Aula 4 - Asma

quarta-feira, 28 de maro de 2012 08:25

Histologia A asma uma doena das vias areas - acaba tendo sintomatologia em vrios compartimentos, mas a asma acomete as vias areas. Desde as vias areas maiores at o alvolo. O brnquio revestido pelo epitlio colunar alto com clios, apoiado em uma membrana basal fina. O creo uma camada muscular lisa que descontnua mas que responsvel pela broncodilatao/constrio. Tem vasos clulas residentes e glndulas de padro misto. A conexo entre a parede do brnquio e no saco alveolar, quando ocorre destruio dessa parede acaba destruindo tambm a parede dos alvolos mais proximais. Alm das clulas epiteliais tem as clulas caliciformes (Globet cells), sendo elas produtoras de muco e so muito importantes na asma

Inflamao Neutrfilo - um polimorfonucleado com vrios ncleos (2, 3,4 ) ncleos dispostos e com grnulos. O grnulo importante a elastase, sendo extremamanete importante porque quebra a fibra elstica. um dos danos mais importantes do neutrfilo.
Eosinfilo - Junto com o mastcito so as clulas mais importante. Relacionado a resposta parasitria. Dentro de seus grnulos a mais protena bsica principal - leso dos bronquicos. Importante na perpetuao do processo inflamatrio. Macrfago - CCA ou fagocitria, dependendo do momento. a clula mais importante na inflamao e na imunologia, pois rege o padro de resposta atravs da liberao de certas citocinas. Com essa dupla capacidade de processamento antignico e de fagocitose de antgeno. Na resposta da asma ele est presente mas no ser to caracterstico desse tipo de resposta.

Mastcito - Hipersensibilidade tipo 2. Mediada por esses grnulos atravs da liberao por IgE estimulada por alrgeno. H envolvimento de substncias que fazem todo o tipo de coisa (broncoconstrio, dilatao, etc etc). Responsvel pela fase aguda.
Hipersensibilidade tipo 2 - mediada por grnulos dos mastcitos - fase que no sentida (alrgeno entra em contato com CCA, processado, ativa TH2, produz interleucina 4 (IL-4) que faz o linfcito B produzir IgE. Num 2o contato j h sensibilizao prvia e haver liberao de grnulos do mastcito atravs da ligao de antgeno com um receptor pr-produzido (pr sensibilizado).

TH1/TH2 Asma prottipo da resposta TH2, a produo de citocinas do tipo IL4/Il5 e inibio do interferon gama. Suscita uma resposta mediada por essas 3 clulas e diminui atividade macrfago. Estimula 3 ramos celular, mastcitos, clulas B e eosinfilos responsveis pelo dano celular e inflamao.
Definio: Fisiologicamente uma doena inflamatria crnica das vias areas que cursa com hiper-reatividade brnquica em resposta a vrias estmulos O que mais se entende a asma de resposta alrgica, mas tem asma por droga, asma por exerccio, asma ocupacional essas tem outras vias) Patologicamente caracterizada por inflamao, produo de muco e hipertrofia muscular lisa levando /decorrente de broncoconstrio seguida de remodelamento (cicatriz) das vias areas. Quando ocorre remodelamento no mais reversvel.

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Obstruo das vias areas broncoconstrio/edema de mucosa/formao de plugs mucoso (obstrui devido a produo de muito muco).

Os processos da asma so redundantes e se retroalimentam!

