para o acompanhamento: Abaixo a ficha padro, desenvolvida pelo Grupo Brasileiro de Biolgicos, em que esto indicados os dados que devem ser registrados em cada consulta.

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Obs: Os espaos em branco so os que devem ser preenchidos nas datas correspondentes.

Importante: investigao para tuberculose latente. Todos os biolgicos usados, no tratamento da psorase, principalmente os anticorpos antiTNF-, podem levar a reativao da infeco pelo M. tuberculosis, sendo mandatria uma histria detalhada de passado ou contato com tuberculose, alm da

realizao de RX de trax e PPD. Abaixo o fluxograma para a profilaxia da tuberculose: Contraindicaes: As contraindicaes ao uso dos biolgicos so semelhantes tanto para os anticlulas T como os anticitocinas.(vide quadro abaixo)

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Situaes Especiais Alm da tuberculose, outras infeces agudas ou crnicas podem ser agravadas ou desencadeadas pelo uso dos biolgicos, sendo importante sua deteco precoce e, muitas vezes, sendo necessria a suspenso dos mesmos para o tratamento das infeces. Estudos demonstram segurana no uso dos antiTNF- em pacientes com hepatite C, inclusive estudos controlados do uso do etanercepte em combinao com interferon e ribavirina mostraram a melhora clnica e nas enzimas hepticas, sem modificar a carga viral. J nos casos de infeco pelo vrus da hepatite B, em principio, o uso dos antiTNF- est contraindicado, j que foram observados casos de reativao do vrus da hepatite B em portadores, alguns dos quais evoluram para bito. Na infeco pelo vrus da imunodeficincia humana (HIV), estudos preliminares mostram que os antiTNF- so eficazes no tratamento da psorase e AR, sem aumentar as taxas de morbimortalidade pelo HIV. Alem disso, foi demonstrado aumento dos nveis de TNF-, em todos os estgios da infeco pelo HIV, sugerindo que este podia ser
Vacinas vivas atenuadas Trplice viral (sarampo, rubola, caxumba) Varicela BCG Febre amarela Poliomielite oral Febre tifide oral Clera Oral Gripe intranasal

responsvel pela apoptose dos linfcitos CD4, o que explicaria a melhora observada de alguns sintomas da infeco pelo HIV, como: aftose, caquexia, demncia, fadiga e a febre, e em alguns pacientes, diminuio da carga viral A vacinao com micro-organismos vivo atenuado (vide tabela abaixo) deve ser evitada, sendo necessria a suspenso do tratamento antes e aps a vacinao, por tempos que variam conforme a meia-vida de cada agente. O tempo necessrio da suspenso prvia ainda no est bem estabelecido, no entanto, alguns autores aconselham a suspenso de pelo menos o dobro da meia-vida antes da vacinao ou de procedimentos cirrgicos eletivos. (vide tabela abaixo com a meia-vida dos agentes biolgicos). As vacinas inativadas podem ser usadas, porm com risco de imunizao incompleta. Pacientes em uso de etanercepte e infliximabe podem no responder adequadamente vacinao pneumoccica, sendo indicada a vacinao prvia ao tratamento, j que a vacinao contra influenza se mostrou eficaz, apesar dos nveis de anticorpos serem menores nos pacientes em uso de antiTNF- do que nos tratados com terapias clssicas (Metotrexato, DMARDS).
Vacinas mortas ou inativadas Difteria, Ttano Coqueluche Hepatite A e B Gripe parenteral Meningococo Pneumococo Haemophilus influenza B Poliomielite parenteral Febre tifide parenteral Clera parenteral Raiva Encefalite japonesa

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Recomendaes quanto s vacinas e agentes biolgicos: A vacina anti-influenza parece segura durante a terapia antiTNF; A vacina antipneumocccica deve ser administrada pelo menos 2 semanas antes do anti-TNF; As vacinas antipneumocccica, antimeningocccica e anti-hepatite B devem ser administradas antes do incio do anti-TNF; Considerar a vacina contra hepatite A em pacientes moradores em comunidades com alta incidncia e para homens homossexuais; Evitar vacinas de micro-organismos vivos (BCG, caxumba, rubola, catapora, febre amarela, poliomielite oral) durante a terapia com anti-TNFs e rituximabe e abatacepte; Evitar vacinas de micro-organismos vivos por 2 e 3 meses aps o tratamento com infliximabe e abatacepte, respectivamente. A conduta a ser tomada em cirurgias em pacientes usando biolgicos ainda no est bem estabelecida. Teoricamente, esses medicamentos podem afetar a cicatrizao e a hemostasia, podendo aumentar o risco de infeco ps-operatria. Por outro lado, existem evidncias de que cirurgias ortopdicas no esto associadas a maiores taxas de complicaes em pacientes com artrite reumatoide tratados com agentes anti-TNF, muito embora, essa questo especfica tambm seja controversa. Os medicamentos biolgicos anti-TNF alfa so considerados Categoria B para gravidez, o que significa que estudos em animais no indicam risco para o feto, todavia no h estudos na mulher grvida. No so encontrados, na literatura cientfica, ensaios adequados e bem controlados que avaliem o uso desses medicamentos durante a gestao, especialmente, em pacientes portadoras de psorase ou artrite psorisica. Entretanto, encontramos relatos e sries de casos que descrevem o uso dos biolgicos: adalimumabe, etanercepte e infliximabe em gestantes portadoras de doena de Crohn e artrite reumatoide. H relatos de casos do surgimento da sndrome de VACTERL (um acrnimo usado para defeitos nas vrtebras, atresia anal, fstula traqueoesofgica com atresia de esfago e displasia radial) em uma criana nascida de me, tratada com etanercepte durante a gestao. Alguns autores aconse-

