Tugas EBM Critical Appraisal Terapi

Kelompok A-11 Ahmad Rizzqi Alfiatur Rizki Connie Raina Carissa Dhita Larasati Enda Rafiqoh Fairuz Munabarii Hudania Addina M. Fauzi Assegaf Milah Sihabul Milah Kartini

Fakultas Kedokteran Universitas Yarsi

Skenario: Tuan X berusia 38 tahun datang ke dokter dengan keluhan kuning dan urine berwarna gelap. Selain itu juga disertai dengan mual dan flu serta demam ringan selama 3 bulan ini. Setelah dilakukan tes fungsi hati, pasien terdiagnosis menderita hepatitis B stadium kronik. Dokter hendak memberikan lamivudine karena semasa koas dokter konsulennya memberi resep tersebut untuk hepatitis B kronik; namun teman sejawat di rumah sakit tempat ia praktek saat ini menyarankan obat yang lebih baru yaitu telbivudine. Foreground question: Apakah pemberian telbivudine lebih efektif di bandingkan lamivudine dalam pengobatan hepatitis B kronis? PICO:

P (Pasien) I (Intervensi) C (Comparison) O (Outcome)

: Seorang laki-laki menderita hepatitis B kronik : Telbivudine : Lamivudine : efektifitas obat

KEYWORD: chronic hepatitis b AND comparison AND lamivudine AND telbivudine

Type of question : THERAPY

Pemilihan situs : web.ebscohost.com didapatkan 184 artikel Dipilih artikel berjudul Telbivudine versus Lamivudine in Patients with Chronic Hepatitis B

Telbivudine versus Lamivudine pada Pasien Hepatitis B Kronis Latar belakang Mengurangi replikasi virus hepatitis B (HBV) ke tingkat minimal muncul sebagai tujuan terapi utama untuk hepatitis B kronis Telbivudine (-L-2'-deoxythymidine) adalah iL-nukleosida alami yang kuat dan spesifik anti-HBV. Dalam pengujian toksikologi praklinis, telbivudine tidak memiliki efek mutagenik atau karsinogenik dan tidak ada efek yang cukup beracun bagi embrio atau janin - temuan yang sangat relevan bagi pria dan wanita dalam tahun reproduktif . Dalam uji klinis awal, pengobatan dengan telbivudine menyebabkan pengurangan dalam DNA HBV serum yang lebih besar dari yang diamati dengan lamivudine, dan resistensi terhadap telbivudine lebih jarang daripada resistensi terhadap lamivudine Metode Pasien Laki laki dan perempuan antara usia 70 tahun dan 16 tahun yang HBeAg positif atau HBeAg negatif hepatitis b kronis yang memenuhi syarat untuk ikut bagian dalam studi. Para peneliti mempelajari pasien-pasien yang direkrut dari bulan maret 2003 sampai dengan bulan april tahun 2004 setelah ditinjau dari catatan medis dan menyelesaikan tata cara skrining untuk menentukan kelayakan yang diajukan ke pengadilan. Hepatitis b kronis pada saat itu ditentukan oleh serum antigen hepatitis b yang dapat dideteksi (HBsAg), serum alanina aminotransferase level 1,3 hingga 10 kali lipat dari batas normal , serum hbv dna yang lebih besar dari tingkat 6 log10 kopi per milliliter, dan temuan histologic yang kompatibel hati yang belum diobati. Kriteria eksklusi meliputi koinfeksi dengan hepatitis c , hepatitis b , atau HIV; dekompensasi hati, pancreatitis , atau karsinoma hepatocellular ; sebelumnya pengobatan untuk hepatitis b dengan menggunakan nukleotida yang analog nukleosida atau keduanya ; pengobatan dengan immunomodulators interferon atau lainnya dalam 12 bulan sebelumnya ; bentuk lain dari penyakit hati ; level serum creatinine yang lebih besar dari 1 . 5 mg per deciliter (133 mol per liter) ; level serum amilase atau lipase yang lebih besar dari 1 . 5 kali lipat dari batas normal ; prothrombin time yang berkepanjangan dengan waktu lebih dari 3 detik; level serum albumin kurang dari 3 . 3 g per deciliter ; dan kadar bilirubin yang lebih besar dari 2 mg per deciliter (34 mol per liter ) . yang memenuhi syarat pasien dengan serum alpha fetoprotein yang lebih besar dari 50 per milliliter yang mendasari hepatocellular karsinoma jika diperlukan . Penelitian randomized ,double blind , active-agent controlled ini percobaan yang dilakukan pada 112 akademis yang berpusat di 20 negara. Subjek yang memenuhi syarat yang ada di diberikan secara acak pada rasio 1 : 1 untuk menerima sekitar 600 mg dari telbivudine atau 100 mg dari lamivudine oral setiap hari berupa tablet . Penugasan pengobatan sesuai dengan status HBeAg ( positif atau negatif ) dan kadar serum alanina aminotransferase (>2.5 or 2.5 kali lipat dari batas normal ). Dalam setiap lapisan, pasien secara acak dibagi dalam ukuran empat blok. Studi obat yang disediakan dalam botol yang mengandung telbivudine (obat- obatan Idenix) atau overencapsulated lamivudine tablet (GlaxoSmithKline). Analisis data primer yang ditentukan untuk perawatan periode 52 minggu, dengan kelompok yang melanjutkan ke tahun kedua untuk penilaian jangka panjang. Riwayat pasien diperoleh, pemeriksaan fisik dilakukan , dan sampel venipuncture untuk laboratorium diperoleh pada saat skrining , baseline , dan pada minggu 2 , 4 , 8 , 12 , 16 , 24 , 32 , 40 , 48 , dan 52 .

