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TEMAS DE

REUMATOLOGIA CLNICA

O reumatologista revisita:

O sistema complemento
INTRODUO

Juliana Maria de Freitas Trindade


Mdica residente (R2) do Servio de Reumatologia do Hospital das Clnicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE).

O sistema complemento (SC) corresponde a um conjunto de protenas plasmticas e de membrana que participam da imunidade inata contra microrganismos (defesa do hospedeiro), alm de auxiliar na imunidade humoral (leso tecidual mediada por anticorpo). Esse complexo sistema est envolvido na resposta imune e no processo inflamatrio pela gerao de fragmentos que promovem quimiotaxia das clulas inflamatrias, aumento da fagocitose por neutrfilos e macrfagos, participao na ativao de clulas B e T e remoo de imunocomplexos (IC) circulantes e de clulas apoptticas. As clulas dos mamferos expressam tambm protenas regulatrias da ativao do complemento, prevenindo o dano mediado pelo complemento nas clulas hospedeiras.
VIAS DE ATIVAO DO SISTEMA COMPLEMENTO

Andra Tavares Dantas


Mdica residente (R1) do Servio de Reumatologia do Hospital das Clnicas da UFPE.

ngela Luzia Branco Pinto Duarte


Professora titular e chefe do Servio de Reumatologia do Hospital das Clnicas da UFPE.

Cludia Diniz Lopes Marques


Professora assistente do Servio de Reumatologia da UFPE.

As protenas do sistema complemento so produzidas principalmente no fgado e so encontradas no plasma na sua forma latente. A ativao ocorre rapidamente aps influncia de um estmulo especfico, seguindo uma cascata de auto-amplificao. Atualmente so reconhecidas trs vias principais de ativao: a clssica, a alternativa e a da lectina. A via clssica ativada quando anticorpos IgG ou IgM se ligam a antgenos (vrus, bactrias ou auto-antgenos) formando ICs, fazendo parte da resposta imune especfica. A via alternativa corresponde a um sistema mais primitivo, que no requer a presena de anticorpos especficos, sendo ativada a partir da hidrlise espontnea do terceiro componente do complemento (C3) e sua deposio na superfcie do microrganismo. A terceira via composta pela lectina ligadora de manose (LLM), uma protena da famlia das lectinas dependentes de clcio, que tem estrutura homloga a C1q. Essa via ativada quando a lectina se liga ao terminal manose existente em diferentes grupos de bactrias(1,2,6,8,10-12,16). Embora o estmulo inicial de ativao e os compoTEMAS DE REUMATOLOGIA CLNICA - VOL. 9 - N 1 - MARO DE 2008

