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El papel de la norepinefrina y de la dopamina en la depresin


Elizabeth P. Goodale PharmD, Vivian L. Tucker, PharmD, GlaxoSmithKline, RTP, NC, USA

Resumen: las catecolaminas norepinefrina (NE) y dopamina (DA) juegan un papel integral en la patofisiologa subyacente al trastorno depresivo mayor, as como en la neurofisiologa de un numero elevado de los sntomas mas debilitantes y con mayor prevalencia de la depresin.

Etiologa de la depresin: el papel de la norepinefrina y de la dopamina en la depresin


El papel de la norepinefrina y de la dopamina en la depresin se propuso por primera vez en los aos 50 cuando se descubri que el iproniazid, un agente antimicrobacteriano que tambin inhibe la mono aminooxidasa relacionada con el catabolismo de NE, DA y serotonina, posea efectos antidepresivos en los pacientes con tuberculosis [1]. La investigacin cientfica y clnica llevada a cabo en las siguientes dcadas confirm que la NE y DA juegan un papel crtico en la etiologa de la depresin; sin embargo, con la mayor utilizacin de inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina (ISRS) en los tratamientos antidepresivos en aos recientes, su importancia ha sido claramente eclipsada por el mayor nfasis en la serotonina.

de la NE, se demostr que estos pacientes eran ms vulnerables a sufrir una recada transitoria debido a una reduccin de catecolaminas, elicitada por alfa-metilpara-tiroxina (AMPT). Los pacientes que haban respondido a ISRSs eran ms vulnerables a una reduccin de triptofan, que reduce la serotonina en el cerebro[2]. Lo que resulta interesante es que, en un estudio distinto, no se observaron cambios en el estado de nimo en voluntarios normales durante continuos tratamientos con NE o despus de que estos tratamientos fueran interrumpidos de manera abrupta[3]. Tomados de manera conjunta, estos estudios sugieren que las fluctuaciones de los niveles absolutos de NE puede que no indiquen los cambios de un minuto a otro en el estado de nimo de aquellos individuos que no estn deprimidos, o que lo estn pero no reciban medicacin. Sin embargo, una vez que se consigue una mejora utilizando un antidepresivo monoamino-selectivo, la reduccin de los niveles de ese monoamino tiene efectos que deprimen el estado de nimo.

Norepinefrina Distintos estudios farmacolgicos han confirmado el papel de las vas noradrenrgicas en la etiologa de la depresin. Quiz la mayor evidencia farmacolgica nos llega de los estudios de reduccin. En el estudio llevado a cabo por Delgado et al con pacientes con una mejora reciente en su depresin, los cuales haban respondido a antidepresivos inhibidores de la recaptacin
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Dopamina Los resultados ms consistentes en estudios que examinan el papel de la DA en la depresin se han obtenido a travs de los bajos niveles de DA y/o niveles de

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DA-metabolito, y el bajo nivel de transportador y/o densidad de DA en depresin. Hasta la fecha, tres estudios ofrecen resultados que sugieren que no slo la depresin podra estar unida a niveles anmalamente bajos de DA, sino que el grado de depresin est inversamente ligado a los niveles centrales de DA. Roy et al [4] han informado de descensos en el fluido cerebro-espinal cido homovanlico (HVA), uno de los metabolitos principales de la DA, en depresin melanclica, comparado con depresin no melanclica, y una correlacin negativa entre los niveles del fluido cerebro-espinal HVA y los resultados de la HAM-D (Escala Hamilton de depresin). De igual manera, Hamner at al [5] han encontrado que, en la depresin, los niveles de DA en plasma correlacionan negativamente con los resultados de la HAM-D. Adems, un estudio reciente ha mostrado una reduccin en la concentracin de HVA en plasma venoarterial en la depresin resistente a tratamiento [6]. Los estudios del transportador de DA muestran que los pacientes depresivos tienen una menor densidad de transportadores de DA en reas cerebrales especficas. Klimek et at [7] hablan de una reduccin del transportador de DA mesolmbico en pacientes depresivos, mientras que Meyer et al [8] encontraron menor transportador de DA en el estriatum de pacientes depresivos que en los pacientes control con buena salud. Igualmente, Neumeister et al [9] registraron menos trasportadores de DA estriatal en pacientes con trastorno afectivo estacional que en los control. Estos resultados, conjuntamente con los informes de baja DA y/o bajos niveles de DA-metabolito en la depresin, podran reflejar descensos compensatorios en la funcin trasportadora de DA, secundaria a menores niveles de DA en estas reas del SNC.

sin de positrones (PET), han ayudado a los investigadores a identificar unos correlatos neurofisiolgicos consistentes en la depresin. Los resultados de este trabajo han mejorado nuestra comprensin de la neurofisiologa de los sntomas depresivos, y han servido de gua a la hora de crear tratamientos especficos para cada perfil sintomtico. Particularmente, la desregulacin de catecolaminas se ha ligado a sntomas del estado de nimo deprimido, anhedonia, una reduccin del inters, apata y disminucin de la energa en la depresin [10]. (Figura 1)