Poin Akhir Studi Poin akhir utama keberhasilan adalah respon terapi , didefinisikan sebagai pengurangan kadar serum HBV DNA untuk kurang dari 5 log10 kopi per milliliter , seperti direkomendasikan tersedia dalam panduan pengobatan , seiring normaliasi dari kadar alanina aminotransferase atau hilangnya HBeAg yang dapat dideteksi. Hasil Pasien 683 pasien yang mendapat telbivudine dan 687 pasien yang mendapat lamivudine. 3 pasien keluar dari keikutsertaan karena tidak lolos randomisasi. Pengelompokkan pasien terbagi menjadi 921 pasien dengan HBeAg positif HepatitisB kronis, dan 446 pasien dengan HBeAg negative. Kelompok terapi di cocokkan keadaan demografi dan karakteristik penyakitnya (tabel.1). 18 pasien menerima telbivudine (2,6%) dan 32 menerima lamivudine (4,7%) dengan pengamatan sebelum minggu ke 52. Di samping itu, 2 orang dari kelompok telbivudine dan 8 orang dari kelompok lamivudine tidak bisa melanjutkan terapi karena adanya Adverse Events, perburukan gejala klinis, dan minimnya ketaatan. 2 orang pasien ( 1 dengan miopati dari kelompok telbivudine: 1 dengan urtikaria dari kelompok lamivudine) tidak melanjutkan perlakuan karena adanya adverse events yang memungkinkan adanya kerancuan pada interaksi obat. Respon Terapi dan Histologis Untuk semua hasil akhir pada studi ini. Tidak ada criteria yang lebih buruk yang ditemukan pada telbivudine yang dibandingkan dengan lamivudine. Ini memungkinkan adanya test superioritas. Diantara HBeAg yang positif pada minggu ke 52, secara signifikan, lebih banyak pasien pada kelompok telbivudine yang mengalami perbaikan terapi dan histologis dibandingkan lamivudine. Sedangkan pada pasien dengan HBeAg negative, angka respon terapi dan histologis hampir sama pada minggu ke 52, dan tidak adanya inferioritas yang tampak diantara keduanya. Respon HBV DNA Di antara HBeAg positif dan negatif, penurunan serum HBV DNA pada minggu 52 secara signifikan lebih besar pada kelompok telbivudine dibandingkan lamivudine. Pada minggu ke 52, proporsi pasien dengan kadar serum HBV DNA yang tidak tedeteksi dengan PCR lebih signifikan besar pada kelompok telbivudine dibanding kelompok lamivudine. Kegagalan terapi primer bisa disebabkan karena frekuensi yang sedikit dengan telbivudine dibanding lamivudine antara HbeAG positif dan negatif. Dan perbedaan signifikannya lebih tampak pada pasien HBeAg positif. Respon HBeAg dan HBsAg Diantara pasien HBeAg positif, sebanyak 25,7% dari kelompok telbivudine dan 23,35% dari kelompok lamivudine mendapatkan penurunan HBeAg (P = 0,40), dan sebanyak 22,5% dari telbivudine dan 21,5% dari lamivudine ditemukan serokonversi (P = 0,73). Respon Biokimia Angka normal dari serum alanin aminotransferase pada minggu ke 52 mengalami peningkatan (kadar diatas 70%) pada kedua kelompok dengan hasil temuan kriteria non inferior pada HBeAg positif dan subgroup HBeAg negative.