lham o acompanhamento a longo prazo das crianas nascidas de mes em uso de biolgicos antiTNF alfa para deteco de casos incompletos da sndrome. Estudos mostram que as intercorrncias, durante a gravidez, em grupo de mulheres expostas aos anti-TNF alfa, so semelhantes quelas noexpostas. Esses medicamentos s devem ser usados na gravidez, se os benefcios justificarem os potenciais riscos gestante e ao feto, e mulheres em idade reprodutiva devem ser orientadas a no engravidar durante o tratamento com medicamentos biolgicos. Ainda no se sabe se os antiTNF- so excretados pelo leite materno, e se so absorvidos por via oral, devendose evitar o aleitamento por mulheres em uso destes frmacos. No existem estudos em pacientes portadores de insuficincia heptica e/ou renal, no havendo, portanto, recomendao de dose. Eventos Adversos AntiTNF- Adalimumabe O efeito adverso, mais frequente, foi reao no local da injeo. Os estudos mostram que a taxa de interrupo do tratamento, por efeitos adversos foi semelhante ao grupo placebo, ficando abaixo de 2%, e as taxas de infeces graves e malignidades foram baixas, ao contrrio do encontrado nos pacientes com AR, onde se encontrou taxas de infeces srias aumentadas. (Estudo REVEAL e CHAMPION) Foram descritos um caso de tuberculose e insuficincia cardaca nos estudos. Etanercepte O efeito colateral, mais frequente, foi o de reao no local da injeo. Infeces de vias areas superiores e outras podem ocorrer, devendo-se ter cautela em pacientes propensos a essas complicaes, como em portadores de diabetes mellitus. Os casos de tuberculose foram raros. Infliximabe associado a efeitos agudos durante a infuso e reao de hipersensibilidade tardia. Dentre os primeiros, podem ocorrer febre ou calafrios, prurido ou urticria, reaes cardiopulmonares (dor torcica primria, hipotenso, hipertenso ou dispneia), dentre outros. Em geral, as reaes agudas

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esto relacionadas velocidade da infuso. Os pacientes, ao produzirem anticorpos contra o Infliximabe, tm maior chance de desenvolver reaes, durante a infuso. Raramente pode ocorrer o desenvolvimento de sndrome lpus-smile, inclusive com aumento de FAN. Passados 3 a 4 dias da infuso, ainda podem surgir mialgia, febre, prurido, edema na face, mos e ps, urticria, dentre outros. Foi vista, com frequncia aumentada, a incidncia de tuberculose nesses pacientes submetidos ao infliximabe, o que aspecto relevante no nosso meio. Anticlulas T Efalizumabe Aps a aplicao das primeiras duas injees subcutneas, aproximadamente 30% dos pacientes podem apresentar efeitos adversos agudos, como: cefaleia, febre, calafrios, nuseas, vmitos ou mialgia. Esses sintomas aparecem nas primeiras horas a dois dias aps a injeo. Alguns pacientes apresentaram artrite ou mudana de padro da psorase, entre a 13a e 24a semana. A interrupo do tratamento leva a uma

recidiva da doena, em 60 a 80 dias. Alguns estudos demonstram o nvel de melhora do PASI com a continuidade do tratamento. A piora de 125% do PASI inicial (rebote) ocorreu em 14% dos casos em alguns estudos. Esta medicao contraindicada em artrite psorisica. Recentemente, foi relatada a associao do uso deste medicamento com a leucoencefalopatia multifocal progressiva. Assim, j foi proscrito em alguns pases. Concluses Os biolgicos so medicamentos de primeira linha podendo ser considerados como primeira opo teraputica em casos selecionados. O alto custo desses medicamentos deve ser considerado, porm seus resultados mostram grande impacto na qualidade de vida dos pacientes, promovendo no somente a melhora fsica como o bem estar psicossocial. Alm dos biolgicos em uso atualmente, muitas outras drogas similares foram sintetizadas e se encontram em vrias fases de estudos clnicos.

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96 | Psorase e infeco bacteriana

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CAPTULO OUTRAS MODALIDADES TERAPUTICAS NA PSORASE


Ricardo Romiti1

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Mdico do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) Responsvel pelo Ambulatrio de Psorase na Diviso de Clnica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP Doutor em Dermatologia pela Ludwig-Maximilians-Universitt de Munique, Alemanha (LMU) Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira

Outras Modalidades Teraputicas na Psorase | 97

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Introduo Grande percentual dos doentes com psorase moderada a grave responde de forma favorvel s medidas teraputicas padronizadas, especialmente, no incio do tratamento. Por vezes, o advento de efeitos adversos relacionados s drogas, o diagnstico de comorbidades - impedindo a instituio ou manuteno do tratamento - bem como a perda de eficcia das diferentes medicaes inviabiliza a utilizao do acervo teraputico padro disponvel. Nestes casos, outras formas de tratamento precisam ser aventadas, avaliando-se cuidadosamente o risco-benefcio de sua utilizao. Salienta-se que a indicao de inteira responsabilidade do mdico prescritor, devendo-se sempre levar em conta o bem-estar do doente. A seguir, discutiremos estas opes teraputicas, destacando a indicao nas diferentes formas de psorase, e pesando suas vantagens e desvantagens na abordagem dos doentes psorisicos. steres do cido Fumrico Os steres do cido fumrico (EAF), incluindo o monoetilfumarato, o monometilfumarato, o dietilfumarato e o dimetilfumarato, so compostos qumicos utilizados no tratamento da psorase h mais de 30 anos. So derivados do cido fumrico, que representa um cido dicarboxlico, insaturado e de cadeia normal. O cido fumrico um composto de baixa absoro gastrointestinal, utilizado na indstria alimentcia como acidulante em refrescos e refrigerantes e estabilizante de diferentes produtos alimentcios. Os EAF foram originalmente introduzidos no arsenal teraputico da psorase na dcada de 50, pelo qumico alemo Schweckendieck. Em 1994, um composto constitudo por dimetilfumarato e sais de clcio, magnsio e zinco (Fumaderm) foi aprovado para o tratamento da psorase moderada a grave na Alemanha. A droga apresenta efeito imunomodulador, anti-inflamatrio e antiproliferativo, bem como ao apopttica sobre clulas T ativadas. A dose habitual de um comprimido/dia de Fumaderm initial (30mg), aumentando-se um comprimido por semana, durante as primeiras trs semanas de tratamento. Na fase seguinte (semanas 4 a 9), o esquema teraputico feito com Fumaderm (120mg), acrescido de um comprimido por semana, at a melhora do quadro, podendo-se utilizar at seis ou mais comprimidos/dia, at a estabilizao do quadro. Aps este perodo, na fase de manuteno, segundo a resposta

