ALTERACIONES FUNCIONALES CEREBRALES EN DEPRESIN MAYOR DEMOSTRADAS CON NEUROSPECT BASAL Y DE ESTIMULACIN FRONTAL BASAL AND FRONTAL ACTIVATION

NEUROSPECT DEMONSTRATES FUNCTIONAL BRAIN CHANGES IN MAJOR DEPRESSION

RESUMEN
La enfermedad depresiva adquiere cada da ms importancia en pases en desarrollo y que sufren un alto nivel de stress (8% de la poblacin chilena,[ Minoletti A.,Vicente,B.]). Hemos analizado la expresin biolgica de Depresin correlacionando los hallazgos entre el desorden depresivo mayor (DSM 4) y los hallazgos de NeuroSPECT efectuado en condiciones basales y durante activacin frontal mediante el Test de Wisconsin. NeuroSPECT se efectu en 50 pacientes depresivos mayores en 23 de ellos en condiciones basales, y 27 durante la prueba de activacin del lbulo frontal de Wisconsin. El examen de NeuroSPECT se expres en forma de imgenes tridimensionales normalizadas por volumen y comparadas con una base de datos normativos correspondientes a la edad del paciente, localizando las alteraciones funcionales observadas con mayor precisin mediante una plantilla de las reas de Brodmann con significado conductual. Todo este procesamiento de las imgenes se efecta automticamente y tiene por ello una alta reproducibilidad . En exmenes basales se observa hipoperfusin significativa con certeza estadstica de 95% (dos desviaciones standard bajo promedio normal para HMPAO Tc-99m) en las siguientes regiones: Regin rbitofrontal correspondientes a las reas 11 y 12 de Brodmann, igualmente hipoperfusin marcada en rea 38 de Brodmann en ambos lbulos temporales. Durante la estimulacin mediante prueba de Wisconsin se observa un aumento significativo de la extensin de la hipoperfusin en la regin rbitofrontal rea 12 de Brodmann, adems se observa aumento de extensin de hipoperfusin en rea 38 derecha y en ambos cngulos anteriores, rea 24 de Brodmann. Por ltimo en la regin subgenual del cngulo anterior el rea 25 izquierda todas ellas con alto significado estadstico. Las reas 11 y 12 de Brodmann constituyen la regin rbito-frontal que forma parte del circuito frontal subcortical ligados al nimo y personalidad. El rea 38 de Brodmann correspondiente a la regin polar temporal tiene importancia en correlacin cognitivo emocional.. De importancia en la respuesta de pacientes depresivos mayores a la prueba de Wisconsin, es que paradojalmente no estimulan la funcin frontal sino que la disminuyen y en eso coinciden con observaciones efectuadas en Esquizofrenia, que denotan la disminucin de funciones ejecutivas o de un mayor nivel lgico en los pacientes depresivos. Igualmente, de mucha importancia es la inhibicin de funcin de ambos cingulados anteriores y su region subgenual izquierda (reas 24 y 25) que caracterizan la desmotivacin y ausencia de recompensa conductual caracteristicas de depresin. La definicin de estas caractersticas mediante NeuroSPECT son de utilidad para definir la gravedad del cuadro clnico y orientar la seleccin de los elementos teraputicos. Palabras Claves: Depresion, SPECT, HMPAO, Wisconsin Test, Activacin.

INTRODUCCION
La enfermedad depresiva adquiere da a da ms importancia en Chile afectando al 8% de la poblacin general chilena,[ Minoletti A.,Vicente,B.], y como podr preverse perturba el desarrollo de las personas y por ende el de la sociedad ; constituyendo as un problema serio de salud pblica. En la opinin del destacado psicoanalista Otto Kernberg, la mayor frecuencia de depresin existe en las sociedades en desarrollo y que sufren un alto nivel de estrs como la nuestra (1). Una aproximacin desde la biologa tambin culpa al estrs (2) de producir cambios en la expresin gnica y subsecuentes adaptaciones anatmicas y neuroqumicas responsables de cambios sinpticos a largo plazo que determinan susceptibilidad a repetidos perodos de depresin. Concordantemente con esta visin biolgica, existen individuos ms proclives que otros a presentar los cambios referidos (3). Teniendo presente este marco de referencia, hemos realizado un estudio de correlacin entre el desorden depresivo mayor (DSM-IV) (4) y hallazgos de Neurospect (5, 6, 7), en condiciones basales y en activacin mediante el test de Wisconsin (8). Se emplea la estimulacin partiendo del supuesto que las funciones frontales (9) son mejor observadas en circunstancias de estrs las que constituyen buena parte de la vida cotidiana. As, mediante el test de Wisconsin se recrea el estrs en forma estandarizada, obtenindose la imagen funcional de Neurospect, durante la aplicacin de la prueba. CIRCUITOS COMPROMETIDOS Desde finales de los aos 60, principalmente debido a los estudios de lenguaje y memoria cada da se tiene ms informacin de la representacin interna de las funciones frontales localizables en el encfalo (10). La cuestin principal, ya no es si el estudio de la localizacin cerebral es til para entender las funciones cognitivas, sino ms bien cules son los mecanismos neuronales con que pueden realizarse estas funciones. No obstante debe tomarse en cuenta que las reas sealadas para una funcin especifica no actan igual independientemente, que en medio del cerebro interactando en forma conjunta. Si revisamos las pautas semiolgicas del DSM - IV para depresin mayor (Esquema 1); sealado por itemes , podemos destacar que gran parte de la sintomatologia podra asociarse con reas cerebrales comprometidas con la conducta humana (11, 12, 13, 14) correspondientes a tres circuitos, como son los iniciados en la corteza dorso lateral pre-frontal, rbito frontal y cingulado anterior. Todos ellos con aferencias y eferencias especficas, ms el rea 38 de Brodmann, que es parte del polo temporal anterior.

