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Selegilina para la enfermedad de Alzheimer

Birks J, Flicker L
Reproduccin de una revisin Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Nmero 2

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NDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3 CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN......................................................3 ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS....................................................4 MTODOS DE LA REVISIN.....................................................................................................................................4 DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5 CALIDAD METODOLGICA.......................................................................................................................................6 RESULTADOS.............................................................................................................................................................7 DISCUSIN.................................................................................................................................................................7 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................8 AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................8 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS.....................................................................................................................8 NOTAS.........................................................................................................................................................................8 FUENTES DE FINANCIACIN....................................................................................................................................8 REFERENCIAS...........................................................................................................................................................8 TABLAS......................................................................................................................................................................12 Characteristics of included studies.....................................................................................................................12 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................20 Table 01 Summary details of included trials.......................................................................................................20 Table 02 Baseline characteristics of the included trials.......................................................................................21 Table 03 Rating scales........................................................................................................................................22 CARTULA................................................................................................................................................................25 RESUMEN DEL METANLISIS.................................................................................................................................26 GRFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................27 03 Selegilina versus control................................................................................................................................27 01 Abandonos antes del final del tratamiento..............................................................................................27 02 Nmero de pacientes que sufrieron al menos un evento adverso antes del final del tratamiento..........28 03 Cognicin (cambio en el valor inicial).....................................................................................................29 04 Estado emocional (cambio con respecto al valor inicial)........................................................................30 05 Actividades de la vida diaria (cambio con respecto al valor inicial)........................................................31 06 Evaluacin global (cambio con respecto al valor inicial)........................................................................32

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Birks J, Flicker L
Esta revisin debera citarse como: Birks J, Flicker L. Selegilina para la enfermedad de Alzheimer (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificacin ms reciente: 25 de febrero de 2004 Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 20 de octubre de 2002

RESUMEN Antecedentes La enfermedad de Alzheimer es la causa ms habitual de demencia en las personas mayores y representa alrededor del 60% de los casos con deterioro cognitivo de aparicin tarda. Actualmente se cree que son varias las disfunciones neurotransmisoras implicadas desde un estadio temprano en la patogenia de la disminucin cognitiva asociada a la enfermedad de Alzheimer. La eficacia de la selegilina para los sntomas de la enfermedad de Alzheimer es an polmica y se refleja en su tasa baja de recetas y la falta de aprobacin por parte de varias autoridades reguladoras en Europa y en otros sitios. Las razones de esta incertidumbre incluyen los efectos generales modestos observados en algunos ensayos, la ausencia de un beneficio observado en varios ensayos, el uso de los diseos cruzados (cross-over) que albergan problemas metodolgicos en una enfermedad como la demencia y la dificultad para interpretar los resultados de los ensayos cuando se utiliza una variedad de escalas de medicin para evaluar resultados. Objetivos El objetivo de esta revisin es evaluar si la selegilina mejora el bienestar de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Estrategia de bsqueda El 9 de octubre de 2002 se realizaron bsquedas en el Registro de Ensayos Clnicos del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (The Cochrane Dementia and Cognitive Impairment Group Register of Clinical Trials) mediante el uso de los trminos "selegiline", "l-deprenyl", "eldepryl" y "monamine oxidase inhibitor-B". Este Registro contiene registros de todas las bases de datos principales de asistencia sanitaria y de muchas bases de datos de ensayos, y se actualiza regularmente. Criterios de seleccin Todos los ensayos controlados aleatorios, doble ciego, sin factores de confusin, en los que se administr el tratamiento con selegilina durante ms de un da y se compar con placebo en pacientes con demencia. Recopilacin y anlisis de datos Un metanlisis de la selegilina de datos individuales de los pacientes, Wilcock 2002, proporciona gran parte de los datos disponibles para esta revisin. Siete estudios proporcionaron datos individuales de los pacientes y esto se combin con estadsticas de resumen de los trabajos publicados de los otros nueve estudios. Cuando fue posible, se utilizaron datos del tipo intencin de tratar (intention-to-treat), pero generalmente los metanlisis se limitaron a los datos de los pacientes que completaron el estudio. Resultados principales Hay 17 ensayos incluidos. Existieron muy pocos efectos del tratamiento significativos y estuvieron todos a favor de la selegilina; la cognicin de cuatro a seis semanas y de ocho a 17 semanas y las actividades de la vida diaria de cuatro a seis semanas. Existen pocas pruebas de efectos adversos causados por la selegilina y pocas personas se retiraron de los ensayos, aparte del ensayo de Sano. Los anlisis se realizaron en base a los datos disponibles. No se intent hacer correcciones por la falta de pacientes porque eran demasiado pocos y los retiros probablemente no se relacionaron con el tratamiento. Todos los ensayos analizaron los efectos cognitivos de la selegilina, y adems 12 ensayos analizaron los efectos conductuales y de estado de nimo.
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El metanlisis revel beneficios en la funcin de la memoria, mostrado por la mejora en las pruebas de memoria de varias pruebas cognitivas. Las pruebas de memoria combinadas y en general las pruebas cognitivas combinadas, analizadas mediante las diferencias de medias estandarizadas, mostraron una mejora debido a la selegilina en comparacin con placebo de cuatro a seis semanas y de ocho a 17 semanas. Los metanlisis del estado emocional no muestran efectos del tratamiento. Varios estudios evaluaron las actividades de la vida diaria mediante varias escalas diferentes. Las pruebas combinadas, analizadas mediante la diferencia de medias estandarizada, mostraron una mejora debido a la selegilina de cuatro a seis semanas. Las escalas de calificacin global analizadas mediante las diferencias de medias estandarizadas no mostraron efectos de la selegilina. Se registr una variedad de efectos adversos, pero muy pocos pacientes dejaron un ensayo como resultado directo. Los metanlisis del nmero de pacientes que sufrieron efectos adversos y del nmero de retiros antes del final del ensayo no mostraron diferencias entre el control y la selegilina. Conclusiones de los autores A pesar de su promesa inicial, es decir, las propiedades neuroprotectoras potenciales y su funcin en el tratamiento de los que padecen la enfermedad de Parkinson, la selegilina result decepcionante para la enfermedad de Alzheimer. Aunque no existe evidencia de un perfil de eventos adversos significativo, tampoco existe evidencia de un beneficio clnicamente significativo para los que padecen la enfermedad de Alzheimer. Esto es cierto donde se lo ha evaluado, independientemente de la medida de resultado evaluada, es decir, la cognicin, el estado emocional, las actividades de la vida diaria y la evaluacin global, en el corto o el ms largo plazo (hasta 69 semanas). Por consiguiente, parece no justificarse su uso en el tratamiento de las personas con enfermedad de Alzheimer ni en cualquier estudio adicional sobre su eficacia en dicha enfermedad.

RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS No existen pruebas del beneficio de la selegilina para la enfermedad de Alzheimer. A pesar de su promesa inicial, es decir las propiedades neuroprotectoras potenciales, y su funcin en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la selegilina ha resultado desalentadora para la enfermedad de Alzheimer. Aunque no existe evidencia de un perfil de eventos adversos significativo tampoco existe evidencia de un beneficio clnicamente significativo para las personas con la enfermedad de Alzheimer. Por consiguiente, parece no justificarse su uso para la enfermedad de Alzheimer, ni para cualquier estudio adicional sobre su eficacia en la enfermedad de Alzheimer.

ANTECEDENTES La enfermedad de Alzheimer es la causa ms habitual de demencia en las personas mayores y representa alrededor del 60% de los casos con deterioro cognitivo de aparicin tarda. Actualmente se cree que son varias las disfunciones neurotransmisoras implicadas desde un estadio temprano en la patogenia de la disminucin cognitiva asociada a la enfermedad de Alzheimer. La selegilina (L-Deprenilo) es un derivado acetilnico levgiro de la feniletilamina inicialmente desarrollado en Hungra por Knoll para su uso como antihipertensivo. Su aplicabilidad para pacientes con la enfermedad de Parkinson se descubri casualmente. En una dosis baja (10 mg/da) es un inhibidor selectivo irreversible de la monoaminooxidasa B (MAO-B) con propiedades anticolinrgicas mnimas, bajo riesgo para la crisis hipertensiva y pocos efectos secundarios, mientras que en una dosis ms alta (p.ej. 40 mg/da) tambin inhibe la monoaminooxidasa A (MAO-A), por lo tanto, pierde su especificidad. Los sustratos para la enzima mitocondrial MAO-A incluyen la norepinefrina y la serotonina y se desactiva con la clorgilina. La MAO-B es responsable de un 80% de la MAO del cerebro humano y utiliza la dopamina y feniletilamina como sustratos. Se inhibe selectivamente con la selegilina. Se ha mostrado que la selegilina inhibe la ingesta de la dopamina en las terminaciones del nervio presinptico y as aumenta su sntesis. Adems de potenciar las funciones dopaminrgicas endgenas de los sistemas neuronales nigrostriatales (motor) afectados en la enfermedad de Parkinson, la selegilina tambin puede influir en los sistemas neuronales mesolmbicos (cognitivo) que forman lazos a travs de las vas frontocorticales. Se ha mostrado que las fluctuaciones en la actividad dopaminrgica se asocian con variaciones cuantificables en las operaciones de la memoria de trabajo

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mientras que las alteraciones noradrenrgicas pueden influir en la atencin/concentracin. Originalmente se conjetur sobre la posibilidad de utilizar selegilina en la enfermedad de Alzheimer (EA) como un agente neuroprotector luego de los informes de la actividad elevada de la MAO-B, en comparacin con personas mayores saludables, en los pacientes con demencia del tipo de Alzheimer (DEA) probablemente en relacin directa a una mayor proporcin de clulas gliales. Adems, la concentracin ms alta de este compuesto desaminante es a menudo encontrado en el hipocampo, una estructura fundamental en la patologa anatmica de la enfermedad de Alzheimer (EA). Debido a que se piensa que los monoaminos desempean una funcin central en los procesos cognitivos perturbados en la EA, el uso farmacolgico de la selegilina en la inhibicin de la oxidacin del monoamino puede mejorar las funciones de la memoria normalmente mediadas por los sistemas de catecolaminas en estos pacientes. La eficacia de la selegilina para los sntomas de la enfermedad de Alzheimer es an polmica y se reflejada en su tasa baja de recetas (para una enfermedad habitual que afecta a mucho ms del 2% de las personas mayores de 65 aos edad) y la ausencia de aprobacin por parte de varias autoridades reguladoras en Europa y en otros sitios. Las razones de esta incertidumbre incluyen los efectos generales modestos observados en algunos ensayos, la ausencia de beneficio observado en varios ensayos, el uso de los diseos cruzados (cross-over) que albergan los problemas metodolgicos en una enfermedad como la demencia y la dificultad de interpretar los resultados de los ensayos cuando se utiliza una variedad de escalas de medicin para evaluar resultados. Muchos de los ensayos individuales de selegilina pueden haber sido demasiado pequeos para proporcionar estimaciones precisas sobre los beneficios moderados. Sin embargo, la combinacin de la informacin de todos los ensayos de esta intervencin puede proporcionar una mejor estimacin de los efectos probables del tratamiento. No se realiz con anterioridad un resumen estadstico formal de la eficacia de la selegilina porque los datos proporcionados en las publicaciones son difciles de combinar. En particular, se han utilizado diferentes escalas en diferentes estudios para medir la eficacia. Los adelantos recientes en la metodologa estadstica en esta rea ahora permiten la realizacin de una revisin como esta. OBJETIVOS El objetivo de esta revisin es evaluar si la selegilina mejora el bienestar de pacientes con la enfermedad de Alzheimer.

CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Se estudiaron todos los ensayos aleatorios, sin factores de confusin de pacientes con la enfermedad de Alzheimer en los que se administr el tratamiento con selegilina durante ms de un da y se los compar con un grupo de control. Se excluyeron los ensayos en los cuales la asignacin al grupo tratamiento o al grupo control no fue aleatoria, o en los que no haba cegamiento de la asignacin al tratamiento. Esto es porque el conocimiento previo de la asignacin al tratamiento puede llevar a un sesgo en la asignacin del paciente (Schulz 1995). Tipos de participantes Se incluyeron en la revisin todos los estudios en los cuales se trat con selegilina a pacientes con probable enfermedad de Alzheimer. Se incluyeron pacientes diagnosticados con criterios aceptados como la Clasificacin Internacional de Enfermedades (CIE) (International Classification of Diseases (ICD)), el Manual Diagnstico y Estadstico (DSM) (Diagnostic and Statistical Manual) (APA 1987) y el Instituto Nacional de Trastornos Neurolgicos y Comunicativos y Accidente Cerebrovascular - Enfermedad de Alzheimer y Asociacin de Trastornos Relacionados (NINCDS-ADRDA) (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke Alzheimer's Disease and Related Disorders Association) (McKhann 1984) Tipos de intervencin Selegilina administrada en cualquier dosis durante ms de un da con control concomitante paralelo con placebo. Tipos de medidas de resultado Los resultados primarios de inters son: 1. dependencia (tal como institucionalizacin) 2. impresin global 3. rendimiento funcional 4. trastornos conductuales 5. calidad de vida 6. funcin cognitiva (medida por pruebas psicomtricas) 7. efecto sobre el cuidador 8. muerte. 9. aceptacin del tratamiento medida por el retiro del ensayo 10. seguridad medida por la incidencia de efectos adversos (incluyendo efectos secundarios) que lleven al retiro Se sealan los resultados fisiolgicos como los niveles plasmticos, cambios en las imgenes funcionales o cambios en el EEG, pero no se evalan porque no son medidas de eficacia.

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ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS Se hicieron bsquedas en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) el 9 de octubre 2002 mediante los trminos 'selegiline', 'l-deprenyl', ''eldepryl" y "monamine oxidase inhibitor-B". El Registro en ese momento contena registros de las siguientes bases de datos: CENTRAL: Julio 2002 (nmero 3); MEDLINE: 1966 hasta 2002/09 (semana 4); EMBASE: 1980 hasta 08/2002; PsycINFO: 1887 hasta 7/2002; CINAHL: 1982 hasta 08/2002; SIGLE (Literatura Gris en Europa): 1980 hasta diciembre de 2001(en fecha 29/09/02 no se dispona de actualizaciones adicionales); ISTP (Index to Scientific and Technical Proceedings): hasta mayo 2000; INSIDE (BL database of Conference Proceedings and Journals): hasta junio 2000; Aslib Index to Theses (tesis del Reino Unido y de Irlanda): 1970 hasta junio 2001; Dissertation Abstract (EE.UU.): 1861 hasta junio de 2001; ADEAR (Alzheimer's Disease Clinical Trials Database (base de datos de ensayos clnicos de la enfermedad de Alzheimer)): hasta septiembre 2002; National Research Register: nmero 3, 2002; Ensayos controlados actuales (ltima bsqueda realizada en septiembre de 2002) que incluyen: Alzheimer Society GlaxoSmithKline HongKong Health Services Research Fund Medical Research Council (MRC) NHS R&D Health Technology Assessment Programme Schering Health Care Ltd South Australian Network for Research on Ageing US Dept of Veterans Affairs Cooperative Studies National Institutes of Health (NIH) ClinicalTrials.gov: ltima bsqueda septiembre 2002; LILACS:Latin American and Caribbean Health Science Literature: Edicin N 40, mayo de 2001 (ltima disponible el 29/09/02). Las estrategias de bsqueda utilizadas para identificar los registros relevantes en MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL y LILACS pueden encontrarse en el mdulo del grupo. MTODOS DE LA REVISIN Un revisor desech las publicaciones no relevantes, en base al ttulo de la publicacin y a su resumen. Frente a cualquier sugerencia de que un artculo podra ser relevante, se recuper para un su evaluacin adicional.

Dos revisores (JSB y LF) examinaron de forma independiente los ensayos para inclusin a partir de la lista escogida de citas. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusin y un tercer revisor (JGE) arbitr las diferencias persistentes. EVALUACIN DE LA CALIDAD Estos mismos dos revisores evaluaron la calidad metodolgica de cada ensayo. La calidad metodolgica de cada ensayo seleccionado se evalu mediante las guas de la Colaboracin Cochrane (Mulrow 1997) y las guas de calidad en cuanto al cegamiento y la prdidas antes del anlisis desarrolladas por Jadad 1996. La investigacin emprica ha demostrado que la ausencia de un ocultamiento adecuado de la asignacin se asocia a sesgo. Se ha demostrado que los ensayos con medidas de ocultamiento inciertas, proporcionan estimaciones ms pronunciadas de los efectos del tratamiento que los ensayos que han adoptado medidas adecuadas para el ocultamiento de los esquemas de asignacin, pero menos pronunciadas que los ensayos con ocultamiento inadecuado (Chalmers 1983; Schulz 1995). En consecuencia, se incluyeron estudios que se acomodan a las categoras A y B, mientras se excluyeron aquellos del grupo C. EXTRACCIN DE LOS DATOS Un metanlisis de la selegilina de datos individuales de los pacientes, Wilcock 2002, proporciona gran parte de los datos disponibles para esta revisin. Se solicit a los investigadores de cada ensayo incluido los datos individuales de pacientes. Se solicit a los investigadores que proporcionaran el cdigo de identidad de los pacientes, el tratamiento al cual se asign al paciente al azar, la fecha de comienzo del tratamiento, ciertas caractersticas del valor inicial registradas antes de la asignacin al azar (edad, sexo, gravedad de la demencia), si el paciente complet el perodo de tratamiento aleatorio y, en caso contrario, la fecha y el motivo del retiro. Se solicit para cada evaluacin del paciente la fecha de la evaluacin y las medidas de resultado. Donde no fue posible recuperar los datos individuales de los pacientes, se obtuvieron los datos de los informes publicados. Las estadsticas del resumen requeridas para cada ensayo y cada resultado fueron el cambio medio con respecto al el valor inicial, el error estndar del cambio promedio y el nmero de pacientes para cada grupo de tratamiento en cada evaluacin. En los casos donde no se informaron cambios del valor inicial, se obtuvo el promedio, la desviacin estndar y el nmero de pacientes para cada grupo de tratamiento en cada punto temporal. Para la impresin global de cambio, el punto final por s mismo es de importancia clnica ya que todos los pacientes por definicin se encuentran en la misma puntuacin basal. La evaluacin del valor inicial se defini como la ltima evaluacin disponible anterior a la asignacin al azar, pero con una anterioridad no mayor de dos meses. Para cada medida de resultado, se busc la informacin de cada paciente examinado. Para permitir un anlisis del tipo intencin de tratar (intention-to-treat analysis), la informacin se busc independientemente del cumplimiento

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del tratamiento, si el paciente se consideraba no elegible con posterioridad, o excluido por otra razn del tratamiento o del seguimiento. Si alguno de los anteriores informes no estaba disponible en las publicaciones, se llev a cabo un anlisis "de tratamiento" y se registr como tal. En los estudios que utilizaron un diseo cruzado (cross-over), se consideraron elegibles para la inclusin slo los datos de la primera fase de tratamiento posterior a la asignacin al azar. Los datos de las fases de titulacin anteriores a la fase aleatoria no se utilizaron para evaluar la seguridad o la eficacia, dado que los pacientes en general no fueron asignados al azar ni los tratamientos eran ocultos. ANLISIS DE LOS DATOS Los resultados medidos en los ensayos clnicos de la enfermedad de Alzheimer surgen de escalas de calificacin ordinales. Las escalas de calificacin utilizadas en los ensayos de selegilina presentan un nmero de categoras razonablemente amplio (ms de diez) y, por lo tanto, se trataron los datos como resultados continuos que surgen de una distribucin normal. Se calcularon estadsticas de resumen (nmero de pacientes, desviacin media y estndar) para cada escala de calificacin, en cada momento de evaluacin y para cada grupo de tratamiento, en cada ensayo para los cambios con respecto al valor inicial. Para los ensayos cruzados (cross-over), slo se utilizaron los datos del primer perodo de tratamiento. Adems, se calcul la diferencia estimada entre la selegilina y el placebo y su error estndar. Para la cognicin los resultados se presentan de modo que un valor positivo indica que la selegilina es mejor que el placebo, y un valor negativo que la selegilina es peor que el placebo. Para las otras tres reas los resultados se presentan de modo que un valor negativo indica que la selegilina es mejor que el placebo, y un valor positivo que la selegilina es peor que el placebo. Cuando los datos individuales de los pacientes estaban disponibles las estadsticas de resumen se calcularon en los datos registrados sin la intencin de imputar los datos faltantes. Donde no se recuperaron los datos individuales de los pacientes, se utilizaron los datos obtenidos de los informes publicados. Cuando no se informaron los cambios con respecto a los resultados del valor inicial, se calcularon las estadsticas de resumen requeridas a partir de las medias y desviaciones estndar del valor inicial y el momento de la evaluacin del grupo de tratamiento. En este caso, se asumi una correlacin cero entre las mediciones iniciales y las realizadas al momento de la evaluacin. Este mtodo sobreestima la desviacin estndar del cambio a partir del valor inicial; sin embargo, este enfoque conservador se considera preferible en un metanlisis. El metanlisis realizado en los ensayos de selegilina requiri la combinacin de los ensayos que proporcionaban datos individuales de los pacientes y los que proporcionaban estadsticas de resumen obtenidas de las publicaciones. Tambin se necesit combinar los resultados de diferentes escalas de calificacin. Las medidas de resultado pueden compararse