individual, diminui-se um comprimido/semana, at que ocorra recidiva do quadro. A maioria dos doentes mantida com 2 a 3 comprimidos/dia por tempo prolongado. Distrbios gastrointestinais, flushing e linfopenia so frequentes. Recente estudo retrospectivo com 984 doentes, tratados com Fumaderm, por um perodo mdio de 44 meses, resultou em melhora completa ou evidente em 67% dos doentes aps seis meses de tratamento, 78% aps 24 meses e 82% aps 36 meses. Entre os efeitos adversos, aps 24 meses de tratamento, observou-se, em cerca de 40% dos doentes quadro de linfopenia e em 12%, dos casos, leucopenia. Aumento de enzimas hepticas foi observado em 13% dos casos aps 3 meses de tratamento, e elevao de creatinina ocorreu em 6% dos casos aps 24 meses. Em alguns casos, as alteraes laboratoriais reverteram com reduo da dose da medicao, e 25 doentes interromperam o tratamento face s alteraes laboratoriais. No existem relatos de interaes medicamentosas dos EAF com outras medicaes. Estudos experimentais com a medicao tm demonstrado eficcia no tratamento da esclerose mltipla e encefalomielite autoimune.

Figura: Estrutura do cido fumrico

Micofenolato Mofetil Droga imunossupressora, indicada na profilaxia da rejeio de rgos em doentes transplantados. Trata-se da pr-droga do micofenolato cido, utilizado na dcada de 70 para o tratamento de psorase, porm abandonado para este fim pela alta incidncia de efeitos colaterais gastrointestinais e hematolgicos. O micofenolato mofetil tem sido utilizado no

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tratamento de diversas doenas inflamatrias e autoimunes, com destaque para o pnfigo vulgar, penfigoide bolhoso e colagenoses. Diferentes relatos destacam a eficcia desta medicao na melhora da psorase moderada a grave, principalmente, se ocorre falha de outros tratamentos. A melhora ocorre, geralmente, aps a oitava semana de tratamento. O micofenolato mofetil parece, particularmente, indicado em doentes psorsicos com hepatite C, provavelmente, por causa dos mecanismos antivirais da droga. Os efeitos adversos incluem o risco de infeces oportunistas, doenas linfoproliferativas e neoplasias. O monitoramento hematolgico e da funo heptica mandatrio, apesar destas alteraes serem pouco frequentes nos doentes com psorase tratados com esta medicao. Apresentao de 250 e 500mg, com dose mdia diria de 2000mg per os. Formulaes tpicas da medicao esto sendo investigadas, com resultados promissores. Tacrolimus A droga atua inibindo a calcineurina e, portanto, apresenta mecanismo de ao, eficcia e perfil de segurana semelhantes ciclosporina, com o benefcio de no causar hipertricose. Estudo randomizado e placebo-controlado evidenciou a reduo de 83% no PASI de 27 doentes, com psorase moderada a grave, tratados com tacrolimus por via oral. Disponvel em cpsulas de 0,5, 1 e 5mg, a dose inicial de 0,05mg/kg/d, podendo ser aumentada, a cada 3 semanas at 0,15mg/kg/d. O risco de nefrotoxicidade exige controles pressricos e da funo renal peridicos. Isotretinona Apesar da acitretina representar a droga de escolha entre os retinoides para o tratamento de psorase, a isotretinona representa opo vivel para mulheres, em idade frtil, se tomadas as devidas medidas anticoncepcionais, em funo da menor meia-vida da droga. A eficcia da medicao pode ser aumentada, quando da associao com PUVA ou mesmo UVB. A isotretinona tambm pode ser til no controle da psorase pustulosa generalizada, inclusive em crianas. As pstulas tendem a regredir, em 3 a 5 dias, com doses entre 1,5 a 2mg/kg, porm recorrem, com a retirada ou mesmo diminuio da dose, exigindo tratamento de manuteno com outra medicao.

Colchicina Droga anti-inflamatria comumente usada no controle da gota, a colchicina apresenta resultados controversos no controle da psorase. A melhor indicao parece ocorrer na variante pustulosa palmoplantar. A dose varia entre 0,6 a 1,2mg, administrados uma ou vezes ao dia. Efeitos adversos, como diarreia, miopatia e neuropatia, limitam a sua indicao. Sulfassalazina Indicada no tratamento de doenas inflamatrias intestinais e artrite reumatoide, a sulfassalizana apresenta benefcio leve a moderado no controle da artrite psorisica. Intolerncia gastrointestinal, cefaleia e artralgia so comuns. Em alguns casos de artrite psorisica foi observada melhora da psorase associada. A medicao deve ser iniciada com doses baixas, como 500mg de 8/8 h, e aumentada, conforme resposta teraputica e tolerncia, at a dose mxima de 1g a cada 6 h. A melhora tende a ocorrer aps 4-6 semanas de tratamento. Dapsona Eficaz no tratamento da hansenase e dermatite herpetiforme, a dapsona mostrou-se eficaz no controle da psorase pustulosa generalizada, especialmente em crianas. Juanqin et al (2005) demonstraram excelente resposta, em 19 de 26 crianas com psorase pustulosa, tratadas com dapsona, associada eritromicina e ervas chinesas. A dose em crianas de 1mg/kg/d. H risco de metahemoglobinemia e hemlise, sendo mandatria a investigao para deficincia de G-6PD. Exames sricos peridicos devem ser realizados. Azatioprina Droga imunossupressora que pode oferecer alternativa teraputica no controle da psorase grave, principalmente, naquela associada ao Penfigoide Bolhoso. Estudo com 29 doentes de psorase grave evidenciou 75-100% de melhora em 13 doentes. A azatipoprina (50mg/d) mostrou-se igualmente eficaz ao metotrexato (7,5-15mg/semana) no controle da psorase moderada a grave, quando associados ao infliximabe. A monitorizao heptica e hematolgica mandatria. A dose recomendada de 1-3mg/kg/dia.