 Analisis Histologis tambahan Diantara pasien HBeAg positif, the mean Knodell Histologic Activity Index Scores (range 0 sampai 22; semakin tinggi angka semakin berat penyakit), menemukan hasil 3,92 dan 3,64 pada pasien yang menerima telbivudine dan yang menerima lamivudine.
Penembusan Dan resistensi Penembusan virus dan resistensi genotip yang signifikan lebih sedikit pada pasien yag menerima telbivudine disbanding yang menerima lamivudine. Perkembangan resistensi pada 5% dan 2,3% pada pasien dengan HBeAg positif dan negative yag menerima telbivudine, masing-masing, dibandingkan dnegan 11% dan 10,7% pasien HBeAg positif dan negative yang menerima lamivudine, masing-masing (P < 0,001 untuk kedua perbandingan).

M204I merupakan tanda adanya mutasi yang di asosiasikan dengan adanya resistensi telbivudine; mutasi sekunder L80I/V dan L80I/V+L180M digabungkan dengan M204I. secara keseluruhan, mutasi M204I dapat dideteksi 46 dari 115 pasien yang mendapa telbivudine dan yang mdidapat peningkatan serum HBV DNA 1000 copies per milliliter pada minggu ke 52. Penekanan dini virus dan hasil ketaatan 1 tahun Pada kelompok dengan terapi kombinasi, kadar HBV DNA yang rendah pada minggu ke 24 diasosiasikan denga ketaatan hasil 1 tahun yang favorable. Ada korelasi yang berdekatan dalam pengamatan HBV DNA pada mingu ke 24 dan proporsi pasien dengan alanin aminotransferase yang normal pada minggu ke 52. Diskusi Pada pasien kronis hepatitis B dengan HBeAg positif, telbovudine lebih unggul pada respon biologis dan respon histologist, pasien dengan HBeAg negative, telbivudine dan lamivudine mencapai tingkat keefektifan terapi respon histologist yang sama. Pada pasien dengan HBeAg positif maupun pasien dengan HBeAg negative, telbivudine mempunyai efek sebagai antivirus yang lebih besar daripada lamivudine. Tingkat resistensi diamati dengan telbivudine tidak dengan lamivudine, mungkin karena efek dari antivirus yang dimiliki oleh telbivudine. Berdasarkan penemuan-penemuan in vitro, data mengenai resistensi mengkonfirmasi adanya mutasi dari M2041 sebagai dasar untuk ke resistensian telbivudine, berbeda dengan resistensi lamivudine yang berhubungan dengan mutasi M2401 atau M204V. HBV dengan salah satu dari mutasi tersebut akan menjadi rentan untuk menginhibisi yang diperankan oleh analog nukleosida tetapi tetap sensitif secara in vitro terhadap analog nukleosida adenovir dan tenofovir. Telbivudine dan lamivudine memiliki tingkat keamanan yang serupa. Peningkatan kadar kreatinin kinase lebih banyak terjadi pada telbivudine. Seperti pada semua obat-obatan, peran klinis telbivudine akan dipertimbangkan khasiatnya, keamanannya dan ketahanannya. Lamivudine dipilih sebagai pembanding dalam pembahasan ini karena lamivudine merupakan obat yang digunakan saat percobaan ini dimulai. Telbivudine belum dibandingkan secara langsung dengan agen-agen baru lainnya yang telah disetujui, seperti entecavir. Namun pada percobaan terpisah, telbivudine dan entecavir menunjukkan efek antivirus yang lebih besar dibandingkan denga efek antivirus pada adenovir dan lamivudine.