directamente donde se dispone de datos de los mismos pacientes. Los datos se buscaron desde el interior de los ensayos para proporcionar comparaciones de las pruebas. Se calcularon los coeficientes de correlacin y los diagramas que representan los pares de puntos para evaluar la relacin entre pares de pruebas o escalas. Las medidas de resultado se seleccionaron en base a la disponibilidad de los datos y la comparabilidad de las pruebas. Algunos investigadores proporcionaron datos de las subpuntuaciones dentro de las pruebas cognitivas y las escalas de calificacin, lo que permiti una combinacin ms precisa de la informacin a travs de las diferentes escalas. A menudo fue posible equiparar las subpuntuaciones cuando todas las escalas no fueron equivalentes. La duracin de los ensayos de selegilina oscil entre cuatro semanas y un ao. Este rango fue demasiado amplio para combinar todos los ensayos en un metanlisis y se dividi en perodos ms breves. Algunos ensayos pueden contribuir con los datos a ms de un perodo de tiempo si se han hecho evaluaciones mltiples Se calcularon las estimaciones globales de la diferencia de tratamiento entre la selegilina y el placebo como promedios ponderados de las estimaciones de los ensayos individuales. La medida de la diferencia de tratamiento utilizada fue la diferencia de medias estandarizada, que es la diferencia de medias absoluta dividida por la desviacin estndar. En todos los casos, se presenta la estimacin global de un modelo de efectos fijos y se realiza una prueba para la heterogeneidad. Adems, cuando hay cinco o ms estudios se presenta la estimacin global de un modelo de efectos aleatorios. DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS La Tabla Adicional de los detalles del Resumen de los ensayos incluidos (Tabla 01) describe los criterios de diagnstico aplicados a los pacientes, el tamao del ensayo, el diseo, la duracin y la cantidad de evaluaciones y la Tabla Adicional de las Caractersticas del Valor Inicial de los ensayos incluidos (Tabla 02) describe las caractersticas del valor inicial de los grupos de tratamiento de los ensayos incluidos. Los 34 ensayos revisados de selegilina se informaron a partir de 1987. Diecisiete cumplieron los criterios de inclusin. Diez ensayos utilizaron la selegilina en combinacin con otro frmaco para la demencia, o compararon la selegilina con dicho frmaco. El ltimo tipo de ensayo se excluy. Este ltimo presenta un problema porque el uso de la selegilina con otro frmaco no se prob con un diseo factorial 2x2. Se administr un frmaco a todos los pacientes y luego, adems, se asignaron al azar a la selegilina o a ningn frmaco. No es posible evaluar si los frmacos interactan y el efecto de la selegilina probado aqu no es el mismo que en los ensayos con placebo estrictamente controlados. Se le diagnostic a todos los pacientes la enfermedad de Alzheimer mediante los criterios del NINCDS-ADRDA

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(Instituto Nacional de Trastornos Neurolgicos y Comunicativos y Accidente Cerebrovascular - Enfermedad de Alzheimer y Asociacin de Trastornos Relacionados (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke Alzheimer's disease and Related Disorders Association)) o los criterios del Manual Diagnstico y Estadstico (DSM) (APA 1987). A menudo los investigadores aplicaron otros criterios relacionados con la gravedad de la demencia para identificar a los pacientes cuya enfermedad era leve o moderada. Slo el ensayo de Sano 1995 especific que los pacientes incluidos iban a padecer demencia ms severa. Los ensayos variaron en cuanto a sus criterios de inclusin y exclusin. Los pacientes ms comnmente excluidos fueron aquellos por debajo de los 50 aos de edad, aquellos gravemente enfermos con otras enfermedades o con otras enfermedades degenerativas del SNC o aquellos que sufran de depresin. La edad media de los pacientes en cada ensayo oscil entre 65 y 83 aos. Se utiliz un diseo paralelo de grupos en diez ensayos y un diseo cruzado (cross-over) en siete. Los ensayos fueron de una duracin de tres semanas a dos aos. La dosis de selegilina fue de 10 mg/da. La selegilina pareca no tener ningn efecto secundario grave y por consiguiente no haba necesidad de un perodo de titulacin de dosis, aunque un estudio (Tariot 1998) administr a los pacientes en el grupo de selegilina una dosis inicial de 5 mg/da durante la primera semana para luego incrementar la dosis a 10 mg/da. El diseo factorial 2x2 del ensayo de Sano 1995 incluy selegilina y vitamina E. En el ensayo de Sunderland 1992 se administr una mejor dosis de la fisostigmina, identificada en una fase de titulacin antes de la asignacin al azar, por va intravenosa a todos los pacientes inmediatamente antes de las evaluaciones. La hiptesis primaria, segn especificaron los investigadores, generalmente incluy la investigacin de la eficacia de la selegilina para el dficit cognitivo y el rendimiento conductual para los pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Se mencionaron especficamente las actividades de la vida diaria en la hiptesis primaria en dos ensayos, Mangoni 1991 y Sano 1995, y se mencion la tasa de evolucin de sntomas en tres ensayos, Filip 1991, Sano 1995 y Riekkinen 1993. Se investig la seguridad en un estudio, Riekkinen 1993, y el efecto sinrgico de la combinacin de selegilina con fisostigmina en otro, Sunderland 1992, aunque se administr fisostigmina a todos los pacientes Todos los ensayos proporcionaron una evaluacin al inicio del estudio y en todos menos uno se evaluaron los pacientes en ms de un punto temporal luego de la asignacin al azar, porque para una enfermedad progresiva como la enfermedad de Alzheimer la tasa de disminucin es importante. El diseo y la finalidad del ensayo de Sano 1995 fue diferente a los otros ensayos en que los pacientes padecan de demencia ms grave cuando se asignaron al azar y se esperaba que abandonaran

durante el ensayo de dos aos cuando llegaran al desenlace de la muerte o la incapacidad severa. Se utilizaron muchas escalas de calificacin y pruebas diferentes para evaluar los resultados, con poca concordancia entre los estudios ya que la mayora de las escalas aparecan en slo un estudio y rara vez en ms de dos. Se informaron ms de 50 escalas y pruebas que abarcaron todas las reas de inters. Las pruebas que evaluaron la cognicin incluyeron el MMSE (Mini-Mental State examination), la ADAS-cog (Alsheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale), la escala de memoria de Wechsler (Wechsler memory scale), la Prueba de Atencin de Toulouse-Pieron (Toulouse-Pieron Attention Test), el Boston Naming Test, las Pruebas AVL de Rey (Rey-Auditory-Verbal Learning Tests), los Trail making tests trails A y la Prueba de Memoria de Randt (Randt Memory Test). La mayora de los estudios incluyeron una evaluacin del comportamiento, mediante la Escala de calificacin psiquitrica breve (Brief Psychiatric Rating Scale), la Escala de Cornell para la depresin en pacientes con demencia (the Cornell Scale for Depression in Dementia) o una escala global de clasificacin. Las escalas de calificacin y las pruebas utilizadas en el metanlisis se describen en la Tabla Adicional de las Escalas de Calificacin (Tabla 03). En todos los estudios las evaluaciones se realizaron en ms de un punto temporal despus de la evaluacin inicial. CALIDAD METODOLGICA Solamente Freedman 1996 describi el mtodo de asignacin al azar en detalle y, por consiguiente, fue el nico estudio que cumpli con los criterios de la Categora A. Todo los otros estudios incluidos cumplieron con los criterios de asignacin al azar de la Categora B. El nmero de abandonos fue inusualmente bajo; es decir, por debajo del 20%, y la cifra fue similar tanto para el grupo de tratamiento como para el grupo control en un estudio. El estudio por Burke 1993 inform seis abandonos, tres en cada grupo entre 38 personas durante un perodo de 18 meses. El estudio de Filip 1991 inform 30 abandonos, en un total de 203 personas, entre la asignacin al azar y el comienzo del tratamiento. De igual manera Mangoni 1991 inform 24 personas en un total de 136 que abandonaron entre la asignacin al azar y el anlisis. El estudio de Lawlor 1997 inform cinco personas que no se incluyeron en el anlisis entre 25 personas ingresadas. Riekkinen 1993 seal 13 personas no disponibles para el anlisis en un total de 80 personas ingresadas. Freedman 1996 inform siete abandonos del grupo de selegilina y uno del grupo de placebo en un total de 51 personas, pero la investigacin no revel una conexin probable con el tratamiento. Debe sealarse que en este estudio no est claro si siete o cinco pacientes abandonaron el grupo de selegilina; los resultados presentados sugieren que se realizaron evaluaciones finales en todos menos cinco de los pacientes en el grupo de

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selegilina. El motivo principal en todos los estudios fue el incumplimiento. Todos los estudios incluidos fueron calificados como a doble ciego. RESULTADOS Hay 17 ensayos incluidos. En los anlisis se muestran los resultados de los metanlisis que combinaban las estadsticas de resumen calculadas de los anlisis de los datos individuales de los pacientes y los de los informes. Existieron escasas diferencias significativas y todas ellas favorecan la selegilina; la cognicin a cuatro a seis semanas y ocho a 17 semanas, y las actividades de la vida diaria a cuatro a seis semanas. Mangoni 1991 contribuy principalmente a las dos estadsticas para la heterogeneidad. Cuando este ensayo se extrajo de los metanlisis de la cognicin no existi heterogeneidad significativa entre los ensayos restantes, y slo el metanlisis a cuatro a seis semanas mostr una diferencia significativa de tratamiento. Cuando se extrajeron los ensayos de Mangoni 1991 y Loeb1990 del metanlisis de las actividades de la vida diaria de cuatro a seis semanas, no existi heterogeneidad entre los ensayos restantes ni diferencia significativa del tratamiento. Retirada del ensayo y eventos adversos: Existen pocas pruebas de efectos adversos causados por la selegilina, y pocos pacientes abandonaron los ensayos, aparte de Sano 1995. Los anlisis se realizaron en base a los datos disponibles. No se intent hacer correcciones por la falta de pacientes porque eran demasiado pocos y los retiros probablemente no se relacionaron con el tratamiento. Todos los ensayos analizaron los efectos cognitivos de la selegilina, y adems 12 ensayos analizaron los efectos conductuales y de estado de nimo. El metanlisis revel beneficios en la funcin de la memoria, mostrados en la mejora en las pruebas de memoria de varias pruebas cognitivas (el ndice de Memoria de Randt (the Randt Memory Index) de Agnoli 1990 y Agnoli 1992, el BSRT (Buschke Selective Reminding Test) de Sunderland 1992, la prose recall de Filip 1991, la ADAS-cog (Alsheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale) de Lawlor 1997, la Escala de Memoria de Wechsler (the Wechsler Memory Scale) de Loeb 1990 y Mangoni 1991, las Pruebas AVL de Rey (Rey-Auditory-Verbal Learning Test) de Piccinin 1990, y el MMSE (Mini Mental State examination) de Sano 1995, Tariot 1998, Filip 1991, Freedman 1996, Burke 1993 and Riekkinen 1993). Las pruebas de memoria combinadas y en general las pruebas cognitivas combinadas, analizadas mediante las diferencias de medias estandarizadas, mostraron una mejora debido a la selegilina en comparacin con placebo a cuatro a seis semanas (DME 0,39; IC del 95%: 0,07 a 0,72; P = 0,02; modelo de efectos aleatorios) y de ocho a 17 semanas, (DME 0,44; IC del 95%: 0,04 a 0,84; P = 0,03; modelo de efectos aleatorios).

