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UE optionnelle C1BE5W11 Toxicologie cellulaire

Resp. Magalie Baudrimont, Professeur Station Marine dArcachon m.baudrimont@epoc.u-bordeaux1.fr

Principaux thmes abords en cours


Concepts de base en Toxicologie cellulaire

Effets gnotoxiques des polluants et cancrogense Mcanismes de biotransformation des contaminants organiques Intoxication mtallique (exemple du Cu, du Cd, de lU) : mcanismes de transport, de protection intra-cellulaire (mtallothionines, pompes MDR, ), effets toxiques Interactions alcool - mdicaments Travaux dirigs
Analyse darticles de recherche et exercices dirigs

Travaux pratiques
Ralisation dun test dcotoxicit chez lhutre Dtermination du pouvoir antioxydant de diffrentes boissons

Produit toxique

A lchelle de la cellule

Devenir dans le milieu extracellulaire

Accessibilit la barrire biologique Dtoxication, limination

Interactions avec la membrane plasmique


. Fixation . Perturbations structurales et fonctionnelles . Transport transmembranaire

Interactions avec diffrentes cibles intracellulaires effets toxiques


. Altration de lADN gnotoxicit cancrogense . Biotransformation des composs organiques . Squestration cytosolique des mtaux (mtallothionines) . Interaction avec des rcepteurs cytoplasmiques . Altrations mitochondriales - apoptose

Devenir dans le milieu intracellulaire

Toxicologie
Trois tapes dans lintoxication :
- La

toxicocintique : mouvements de traverse des barrires

biologiques, de rpartition tissulaire et de mtabolisation/limination de lorganisme


- Linitiation

: action directe du toxique sur les rcepteurs et

molcules cibles
- La

toxicodynamique : ensemble des consquences qui suivent

indirectement linitiation = effets priphriques (toxico)pathologiques (ou systmiques) produits sur dautres groupes de cellules, tissus et organes

Xnobiotique = substance trangre lorganisme : polluants, mdicaments, alcool, drogues, etc

Produit toxique = substance capable de perturber le fonctionnement normal dun organisme vivant. Produit de source naturelle : poussires, pollens, , ou artificielle : ure-formaldhyde, , ou de nature chimique : actone, , ou biologique : aflatoxines, anthrax,

Activits ou mtiers Agriculture

Produits Catgories Fongicides Herbicides Insecticides Ingrdients Chlorothalonil, captane Cyanasine, 2,4-D, dazomet, mcoprop, trifluraline Diazinon, dimthoate, malathion, pyrthre Actone, dichloromthane, heptane, hexane, mthylthylctone, tolune Acide actique, solvant Stoddard Styrne Oxyde de zinc, oxyde d'aluminium Isocyanates Mthyl isobutyl ctone, actate d'thyle, tolune Alcool thylique, ortho-phnylphnol Hydroxyde de sodium, mtasilicate de sodium, ther monomthylique de l'thylne glycol Alcool isopropylique, alcool mthylique, hydroxyde d'ammonium Hydroxyde de sodium, tripolyphosphate de sodium Alcool isopropylique Mtasilicate de sodium, phosphate de sodium tribasique

Fabrication de chaussures

Colles Nettoyeurs Mastic carrosserie Pigments Plastifiants Solvants Antiodorants Dcapants pour planchers Dtergents liquides Dtergents solides Lave-vitres Nettoyeurs, dgraisseurs

Entretien et rparation de carrosseries automobiles

Entretien mnager

Imprimerie

Solvants

Fabrication et utilisation de Pigments peintures Polymres, rsines Solvants Service des incendies Matriaux de construction Produits de combustion Produits de dcomposition Dsinfectants Anesthsiques volatiles Mdicaments pour inhalothrapie Soudure Fumes Gaz

