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DISEO DE FARMACOS: VARIACION ESTRUCTURAL 2 Cap.

The Practice of Medicinal Chemistry C. G. Wermuth 1

VARIACION ESTRUCTURAL 2

3. OPTIMIZACION, RECURSOS 3.1. VARIACION HOMOLOGA 3.1.1. DERIVADOS ALIFATICOS 3.1.2. DERIVADOS CICLICOS 3.1.3. TIPOS DE EFECTO 3.2. TRANSFORMACIONES DE ANILLO 3.2.1. APERTURA-CIERRE DE ANILLO 3.2.2. CONTRACCIN Y EXPANSIN DE ANILLO 3.2.3. REORDENACION DE ANILLO 3.2.4. APROX. DISYUNTIVA Y CONJUNTIVA 3.2.5. RESTRICCION CONFORMACIONAL 3.3. VARIACION VINILOGA 3.4. VARIACION BIOISOSTERA 3.4.1. CONCEPTO 3.4.2. INTERCAMBIO DE ATOMO 3.4.3. INTERCAMBIO DE GRUPO FUNCIONAL 3.4.4. INTERCAMBIO DE ANILLO 3.4.5. ISOSTEROS NO CLASICOS 3.5. FARMACOS SIAMESES 3.5.1. TIPOS 2

BUSQUEDA DE PROTOTIPOS
VARIACION ESTRUCTURAL, METODOLOGIA

PROTOTIPO CABEZA DE SERIE

HIT

RELACIONES ESTR.-ACTIVIDAD 2 5 P1 3

SINTESIS

VALORACION BIOLOGICA

LEAD 6 FARMACO POTENCIAL PROTOTIPO AREA DIFERENTE

VARIACION ESTRUCTURAL 2

VALORES IC50 PARA EL RECEPTOR MUSCARNICO M1 (nM)

n-Hept

N R O N

n-Hex n-Pent n-Bu

IC50

n-Pro

CH3

Et Me 0 200 400 600 800 1000

VARIACIN HOMLOGA, derivados alifticos

VARIACION ESTRUCTURAL 2

AFINIDAD POR EL RECEPTOR A2 DE TROMBOXANO

Cl

CH3 N H3C N (CH2)n COOH

TAMAO n=0 n=1 n=2

IC50(nM) 1700 7.8 20

Cl

VARIACIN HOMLOGA derivados alifticos

VARIACION ESTRUCTURAL 2

H3C

CH3 N
+

O OH

O CH3

H O OH

H H3C N H
+

H3C O

(+)-tubocurarine

CURARE

Chondrodendron tomentosum
Parts Used: Leaf, Root

H3C + N H3C CH3

CH3 + N CH3 CH3 hexamethonium bloqueante ganglionar

H3C + N H3C CH3

CH3 + N CH3 CH3 decamethonium bloqueante neuromuscular

VARIACIN HOMLOGA, derivados alifticos

VARIACION ESTRUCTURAL 2

VALORES IC50 PARA INHIBIDORES ECA (nM)

n 0 1 2 3 4

IC50(nM) 19000 1700 19 4,8 8,1

O OH

HO O

N H

N O

VARIACIN HOMLOGA, derivados cclicos

VARIACION ESTRUCTURAL 2

ANALOGOS DE COLECISTOQUININA (nM)

Log P 3.88 4.44 5.00 5.55 6.11 6.67 7.23 8.34

IC50(nM) 12100 5170 520 190 125 85 247 1437

H N (CH2)n O H3C O O H N

4 5 6 7 8 9 10 12

VARIACIN HOMLOGA, derivados cclicos

VARIACION ESTRUCTURAL 2
ANALOGOS DE PAF-ACETER COMO ANTIAGREGANTES

1400 1400 1200 1200 1000 1000 800 800 600 600 400 400 200 200 0

O H3C O

O O P

n O

CH3
+ CH N CH3 3 CH3

O O

ACT. ANTIAGREGANTE ACT. ANTIAGREGANTE

0 0

10 15 10 15 LONGITUD DE CADENA n LONGITUD DE CADENA n

20 20

TIPOS DE EFECTO, VARIACIN HOMLOGA: curva con un mximo 9

VARIACION ESTRUCTURAL 2
DURACION DEL EFECTO ANESTESICO SOBRE CORNEA DE CONEJO (Min)

