Papiloma virus El Papiloma virus (PV) est relacionado con varias enfermedades epiteliales, sobre todo del epitelio

de la piel y las mucosas y comprende desde las verrugas vulgares hasta neoplasias benignas y malignas. Globalmente las infecciones por el virus del papiloma (VP) constituyen un problema de salud importante, pues el 10 % de la poblacin mundial puede presentar verrugas de una forma o de otra. CAUSA El VP es un miembro de la familia Papovaviridae, es clasificado como un virus ADN de doble cadena que replica exclusivamente en el epitelio escamoso estratificado y que usa la diferenciacin del epitelio para regular su replicacin. Ms de 100 serotipos han sido identificados y de ellos el 30 % infectan el aparato genital. Cada uno de estos serotipos tiene una localizacin anatmica y una historia natural especfica. Los virus causantes de las verrugas no genitales, son generalmente distintos de aquellos que causan las lesiones anogenitales. De estos ltimos solo un pequeo nmero tiene una fuerte asociacin con las neoplasias malignas. Comnmente los VP pueden ser divididos en: cutneos no genitales, mucosos genitales y displasias-epidermicas verruciformes. EPIDEMIOLOGA Las verrugas cutneas se presentan en los nios de edad escolar con una prevalencia tan alta como del 50 %. Aproximadamente las dos terceras partes regresan de forma espontnea dentro de los 2 aos siguientes. La transmisin es de persona a persona (de piel a piel) por contacto. En las localizaciones mltiples que son frecuentes, la autoinoculacin es un factor de transmisin. Las clulas basales son el blanco del virus, por lo que el menor dao epitelial sea un prerrequisito para la transmisin. La transmisin por fomites parece posible por la transmisin comn de las verrugas plantares entre los escolares y tambin por la transmisin asociada al bao en las piscinas pblicas. Con respecto a la ocupacin, aquellos trabajadores que manipulan carne o pescado tienen una mayor incidencia de verrugas en sus manos como consecuencia de la infeccin por los VP sobre todo por el tipo-7. El trabajo en un ambiente hmedo predispone a las verrugas periungueales. La papilomatosis respiratoria de inicio juvenil se presenta en el 50 % de los casos, en nios <5 aos y la transmisin se produce al pasar el feto por el canal del parto en gestantes infectadas, sobre todo por los tipos 6 al 11 del VP. La laringe y en particular las cuerdas vocales es el sitio de localizacin ms frecuente y se expresa por ronquera. Esta infeccin tiende a ser recurrente, severa y debilitante para el nio. Ha sido reportada despus de un nacimiento por cesrea. Su perodo de incubacin mximo se desconoce, pero parece ser de por lo menos 6 meses. Las verrugas anogenitales son transmitidas por contacto sexual, pero tambin pueden ser adquiridas en el momento del parto o por transmisin a partir de una localizacin no-genital. Cuando estas lesiones se identifican en nios prepuberales cerca de la infancia, debe tenerse en cuenta el abuso sexual. Evidencias de infeccin genital por el VP han sido identificadas en el 38 % de las adolescentes femeninas activas sexualmente. La infeccin por el VP del cuello del tero ha sido estudiada intensamente por su asociacin con el carcinoma genital. Por razones hasta ahora no conocidas, la zona transicin del cuello donde el epitelio glandular columnar es reemplazado por el epitelio escamoso estratificado, es

particularmente sensible a la transformacin neoplsica despus de una infeccin por el VP. El ano tambin presenta una zona similar de transicin. La prevalencia del ADN/VP en las mujeres con carcinoma cervical es del 85 %. Los posibles factores de riesgo seran: la adquisicin de la infeccin en una edad temprana, alta paridad, y menos importantes, el hbito de fumar, el uso de anticonceptivos y las infecciones de transmisin sexual. El perodo de incubacin es desconocido, pero se estima que tiene un rango de 3 meses a varios aos. El virus adquirido por el neonato en el momento del parto puede no causar manifestaciones clnicas en varios aos. PATOGENIA El virus penetra en el epitelio por medio microabrasiones e infecta las stem-cells epiteliales que estn localizadas en la capa celular epitelial basal. En estas clulas y en sus progenitoras, el virus replica su ADN epismico usando dos protenas: E1 (precoz) y E2 (tarda). Cuando ocurra la diferenciacin de la replicacin de las clulas epiteliales a los queratinocitos maduros, la protena estructuralmente tarda E2, interviene y ensambla en el ncleo del virin maduro y es liberado en el interior de las clulas epiteliales superficiales. La infeccin del epitelio por el VP produce una falla en la diferenciacin de los queratinocitos, cuando estos llegan a los lagos superficiales de la piel. El epitelio infectado muestra una proliferacin de los lagos espumosos causando un aumento en el grosor del epitelio. El conocimiento de la transcripcin del VP estimula a comprender su forma de comportarse como los oncovirus. Muchas investigaciones se han dirigido hacia las regiones precoces de las protenas E6 y E7, pues ambas funcionan como factores de transactivacin que regulan la transformacin celular. Las interacciones complejas entre las protenas E6 y E7, transcriben las protenas, resultando en una perturbacin del proceso normal que regula la sntesis del ADN celular. Estas perturbaciones causadas por E6 y E7 se realizan por medio de la disrupcin de las oncoprotenas p53 y la protena del retinoblastoma (Rb) respectivamente, contribuyendo al desarrollo del cncer anogenital. Las lesiones causadas por el VP pueden ser agrupadas en: lesiones con poca malignidad potencial (genotipos 6 al 11) que causan verrugas genitales visibles exoflicas que muy infrecuentemente progresan a lesiones premalignas o malignas, mientras que otros genotipos como los 16, 18, 31, 33 y 35 estn fuertemente asociados con displasia cervical o malignidad. Las lesiones pueden estar infectadas por varios virus en forma simultnea. Las infecciones por VP de bajo riesgo tienen un alto porcentaje de cura espontnea, mientras que las de alto riesgo tienden a persistir. Se ha reportado un posible incremento de la incidencia de lesiones genitales de alto riesgo en los adolescentes, por lo que se hace necesario establecer programas de prevencin de las enfermedades de transmisin sexual en los adolescentes que incluyan las infecciones por VP. MANIFESTACIONES CLNICAS Las lesiones de piel caractersticas de la infeccin por el VP son; proliferantes, populosas e hiperqueratsicas. Pueden ser nicas o mltiples y limitadas a zonas anatmicas propias de la infeccin por el VP. En las mucosas, las lesiones suelen ser ms benignas y tienen un aspecto de coliflor. La infeccin por el VP humano produce tumores epiteliales (verrugas) de la piel y membranas mucosas. Las verrugas no genitales cutneas incluyen: verrugas cutneas, plantares, verrugas planas, filiformes y epidermodisplasia verruciformes. Cuando el virus toma las mucosas se

