EL CRECIMIENTO Y SU ESTUDIO EN LA OBRA DE MARAN

Carmen Ariznavarreta Ruiz Jess A. Fernndez Tresguerres1

INTRODUCCIN El crecimiento y la talla de los individuos han interesado y han sido observados desde la antigedad, si bien casi todos los fenmenos relacionados con ellos eran conocidos pero no comprendidos (Moreno Garca y cols., 1996). Los primeros estudios sobre el crecimiento datan del siglo VI a. C. y fueron posteriormente recogidos por Hipcrates que adems afirmaba que los factores de control del crecimiento ms importantes son la variabilidad del tiempo, el tipo de pas y la clase de agua que se bebe (1963). Ms tarde Aristteles (Peck, 1963) afirmaba que en unos cinco aos el cuerpo parece ganar la mitad de la altura que alcanzar a lo largo de toda su vida. Eran datos basados en la observacin, aunque no por eso carentes de valor. Durante la Edad Media y el Renacimiento se prestaba mas atencin al arte que al crecimiento, aunque hay algunos escritos que aluden a la aparicin de la menarqua y a la pubertad, situndolas en edades similares a las de hoy en da. Tambin fueron traducidos textos de autores clsicos, que en parte haban sido anteriormente traducidas por el pueblo rabe, como es el caso de De secretis Naturae Oopuschum (Scotus, 1615), que hace un estudio profundo del desarrollo del individuo. En el siglo XVI aparecen muchos ms textos que se ocupan del crecimiento, reparando en su relacin con la nutricin (Lemnius, 1633) o con la produccin de calor y la posibilidad de acelerar el crecimiento (Bacon, 1629).
Departamento de Fisiologa Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid.

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A partir del siglo XVII las observaciones son ms concretas y detalladas, relacionndose el proceso del crecimiento con hechos como el estrs o la vida en el campo o la ciudad (Guarinoni, 1610). Muchos mdicos estudian el crecimiento interesndose en patologas como el enanismo o el gigantismo. Se confeccionan las primeras tablas de crecimiento (Jamper, 1754) y se establece el ndice de masa corporal vigente hoy en da (Quetelet, 1870). A pesar de todo esto el conocimiento cientfico del crecimiento estaba lejos de ser una realidad, como lo demuestra el hecho de que se atribuyera la estatura de Charles Byrne, gigante de la poca que alcanz una altura de 2,5 metros, al lugar de su concepcin, que haba tenido lugar en un montn de heno. En el siglo XIX se empieza a considerar la relacin que puede tener la hipfisis y los tumores de la misma con el crecimiento, acundose el nombre de acromegalia (Pierre Marie, 1886). Inicialmente el concepto equivocado era que el tumor hipofisario impeda el efecto inhibitorio de la hipfisis sobre el crecimiento. Minkowsky (1887) sugiere que la hipfisis en realidad segrega algo que estimula el crecimiento, hecho que corrobor posteriormente Massalongo (1892). En el siglo XX se revoluciona el conocimiento del crecimiento con el descubrimiento de la hormona de crecimiento (GH). Houssay primero (1911) y Evans despus (1921) describen como la hipofisectoma produce enanismo (Houssay, 1911) y como la administracin de extractos hipofisarios hace crecer hasta el punto de conseguirse una acromegalia experimental (Evans y Long, 1921). Por esta poca Gregorio Maran entra en la historia de la medicina. En 1915 describe el proceso de crecimiento como una actuacin armnica de secreciones internas de la hipfisis, las gnadas y el tiroides y, posteriormente en su discurso de entrada en la Real Academia (Maran, 1922) diserta sobre el crecimiento: La hipfisis acta a mi juicio en el mismo primer rango que los genitales y el tiroides en el crecimiento del esqueleto, como lo demuestran los casos de gigantismo y acromegalia ligados a los adenomas pituitarios, y, por el contrario los casos de enanismo o el simple retraso de talla consecutivos a lesiones destructivas de la glndula, comprobados tambin por la destruccin experimental de la misma. En 1953 publica un libro de importancia capital en el conocimiento y el estudio del crecimiento: El crecimiento y sus trastornos. Para entonces existen ya muchos libros y monografas que tratan este tema, y muchas de ellas son espaolas. Sin embargo Maran, despus de mu212