100 100 90 90 80 80 ACTIV IDAD ANES TES ICA ACTIV IDAD ANES TES ICA 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0 1 2 3 4 1 2 3 4 N CARBONOS DE R N CARBONOS DE R 5

CH3

H N O CH3

N R

TIPOS DE EFECTO, VARIACIN HOMLOGA: incremento continuo 10

VARIACION ESTRUCTURAL 2
ACTIVIDAD ESPASMOLTICA SOBRE INTESTINO AISLADO DE COBAYA
600 600

500 500 ACTIV IDAD ES P AS M OLITICA ACTIV IDAD ES P AS M OLITICA

OH O O R

400 400

300 300

200 200

100 100

0 0

2 4 6 2 4 6 N CARBONOS DE R N CARBONOS DE R

TIPOS DE EFECTO, VARIACIN HOMLOGA: incremento continuo 11

VARIACION ESTRUCTURAL 2
AFINIDAD CON EL RECEPTOR GABAA COMO ANTAGONISTAS

70 70 AFINIDAD DE GABAa ANTAGONIS TAS AFINIDAD DE GABAa ANTAGONISTAS 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0

(CH2)n NH O

OH

CH3

3 n

3 n

TIPOS DE EFECTO, VARIACIN HOMLOGA, curva no simtrica 12

VARIACION ESTRUCTURAL 2
QUINOLINAS CON ACTIVIDAD ANTIMALRICA

120 120 100 100 80 80 60 60 40 40 20 20 0

HN N

CH3 N CH3

O CH3

ACTIV IDAD ANTIM ALARICA ACTIV IDAD ANTIM ALARICA

0 0

6 n

6 n

10 10

12 12

TIPOS DE EFECTO, VARIACIN HOMLOGA: con actividad alternante 13

VARIACION ESTRUCTURAL 2
AFINIDAD SOBRE NEUTROFILOS PERIFERICOS HUMANOS COMO DESPLAZAMIENTO DE [3H]LTB4 A 0,1 Mm

60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0

N N O H3C
n

CH CH3 3

N H

OH H3C O

INHIBICION DE BINDING DE LTB4 INHIBICION DE BINDING DE LTB4

0 2

5
n

5
n

TIPO DE EFECTO, VARIACIN HOMLOGA, con actividad alternante 14

VARIACION ESTRUCTURAL 2
INVERSION DE ACTIVIDAD EN FENETILAMINAS

HIPERTENSOR ++ ++ + -----

HIPOTENSOR --+ + ++ ++ ++

OH

H N

HO OH

HIDROGENO METILO ETILO PROPILO ISOPROPILO BUTILO ISOBUTILO

TIPO DE EFECTO, VARIACIN HOMLOGA, inversin de actividad 15

VARIACION ESTRUCTURAL 2

H3 C O

N H3 C

CH3 CH3

Acetylcholine
H 3C H

H3C
O O N H3 C
+

CH3 CH3

N O

N H3 C

CH3 CH3

Carbachol Agonista colinrgico

Dibutoline Colinoltico

TIPO DE EFECTO, VARIACIN HOMLOGA con inversin de actividad 16

VARIACION ESTRUCTURAL 2
Cl N H N H3C NH NH NH2 CH3 oxid. Cl

NH NH N H3C N NH2 H3C Cicloguanilo (antimalrico) O

in vivo

Por que un sistema cclico Se parece a uno acclico?

Proguanilo (antimalrico, inactivo in vitro) O H3C CH3 H H H O O

O H3C CH3 H H H

K+

OH

O Canrenona

(antagonista aldosterona)

Canrenoato potsico

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analoga apertura/cierre de anillo 17

VARIACION ESTRUCTURAL 2
OH H O OH CH3 HO estradiol HO

H3C

H3C

(estrgeno)
H3C H3C O OH CH3 HO allenestrol

bisdehydro-doisynolic acid

CH3

OH

Pseudociclos

HO

H3C diethylstilbestrol

Open analogues of estradiol

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analoga apertura/cierre de anillo 18

VARIACION ESTRUCTURAL 2
CH3 N O H N H3C CH3 H N O H * N

O H3C S

O H2N S

CH3 tiapride H3C Br O CH3 H N H * N

CH3 sulpiride O Cl N * H N CH3

CH3 remoxipride

cyclic analogue

The typical sulpiride side-chain results formally from a ring closure of the diethylaminoethyl side-chain of earlier prepared derivatives such as tiapride. Observe the intramolecular hydrogen bond that creates a pseudocycle and which can be mimicked by a covalent analogue.