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Hidroxiureia A hidroxiureia, um agente antineoplsico, apresenta lento incio de ao na psorase, em geral de at 8 semanas, mas pode representar uma opo teraputica em doentes com AIDS e psorase, graas ao mecanismo de diminuir a carga viral neste grupo de indivduos. Estudo em 31 doentes com psorase, a maioria recalcitrante a outros tratamentos, demonstrou reduo de 70% no PASI, em mais da metade dos indivduos tratados com hidroxiureia. Estudo comparativo, usando doses semanais de hidroxiureia (3 4,5 g/sem) e de metotrexato (1520mg/sem), durante 12 semanas, resultou em superioridade teraputica da segunda droga, porm, tambm associada ao maior ndice de efeitos adversos. A dose preconizada de 1 a 1,5g/d. Efeito adverso grave a mielotoxicidade. Risco de nefro ou hepatoxicidade raro. Leflunomide Leflunomide um inibidor de sntese das pirimidinas, e atua bloqueando a ativao e proliferao linfocitria. Apesar da eficcia comprovada na artrite reumatoide e psorisica, pou-

cos so os estudos da droga no manejo da psorase. Estudo randomizado e controlado, em 190 pacientes, com psorase leve a moderada, evidenciou reduo de 24,1% do PASI basal, porm, em cerca de 20% dos casos, houve interrupo do tratamento, em face da falta de eficcia da medicao. Diarreia e aumento das transaminases so efeitos adversos relativamente frequentes. Imunoglobulinas Esparsos so os relatos da utilizao da imunoglobulina endovenosa (IVIG), na psorase e na artrite psorisica. Gurmin e cols relataram melhora da artrite psorisica em 3 doentes tratados com IVIG j aps a primeira infuso, na dose de 2g/kg, sendo que dois deles tambm melhoraram da psorase - um com quadro severo e outro com quadro leve. O doente que no melhorou da pele recebera apenas uma infuso da medicao. O mecanismo de ao da IVIG, um composto purificado de plasma humano constitudo, em mais de 90% por IgG, no totalmente compreendido e provavelmente varia com a doena tratada. Os efeitos adversos so comuns e variam de erupes cutneas, efeitos cardiovasculares a fenmenos tromboemblicos graves.

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CAPTULO PSORASE E INFECO


Marcelo Arnone 1 Maria Denise Takahashi 2

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Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP)

Mdico Assistente da Diviso de Clnica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP Mestre em Dermatologia pela FMUSP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira Professora Doutora Colaboradora Mdica da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) Supervisora de Equipe Tcnica na Diviso de Clnica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP Responsvel pelo Ambulatrio de Psorase na Diviso de Clnica Dermatolgica do Hospital das Clnicas da FMUSP Mestre em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Doutora em Medicina rea Dermatologia pela FMUSP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira

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A associao da psorase gotada com infeco estreptoccica prvia conhecida desde a dcada de 60. Nas ltimas dcadas, vrios agentes infecciosos vm sendo relacionados como possveis desencadeantes e/ou agravantes da psorase. No final dos anos 80, foi demonstrada a importncia de algumas protenas microbianas na fisiopatogenia de doenas inflamatrias cutneas, como a psorase e a dermatite atpica, denominadas de superantgenos. Os superantgenos tm papel importante no desencadeamento e na manuteno da resposta inflamatria, pela sua grande capacidade de estimular as clulas T. 1 No modelo proposto, pela maioria dos estudos, a presena dos superantgenos, na circulao sangunea dos doentes com psorase levaria ao estmulo de clulas T perifricas, ocorrendo assim o desenvolvimento de um subtipo especial de clulas T (CLA + T-cell). Na pele, essas clulas promoveriam, juntamente com outras clulas inflamatrias e com os queratincitos, a instalao de uma resposta inflamatria predominantemente TH1, com liberao de citocinas - IL-1, Interferon , TNF, entre outras - com consequente manifestao dos fenmenos inflamatrios cutneos da psorase. No modelo apresentado, os antgenos bacterianos so provenientes de focos infecciosos, sendo o mais frequente a infeco de vias areas superiores. Podem tambm ter origem a partir da colonizao e/ou infeco cutnea de leses crnicas de psorase. 1,2 Infeco secundria franca em placas de psorase, opostamente quela observada em indivduos atpicos, no , no entanto, habitualmente observada. Foi demonstrado que leses de psorase apresentam altas concentraes de Betadefensinas, ao contrrio do que ocorrem nas leses de dermatite atpica3. Beta-defensinas so protenas expressas pelo epitlio e apresentam alta atividade antimicrobiana e prinflamatria. Estudos tm demonstrado que estes peptdeos atuam como marcadores sricos da gravidade da psorase. Vrios agentes infecciosos j foram relacionados com o desenvolvimento e agravamento da psorase, mas os mais estudados so: o Streptococcus piogenes e o Staphylococcus aureus. 4 Tomi e colaboradores, em 2005, realizaram trabalho estudando 25 pacientes com psorase. Foram isolados Staphylococcus aureus das leses cutneas em 60 % dos casos, sendo que 60 % das cepas isoladas eram toxignicas. Tambm observaram ndices de PASI mais elevados em pacientes portadores das cepas toxignicas, reforando assim

a teoria de que as toxinas teriam papel no agravamento da doena. 5 Travers e cols (1999), j haviam demonstrado o desenvolvimento de fenmenos inflamatrios na pele, aps aplicao tpica e ocluso com superantgenos estafiloccicos (ZEB e TSST-1) e estreptoccicos (SPEA e SPEC). Nesse estudo, foram avaliados pacientes com psorase, dermatite atpica, lquen plano e indivduos controles, sendo observada resposta inflamatria em todos os grupos. Comparativamente, as respostas foram mais exuberantes no grupo de pacientes com psorase. 6 Com base no papel fisiopatognico de agentes infecciosos na psorase, muitos dermatologistas defendem o uso de antibioticoterapia por via sistmica, mesmo na ausncia de quadro infeccioso ativo. Outra conduta praticada a indicao de amigdalectomia em pacientes com psorase com antecedentes de amigdalites de repetio. Tais condutas encontram suporte em experincia pessoal ou relatos de pequenas sries de casos. No entanto, no existem estudos bem conduzidos que ofeream suporte para tais prticas. Em trabalho realizado por Saxena e colaboradores em 2005, foram avaliados 30 pacientes com psorase em placas, tratados exclusivamente com penicilina benzatina, no esquema de 1,2 milhes de unidades quinzenalmente at o sexto ms de tratamento, e mensalmente do 6 ao 24 ms de tratamento. Foi observada reduo significativa do PASI em 66,6 % dos pacientes aps 36 semanas de tratamento, resposta esta que se manteve ao longo do seguimento. 7 Em 2001, Owen e colaboradores realizaram reviso sistemtica, na qual foram levantados todos os trabalhos relevantes, publicados nas ltimas dcadas sobre o uso de antibiticos e indicao de amigdalectomia em psorase. Aps anlise criteriosa de todos os trabalhos, foram identificados apenas dois estudos controlados de intervenes, nos possveis focos de estreptococcia, sendo que apenas um apresentava metodologia adequada na apresentao dos resultados. No foi verificada melhora clnica da psorase nos grupos tratados com placebo e antibitico sistmico. Nenhum estudo randomizado sobre amigdalectomia foi identificado. 4 A relao infeco/psorase tambm relatada em outros trabalhos: O Helicobacter pylori, bactria gram negativa, envolvida na patognese da gastrite e da lcera pptica, comeou a ser relacionada como um possvel agente envolvido na fisio-