Los metanlisis del estado emocional no muestran efectos del tratamiento. Varios estudios evaluaron las actividades de la vida diaria mediante varias escalas diferentes, la funcin motora del Sndrome de Guillain-Barr (Guillain-Barr Syndrome (GBS)) de Agnoli 1990, la vida diaria del NOSIE (Nurse's Observation Scale for Inpatient Evaluation) Filip 1991, la vida diaria del BDS de Loeb 1990 y Mangoni 1991, la vida diaria del DS de Sano 1995 y PIADL de Tariot 1998. Las pruebas combinadas, analizadas mediante la diferencia de medias estandarizada, mostraron una mejora debido a la selegilina a cuatro a seis semanas (DME-0,27; IC del 95%: -0,41 a -0,13; P = < 0,001). Las escalas de calificacin global, la BDS utilizada por Burke 1993 y Tariot 1998, el GBS (Guillain-Barr Syndrome) utilizado por Agnoli 1990 y Agnoli 1992, la GDS (Global Deterioration Scale) usado por Freedman 1996 y la CGI (Clinical Global Impression Scale) por Filip 1991 analizadas mediante las diferencias de medias estandarizadas no mostraron ningn efecto de la selegilina. Se registr una variedad de efectos adversos, pero muy pocos pacientes dejaron un ensayo como resultado directo. Agnoli 1990, Agnoli 1992, Filip 1991 y Lawlor 1997 no informaron efectos secundarios. Mangoni 1991 informaron tolerabilidad deficiente en tres pacientes entre 68 en el tratamiento y uno de cada 51 en placebo, lo que dio lugar a abandonos. De igual manera, se encontraron pocas personas en ambos grupos que informaron ansiedad, agitacin, mareos, nuseas y dispepsia. Piccinin 1990 inform que la selegilina se toler bien con pocas reacciones adversas (mareos e hipotensin ortosttica) y no se produjeron abandonos. Burke 1993 y Loeb 1990 informaron que la selegilina se toler muy bien sin efectos secundarios graves. Sano 1995 inform 49 categoras de eventos adversos pero no encontr diferencias entre los cuatro brazos del ensayo factorial. Freedman 1996 inform nmeros desiguales de abandonos en el ensayo con siete personas que se retiraron del grupo de selegilina y slo una persona del grupo de placebo. Los metanlisis del nmero de pacientes que sufrieron efectos adversos y del nmero de retiros antes del final del ensayo no mostraron diferencias entre el control y la selegilina. DISCUSIN Existieron 17 ensayos incluidos en este metanlisis de la selegilina para la enfermedad de Alzheimer. Los diseos de los ensayos presentaron pocas caractersticas en comn. Variaron en la duracin de tres a 105 semanas, en el tamao de diez a 341 pacientes, tuvieron grupos paralelos o cruzados (cross-over) y evaluaciones desde cada dos semanas hasta cada tres meses. El tratamiento fue estndar, con 10 mg de selegilina diaria. Los estudios aplicaron diversos criterios de exclusin e inclusin. Los pacientes ms comnmente excluidos fueron aquellos por debajo de los 50 aos de edad, y aquellos gravemente enfermos con otras enfermedades o con otras enfermedades degenerativas

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del sistema nervioso central (SNC). La edad promedio de los pacientes estuvo entre 63 y 83 aos. Los diversos diseos de los ensayos complicaron el metanlisis. Los resultados para la cognicin mostraron diferencias significativas para los puntos temporales tempranos y se pueden explicar las actividades de la vida diaria a cuatro a seis semanas por la heterogeneidad entre los ensayos debido al ensayo de Mangoni 1991 o el de Mangoni 1991 y Loeb 1990. Estos dos ensayos muestran efectos que abordan la importancia clnica pero no estaban de acuerdo con los resultados de los otros ensayos. El nmero de ensayos que aportaron datos despus de tres meses fue reducido y dominado por el gran ensayo de Sano 1995. No existieron diferencias significativas de tratamiento en los momentos finales de la evaluacin. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica A pesar de su promesa inicial, es decir, las propiedades neuroprotectoras potenciales y su funcin en el tratamiento de los que padecen la enfermedad de Parkinson, la selegilina result decepcionante para la enfermedad de Alzheimer. Aunque no existe evidencia de un perfil de eventos adversos significativo, tampoco existe evidencia de un beneficio clnicamente significativo para los que padecen la enfermedad de Alzheimer. Esto es cierto donde se lo ha evaluado, independientemente de la medida de resultado evaluada, es decir, la cognicin, el estado emocional, las actividades de la vida diaria y la evaluacin global, en el corto o el ms largo plazo (hasta 69 semanas). Por consiguiente, parece no justificarse el uso de la selegilina en el tratamiento de las personas con enfermedad de Alzheimer.

Implicaciones para la investigacin Parece no haber justificativo para estudios adicionales de la eficacia de la selegilina en la enfermedad de Alzheimer; la promesa de los informes tempranos no ha sido respaldada por los ensayos ms extensos con mejor metodologa. El tema real es que hay actualmente mejores lneas de investigacin posible. AGRADECIMIENTOS Los autores reconocen la colaboracin del Dr. Qizilbash en el desarrollo del protocolo para esta revisin y William Perberdy por sus valiosos comentarios como editor de consumo. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS Ninguno conocido NOTAS Octubre 2002: el metanlisis de la selegilina (Wilcock 2002) de los datos individuales de los pacientes proporciona gran parte de los nuevos datos disponibles para esta revisin. FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos La informacin sobre los recursos de apoyo no est disponible Recursos internos Medical Research Council UK University of Oxford UK

REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisin Agnoli 1990 {published data only} Agnoli A, Martucci N, Fabbrini G, Buckley A, Fioravanti M. Monoamine oxidase and dementia: Treatment with an inhibitor of MAO-B activity. Dementia 1990;1:109-14. Agnoli 1992 {published data only} Agnoli A, Fabbrini G, Fioravanti M, Martucci N. CBF and cognitive evaluationof Alzheimer type patients before and after IMAO-B treatment: a pilot study. European Neuropsychopharmacology 1992;2:31-5. Burke 1993 {published and unpublished data} Burke WJ, Ranno AE, Roccaforte WH, Wengel SP, Bayer BL, Willcockson NK. L-deprenyl in the treatment of the Alzheimer type: preliminary results. Journal of the American Geriatrics Society 1993;41(4):367-70. Burke WJ, Roccaforte WH, Wengel SP, Bayer BL, Ranno AE, Willcockson NK. L-deprenyl in the treatment of mild dementia of the Alzheimer type: Results of a 15-month trial. Journal of the American Geriatrics Society 1993;41(11):1219-25. Filip 1991 {published and unpublished data} Filip V, David I, Klatschka J, Kolibas E. Selegiline slows down the decline of cognitive and electrophysiological functions in Alzheimer's disease Basic and Clinical Science of Mental and Additive Disorders. In: Judd LL, Saletu B, Filip V, editor(s). Bibliotheca Psychiatrica. Basel, Switzerland: Karger, 1997:238-40. Filip V, Klaschka J. Analysis of the effects of selegiline (L-deprenyl) on memory in Alzheimer's disease using Sternberg's paradigm. Proceedings of the 7th Congress of European College of Neuropsychopharmacology; 1994 Oct 16-21, Jerusalem. 1994. Filip V, Kolibas E for the Czech and Slovak SDAT Study Group. Selegiline in the treatment of Alzheimer's Disease: a long-term randomized placebo-controlled trial. Journal of Psychiatry and Neuroscience 1999;24(3):234-243.

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Filip V, Kolibas E, Ceskova E, Hronek J, Novotna D, Novotny V. Selegiline in mild SDAT: results of a multi-centre, double-blind, placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacology. 1991. Filip V, Kolibas L and Czech and Slovak SDAT Study Group, Prague Psychiatric Center. The effects of one-year administration of selegiline on behavioral and cognitive measures. Proceedings of the Teach Neurology Conference; 1997 Mar 6-8, Budapest. 1997. Finali 1991 {published data only} Finali G, Piccirilli M, Oliani C, Piccinin GL. L-deprenyl therapy improves verbal memory in amnesic Alzheimer patients. Clinical Neuropharmacology 1991;14(6):523-36. Finali G, Piccirilli M, Piccinin GL, Oliani C. Therapeutic strategies in Alzheimer's disease: results of the neuropsychological studies with MAOB. In: Nicolini M, Zatta PF, Corain B, editor(s). Alzheimer's Disease And Related Disorders: Advances in the Biosciences. Vol. 87, Oxford, New York, Seoul, Tokyo: Pergamon Press, 1993:443-50. Finali 1992 {published data only} Finali G, Piccirilli M, Oliani C, Piccinin GL. Alzheimer-type dementia and verbal memory performances: Influence of selegiline therapy. Italian Journal of Neurological Sciences 1992;13(2):141-8. Finali G, Piccirilli M, Piccinin GL, Oliani C. Therapeutic strategies in Alzheimer's disease: results of the neuropsychological studies with MAOB. In: Nicolini M, Zatta PF, Corain B, editor(s). Alzheimer's Disease And Related Disorders: Advances in the Biosciences. Vol. 87, Oxford, New York, Seoul, Tokyo: Pergamon Press, 1993:443-50. Freedman 1996 {published and unpublished data} Freedman M, Rewilak D, Xerri T, Cohen S, Gordon AS, Shandling M, Logan A. L-deprenyl in alzheimer's disease:cognitive and behavioural effects. Proceedings of the Lancet Conference; 1996 Apr 25-26, Edinburgh. 1996:105. Freedman M, Rewilak D, Xerri T, Cohen S, Gordon AS, Shandling M, Logan AG. L-deprenyl in Alzheimer's disease. Cognitive and behavioural effects. Neurology 1998;50(3):660-8. Heinonen 1993 {published data only} Heinonen E H, Savijrvi M, Kotila M, Hajba A, Scheinin M. Effects of monoamine oxidase inhibition by selegiline on concentrations of noradrenaline and monoamine metabolites in CSF of patients with Alzheimer's disease. Journal of Neural Transmission 1993;5(3):193-202. Lawlor 1997 {published and unpublished data} Lawlor BA, Aisen PS, Green C, Fine E, Schmeidler J. Selegiline in the treatment of behavioural disturbance in Alzheimer's disease. Int J Geriatric Psychiatry 1997;12:319-22. Loeb 1990 {published data only} Loeb C, Albano C. Selegiline - A new approach to DAT treatment. Proceedings of the European Conference on Parkinson's Disease and Extrapyramidal Disorders; 1990 Jul 10-14, Rome. 1990. http://www.psych.org/clin_res/pg_dementia_8.html. Smirne S, Palazzi S, Grassi MP, Frattola L, Piolti R, Bassi S, Marcone A, Mangoni A. L-deprenyl in Alzheimer patients of different severity: Possible preventive use. In: Nicolini M, Zatta PF, Corain B, editor(s). Alzheimer's disease and related disorders advances in the biosciences. Vol. 87, Oxford, New York, Seoul, Tokyo: Pergamon Press, 1993:451-5. Mangoni 1991 {published and unpublished data} Mangoni A, Grassi M P, Frattola L, Piolti R, Bassi S, Motta A, Marcone A, Smirne S. Effects of a MAO-B inhibitor in the treatment of Alzheimer disease. European Neurology 1991;31(2):100-7. Martucci 1989 {published data only} Martucci N, Fabbrini G, Fioravanti M. [Monoamine oxidase and dementia: Treatment with a MAO-B inhibitor] [Monoaminossidasi e demenza: trattamento con un inibitore dell'attivita MAO-B]. Giornale di Neuropsicofarmacologia 1989;11(6):265-9.