El papel de la norepinefrina
Funcionalmente, NE parece estar relacionada con un nmero de procesos psicolgicos, entre ellos la estabilizacin del estado de nimo, la regulacin del sueo, estado de alerta y activacin, y en la respuesta a estresores que pueden iniciar o exacerbar la sintomatologa depresiva. En un estudio con desipramina, un antidepresivo tricclico que inhibe la recaptacin selectiva de NE, Nelson et al [11] han investigado qu sntomas de la depresin responden de forma directa al tratamiento farmacolgico. Los sntomas que responden a la desipramina incluyen el estado de nimo depresivo, prdida de inters, descenso de la energa, ansiedad somtica, sensacin de minusvala, indefensin y culpa. Estos resultados apoyan la idea de que la neurotransmisin noradrenrgica es importante a la hora de mantener el inters y la energa. Los estudios que comparan los efectos antidepresivos de un inhibidor selectivo de la recaptacin de NE con los de un ISRS ofrecen evidencia clnica adicional al respecto. Montgomery [12] encontr una mayor y considerable mejora en el tem trabajo y actividad del HAM-D (un tem que refleja el inters, disfrute, motivacin y rendimiento) con el inhibidor selectivo de la recaptacin de NE reboxetina que con el ISRS fluoxetina.

Neurofisiologa de los sntomas depresivos


Los avances recientes en las tcnicas de neuroimagen funcional, principalmente la tomografa por emi-

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Ms recientemente, Katz et al [13], en un estudio con pacientes depresivos hospitalizados, y utilizando placebo, hablan de una mejora temprana y de una mayor mejora a nivel general en retraso motor y estado de nimo deprimido utilizando el inhibidor selectivo de la recaptacin de NE disipramina que con el ISRS paroxetina.

y la fatiga y falta de energa: Estudios de reduccin: los estudios iniciales de reserpina (NE), DA y reduccin de serotonina fueron los primeros en sugerir la relacin entre niveles de monoamina y la fatiga. Estudios ms recientes han confirmado la relacin entre un bajo nivel central de NE y de actividad DA, y fatiga. En estos estudios, la reduccin de NE y DA en individuos control con buena salud se relacionaba con un descenso de los niveles HVA y un aumento en los niveles de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), dando lugar a un aumento en la sensacin de fatiga, sueo y sedacin [19]. En contraste a estos resultados, la administracin del precursor de la serotonina triptofan se ha relacionado con la fatiga en humanos, mientras que algunos estudios sugieren que el la reduccin de triptofan provoca un aumento de energa [20-21]. Antagonistas de los receptores de la DA: la utilizacin de antagonistas selectivos de los receptores de DA tales como el haloperidol tambin se han relacionado con la fatiga en humanos.

El papel de la dopamina
La reduccin de la actividad dopaminrgica se ha asociado con la anhedonia [14], menor motivacin incentiva [15], y prdida de inters en la depresin. Las vas mesocorticolmbicas de DA, en particular el ncleo acumbens, parecen ser fuentes reguladoras fundamentales del placer [17]. El estriato ventral y el crtex prefrontal parecen ser regiones dopaminrgicas importantes relacionadas con la motivacin y el afecto [18] . Una disfuncin del sistema mesocorticolmbico de la DA podra agravar los sntomas de anhedonia, apata, y prdida de inters observados en la depresin.

Figura 1. Los neurotransmisores de la regulacin del estado de nimo y de la conducta

Dopamine

Norepinefrine

Pleasure Motivation

Mood

Energy Alertness

Adaptado de:

Stahl SM. Essential Psychopharmacology. 1996. Foote SI. Psychopharmacology. 1995.

Neurofisiologa de la energa y la fatiga


Evidencia variada y consistente apunta al vnculo entre la desregulacin de los sistemas de NE y de DA
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Sndrome de fatiga crnica: la fatiga crnica se ha asociado con bajos niveles de NE-metabolito [22]. Enfermedad de Parkinson: pacientes con la enfer-

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medad de Parkinson, que se caracteriza por la destruccin de las neuronas de DA en la sustancia nigra, se quejan con frecuencia de fatiga [23].

Conclusiones
Los datos estudiados indican que ambas NE y DA son fundamentalmente importantes en la etiologa de la depresin mayor. Adicionalmente, los estudios farmacolgicos y clnicos han demostrado una relacin especifica entre anomalas en la neurotransmisin de NE y DA y el estado de nimo depresivo, anhedonia, disminucin del inters, apata y falta de energa.
La Bibliografa y las tablas de los artculos se la pueden pedir a:lydiazuloaga@ya.com

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