chos aos de estudio del crecimiento, y de trato directo con numerosas patologas y alteraciones de este proceso, lleg a conclusiones que en muchas ocasiones diferan de las concepciones clsicas. Las descripciones y relatos que aparecen en su libro son fruto de su experiencia, de su contacto personal y directo con los pacientes. No son teoras ledas en libros y transcritas nuevamente con mejor o peor estilo, es relato directo de la vida. Encontramos en el libro el reflejo del conocimiento de la poca, los tratamientos que se impartan, los fundamentos de los mismos, y las dudas que quedaban por resolver, preguntas que ya Maran se haca, y algunas de cuyas respuestas conocemos hoy. Podemos percibir su instinto mdico y debemos reconocer cuan agudo era ste. Maran, observador cuidadoso, audaz y limpio, sabe captar los detalles mnimos que no dejan de ser un descubrimiento en s, y que maana puede ser el germen de un hallazgo trascendente. Estas razones movieron a Maran a escribir, lleno de ilusin, ese vasto libro que era recopilacin de publicaciones, conferencias y cursos que haba dedicado a la patologa del crecimiento a lo largo de los aos. Una conclusin de su trabajo es el concepto de cronopata. Separa lo que son enfermedades de las disarmonas parciales del crecimiento (retrasos o adelantos). Estas desviaciones de la cronologa lgica del crecimiento son cronopatas. Para conocer y diferenciar las enfermedades de las cronopatas hace falta seguir a los enfermos durante muchos aos, para desentraar como pueden influir el tiempo y el ritmo de crecimiento en el resultado final del proceso de crecimiento cuando ste ha sido disturbado. Saber esperar y contribuir con nuestros medios de colaboracin, esa es la clave del mdico en la patologa del crecimiento.

CONCEPTO Y MEDIDA DEL CRECIMIENTO EN TIEMPO DE MARAN El crecimiento se mide y al mismo tiempo se limita por la estatura, pero es algo mucho ms complejo ya que conlleva desarrollo y maduracin incluyndose por tanto talla, peso, sexualidad, funciones vegetativas y psiquis. Al conjunto se le ha denominado auxologa. En el crecimiento adems hay un antagonismo claro entre crecimiento y diferenciacin, entre forma y masa: el organismo crece menos a medida que se va diferenciando, de manera que el final del crecimiento es la creacin de la forma.
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Para medir el crecimiento en la poca de Maran se utilizaban los parmetros: 1. Talla, comparando la evolucin con las tablas existentes 2. Peso, tambin referido a tablas existentes y que tiene un valor complementario al de la talla 3. Desarrollo sexual 4. El estado de osificacin referido a tablas preestablecidas 5. Finalmente el desarrollo del estado psquico del nio Se estudiaba la edad sea, lo que requiere la realizacin de radiografas que son comparadas con tablas preestablecidas. Maran es conocedor de los principales estudios de evolucin de la talla tanto a nivel internacional (Morros, 1935; Sainz de Terreros y Novoa, 1939), como espaoles (Cirajas, 1947; Marina Bocanegra, 1950). Despus de una larga experiencia, las tablas usadas por Maran fueron las de Camp y Hodges, adaptadas por Glvez para el Instituto de Patologa Medica (Maran, 1953). En ellas se establece la cronologa media de la aparicin de los principales ncleos de osificacin. Tambin se usan esquemas grficos de la evolucin de la osificacin de la mano (desde 1 ao hasta 15 aos), el hombro (desde 1 ao hasta 17 aos) y la rodilla (desde 1 ao hasta 10 aos). En nuestros das los parmetros que se estudian bsicamente son los mismos: desarrollo somtico (talla y peso referido a tablas preestablecidas), estado nutricional, al que tambin hace referencia Maran, maduracin sexual, estudio crneo-dento-facial (Moreno y cols., 1996). Existen adems nuevas tecnologas de estudio del crecimiento como la Knemometra (Valk y cols., 1983), que sirve para valorar el crecimiento de las tibias. Con este mtodo se puede valorar la velocidad de crecimiento semanal o incluso diario sin necesidad de usar rayos X, pero no se utiliza de forma rutinaria sino en el mbito experimental. En esa poca se deca que el impulso del crecimiento cesa en un momento determinado y no se crece ms, porque el impulso del crecimiento es limitado y concluye cuando termina su ciclo. Para Maran esta explicacin simplista es inadmisible, ya que contrastan con una serie de hechos experimentales demostrados: El crecimiento del animal de experimentacin se inhibe en el momento que se desee mediante la extirpacin de la hipfisis. En la patologa humana sucede lo mismo y un nio deja de crecer si un tumor destruye su hipfisis. El crecimiento del animal adulto se reanuda mediante la adminis214