pueden localizar en: regin ano-rectal, oral, nasal, conjuntiva y tambin en el aparato respiratorio (papilomatosis). Las verrugas comunes de la piel adoptan formas variadas: forma de cpula, con proyecciones cnicas que le dan el aspecto a su superficie un aspecto rugoso. Frecuentemente son mltiples y asintomticas, localizndose en las manos y alrededor o debajo de las uas. Cuando se trombosan, las pequeas venas drmicas aparecen en las verrugas como unos puntos negros. Las verrugas de la planta de los pies pueden ser dolorosas y se acompaan de marcada hiperqueratosis con algunos puntos negros. Las verrugas planas (verrugas juveniles) se localizan en la cara y las extremidades en los nios y adolescentes, son pequeas, mltiples, indoloras y raramente adquieren formas papilomatosas. Las verrugas filiformes se localizan en la cara y el cuello. Las caractersticas clnicas de la infeccin ano-rectal varan de una infeccin prcticamente inaparente a una lesin conocida como "condiloma acuminado" que se caracteriza por ser una verruga que presenta una superficie parecida a la coliflor y del color de la piel, que vara en tamao desde unos pocos milmetros a varios centmetros de dimetro. En los varones, puede localizarse en el cuerpo del pene, en el meato, en el escroto y en el rea perineal. Tambin puede localizarse en las mrgenes del ano que puede ser un signo de abuso sexual. En las hembras, las localizaciones ms frecuentes son: en los labios mayores, reas perianales, y ms raro en la vagina y el cuello uterino. La mayora de las verrugas anogenitales son asintomticas, pero en ocasiones causan prurito, sensacin de quemadura, dolor local o sangramientos. El condiloma acuminado ha sido reportado al nacer y en el perodo perinatal. El ADN del VP ha sido identificado en la mucosa nasofarngea, mucosa oral de los lactantes, en el lquido amnitico y orofaringe despus de un parto por cesrea. La mayora de las verrugas anogenitales en los nios son producidas por los serotipos 6 11, ms raramente por el serotipo 2 en los nios mayores. Algunos tipos del VP estn asociados con la displasia genital y el carcinoma cervical, aunque virtualmente todos los tipos de VP genitales estn asociados con la neoplasia intraepitelial, pero sobretodo los serotipos 16 y 18 (70 %). Papiloma larngeo Es una neoplasia benigna epitelial, que consiste en un ncleo central de tejido conjuntivo fibroso cubierto por un epitelio escamoso. Las cuerdas vocales es el sitio ms frecuentemente afectado. Clnicamente se caracteriza por presentar manifestaciones clnicas relacionadas con la obstruccin de las vas areas, frecuentes recurrencias y tendencia a diseminarse por el aparato respiratorio. Se ha reportado un mayor riesgo de malignidad. Los cambios de la voz y la presencia de un llanto anormal son sntomas claves. Se describen dos formas clnicas: la forma juvenil y la adulta. La forma juvenil se presenta en los nios menores de 5 aos. El 28 % se presenta en los menores de 6 meses y el 57 % en los menores de 2 aos. El 80 % de los casos de papiloma larngeo son producidos por los serotipos 6 y 11 del VP. Epidermodisplasia verruciforme