19 TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analoga apertura/cierre de anillo

VARIACION ESTRUCTURAL 2

NH2 HO OH rotamer HO HO rotamer NH2 HO HO "6,7-ADTN" HO OH "5,6-ADTN"

NH2

NH2

Ring-closed analogues of the two rotamers of dopamine.

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analoga apertura/cierre de anillo


20

VARIACION ESTRUCTURAL 2

HO

HO

HO

HO

N O

H2N GABA

H2N trans-4-aminocrotonic acid

N H isoguvacine

N H THIP

GABAergic agonists

H N CH3 N CH3

H N

H N

Natural (S)-(-)-nicotine and its bridged analogue

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: analoga apertura/cierre de anillo 21

VARIACION ESTRUCTURAL 2

O N Et O

H O N H Et

O N

H O

CO2Et

CO2Et

N H

N CH3 meperidine

N CH3 ethoheptazine

cyclobarbital

heptabarbital

Six-membered rings exchanged for seven-membered rings

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: expansin y contraccin


22

VARIACION ESTRUCTURAL 2

O R1 R2 O N

H O N H

R1 R2 O

H N O N H

Barbiturates

Hydantoins

O N

CH3 N CH3

O N

O N

Oxo-2

oxotremorine

Oxo-pip

Oxotremorine yields ring-opened and ring-extended analogues.

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: expansin y contraccin

23

VARIACION ESTRUCTURAL 2

H N

NH2

H N

NH2 NH

H N

NH2 NH

NH Ciba: Guanethidine Dausse: a H N

Dausse: c H N

NH2 NH

NH2 NH

Dausse: b

Dausse: d H N

H N N

NH2 NH

NH2 NH

Takeda

Lumire

Alternative possibilities in the design of guanethidine analogues

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: reorganizacin

24

VARIACION ESTRUCTURAL 2

O O N F benperidol N

H N

O O N F

H N N

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: reorganizacin

spiroperidol

Splitting of fused rings often yields drugs with similar activity, sometimes with improved solubility and/or less toxicity.

25

VARIACION ESTRUCTURAL 2

N N H

N S N

N S

thiabendazole

tetramisole

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: reorganizacin


H

HO HO

NH

HO NH HO

DPTI Restructured ring systems

SKF 38 393

26

VARIACION ESTRUCTURAL 2

H3CO2C O O cocaine
Simplificacin progresiva del prototipo

CH3

H3C O O eucaine H2N O O procaine

NH CH3

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: Aproximacin disyuntiva


N CH3 CH3

Progressive simplification of the cocaine molecule

27

VARIACION ESTRUCTURAL 2

H H3C N

H OH O OH H3C N

OH morphinanes

morphine H H3C N R

H3C

CO2C2H5

OH benzomorphanes phenylpiperidines

Progressive simplification of the morphine molecule

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: aproximacin disyuntiva

28

VARIACION ESTRUCTURAL 2
Refuerzo de la conformacin y funcionalidad idnea del prototipo
F

O N

OH Cl

haloperidol H N H OH CH3 CH3 CH3 H F N H H H N NH2

(+)-butaclamol

compound Ro 14-8625

The conjunctive method applied to the design of haloperidol-derived dopaminergic antagonists

TRANSFORMACIN DE ANILLO: aproximacin conjuntiva


29

VARIACION ESTRUCTURAL 2
CO2H PO3H2 PO3H2 PO3H2

H2N

CO2H

H2N

CO2H D-AP5 PO3H2 H H

N H

CO2H

N H

CO2H

(S)-glutamic acid

CGS 19755

PD 134705 N H H N N H N

PO3H2 H

H N H CO2H

H N H CO2H

H N H CO2H

Compound 7

Compound 8

Compound 9

The conjunctive method applied to the design of NMDA and AMPA receptor antagonists