ESQUEMA I EPISODIO DE DEPRESION MAYOR * 1) Animo depresivo la mayor parte del da, casi todos los das (en nios y adolescentes nimo puede ser irritable). * 2) Marcada disminucin del inters o placer en todas o casi todas las actividades. 3) Prdida o aumento de peso significativo. 4) Insomnio o Hipersomnio. 5) Agitacin o retardo psicomotor. 6) Fatiga o prdida de Energa. 7) Sentimientos de depreciacin o culpa excesiva. 8) Disminucin de la capacidad para pensar, concentrarse e indecisin. 9) Pensamientos recurrentes de muerte o ideacin suicida. * Ms 4 sntomas agregados por al menos dos semanas. El crtex dorso lateral pre-frontral, denominado por Cummings (15) como zona ejecutiva, y por nosotros rea de la inteligencia superior, est circunscrito a las reas 8 y 9 de Brodmann, con aferencias de las reas 9, 10, 46 y 7 de Brodmann, tlamo dorsal, rea parafascicular del tlamo, sustancia nigra, medial pars-compacta, raphe dorsal y sustancia gris periacueductal (PAG) (16). PAG est relacionada con emociones activas de confrontacin "fight and flight," compromiso con el ambiente y excitacin simptica. La disfuncin de este circuito frontal sub-cortical se ha visto aparejada con la aparicin de pobreza en las estrategias organizacionales, detrimento en la estrategia de bsqueda en la memoria, dependencia ambiental y dificultad para mantener o cambiar conductas, fallas en working spatial memory ; hechos que aparecen en detalle en el esquema II.

ESQUEMA II CORTEX DORSOLATERAL PREFRONTAL

CAUDADO (D.L) - GLOBUS PALLIDUS (L.D.M) - TALAMO (V.A y M.D)

POBREZA EN LAS ESTRATEGIAS ORGANIZACIONALES Desmejora en la organizacin del material a aprender. Fluencia del diseo disminuido. Pobre generacin de lista de palabras. Pobre capacidad de clasificacin.

POBREZA EN LA ESTRATEGIA DE BUSQUEDA EN LA MEMORIA Reducida generacin en listado de palabras. Pobre recuerdo de informacin remota. Pobre recuerdo de informacin aprendida recien.

DEPENDENCIA AMBIENTAL Interpretacin concreta de proverbios y conceptos abstractos. Conductas de imitacin y utilizacin. Reduccin en la fludez para disear. Pobre performance Go /No Go Pobre respuesta de inhibicin (Desinhibicin)

DISOCIACION MANUAL VERBAL Dificultad para guiar una conducta.

DIFICULTAD PARA MANTENER O CAMBIAR CONDUCTAS Pobre alternancia para conceptos. Perseveracin. Mayor dificultad en tareas de atencin compleja.

* La mayora de las disfunciones descritas en este grfico pueden ser determinadas por Test de Wisconsin. Un segundo circuito es el rbito frontal sub-cortical, relacionado en distintas publicaciones (17, 18, 19, 20, 21) a caractersticas de la personalidad y el estado anmico (ver esquema III), el que se originara en las reas 10 y 11 de Brodmann con aferencias de rea 22 correspondiente a la circunvolucin superior del lbulo temporal y rea 12 de Brodmann.