Es una enfermedad rara que se caracteriza por lesiones extensas de la piel inducidas por el VP. Las lesiones pueden recordar las verrugas planas, pero preferentemente simula la tia versicolor cubriendo el torso y las extremidades. Se cree que esta enfermedad es el resultado de una deficiencia de la inmunidad mediada por clulas. Suele aparecer durante la primera dcada de la vida, pero su transformacin maligna siempre se desarrolla en la edad adulta, en la tercera parte de los casos. Los tipos 5, 8, 14, 17, y 20 del VP son los tipos ms frecuentes aislados y como dato interesante los pacientes de la raza negra no desarrollan tumores epiteliales malignos a partir de esta lesin. Neoplasia cervical intraepitelial Se trata de un estado permisible de displasia cervical. Es un diagnstico citopatolgico usado para identificar la cantidad de epitelio envuelto en cambios displsticos. La manifestacin ms comn producida por PV es una infeccin latente que se identifica por la presencia del PV/ADN sin ninguna lesin demostrable. Aproximadamente el 20 % de las adolescentes sexualmente activas presentan este tipo de infeccin. La lesin ms frecuente detectada clnicamente en las adolescentes y/o mujeres es la llamada lesin escamosa intraepitelial de menor grado, que estar presente en el 25 % de las adolescentes infectadas. Esta lesin es considerada como cambios celulares benignos asociados al PV que la mayora regresan de forma espontnea sin ningn tipo de tratamiento. Menos frecuentemente el PV produce cambios celulares ms severos, es la llamada lesin escamosa intraepitelial de alto grado. Es considerada como una lesin precancerosa que raramente progresa a cncer invasivo, que se presenta en el 0,4 a 3 % de las mujeres sexualmente activas, mientras que el cncer invasivo se presenta en el 14/100 000 de las mujeres adultas. En los nios estos porcentajes son casi cero. El PV est ligado a varios carcinomas in situ del aparato genital en el hombre y la mujer e incluye: carcinoma del pene, escroto, vulva y ano. DIAGNSTICO En la mayora de los casos el diagnstico es clnico. En su localizacin genital puede utilizarse la colposcopia con aplicacin de cido actico al 3 5 % (vinagre) que hace que la lesin se torne blanquecina. No es especfica y se reportan falsos positivos. En casos de dudas debe utilizarse el estudio histolgico por biopsia. Estn disponibles test para la deteccin del cido nucleico del PV en las clulas cervicales. El diagnstico de la lesiones cervicales LIE (lesiones intraepiteliales escamosas) o el cncer se identifican por medio de los test citolgicos. Se trata de un screening no confirmatorio y se indican despus del inicio de la actividad sexual. El lmite superior para el test es de 18 a 21 aos para identificar aquellas mujeres que no tienen actividad sexual relevante. TRATAMIENTO La mayora de las verrugas no-genitales regresan espontneamente, pero en ocasiones persisten por meses o aos. El tratamiento en estos casos no est bien definido. Algunos se basan en la destruccin fsica o qumica del epitelio infectado como la aplicacin de cido saliclico o la crioterapia con nitrgeno lquido. El tratamiento diario con tretinoin ha sido til en el tratamiento de las verrugas planas diseminadas en el nio. Debe evitarse en todo lo posible el deterioro cosmtico que pudiera presentarse en el curso del tratamiento.

La cimetidina oral a dosis moderadamente elevadas (25 a 40 mg/kg/da/2 a 3 meses) se ha empleado en casos de verrugas refractarias, pero su eficacia no ha sido demostrada por ensayos clnicos controlados. El tratamiento ptimo de las verrugas ano-rectales no ha sido identificado. Una minora regresa espontneamente en algunos meses. La aplicacin de resinas de podophyllum o el podofilox (el mayor ingrediente citotxico de la resina de podophyllum) suele ser el tratamiento inicial. Otras modalidades seran: crioterapia, cido tricloroactico, imiquimod, electrocauterio, lasser y el tratamiento quirrgico. Aunque muchas formas de tratamiento pueden ser efectivas como tratamiento inicial, ninguna erradica la infeccin por el VP del tejido normal alrededor de la lesin. Por lo tanto, las recurrencias son frecuentes probablemente por reactivacin y no por reinfeccin. La infeccin por el VP de la cerviz en las adolescentes es frecuente y puede estar asociado con una displasia epitelial. por lo que deben ser tratados por ginecoobstetras especializados en esta patologa. La papilomatosis larngea es difcil de tratar. Las recurrencias locales son muy frecuentes y se hacen necesarios procederes quirrgicos. La diseminacin de la infeccin a la trquea, bronquios o parnquima pulmonar es rara. El interfern puede ser de beneficio en pacientes con recurrencias frecuentes. Interfern. Los interferones INFs tienen actividad antiproliferativa y antiviral, y se han reportado varios ensayos clnicos sobre su utilidad en la infeccin por el VP. Su empleo puede ser indicado de forma tpica, intralesin y sistmica, a dosis variadas en los pacientes con condiloma y en la displasia cervical. Los resultados del interfern intralesin son contradictorios. Para algunos el 60 % de las lesiones remiten, comparado con el 20 % en los controles placebos. Las recadas se presentan entre el 20 y 30 %. Todos los INFs (, y ) son igualmente efectivos. En los pacientes con lesiones mltiples o en las recurrentes, los INFs son menos efectivos. Tampoco son efectivos en los pacientes inmunodeprimidos y en los VIHpositivos. Estudios controlados del empleo del interfern en forma sistmica demuestran una remisin completa por 3 meses en el 20 % de los casos. Se considera que la monoterapia con los INFs acelera la remisin en aquellos pacientes con antecedentes previos de remisiones, pero no aumenta significativamente el rate de curacin. Los ensayos clnicos con el INF como monoterapia en la papilomatosis larngea han sido pocos. Un estudio seala beneficios significativos en pacientes tratados con una dosis de 5 M U/m2 por 28 das. En general los resultados son contradictorios. PRONSTICO Las lesiones por el PV recurren a pesar de todas las formas de tratamiento empleadas y en el 50 % de los infectados se presenta una segunda o tercera recurrencia. Esto debe ser conocimiento de los familiares. El pronstico de la infeccin cervical es mucho mejor con el 80 al 90 % de curaciones despus de un simple tratamiento. Las infecciones severas y recurrentes deben orientar hacia un estudio de su estado inmunolgico. PREVENCIN

