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VARIACION ESTRUCTURAL 2
3. OPTIMIZACION, RECURSOS 3.1. VARIACION HOMOLOGA 3.1.1. DERIVADOS ALIFATICOS 3.1.2. DERIVADOS CICLICOS 3.1.3. TIPOS DE EFECTO 3.2. TRANSFORMACIONES DE ANILLO 3.2.1. APERTURA-CIERRE DE ANILLO 3.2.2. CONTRACCIN Y EXPANSIN DE ANILLO 3.2.3. REORDENACION DE ANILLO 3.2.4. APROX. DISYUNTIVA Y CONJUNTIVA 3.2.5. RESTRICCION CONFORMACIONAL 3.3. VARIACION VINILOGA 3.4. VARIACION BIOISOSTERA 3.4.1. CONCEPTO 3.4.2. INTERCAMBIO DE ATOMO 3.4.3. INTERCAMBIO DE GRUPO FUNCIONAL 3.4.4. INTERCAMBIO DE ANILLO 3.4.5. ISOSTEROS NO CLASICOS 3.5. FARMACOS SIAMESES 3.5.1. TIPOS 2
BUSQUEDA DE PROTOTIPOS
VARIACION ESTRUCTURAL, METODOLOGIA
HIT
RELACIONES ESTR.-ACTIVIDAD 2 5 P1 3
SINTESIS
VALORACION BIOLOGICA
VARIACION ESTRUCTURAL 2
n-Hept
N R O N
IC50
n-Pro
CH3
VARIACION ESTRUCTURAL 2
Cl
Cl
VARIACION ESTRUCTURAL 2
H3C
CH3 N
+
O OH
O CH3
H O OH
H H3C N H
+
H3C O
(+)-tubocurarine
CURARE
Chondrodendron tomentosum
Parts Used: Leaf, Root
VARIACION ESTRUCTURAL 2
n 0 1 2 3 4
O OH
HO O
N H
N O
VARIACION ESTRUCTURAL 2
H N (CH2)n O H3C O O H N
4 5 6 7 8 9 10 12
VARIACION ESTRUCTURAL 2
ANALOGOS DE PAF-ACETER COMO ANTIAGREGANTES
1400 1400 1200 1200 1000 1000 800 800 600 600 400 400 200 200 0
O H3C O
O O P
n O
CH3
+ CH N CH3 3 CH3
O O
0 0
20 20
VARIACION ESTRUCTURAL 2
DURACION DEL EFECTO ANESTESICO SOBRE CORNEA DE CONEJO (Min)
100 100 90 90 80 80 ACTIV IDAD ANES TES ICA ACTIV IDAD ANES TES ICA 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0 1 2 3 4 1 2 3 4 N CARBONOS DE R N CARBONOS DE R 5
CH3
H N O CH3
N R
VARIACION ESTRUCTURAL 2
ACTIVIDAD ESPASMOLTICA SOBRE INTESTINO AISLADO DE COBAYA
600 600
OH O O R
400 400
300 300
200 200
100 100
0 0
2 4 6 2 4 6 N CARBONOS DE R N CARBONOS DE R
VARIACION ESTRUCTURAL 2
AFINIDAD CON EL RECEPTOR GABAA COMO ANTAGONISTAS
(CH2)n NH O
OH
CH3
3 n
3 n
VARIACION ESTRUCTURAL 2
QUINOLINAS CON ACTIVIDAD ANTIMALRICA
HN N
CH3 N CH3
O CH3
0 0
6 n
6 n
10 10
12 12
VARIACION ESTRUCTURAL 2
AFINIDAD SOBRE NEUTROFILOS PERIFERICOS HUMANOS COMO DESPLAZAMIENTO DE [3H]LTB4 A 0,1 Mm
60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0
N N O H3C
n
CH CH3 3
N H
OH H3C O
0 2
5
n
5
n
VARIACION ESTRUCTURAL 2
INVERSION DE ACTIVIDAD EN FENETILAMINAS
HIPERTENSOR ++ ++ + -----
HIPOTENSOR --+ + ++ ++ ++
OH
H N
HO OH
VARIACION ESTRUCTURAL 2
H3 C O
N H3 C
CH3 CH3
Acetylcholine
H 3C H
H3C
O O N H3 C
+
CH3 CH3
N O
N H3 C
CH3 CH3
Dibutoline Colinoltico
VARIACION ESTRUCTURAL 2
Cl N H N H3C NH NH NH2 CH3 oxid. Cl
in vivo
O H3C CH3 H H H
K+
OH
O Canrenona
(antagonista aldosterona)
Canrenoato potsico
VARIACION ESTRUCTURAL 2
OH H O OH CH3 HO estradiol HO
H3C
H3C
(estrgeno)
H3C H3C O OH CH3 HO allenestrol
bisdehydro-doisynolic acid
CH3
OH
Pseudociclos
HO
H3C diethylstilbestrol
VARIACION ESTRUCTURAL 2
CH3 N O H N H3C CH3 H N O H * N
O H3C S
O H2N S
CH3 remoxipride
cyclic analogue
The typical sulpiride side-chain results formally from a ring closure of the diethylaminoethyl side-chain of earlier prepared derivatives such as tiapride. Observe the intramolecular hydrogen bond that creates a pseudocycle and which can be mimicked by a covalent analogue.