tracin de hormona hipofisaria del crecimiento. De igual modo si en la hipfisis hay un adenoma eosinfilo hiperfuncionante el crecimiento se prolonga mas all de la edad cronolgica del crecimiento. La pubertad adelantada detiene el crecimiento, y si la pubertad se retrasa, el crecimiento se prolonga. El crecimiento de animales hipofisectomizados se reanuda si se les transplanta una hipfisis procedente de un animal adulto, que tericamente ya habra acabado su crecimiento. Por todo esto resultaba claro para Maran que la suspensin fisiolgica del crecimiento no depende de que la hipfisis haya perdido su poder morfogentico, sino de que en el soma ha ocurrido algo que impide que acten las hormonas hipofisarias. Ese algo puede ser: 1. Influjos antagonistas. 2. Prdida perifrica de sensibilidad a las hormonas. La primera hiptesis tiene a su favor la observacin clnica de lo que ocurre con el crecimiento cuando aparecen en la adolescencia las hormonas sexuales: se detiene. La segunda teora se apoya en la observacin de los cartlagos de crecimiento como rgano diana perifrico del crecimiento, y como vara su sensibilidad a los distintos influjos que les pueden afectar. Como podemos ver, ambas hiptesis tienen su parte de verdad y contribuyen al control del crecimiento armnico. De hecho existe durante la etapa de desarrollo sexual un estirn puberal que se contina inmediatamente con la aparicin de los caracteres sexuales secundarios, y el crecimiento durante esta fase de la vida es el resultado de la interaccin sinrgica de la GH hipofisaria con los esteroides sexuales (Tresguerres, 1996). En la edad puberal se potencia la pulsatilidad de la secrecin de las gonadotropinas, y la testosterona en los nios y el estradiol en las nias comienzan a ejercer sus acciones. Estas hormonas son responsables, por una parte, de las diferencias morfolgicas entre ambos sexos, y por otra, del incremento de la velocidad de crecimiento puberal seguido de la posterior osificacin de los cartlagos y, por tanto, del cese del crecimiento longitudinal (Forest, 1990). FACTORES ENDGENOS DEL CRECIMIENTO Para Maran el crecimiento es el resultado de mltiples factores que
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actan conjunta o consecutivamente, de ah la complejidad del mismo: FACTORES PRECONCEPCIONALES Factores de especie Factores familiares FACTORES POSTCONCEPCIONALES Factores endgenos

- hormonas prenatales - hormonas postnatales

- influencias fsicas prenatales - influencias fsicas postnatales - influencias alimentarias - enfermedades De los factores citados anteriormente unos interesan a los genetistas, otros a los pediatras y otros a los socilogos. Maran conoce, observa y trata tambin los factores alimentarios dada la importancia que tienen sobre el crecimiento, sobre todo las protenas, las vitaminas y los minerales, y estudia tambin los efectos beneficiosos que sobre el mismo tienen el ejercicio y las condiciones ambientales. Es obvio que Maran haca un resumen del conjunto de las circunstancias y elementos que podran influir sobre el proceso del crecimiento que muy bien puede ser utilizado como vigente en nuestros das. FACTORES HORMONALES QUE AFECTAN AL CRECIMIENTO EN
PRIMER LUGAR, SIN DUDA, LA HIPFISIS