Piccinin 1990 {published data only} Finali G, Piccirilli M, Piccinin GL, Oliani C. Therapeutic strategies in Alzheimer's disease: results of the neuropsychological studies with MAOB. In: Nicolini M, Zatta PF, Corain B, editor(s). Alzheimer's Disease And Related Disorders: Advances in the Biosciences. Vol. 87, Oxford, New York, Seoul, Tokyo: Pergamon Press, 1993:443-50. *Piccinin G L, Finali G, Piccirilli M. Neuropsychological effects of L-deprenyl in Alzheimer's type dementia. Clinical Neuropharmacology 1990;13(2):147-63. Riekkinen 1993 {published and unpublished data} Alafuzoff I, Helisalmi S, Heinonen EH, Reinikainen K, Hallikainen M, Soininen H, Koivisto K. Selegiline treatment and the extent of degenerative changes in brain tissue of patients with Alzheimer's disease. European Journal of Clinical Pharmacology 2000;55(11-12):815-9. Koivisto K, Helkala EL, Hanninen T, Vanhanen M, Reinkainen K, Kikku O, Aaltonen H, Heinonen E, Riekkinen P Sr. Long-term selegiline treatment reduces the progression of Alzheimer's disease: results after three years' follow-up. Alzheimer's Research 1995;1(Suppl 1):28. Riekkinen P J, Koivisto K, Helkala E-L, Hnninen T, Vanhanen M, Aaltonen, Kilkku O, Heinonen E. Long-term, double-blind trial of selegiline in Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging 1994;15(Supplement 1):S67. Riekkinen PJ Sr, Koivisto K, Helkala EL, Hnninen T, Reinikainen KJ, Kilkku O, Heinonen E. Efficacy and safety of selegiline in the long term treatment of patients with Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging 1996;17(Suppl 4):S144. Riekkinen PJ Sr, Koivisto KJ, Helkala EL, Reinikainen KJ, Kilkku O, Heinonen E. Rationale to treat Alzheimer's disease with selegiline - can we prevent the progression of the disease?. In: Becker R, Giacobini E, editor(s). Alzheimer disease: from molecular biology to therapy. Boston: Birkhauser, 1996:343-7. Riekkinen PJ, Koivisto K, Helkala EL, Hanninen T, Vanhanen M, Aaltonen H, Heinonen E. Slowing down the progression of Alzheimer's disease with selegiline?. Proceedings of the 15th International Congress of Gerontology; 1993 Jul 4-9, Budapest, Hungary. 1993. Sano 1995 {published and unpublished data} Anon. Selegiline hydrochloride: Antiparkinsonian cognition enhancer. Drugs of the Future 1998;23:240-1. Anon. Study suggests antioxidants slow decline in Alzheimer's disease. American Journal of Health System Pharmacy 1997;54(13):1478-9, 1481. Pincus MM, Kilander L, Ohrvall M. Alpha-tocopherol and Alzheimer's disease. New England Journal of Medicine 1997;337(8):572-3. Sano M, Ernesto C, Klauber MR, Schafer K, Woodbury P, Thomas R, Grundman M, Growdon J, Thal LJ, and members of the Alzheimer's Disease Cooperative Study. Rationale and design of a multicenter study of selegiline and a-Tocopherol in the treatment of Alzheimer's disease using novel clinical outcomes. Alzheimer Disease and Associated Disorders 1996;10(3):132-40. Sano M, Ernesto C, Thomas RG, Klauber MR, Schafer K, Grundman M, Woodbury P, Growdon J, Cotman CA, Pfeiffer E, Schneider LS, Thal LJ, The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Effects of Selegiline and alpha-Tocopherol on cognitive and functional outcome measures in moderately impaired patients with Alzheimer's disease. Neurology 1997;48(Suppl):377-8. Sano M, Ernesto C, Thomas RG, Klauber MR, Schafer K, Grundman M, Woodbury P, Growdon J, Cotman CW, Pfeiffer E, Schneider LS, Thal LJ, for the members of the Alzheimer's Disease Cooperative Study. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer's disease. The New England Journal of Medicine 1997;336(17):1216-22. Sano M, Growdon J, Klauber M, Ernesto C, Schafer K, Woodbury P, Grundman M, Thal L, Alzheimers Diseas Cooperative Study. Expanding the severity range of patients in clinical trials for Alzheimer's disease: a

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multicentre clinical trial of Selegiline and a-Tocopherol. Neurology 1995;45(Suppl 4):A289. Sunderland 1992 {published and unpublished data} Sunderland T, Molchan S, Lawlor B, Martinez R, Mellow A, Martinson H, Putnam K, Lalonde F. A strategy of "combination chemotherapy" in Alzheimer's disease: rationale and preliminary results with physostigmine plus deprenyl. International Psychogeriatrics 1992;4(Suppl 2):291-308. Tariot 1998 {published and unpublished data} Tariot PN, Goldstein B, Podgorski CA, Cox C, Frambes N. Short-term administration of selegiline for mild-to-moderate dementia of the Alzheimer's type. American Journal of Geriatric Psychiatry 1998;6(2):145-154. Referencias de los estudios excluidos de esta revisin Alhainen 1994 Alhainen K. Combination of tacrine and selegiline in Alzheimer's disease: an open pilot study. Neurobiology of Aging 1994;15(Supplement 1):S136. Alhainen 1995 Alhainen K, Riekkinen P. Combination of tacrine and selegiline in Alzheimer's disease an open pilot study. Research advances in alzheimer's disease and related disorders 1995:299-314. Campi 1990 Campi N, Todeschini G P, Scarzella L. Selegiline versus L-acetylcarnitine in the treatment of Alzheimer-type dementia. Clinical Therapeutics 1990;12(4):306-14. Falsaperla 1990 Falsaperla A, Preti PA, Oliani C. Selegiline versus oxiracetam in patients with Alzheimer-type dementia. Clinical Therapeutics 1990;12(5):376-84. Goad 1991 Goad D L, Davis C M, Fuselier C C, McCormack J R, Olsen K M. The use of selegiline in Alzheimer's patients with behavior problems. Journal of Clinical Psychiatry 1991;52(8):342-5. Hardy 1992 Hardy B, Lenisa S. Selegiline (L-deprenyl) - for Alzheimer's dementia. On Continuing Practice 1992;19(2):5-10. Koivisto 1995 Koivisto K. Long-term selegiline treatment reduces the progression of Alzheimer's disease: results after three years' follow-up. Alzheimer's Research 1995;?(1):28-. Marin 1995 Marin DB, Bierer LM, Lawlor BA, Ryan TM, Jacobson R, Schmeidler J, Mohs RC, Davis KL. L-Deprenyl and physostigmine for the treatment of Alzheimer's disease. Psychiatry Research 1995;58(3):181-9. Martignoni 1991 Martignoni E, Bono G, Blandini F, Sinforiani E, Merlo P, Nappi G. Monoamines and related metabolite levels in the cerebrospinal fluid of patients with dementia of Alzheimer type. Influence of treatment with L-deprenyl. Journal of Neural Transmission 1991;3(1):15-25. Martini 1987 Martini E, Pataky I, Szilgyi K, Venter V. Brief information on an early phase-II-study with deprenyl in demented patients. Pharmacopsychiatry 1987;20(12):256-7. Monteverde 1990 Monteverde A, Gnemmi P, Rossi F, Monteverde A, Finali GC. Selegiline in the treatment of mild to moderate Alzheimer-type dementia. Clinical Therapeutics 1990;12(4):315-22.

Oakley 1997 Oakley F, Sunderland T. Assessment of motor and process skills as a measure of IADL functioning in pharmacologic studies of people with Alzheimer's disease: A pilot study. International Psychogeriatrics 1997;9(2):197-206. Schneider 1991 Schneider L S, Pollock V E, Zemansky M F, Gleason R P, Palmer R, Sloane R B. A pilot study of low-dose L-deprenyl in Alzheimer's disease. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology 1991;4:143-8. Schneider 1993 Schneider L S, Olin J T, Pawluczyk S. A double-blind crossover pilot study of l-deprenyl (selegiline) combined with cholinesterase inhibitor in Alzheimer's disease. American Journal of Psychiatry 1993;150(2):321-3. Sunderland 1987 Sunderland T, Tariot PN, Cohen RM, Newhouse PA, Mellow AM, Mueller EA, Murphy DL. Dose-dependent effects of deprenyl on CSF monoamine metabolites in patients with Alzheimer's disease. Psychopharmacology Berl 1987;91(3):293-6. Tariot 1987 Tariot P N, Cohen R M, Sunderland T, Newhouse P A, Yount D, Mellow A M, Weingartner H, Mueller E A, Murphy D L. L-deprenyl in Alzheimer's disease. Preliminary evidence for behavioral change with monoamine oxidase B inhibition. Archives of General Psychiatry 1987;44(5):427-33. Tariot PN, Sunderland T, Weingartner H, Murphy DL, Welkowitz JA, Thompson K, Cohen RM. Cognitive effcts of L-deprenyl in Alzheimer's disease. Psychopharmacology Berl 1987;91(4):489-95. Tariot 1988 Tariot P N, Sunderland T, Cohen R M, Newhouse P A, Mueller E A, Murphy D L. Tranylcypromine compared with L-deprenyl in Alzheimer's disease. Journal of Clinical Psychopharmacology 1988;8(1):23-7. Referencias de los estudios en espera de evaluacin Hake 2001 Hake A, tariot P, Hochadel T, Schneider L, Lahiri DK, Farlow M. Apolipoprotein E genotype in a 48 week multicenter double-blind placebo-controlled transdermal selegiline trial in mild to moderate Alzheimer disease. JNS 2001;187(Supplement 1):S55. Referencias adicionales Alexopoulos 1988 Alexopoulos GS, Abrams RC, Young RC, Shamoian CAl. Cornell scale for depression in dementia. Biol Psychiatry 1988;23:271-284. APA 1987 American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd revised Edition. American Psychiatric Association, 1987. Blessed 1968 Blessed B, Tomlinson BE, Roth M. The association between quantitative measures of dementia and of senile change in the cerebral gray matter of elderly subjects. British Journal of Psychiatry 1968;114:797-811. Chalmers 1983 Chalmers TC, Celano P, Sacks HS, Smith H, Junior. Bias in Treatment Assignment in Controlled Clinical Trials. N Eng J Med 1983;309:1358-61. EBCTCG 1990 Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Treatment of early breast cancer. Volume 1: World wide evidence 1985-1990. Oxford: OUP, 1990. Folstein 1975 Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. 'Mini-Mental State': A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of Psychiatric Research 1975;12:189-198.