nentes envolvidos sejam diferentes, todas as vias tm um objetivo central que a ativao do C3. A ativao da via clssica do complemento, atravs de C1qrs, C4 e C2, e a da via alternativa, atravs do C3 e dos fatores B e D, acarretam a clivagem e a ativao de C3. O fragmento de protena C3b, parte do C3, necessrio para a ativao dos componentes terminais do sistema complemento (C5 a C9). Estes formam o complexo de ataque membrana (MAC) que, quando inseridos dentro das membranas celulares, formam poros levando lise osmtica da clula (Figura 1)(16). 1. Via clssica A ativao da via clssica compreende quatro fases: ligao, ativao, amplificao e destruio. A fase de ligao iniciada quando o C1q do complexo C1 se liga poro Fc de um anticorpo do tipo IgG ou IgM, mas no IgA, IgD ou IgE. Este complexo composto de uma subunidade de C1q, associada a duas molculas de C1r e duas de C1s por ligaes dependentes de clcio. As esterases C1r e C1s so necessrias para a fase de ativao. O C1s cliva C4 e C2. As molculas ativadas de C4 e C2 se agrupam prximo ao stio em que o anticorpo est ligado. Os fragmentos maiores do C4 (C4b) e do C2 (C2a) formam o complexo chamado C3 convertase
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(C4b2a). Cada molcula de C1 ativada gera muitos fragmentos de C4b e C2a. A maioria dos fragmentos do C4b serve como opsoninas e o restante para a formao da C3 convertase. Cada C3 convertase gera muitas molculas de C3 ativadas (C3b), fase de amplificao, que quando depositadas no alvo servem como opsoninas, enquanto outras iro formar a C5 convertase (C4b2a3b). Esta cliva C5 levando a formao do complexo de ataque membrana, composto de C5b, 6,7,8 e 9. A formao do MAC determina lise osmtica da clula e consiste em uma interao protena-protena, no requerendo clivagens proteolticas. A ativao de C5 tambm libera uma potente anafilatoxina, o C5a (Figura 1)(1,2,6,8,11,16). 2. Via alternativa Representa a via mais antiga da imunidade inata, que precede a imunidade adaptativa, no necessitando de um contato prvio com microrganismo para sua ativao. Funciona como um sistema imune primitivo, capaz de reconhecer e eliminar agentes infectantes. Outro brao do sistema imune inato compreende os receptores Toll-like, os quais tambm so responsveis pela defesa do hospedeiro contra bactrias, fungos e vrus(8). A ativao dessa via ocorre quando uma pequena quantidade de C3 plasmtico hidrolisado espontaneamente, originando o fragmento C3b. Este, aps alterao estrutural, liga-se a uma serina protease, denominada fator B. A clivagem do fator B pelo fator D origina o fragmento Bb, que juntamente com o C3b origina a C3 convertase da via alternativa, a qual estabilizada pela properdina (C3bBbP). Esse complexo promove mais clivagem de C3, ala de amplificao, resultando em deposio de grandes quantidades de C3b no alvo. Parte do C3b formado ir agrupar-se ao complexo C3bBb, originando a C5 convertase (C3bBbC3bP). O restante do processo de ativao similar ao da via clssica (Figura 1)(1,2,6,8,11,16). 3. Via da lectina Essa via iniciada por protenas plasmticas denominadas lectinas ligadoras de manose (LLM), que so membros da famlia das lectinas dependentes de clcio, as colectinas, com similaridades estrutural e funcional com C1q. Essas protenas reconhecem pores especficas de carboidrato (manose) presentes na superfcie de alguns patgenos. A LLM pertence mesma famlia de protenas do C1q, entretanto, enquanto o C1q tem um domnio que se liga ao Fc das imunoglobulinas, a lectina reconhece carboidratos (Figura 2)(2). Essa ligao leva ativao de seri18

na proteases associadas manose (MASP 1 e 2), que correspondem a C1r e C1s, com subseqente clivagem de C4 e C2. O restante do processo de ativao similar ao da via clssica (Figura 1)(1,2,8,11,16).
MENSURAO DOS COMPONENTES DO COMPLEMENTO

O complemento um sistema complexo de pelo menos 30 protenas que tm papel importante na resposta imune inata e adaptativa. Suas funes efetoras incluem: opsonizao, quimiotaxia e ativao de leuccitos, lise de bactrias e clulas, promoo de resposta por anticorpo, depurao de IC e apoptose celular. O sistema complemento deve ser mensurado quando h suspeita clnica de doena associada hipocomplementenemia (Tabela 1)(4,5) ou a anormalidades hereditrias ou adquiridas (Tabela 2)(4,5). Alguns componentes do sistema complemento, incluindo C3 e C4, so protenas de fase aguda e sua sntese aumenta durante a resposta inflamatria inicial. Como o fgado sintetiza muitos componentes do complemento, insuficincia heptica severa pode produzir hipocomplementenemia(5,10). Os nveis de complemento podem ser avaliados por anlise antignica ou funcional. Na prtica clnica os mais comumente mensurados so o complemento hemoltico total (CH50) e os nveis de C3 e C4. O soro deve ser coletado aps um jejum de quatro horas e condies tais como hemlise e lipemia podem interferir nos resultados(10,13). Os mtodos utilizados variam em funo do componente avaliado, isto , ensaio hemoltico para o CH50,

Tabela 1 - Doenas de imunocomplexos associadas com hipocomplementenemia Lpus eritematoso sistmico Vasculites - Vasculite urticariforme hipocomplementenmica - Poliarterite nodosa (especialmente associada a hepatite B) Glomerulonefrites - Ps-estreptoccica - Membranoproliferativa Crioglobulinemia (tipo II e III) Endocardite bacteriana subaguda Doena do soro
* Adaptado de Imboden JB. Laboratory diagnosis. In: Imboden J, Hellmann DB, Stone JH. Current Rheumatology Diagnosis & Treatment. Ed Lange Medical Books/Mc Graw-Hill, NY-Toronto, 2004 p.18-26.

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Figura 1 - Vias de ativao do sistema complemento (SC) - Adaptado de Walport MJ. Complement. N Engl J Med 2001; 344(14): 1058-66.