Factores exgenos

Es el elemento ms importante en el proceso del crecimiento, y conocido desde 1911 cuando Houssay realiz experimentos de extirpaciones hipofisarias. Est plenamente establecido el efecto morfogentico de la hormona somatotropa de la hipfisis, pero no ser hasta las publicaciones de Evans y Long en 1921 que este hecho se asume por toda la comunidad mdico-cientfica. Maran rechaza, sin embargo, una idea vigente en la poca: la llamada mentalidad hipofisaria (Hochwart, 1909). Las alteraciones psquicas descritas en casos de acromegalia o de insuficiencia hipofisaria
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no ofrecen para Maran, segn su larga experiencia, una especialidad clnica que las haga dignas de tener un nombre propio. Para l, y con su clarividencia habitual, confirmada por los conocimientos posteriores, las alteraciones psquicas si las hay, parecen ms bien dependientes de la propia tumoracin de la glndula, y son semejantes a los trastornos mentales que a veces presentan los tumores enceflicos, sea cualquiera su topografa (Maran, 1922). Con igual concepto aborda el tema de la llamada epilepsia endocrina que relacionaba el origen endocrino de diversos trastornos epilpticos (Van den Berg, 1921), hablndose incluso de epilepsia tmica, epilepsia tiroidea o epilepsia ovrica. Maran afirma que es innegable que la epilepsia se presenta muchas veces en la clnica acompaando enfermedades endocrinas, y que la frecuencia de este hecho es tan grande que no se puede atribuir a la casualidad, pero que el fenmeno se debe achacar a otros factores distintos de los propiamente endocrinos. Para l no son otros que los derivados del propio tumor hipofisario, un simple caso particular de los fenmenos convulsivos descritos por los neurlogos en los tumores enceflicos (Maran, 1922). Nuevamente la intuicin unida al estudio y el conocimiento profundo hace que Gregorio Maran acierte plenamente (Maran, 1922). Hace muchos aos que los conceptos de mentalidad hipofisaria o de epilepsia endocrina no tienen vigencia, y se conoce que los tumores cerebrales producen en ocasiones el sndrome de hipertensin intracraneal que produce sntomas tan dispares como cefaleas, alteraciones del pulso, de la temperatura o de los reflejos, del olfato, del gusto, del odo o de la visin, y tambin alteraciones psquicas diversas y epilepsia (Gonzlez y Seral, 1977). LA HORMONA DE

CRECIMIENTO

Es una de las seis procedentes de la prehipfisis que se conocen en ese momento: gonadotropina folicular, gonadotropina lutenica, lactognica, corticotropina, tirotropina y somatotropa o del crecimiento. Se describi como un cuerpo complejo que tena un peso molecular de 43.575 y era insoluble en agua. En realidad la GH es soluble en agua, y tiene 191 aminocidos en una sola cadena polipeptdica, y que su peso molecular es 22.650 dalton en su variante ms abundante. La aproximacin, sin embargo, era
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bastante buena. Sabemos que su secrecin est regulada por dos pptidos hipotalmicos: la hormona que estimula la liberacin de GH (GHRH) y la Somatostatina (SS) con accin inhibidora (Tannenbaum y Ling, 1984). Su secrecin espontnea presenta un patrn pulstil (entre 4 y 8 pulsos/24 horas) con una amplitud mxima en las primeras fases del sueo de ondas lentas. Las dos hormonas hipotalmicas, GHRH y SS parecen ser necesarias para esta secrecin pulstil, que resulta clave para que la GH produzca sus efectos biolgicos ya que sus tejidos diana son mas sensibles a la manera en que llega la hormona a ellos, que a la cantidad de hormona que llegue (Devesa y Tresguerres, 1996). La hormona de crecimiento da lugar en el esqueleto, por mediacin de un intermediario, la IGF I, a un crecimiento verdadero dando lugar a la formacin de clulas nuevas de estructura normal. Este fenmeno afecta a todo el organismo pero es ms evidente en los cartlagos de crecimiento de los huesos largos. Las clulas cartilaginosas se hacen ms numerosas y ms grandes, y la evolucin del crecimiento se puede observar radiolgicamente. Tambin influye en el crecimiento del crneo y de los huesos de la cara, aunque la cavidad craneana en s no se afecta. Los dientes, en ausencia de hormona de crecimiento tienen morfologa e histologa normal. Maran repara en que, tras el tratamiento continuado con extractos hipofisarios que contienen hormona del crecimiento, el animal se hace refractario y deja de crecer, al parecer por la formacin de una antihormona (Maran, 1953), que se forma tanto menos, cuanto ms puro es el extracto hipofisario. Por qu los anticuerpos originados por las sustancias que impurifican la hormona de crecimiento inhiben, sin embargo, precisamente el crecimiento?. Es posible que acten como potenciadores de la GH que actuara como hapteno y, por lo tanto, se generaran anticuerpos precisamente contra la GH inactivando su accin. El problema entonces no estaba resuelto, pero el hecho de la espontnea y rpida inhibicin de esta hormona es indudable, y tena en el tratamiento de los trastornos del crecimiento del hombre una importancia decisiva. Algunos factores actan como anticrecimiento, como por ejemplo, las hormonas gonadales y otras que actan en el mismo sentido como la corteza suprarrenal, que pasan por un momento de auge funcional durante la pubertad, aumentan el consumo proteco y, tal vez por ello, contribuyen a disminuir la intensidad del crecimiento. Tambin se sabe hoy que bloquean la secrecin de GH (Devesa y Tresguerres, 1996).
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Todo esto es efectivamente as, pero como l menciona tal vez haya tambin otros factores que en ese momento no se conocan, y as era en efecto. El problema es que con los conocimientos de esa poca resultaba imposible establecer las bases correctas de un tratamiento con GH. Evidentemente al tratar un retraso de crecimiento hay que considerar en primer lugar su etiologa, y las causas de la insuficiencia de la secrecin de GH pueden ser: Suprahipotalmicas, (alteracin de neurotransmisores). Hipotalmicas (dficit de GHRH). Hipofisarias (dficit de GH). Perifricas (resistencia a la accin de la GH). Dentro de este apartado hay numerosas etiologas ya sea por resistencia primaria a la GH (enanismo tipo Laron, defectos del receptor, postreceptor, o defectos de la sntesis de IGF I) o por resistencia secundaria (anticuerpos anti-GH, anticuerpos anti-receptor, hepatopatas y otras) (Gorgojo y cols., 1996). Como se comprende, y si estamos tratando de defectos de GH, la teraputica de eleccin es la hormona de crecimiento, para hacer terapia sustitutiva. Hoy estamos muy lejos de ese tiempo en el que se trataba a los nios con extractos de hipfisis procedentes de cadveres. El tratamiento con estos preparados dio lugar a la aparicin de casos de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob. Esto hizo que la investigacin se acelerase, y en 1979 la GH se haba obtenido por ingeniera gentica, aunque no se comercializ hasta 1985. Esta hormona no era exactamente igual a la GH hipofisaria, sino que tena un aminocido en exceso, la metionina, por lo que se llamo MET-GH. Esta molcula resultaba altamente antignica y su potencia como estimulante del crecimiento resultaba disminuida por esta causa. Tras ella, y en 1985 (Gray y cols.,) se obtuvo la GH sinttica idntica a la fisiolgica. ACCIN