TRANSFORMACIN DE ANILLO: aproximacin conjuntiva

30

VARIACION ESTRUCTURAL 2

H3C O N N O

H 3C N N

N CH3

Ondansetron (1986, Glaxo)

cilansetron

Cilansetron, an annelated analogue of ondansetron

TRANSFORMACIONES DE ANILLO: aproximacin conjuntiva


31

VARIACION ESTRUCTURAL 2

O HO NH2

O OH HO

O OH NH2 CH2

O HO H2N 2

O OH HO

O OH NH2 3 agonista metabotrpico HO H2C CH3 N H 7 Ac. kanico O

Ac. Glutmico

1 agonista NMDA

O OH HO O N H 4 HO H2N 5 O

O OH HO

O O 6

OH N

O HO O

H2N

Aminocidos excitatorios Glu acta sobre receptores inotrpicos (canales inicos, 17 subtipos) y metabotrpicos (rel protena G, 8 subtipos)

Selectivo sobre subtipo r. inotrpico

UN CONCEPTO MAS AMPLIO: RESTRICCION CONFORMACIONAL 32

VARIACION ESTRUCTURAL 2
O HO NH2 Ac. Glutmico O OH

AMINOCIDOS EXCITATORIOS

O P OH OH N O OH N H HO O H 9 LY235959 AMPA antagonista competitivo (neuroprotector) H HN OH OH P O O HO H2N H3C O OH N H2N O OH 11 agonista metabotrpico HO OH

8 antagonista NMDA competitivo (anticonvulsivante)

10 AMPA agonista ionotropico

RESTRICCION CONFORMACIONAL, mas selectivos y con mayor actividad


33

VARIACION ESTRUCTURAL 2
O NH2 GABA gabapentina conformacin bioactiva OH O NH2 OH NH2 COOH COOH NH2

O NH2

OH

O NH2

OH

O NH2

OH

O NH2

OH

HN

OH O

CH3 2a (440 nM)

H3C

CH3

CH3 4a' (42 nM) HN OH O

CH3 4a' (73 nM) H N 6a (120 nM)

3a (143 nM) H N OH O

Anlogos de Gabapentina (anticonvulsivante) Binding frente a [3H]gabapentina

O OH

5 (1500 nM)

7 (>10 M)

8 (>10 M)

34 RESTRICCION CONFORMACIONAL, mas selectivos y con mayor actividad

VARIACION ESTRUCTURAL 2

O H

O
OH

H3C

H3C

H3C

OH

Similares en acidez HO HO O HO Formylacetone (enolic form) and vitamin C are comparable in acidity to carboxilic acids. OH

VARIACION VINLOGA: Vinlogos y Benzlogos

35

VARIACION ESTRUCTURAL 2
X Y
X vinylogue Y X X Y ethynologue X X N Y Z Y Y arenologue or cyclovinylogue

azavinylogue

Y benzologue

Vinlogos y Benzlogos

36

VARIACION ESTRUCTURAL 2

OH OH N N O phenylbutazone O O CH3 N N CH3 O styrylbutazone

CH3

H3C N

H3C N

O O CH3

pethidine (meperidine)

vinylogue

VARIACIN VINLOGA

37

VARIACION ESTRUCTURAL 2

O H3C O

CH3 N CH3 + CH3

O H3C O ACh vinylogue

CH3 N CH3 + CH3

acetylcholine

Comp. Ac.colina Vinlogo

Act. nicotnica + +

Act. muscarnica + Inactivo

Acetilcolinesterasa sensible resistente

VARIACIN VINLOGA

38

VARIACION ESTRUCTURAL 2

O N H H2N N

CH3 CH3 H2N

O N H N

Procainamida

Ciclovinlogos

CH3

CH3

PRODUCTO

ANEST. LOCAL

ANTIARRITMICO 1 0,17 0 0

PROCAINAMIDA 1 CLV ORTO 0 CLV META 47 CLV PARA 35 Actividad con respecto a procainamida patrn.

Vinlogos y Benzlogos

39

VARIACION ESTRUCTURAL 2
ISSTEROS
Molculas son issteras si contienen el mismo nmero y ordenamiento de electrones. Las molculas de issteros deben por tanto, contener el mismo nmero de tomos Langmuir (1919)

FSimilitud O2

OH -

PSEUDOATOMO

Proton fijado sobre la superficie El concepto de pseudoatomo. Grimm (1925)

VARIACIN BIOISSTERA: Isostera.