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Stio de ligao IgG e IgM

Stio de ligao Carboidrato

C1

LLM

Figura 2 - Semelhana estrutural entre C1q e lectina ligadora de manose (LLM). Adaptado de Atkinson JP. Complement system. In: Kelleys Textbook of Rheumatology, 2004.

imunodifuso radial para o CH100, C1q, C3 e C4, nefelometria para C3 e C4 e imunoemlise para C2(13). As condies clnicas nas quais os valores do complemento podem estar elevados ou diminudos se encontram relacionadas na Tabela 3(13). O CH50 um ensaio funcional que avalia a capacidade do soro testado em lisar hemcias de carneiro sensibilizadas com anticorpos de coelho, dependente do complemento. Todos os nove componentes da via clssica so necessrios para um resultado normal, que varia de 150 a 250 unidades/ml, dependendo dos reagentes padres utilizados pelos laboratrios. Esse teste representa uma ferramenta til para a tri-

agem de deficincias inatas ou adquiridas, de componentes isolados ou mltiplos, bem como de ativao do sistema complemento. Em geral, para uma diminuio no CH50 necessrio pelo menos 50% de reduo de um ou mais componentes do SC. Nveis extremamente baixos (< 10 unidades/ml) ou indetectveis so encontrados nas deficincias homozigticas de qualquer componente individual do sistema de complemento(2,4,5,10). Os testes mais comumente utilizados so os ensaios antignicos para C3 e C4. Esto amplamente disponveis, so de baixo custo, fcil execuo e boa acurcia quando empregada a tcnica da nefelometria. Outros testes que avaliam a ativao ou clivagem de fragmentos dos componentes tais como C5a, C3a, C3d e Bb, embora no usados de rotina, quando apresentam nveis elevados refletem ativao do sistema complemento. Mtodos para avaliao funcional e nveis antignicos de cada componente do complemento, por exemplo, C2, C1q e outros, esto disponibilizados em laboratrios especializados(4,5,10,13). A dosagem dos componentes de CH50, C3 e C4 simultneos pode avaliar a ativao das vias clssica e alternativa, assim como triar deficincias de complemento (Tabela 4)(2,4).
COMPLEMENTO E DOENAS

Dosagens normais ou mesmo aumentadas do com-

Tabela 2 - Sndromes clnicas associadas a deficincias dos componentes da via clssica de ativao do complemento C1q, C4, C2 C3 C5,C6,C7, C8 C1-inibidor Sndrome lpus-like Infeces piognicas recorrentes, glomerulonefrites por IC Infeces recorrentes por Neisseria Angioedema

* Adaptado de Imboden JB. Laboratory diagnosis. In: Imboden J, Hellmann DB, Stone JH. Current Rheumatology Diagnosis & Treatment. Ed Lange Medical Books/Mc Graw-Hill, NY-Toronto, 2004 p.18-26.

Tabela 3 - Valores do complemento nas condies clnicas Elevados Febre reumtica, infarto agudo do miocrdio, colite ulcerativa, neoplasias, hepatites, diabetes mellitus, gestao, sarcoidose, amiloidose, tireoidite, febre tifide, pneumonias pneumoccicas, fase aguda das doenas difusas do tecido conjuntivo (LES, AR, ES, DMP, EA, arterite temporal) Diminudos Doena do soro, LES, AR, SS, endocardite infecciosa, vasculites, rejeio a transplantes, glomerulonefrites, crioglobulinemia mista essencial, cirrose, desnutrio protica, anemias, hepatites, sepse, viremias, malria
* Adaptado de Soares JLMF, Pasqualotto AC, Rosa DD, Leite VRS. Dosagem srica de complemento. Ed Artmed Ltda. So Paulo 2002 p.174-6.

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Tabela 4 - Interpretao dos resultados dos nveis do complemento CH50 (unidades/mL) 150-250 250 100 100 < 10 ou 0 50 C4 (mg/dL) 16-40 40 10 30 30 <8 C3 (mg/dL) 100-180 200 80 50 140 100 Interpretao Valores normais Resposta de fase aguda Ativao da via clssica Ativao da via alternativa Deficincia congnita ou ativao in vitro* Deficincia parcial de C4 ou ativao srica**