DE LAS GNADAS SOBRE EL CRECIMIENTO

Las hormonas gonadales, al igual que la hormona del crecimiento, son anablicas y la nocin clsica es que inhiben el crecimiento. La experiencia seala claramente que el crecimiento esqueltico se suspende al madurar el eje reproductor. Maran no desdeaba la idea de que ese efecto se llevase a cabo a travs de la hipfisis, de modo que las hormonas gonadales inhibiesen a la GH que sin embargo, la segregara in219

definidamente en ausencia de desarrollo sexual, como si existiese una dependencia de la hormona de crecimiento respecto de las hormonas gonadales. Esta observacin no es errnea, ya que hoy sabemos que la secrecin espontnea de GH est sujeta a una marcada dependencia de los niveles de esteroides sexuales, y el patrn dimrfico sexual en la pulsatilidad espontnea de GH aparece a partir de la pubertad (Tresguerres, 1996). Sin embargo, estas diferencias secretoras de GH que se detectan al llegar la pubertad segn el sexo, parecen establecerse en la edad fetal por la impregnacin hipotalmica de andrgenos o de estrgenos (Mauras et al, 1987). Sus bases para afirmar esto eran: Al tratar animales o humanos con estrgenos las clulas eosinfilas desaparecen. Estos sujetos presentan talla corta. En la castracin femenina hay hiperactividad de clulas hipofisarias de crecimiento. Los extractos hipofisarios hacen crecer a los animales enanizados con estrgenos. Una rata hembra joven tratada con estrgenos cierra sus cartlagos, pero esto no sucede si antes se haba extirpado la hipfisis. Los resultados con andrgenos no resultaban tan evidentes. Seguramente estos resultados en general no eran tan claros, tal vez por las deficientes tcnicas de reconocimiento e identificacin de los tipos celulares hipofisarios, o por las diferencias existentes entre los animales y los seres humanos. Hoy sabemos que aquellos animales o individuos cuyos cartlagos de conjuncin se han cerrado no crecen ms, al menos de forma longitudinal, aunque se les administre hormona de crecimiento, y tambin es un hecho que la administracin correcta de estrgenos conjuntamente con la del resto de hormonas hipofisarias a una hembra sin hipfisis puede llevar a un desarrollo orgnico prcticamente normal. Maran apuntaba que las hormonas gonadales masculinas, y menos las femeninas, tienen efectos sobre la morfologa, el metabolismo y el crecimiento. No inhiben el crecimiento si no que detienen este al cerrar los cartlagos de crecimiento. Tambin recoge datos, que hoy nos hacen sonrer, como la observacin de que el coito o la masturbacin repetidos acaba por agotar la hipfisis por lo que suele coincidir con una
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talla baja, y esto tambin explicara que los pases con talla mas baja son los de mayor precocidad sexual. Repara Maran en que estos efectos dependen de la dosis empleada, ya que si las dosis son pequeas se produce una excitacin de la hipfisis y el crecimiento se acelera ya que el crecimiento se potencia (Evans and Simpson, 1928). Osea, las dosis bajas de hormonas sexuales producen efectos diferentes y estimulan el crecimiento. Es aconsejable, en casos de talla baja en chicos y chicas, el uso de dosis bajas de foliculina o estrgenos asociados a tiroxina y a veces a extractos hipofisarios. LAS