ESQUEMA III CORTEX ORBITO FRONTAL

CAUDADO (V.M) - GLOBO PALIDO (M.D.M) - TALAMO (M.D)

Irritabilidad Falta de tino Euforia fatua Impulsividad Familiaridad indebida Dependencia ambiental -Conductas de Imitacin -Conductas de utilizacin del Medio. Transtornos del nimo. - Labilidad -Mana / Depresin Desrdenes obsesivo compulsivos -(Aumento metablico orbitofrontal y caudado)

*La mayora de estos sntomas son observables en la vida cotidiana de los pacientes o son apreciados mediante el Test de Rorschach. Los inputs menores de estas reas son originados en la corteza entorhinal (16), tlamo rostro medial parafascicular, amgdala, sustancia nigra medial pars-compacta, raphe dorsal y tegmento central del mescencfalo. Es importante sealar que los tamaos de las reas observadas no siempre establecen una relacin proporcional a la importancia de su influencia por lo que creemos deben ser indistintamente considerados.

Cabe destacar que los inputs aferentes menores del circuito rbito frontal son similares a los inputs menores de la corteza dorso lateral pre-frontal, excepto por la adicin lmbica de la amgdala y la corteza entorhinal, ms la relacin de rea 9 con la zona ventrolateral de PAG, zona relacionada con estrategias de quietud, inmovilidad, hiporeactividad, desapego ambiental e inhibicin simptica.(16). Los blancos eferentes de este circuito rbito frontal corresponden a reas 12, 25 y 32 de Brodmann. Otras eferencias menores corresponden a rea 9, 33 y 38 rea que se ha visto con un decremento serotoninrgico en pacientes que han cometido suicidio. (29). Un ltimo circuito de inters corresponde al del cingulado anterior representado en su origen por la porcin anterior del rea 24 de Brodmann con aferentes en rea 28, 35, e hipocampo y aferentes menores de rea 12, amgdala, tlamo sub-parafascicular, raphe dorsal y tegmento mescencfalico central. Este circuito se liga estrechamente con la motivacin y con la capacidad de desenvolverse en forma rpida frente a la alternancia de estmulos. Ambas caractersticas pueden verse con detalle en el esquema IV.

ESQUEMA IV CORTEX CINGULADO ANTERIOR (NUCLEO ACCUMBENS GLOBUS PALLIDUS (ROSTROLATERAL) TALAMO (M.D) Desmejora de la motivacin Mutismo Akinesia Apata marcada Vaco psquico Pobreza del discurso espontneo Indiferencia al dolor Pobre respuesta de inhibicin en Test Go/No Go Reducido input para la motivacin Cognitiva y Motora

*Este circuito comparte con rea medial prefrontal al rea subgenual (25 de Brodmann) y, con ello, interacta con la zona gris periacueductal, que determina respuestas de modulacin de la emocin y evaluacin anticipada de consecuencias de la conducta. Los eferentes principales corresponden a la pars-compacta de la sustancia nigra, el ncleo subtalmico medial y el hipotlamo lateral. Eferentes menores corresponden a ncleos talmicos de la lnea media, globo plido dorsal interno y externo, habnula lateral, sustancia gris central y tegmento del ncleo pednculo pontino. Queremos sealar tambin la importancia de la anormalidad de la zona sub-genual ubicada en la regin sub-callosa anterior de cngulo de la que Damasio, hipotetiza que seria la zona de evaluacin de los resultados de la conducta, en trminos de castigo o recompensa (20). A la luz de lo antes sealado, ponemos nfasis en que las alteraciones observables por la tcnica de Neurospect, representan parte de un circuito con vas neuroqumicas y neuroanatmicas especficas como puede verse en el esquema V. Consecuentemente con ello alteraciones en cualquier segmento del circuito puede evocar la misma semiologa.

Cuadro general postulado por Cummings para los tres circuitos frontales subcorticales ligados a la conducta: *GLU = GLUTAMATO. *GABA / ENK = GABA ENCEFALINA. *GABA / SUST. P = GABA SUSTANCIA P. Cummings Jeffrey L. "Frontal Subcortical Circuits and Human Behavior". Arch. Neurol., Vol. 50, August, 1993: 873 880. En este trabajo comunicamos los resultados de una evaluacin comparativa de Neurospect basal y durante la activacin del lbulo frontal mediante la prueba de Wisconsin en pacientes con diagnstico de depresin mayor.