*Ativao in vitro mais comum que deficincia congnita. CH50 <10 com nveis normais de C3 e C4 sugerem: coleta inapropriada, ativao pelo frio, deficincia homozigtica mais freqentemente do C2 com o LES ou infeco por Neisseria. ** Como o CH50 detectado, no pode haver deficincia completa de C4. Uma deficincia parcial de C4, como de C4A, pode produzir este resultado. Alguns tipos de imunocomplexos, especialmente crioglobulinas e a deficincia do inibidor de C1 (angioedema hereditrio), podem dar este padro. Nestes casos, a medida de C2 til, valores baixos sugerem ativao e normais, deficincia parcial congnita de C4. Adaptado de Atkinson JP. Complement system. In: Kelleys Textbook of Rheumatology, 2004.

plemento podem ser encontradas em muitas infeces ou processos inflamatrios, porm raramente tm significado clnico. Nesse contexto, nveis elevados de C3, C4 e do fator B representam um aumento da sntese heptica como resultado da resposta de fase aguda. No entanto, nveis diminudos de complemento podem ser de grande utilidade no diagnstico e acompanhamento de algumas condies especficas. So teis no diagnstico inicial do lpus eritematoso sistmico (LES) e outras colagenoses e para o seguimento do curso dos pacientes sob tratamento(2,4,5,7,10,13). Hipocomplementenemia pode resultar tanto do consumo in vivo, no qual h reduo varivel em mltiplos componentes do complemento, ou de deficincias hereditrias, nas quais h ausncia fixa de um ou mais componentes. Qualquer doena associada com imunocomplexos circulantes ou auto-anticorpos das classes IgG ou IgM pode levar a hipocomplementenemia adquirida. Medidas do complemento podem no s auxiliar no diagnstico, como tambm fornecer parmetros para avaliao do grau de atividade de determinadas patologias. Alm disso, deficincias congnitas do complemento podem predispor ao desenvolvimento de sndromes autoimunes(3,9,10,13,15-17). Tem sido amplamente aceito que a ativao do complemento por IC fator importante no dano tecidual em pacientes com LES. Por outro lado, pacientes com deficincias hereditrias da via clssica tm maior risco para desenvolver esta patologia. Recentemente, tambm tem sido descrito que protenas do complemento podem ser alvos de auto-anticorpos, alterando a regulao da inflamao(3,9,17 ). De uma maneira geral, a mensurao do complemenTEMAS DE REUMATOLOGIA CLNICA - VOL. 9 - N 1 - MARO DE 2008

to pode estar indicada nas seguintes situaes: sndromes mediadas por imunocomplexos (lpus, crioglobulinemia, vasculites, glomerulonefrites), presena de autoanticorpos (sndrome da crioaglutinina), infeces recorrentes (especialmente infeces bacterianas de repetio em pacientes com contagem normal de clulas, nveis normais de gamaglobulina, na ausncia de doena predisponente ou imunossupresso) e outras condies (angioedema hereditrio, hemoglobinria paroxstica noturna, lipodistrofia parcial)(10).
COMPLEMENTO E DEFICINCIAS

Uma vez que o sistema complemento desempenha papel fundamental na resposta imune do hospedeiro, torna-se clara a associao entre deficincias congnitas do complemento e infeces bacterianas. Pacientes com deficincias em componentes da via clssica ou do C3 apresentam uma maior freqncia de infeces recorrentes por bactrias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Meningococcus. Tambm tem sido demonstrada a relao entre deficincia de componentes terminais do complemento e da via alternativa com uma maior predisposio a infeces por Neisseria meningitidis(2,10,11,15). Um outro aspecto de importncia semelhante a associao entre doenas auto-imunes e deficincias do complemento, sobretudo de componentes da via clssica. Deficincias hereditrias de componentes da via clssica do complemento aumentam o risco de desenvolver lpus e doena lpus-like. Cerca de 1% dos pacientes lpicos tem uma deficincia completa de algum compo21