Vacunacin. En el momento actual existen dos tipos de vacunas. Las vacunas profilcticas que previenen la adquisicin del virus y que por mtodos de ADN recombinante se ha aislado la protena L1 mayor de la cpsida (virus-like particle) que imita la estructura del virus natural y produce altos ttulos de anticuerpos neutralizantes especficos; y las teraputicas (en fase de investigacin), que se emplearan para erradicar las clulas infectadas. Estas vacunas teraputicas utilizan los mecanismos efectores mediados por las clulas T antgeno especficos que usa el sistema inmune para controlar y erradicar la infeccin que incluyen las clulas T CD8 citotxicas y la secrecin de citoquinas. Las vacunas profilcticas estn licenciadas en algunos pases. Existen dos tipos: la cuatrivalente (Merck) contra los serotipos 6, 11, 16 y 18; y la bivalente (GlaxoSmith Klein) contra los serotipos 16 y 18. Ambas se administran en 3 dosis (0 a 1/2 a 6 meses) y a la misma dosis 0,5 mL. Estudios clnicos han demostrado que ambas vacunas son altamente efectivas. La edad de administracin se discute. Si se administra a los 11 a 12 aos es un esfuerzo por producir inmunidad antes de que el adolescente sea sexualmente activo que es cuando suele adquirirse la infeccin. Segn estudios, el 7,4 % de los adolescentes inician la actividad sexual antes de los 13 aos, la tercera parte durante el 9no. grado escolar y las dos terceras partes al final del preuniversitario. La introduccin de la vacuna no elimina la necesidad del empleo del test de screening del cncer cervical, que contina siendo esencial para detectar el cncer u otras lesiones precancerosas causadas por otras cepas del VP, as como cualquier cncer en mujeres no vacunadas. Virus herpes simples (VHS) Es una infeccin habitualmente benigna, producida por los virus herpes tipos 1 y 2, caracterizada por una variedad de manifestaciones clnicas, con toma de piel, mucosas, ojos, aparato genital, SNC; y en pacientes inmunodeprimidos, infecciones sistmicas severas. Tiene un perodo de infeccin primaria (habitualmente asintomtica) seguida de una fase de latencia de duracin variable y una tendencia a presentar recadas localizadas. CAUSA El VHS es un virus de doble cadena de ADN, que es miembro de la familia delHerpesviridae. Esta familia se clasifica en 3 subfamilias: la Alphaherpesvirinae,Betaherpesvirinae y la Gammaherpesvirinae. El VH-1 y el VH-2 pertenecen a la subfamilia Alphaherpesvirinae y al genus Simplevirus. El virin tiene 4 componentes: El core que contiene el ADN viral. La capsida que envuelve al ADN y consta de 262 capsmeros y le da una simetra icosapentahedral al virus, una capa excntrica de protenas llamada tegumento adherida a la capsida y una envoltura formada como una bicapa compuesta de poliaminas, lpidos y glicoprotenas . Estas ltimas le confieren las propiedades antignicas distintivas de cada tipo de virus. Las glicoprotenas estructurales se enumeran de la letra B a la L, algunas de ellas son tipo especficas (gB), algunas criticas para la interaccin virus-clula (gB-gD-g-H y g-L) y otras como receptoras para el complemento (gC) o de la porcin Fc de las inmunoglobulinas. Algunas de estas glicoprotenas son inmunognicas y se usan en los test serolgicos tipo especficos (gG) o como candidatas a vacunas (gB o gD). En general, los virus del genus Simplevirus se caracterizan por su ciclo de replicacin corto, su habilidad para destruir las clulas infectadas, establecer infecciones latentes y replicarse en el SNC.

La secuencia de homologa entre el VHS-1 y el 2 es aproximadamente del 50 %. Las infecciones por el VHS-1 usualmente toman la cara y la piel por encima de la cintura; sin embargo, el nmero de infecciones genitales por este virus est en aumento. Las infecciones por el VHS-2 usualmente toman los genitales y la piel por debajo de la cintura en los adolescentes y adultos sexualmente activos. Es el agente causal ms comn de la infeccin neonatal. La infeccin por el VHS se caracteriza por una fase aguda con replicacin rpida en el sitio de contacto. El virus se siembra e infecta los ganglios regionales nerviosos y establece la infeccin latente. Durante la infeccin latente, el ADN viral y el ARN transcripto son detectables; sin embargo, no se producen protenas virales. EPIDEMIOLOGA Neonatal. La incidencia de la infeccin neonatal se estima con un rango de 1/3 000 a 1/20 000 nacidos vivos. Es ms frecuente en los prematuros. Su transmisin ocurre durante el nacimiento a travs del canal del parto infectado (85 %), por una infeccin intratero (5 %) o una infeccin posneonatal (10 %). El 75 % de las infecciones son causadas por el VH-2 y el 25 % por el VH-1, ms raramente por ambos virus. Las infecciones intrauterinas como causa de malformaciones congnitas han sido implicadas en raros casos. El riesgo de adquirir la infeccin en el momento del parto de una madre con infeccin primaria en sus genitales es del 33 al 50 %, mientras que en caso de reinfeccin es mucho menor de 0 a 5%. El diagnstico entre infeccin primaria y reinfeccin, por la clnica, es casi imposible. Perodo posneonatal. El VHS se transmite por personas sintomticas o asintomticas, con infecciones primarias o recurrentes. La infeccin por el VH-1 usualmente se produce del contacto directo con las secreciones orales infectadas o con las lesiones. La infeccin por el VH-2 se produce por contacto directo con las secreciones genitales infectadas o lesiones mediante la actividad sexual. Infecciones genitales por el VH-1 en los nios puede ser el resultado de la autoinoculacin del virus de la boca, mientras que el abuso sexual siempre debe ser considerado en los nios prepuberales con infecciones genitales por el VH-2. Los virus aislados de los genitales en los nios deben ser tipados para diferenciar el tipo-1 del tipo-2. Normalmente, el VH-1 se adquiere durante los primeros aos en grupos con bajo nivel socioeconmico. Los pacientes con gingivoestomatitis o herpes genital eliminan el virus por una semana y a veces por varias. Los pacientes con infecciones recurrentes lo eliminan por perodos ms cortos, 2 3 das. Las infecciones asintomticas reactivadas en personas infectadas son frecuentes y persisten de por vida. La infeccin genital por el VH-2 usualmente se produce por contacto sexual, mientras que la infeccin genital por el VH-1 resulta del contacto oral-genital. La infeccin genital por el VH-2 recurre ms frecuentemente que la infeccin por el VH-1. FISIOPATOLOGA La infeccin primaria por el VHS ocurre por contacto directo del virus con la superficie de las mucosas o con la piel escoriada; sucede as una replicacin viral en el sitio de la infeccin. Esta se puede manifestar en el nio por una gingivoestomatitis, luego la capsida del virus se desenvuelve y es conducido por las fibras nerviosas sensoriales a travs de un sistema rpido de transporte retrgado y se establece en la raz del ganglio dorsal (sacro o germinal segn el tipo de infeccin) donde despus de varias replicaciones virales acompaadas de una respuesta