METODOLOGIA Pacientes. Se cuenta con dos muestras de un total de 50 pacientes obtenidos al azar y que cumplan criterios de exclusin correspondientes a semiologa DSM-IV para transtornos por abuso o dependencia a sustancias psicoactivas, enfermedad bipolar, TOC, esquizofrenia, ciruga cerebral o enfermedades neurodegenerativas y trauma cerebral. Las muestras correspondieron a un grupo "A" de 23 pacientes a los que se les efectu SPECT Cerebral con HMPAO Tc99m en condiciones basales y un grupo "B" de 27 pacientes, a los cuales se

aplic adems test de Wisconsin mediante el concurso del computador e inyectndose el HMPAO al completar el primer set de 10 respuestas correctas consecutivas. El grupo A, tiene una media de edad de 35,3 aos y una distribucin por sexo correspondiente a 60,9% a hombres y 39,1% a mujeres. El grupo B con una media etaria de 36,8 aos en 66,7% de hombres y 33,3% de mujeres. No existi diferencia estadsticamente significativa en edad, ni sexo entre los grupos (P >0.67 para edad y P > 0.67 para sexo). El diagnstico de depresin en la muestra estudiada se efectu cuando el paciente cumpla con 5 o ms de los sntomas destacados en el esquema I, por un perodo de tiempo de al menos 2 semanas y con la presencia obligada de nimo depresivo o prdida de inters o placer en las actividades habituales placenteras. El total de la muestra correspondi a pacientes con depresin mayor moderada o severa y se explor la fecha de aparicin del cuadro en forma retrospectiva considerando que esta patologa es episdica, destacndose el hecho de que se hizo presente al menos en 3 oportunidades en el perodo de dos aos en todos los casos.

TEST DE WISCONSIN Durante la prueba se aplica el test de cartas de Wisconsin (23), consistente en 128 preguntas como mximo, en series de 10 respuestas correctas consecutivas, luego de cada una de las series se modifica la estrategia debiendo ser advertida y definida por el paciente. La seleccin de cartas la efecta el computador con el objeto de disminuir la variable humana. De la misma forma, la velocidad de respuestas y los resultados para comparacin con base de datos normativos de individuos de la misma edad, sexo, dexteridad y grado de nivel de instruccin, lo define el computador. CRITERIOS DE EXCLUSION E INCLUSION El diagnstico clnico fue efectuado por un psiquiatra separando los pacientes con la categora semiolgica de depresin mayor, con pautas DSM-IV, y un estudio funcional psicolgico, efectuado por una psicloga, test de Rorschach (24, 25, 26, 27, 28) que orienta al diagnstico, permite excluir otras patologas y seala elementos cualitativos que orientan el tratamiento. Una vez establecido el diagnstico en algunos casos con el concurso de la familia, se efecta el Spect Cerebral .

Mtodo. NeuroSPECT Preparacin del Paciente El paciente suspendi medicacin antidepresiva por los menos 5 das antes de efectuar el examen de NeuroSPECT y desde 24 horas antes evita el consumo de t, caf, chocolate y bebidas cola.(30) A excepcin de estas limitaciones el examen de NeuroSPECT se efecta bajo condiciones normales de alimentacin.

Contraindicacin. No debe efectuarse examen de NeuroSPECT en mujeres embarazadas o en aquellas en que se sospecha la posibilidad de embarazo. Tcnica Inyeccin del radiofrmaco a) 30mCi de HMPAO Tc-99m (Ceretec Amersham) (1110 mBq) en condiciones basales, el paciente se encuentra en decbito dorsal en pieza con control ambiental, sin ruido y luz con los ojos abiertos, se inyectan en vena antecubital que se cnula 10 minutos antes y la inyeccin intravenosa se efecta en un volumen aproximadamente 2 cc. seguido de un bolo de suero fisiolgico de 10 cc.. 60 a 90 minutos despus de la inyeccin se procede a la toma de imgenes. b) Prueba de Wisconsin: la misma cantidad de HMPAO se inyecta despus que el paciente completa el 1er set de 10 respuestas correctas consecutivas, sin tener en cuenta control ambiental de luz y sonido. Tcnica de adquisicin El paciente se coloca en la camilla de cuerpo entero con la cabeza fija en un dispositivo especialmente diseado, colocando almohada debajo de las rodillas, brazos al costado del cuerpo y afirmando con banda de sujecin la cabeza a la altura de la frente y otra en la barbilla. Para la adquisicin se emplea un sistema de NeuroSPECT Sophy DSX (SMV, Ohio USA) de cabezal rectangular con colimador de Ultra Alta Resolucin ,colocando la ventana de energa en 140 Kev y de un ancho de 20% . La matriz es de 64x64 empleado una rbita circular con movimientos Step&shoot con 64 pasos y grado de rotacin 360. El tiempo por proyeccin es de 30 segundos con un factor zoom 1.66 y al termino de adquisicin se verifica el estudio en modo Cine o en Sinograma para control de calidad de posible movimiento del paciente durante la adquisicin. En caso que se constate movimientos se repite la adquisicin sin necesidades de efectuar nueva inyeccin. Procesamiento de NeuroSPECT La adquisicin se reconstruye tridimensionalmente por retroproyeccin mediante filtro de Butterworth 4.25, con margen del volumen mediante un ROI elptico para dejar fuera informacin no pertinente . Se efecta adems una reorientacin oblicua transaxial, coronal, sagital con un zoom de volumen de 35% . La imgenes crudas reconstruidas tridimesionalmente son transferidas en formato M03 a un computador PC va modem con el objeto de reprocesarlas, cuantificarlas y normalizarlas de volumen. a) Normalizacin de la captacin de HMPAO cerebral. Se efecta el anlisis de captacin cerebral voxel por voxel y los resultados son normalizados en porcentaje de la captacin mxima observada en el cerebro y el resultado expresados mediante una escala de colores que define como normal los valores comprendidos en el rango de 72% + 5 en color rojo, los valores superiores a este rango en color plateado, los valores inferiores a 60%, inferiores a 2 desviaciones standard bajo promedio normal en color amarillo, 50% del mximo en el cerebro en color verde y bajo 40% en color azul . (31)