Pgina 10

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Gottfries 1982 Gottfries CG, Brne G, Gullberg B, Steen G. A new rating scale for dementia syndromes. Arch Gerontol Geriatr 1982;1:311-330. Guy 1976 Guy W. Clinical global impressions: ECDEU Assessment manual for psychopharmacology. In: Guy W, editor(s). Publication ADM 76-388. Rockville, MD: Dept of Health, Education & Welfare, 1976:218-222. Honigfeld 1965 Honigfeld G, Klett CJ. The nurses' observation scale for inpatient evaluation. Journal of Clinical Psycholology 1965;21:65-70. Jadad 1996 Jadad A, Moore R, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds J, Gavaghan D, McQuay H. Assessing the quality of reports of randomised clinical trials: Is blinding necessary?. Controlled Clin Trials 1996;17:1-12. Lawton 1969 Lawton MP, Brody E. Assessment of older people: self-maintaining and instrumental activities of daily living. Gerontologist 1969;9:179-186. McKhann 1984 McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease.. Neurology 1984;4(7):939-44. Mulrow 1997 Cochrane Collaboration Handbook. In: Mulrow CD, Oxman AD, editor(s). Cochrane Collaboration Handbook [updated 9 December 1996]. Available in The Cochrane Library [database on disk and CDROM]. The Cochrane Collaboration; Issue 1. Updated quarterly Edition. Oxford: Update Software, 1997. Overall 1962 Overall JE, Gorham DR. The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychol Rep 1962;10:799-812. Randt 1980 Randt CT, Brown ER, Osbourne DP. A memory test for longitudinal measurement of mild to moderate deficits. Clinical Neuropsycholology 1980;2:184-198.

Reisberg 1982 Reisberg B, Ferris SH, De Leon MJ Crook T. The global deterioration scale for assessment of primary degenerative dementia. American Journal of Psychiatry 1982;139:1136-1139. Rey 1958 Rey A. L'examen clinique en psychologie. Paris: PUF, 1958. Rosen 1984 Rosen WG, Mohs RC, Davis KL.. A new rating scale for Alzheimer's disease. American Journal of Psychiatry 1984;141:1356-1364. Schulz 1995 Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias: dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA 1995;273:408-12. Stern 1994 Stern Y, Albert SM, Sano M, Richards M, Miller L, Folstein M, Albert M, Bylsma FW, Lafleche G. Assessing patient dependence in Alzheimer's disease. Journal of Gerontology 1994;49(5):M216-M222. Sunderland 1988 Sunderland T, Alterman IS, Yount D, Hill JL, Tariot PN, Newhouse PA, Mueller EA, Mellow AM, Cohen RM. A new scale for the assessment of depressed mood in demented patients Sunderland T, Alterman IS, Yount D, Hill JL, Tariot PN, Newhouse PA, Mueller EA, Mellow AM, Cohen RM. A new scale for the assessment of depressed mood in demented patients. Am J Psychiatry 1988;145:955-959.. American Journal of Psychiatry 1988;145:955-959. Tariot 1995 Tariot PN, Mack JL et al. The behavior rating scale for dementia Consortium to establish a registry for Alzheimer's disease. American Journal of Psychiatry 1995;152:1349-1357. Wechsler 1987 Wechsler D. Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R). San Antonio: The Psychological Corporation Harcourt Brace Jovanovich Inc, 1987. Wilcock 2002 Wilcock GK, Birks J, Whitehead A, Grimley Evans J. The effect of selegiline in the treatment of people with Alzheimer's disease: a meta-analysis of published trials. International Journal of Geriatric Psychiatry 2002;17:175-183. * El asterisco seala los documentos ms importantes para este estudio

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TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Participants Agnoli 1990 Randomized, double blind, placebo controlled, parallel group study (13 weeks) Country: Italy Single centre 20 patients, mean age 70.4 (4.9) (8 women, 12 men) selection criteria: Probable Alzheimer's disease as specified by NINCDS-ADRDRA definition, minimum of 5th grade education, normal blood, liver and renal function, Hachinski Ischemic score < 5, Global deterioration scale between 3-5, MMSE between 13-24, Token test score 16-29, Hamilton rating scale for depression score < 40 1. selegiline (10mg/day) 2. placebo for 90 days GBS - rating scale for dementia of Gottfries et al Mattis scale for verbal fluency Gibson spiral Picture copy Toulouse-Pieron attention test Randt memory test Treatment period of 90 days preceded by 15 day wash-out period B Agnoli 1992 Randomized, double blind, placebo controlled, parallel group study (9 weeks) Country: Italy single centre 10 patients. mean age 68.6 (4.5), (6 women 4 men) selection criteria: probable Alzheimer's disease diagnosed according to NINCDS-ADRDA criteria 1. selegiline 10mg/day 2. placebo Randt memory test GBS - Gottfries rating sclae for dementia verbal fluency Toulouse-Pieron attention test Gibson spiral picture copy cerebral blood flow treatment period of 60 days preceded by 15 day wash-out period B Burke 1993 Randomized, double blind, placebo controlled, parallel group study (65 weeks)

Interventions Outcomes

Notes Allocation concealment Study Methods Participants

Interventions Outcomes

Notes Allocation concealment Study Methods

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Characteristics of included studies Participants country: USA single centre 39 patients, mean age 73.1 (8.6), (24 women, 15 men) selection criteria: probable Alzheimer's disease according to NINCDS-ADRDA, CDR=1, no depression 1. L-deprenyl (10mg/day in two doses) 2. placebo CDR- clinical dementia rating MMSE Blessed dementia scale Geriatric Evaluation by realtives Rating Instrument (GERRI) Cornell rating scale for depression BPRS - Brief psychiatric rating scale Wechsler memory scale revised Wechsler adult intelligence scale revised neuropsychological test battery Hooper visual organization scale Boston naming test Treatment period was 15 months 6 subjects, 3 in the selegiline group and 3 in the placebo group withdrew during the study and their data were not avaible for final analysis. The Blessed dementia scale was used as the global behaviour scale, the Trail Making Test A for reaction time and the WMS-R orientation as the memory test. B Filip 1991 Randomized, double blind, placebo controlled, parallel group study (26 weeks) Country: Czech Republic multicentre study of residents of residential homes 173 patients, mean age 82.9 (6.7), (121 women, 52 men) selection criteria: probable mild Alzheimer's disease according to DSM-III criteria 1. selegiline (10mg/day) 2. placebo for 24 weeks MMSE NOSIE factor personal neatness Sternberg's pardigma Clinical global Impression (CGI) The Sternberg Memory test prose recall digit span Archimedes Spiral clock drawing EEG Treatment duration was 6 months followed by 6 months open follow-up 30 subjects withdrawn between randomisation and analysis Data were not able to be extracted from manuscript provided B

Interventions Outcomes

Notes

Allocation concealment Study Methods Participants

Interventions Outcomes

Notes

Allocation concealment

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Characteristics of included studies Study Methods Participants Finali 1991 26 week, randomized, double-blind, cross-over, placebo-controlled study (13 weeks + 13 weeks) country: Italy single centre 19 patients, mean age 62.5 (11men, 8 women) MMSE 15-25 selection criteria: Probable Alzheimer's disease according to DSM-III and NINCDS-ADRDA criteria, no neuropsychiatric pathologies, at least 5 years of schooling, Hachinski Ischemic Score< 4, Loeb and Gandolfo's score < 2, Hamilton's rating scale for depression < 12, no extrapyramidal signs prior to mental deterioration, no focal neurological signs or EEG of the epileptic type, no parenchymal lesions or tumors, normal blood chemistry and metabolism. 1. selegiline (10mg/day in 2 doses) 2. placebo R-AVL

Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants

D Finali 1992 26 week, randomized, double-blind, cross-over, placebo-controlled study (13 weeks + 13 weeks) country: Italy single centre 22 patients, mean age 62.8, (14 men, 8 women) selection criteria: Probable Alzheimer's disease according to DSM-III, MMSE between 15 and 25, exclusion criteria: Loeb and Gandolfo's score >2, Hamilton's rating scale for depression <>12, extrapyramidal signs prior to mental deterioration, no EEG focal neurological signs 1. selegiline (10mg/day in two doses) 2. placebo R-AVL

Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants

D Freedman 1996 Randomized, double blind, placebo controlled, parallel group study (25 weeks). Country: Canada single centre 58 patients, mean age 70.4 (7.2), (27 women, 24 men) selection criteria: probable Alzheimer's disease diagnosed according to NINCDS-ADRDA criteria. Range of MMSE 10-23 inclusive. GDS 3-5 inclusive. Caregiver to supervise treatment. exclusion criteria: No history of alcoholism, head injury or psychiatric disorder. Multi-infarct dementia excluded by a modified Hachinski Ischemic score >2. CT of the head normal or showed atrophy. EEG normal or with nonspecific slowing.

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Characteristics of included studies Interventions Outcomes 1. selegiline (5mg/d for 1 week followed by 10mg/d for 24 weeks) 2. placebo primary: Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) secondary: Alzheimer's Disease Assessment Sclae (noncognitive) ADAS-NONCOG The Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD) The Relative's Assessment of Global Symptomatology-Elderly (RAGS-E) Buschke Selective Reminding Test (BSRT) Controlled Oral Word Association Test (COWAT) Modified Continuous Performance Test (MCPT) Mini Mental State Examination (MMSE) Global Deterioration Scale of Reisberg (GDS) Boston Naming Test (BNT) Rey-Osterrieth Complex Figure Test (REY) Digit Symbol subtest of the Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised Recurring Faces Task (RFT) After baseline assessment (week 0), all participants received placebo, single-blinded for 4 weeks, then entered double-blinded phase for 25 weeks. Assessments were carried out at weeks 0,4,6,9,13,17,21,25,and 29. A Heinonen 1993 Randomized, double blind, placebo controlled, cross over study (4 weeks + 4 weeks) Country: Finland single centre 12 female patients, mean age 74.9 years selection criteria: probable Alzheimer's disease according to DSM-III and NINCDS-ADRDA criteria, no other neurological or psychiatric disease, no renal, cardiovascular or liver disease 1. selegiline (10mg/day) 2. placebo Ferm's dementia scale - a general cognitive screen Gottfries- Brne-Steen rating scale for dementia - general behaviour Blood and cerebrospinal fluid metabolites EEG Two four week phases with no wash out period between phases B Lawlor 1997 Randomised, double blind, placebo controlled cross over study. Two 6 week treatment periods separated by a 2 week washout. Country: USA 25 outpatients meeting NINCDS criteria for probable Alzheimer's disease with associated behavioural disturbance Mean age: 75 (6), range 65-85 years Mean disease duration: 4.8 (2.8), range 1-10 years Mean MMSE: 11.9 (8.7), range 0-24

