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IV.

Le mtabolisme des xnobiotiques : systmes de biotransformation Introduction

1. Les enzymes de la phase I :


1. Monooxygnases cytochrome P-450 : a. Nature des enzymes b. Nature des ractions c. Polymorphisme gntique des cytochromes P-450 2. Monooxygnases flavine 3. Proxydases 4. Rductases

2. Les enzymes de la phase II :


1. Actylation 2. Sulfoconjugaison 3. Mthylation 4. Glucuronoconjugaison 5. Mercaptoconjugaison 6. Hydrolyse des poxydes

Devenir dun xnobiotique selon sa liposolubilit

IV. Le mtabolisme des xnobiotiques : systmes de biotransformation Introduction

1. Les enzymes de la phase I :


1. Monooxygnases cytochrome P-450 : a. Nature des enzymes b. Nature des ractions c. Polymorphisme gntique des cytochromes P-450 2. Monooxygnases flavine 3. Proxydases 4. Rductases

2. Les enzymes de la phase II :


1. Actylation 2. Sulfoconjugaison 3. Mthylation 4. Glucuronoconjugaison 5. Mercaptoconjugaison 6. Hydrolyse des poxydes

Monooxygnases Cyt P450


Complexes multi-enzymatiques -Flavoprotine : NADPH-Cytochrome P-450 rductase -Flavoprotine : NADH-Cytochrome b5 rductase
-Hmoprotine : Cytochrome b5 -Hmoprotine : Cytochrome P-450

43000 60000 Da

Superfamille de gnes : CYP

40% de similitude

55% de similitude

40 60 %

IV. Le mtabolisme des xnobiotiques : systmes de biotransformation Introduction

1. Les enzymes de la phase I :


1. Monooxygnases cytochrome P-450 : a. Nature des enzymes b. Nature des ractions c. Polymorphisme gntique des cytochromes P-450 2. Monooxygnases flavine 3. Proxydases 4. Rductases

2. Les enzymes de la phase II :


1. Actylation 2. Sulfoconjugaison 3. Mthylation 4. Glucuronoconjugaison 5. Mercaptoconjugaison 6. Hydrolyse des poxydes

IA2

Guanine (C8) 1.

2.

3. N-dalkylations

4. Dshydrognations

5. a-hydroxylations des nitrosamines


Ion diazonium

(N-dalkylation)

IV. Le mtabolisme des xnobiotiques : systmes de biotransformation Introduction

1. Les enzymes de la phase I :


1. Monooxygnases cytochrome P-450 : a. Nature des enzymes b. Nature des ractions c. Polymorphisme gntique des cytochromes P-450 2. Monooxygnases flavine 3. Proxydases 4. Rductases

2. Les enzymes de la phase II :


1. Actylation 2. Sulfoconjugaison 3. Mthylation 4. Glucuronoconjugaison 5. Mercaptoconjugaison 6. Hydrolyse des poxydes

Dbrisoquine

4-hydroxy-Dbrisoquine

3 phnotypes mtaboliseurs lents (PM) : indice de mtabolisation (MR) > 12,6 5 % population intermdiaires (EM) : 0,2 < MR < 12,6 ultrarapides (UM) : MR < 0,2

CYP 2D6

Foie de plus en plus abm

Foetus

Nouveau-n
(moins de 1 mois)

Enfant

Adulte

2. Monooxygnases flavine

Hydroproxyde

3. Proxydases

Oxydation

4. Rductases

IV. Le mtabolisme des xnobiotiques : systmes de biotransformation Introduction

1. Les enzymes de la phase I :


1. Monooxygnases cytochrome P-450 : a. Nature des enzymes b. Nature des ractions c. Polymorphisme gntique des cytochromes P-450 2. Monooxygnases flavine 3. Proxydases 4. Rductases

2. Les enzymes de la phase II :


1. Actylation 2. Sulfoconjugaison 3. Mthylation 4. Glucuronoconjugaison 5. Mercaptoconjugaison 6. Hydrolyse des poxydes

Glucuronoconjugaison

Mercaptoconjugaison

1. Actylation

3-phosphoadnosine-5phosphosulfate

3-phosphoadnosine -5phosphate

2. Sulfoconjugaison

3. Mthylation

4. Glucuronoconjugaison
COOH

R
Phnolate

OH

H
a

O
OH OH

O
UDP
OH

O-Glucuronyltransfrase

Acide UDP-a-glucuronide (UDPGA)

COOH

O H

O
OH OH OH

UDP

b-D-glucuronide

Forme de conjugaison la plus connue

Sous-famille la plus importante

5. Mercaptoconjugaison = conjugaison au glutathion

6. Hydrolyse des poxydes

O
C C

OH C

OH C