b) Normalizacin de volumen

Empleamos la tcnica de Talairach (Arcila et al Alasbimn Lima 1997). Se procede a reorientar el volumen tridimensional del cerebro definiendo una lnea que une el polo inferior occipital con el borde inferior de lbulo frontal, esta lnea se lleva automticamente a un expresin horizontal. Se corrigen adems desviaciones laterales definiendo una lnea paralela a la fisura interhemisfrica y llevando automticamente esta lnea al plano vertical.(32) En esta imagen reorientada se procede enseguida a definir el plano intermedio del tronco cerebral y plano anterior de los lbulos temporales, procediendo a delimitarse el volumen del anlisis con planos laterales, superiores e inferiores de delimitacin cerebral. Con esta informacin la tcnica de Talairach obtiene la normalizacin volumtrica del cerebro y por ello, la comparacin voxel por voxel de la captacin de HMPAO en la corteza cerebral con una expresin volumtrica de base normativa de datos para normales de 18 a 45 aos o normales de 45 a 80 aos. En esta imagen tridimensional se define una nueva escala de colores que representa en color rojo los valores entre el promedio normal y 2 desviaciones standard sobre el promedio normal, en color PLATEADO todos aquellos valores que estn sobre 2 desviaciones standard del promedio normal, en color verde todo los valores que se encuentren entre el promedio normal y dos desviaciones standard bajo el promedio normal y por ltimo en color AZUL todos aquellos valores que estn bajo 2 desviaciones standard bajo el promedio normal. Definimos as reas de hipoperfusin anormal que tienen 95% de probabilidades de estar efectivamente hipoperfundidas y demostrada por el color AZUL en la imagen y reas de hiperperfusin el color PLATEADO tienen una probabilidad de 95% de estar efectivamente hiperperfundidas por comparacin con la base de datos normativa. (Segami Corp. Maryland USA) La reproducibilidad intra-observador de estas mediciones fue comunicada en el Congreso de Alasbimn en Lima, Per 1997 y demuestra tener un promedio de reproducibilidad de 3.6 mm, lo que se considera adecuado para este tipo de tecnologa. Con objeto de definir con alta reproducibilidad la localizacin exacta de reas de hipoperfusin observadas en Depresin Mayor se procedi a confeccionar una plantilla mediante el programa CORELDRAW 8 en 14 reas de Brodmann por hemisferio involucradas en actividad conductuales., basado en las comunicaciones clnicas y experimentales sobre funcionalidad cerebral y patologa por reas, emplendose las reas de Brodmann como punto de referencia. Estas reas de Brodmann conductuales son proyectadas automticamente por el computador sobre la imagen anterior, imgenes laterales derechas e izquierdas y ambos cortes parasagitales de la imgenes tridimensionales cerebrales. La proyeccin de esta plantilla es automtica por lo cual la reproducibilidad de los resultados es 100%. Cuantificacin de la extensin de hipoperfusin en cada rea de Brodmann. Por consenso de los dos investigadores se estim el porcentaje de cada rea de Brodmann que apareca hipoperfundida y demostrada por el color azul en la imagen, estos resultado se expresaron en el porcentaje del rea de Brodmann que se estim estaba comprometida. Anlisis estadstico El anlisis de distribucin de edad y sexo en ambas poblaciones estudiadas; estudios basales y de estimulacin frontal mediante la prueba de Wisconsin, se efecto mediante la prueba de Fisher. La comparacin de resultados basales obtenidos con los resultados de prueba de Wisconsin se efectuaron mediante la prueba de Kruskal-Wallis con la correccin de Pocock para comparaciones mltiples en muestras dependientes. Se consider como resultados anormales aquellos reas que demostraban un compromiso superior a un 40% y/o una diferencia significativa entre el estudio basal y con prueba de Wisconsin con un valor P inferior a 0.05.