Notes

Allocation concealment Study Methods Participants

Interventions Outcomes

Notes Allocation concealment Study Methods Participants

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Characteristics of included studies Interventions Outcomes 1. selegiline (10mg/day) 2. placebo primary: Brief psychiatric rating scale (BPRS) Dementia mood assessment scale (DMAS) Alzheimer Disease assessment scale-cognitive (ADAS-cog) 5 subjects not included in analysis B Loeb 1990 Randomized, double blind, placebo controlled, parallel group study (13 weeks) country: Italy single centre 119 patients, mean age 70, 36% men selection criteria: probable Alzheimer's disease according to DSM-III CT scan consistent with DAT Rosen's ischaemic scale <=2 exclusion criteria: other neurologic or psychiatric diseases, history of head trauma or severe illness 1. selegiline (10mg/day) 2. placebo neuropsychological test battery 15 day run-in followed by 12 week treatment period No data were able to be extracted from the symposium report B Mangoni 1991 Randomized, double blind, placebo controlled, parallel study (13 weeks) country: Italy 119 patients, mean age 68.8 (8.3), selection criteria: probable Alzheimer's disease according to DSM-III and NINCDS-ADRAS criteria, GDS of 3,4 or 5,less than 80 years of age, at least 3 years of schooling, normal values for blood chemistry, liver, kidney and thyroid function tests, Hachinski Ischemic score less than or equal to 2, no depression, no Pick's disease, no cerebrovascular disorder, no clinical history of unipolar or bipolar mood alterations, no CNS primary degenerative disease, no normotensive orhypertensive hydrocephalus, no extrapyramidal signs occurring prior to mental deterioration, no focal neurological signs or EEG tracing of epileptic type, + others 1. selegiline (10mg/day) 2. placebo Blessed's dementia scale Wechsler memory scale Raskin and Cook's Inventory of psychic and somatic complaints of the elderly (IPSC-E) simple copying of drawings Toulouse-Pieron attention test facilitated copying of drawings word fluency

Notes Allocation concealment Study Methods Participants

Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants

Interventions Outcomes

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Characteristics of included studies Notes treatment period of 90 days 24 subjects were withdrawn between randomisation and analysis The Blessed Dementia Scale was used in analysis of behaviour The Blessed Information, memory and concentration scale as general cognitive scale WMS delayed for memory Toulose-Pieron for attention B Martucci 1989 13 week, randomized, double-blind, placebo controlled, parallel study country: Italy 20 patients, mean age 70.45 (4.9), (12 men, 8 women) selection criteria: probable Al;zheimer's disease according to NINCDS-ADRDA criteria, Hachinski score <5. GDS 3-5, MMSE 13-24 exclusion criteria: Pick's disease, vascular dementia, other degenerative disease of the nervous system, clinical depression 1. selegiline (10mg/day in two doses) 2. placebo Randt Memory Test Toulouse-Pieron Attention Test Gibson Spiral Mattis Scale

Allocation concealment Study Methods Participants

Interventions Outcomes

Notes Allocation concealment Study Methods Participants D Piccinin 1990 26 week, randomized, double blind, cross over, placebo controlled study (13 weeks + 13 weeks) country: Italy single centre 20 patients, mean age 64.6, (13 men, 7 females) selection criteria: Probable Alzheimer's disease according to DSM-III and NINCDS-ADRDA criteria, MMSE between 15 and 25, no neuropsychiatric pathologies, at least 5 years of schooling, Hachinski Ischemic Score< 4, Loeb and Gandolfo's score < 2, Hamilton's rating scale for depression < 12, no extrapyramidal signs prior to mental deterioration, no focal neurological signs or EEG of the epileptic type, no parenchymal lesions or tumors, normal blood chemistry and metabolism. 1. selegiline (10mg/day in two doses) 2. placebo Token test word fluency test Wechsler memory scale Rey auditory verbal learning test Barbizet and cany's 7/24 test trail making test A letter cancellation test picture cancellation test Arrigoni and De Renziu drawing test

Interventions Outcomes

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Characteristics of included studies Notes Allocation concealment Study Methods Participants two treatment periods of 3 months each with no washout period between Probable triplicate publication - see citations Finali 1991 and Finali 1992 B Riekkinen 1993 Randomized, double blind, placebo controlled, parallel group study (156 weeks) country: Finland single centre 80 patients, selection criteria: probable Alzheimer's disease according to NINCDS-ADRDA criteria 1. selegiline (10mg/day) 2. placebo MMSE Buschke selective reminding test verbal fluency test Trail Making Test visual reproduction test Brief psychiatric rating scale Hamilton depression scale IADL Clinical Gobal Impression Three year treatment period 13 patients have discontined treatment after 1 year Only MMSE results available from interim publication B Sano 1995 Randomised 2 x 2 factorial design - 4 groups Double blind placebo controlled parallel study Country: USA Multicentre study 341 patients, mean age 73.4 (8.0), 65% women inclusion criteria: probable Alzheimers diagnosed using NINCDS ADRDA criteria Selegiline 10 mg/day Alpha-tocopherol selegiline 10 mg/day plus Alpha-Tocopherol Placebo Death Institutionalisation Loss of ADL functions Severe dementia defined by CDR of 3 ADAS-Cog MMSE Blessed dementia Scale Dependence Scale Behavioural Rating Scale for Dementia No data were able to be extracted from this study for the meta-analysis D
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Interventions Outcomes

Notes

Allocation concealment Study Methods Participants

Interventions

Outcomes

Notes Allocation concealment

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Characteristics of included studies Study Methods Participants Sunderland 1992 Randomized, double blind, placebo controlled, crossover study (3 weeks + 1 week washout + 3 weeks) Country: USA single centre 16 patients selection criteria: probable Alzheimer's disease according to NINCDS-ADRDA criteria and primary degenerative dementia according to DSM-III-R criteria, no current major psychiatric disorder, Hachinski ishemic scale rating of three or less, normal brain scan, normal electroencephalogram, normal results of biochemical,serologic, hematologic and cerebrospinal fluid screening. 1. selegiline (10mg/day) + best dose physostigmine 2. best dose physostigmine Brief psychiatric rating scale - BPRS dementia mood assessment scale - DMAS global rating scales blind clinical ratings picture memory Buschke selective reminding task fluency test Washington square fragmented pictures clock drawing task motor tasks best dose of physostigmine discovered before randomisation, followed by three weeks treatment, one week washout, and three weeks alternative treatment. No placebo. This study can only be considered in the section on combination therapy as all subjects were taking active alternative therapy. D Tariot 1998 Randomized, double blind, placebo controlled cross-over study (8 weeks +4 week washout + 8 weeks) Country: USA 50 patients, mean age 69.9, (32 women, 18 men) selection criteria: NINCDS-ADRDA 12 <=MMSE <=23 Benton Visual retention test <= 4 Logicla memory subtest (WMS) <+5 3<=GDS<=5 exclusion: no concomitant psychotropics within 3 weeks of randomization 1. selegiline (10mg/day) 2. placebo MMSE BPRS PIADL BDS

Interventions Outcomes

Notes

Allocation concealment Study Methods Participants

Interventions Outcomes

Notes Allocation concealment D


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Characteristics of excluded studies Study Alhainen 1994 Alhainen 1995 Campi 1990 Falsaperla 1990 Goad 1991 Hardy 1992 Koivisto 1995 Marin 1995 Martignoni 1991 Martini 1987 Monteverde 1990 Oakley 1997 Schneider 1991 Schneider 1993 Sunderland 1987 Tariot 1987 Tariot 1988 Reason for exclusion No control group without active treatment. Not a randomized studt, treatment confounded with tacrine The study did not include a control group without active treatment, selegiline was compared with L-acetylcarnitine. This was a single blind, parallel group trial, comparing selegiline with oxiracetam Single blind study with no placebo group. Review of trials Not a randomised study. Physostigmine infusions or placebo were also given during assessments, confounding the selegiline comparisons with placebo. The single group with probable Alzheimer's disease were all on treatment and were compared with a non-demented control group No placebo group. Selegiline group compared to phosphatidylserine in a single blind study. Not possible to compare selegiline with placebo Open pilot study without control group. patients were all taking either physostigmine or tacrine, confounding the selegiline placebo comparison. Not randomized, open label study compared withbcontrol group Serial design, all patients receiving placebo before all receiving selegiline. Report of the third stage of Tariot 1987, all patients receiving tranylcypromine to be compared with the previous selegiline phase.

TAB LAS ADICIONALES Table 01 Summary details of included trials Trial Agnoli 1990 Patients randomized 20 Diagnosis criteria Design Weeks of treatment times of assessment 0 4 9 13 IPD no

NINCDS-ADRDA parallel groups 13 3=<GDR=<5 Hachinski <4 13<=MMSE<=24 NINCDS-ADRDA parallel groups 9 3<=GDR<=5 NINCDS-ADRDA parallel groups 65 CDR=1 DSM-III Hachinski<=4 MMSE <=24 parallel groups 26

Agnoli 1992 Burke 1993 Filip 1991

10 39 173

09 0 9 35 65 0 6 12 24

no yes yes

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Table 01 Summary details of included trials Finali 1991 19 DSM-III-R cross over NINCDS-ADRDA 15<=MMSE<=25 DSM-III-R cross over 15<=MMSE<=25 Hamilton scale for depression <=12 13+13 0 13 26 no

Finali 1992

22

13+13

0 13 26

no

Freedman 1996

58

NINCDS-ADRDA parallel groups 25 3<=GDR<=5 10<=MMSE<=23 Hachinski<3 NINCDS-ADRDA cross over DSM-III NINCDS-ADRDA cross over 4+4

0 4 6 9 13 17 21 25

yes

Heinonen 1993 12 Lawlor 1997 Loeb 1990 25 110

048

no

6+ 2 washout + 0 2 4 6 8 10 12 yes 6 14 0 4 9 13 no

NINCDS-ADRDA parallel groups 13 DSM-III BDS<10 Hachinski<3 NINCDS-ADRDA parallel groups 13 DSM-III 3<=GDS<=5 NINCDS-ADRDA parallel groups 13 Hachinski < 5 3<=GDS<=5 16<=MMSE<=24 DSM-III cross over 15<=MMSE<=25 13 +13

Mangoni 1991 119

0 4 9 13

yes

Martucci 1989 20

0 4 9 13

no

Piccinin 1990

20

0 13 26 0 26 52 78

no no

Riekkinen 1993 80 Sano 1995 Sunderland 1992 Tariot 1998 341 16

NINCDS-ADRDA parallel groups 156 NINCDS-ADRDA parallel groups 108 NINCDS-ADRDA cross over DSM-III Hachinski<=3 NINCDS-ADRDA cross over 12 <=MMSE <= 23 3+1 washout +1