VARIACION ESTRUCTURAL 2
NH2
NH2
VARIACION ESTRUCTURAL 2
HO
HO
HO
HO
N O
H2N GABA
N H isoguvacine
N H THIP
GABAergic agonists
H N CH3 N CH3
H N
H N
VARIACION ESTRUCTURAL 2
O N Et O
H O N H Et
O N
H O
CO2Et
CO2Et
N H
N CH3 meperidine
N CH3 ethoheptazine
cyclobarbital
heptabarbital
VARIACION ESTRUCTURAL 2
O R1 R2 O N
H O N H
R1 R2 O
H N O N H
Barbiturates
Hydantoins
O N
CH3 N CH3
O N
O N
Oxo-2
oxotremorine
Oxo-pip
23
VARIACION ESTRUCTURAL 2
H N
NH2
H N
NH2 NH
H N
NH2 NH
Dausse: c H N
NH2 NH
NH2 NH
Dausse: b
Dausse: d H N
H N N
NH2 NH
NH2 NH
Takeda
Lumire
24
VARIACION ESTRUCTURAL 2
O O N F benperidol N
H N
O O N F
H N N
spiroperidol
Splitting of fused rings often yields drugs with similar activity, sometimes with improved solubility and/or less toxicity.
25
VARIACION ESTRUCTURAL 2
N N H
N S N
N S
thiabendazole
tetramisole
HO HO
NH
HO NH HO
SKF 38 393
26
VARIACION ESTRUCTURAL 2
H3CO2C O O cocaine
Simplificacin progresiva del prototipo
CH3
NH CH3
27
VARIACION ESTRUCTURAL 2
H H3C N
H OH O OH H3C N
OH morphinanes
morphine H H3C N R
H3C
CO2C2H5
OH benzomorphanes phenylpiperidines
28
VARIACION ESTRUCTURAL 2
Refuerzo de la conformacin y funcionalidad idnea del prototipo
F
O N
OH Cl
(+)-butaclamol
compound Ro 14-8625
VARIACION ESTRUCTURAL 2
CO2H PO3H2 PO3H2 PO3H2
H2N
CO2H
H2N
N H
CO2H
N H
CO2H
(S)-glutamic acid
CGS 19755
PD 134705 N H H N N H N
PO3H2 H
H N H CO2H
H N H CO2H
H N H CO2H
Compound 7
Compound 8
Compound 9
The conjunctive method applied to the design of NMDA and AMPA receptor antagonists
30
VARIACION ESTRUCTURAL 2
H3C O N N O
H 3C N N
N CH3
cilansetron
VARIACION ESTRUCTURAL 2
O HO NH2
O OH HO
O OH NH2 CH2
O HO H2N 2
O OH HO
Ac. Glutmico
1 agonista NMDA
O OH HO O N H 4 HO H2N 5 O
O OH HO
O O 6
OH N
O HO O
H2N
Aminocidos excitatorios Glu acta sobre receptores inotrpicos (canales inicos, 17 subtipos) y metabotrpicos (rel protena G, 8 subtipos)
VARIACION ESTRUCTURAL 2
O HO NH2 Ac. Glutmico O OH
AMINOCIDOS EXCITATORIOS
O P OH OH N O OH N H HO O H 9 LY235959 AMPA antagonista competitivo (neuroprotector) H HN OH OH P O O HO H2N H3C O OH N H2N O OH 11 agonista metabotrpico HO OH
VARIACION ESTRUCTURAL 2
O NH2 GABA gabapentina conformacin bioactiva OH O NH2 OH NH2 COOH COOH NH2
O NH2
OH
O NH2
OH
O NH2
OH
O NH2
OH
HN
OH O
H3C
CH3
3a (143 nM) H N OH O
O OH
5 (1500 nM)
7 (>10 M)
8 (>10 M)
VARIACION ESTRUCTURAL 2
O H
O
OH
H3C
H3C
H3C
OH
Similares en acidez HO HO O HO Formylacetone (enolic form) and vitamin C are comparable in acidity to carboxilic acids. OH
35
VARIACION ESTRUCTURAL 2
X Y
X vinylogue Y X X Y ethynologue X X N Y Z Y Y arenologue or cyclovinylogue
azavinylogue
Y benzologue
Vinlogos y Benzlogos
36
VARIACION ESTRUCTURAL 2
CH3
H3C N
H3C N
O O CH3
pethidine (meperidine)
vinylogue
VARIACIN VINLOGA
37
VARIACION ESTRUCTURAL 2
O H3C O
acetylcholine
Act. nicotnica + +
VARIACIN VINLOGA
38
VARIACION ESTRUCTURAL 2
O N H H2N N
O N H N
Procainamida
Ciclovinlogos
CH3
CH3
PRODUCTO
ANEST. LOCAL
ANTIARRITMICO 1 0,17 0 0
PROCAINAMIDA 1 CLV ORTO 0 CLV META 47 CLV PARA 35 Actividad con respecto a procainamida patrn.