RESULTADOS. La tabla 1 presenta los promedios, variantes y desviacin standard obtenida en cada una de las reas de Brodmann analizadas en 23 estudios basales y las compara con 27 estudios obtenidos durante estimulacin frontal mediante la prueba de Wisconsin. En los estudios basales destacan las siguientes observaciones: 1.- Compromiso basal significativo de la regin rbito-frontal correspondientes a las reas 11 y 12 igualmente hipoperfusin marcada en reas 38 de Brodmann correspondiente al segmento anterior de ambos lbulos temporales, (Figura 2). Durante la estimulacin mediante prueba de Wisconsin se observa un aumento signficativo de la extensin de la hipoperfusin en la regin rbito-frontal rea 12, (Tabla 1, figuras 3 y 4) . Adems, se observa aumento de extensin de la hipoperfusin en rea 38 derecha, en ambos cngulos anteriores, rea 24 de Brodmann y por ltimo en la regin subgenual del cngulo anterior, el rea 25 izquierda, todas ellas con alto significado estadstico (Figura 4). Tabla1.DISTRIBUCION DE INDICADORES POR AREA Y GRUPO Valores negativos AREA n MI MD 8I 8D 9I 9D 10I 10D 46I 46D 11I 11D 12I 12D 71 7D 38I 38D 23 23 23 23 23 23 23 23 23 23 23 23 23 23 23 23 23 23 G1 (A) prome varianz 16.09 7.83 25.22 7.83 28.70 21.30 35.22 32.17 21.30 26.09 53.91 39.57 32.61 41.74 16.09 8.26 61.30 51.74 997.63 154.15 d.est 31.59 12.42 n 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 27 G2 (B) prome varianz 14.82 15.19 418.23 333.62 d.est 20.45 18.27 42.79 24.90 30.17 23.83 27.20 26.21 26.93 33.43 24.52 30.96 43.40 42.14 11.85 10.14 5.50 27.29 DIF G1-G2 P-VALUE 0.86** 0.11* 0.33* 0.45* 0.67* 0.46* 0.90* 0.90* 0.52* 0.23* 0.83* 0.27** 0.009* 0.046* 0.048** 0.91** 0.95* 0.03*

1435.18 37.88 308.70 802.77 902.77 17.57 28.33 30.05

36.67. 1830.77 12.59 32.22 27.04 36.30 31.11 15.93 36.85 55.74 47.41 63.70 62.96 5.93 5.19 61.85 67.04 619.94 910.26 567.81 739.60 687.18 725.07 1117.59 601.35 958.41 1631.91 1775.50 140.46 102.85 815.67 744.73

1089.72 33.01 1190.51 34.50 1002.77 31.67 824.90 28.72

1261.27 35.51 1631.62 40.39 1611.07 40.14 2005.93 44.79 679.45 369.57 875.49 905.93 26.07 19.22 29.59 30.10

22I 22D 32I 32D 25I 25D 24CYI

23 23 23 23 23 23 23

36.09 19.13 16.52 17.83 30.00 33.91 20.44 23.48 0.44 0.39

733.99 653.76 605.53 826.88

27.09 25.57 24.61 28.76

27 27 27 27

41.11 26.30 25.74 22.04 53.15 48.89 42.96 53.33 0.48 0.44

656.41 639.60 585.97 823.58 2048.36 1894.87 690.88 730.77 0.26 0.26

25.62 25.29 24.21 28.70 45.26 43.53 26.29 27.03 0.51 0.51

0.50* 0.33* 0.19* 0.61* 0.026* 0.20* 0.003* 0.002* 0.74* 0.44*

1227.27 35.03 27 1279.45 35.77 567.98 723.72 0.26 0.26 23.83 26.39 0.51 0.50 27 27 27 27 27