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patogenia da psorase, a partir de relatos de casos de melhora da psorase aps esquema de antibioticoterapia para erradio do Helicobacter pylori em pacientes com doena dispptica e psorase. No entanto, os estudos mostram resultados controversos, e no existem estudos controlados que comprovem o benefcio da erradicao do Helicobacter pylori nos pacientes com psorase. 8,10 Tambm, o tratamento antibacteriano prolongado poderia estar atuando em qualquer outro agente infecioso que no o H. pylori. Desde o incio da epidemia da AIDS, observa-se a piora do curso clnico da psorase nos pacientes com infeco pelo HIV, considerando-se, assim, a psorase como um indicador clnico da progresso da infeco pelo HIV. A piora da psorase nesses doentes atribuda, principal-

mente, s alteraes do sistema imunolgico, com destaque para a mediao imunolgica exercida pelas clulas T CD8. Nos ltimos anos, vrios casos foram relatados na literatura, mostrando melhora rpida e substancial da psorase em pacientes infectados que iniciaram ou reiniciaram esquemas de tratamento com Terapia Antirretroviral de Alta Eficcia. 11,13 Concluso Todos ns vivenciamos situaes em que a piora da psorase ocorre aps quadro infeccioso. Os poucos estudos a respeito, no entanto, no permitem afirmar que o tratamento preventivo de infeces ou a remoo de possveis focos infecciosos interferem no decurso da doena.

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CAPTULO PSORASE E GRAVIDEZ


Ida Duarte 1 Colaboradores: Clarice Kobata 2 Roberta Buense Bedrikow 3

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Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo

Professora Adjunta da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo Responsvel pelo Setor de Alergia e Fototerapia Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo Mestre em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo Doutora em Dermatologia pela Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira Mdica assistente da Clnica de Dermatologia da Santa Casa de So Paulo Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira Mdica assistente da Clnica de Dermatologia da Santa Casa de So Paulo Mestranda do Curso de Ps-Graduao da FMUSP Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira

Psorase e Gravidez | 1 0 7

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Introduo Como o incio da psorase comum antes dos 40 anos de idade, costumeira a observao da psorase durante a gravidez. A maioria das pacientes refere melhora da dermatose durante o perodo gestacional, principalmente, a partir do final do primeiro trimestre. Em vrios trabalhos publicados, observou-se uma maior porcentagem de pacientes referindo melhora da psorase quando comparadas quelas com quadro inalterado ou exacerbado na gestao. O controle da psorase e de outras doenas inflamatrias, durante a gravidez parece ter influncia hormonal. Hormnios placentrios, estrgenos e progesterona estimulam a produo de substncias, com capacidade de diminuir a inflamao, influenciando na resposta das clulas T e na proliferao de queratincitos. A psorase em si no afeta a fertilidade ou leva ao aborto ou parto prematuro. Entretanto, muitos tratamentos devem ser conduzidos com ateno, para que no haja um risco para a me e para o desenvolvimento do feto. Apesar de o conhecimento dos efeitos colaterais de algumas drogas, os riscos de teratogenicidade de medicamentos tpicos e sistmicos no so bem definidos. Tratamento Os recursos teraputicos para a psorase, enquanto perodo gestacional, so limitados. Por sorte, como j mencionado, mais de 50% das pacientes referem melhora da dermatose, durante esse perodo. Tratamento tpico: o risco de teratogenicidade existe se a exposio aos medicamentos tpicos for muito prolongada ou se for aplicada em grandes extenses, a ponto de implicar em uma absoro sistmica. Corticoide tpico o grau de absoro sistmica do corticoide depende de vrios fatores, como a sua potncia, a quantidade utilizada, o uso sob ocluso, o nmero de aplicaes e o tempo prolongado de uso. O FDA considera os corticosteroides tpicos como risco C, na gravidez (sem estudos em humanos, estudos em animais demonstrando risco para o feto). Existem poucos estudos em humanos sobre o uso de corticoide tpico no perodo gestacional. Foi descrito a ocorrncia de retardo no crescimento intrauterino, associado ao uso de triamcinolona tpico em grande quantidade pela me. A associao do uso de corticosteroides tpicos com recm-nascidos com fenda labial e/ou palatina discutvel. Em animais, j foi demonstrado anormalidades fetais.

Assim sendo, na prtica, prudente a orientao para o uso de corticosteroides em pequena quantidade e em pequenas reas do corpo. No se sabe tambm se os corticosteroides de uso tpico so excretados no leite materno. Recomenda-se a no utilizao do corticoide prximo ao mamilo. Derivados da Vitamina D derivados sintticos da vitamina D levam reduo da proliferao dos queratincitos e apresentam funo imunomoduladora. Anomalias no metabolismo do clcio e fsforo decorrentes do uso de tpicos dos derivados da vitamina D ocorrem com doses acima de 100g por semana. Pela falta de estudos adequados em humanos, sua aplicao na gravidez est contraindicada. Antralina no existem informaes a respeito do uso da antralina durante a gravidez em mulheres e em modelos animais, e no h evidncias de absoro sistmica pelo uso tpico do produto. Coaltar o uso tpico de coaltar pode levar a absoro sistmica de hidrocarbonetos aromticos policclicos e so potencialmente mutagnicos. cido saliclico um anti-inflamatrio no-esteroidal, inibidor da prostaglandina sintetase, utilizado, com frequncia, no tratamento tpico da psorase. O risco de absoro sistmica, levando ao quadro de intoxicao pelo cido saliclico (salicilismo), est associado com nveis sricos de 200 a 400 g/ml, o que raramente ser atingido com os tratamentos convencionais pelo cido saliclico. Embora exista o risco de malformaes no feto de mes que tenham feito uso de salicilatos orais, durante o primeiro trimestre, no existem dados a respeito de teratogenicidade com o uso cido saliclico tpico. As pacientes devem evitar o uso de cido saliclico em grandes reas e lembrar dos medicamentos tpicos que contenham associao com cido saliclico. Tacrolimo no existem dados a respeito do uso tpico e absoro sistmica levando a malformaes. Casos de hipercalcemia neonatal, RN de baixo peso e prematuros j foram relatados em pacientes que faziam uso de tacrolimo sistmico. Fototerapia A PUVA terapia sistmica no est indicada na gravidez, em decorrncia, principalmente, do psoralnico. Apesar de no se ter demonstrado a sua ao teratognica, no existem trabalhos que demonstrem segurana de uso nesse perodo. Nos casos com falta de opo teraputica, a PUVA pode ser utilizada a partir do segundo trimestre. A fototerapia com UVB de banda estreita (311nm) uma das