inmune que evita la muerte celular, el genoma del virus se establece en el ganglio en estado de latencia de por vida. Se le reconocen a los herpes virus simples 3 tipos de infecciones: la infeccin primaria, la primera infeccin no primaria y la infeccin recurrente. La infeccin primaria. Es la primera experiencia con el VHS y, por lo tanto, es seronegativa en los pacientes susceptibles y en la mayora de los casos se manifiesta como una infeccin asintomtica (subclnica), otras veces presentan lesiones locales superficiales acompaadas de distintos grados de manifestaciones sistmicas. En los neonatos, nios malnutridos severos y en los inmunocomprometidos, una forma sistmica de infeccin puede ocurrir sin lesiones superficiales. En los casos no fatales se desarrolla una respuesta de la inmunidad celular y aparecen los anticuerpos circulantes. La 1ra. infeccin no primaria. Es la infeccin que se presenta en pacientes con inmunidad para un tipo de uno de los 2 virus herpes (infeccin previa con el VHS tipo 1), pero la infeccin actual se produce por el VHS tipo 2. Estas infecciones son menos severas que las primarias. En las embarazadas prximas a parir, la 1ra. infeccin no primaria puede producir una forma infecciosa severa en el RN debido a la ausencia anticuerpos tipo especficos. La infeccin recurrente. Representa una reactivacin de una infeccin latente en un paciente inmune con anticuerpos especficos circulantes. La reactivacin sigue a muchos estmulos no especficos, como son los cambios ambientales y en el medio endgeno: fiebre, menstruacin y el estrs fsico o emocional. Los pacientes inmunocomprometidos, sobre todo aquellos que presentan disfuncin de la inmunidad celular y de los linfocitos NK las lesiones pueden ser progresivas. La reactivacin viral puede presentarse sin manifestaciones clnicas presentando solo eliminacin viral asintomtica. Los cambios patognicos varan de acuerdo con el tejido infectado. En general, la lesin especfica se caracteriza por la presencia de los cuerpos de inclusin citoplasmticos, que no son ms que masas homogneas colocadas en medio de los ncleos severamente desorganizados, en los cuales la cromatina margina a la membrana nuclear. Alrededor de la lesin especifica estn presentes evidencias de reaccin inflamatoria aguda. En la piel y las mucosas la lesin tpica es una vescula unilobar, tensa en la piel, y clulas epiteliales balonadas que contienen inclusiones intranucleares, que pueden observarse sobretodo en las mrgenes de las vesculas. El contenido de lquido de las vesculas est constituido por clulas epiteliales infectadas incluyendo clulas gigantes multinucleadas y leucocitos. En el corium no hay necrosis, pero los capilares estn dilatados y presentan infiltrados de clulas mononucleares y polinucleares. En las mucosas, debido a la maceracin, se presenta una salida precoz del lquido de las vesculas, que las colapsa, sobre todo las llenas de fibrina. Las clulas edematosas forman una cubierta gris sobre la lesin ulcerosa. En los pacientes con buena respuesta inmune las lesiones pueden ser localizadas en la piel y las mucosas. La diseminacin hematgena del virus se presenta principalmente en los RN malnutridos severos, en las enfermedades de la piel (eczema), y en las disfunciones inmunes de las clulas T. En estos casos, el virus se disemina a partir del sitio de entrada y llega a los rganos

susceptibles. El virus prolifera en estos rganos y se presenta una virosis secundaria con evidencias marcadas de destruccin celular. Es posible que en un grupo de casos tenga una va de transmisin neurognica del virus al cerebro (se excluyen los neonatos). MANIFESTACIONES CLNICAS Gran parte de las manifestaciones clnicas de la infeccin primaria por el VHS son asintomticas. Gingivoestomatitis. Es la forma clnica ms frecuente en los nios despus del perodo neonatal causada por el VH-1. Se caracteriza por encas tumefactas, eritematosas, dolorosas y la presencia de mltiples vesculas en la mucosa bucal, labial, encas, velo del paladar y los labios. Esta lesin inicial es raramente observada por su rpida ruptura y aparicin de las lesiones ulcerosas de tamao variable entre 2 y 10 mm de dimetro. Son mltiples, dolorosas y cubiertas en ocasiones por una membrana amarillo-grissea que sangran con facilidad. Estas lesiones se localizan preferentemente en las encas y la lengua, aunque afectan cualquier sitio de la mucosa oral y el istmo de las fauces y se extienden, en ocasiones, hacia los labios y regiones peribucales. Como sntomas asociados se sealan: salivacin, rechazo a los alimentos y halitosis, acompaado de fiebre elevada. Otras veces el inicio es insidioso dado por fiebre e irritabilidad 1 a 2 das antes de la aparicin de las lesiones tpicas. Las adenopatas regionales son frecuentes. Las lesiones ulcerosas pueden coalecer y formar grandes erosiones mucosas. La disfagia puede asociarse con deshidratacin. Las lesiones no se asocian a cicatrices y las complicaciones multiorgnicas son raras. Muchos nios se recuperan espontneamente en 10 a 20 das (Fig. 113.5).