Actone, tolune, xylne Chromate de plomb, jaune de zinc, noir de carbone Isocyanurate de triglycidyle (TGIC), polymre d'pichlorohydrine et de bisphnol A Actate d'thyle, alcool butylique, solvant stoddard, tolune, xylne Amiante, fibre de verre, laine de verre Dioxyde de carbone, monoxyde de carbone, oxydes d'azote Actaldhyde, cyanure d'hydrogne, formaldhyde, fume Formaldhyde, glutaraldhyde, chlorure de benzalkonium, peroxyde d'hydrogne Isoflurane, protoxyde d'azote Dipropionate de bclomthazone, sulfate de salbutamol Oxydes de fer, oxydes de zinc, oxydes de manganse Monoxyde de carbone, oxydes d'azote, ozone, phosgne, phosphine

Soins de sant

1. Absorption
1. Voie orale : ingestion volontaire ou accidentelle (eau, aliments)

2. Voie pulmonaire (gaz, fume, vapeur, poussire)

3. Voie cutane (nbulisation, aspersion, contact irritant)


4. Voie transdermique ou parentrale (injection) 5. Voie muqueuse (application directe)

Au niveau membranaire

Au niveau membranaire

Principales voies dabsorption


1. Par le tube digestif (ingestion)

Absorption dans lestomac


COOAcide benzoque 1 Estomac (pH 2) NH3+ Aniline 1000 H+ + 1 + H+

Membrane plasmique

COOH

COOH

COO+ H+

100 NH2

2512 1 Plasma (pH 7,4) NH2 NH3+

+ H+
251 1 COO+ H+ 2512 1 Plasma (pH 7,4) NH2 + H+ 10 251 1 NH3+

Absorption dans lintestin


COOAcide benzoque + H+ 100 1 Intestin (pH 6) COOH COOH

NH3+
Aniline 1

NH2

H+ +

2. Par les voies respiratoires (inhalation)

Gaz et vapeurs

Solubilit dans Absorption Remarque l'eau Dioxyde de soufre Trs soluble Pntre peu profondment Se limite au nez. (SO2) dans le systme respiratoire Absorption par le mucus et le tissu. Monoxyde de carbone Peu soluble Pntre profondment dans Passe dans le sang et (CO) le systme respiratoire est distribu dans l'organisme. Substance

Poussires et particules
De 10-3 m (agrgats molculaires) 100 m (poussires) :

Poussires et particules

-> 10 m : arrtes par les voies respiratoires hautes (nez)


-2/3 10 m : pntrent dans la rgion rhinopharyngienne (absorbes par lpithlium ou avales avec le mucus et absorbes dans le tube digestif), voire dans les bronches et les bronchioles -< 2/3 m : atteignent les alvoles pulmonaires, mais sont soit aspires vers le haut par les mcanismes mucociliaires, soit phagocytes

Particules les plus dangereuses : diamtre < 0,5 m et 5 15 m de long


- 25% des particules inhales sont exhales ; - 50% sont dposes dans les zones suprieures (soit expectores, soit avales) ; - et 25% sont absorbes dans les zones profondes des voies respiratoires (alvoles).

Taille des particules damiante : 5 200 m de long et < 3 m dpaisseur

Inhalation/Circulation lymphatique

Amiante (fer)

Plvre, pritoine, poumon (eau=H2O)

O+Fe=EAO Espces actives de loxygne

Raction de Fenton
Toxicit

Toxicit

Fe(II) + H2O2 Fe(III) + OH- + OH (Fe(II) + O2 Fe(III) + O2-)

ADN Macrophage activ Atteinte gnomique

Fibrose

Cancer

- Effets court terme : maladies respiratoires (asthme) et cardiaques - Effets long terme : cancrogense

Lsion cellulaire Prolifration cellulaire Hyperplasie

Fibrose

Tumeur maligne

4. Par la peau (contact)


Cellules mortes, minces, adhrentes, fibreuses

Couche corne

Poreux, non slectif, aqueux

Effet de l'absorption du malathion chez l'humain en fonction du point de contact Rgion Front Avant-bras Dos de la main Paume de la main Abdomen Plante du pied Absorption (%) 23,2 6,8 12,5 5,8 9,4 6,8