Memelihara keamanan dan kemanjuran antivirus sangatlah penting dengan terapi yang diperpanjang. Hilangnya respon karena resistensi, kegagalan pengobatan, atau keduanya telah diamati dengan terapi nukleosida atau nukleotida untuk hepatitis B. Dalam waktu 4 tahun setelah dimulainya pengobatan, kejadian kumulatif dari resistensi lamivudine hampir mencapai 70%. Resistensi adenovir 29% dari pasien dengan HBeAg negative setelah 5 tahun pengobatan dan dalam 16 dari 38 pasien dengan HBeAg positif yang mengalami kegagalan virology setelah 110-279 minggu. Dengan entecavir, resistensi kumulatif nya sebesar 0,8% pada 4 tahun pengobatan menurut sebuah analisis 120 dari 663 pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan nukleosida. Demikian pula resistensi telbivudine kumulatif akan meningkat bila terapi nya diperpanjang. Studi jangka panjang diperlukan untuk memahami prevalensi kumulatif dan efek klinis resistensi terhadap agen ini. Beberapa terapi pilihan untuk hepatitis B yang sekarang sudah tersedia akan meningkatkan kemampuan dokter untuk mempertahankan kontrol jangka panjang pada replikasi HBV. Hasil percobaan ini lebih mendukung telbivudine sebagai terapi yang efektif untuk pasien dengan hepatitis B kronis. Kesimpulan Di antara pasien dengan HBeAg-positif hepatitis B kronis, tingkat terapeutik dan respon histologis pada 1 tahun secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan telbivudine dibandingkan pada pasien yang diobati dengan lamivudine. Dalam kelompok HBeAg-negatif dan kelompok HBeAg-positif, telbivudine menunjukkan penekanan DNA HBV yang lebih besar dengan resistensi yang lebih sedikit dibanding lamivudine.

TELAAH KRITIS 1. Apakah lokasi subjek penelitian kelompok terapi atau kontrol betul-betul secara acak (random) atau tidak ?
-

Ya, lihat METHODS bagian STUDY DESIGN paragraf ke 3 hal. 2577

2. Apakah semua keluaran (outcome) dilaporkan?

-

Ya, lihat kriteria outcome di bagian METHODS tentang STUDY END POINT Lalu lihat di bagian RESULT halaman 2581 tabel 2 (penjelasan tentang outcome penelitian).

3. Apakah lokasi penelitian menyerupai lokasi anda atau tidak ? Tidak diketahui

4.

Apakah kemaknaan statistik maupun klinik dipertimbangkan atau dilaporkan ? Ya, lihat tabel 2, figure 1 dan figure 3. Semuanya menerangkan tentang kemaknaan statistik dan klinik.

5. Apakah tindakan terapi yang dilakukan dapat dikerjakan di tempat anda bekerja atau tidak? Tidak diketahui karena lokasi penelitian di 20 negara tidak dijabarkan.

6. Apakah semua subjek penelitian dipertimbangkan dalam kesimpulan ?

-

Ya, lihat bagian RESULT pada bagian PATIENTS dan tabel 1 serta tabel 2. Semua menerangkan kondisi subjek dan hasil penelitiannya.

DAFTAR PUSTAKA Lung Lai, Ching et al. Telbivudine versus Lamivudine in Patients with Chronic Hepatitis B. The New England Journal of Medicine 2007; 357:2576-88. Downloaded from nejm.org on December 11, 2011.