40

VARIACION ESTRUCTURAL 2

Anillo

H3C- -H2C- =HC- =C= H2N- -HNHOHSFClBr-ON

=N-

=Si=

Issteros son equivalentes


S

Bioissteros son molculas equivalentes en cuanto a su actividad farmacolgica Bioissteros clsicos se pueden explicar en funcin de conceptos de isostera Bioissteros no clsicos son todos los dems

-S-

N H

ISOSTERA, issteros clsicos

41

VARIACION ESTRUCTURAL II
R1 R2 O O I Oxazolidin-dionas (I) O H 3C H3C O O Trimetadiona N CH3 H3C H 3C O O Dimetadiona O NH NH O R1 R2 HN O II Hidantoinas (II) O NH O III Succinimidas III CH3 O N CH3 H3C NH R1 R2 NH O

Anticonvulsivantes

O N CH3 O Fensuximida H 3C

O Metsuximida

O Etosuximida

O NH O Fenitoina anticonvulsivante N H

O N O Etotona N H CH3 H 3C

O N CH3 N H O

Mefentona

ISOSTEROS CLSICOS

42

VARIACION ESTRUCTURAL II
Similar al g. carboxilo

HO

HO

HO N O

Distancia intercarga (a pH fisiolgico)

5.1 A
H N H GABA N H isoguvacine N H THIP

GABA, isoguvacine and THIP, all agonists at the GABAA receptor.

VARIACIN BIOISSTERA
43

VARIACION ESTRUCTURAL 2

H3C

H 3C N CH3 O

H 3C

H3C CH3 O Antiinflamatorios

H 3C N N

H 3C N N

4-dimethylamino-antipyrine 4-isopropil-antypirine

N H N CH3 desipramine Antidepresivos

H N CH3 nortriptyline CH3 N CH3

H N CH3 protriptiline CH3 N CH3

VARIACIN BIOISSTERA Intercambio de tomo

Antihistamnicos H1

tripelennamine

Cl chlorpheniramine

Intercambio de atomos y grupos trivalentes.

44

VARIACION ESTRUCTURAL 2
Anlogos de cidos carboxlicos
O R OH R O N H OH

ac. carboxlico H N O O

ac. hidroxmico CH3 O N H N OH O CH3

OH

H N

OH

CH3O

H3C CH3 Bufexamac

CH3 Ibuproxam Cl Oxametacin

Hydroxamate isosteres of anti-inflammatory drugs.

VARIACIN BIOISSTERA Intercambio de grupo funcional

45

VARIACION ESTRUCTURAL 2
Anlogos de steres

O H3C N CH3 Anstesicos locales H2N N H Procainamida (anlogo "duro") H3C N CH3

O R O R1 R

H2N

O N H R1

O Procaina

OH H N CH3 O

N H Lactama

O Lactona

OH O CH3 O Aspirina O

tiolactona

OH S O CH3 Bioissteros (inactivos)

VARIACIN BIOISSTERA

OH H2 C O

CH3

46

VARIACION ESTRUCTURAL 2

H N N N

H N N S CH3 N N CH3 O N S OO NH2 S O N NH2 S OO Thiophene isostere (inactivo)

O N N CH3 Pirenzepina (Inhibidor de secrecion gastrica antiulceroso)

Zonisamide (anticonvulsant)

Telenzepina

Isosteros de anillo

VARIACIN BIOISSTERA Intercambio de anillo


47

VARIACION ESTRUCTURAL 2

H2N

O S O N R H

S N N

sulfapyridine

sulfathiazole

sulfapyrazine

N CH3

CH3 N

N CH3

CH3

VARIACIN BIOISSTERA Intercambio de anillo

phenbenzamine

tripelennamine

Classical ring equivalents.


48

VARIACION ESTRUCTURAL 2
H3C HN S N H N S H N H3C CH3 HN S N N Cimetidine (1974, SK&F) S H3C O O N H3C H N N O H N CH3 H2N H2N S N H2N H N N S O O H N CH3 H N N H N

CH3

Metiamide (1973, SK&F)

S N

Ranitidine (1978, Glaxo)

Famotidine (1980, Yamanouchi) H N N N Tiotidine (1982, DuPont) H N

VARIACIN BIOISOSTERA
CH3

S H3C N H3C

S N O

H N N O

H N

CH3 H2N H2N

S N

S N

Nizatidine (1982, Ely&Lilly)

Intercambio de anillo y de grupo funcional

Antiulcer H2-receptor histamine antagonists: evolution of structures in the course of the time. Note the progressive use of a furan, a thiazole, and finally a phenyl ring in place of the original imidazole ring.