Vinlogos y Benzlogos
39
VARIACION ESTRUCTURAL 2
ISSTEROS
Molculas son issteras si contienen el mismo nmero y ordenamiento de electrones. Las molculas de issteros deben por tanto, contener el mismo nmero de tomos Langmuir (1919)
FSimilitud O2
OH -
PSEUDOATOMO
VARIACION ESTRUCTURAL 2
Anillo
=N-
=Si=
Bioissteros son molculas equivalentes en cuanto a su actividad farmacolgica Bioissteros clsicos se pueden explicar en funcin de conceptos de isostera Bioissteros no clsicos son todos los dems
-S-
N H
41
VARIACION ESTRUCTURAL II
R1 R2 O O I Oxazolidin-dionas (I) O H 3C H3C O O Trimetadiona N CH3 H3C H 3C O O Dimetadiona O NH NH O R1 R2 HN O II Hidantoinas (II) O NH O III Succinimidas III CH3 O N CH3 H3C NH R1 R2 NH O
Anticonvulsivantes
O N CH3 O Fensuximida H 3C
O Metsuximida
O Etosuximida
O NH O Fenitoina anticonvulsivante N H
O N O Etotona N H CH3 H 3C
O N CH3 N H O
Mefentona
ISOSTEROS CLSICOS
42
VARIACION ESTRUCTURAL II
Similar al g. carboxilo
HO
HO
HO N O
5.1 A
H N H GABA N H isoguvacine N H THIP
VARIACIN BIOISSTERA
43
VARIACION ESTRUCTURAL 2
H3C
H 3C N CH3 O
H 3C
H 3C N N
H 3C N N
4-dimethylamino-antipyrine 4-isopropil-antypirine
Antihistamnicos H1
tripelennamine
Cl chlorpheniramine
44
VARIACION ESTRUCTURAL 2
Anlogos de cidos carboxlicos
O R OH R O N H OH
ac. carboxlico H N O O
OH
H N
OH
CH3O
45
VARIACION ESTRUCTURAL 2
Anlogos de steres
O H3C N CH3 Anstesicos locales H2N N H Procainamida (anlogo "duro") H3C N CH3
O R O R1 R
H2N
O N H R1
O Procaina
OH H N CH3 O
N H Lactama
O Lactona
OH O CH3 O Aspirina O
tiolactona
VARIACIN BIOISSTERA
OH H2 C O
CH3
46
VARIACION ESTRUCTURAL 2
H N N N
Zonisamide (anticonvulsant)
Telenzepina
Isosteros de anillo
VARIACION ESTRUCTURAL 2
H2N
O S O N R H
S N N
sulfapyridine
sulfathiazole
sulfapyrazine
N CH3
CH3 N
N CH3
CH3
phenbenzamine
tripelennamine
VARIACION ESTRUCTURAL 2
H3C HN S N H N S H N H3C CH3 HN S N N Cimetidine (1974, SK&F) S H3C O O N H3C H N N O H N CH3 H2N H2N S N H2N H N N S O O H N CH3 H N N H N
CH3
S N
VARIACIN BIOISOSTERA
CH3
S H3C N H3C
S N O
H N N O
H N
S N
S N
Antiulcer H2-receptor histamine antagonists: evolution of structures in the course of the time. Note the progressive use of a furan, a thiazole, and finally a phenyl ring in place of the original imidazole ring.