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melhores opes de tratamento da psorase durante o perodo gestacional. A dispensa de uso de psoralnicos e o controle adequado da dose a torna uma das teraputicas mais seguras para a psorase durante esse perodo. Tratamento sistmico Metotrexato seu uso na gravidez est contraindicado por ter ao teratognica e ser indutora de aborto. A gravidez deve ser evitada at um ciclo menstrual completo aps uso da droga em mulheres e, at trs meses, aps trmino de uso da droga em homens. Retinoides acitretina o retinoide mais utilizado nos pacientes com psorase. Seu efeito adverso mais importante a teratogenicidade e, portanto, contraindicado durante a gravidez. Mtodos anticoncepcionais devem ser iniciados 1 ms antes do incio do tratamento e se manter durante 3 anos aps o trmino do tratamento. Ciclosporina uma droga classe C pelo FDA. Apesar de no existirem evidncias de que seja uma droga mutagnica nem teratognica, no deve ser indicada como rotina na gravidez e, no ps-parto, durante a amamentao. Estudos demonstram que a taxa de anomalias congnitas encontrada nos pacientes que fizeram uso de ciclosporina durante a gravidez no diferente da esperada numa populao normal. Em um estudo realizado, demonstrou-se que a ciclosporina pode induzir alteraes no desenvolvimento e maturao das clulas T em crianas que foram expostas droga no perodo pr-natal, mas que nenhuma delas mostrou evidncias clnicas de imunodeficincias. Existem casos de impetigo herpetiforme que foram tratados com ciclosporina durante a gravidez que resultaram em neonatos prematuros. Biolgicos Essas drogas ultrapassam a barreira transplacentria e podem afetar o desenvolvimento do sistema imune da criana. Apesar de serem classificados como classe B e C pelo FDA no devem ser indicados durante a gestao, pois ainda no existem dados consistentes quanto ao risco de teratogenicidade. Efalizumabe um anticorpo monoclonal contra CD11, classificada como classe C pelo FDA. No existem dados publicados a respeito do uso do efalizumabe durante a gestao. Infliximabe Existem relatos de casos de pacientes que fizeram uso dessa droga durante o primeiro trimestre de gravidez. De 30 pacientes, 3 apresentaram recm-nascidos

com malformaes em um estudo, assim como, em outras sries de estudos com 4, 32 e 10 gestantes, nenhuma delas apresentou malformaes nos recm-nascidos. Etanercepte os dados disponveis a respeito do uso do etanercepte so limitados. Em um estudo com 25 e outro com 33 pacientes que receberam a droga durante o primeiro trimestre da gravidez, foi encontrado um caso de trissomia do cromossomo 18 e um caso de malformao. Adalimumabe o risco de teratogenicidade, por essa droga desconhecido, assim como, pelas outras drogas descritas. Seis pacientes com artrite reumatoide e doena de Chron tratados com adalimumabe durante a gravidez tiveram crianas saudveis e a termo. Impetigo Herpetiforme Existe um tipo especial de psorase que ocorre na gravidez denominado impetigo herpetiforme ou por alguns autores de psorase pustulosa na gravidez. Este quadro foi descrito por Hebra, em 1872, e considerada uma doena especfica da gravidez. Muitos autores conceituam o impetigo herpetiforme como uma psorase da gravidez na fase aguda pustulosa. Associado dermatose, pode ocorrer insuficincia placentria, levando a anormalidades fetais e alterao de eletrlitos, caracterizada por hipocalcemia. Mulheres com impetigo herpetiforme no tm histria pessoal e/ou familiar de psorase. Este quadro ocorre, no terceiro trimestre de gravidez, e persiste at o parto ou semanas aps. Caracteriza-se, por erupo simtrica generalizada, com placas eritematosas com pstulas nas margens das leses. Leses erosivas podem ocorrer em mucosas (boca, lngua, esfago). So descritas recorrncias em gravidez subseqente, com aumento da morbidade em cada gestao sucessiva. Os principais sintomas sistmicos associados ao quadro clnico so: febre, sudorese, diarreia, vmitos e tetania, por causa da hipocalcemia. Na histopatologia, observa-se quadro semelhante ao da psorase pustulosa, com pstulas estreis espongiformes, com neutrfilos que migram da derme para a epiderme. Na derme papilar, observa-se infiltrado de linfcitos e neutrfilos. Alteraes laboratoriais incluem leucocitose, aumento da velocidade de hemossedimentao e, ocasionalmente, hipocalcemia com diminuio da vitamina D, secundria a hipoparatireoidismo.

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Concluses Teraputica tpica deve ser realizada com os devidos cuidados: observar extenso da doena, quantidade e tempo de uso das medicaes. Corticoide sistmico a droga de escolha para o tratamento inicial de um quadro extenso. A fototerapia UVB de banda estreita a primeira indicao para pacientes com pso-

rase de mdia e grave intensidade, resistente a teraputica tpica. A PUVA opo para controle da doena a partir do segundo trimestre. Ciclosporina pode ser utilizada com cuidado e em casos especiais, por ser considerada categoria C. Antibiticos sistmicos devem ser associados quando existe infeco secundria, e, nos casos de distrbios hidroeletrolticos, a reposio deve ser realizada.