Fig. 113.5. Estomatitis herptica. Faringitis herptica. En algunos casos raros sobretodo en los adolescentes especialmente en la edad escolar, las lceras se desarrollan en las amgdalas y sus pilares con un exudado gris, que se confunden con amigdalitis aguda posestreptococcica, la infeccin por VEB o con la herpargina, sin embargo, la faringitis herptica raramente cursa aislada y la presencia de lesiones en otras localizaciones de la mucosa oral establecen el diagnstico. Es ms frecuente en las infecciones por el VHS-2 por la frecuencia del sexo urogenital tanto en heterosexuales como en los homosexuales. Lesiones digestivas. La ms frecuente en pacientes no inmunocomprometidos es la esofagitis, que se manifiesta por odinofagia, dolor retroesternal o subxifoideo y rechazo a los alimentos. Las lesiones de la piel pueden estar ausentes. En la esofagoscopia se observan lceras con exudado fibrinoide o ms raramente sanguinolento. Cura en 5 a 7 das sin terapia especfica. La infeccin ano-rectal puede ser identificada en los homosexuales y raramente la hepatitis habitualmente severa asociada a fiebre alta, leucopenia y trombocitopenia.

Lesiones oculares. La conjuntivitis y la queratoconjuntivitis se pueden presentar como manifestaciones de la infeccin primaria o recurrente de la infeccin. La conjuntiva se presenta tumefacta y congestiva, con escaso o ningn exudado purulento. En la infeccin primaria, el ganglio preauricular est aumentado y doloroso. Las lesiones corneales pueden ser superficiales o profundas. Su diagnstico se sospecha por la presencia de vesculas herpticas en los labios o prpados y se confirma por el aislamiento del virus. Las cataratas, uvetis y coriorretinitis han sido descritas en nios recin nacidos. Lesiones de piel y mucosas. Su localizacin ms frecuente es en la regin peribucal acompaada de estomatitis o no y tienen una duracin de 7 a 10 das, sin secuelas locales (cicatrices), excepto despus de repetidos ataques o infeccin secundaria. La lesin tiende a recurrir en el mismo lugar, particularmente en las uniones muco-cutneas. Pero tambin puede localizarse en otros lugares. La lesin primaria puede presentarse en forma de erupcin vesicular generalizada, en la cual las lesiones son pequeas y pueden continuar apareciendo durante 2 a 3 semanas. Si las manifestaciones sistmicas son moderadas, debe ser diferenciada de la varicela. Lesiones por inoculacin del virus. En contraste con la mucosa urogenital, la epidermis intacta es relativamente resistente a la infeccin por el VHS. Uno de los sitios ms frecuentes de inoculacin son los dedos y la lesin ms frecuente es el panadizo herptico. Estas lesiones de la mano se producen en dos grupos de edades: en los nios pequeos por autoinoculacin cuando se chupa el dedo en presencia de estomatitis y en las mujeres con infeccin genital recurrente por el VH-2 y una historia de herpes genital. Primoinfeccin por el VHS-2 Herpes virus genital. El VH-2 es el responsable de la mayora de las infecciones genitales herpticas en los adolescentes y los adultos jvenes. Se transmite por contacto sexual. El sello de la infeccin genital primaria es la aparicin de mltiples vesculas dolorosas agrupadas en una superficie inflamada. Estas lesiones rpidamente se rompen y se convierten en costras. En ocasiones, se asocian con prurito, disria, secreciones vaginales y adenopatas regionales dolorosas. En los hombres, las lesiones pueden aparecer en el prepucio y el glande. En ambos sexos, la infeccin puede presentarse en otras localizaciones tanto genitales como perianales. La curacin completa de las lesiones no ocurre hasta un promedio de 19 das, siendo ms corto en los varones (Fig. 113.6).

Fig. 113.6. Lesiones de la infeccin por el herpes virus en los genitales. Recurrencias de la infeccin por el VHS-1 Se localizan en la piel de la cara y los labios como lesiones papulovesiculosas de moderada intensidad, vulgarmente conocidas como mal de garganta o vesculas por fiebre y ocasionalmente como lceras orales. Estas lesiones se presentan entre el 16 y el 45 % de los adultos, el 25 % de los cuales presentan ms de 2 recrudecencias en un ao.

