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Fundacin de Santa Cruz de la Sierra fue fundada por el capitn espaol uflo de Chaves el 26 de febrero de 1561, tras una

expedicin integrada por 158 espaoles que partieron de Asuncin. La nueva poblacin fue bautizada con el nombre de Santa Cruz de la Sierra en honor a la ciudad natal de uflo de Chaves en Extremadura, Espaa. Esta fundacin se realiz a orillas del arroyo Sut, en la serrana de Chiquitos, como una avanzada al este de los territorios ocupados por Espaa, prximo a donde hoy se asienta San Jos de Chiquitos. Y hoy, en aquel pueblo recordado como "Santa Cruz la Vieja" se pueden observar los trazados que se hicieron para su poblacin.

La ciudad tuvo dos traslados; cuando uflo de Chaves preparaba una expedicin para llegar a territorios de los Moxos, fue encontrado muerto en el mes de septiembre de 1568 por un cacique de la parcialidad de los "av" o guaranes llamada itatn.

Por avatares histricos, despus de muchas penurias, los pobladores de la primigenia ciudad, en 1590 se trasladaron a otra localidad en lo que es ahora el Santuario de Cotoca en manos del Capitn Lorenzo Surez de Figueroa. En 1591, la mayor parte de la gente llegada de la Chiquitana sigui su viaje hasta San Lorenzo Real de la Frontera, donde se asentaron definitivamente, manteniendo el nombre de la ciudad natal: Santa Cruz de la Sierra. Una pequea parte de la gente se qued en Cotoca durante el traslado.

San Lorenzo Real de la Frontera fue fundada por el capitn espaol Gonzalo Solz de Holgun en territorios de los Llanos del Grigot el 21 de mayo de 1595. Santa Cruz de la Sierra, en el lugar de su primera fundacin (en la Chiquitana), tuvo una existencia de 43 aos. Cuando los pobladores fueron trasladados por disposicin de la Real Audiencia de Charcas a San Lorenzo Real de la Frontera, antes de llegar se resistieron y se establecieron en lo que ahora es Cotoca. Despus de 17 aos de vivir en Cotoca, parte de su gente acept a los padres jesuitas, y a la propuesta del entonces Gobernador Don Nuo de la Cueva de trasladarse al lugar donde hoy es la ciudad de Santa Cruz de la Sierra. Santa Cruz fue principalmente la regin donde se crearon mayores asentamientos jesuitas, misiones o reducciones indgenas. Puesto que en los alrededores an exista una gran cantidad de pueblos indgenas (muchos de ellos defendidos del avance Espaol), la labor misionera de los jesuitas lleg a su cspide con la catequizacin del total de estos pueblos y la edificacin de Conjuntos misionales que hasta hoy perduran, siendo nombrados por la Unesco como Patrimonio Cultural de la Humanidad, tanto que en Bolivia se constituy el principal asentamiento de las Misiones Jesuticas del Nuevo Mundo.[3]

[editar] Lucha por la independenciaYa para el siglo XIX, en una Amrica que se encuentra totalmente convulsionada a causa de la prdida de la unidad doctrinal, Antonio Vicente Seoane, junto con Jos Manuel Lemoine, convencen al Coronel Antonio Surez (el 24 de septiembre de 1810) para unirse a la causa revolucionaria y amotinarse a las milicias a su mando. Los ciudadanos se reunieron en un cabildo abierto para decidir la destitucin de las autoridades espaolas y la constitucin de una junta de gobierno. As Santa Cruz de la Sierra decide dejar de ser parte del dominio espaol para ser otra cosa que se ir configurando en los siguientes 15 aos. En estos sucesos destacaron de manera especial las figuras de Ignacio Warnes y Jos Manuel Baca (conocido tambin como Caoto).

El 9 de febrero de 1825 se promulg un decreto que mand convocar a todas las provincias de Charcas a una asamblea constituyente. De acuerdo al decreto, Santa Cruz de la Sierra eligi a Antonio Vicente Seoane y a Vicente Caballero como representantes para asistir a la constituyente con el encargo de votar por la creacin de un estado autnomo en base a la jurisdiccin de la antigua Audiencia de Charcas. Por diversas circunstancias, los representantes de Santa Cruz no llegaron a tiempo a las deliberaciones, pero s para la firma del acta de la independencia el 6 de agosto de 1825.

El advenimiento de la Repblica cambi el estatus poltico-administrativo de la regin y fue as, que se incorpor a Bolivia convirtindose en capital del departamento de Santa Cruz.

En 1923 el gobierno dict el estado de sitio: era la primera vez que se aplicaba en Santa Cruz de la Sierra.[cita requerida] En estas circunstancias, se form un grupo integrado por los partidos opositores (que se haca llamar Oposicin Independiente), el cual consideraba como elementos negativos para la vida regional la imposicin de candidatos desde La Paz que queran una municipalidad puesta a rdenes del gobierno central.