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CAPTULO

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PSORASE NA INFNCIA E ADOLESCNCIA


Bernardo Gontijo 1 Ricardo Romiti 2

Professor Associado Doutor da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) Mestre em Dermatologia pela UFMG Doutor em Dermatologia pela UFMG Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira Mdico Assitente Doutor do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) Doutor em Dermatologia pela Ludwig-Maximilians-Universitt de Munique, Alemanha (LMU) Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira

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Introduo A psorase corresponde a cerca de 4% de todas as dermatoses observadas em doentes menores de 16 anos. Aproximadamente, um tero dos adultos acometidos refere o incio da doena antes dos 16 anos de idade. Quanto mais precoce, mais grave tende a ser a evoluo do quadro. Em crianas e adolescentes, as leses podem ser fisicamente desfigurantes, causando prejuzos psicolgicos e evidente comprometimento da qualidade de vida. As medicaes sistmicas, utilizadas na psorase, bem como a fototerapia, possuem indicao limitada na infncia, decorrente dos efeitos acumulativos das drogas, baixa aceitao e risco de teratogenicidade. Aspectos epidemiolgicos Embora a ocorrncia de psorase na infncia e adolescncia no seja rara, a verdadeira prevalncia, nessa faixa etria desconhecida. Estima-se que cerca de 40% dos pacientes portadores desenvolvem sinais da doena antes dos 20 anos de vida, 30% antes dos 15 anos, 10% antes dos 10 anos, 6,5% antes dos cinco anos e 2% antes dos dois anos. Pode ainda, excepcionalmente, ser congnita ou nevoide. Apesar da maior prevalncia de psorase observada no passado em crianas do sexo feminino, estudos atuais indicam que ambos os gneros so afetados igualmente, como ocorre nos adultos. A psorase de incio na infncia possui alta incidncia familiar. Os riscos de instalao durante todo o perodo de vida de um indivduo so calculados em 2,5%, 28% e 65%, quando nenhum dos pais, um dos pais ou ambos so afetados, respectivamente. Fatores desencadeantes Os fatores ambientais desencadeantes do quadro, na infncia, diferem daqueles observados nos adultos como, por exemplo: a exposio a medicamentos e ao lcool. Tal fato pode explicar, ao menos, parcialmente, as diferenas nas apresentaes clnicas nesses dois grupos etrios. Apesar do estresse estar presente em grande nmero de casos, o fator desencadeante mais importante nas crianas a infeco. H evidncias considerveis sugerindo que a psorase pode ser desencadeada ou exacerbada por infeces bacterianas, em especial, as produzidas pelos estreptococos beta hemolticos (grupo A de Lancefield). Essas bactrias, supostamente, atuariam atravs da produo de superantgenos e seriam provenientes, na maioria dos casos, da orofaringe. A

dermatite perianal estreptoccica seria outro possvel stio primrio da infeco. Ainda que os quadros infecciosos possam preceder ou acompanhar a instalao de qualquer forma clnica de psorase, essa associao particularmente notvel com a psorase gotada aguda das crianas. Apresentaes clnicas A psorase da infncia frequentemente se instala na regio das fraldas, e essa localizao a mais comum na faixa etria abaixo dos dois anos de idade. Nem sempre o quadro inicial caracterstico a ponto de permitir um diagnstico clnico de certeza, o que muitas vezes s se obtm ao longo do tempo. Comparada com a dermatite seborreica dessa rea, um dos principais diagnsticos diferenciais, a erupo psorisica apresenta um eritema mais claro e mais brilhante, melhor demarcado e desprovido das crostas amareladas, to significativas da seborreia. As leses podem permanecer restritas a essa rea anatmica ou disseminarem-se. Em termos globais, a forma em placa a mais comum da infncia. As leses individuais so geralmente menores e a descamao mais fina do que se observa nos adultos. A psorase gotada tambm frequente, sendo que, em alguns relatos, sua ocorrncia supera a da psorase em placa. O quadro cutneo aparece de forma abrupta, geralmente precedido por uma infeco estreptoccica (56 85% dos casos), comumente de vias areas superiores. Como a associao com as infeces estreptoccicas frequente, as diferentes incidncias podem refletir apenas a extenso da doena estreptoccica, em determinadas comunidades ou a faixa etria avaliada (infeces estreptoccicas da garganta so mais prevalentes em adolescentes e pr-adolescentes). Leses papulosas de poucos centmetros de dimetro esto dispostas, simetricamente, em toda a superfcie corprea, predominando no tronco e raiz dos membros. A forma gotada de psorase geralmente regride espontaneamente em 3 a 4 meses. Ocasionalmente, as leses podem persistir e aumentar de tamanho, tomando as caractersticas da psorase em placas. Num prazo de 10 anos, entre um e dois teros dos doentes com diagnstico de psorase gotada evolui para a forma crnica em placas. O acometimento facial da psorase umas das marcas da infncia. As leses podem ficar restritas ao couro cabeludo ou disseminarem-se pelo segmento ceflico. comum o envol-

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vimento das plpebras, eventualmente, at como manifestao nica da dermatose, e tambm das comissuras labiais. O acometimento das mos, ps, genitlia e reas flexurais, inclusive periumbilical, tambm mais comum em crianas. Acometimento acral, com graus variveis de onicodistrofia, pode ser a nica manifestao nesta faixa etria. A forma congnita, definida como a ocorrncia de qualquer uma das variantes clnicas da psorase ao nascimento ou durante os primeiros dias de vida extremamente rara. Habitualmente, se expressa sob forma de psorase em placas. Casos de psorase eritrodrmica congnita ou neonatal so ainda mais raros, graves e demandam pronta interveno. O diagnstico diferencial nestes casos inclui a sndrome da pele escaldada estafiloccica, a sndrome do choque txico, a candidase, as ictioses congnitas, as imunodeficincias, como a sndrome de Omenn, os distrbios metablicos, a dermatite atpica e seborreica, a pitirase rubra pilar e a mastocitose generalizada. A forma linear ou nevoide, representa variante rara de psorase e se caracteriza por leses eritematoescamosas seguindo as linhas de Blaschko. Pode ter incio na infncia ou idade adulta, acometendo essencialmente tronco ou membros com extenso e progresso variveis. Deve ser diferenciada do nevo epidrmico verrucoso e inflamatrio linear (NEVIL), que surge na infncia acometendo, principalmente, a regio inguinocrural e genital, seguindo tambm as linhas de Blaschko. O prurido pode ser intenso. Apesar da histopatologia evidenciar a dermatite psoriasiforme, a cronicidade das leses e a resistncia, a qualquer forma de interveno teraputica, o diferenciam da psorase linear. Alteraes ungueais so observadas entre 10-40% das crianas com psorase, podendo preceder o aparecimento das leses cutneas e ser, durante anos, a nica manifestao da afeco. O grau de envolvimento depende da localizao do processo psorisico, no aparelho ungueal, da intensidade e do tempo de evoluo da molstia. Apesar de relatadas, as formas eritrodrmica, pustulosa e folicular so raras, assim como a artrite psorisica. Embora incomum, uma forma praticamente exclusiva das crianas a que associa leses eritematodescamativas anulares e pstulas. O quadro simula clnica e, histologicamente, a pustulose subcrnea. A artrite psorisica caracteriza uma forma de artrite soronegativa, encontrada entre 5 e 42%, dos doentes de psorase, sendo rara na infncia. Por outro lado, 8 a 20%, dos casos de artrite na infncia so diagnosticados como