0 4 17 30 43 56 yes 69 82 95 108 0 1 2 3 4 5 6 7 yes

50

8+4 washout + 0 4 8 12 16 20 yes 8

Table 02 Baseline characteristics of the included trials Trial Agnoli 1990 Agnoli 1992 Burke 1993 treatment groups selegiline (10mg/day) vs placebo selegiline (10mg/day) vs placebo selegiline (10mg/day) vs placebo numbers of patients 10 10 55 20 19
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mean age (s.d.0 70.4 (4.9) 68.6 (4.5) 73.1 (8.7)

% females 40 60 61

MMSE (s.d.) 20.3 (3.1) 19.6 (3.1) 19.2 (4.7)

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Table 02 Baseline characteristics of the included trials Filip 1991 Finali 1991 Finali 1992 Freedman 1996 Heinonen 1993 Lawlor 1997 Loeb 1990 Mangoni 1991 Martucci 1989 Piccinin 1990 Riekkinen 1993 Sano 1995 selegiline (10mg/day) vs placebo selegiline (10mg/day) vs placebo selegiline (10mg/day) vs placebo selegiline (10mg/day) vs placebo selegiline (10mg/day) vs placebo selegiline (10mg/day) vs placebo selegiline (10mg/day) vs placebo selegiline (10mg/day) vs placebo selegiline (10mg/day) vs placebo selegiline (10mg/day) vs placebo selegiline (10mg/day) vs placebo selegiline (10mg/day) vs placebo vs Vitamin E vs selegiline (10mg/day)+Vitamin E 88 85 9 10 22 32 26 66 25 59 51 68 51 10 10 20 40 40 87 84 85 85 73.4 (8.1) 82.9 (6.7) 62.5 62.8 70.4 (7.1) 75 (6) 70.4 68.8 (8.3) 70.5 (4.9) 64.6 70 42 36 53 100 70 55 64 40 35 65 18.8 (3.6) 19.9 22.3 18.1 (3.7) 11.9 (8.7) 20.2 (3.0) 20.9 19.4 (3.5) 12.5 (5.3)

Sunderland 1992 selegiline (10mg/day) + best dose 88 physostigmine vs placebo+best dose physostigmine Tariot 1998 selegiline (10mg/day) vs placebo 25 25

69.9 (7.8)

64

Table 03 Rating scales Name Alzheimer's Disease Assessment Scale abbreviation description ADAS-cog reference The ADAS scale is divided into cognitive and noncognitive Rosen 1984 sections. It was designed specifically to evaluate the severity of dysfunction characteristic of persons with Alzheimer's disease. The cognitive test consists of 11 subsets, language, comprehension, recall of test instructions, word finding difficulty, following commands, naming, construction, ideational praxis, orientation, word recall, and word recognition. The maximum score of 70 indicates severe impairment. The scale has 6 sections, the first three measure changes Blessed 1968 in performance of everyday activities, habits, and personality, interests and drive as answered by the carer. Each section is scored 0(normal) - 28 (severe). The second three sections form the cognitive test, information, memory and concentration are each assessed on a score of 0(complete) failure -37 (normal) 18 items, covering mood and behaviour, are each scored Overall 1962 on a 1-7 scale, (not present to very severe). It was developed to evaluate treatment effects in clinical trials of therapies for the adult psychiatric population, but has become one of the most widely used scales for the geriatric population

Blessed Dementia Scale

BDS

Brief Psychiatric Rating Scale

BPRS

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Table 03 Rating scales Behavioural Rating Scale for Dementia BRSD Measures psychopathologic signs and symptoms that are Tariot 1995 frequently seen in patients with mild to moderate dementia. Cover domains of depression, psychotic features, defective self-regulation, irritability and agitation, vegetative features, apathy, aggression and affective lability. Each item is assessed with a score 0-4, which measures the frequency an item has been present in the patient's behaviour in the past month. A high score indicates severe impairment The CGI consists of 3 global scales. Severity of illness is Guy 1976 rated from 1 (normal) to 7 (extremely ill) and global improvement is rated from 1 (very much improved) to 7 (very much worse), with 0 denoting not assessed in both scales.The efficacy index requires a rating of the interaction of therapeutic effectiveness and adverse reactions. The CGI (Guy, 1976) consists of 3 global scales. Severity of illness is rated from 1 (normal) to 7 (extremely ill) and global improvement is rated from 1 (very much improved) to 7 (very much worse), with 0 denoting not assessed in both scales. The efficacy index requires a rating of the interaction of therapeutic effectiveness and adverse reactions. Clinical Global Impression (CGI) The CGI (Guy, 1976) consists of 3 global scales. Severity of illness is rated from 1 (normal) to 7 (extremely ill) and global improvement is rated from 1 (very much improved) to 7 (very much worse), with 0 denoting not assessed in both scales. The efficacy index requires a rating of the interaction of therapeutic effectiveness and adverse reactions. The CGI consists of 3 global scales. Severity of illness is rated from 1 (normal) to 7 (extremely ill) and global improvement is rated from 1 (very much improved) to 7 (very much worse), with 0 denoting not assessed in both scales.The efficacy index requires a rating of the interaction of therapeutic effectiveness and adverse reactions. This 19 item scale is specifically designed for the rating of Alexopoulous symptoms of depression in demented patients. It is 1988 administered by a clinician and uses information from interviews with the patient and nursing staff. The severity of each item is rated as absent (0), mild or intermittent (1), and severe (2). This 17 item rating scale was developed to measure the Sunderland1988 severity of depressed mood in cognitively impaired patients. It is based on interview with the patient and on observation over time. The items are rated from 0 (within normal limits) to 6 (severe). Some items are based on the Hamilton depression scale. This is a 7-point scale that rates the degree of need for care and supervision The GA is taken from DSM-III-R Stern 1994 APA 1980

Clinical Global Impression

CGI

Cornell Rating Scale for Depression in Dementia

CRSD

Depressed Mood in Demented Patients

DMAS-17

Dependence Scale

DS

Global Assessment of GA Function

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Table 03 Rating scales Gottfries-Brne-Steen GBS The scale was developed for rating dementia symptoms. Gottfries 1982 Its purpose is to measure change over time. It is not intended as a diagnostic tool. It is divided into four subscales measuring motor functions (6 questions), intellectual function (12 questions), emotional function (3 questions) and emotional symptoms prevalent in dementia (6 questions). Each question is rated from 0(normal0 to 6(severe impairment). The GDS was developed for the assessment of primary Reisberg 1982 degenerative dementia and the delineation of its stages. The stages are scored from 1 (no cognitive decline) to 7 (very severe cognitive decline). This scale is often used to assess the degree of severity of disease at baseline The MMSE was developed as a shorter, simpler test than Folstein 1975 the WAIS which would be more appropriate for the elderly with dementia. It concentrates only on the cognitive aspects of mental function, and the five sections cover orientation, immediate recall, attention and calculation, delayed recall and language. The maximum score of 30 indicates no impairment. NOSIE was developed to measure therapeutic change in Honigfeld 1965 the older schizophrenic patient. It is based on observation of an inpatient for three days and each of 80 items is rated on a scale of 0 (never) to 4 (always). The items are categorised into 7 groups, social competence, social interest, personal neatness, cooperation, irritability, manifest psychosis, psychotic depression. The prose recall test is very similar to the BSRT. The RMT is specifically designed for longitudinal trials, Randt 1980 including trials of possible memory enhancement with drugs, of subjects with mild to moderate memory loss, which can result from organic brain disease, and this includes AD. The test is focused on transfer to and retrieval from long term memory. It consists of seven subtests, general information, five items, digit span, paired words, short story, picture recognition, and incidental learning, and from these three total scores are derived (acquisition, recall and memory index). The five items and paired words resemble items found in the BSRT, and the digit span resembles the same item of the WMS. A zero score indicates the most severe cognitive impairment. The R-AVL is very similar to the BSRT Rey 1958

Global Deterioration Scale

GDS

Mini Mental State Examination

MMSE

Nurses' Observation Scale for Inpatient Evaluation

NOSIE

Prose Recall Randt Memory Test

PR RMT

Rey Auditory-Verbal Learning Test Wechsler Memory Scale

R-AVL WMS

The WMS has been used widely for memory testing, but Wechsler 1987 is criticised because it measures learning rather than memory. It consists of seven subtests, information, orientation, mental control, logical memory, digit span, visual reproduction, and associate learning. The total score is the sum of the subtest scores. The memory quotient (MQ) is derived from this by adding an age correction, then
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Table 03 Rating scales referring the total to the table of MQs. The Revised WMS (WMS-R) (Wechsler 1987), comprises a series of brief subtests, some taken from the WMS, each measuring a different facet of memory, which are summarised into 5 composite scores and finally 2 major scores using weights prescribed by Wechsler. Some subtests of the Revised Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-R) are identical to those of the WMS-R although the primary purposes of the tests are different.

CARTULA Titulo Autor(es) Contribucin de los autores Selegilina para la enfermedad de Alzheimer Birks J, Flicker L - Esfuerzo conjunto de ambos revisores en todos los aspectos -JB: actualizacin mayo 2003 -JB: actualizacin secundaria en febrero 2004 Esta revisin ha sido revisada por pares Nmero de protocolo publicado inicialmente Nmero de revisin publicada inicialmente Fecha de la modificacin ms reciente" "Fecha de la modificacin SIGNIFICATIVA ms reciente Cambios ms recientes Fecha de bsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localizacin de nuevos estudios an no incluidos/excluidos Fecha de localizacin de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificacin de la seccin conclusiones de los autores La informacin no est disponible

1998/2

25 febrero 2004

20 octubre 2002 Febrero 2004: Ahora, esta revisin ha sido revisada por pares El autor no facilit la informacin

El autor no facilit la informacin

15 octubre 2002

El autor no facilit la informacin

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Selegilina para la enfermedad de Alzheimer

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RESUMEN DEL METANLISIS 03 Selegilina versus control Resultado 01 Abandonos antes del final del tratamiento 02 Nmero de pacientes que sufrieron al menos un evento adverso antes del final del tratamiento 03 Cognicin (cambio en el valor inicial) 04 Estado emocional (cambio con respecto al valor inicial) 05 Actividades de la vida diaria (cambio con respecto al valor inicial) 06 Evaluacin global (cambio con respecto al valor inicial) N de estudios 11 11 N de participantes 948 948 Mtodo estadstico Odds-Ratio de Peto IC del 95% Odds-Ratio de Peto IC del 95% Tamao del efecto 0.85 [0.53, 1.36] 0.85 [0.53, 1.36]

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales nicamente

Diferencia de medias Subtotales estandarizada (efectos fijos) nicamente IC del 95% Diferencia de medias Subtotales estandarizada (efectos fijos) nicamente IC del 95% Diferencia de medias Subtotales estandarizada (efectos fijos) nicamente IC del 95%

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GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 03 Selegilina versus control


03.01 Abandonos antes del final del tratamiento

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03.02 Nmero de pacientes que sufrieron al menos un evento adverso antes del final del tratamiento

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03.03 Cognicin (cambio en el valor inicial)

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03.04 Estado emocional (cambio con respecto al valor inicial)

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03.05 Actividades de la vida diaria (cambio con respecto al valor inicial)

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03.06 Evaluacin global (cambio con respecto al valor inicial)

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