2. Distribution tissulaire

Cheminement d'un produit dans l'organisme


EXPOSITION
Voie cutane Voie respiratoire Voie digestive

Air expir

Urine

Fces

3. Mtabolisation / limination / excrtion = dtoxication


1. Excrtion urinaire (rnale)

2. Mtabolisation hpatique et excrtion biliaire

3. Autres voies dexcrtion, plus mineures :

-Les poumons : par lair expir par simple diffusion travers les membranes cellulaires (anesthsiques = chloroforme, halothane) -La peau : par la sueur (diffusion limite aux formes neutres, liposolubles des toxiques) -Le Lait : une des causes frquentes dintoxication de nouveauxns ou de jeunes animaux en agriculture (par diffusion simple des composs lipophiles type DDT et PCB qui se concentrent dans le lait en raison de sa teneur importante en lipides)

DDT = dichlorodiphnyltrichlorothane PCB = polychlorobiphnyles

1. Cibles cellulaires principales


1. Les protines
-Protines de structure (ex: hexane C6H14 et silice) -Enzymes effets spcifiques (rversibles sur lactylcholine estrase : carbamates ou irrversibles par liaisons de covalence avec la Monoamine oxydase) effets non spcifiques (Pb, Hg) -Protines transporteurs : hmoglobine (CO, nitrites, amines aromatiques)

2. Les coenzymes (mtaux agents chlateurs : cyanures et dithiocarbamates)


3. Les lipides (proxydation des acides gras : CCl4 / ther, halothane / Hg, Cd /
solvants, agents amphotres / Cu)

4. Les acides nucliques

2. Mcanismes conduisant la cytotoxicit et la mort cellulaire

Destruction cellulaire par les produits chimiques

1. Par un toxique caustique : bases ou acides forts, agents oxydants 2. Par un toxique gnrateur de radicaux libres, par ex OH.. stress oxydant 3. Par un toxique qui inhibe le fonctionnement de certaines structures (mitochondries) apportant lnergie chimique aux organites

Cible des toxiques au niveau de la production dnergie chimique aux organites

Cd

EAO

Destruction cellulaire par les produits chimiques

1. Par un toxique caustique : bases ou acides forts, agents oxydants 2. Par un toxique gnrateur de radicaux libres, par ex OH. stress oxydant 3. Par un toxique qui inhibe le fonctionnement de certaines structures (mitochondries) apportant lnergie chimique aux organites

4. Par un toxique qui inhibe ou altre une structure indispensable lune des fonctions cellulaires ncessaires la survie
5. Altre dans son fonctionnement prolong (survie pathologique)

A. Quels sont les vnements biochimiques qui vont conduire la cytotoxicit et la mort cellulaire?
1. Interactions entre xnobiotiques et molcules biologiques : a. Les interactions fortes irrversibles et non spcifiques * Liaisons de covalence

GSH : g-glutamyl-cystinyl-glycine

Ex : Adnine

Guanine

1. Interactions entre xnobiotiques et molcules biologiques : a. Les interactions fortes irrversibles et non spcifiques * Liaisons de covalence * Interactions avec les radicaux libres

Radical lipidique

Hydroproxydes lipidiques

Marqueur de proxydation lipidique

1. Interactions entre xnobiotiques et molcules biologiques :

a. Les interactions fortes irrversibles et non spcifiques


* Liaisons de covalence * Interactions avec les radicaux libres

b. Interactions faibles et rversibles (liaisons hydrogne, forces de Van der Waals) spcifiques (ex: Lipides/anesthsiques ; rcepteurs/toxines du SN ; dimres de tubuline/colchicine ; )

2. Perturbations physiologiques :

B. La mort cellulaire : ncrose et apoptose

Apoptose

Ncrose

Corps ncrotiques

Blebs