HORMONAS TIROIDEAS

Tienen efecto claro sobre el crecimiento ya que los individuos sin tiroides o hipotiroideos son enanos o infantiles, hecho que se corrige al administrarles hormonas tiroideas. Estaba ya comprobado que: La extirpacin o la lesin del tiroides en un animal joven inhibe su crecimiento. Al administrar hormonas tiroideas a estos animales se recupera el crecimiento. Antes se crea que el tiroides actuaba sobre el periostio seo para estimular el crecimiento, pero ya en la poca de Maran se comprob la actividad de la glndula tiroidea en todos los rganos del cuerpo. El tiroides ejerce una accin reguladora y trfica sobre la morfognesis, aunque no parece tener efecto especfico sobre el esqueleto. En casos de hipotiroidismo existe una disgenesia epifisaria y si la enfermedad es profunda, el aspecto esqueltico recuerda al de la acondroplasia. Pero, por otro lado, existen para l datos contradictorios: Los casos de hiperfuncin tiroidea no se acompaan de gigantismo. Si la hormona tiroidea favoreciese el crecimiento se podra reproducir el sndrome de hipercrecimiento al administrarla a animales jvenes, y no es as (Smith, 1930). Maran reconoce que en su experiencia al tratar nios que presentaban talla corta e hipotiroidismo, la administracin de extractos hipofisarios (opoterapia) conjuntamente con opoterapia tiroidea era ms eficaz estimulando el crecimiento que la administracin de extracto tiroi221

deo slo. Se trataba de casos de insuficiencia hipofisaria global? La hormona tirotropa de la hipfisis, a grandes dosis, tampoco produce hipercrecimiento, y a pesar de lo que apoyan todos los autores, esto tampoco sucede en la clnica: los hipertiroideos no son gigantes, ni siquiera excesivamente altos. Afirma Maran que l no ha visto ninguno, aunque reconoce que la administracin de extractos tiroideos aceleran en un principio el desarrollo, pero luego se detiene y estos sujetos quedan ms bajos que los individuos normales. La deficiencia de hormona del crecimiento produce slo retraso del crecimiento, mientras que la deficiencia de la hormona tiroidea produce respecto a los huesos, retraso del crecimiento y adems alteraciones histolgicas epifisarias profundas que conocemos como disgenesia epifisaria punteada. Faltan para Maran muchas observaciones y comprobaciones experimentales para ratificar la situacin. Sin embargo, los hechos expuestos apoyan la idea de que la hipfisis acta directamente sobre el crecimiento esqueltico. Pero para la ptima eficacia de esta actuacin se requiere la actividad concomitante de la hormona tiroidea. La hipfisis regulara la secrecin de tirosina necesaria mediante la hormona tirotropa que, en efecto, se ha demostrado que se segrega con particular abundancia en la pocas ms activas del crecimiento. Su creencia, contraria a la de la poca, pero nuevamente acertada, le conduce a creer que la hormona del crecimiento de la hipfisis y las hormonas tiroideas colaboran en el desarrollo del esqueleto, son sinrgicas, no independientes, pero distintas (Maran, 1953). En efecto, las hormonas tiroideas tienen efectos morfogneticos y tienen un papel muy importante en los procesos de crecimiento, pero las hormonas tiroideas no actan directamente sobre los huesos largos, sino que los efectos se deben indirectamente a un efecto en las clulas somatotropas de la adenohipfisis, en las que la T3 activa de forma directa al gen de la GH, que contiene un elemento de respuesta a hormonas tiroideas (Escobar y cols., 1999). ACCIN