artrite psorisica. O pico de incidncia est entre nove e 12 anos de idade e o sexo feminino , ligeiramente, mais acometido (F:M = 3:2). A uvete psorisica, uma forma de uvete anterior assimtrica, ocorre em 14-17% de crianas com artrite psorisica juvenil. O fenmeno isomrfico de Kbner pode ser evidenciado em 50% das crianas com psorase, e em 39% dos adultos acometidos. Doentes Kbner-positivos podem se tornar Kbner-negativos, e vice-versa, independentemente, de quaisquer medidas teraputicas empregadas. Outro fenmeno recentemente descrito, o fenmeno de Renbk, tambm designado Kbner reverso, expressa a situao na qual o traumatismo local imposto a uma placa de psorase resulta no desaparecimento da leso e o surgimento de pele aparentemente s no local. Doentes Kbner-positivos classicamente no apresentam o fenmeno de Renbk; os dois eventos parecem mutuamente exclusivos. Tratamento Os cuidados teraputicos na infncia devem levar em considerao um fato de extrema importncia: crianas dependem, total ou fundamentalmente, da participao dos pais ou responsveis para a aplicao correta dos medicamentos, prrequisito bsico para a obteno de bons resultados. Portanto, toda a famlia deve ter conhecimento do esquema teraputico e participar ativamente na sua execuo. igualmente importante que o paciente e sua famlia sejam instrudos acerca da natureza da doena, para que se estimule uma abordagem positiva. Pacientes, em idade escolar so, particularmente, susceptveis aos comentrios, comparaes e crticas de seus pares e podem necessitar de psicoterapia. A maior parte dos casos de psorase, em crianas, pode ser tratada com medicaes tpicas, sendo empregadas, basicamente, as mesmas preparaes dos adultos (coaltar, corticoesteroides, antralina, calcipotriol, etc). Corticoesteroides tpicos representam a teraputica tpica mais utilizada nos casos de psorase infantil. A eficcia da resposta varia, conforme a forma clnica, sendo alta na psorase invertida, moderada na psorase do corpo e discreta na psorase palmoplantar e ungueal. Emolientes e/ou umectantes (lactato de amnio, vaselina, ceramidas ou leo mineral) e nas leses hiperqueratsicas os ceratolticos (cido saliclico - 3 a 6%, ureia - 5 a 20%), devero ser includos, em qualquer esquema teraputi-

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co, seja como coadjuvante ou alternando com os produtos ativos ou, at mesmo, em fases assintomticas. A fototerapia (UVB) e, especificamente, a fototerapia com UVB de banda estreita de 311nm, uma alternativa para casos mais extensos ou refratrios, embora alguns casos de psorase gotada, possam sofrer exacerbao com essa modalidade teraputica. No h estudos demonstrando a segurana da PUVA em crianas abaixo de oito anos, mas o mtodo pode ser empregado em adolescentes. (Consultar Captulo 7) A teraputica sistmica s deve ser considerada, em circunstncias extremas, como a psorase eritrodrmica, artroptica ou pustulosa. A maior experincia acumulada com a acitretina. O risco do fechamento prematuro das epfises sseas, uma preocupao em crianas, pode ser reduzido, com o uso da menor dose eficaz possvel (em geral entre 0,25 e 0,6 mg/kg/dia), se bem que possa ser empregado at 1mg/kg/dia. No contraindicado o uso concomitante de vacinas prprias da faixa etria. (Consultar Captulo 9) A segurana e a eficcia do metotrexato em crianas so bem conhecidas e apropriadamente avaliadas em trabalhos adequados na rea da quimioterapia oncolgica Devem ser prescritas as mnimas doses teraputicas, preferencialmente, na faixa entre 0,2-0,4mg/kg/semana (Capitulo 8). Vacinas de vrus vivos ou atenuados devem ser evitadas durante a teraputica com metotrexato.

Quanto ao uso da ciclosporina, suas indicaes, doses e monitorizao, consultar Captulo 10. A imunizao com vrus vivo ou atenuado deve ser evitada durante o perodo de tratamento e entre 3 a 12 meses aps o seu trmino, dependendo da dose empregada. O uso de medicamentos imunobiolgicos bastante limitado na psorase da infncia. Em recente estudo da literatura, crianas entre quatro e 17 anos com psorase moderada a grave responderam de forma favorvel ao etanercepte (antiTNF), na dose de 0,8 mg/kg/semana (mximo de 50mg), administrada por via subcutnea, no total de 48 semanas. Foram observados quatro eventos adversos srios (incluindo pneumonia, gastroenterite, desidratao e remoo cirrgica de cisto ovariano) que se resolveram sem sequelas. Uma vez que muitos casos de psorase na infncia tm como fator desencadeante as infeces bacterianas, parece potencialmente justificvel o emprego de medidas como antibioticoterapia ou at mesmo amigdalectomia. Contudo, a inexistncia de estudos apropriadamente desenhados e com nmero significativo de pacientes faz com que essas intervenes permaneam controversas. A relativa segurana dos antibiticos, principalmente, se comparada aos efeitos colaterais de outras drogas sistmicas, utilizadas no tratamento da psorase, torna esses frmacos atraentes mesmo na ausncia de comprovao cientfica inquestionvel. (Consultar Captulo 13)

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