49

VARIACION ESTRUCTURAL 2
ANLOGOS DE STERES
(a) H3C O O
O O

(b) + CH3 N CH 3 CH3

(c) N N H H H O O OH

Acetilcolina 5.16 A CH3 H N + H N O

Rauwolscine H3C

N O H N CH3

N F

Minaprina Antidepresivo

5.22 A

HO

S O

(a) Replacement of ester oxygen by a fluoronitrogen. (b) Exo-endo amidine in place of a carboxylic ester functionally. (c) N-Methylsulphonamide analogue of -yohimbine (rauwolscine).

VARIACIN BIOISOSTERA: Ejemplos de isosteros no clsicos50

VARIACION ESTRUCTURAL II 2
Anlogos de amidas

O R N H R1

O R S

O N H R1

Cl O N H O O S N H Glibenclamida

Cl O S O NH H3C sulfonil isostero O O N H O O S N H

O H3C

O NH

Sulfonilureas hipoglicemiantes

VARIACIN BIOISOSTERA: Ejemplos de isosteros no clsicos51

VARIACION ESTRUCTURAL 2

X N H N H

O, S, NH, X= NH-CN, NH-NO2 CH-NO2

O N N H S

O N N H O2N N H

_ O H2N

N H

+ N
H

Anlogos de urea y tiourea

VARIACIN BIOISOSTERA: Ejemplos de isosteros no clsicos52

VARIACION ESTRUCTURAL 2

CH3

CH3

O H3C

CH3

CH3 CH3

OH NH2 orthoform "old" OH

NH2

O NH2 CH3 O

NH2 CH3 benoxinate isomer

orthoform "new"

benoxinate

Isostera en anestsicos locales

BIOISOSTEROS NO CLASICOS, inversin posicional

53

VARIACION ESTRUCTURAL 2

O O N CH3 meperidine CH3 O O N CH3 "inverted ester" CH3

Meperidine and the corresponding inverted ester.

BIOISOSTEROS NO CLASICOS, inversin de grupo funcional

54

VARIACION ESTRUCTURAL 2

CO2H H3C O CH3 N O H3C O CH3 N CO2H Cl Indomethacin Clometacin Cl O Cl H3C O N

CO2H CH3 O

Functional inversion applied to indomethacin

BIOISOSTEROS NO CLASICOS, inversin posicional


55

VARIACION ESTRUCTURAL 2

N N imipramine CH3 maprotiline N CH3

CH3

CH3

X Y

Antidepressants = 55 - 65 Neuroleptics = 25

Cl

N N chlorpromazine CH3

Cl N chlorprothixene CH3

CH3

CH3

The tricyclic antidepressants (imipramine and maprotiline) are characterized by a dihedral angle of 55-65 This angle is only 25 for the tricyclic neuroleptics (chlorpromazine, chlorprothixene).

BIOISOSTEROS NO CLASICOS, similitud en parmetros estructurales 56

VARIACION ESTRUCTURAL 2

OH

H N

OH CH3

H N

CH3

MeSO2

pKa=9.6

pKa=9.1

An example of bioisosterism; the methylsulphonamide substituent has comparable acidity to the phenolic hydroxyl group.

BIOISOSTEROS NO CLASICOS, por similitud fsico-qumica

57

VARIACION ESTRUCTURAL 2
O OH O N N H3C O

Cinnarizina F F

Ac. acetilsaliclico O OH

N H3C

O O

Flunarizine F Antagonistas de canales de Ca2+ Vasodilatadores cerebrales

Flufenisal Antiinflamatorios

In Flunarizine and in Flufenisal, fluorine atoms in para position prevent metabolic hydroxylation.