DE LA CORTEZA SUPRARRENAL SOBRE EL CRECIMIENTO

Las hormonas de la corteza suprarrenal son morfogenticas y su accin sobre la talla es secundaria. Cuando hay hiperfuncin suprarrenal en un nio este adquiere gran corpulencia, adiposidad, pubertad adelantada y aunque al principio parezca que el crecimiento se acelera, luego cesa, llegndose incluso al enanismo hipergenital de origen supra222

rrenal (Maran, 1922). En nuestros das, sabemos que, de manera fisiolgica y antes de que se active el eje gonadal, se produce la adrenarquia, o sea el incremento de la produccin adrenal de andrgenos. Este hecho tiene lugar en ambos sexos alrededor de los 7 aos y puede comprobarse por el aumento de la secrecin de DHEA y DHEA-sulfato (Forest, 1993). Estos andrgenos suprarrenales son responsables de la aparicin del vello pubiano y tambin parecen incrementar de forma transitoria la velocidad de crecimiento (Molinari et al, 1980). EL METABOLISMO

DEL CALCIO Y EL CRECIMIENTO

El metabolismo del calcio est sujeto a diversas influencias endocrinas, entre ellas la ms conocida es la de las glndulas paratiroideas, los efectos de cuya ablacin estaban ya estudiados (Erdheim, 1914). Se crea que despus de los corpsculos epiteliales (glndulas paratiroideas), el rgano que ms influye en el metabolismo del calcio es el timo, cuya extirpacin temprana produce importantes alteraciones seas, y tambin las glndulas genitales, el tiroides y la suprarrenales. Estos efectos atribuidos a las glndulas endocrinas hacan que en esa poca algunos trastornos del crecimiento (raquitismo, osteomalacia) se tratasen mediante opoterapia, osea mediante la administracin de diversas composiciones de extractos de glndulas endocrinas. Sin embargo, Maran (1922) aade que la causa primera de dichos trastornos no est clara, y que l es ms partidario de que las alteraciones del crecimiento secundarias a las alteraciones del metabolismo del calcio deben estar ms en relacin con trastornos vitamnicos y alimentarios que a alteraciones tmicas (Maran, 1920). El tiempo volvera a darle la razn. ACCIN

DE LA EPFISIS SOBRE EL CRECIMIENTO

Se conocan datos en la literatura donde se describen tumores de epfisis acompaados de pubertad precoz, con el cese lgico del crecimiento. Este dato que relaciona la pineal con el crecimiento est confirmado en nuestros das, ya que adems de confirmarse esos datos, son tambin numerosas las observaciones de tumores del parnquima pineal que se acompaan de pubertad retrasada. Algunos autores sostienen que la melatonina no estara relacionada necesariamente con la madu223

racin sexual, sino con el desarrollo corporal, lo que estara de acuerdo con la relacin recproca que se observa entre la secrecin de GH y melatonina en respuesta a la inyeccin de GHRH (Alonso Sols, 1999). EL PNCREAS Y EL CRECIMIENTO La accin de la insulina favorece y potencia a la hormona de crecimiento. El parecer de la poca es que la accin de la hormona de crecimiento exige gran cantidad de insulina para actuar, por lo que pequeas dosis de insulina hacen que el metabolismo mejore, y son muy recomendables en nios con talla baja. Maran las usaba frecuentemente asociada a otras terapias, hoy en desuso (Maran, 1953). No olvidemos tampoco el efecto estimulante del apetito que tiene la administracin de insulina. CENTROS