Asma - Atpica (alrgica ou extrnseca)/No atpica (no alrigca ou intrnseca)

Fatores predisponentes Alrgenos (tpica) Exerccio fsico (atpica) Infeces virais (atpica) Aspirina (atpica) Stress (atpica) Fatores ocupacionais (atpica) Asma Tpica: - Patognese Inflamao Ativao do sistema nervoso Autnomo (inflamao por via neural) Terminaes nervosas respondem a mediadores dos mastcitos
Fibras C (sensitivas). Desnuda epitlio e estimula diretamente o sensitivo e vai estimular o aumento da parede brnquica da musculatura. Remodelamento brnquico (cicatrizao)

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 Sensibilizao ocorre em toda pessoa que tem asma tpica. Muda o isotipo de IgM para IgE Proliferao de mastcitos Ativao aumento sobrevida de eosinfilos

Segundo contato: Inicia a fase aguda da asma. Centra-se no mastcito (grnulos e Interleucinas - IL4, IL5 e IL3), mantm TH2. Produz histamoina que resposnavl pela hipertrofia do msculo liso. Substncia que causam broncoconstrio, edema da parede da lamina prpria por aumento da permeabilidade vasuclar, fazendo mais ressitencia passagem do ar.
Vasodilatao levando ao edema Produo de muco pelas clulas caliciforme e tambm pelas glndulas mistas na submucosa. Ocorre assim broncoconstrio Fase aguda - recruta eosinfilos (inicia a tardia), macrfago) Fase Tardia - centrada na atividade do eosinfilo MBP produz leso do epitlio brnquico, exposio das tmrinaes nervosas e essas terminaes nervosas diretamente fazem a broncoconstrio e a resposta inflamatria via neural. Broncoconstrio, edema e muco. e tambm aumento da espessura da parede e obstruo pelo muco.

Tudo que ocorreu na 1a fase ocorrer agora de novo. Broncoconstrio, edema, muco. Cada fase aumenta por dvias diferentes. O prprio eosinfilo libera PAF quie recruta mais eosinfilos. Assim se autosustenta. Esse eosinfilo libera Leucotrienio C4 que ,eva a mais broncoconstri,o. Acuda - Tardia (eosinfilo) - Remodelamento (arcaboo de neofomro - neo vasc, fibroso, muscular). Fase de remodelamento - aumento de produa de novas estruturas que tornam essa via areas fixa (na mais malevel) que na permite mais uma resposta efetiva a broncodilatadores. Essa via que tem que se evitar, pois at a fase tardia
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efetiva a broncodilatadores. Essa via que tem que se evitar, pois at a fase tardia tem uma resposta tima medicao. Qunado se tem esse remodelamento subjacente os pacientes acabam [eprdendo uma boa resposta Espessamento da membrana basal Espessamento da submucosa - colgeno produzido e a camada submucasa fica mais rgdia Hiperplasia e hipertrodia muscular - aumenta o nmero e volume das celuals muscular Hiperplasia de glandulas mucosas - glandulas da submucosa que produzem mais mculo Espessamento de Adventcia Fragmentaa de fibras elasticas - permitem que haja resposta elstica importante na respirao. Se as perde no h recolhimento, h hiperinsuflao e a fibra elstica no capaz de votlar Angiognese - nova, bem descrita mas est sendo investigado seu papel Neutrfilo pode ser estmulo para secreo de muco (pacientes que morrem de asma aguda tem mais neutrfilo). Mastcitos - liberam fatores mitognicos para mculo liso (histamina e triptase) Eosinfilos - ativa a liberao de subst&ancia pelos mastcitos e atrai mais eosinfilos.
Nerutrfilos Presente na mrote sbita Funciona como secretagogo

Sistema nervoso Autnomo: uma ao presente em toda inflamao, mas na asma tem uma ao direta e bem definida. Temos 3 vias de SNA. Acetil colina Adrenalina No colinrgico, no adrenrgico (fibras C) - estimulada por produtos como substncia P, triptase do matocito ETC

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Essa via no precisa de caminho inflamatrio, pois com a abertura do epitlio h estmulo neural e acaba causando broncoconstrio, edema e muco.

O eosinfilo atravs da Protena bsica principall, que ocorre na fase tardia da asma. Qunado desnuda o epitlio bronquico as vias de inervao esto livres e vo diretamente ativar glandulas, musculo etc.
a via efetiva .