En resumen, el herpes labial y la estomatitis herptica recurrentes se caracterizan por la aparicin de un nmero variable de lesiones vesiculosas superficiales sobre una base eritematosa, que evolucionan hacia la formacin de lceras y costras tpicas que curan en unos das. Estas lesiones semejantes a la infeccin primaria son igualmente dolorosas, pero mejor toleradas y de evolucin ms rpida y corta. Raramente pueden presentarse recurrencias del herpes corneal. Las reactivaciones pueden precipitarse por distintos tipos de estrs: fiebre, alteraciones fisiolgicas o enfermedades intercurrentes. Los pacientes inmunocomprometidos presentan formas severas. Recurrencias de la infeccin por VHS-2 La recurrencias del herpes genital y el primer episodio de lesiones genitales por el VHS en pacientes con antecedentes de infeccin primaria orolabial o genital oculta, son usualmente moderadas y ms breves que la infeccin primaria. Aproximadamente el 98 % de las recurrencias de las lesiones genitales son producidas por el VH-2, debido a que las recurrencias por este virus son ms rpidas y precoces que las del VH-1 en esta localizacin genital. La invasin extragenital por el VHS genital es comn; ocurre en el 26 % de las mujeres y en el 10 % de los varones. Los que presentan faringitis por este virus se debe a contacto orogenital. La cervicitis erosiva es frecuente. MANIFESTACIONES CLNICAS NEONATALES Un gran nmero de casos de infeccin perinatal, ocurre por medio de la infeccin durante el parto y en el 75 al 80 % son producidas por el HVS tipo-2. En el momento del parto, del 0,2 al 0,4 % de las mujeres eliminan el virus por su aparato genital y este porcentaje aumenta del 1 al 2 % si est presente una historia de infeccin por herpes genital en la mujer. La clasificacin de la enfermedad genital determina el rate de ataque del RN nacido por va vaginal en una gestante que elimina el virus. La infeccin materna primaria o mediante el 1er. episodio de herpes genital (no presencia de anticuerpos al virus que se elimina) tiene un alto rate de ataque (33 al 50 %). La infeccin materna recurrente tiene un rate de ataque del 1 al 3 %. Solo del 15 al 20 % de las mujeres que paren un RN infectado, tienen una historia de infeccin, y aproximadamente solo el 25 % tienen algn sntoma relevante en el momento del parto. De las 3 categoras mayores, la infeccin de la piel, ojos o boca y tambin las formas diseminadas, ocurren como promedio a los 11 das del posparto, mientras que las localizadas al SNC se presentan como promedio a los 17 das. El sello de infeccin neonatal (vescula -lcera) est presente solo entre el 30 y el 40 % al inicio de la infeccin y una tercera parte nunca los presentan. La infeccin en los recin nacidos se presenta por las siguientes categoras mayores:

Enfermedad diseminada con toma multiorgnica, preferentemente el hgado y los pulmones (25 % de los casos). Enfermedad localizada en el SNC (35 % de los casos). Enfermedad localizada en la piel, ojos y boca (40 % de los casos).

Debe sealarse que se pueden presentar formas mezcladas de distintas categoras. En muchos casos de formas diseminadas o con toma del SNC, las lesiones en la piel no se desarrollan o se presentan tardamente. En ausencias de estas, el diagnstico de infeccin neonatal por el VHS es difcil. La forma diseminada debe ser considerada en los neonatos con sndrome de sepsis, disfuncin heptica severa y cultivos bacterianos negativos. Tambin debe tenerse presente en el diagnstico diferencial como el agente causal en neonatos febriles, con irritabilidad y LCR anormal, especialmente se presentan convulsiones. La infeccin asintomtica es muy rara, si es que existe en los neonatos. La infeccin herptica neonatal es casi siempre severa con alto grado de mortalidad y morbilidad, an cuando se haya administrado terapia antiviral. Lesiones recurrentes en la piel y secuelas del SNC son frecuentes durante los primeros 6 meses de vida. No se reportan neonatos fallecidos por infecciones locales. Cuando se toma el SNC, la mortalidad es del 15 % y en las formas sistmicas es del 57 %. Otros predictores de mortalidad incluyen: prematuridad, neumonitis, coagulacin intravascular diseminada y coma. Las secuelas ms importantes son: retardo psicomotor, espasticidad, ceguera y trastornos del aprendizaje. Los sntomas iniciales se presentan en cualquier momento entre el nacimiento y las primeras 4 semanas de vida. La forma diseminada tiene el comienzo ms precoz (primera semana). La infeccin del SNC se presenta entre la 2da. o 3ra. semana. Eczema herptico (erupcin variceliforme de Kaposi). Constituye la manifestacin ms severa del "herpes traumtico" y se debe a la diseminacin de la infeccin, generalmente primaria, por el VHS en la piel eczematosa. Con la aparicin de fiebre, postracin y lesiones vesiculosas en un nio con eczema debe tenerse siempre presente una infeccin secundaria por el VHS. Aunque variable en severidad, el eczema herptico es en ocasiones fulminante y fatal, especialmente cuando grandes reas de la piel son invadidas. La muerte puede presentarse por profundas alteraciones fisiolgicas con prdidas de lquidos, electrlitos y protenas, por invasin del SNC u otros rganos o por infeccin secundaria. Eritema multiforme. En algunos nios, la infeccin recurrente es seguida por la presencia del eritema multiforme, documentado por medio de la identificacin del ADN/VHS por el PCR en la biopsia de piel. Este se desarrolla 10 das despus de la infeccin recurrente. Comienza por ppulas eritematosas que evolucionan hacia las lesiones tpicas del eritema multiforme. Se pueden presentar lceras en las mucosas. La terapia antiviral (acyclovir) es til cuando se administra precozmente. Encefalitis herptica. La invasin del SNC casi siempre es responsabilidad de una infeccin primaria por el VHS. Raramente puede ser el resultado de una infeccin recurrente. La infeccin en los neonatos puede ser causada por ambos virus, pero en los nios mayores y en los adultos la infeccin es producida por el VH-1. Es la causa ms frecuente de encefalitis focal espordica en el nio. Ocurre con una tasa de 2 a 4 casos/milln/ao. Todas las edades son afectadas, pero es ms frecuente en los nios menores de 6 meses y menor en los mayores de 40 aos. FISIOPATOLOGA