HIPOTALMICOS Y EL CRECIMIENTO

Importantsimas son las observaciones de Maran respecto a ste aspecto de la endocrinologa. Apunta las siguientes consideraciones: en la clnica humana a veces se encuentran infantilismos en antiguos enfermos de lesiones enceflicas sin sntomas hipofisarios, y en algunos de estos casos, se vio en las autopsias de los cadveres que la hipfisis estaba intacta pero existan lesiones de consideracin en el hipotlamo. Asimismo, los casos de craneofaringiomas o de diversos tumores de la regin suprahipofisaria que se acompaan de infantilismo no son raros. En todos ellos queda la posibilidad de que la lesin hipotalmica acte sobre la hipfisis. As, lo que muchos denominan enanismos neurgenos, puede que no sean exactamente eso. Recogi los datos de Gavel (1936) demostrando que se puede producir infantilismo lesionando el hipotlamo. En este sentido hay tambin observaciones de casos de acromegalia, o de Cushing sin lesin hipofisaria pero con lesiones en otras regiones enceflicas que podran afectar a los centros hipotalmicos. Estas alteraciones afectan tambin al desarrollo genital, sospechando la existencia de centros hipotalmicos reguladores del crecimiento y del desarrollo sexual. Maran reconoce haber descrito un sndrome de insuficiencia genital pura de origen hipofisario que tal vez fuese de origen hipotalmico (Maran, 1948).
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Sus preguntas eran: Cmo actan estos centros hipotalmicos sobre el desarrollo genital y el crecimiento? No lo sabemos, pero tal vez sea a travs de la hipfisis o de la corteza suprarrenal, aunque respecto a las suprarrenales, el hipergenitalismo que de estas glndulas se deriva es muy diferente al de origen hipotalmico. Interviene el hipotlamo en el desarrollo gracias a la regulacin del peso y el apetito? La hiperfagia hipotalmica era entonces ya una realidad en el terreno experimental y Maran pensaba que probablemente era tambin responsable de lo que entonces se llamaban obesidades hipofisarias. Ya hemos hablado de la hormonas hipotalmicas y de cmo actan sobre la hipfisis y sus tipos hormonales. Respecto a las entonces denominadas obesidades hipofisarias, hoy no se contemplan como tales, habindose demostrado y confirmado la intervencin del hipotlamo en la regulacin del apetito y la ingesta, junto con otras estructuras como el sistema lmbico, la amgdala o la corteza rbito-frontal (Rolls y Mora, 1999). TIPOS DE DEFICIENCIAS DE CRECIMIENTO Gregorio Maran estableci claramente las diferentes deficiencias de crecimiento: TRASTORNOS
DE CRECIMIENTO TOTAL O INFANTILISMO

Consiste en la inhibicin total del desarrollo en cualquiera de las etapas del de la edad infantil. Se eliminan as los infantilismos parciales como los que se denominaban como infantilismo regresivo o el gigantismo con infantilismo, que correspondan a otros tipos complejos de patologas endocrinas. TRASTORNOS
DE TALLA: ENANISMO Y GIGANTISMO

Se encuadran aqu las tallas anormalmente bajas o altas, aceptndose en la poca como lmites extremos 1.25 metros como mnimo y 1.95-2 metros como mximo. Se admitan: enanismos transitorios, ena-

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nismo constitucional, enanismo hipergenital, enanismo con hipergenitalismo, enanismo acondroplsico y otras discondroplasias, enanismo raqutico y enanismo plico. Respecto al gigantismo se clasificaba en transitorio, permanente, y acromegalias. TRASTORNOS
DE DESARROLLO PUBERAL: ADELANTO Y RETRASO

Las alteraciones de la talla en estos casos son secundarias a alteraciones de las hormonas sexuales, y se consideraban en el apartado de adelanto la pubertad precoz y el hipergenitalismo, y en cuanto al retraso la pubertad retrasada y el hipogonadismo. TRASTORNOS
QUICAS DE DESARROLLO SENSORIAL: ENCELOPATAS Y ALTERACIONES PS-

Se consideran situaciones de alteracin de conducta que con frecuencia se acompaan de alteraciones del crecimiento. As, hay este tipo de situaciones en casos de retraso mental aunque el retraso del crecimiento puede ser pasajero, otras veces la situacin es duradera como en oligofrenias verdaderas, el mongolismo y en otros trastornos complejos del carcter. ANOMALAS

CONGNITAS Y EMBRIOPATAS

Algunas alteraciones del crecimiento no son el resultado de patologas adquiridas si no que son verdaderas enfermedades congnitas. Todas ellas se asocian en las conocidas como anomalas congnitas y embriopatas. El estudio de las alteraciones de la talla y de los diferentes cuadros clnicos es exhaustivo. Define perfectamente las distintas caractersticas de los tipos de patologas, describiendo de forma exhaustiva todos los tipos de individuos. Establece que si la causa del infantilismo es una lesin hipofisaria o hipotalmica la respuesta a las posibles teraputicas es difcil con los elementos disponibles, ya que, como hemos mencionado anteriormente, dispona solo de extractos hipofisarios muy impuros y
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los tratamientos, alentadores en las primeras fases, se agotaban en un plazo corto. El factor econmico era tambin importante. En los casos de gigantismo o acromegalia recomienda el uso de cantidades altas de hormonas sexuales o en casos de radiacin de la hipfisis.

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