Macroscpicamente: Puilmao hierpinsuflado Tampes mucosasos obstruindo as vias areas Descamao epitelial (espirais de Curschman) - v no escaror e so uma marca presente na asma. Acmulo de clulas + muco que formam espirais.
Espessamento da membrana basal Edema de submucosa (desde a 1a fase) Infiltrado de mononucleareas e eosinfilos, amstcitos sempre l

Hipertrofia do mculo liso.\

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Passar a limpo
Resumo: Ifnalamo croniga padro Th2, com a participaa de mastcitos e eosinfilos e compontente de estmulo nmervoso Broncoconstrio decorrente e propagadora da inflamao

Secreo de muco
Pior

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Aula 4 - Robbins
quarta-feira, 4 de abril de 2012 08:08

A asma um distrbio inflamatrio crnico das vias areas que causa episdios recorrentes de: Sibilos; Falta de ar; Opresso torcica e Tosse particularmente noite ou no incio da manh. Esses sintomas geralmente esto associados a uma broncoconstrio difusa, porm varivel e uma limitao do fluxo areo, a qual ao menos parcialmente reversvel (espontaneamente ou com tratamento). Aspectos clnicos da doena: Aumento da reatividade das vias areas Inflamao das paredes dos brnquios Aumento da secreo de muco Vale ressaltar que entre as crises os pacientes podem ser virtualmente assintomticos.

Muitas clulas esto envolvidas na resposta inflamatria, particularmente os linfcitos, eosinfilos, mastcitos, macrfagos, neutrfilos e as clulas epiteliais. H evidncias de que h padres de inflamao diferentes nas vias areas, tais como asma eosinoflica, asma neutroflica, asma inflamatria mista e asma paucigranuloctica.
Asma atpica o tipo mais comum de asma, sendo exemplo clssico de reao de hipersensibilidade mediada por IgE de tipo 1. Geralmente inicia na infncia, sendo desencadeada por alrgenos ambientais Histria familiar geralmente positiva. Asma no-Atpica No h evidncia de sensibilizao a alrgenos e os resultados dos testes cutneos geralmente so negativos. comum ter como gatilho infeces respiratrias causadas por vrus (como o rinovrus, vrus para influenza). Acredita-se que a inflamao induzida por vrus da mucosa respiratria diminua o limiar dos receptores vagais subepiteliais aos irritantes Asma induzida por drogas Muitos agentes farmacolgicos podem provocar asma. Raro: asma sensvel a aspirina Asma ocupacional fumaas, poeiras -orgnicas e qumicas, gases Patogenia Postula que haja herana de genes de susceptibilidade, levando o indivduo a desenvolver reaes intensas de Th2 contra antgenos ambientais que so ignorados (ou levam a respostas inofensivas) na maioria dos indivduos. Sensibilizao inicial leva induo de clulas Th2 essas clulas th2 secretam citocinas que promovem uma inflao alrgica e estimulam a produo de IgE e outros anticorpos pelas clulas B. IgE reveste os mastcitos submucosos e a exposio repetida ao alrgeno faz com que os mastcitos liberem o contedo dos grnulos e produzam citocinas e outros mediadores, que coletivamente induzem a reao de fase inicial e a reao de fase tardia. Citocinas envolvidas:
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 Citocinas envolvidas: IL-4 - estimula a produo de IgE IL-5 - ativa os eosinfilos recrutados localmente IL-13 - estimula a secreo de muco das glndulas submucosas brnquicas promove a produo de IgE por clulas B Reao de fase inicial: Broncoconstrio Desencadeada por receptores vagais (reflexos centrais e locais - estes envolvendo fibras C) Aumento da produo de muco Vasodilatao com aumento da permeabilidade vascular (graus variveis) Reao de fase tardia: Envolvimento de leuccitos (recrutados pelo mastcitos/clulas T/clulas epiteliais) EOSINFILOS Neutrfilos Linfcitos T As clulas epiteliais so boas produtoras de quimiocinas em resposta a agentes infecciosos, drogas e gases, e tambm a mediadores inflamatrios. Uma substncia, por exemplo, responsvel por atrair os eosinfilos e ativ-los. A principal protena bsica dos eosinfilos, por sua vez, causa leso epitelial, e maior constrio das vias areas. Lista de mediadores suspeitos 1- Leucotrienos C4, D4, E4 - mediadores extremamente potentes com broncoconstrio prolongada, assim como aumento da permeabilidade vascular e secreo de muco 2- Acetilcolina liberada dos nervos motores intrapulmonares (constrio da musculatura lisa) Claramente evidenciados pelas intervenes farmacolgicas 3- Histamina (potente broncoconstritor) 4- Prostaglandina D2 (estimula broncoconstrio e vasodilatao) 5- Fator ativador de plaquetas (atua indiretamente) No se mostraram importantes na asma alrgica aguda 6- Outros suspeitos: IL-1, TNF e IL-6 Com o tempo, surtos repetidos de exposio ao alrgeno e reaes imunes, resultam em alteraes estruturais na parede brnquica, referidas como "remodelagem das vias areas". Hiperplasia e hipertrofia da musculatura lisa Dano epitelial Aumento da vascularidade Maior hipertrofia/hiperplasia das glndulas submucosas Deposio de colgeno sub-epitelial. Morfologia: Em pacientes que morrem por estado asmtico:

Macroscopia: Pulmes superestendidos.

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 Pulmes superestendidos. Ocluso de brnquios e bronquolos por tampes mucosos espessos e pegajosos. Histologia: Espirais de Curschmann (obstruo dos ductos das glndulas mucosas subepiteliais) Numerosos eosinfilos Cristais de Charcot-Leyden Remodelagem das vias areas: - Espessamento geral da parede das vias areas - Fibrose abaixo da membrana basal - Mais vascularidade - Aumento de tamanho das gl6andulas - Hipertrofia e/ou hiperplasia dos msculos da parede Curso clnico Diagnstico facilitado pela demonstrao de: 1- Aumento na obstruo do fluxo areo (a partir dos nveis basais) 2- Dificuldades na exalao (expirao prolongada, sibilos) 3- Elevao de eosinfilos no sangue perifricos e achado de eosinfilos 4- Espirais de Curchmann e cristais de Charcot-Leyden (particularmente em pacientes com asma atpica)

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Fig 1: comparao de um brnquio normal com o de uma pessoa com asma. Observar o acmulo de muco na luz brnquica, resultante do aumento no nmero de clulas caliciformes e de hipertrofia das glndulas submucasas. Alm disso, h inflamao crnica intensa devido ao recrutamento de eosinfilos, macrfagos e outras clulas inflamatrias. H tambm espessamento da membrana basal e existe hipertrofia e hiperplasia das cluals musculares lisas. Ao lado direito h o desencadeiamento d asma. Alrgenos inalados estimulam uma resposta dominada por Th2 favorecendo a produo de IgE e o recrutamento de eosinfilos (preparao ou sensibilizao). Quando h reexposio ao antgeno, a reao imediata (minutos) desencadeada pela ligao cruzada induzida por Ag de IgE ligada a receptores de IgE nos mastcitos. Essas clulas liberam mediadores pr-formados. Coletivamente, os mediadores induzem (via direta ou via reflexos neuronais) broncoespasmo, aumento da permeabilidade vascular e produo de muco e recrutam outras clulas liberadoras de mediadores do sangue. A chegada dos leuccitos recrutados (EOSINFILOS, neutrfilos e basfilos; linfcitos e moncitos) sinaliza o incio da fase tardia da asma, e uma nova rodada de liberao de mediadores de leuccitos e endotlio e clulas epiteliais. Os fatores, particularmente os do eosinfilo tambm causam leso do epitlio.

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