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nente do complemento. A fora entre a associao de deficincias do complemento e LES e com a severidade da doena est inversamente correlacionada com a posio da protena deficiente na seqncia de ativao da via clssica. Deficincias hereditrias homozigticas de C1q, C4 e C2 esto cada uma fortemente associada suscetibilidade ao LES, com prevalncia de 93%, 75% e 20%, respectivamente. A doena tende a ser mais grave nas deficincias de C1q e C4(2,9,11,17). De uma maneira geral, nos pacientes lpicos que tm associao com deficincias dos componentes da via clssica, os sintomas se iniciam mais precocemente (antes dos 20 anos) e se observam manifestaes cutneas e renais mais proeminentes. Nesses casos, o FAN positivo em cerca de 75% dos pacientes, porm o anti-DNA negativo na maioria, enquanto o anti- ENA detectado em aproximadamente 70%(2). A deficincia homozigtica de C2 a mais comum e est associada a uma menor freqncia de envolvimento renal e cerebral, enquanto o acometimento cutneo mais acentuado, sobretudo a fotossensibilidade, alm de maior freqncia de anticorpos anti-Ro. Deficincia heterozigtica do C2 no parece predispor ao maior risco de desenvolver LES(2). A relao entre deficincia de componentes da via clssica e o desenvolvimento de lpus indicam que essas protenas devem exercer um papel protetor contra o desenvolvimento da doena. Uma das teorias propostas para explicar esta associao se relaciona ao papel do complemento na solubilizao e depurao adequada dos ICs da circulao e dos tecidos. A ausncia do complemento permitiria a presena sustentada de IC na circulao, favorecendo sua deposio nos rgos; isso levaria a um estado de inflamao crnica, com liberao de auto-antgenos e subseqente desenvolvimento de auto-imunidade. Outra hiptese leva em considerao a participao do complemento na eliminao de clulas apoptticas. A falha nessa remoo, possivelmente relacionada a anormalidades na interao entre esses corpos apoptticos e componentes da via clssica, facilitaria a exposio de auto-antgenos, evocando uma resposta auto-imune(11). A deficincia do inibidor de C1, transmitida de forma autossmica uma das anormalidades mais comuns e est associada com o angioedema hereditrio. recorrente, tendo como fatores de ativao do complemento o trauma ou infeces. A ativao de C1 descontrolada com gerao de C4b2a e cininas, com alterao da permeabilidade vascular causando sintomas que afetam a mucosa intestinal e obstruo das vias areas. Nos
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pacientes com angioedema hereditrio a excessiva clivagem de C4 e C2 por C1s, causada pela deficincia heterozigtica do inibidor de C1, induz deficincia adquirida de C4 e C2 que suficiente para aumentar a suscetibilidade ao LES(11,16,17). Deficincias adquiridas do complemento geralmente resultam de um consumo acelerado ou sntese diminuda. A ativao da via clssica observada em mais da metade dos pacientes com lpus. Geralmente baixos nveis do complemento apresentam correlao com o grau de atividade da doena, estando associados a um pior prognstico. Tem sido descrito, em cerca de 30% dos pacientes, altos ttulos de auto-anticorpos contra C1q e que estes so indicativos de doena severa e esto fortemente associados com vasculite urticariforme hipocomplementenmica e nefrite lpica. Como C1q forma uma associao molecular com restos teciduais, esse por si s poderia ser parte de um complexo auto-antignico(11,17). O angioedema adquirido uma condio rara, com duas formas de apresentao. O tipo I, comumente associado s doenas linfoproliferativas de clulas B e o tipo II com a presena de auto-anticorpos dirigidos contra molcula do inibidor de C1, sendo de extrema importncia sua diferenciao, pois as intervenes teraputicas so diferentes(6). O fator nefrtico C3 corresponde a um auto-anticorpo que se liga e estabiliza a enzima C3 convertase (C3bBb) da via alternativa. Este auto-anticorpo no est usualmente relacionado com outras condies, mas est presente em poucos pacientes lpicos. Os fatores responsveis por sua produo so desconhecidos. Sua presena mais comum em crianas com glomerulonefrite, lipodistrofia parcial e com infeces de repetio por germes encapsulados(2,9,16,17). A deficincia de C3 a que leva a um maior comprometimento do sistema complemento e est associada com infeces piognicas recorrentes, devido perda do principal complemento de opsonizao e falha na ativao do MAC(2). A hemoglobinria paroxstica noturna decorrente de falha na regulao do MAC, por defeito gentico na sntese de glicosilfosfatidilinositol, que representa uma ncora para expresso de mais de 40 protenas de membrana. A principal causa da hemlise intravascular o aumento da suscetibilidade das hemcias ao complemento(15,16). Tem sido demonstrado que a LLM se liga a clulas apoptticas in vitro e tem papel na depurao destas clulas in vivo. Apesar de ratos nulos para LLM terem a
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depurao deficiente de clulas apoptticas, eles no desenvolvem espontaneamente auto-imunidade e linfoproliferao. Este achado demonstra a importncia do papel da LLM in vivo, podendo estar o defeito da depurao das clulas apoptticas dissociado da auto-imunidade(10,14). Entretanto, estudos tm mostrado uma incidncia aumentada de LES com deficincia da LLM. Nesses pacientes tambm se observa uma maior freqncia de complicaes infecciosas graves, sobretudo pneumonias, em associao com a terapia imunossupressora(2,11). A deficincia da LLM est associada com aumento da freqncia de infeces piognicas, especialmente as bactrias encapsuladas. Neonatos e crianas so particularmente o grupo de risco. Em crianas com sepse inexplicvel esta deficincia deve ser pesquisada. Nos pacientes com fibrose cstica a deficincia da LLM determina colonizao precoce de Pseudomonas, um declnio mais rpido da funo pulmonar e morte precoce secundria insuficincia respiratria(3,9,11,16). Com relao artrite reumatide, tem sido demonstrado um aumento de duas a trs vezes na deficincia da LLM. Isto pode ser um significante fator de risco para o desenvolvimento da doena e parece estar associada a uma idade de incio mais precoce, mais eroses e pior evoluo clnica, alm de incidncia aumentada de complicaes infecciosas durante o tratamento(2,9). A deficincia de LLM associada a MASP-2 tambm tem sido descrita. Pneumonia pneumoccica severa e doena imune, incluindo colite ulcerativa e eritema multiforme bolhoso tem sido reportado(9,15). Estudos recentes enfatizam a participao da deficincia da LLM no infarto agudo miocrdio, doena cardaca reumtica e diabetes mellitus insulino-dependente(9). Os aspectos abordados deixam clara a importante participao do sistema complemento na predisposio