49
VARIACION ESTRUCTURAL 2
ANLOGOS DE STERES
(a) H3C O O
O O
(c) N N H H H O O OH
Rauwolscine H3C
N O H N CH3
N F
Minaprina Antidepresivo
5.22 A
HO
S O
(a) Replacement of ester oxygen by a fluoronitrogen. (b) Exo-endo amidine in place of a carboxylic ester functionally. (c) N-Methylsulphonamide analogue of -yohimbine (rauwolscine).
VARIACION ESTRUCTURAL II 2
Anlogos de amidas
O R N H R1
O R S
O N H R1
Cl O N H O O S N H Glibenclamida
O H3C
O NH
Sulfonilureas hipoglicemiantes
VARIACION ESTRUCTURAL 2
X N H N H
O N N H S
O N N H O2N N H
_ O H2N
N H
+ N
H
VARIACION ESTRUCTURAL 2
CH3
CH3
O H3C
CH3
CH3 CH3
NH2
O NH2 CH3 O
orthoform "new"
benoxinate
53
VARIACION ESTRUCTURAL 2
54
VARIACION ESTRUCTURAL 2
CO2H CH3 O
VARIACION ESTRUCTURAL 2
CH3
CH3
X Y
Antidepressants = 55 - 65 Neuroleptics = 25
Cl
N N chlorpromazine CH3
Cl N chlorprothixene CH3
CH3
CH3
The tricyclic antidepressants (imipramine and maprotiline) are characterized by a dihedral angle of 55-65 This angle is only 25 for the tricyclic neuroleptics (chlorpromazine, chlorprothixene).
VARIACION ESTRUCTURAL 2
OH
H N
OH CH3
H N
CH3
MeSO2
pKa=9.6
pKa=9.1
An example of bioisosterism; the methylsulphonamide substituent has comparable acidity to the phenolic hydroxyl group.
57
VARIACION ESTRUCTURAL 2
O OH O N N H3C O
Cinnarizina F F
Ac. acetilsaliclico O OH
N H3C
O O
Flufenisal Antiinflamatorios
In Flunarizine and in Flufenisal, fluorine atoms in para position prevent metabolic hydroxylation.
VARIACION ESTRUCTURAL 2
HO
O OH HO
OH
OH O O OH
Ac. saliclico
O H3C O O
OH HO N H O CH3 H3C O O
O N H
O CH3
Aspirina
Paracetamol
FRMACOS SIAMESES
59
VARIACION ESTRUCTURAL 2
linker
B A B
A B
A = B, frmacos siameses idnticos A = B, frmacos siameses no idnticos
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VARIACION ESTRUCTURAL 2
OH cabeza-cabeza O O O O glycol salicylate O cola-cola O N dibozane HO O cabeza-cola HO O HO amentoflavone O OH OH O OH O O OH
61
VARIACION ESTRUCTURAL 2
H3C H3C CH3 S S H3C CH3 CH CH3 3 H3C CH3 CH3 CH3 OH CH CH3 3
H3C H3C
CH3 OH
HO H3C
SH Fenol antioxidante
Probucol Antihiperlipoproteinmico
Amebicida moderado
H3C
HO2C
HO2C
CO2H
OH
Cromolyn Antialrgico
62
VARIACION ESTRUCTURAL 2
H2N
OO S Cl
O S N
NH
H3C
H N CH3
Clorotiazida Diurtico
H2N
N H
En un producto de este tipo es posible diferenciar fcilmente que parte acta sobre cada receptor
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VARIACION ESTRUCTURAL 2
Cl
Loratadina
En un producto de este tipo es difcil diferenciar que fragmento acta sobre cada receptor.
FARMACO DUAL INTRINSECO PAF: Factor de agregacin plaquetaria H1: Receptor H1 de histamina
FRMACOS SIAMESES
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VARIACION ESTRUCTURAL 2
H3C N CH3 N H N OH N O N
H N
FRMACOS SIAMESES
65
VARIACION ESTRUCTURAL 2
X R R O OH N H R
Estructura general -bloqueante adrenrgico OO S Cl Cinnarizina vasodilatador N O OH N N N O OH N H Cl H N S OO S OO NH2 N N H2N NH beta-bloqueante + diurtico Frmacos duales derivados de beta-bloqueantes O OH N H CH3 CH3 CH3 O S N
H2N
NH H2N
N N NH
Clorotiazida Diurtico
Hidralazina Diuretico
beta-bloqueante + vasodilatador
beta-bloqueante + diuretico
66
VARIACION ESTRUCTURAL 2
O S H N O O N OH S N
+
F N HN Ciprofloxacina antimicrobiano N
CO2H
67
68
VARIACION ESTRUCTURAL 2
H3C H3C
O N NH2
CH3 N
H N
N O
HO H 3C
FRMACOS SIAMESES
69