24CYD 23 OCCI OCCD 23 23

Figura 1. (click=zoom) NeuroSPECT normal, mujer jovenImgenes anteriores, lateral derecha, parasagital derecha en fila superior y imagen posterior, lateral izquierda y parasagital izquierda en fila inferior. Captacin de HMPAO en corteza cerebral en colores rojo y verde: estn representados valores de distribucin normal entre + 2 desviaciones standard y -2 desviaciones standard del promedio normal, para colores rojos y verdes respectivamente. Se observa adems pequeos focos desorganizado puntuales en color azul que corresponden a reas discretas de hipoperfusin significativa, ya que corresponden a un 95% de probabilidades que sean hipoperfusin real. Figura 2. (click=zoom) NeuroSPECT Depresin basal. Se demuestra hipoperfusin significativa color azul oscuro a 2 desviaciones standard bajo el promedio normal y comprometiendo extensamente las siguientes reas de Brodmann:. Area 11 y 12 rbito-frontales, reas 38 regin anterior de ambos lbulos temporales; Igualmente se observa hipoperfusin del rea 25 regin subgenual del cngulo anterior. Mientras el cngulo anterior aparece indemne. Se observa adems hipoperfusin frontal bilateral con compromiso discreto de otras reas conductuales. Figura 3. (click=zoom) Depresin. Estimulacin frontal mediante prueba de Wisconsin.Demuestra hipoperfusin extensa bilateral rbito-frontal correspondiente a las reas 11 y 12 de Brodmann, igualmente ambas reas 25, regin subgenual y ambos cngulos anteriores, rea 24. Se observa adems hipoperfusin de ambas reas 38, temporales anteriores. Es de hacer notar que a pesar de la estimulacin frontal mediante la prueba de Wisconsin no se observa paradojalmente aumento de perfusin frontal que ha sido reemplazada por reas de hipoperfusin a nivel del rea M. Figura 4. (click=zoom) Anlisis estadstico de comparacin de Spect basal vs. NeuroSPECT durante prueba de Wisconsin. Demuestra con significado estadstico p < 0,009 en ambos cngulos anteriores y rea 12 en el hemisferio izquierdo, con

mayor hipoperfusin durante la Prueba de Wisconsin. Igualmente se observa hipoperfusin extensa mayor durante la prueba de Wisconsin en rea 38 derecha, regin rbito-frontal derecha, rea 11 y rea 25 izquierda p< 0.05. Mientras la regin rbito-frontal izquierda y rea 38 izquierda demuestran extensa hipoperfusin en el estudio basal que no las hizo significativamente diferentes de las determinaciones post prueba de Wisconsin. DISCUSION. La totalidad de los 50 pacientes cumpli con pautas semiolgicas de DSM-IV para Depresin Mayor en su grado moderado a severo, es decir, reuna uno de los dos primeros items de la Pauta Diagnstica consistente en ya sea baja del nimo significativo o prdida de inters o placer en todas o casi todas las actividades, completando con ellos al menos 5 de los items aparecidos en la clasificacin descrita por la tabla DSM-IV. En todos los casos exista historia de recurrencia anual del cuadro en al menos los ltimos 2 aos. La presencia de nimo depresivo fue sealada tambin por el test de Rorschach aplicado con fines de refuerzo diagnstico y exploratorios. Se obtuvo una alta reproducibilidad en la localizacin de reas de hipoperfusin mediante la expresin estadstica de la significancia de los resultados de perfusin cerebral a traves de la comparacin voxel por voxel con una base de datos normativos. Para ello fue necesario normalizar el volumen cerebral, lo que se realiz mediante la tcnica estereotctica de Talairach. Otros aporte de este trabajo es la comunicacin de la tcnica de proyeccin de las reas de Brodmann envueltas en procesos conductuales que es un mtodo automtico y por lo tanto de mxima reproducibilidad. La definicin de estas reas de Brodmann demuestra la localizacin exacta de zonas de hipoperfusin cerebral al mismo tiempo que permiten la cuantificacin de la extensin del compromiso observado. Esta metodologa define el substrato funcional involucrado en la Depresin Mayor y formular importantes hiptesis de trabajo . Los resultados basales ms destacados en trminos absolutos lo constituyen la hipoperfusin correlativa de las reas de Brodmann 38 y 11 de hemisferio izquierdo, seguidas por 38 derecha, 12 derecha, 11 derecha, 22 izquierda, todas sealadas por anteriores publicaciones como de gran importancia funcional (29, 33, 40) y en patologa depresiva (6,11, 21). Las reas 11 y 12 que son parte del circuito frontal sub-cortical rbito frontal, de ya sealada significacin en el presente trabajo, en aspectos lgados al nimo y la personalidad. Respecto del rea 38 de Brodmann, regin polar temporal donde se ha encontrado (29) un bajo indicador de neurotransmisin, serotoninrgica (P.< 0.01) en estudios post mortem de suicidas, tiene tambin su importancia en la correlacin cognitivo-emocional, lo que comparte con el crtex entorhinal y perirhinal en el segmento medial del lbulo temporal.(16) No observamos compromiso basal importante en las reas 8 y 9 correspondientes a circuito dorsolateral pre-frontal como se comunica en publicaciones previas ( 36, 37). (Tabla 1) Al aplicar la prueba de Wisconsin lo ms destacado, comparado con sujetos normales (34) es la ausencia total de respuesta de activacin frontal (rea dorsolateral prefrontal, reas 8 y 9) descrita tanto en la imagen anterior, como lateral bilateral de Spect, tal como ocurre en pacientes con patologa esquizofrnica (23), lo que denota la disminucin de funciones ejecutivas o de un mayor nivel lgico en los pacientes depresivos, tal como aparece en la clnica. Otra rea de importancia concordante con la literatura (22,38, 35, ) y que en nuestro trabajo presenta en hemisferio izquierdo una diferencia estadsticamente significativa (P.< 0.026) entre la observacin basal y activada, es el rea 25 la que junto con rea 10 y 32, las columnas dorso-laterales de PAG y ncleo V.M. de hipotlamo participan en la modulacin de la emocin basada en parte en la anticipacin de futuras consecuencias de la conducta. El rea 25 de Brodmann, denominada tambin sub-genual aparece