La infeccin por el VH-2 en el recin nacido se relaciona con una diseminacin hematgena formando parte de una infeccin sistmica. Por el contrario, cuando la infeccin est localizada en el SNC, la transmisin suele ser transneuronal con afectacin unitemporal al inicio y si progresa se hace bitemporal. El aparato olfatorio suele ser una va de acceso del virus al cerebro en los pacientes infectados por el VHS1. Otra forma de transmisin pudiera ser por la reactivacin del genoma viral en el ganglio trigeminal, con propagacin a travs del trigmino a los lbulos frontales y temporales. Esta forma de transmisin se presenta tambin en los nios mayores y en los adultos. La encefalitis herptica no parece ser ms frecuente en los pacientes inmunodeprimidos, pero su incidencia pudiera estar aumentada en los pacientes VIHpositivos. MANIFESTACIONES CLNICAS Las alteraciones de la conciencia y las convulsiones son los signos ms importantes. Fiebre mayor de 39 400 est presente en el 94 % de los pacientes. Las convulsiones estn presentes en el 70 % de los casos en el momento del diagnstico que pueden ser, generalizadas, focales o mixtas. El 40 % presentan signos focales con predileccin por el lbulo temporal, que se manifiesta por las manifestaciones clnicas siguientes: afasia, anosmia y epilepsia del lbulo temporal. Los signos menngeos son raros. En el recin nacido, la infeccin es menos localizada y no son frecuentes los sntomas focales. Se han reportado casos de encefalitis herptica con manifestaciones clnicas no usuales: encefalitis del tallo cerebral, encefalitis crnica y encefalitis a forma psictica. EXMENES DE LABORATORIO El LCR es anormal entre el 90 y el 97 % de los casos, sin embargo, la presencia de un lquido normal en un nio compatible clnicamente con infeccin por el VHS no excluye el diagnstico y debe ser repetida. En los inicios, las protenas en el LCR estn elevadas (63 %), con glucosa normal (94 %). El conteo de los polinucleares y los linfocitos se comportan en igual forma que otras infecciones no bacterianas del SNC. Es frecuente la presencia de hemates en el LCR. El EEG la mayora de las veces es anormal con signos focales en focos especficos temporales. Tiene una sensibilidad del 84 % y una especificidad de 32,5 %. La tomografa axial computarizada (TAC) presenta: anormalidades focales temporales, temporoparietales y parietales. Otras veces, lesiones hemisfricas u occipitoparietales. Raramente trombosis de la arteria basilar con infartos asociados. La resonancia magntica es casi siempre anormal, aunque se han reportado casos normales con positividad posterior, sobre todo en las encefalitis del tallo cerebral. Debido a que el pronstico de la encefalitis por el VHS depende del estado del paciente en el momento de iniciar el tratamiento especfico (acyclovir), este debe iniciarse empricamente utilizando la va i.v. cuando este diagnstico se sospeche. Se hace necesario un diagnstico especfico precoz para evitar el uso innecesario del acyclovir. Hasta hace poco tiempo, la biopsia del cerebro era el nico mtodo capaz de confirmar el diagnstico precoz de la infeccin. Los mtodos de cultivo y serolgicos necesitan como promedio 7 das para dar resultados positivos, por lo que no son tiles para un diagnstico precoz.

Actualmente, se considera que la determinacin del ADN del virus por el PCR en el LCR es el examen disponible para el diagnstico precoz dada su sensibilidad y especificidad y no requiere de mtodos invasivos como la biopsia. TRATAMIENTO (ESPECFICO) Acyclovir:

Cpsulas: 200 mg. Tabletas: 800 mg. Suspensin: 200 mg/5 mL. Pomada: 5 % (15 g). Inyectable: 500 mg/10 mL (contiene 4,2 mEq de Na/1g de la droga).

Inmunocompetentes

Infeccin neonatal y encefalitis por el VHS: Todas las edades: 30 mg/kg/da o 1 500 mg/m2/da dividida cada 8h/14 a 21 das. Va i.v. Infeccin mucocutnea por el VHS (incluye la infeccin genital): Va i.v. 15 mg/kg/da o 750 mg/m2/da dividida cada 8h/7 das. Va oral. 1 200 mg/da dividida cada 8h/7 a 10 das. Recurrencias: Va oral: 1 200 mg/da /dividida cada 8h/5 das Tratamiento supresivo crnico: Va oral: 800 a 1000 mg/da/div. 2-5 veces al da/un ao.

Inmunocomprometidos Va i.v. 750 a 1 500 mg/m2/da dividida cada 8h /7 a 14 das. Va oral: 1 000 mg/m2/da dividida 3 a 5 veces da/7 a 14 das. Dosis mxima en nios: Va oral: 80 mg/kg/da. Nuevos agentes antivirales: Estn disponibles nuevos agentes antivirales para el tratamiento de las infecciones por el VHS en los adultos y en los adolescentes. En los nios pequeos no estn bien establecidas las dosis. Se han empleado con buenos resultados en el herpes genital en el adolescente y en el herpes zoster.

Valacyclovir: 1000 mg/dosis, dos veces al da, va oral/7 a 10 das. Recurrencias: 500 mg/dosis, dos veces al da, va oral/3 a 5 das. Terapia supresiva: 500 a 1 000 mg/dosis, va oral/un ao. Famcyclovir: Herpes zoster: 500 mg/cada 8h/va oral/7 das. Herpes genital: 125 mg/cada 12h por va oral/ 5 das. Supresin de recurrencias: 250 mg/cada 12h/va oral/un ao.