a doenas auto-imunes e infecciosas especficas, em sua maioria, por bactrias de considervel agressividade. Estudos clnicos tm demonstrado a importncia das deficincias hereditrias e adquiridas do complemento em diferentes doenas humanas. Tem-se questionado o papel benfico ou prejudicial da ativao do sistema complemento na fisiopatologia das doenas.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. 2. Abbas AK, Lichtman AH. Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral. Imunologia bsica. Ed Revinter,Rio de Janeiro 2003 p.145-63. Atkinson JP. Complement system. In: Harris Jr ED, Budd RC, Firestein GS et al. Kelleys Textbook of Rheumatology. Ed Elsevier, Philadelphia. 2005 p. 342-55. Barilla-LaBarca ML, Atkinson JP. Rheumatic syndromes associated with complement deficiency. Curr Opin Rheumatol 2003;15:55-60. Emlen W.Avaliao laboratorial. In: West SG. Segredos em Reumatologia. Ed Artes Mdicas Sul Ltda, Porto Alegre. 2000 p. 6575. Imboden JB. Laboratory diagnosis. In: Imboden J, Hellmann DB, Stone JH. Current Rheumatology Diagnosis & Treatment. Ed Lange Medical Books/Mc Graw-Hill, NY-Toronto, 2004 p.18-26. Iturry-Yamamoto GR, Portinho CP. Sistema complemento: ativao, regulao e deficincias congnitas e adquiridas. Rev Ass Med Brasil 2001; 47(1):41-51. Karp DR. Complement and systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 538-42. Liszewski BA, Atkinson JP. Complement pathway. UpToDate, 2007. Liszewski BA, Atkinson JP. Inherited and acquired disorders of the complement system. UpToDate, 2007. Liszewski BA, Atkinson JP. Overview and clinical assessment of the complement system. UpToDate, 2007. Molina H. Complement and immunity. Rheum Dis Clin N Am 2004; 30:1-18. OConnell M. Panorama da resposta imune. In: West SG. Segredos em Reumatologia. Ed Artes Mdicas Sul Ltda, Porto Alegre. 2000 p. 31-6. Soares JLMF, Pasqualotto AC, Rosa DD, Leite VRS. Dosagem srica de complemento. Ed Artmed Ltda. So Paulo 2002 p.174-6. Stuart LM; Takahashi K; Shi L; Savill J; Ezekowitz RA Mannose-binding lectin-deficient mice display defective apoptotic cell clearance but no autoimmune phenotype. J Immunol. 2005,174(6):3220-6. Utiyama SRR, Reason ITM, Kotze LMS. O Sistema Complemento nas doenas: Gentica e Patogenia. Rev Bras Reumatol 2004; 44(4): 277-86. Walport MJ. Complement. N Engl J Med 2001; 344(14): 1058-66. Walport MJ. Complement. N Engl J Med 2001; 344(15): 1140-44.

3. 4.

5.

6.

7. 8. 9. 10. 11. 12.

13. 14.

15. 16. 17.

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