BIOISOSTEROS NO CLASICOS, por introduccin de grupos F 58

VARIACION ESTRUCTURAL 2

HO

O OH HO

OH

OH O O OH

Ac. saliclico

Salsalato Analgsico, antiinflamatorio Frmaco siams idntico

O H3C O O

OH HO N H O CH3 H3C O O

O N H

O CH3

Aspirina

Paracetamol

Benorylate (1965, Sterling) F. siams no idntico

Frmacos siameses analgsicos idnticos y no idnticos

FRMACOS SIAMESES

59

VARIACION ESTRUCTURAL 2

linker

B A B

Si A y B se regeneran Biorreversibles Si no, No Reversibles

A B
A = B, frmacos siameses idnticos A = B, frmacos siameses no idnticos

FRMACOS SIAMESES: tipos

60

VARIACION ESTRUCTURAL 2
OH cabeza-cabeza O O O O glycol salicylate O cola-cola O N dibozane HO O cabeza-cola HO O HO amentoflavone O OH OH O OH O O OH

FRMACOS SIAMESES idnticos

Formas de asociacin de frmacos siameses idnticos

61

VARIACION ESTRUCTURAL 2
H3C H3C CH3 S S H3C CH3 CH CH3 3 H3C CH3 CH3 CH3 OH CH CH3 3

H3C H3C

CH3 OH

CH3 CH3 CH3

HO H3C

SH Fenol antioxidante

Probucol Antihiperlipoproteinmico

CH3 CH3 N OH CH2

H2C HO H3C N Bialamicol Amebicida O OH O

CH2 OH N CH3 CH3

FRMACOS SIAMESES Idnticos

Amebicida moderado

H3C

HO2C

HO2C

CO2H

OH

Antialrgico moderado Various identical twin drugs

Cromolyn Antialrgico

62

VARIACION ESTRUCTURAL 2

H2N

OO S Cl

O S N

NH

H3C

H N CH3

OH O Pindolol -bloqueante adrenrgico NH

Clorotiazida Diurtico

fragmento diurtico (deriv. clorotiazida) OO S Cl O S

fragmento -bloqueante (derivado pindolol) H N linker OH O NH

H2N

N H

En un producto de este tipo es posible diferenciar fcilmente que parte acta sobre cada receptor

FARMACO DUAL ASOCIATIVO

FRMACOS SIAMESES No idnticos

63

VARIACION ESTRUCTURAL 2

Cl N N N H3C O O H3C PAF Antag. IC50(mM) R = OEt (Loratadina) R = Me >50 0,6

Cl

N O H1 Antag. Ki (mM) 0,35 0,30

Loratadina

En un producto de este tipo es difcil diferenciar que fragmento acta sobre cada receptor.

FARMACO DUAL INTRINSECO PAF: Factor de agregacin plaquetaria H1: Receptor H1 de histamina

FRMACOS SIAMESES
64

VARIACION ESTRUCTURAL 2

H3C N CH3 N H N OH N O N

H N

SR 42559-A Agonista M1 potente y selectivo H N

Minaprine Antidepresivo estimula transmisin serotoninrgica y dopaminrgica


FARMACO DUAL INTRNSECO

N PCS 1055 inhibidor de AChE ligando M1/M2

M1: receptor muscarnico M1 M2: receptor muscarnico M2 AChE: acetilcolinesterasa

FRMACOS SIAMESES
65

VARIACION ESTRUCTURAL 2

X R R O OH N H R

Estructura general -bloqueante adrenrgico OO S Cl Cinnarizina vasodilatador N O OH N N N O OH N H Cl H N S OO S OO NH2 N N H2N NH beta-bloqueante + diurtico Frmacos duales derivados de beta-bloqueantes O OH N H CH3 CH3 CH3 O S N

H2N

NH H2N

N N NH

Clorotiazida Diurtico

Hidralazina Diuretico

beta-bloqueante + vasodilatador

beta-bloqueante + diuretico

FRMACOS SIAMESES, duales asociativos

66

VARIACION ESTRUCTURAL 2
O S H N O O N OH S N
+

F N HN Ciprofloxacina antimicrobiano N

CO2H

Cefaloridina O antimicrobiano O F R'CONH O N S N CO2CHPh2 Activo frente a G+ Farmaco dual asociativo N N

O CO2H R'CONH Nu _ O N O OH S N F N N CO2H

Pptidoglicano sintetasa de Gram+


R'CONH O Nu N O

O S CH2 OH Activo frente a GHN F N N CO2H

Farmaco dual por asociacin de cefalosporina y quinolona

FRMACOS SIAMESES, duales asociativos

67

68

VARIACION ESTRUCTURAL 2

H3C H3C

CH3 S CH CH3 3 Cl-1004

O N NH2

CH3 N

H N

N O

HO H 3C

Minaprine Antidepresivo Hybrids acting on two different enzymes

FRMACOS SIAMESES
69

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