en estudios de PET con disminucin de flujo, sanguneo y de metabolismo de la glucosa y al estudio con MRI con reduccin de volumen de materia gris en pacientes depresivos mayores.(22). Los resultados de hipoperfusin en la corteza orbito frontal (reas 11 y 12 de Brodmann) y temporal anterior (area 38 de Brodmann) en condiciones basales eran esperables. Lo ms trascendente de este trabajo se refiere a las alteraciones inducidas en pacientes con Depresin Mayor por la prueba de Wisconsin; que como sealaramos antes, recrea las situaciones de stress ambiental. Esta prueba en los pacientes depresivos mayores, en nuestro estudio, se manifiesta en un compromiso significativo de inhibicin funcional del cingulado anterior y region sub-genual (area 24 bilateral y 25 izquierda). Este punto es de trascendental importancia por ser el cingulado anterior el responsable de la dinmica de respuesta del depresivo frente al stress, caracterizada por la desmotivacin, falta de inters o placer, ausencia de recompensa conductual e indiferencia al dolor. Esta situacin es interpretada errneamente por el hemisferio izquierdo (41), en su zona dorso lateral prefrontal (rea 8,9 y 46) que paradojalmente se muestra insensible a la prueba de Wisconsin. Esta equivocacin da curso a la auto-depreciacion, anhedonia (42), sentimientos de culpa y eventualmente el suicidio, radicando entonces en estos hechos la importancia para la clnica de esta precisin diagnstica. Los hallazgos encontrados por nosotros mediante la tcnica de correlacin entre semiologa y Neurospect abren una nueva herramienta para la clnica del enfermo depresivo, de gran utilidad para el mdico tratante, quien podr definir ms eficazmente la gravedad del cuadro clnico y orientar los elementos teraputicos en funcin de la capacidad de respuesta del cerebro del paciente. La comprensin de este gran aporte tecnolgico por parte de los clnicos es una invitacin a un tema ms amable de lo esperado, que permite reavivar las palabras de Sigmund Freud al dejar la neurologa : "Dejad que los bilogos vayan cuan lejos puedan y vayamos nosotros tambin lo ms lejos que podamos, pues algn da nuestros caminos habrn de coincidir". BIBLIOGRAFIA 1. Otto Kernberg, "Ideologas, conflicto y liderazgo en grupos y organizaciones". Conferencia, Universidad Andrs Bello. Santiago de Chile, enero de 1999. 2. L. Serova, E. L. Sabban, "Altered gene expression for catecholomine biosynthetic enzymes and stress response in rat genetic model of depression". Molecular Brain Research 63 (1998), 133 - 138. 3. Nasser Haddjen, Pierre Blier, "Long-term antidepressant treatments results in a tonic activation of forebrain 5-HT1A receptors". The Journal of Neurosciensce, December 1, 1998, 18 (23) : 1015010156. 4. "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - DSM - IV, Fourth Edition. Published by the A. P. A., Washington, DC. January, 1995. 5. Galli, Enrique. "Depression : Psychopatology and Brain Perfusion". Alasbimn Journal1(2) : december, 1998. <http://www.alasbimnjournal.cl/revistas/2/enrique_galli.htm> 6. Goodwin G.M. "Neuropsycological and neuroimaging evidence for the involvement of the frontal lobe in depression". J. Psychofarmacology. 1997. 11(2) (115-122) 7. Galynker L., Cai J. "Hypofrontality and negative symptoms in major depressive disorder. Journal of Nuclear Medicine. 1998. Apr. 39(4) : 608-612. 8. M. Lezak, Neuropsychological Assesment Psychology, 1995. Ronald Press, N.Y.

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Los autores desean agradecer a la Sra. Pilar Correa Mst T.F. Psiclogo Clnica Universidad Catlica de Chile, por efectuar Test de Rorschach en nuestros pacientes. Igualmente, al Sr. Jorge Rodriguez, Prof. Estadstica, Facultad de Medicina, Univ. de Chile, al Sr. Juan Edo. Schuster, M y J Comunicaciones, por apoyo tcnico en preparacin Plantillas de Brodmann y a las Srtas. Magaly Paineo y Ximena Olivares por ayuda de secretaria.