Martha Mariana de Almeida Santos

Provas de Funo e Leso Heptica

Objetivos: Testes com o objetivo de avaliar e manejar pacientes com disfuno heptica: 1) detectar a presena de doena heptica; 2) fazer diagnstico diferencial das doenas; 3) avaliar a extenso do dano heptico; 4) seguimento do tratamento. A fim de elevar sua sensibilidade e especificidade, devem ser utilizados em bateria. Os mais utilizados so: aminotransferases, fosfatase alcalina, albumina, tempo de protrombina. Se estiverem alterados, a chance de doena heptica grande. Se estiverem normais, a chance de doena heptica no diagnosticada baixa.

Exames baseados nas funes de excreo e destoxificao hepticas

Bilirrubina no sangue: o pigmento resultante do catabolismo da hemoglobina, aps a destruio das hemceas. Conjuga-se com o cido glicurnico no fgado. H duas formas plasmticas: indireta (no-conjugada, lipossolvel, ligada albumina no plasma) e direta (conjugada, hidrossolvel). Hiperbilirrubinemia indireta apenas raramente indica leso heptica. Normalmente aparece em estados de hiperemlise e doenas genticas (Crigler-Najjar, Gilbert). Se isolada (bilirrubinas elevadas, com menos de 15% direta) justificam investigao de hemlise. Hiperbilirrubinemia direta quase sempre implica em doena heptica ou do trato biliar. O fator limitante no metabolismo da bilirrubina no a conjugao, mas o transporte para os canalculos biliares. Assim, elevao da frao conjugada pode ser observada em qualquer tipo de hepatopatia. Na maioria delas, tanto a bilirrubina direta quanto a indireta se elevam. - Bilirrubina direta: 0,1 a 0,3 mg/100 ml sangue. - Bilirrubina indireta: 0,2 a 0,8 mg/100 ml sangue. - Bilirrubina total: 0,3 a 1,2 mg/100 ml sangue. - Ictercia fisiolgica do recm-nascido: at 8 mg/100 ml, desaparece na 1 semana. - Baixa lenta das hiperbilirrubinemias na convalescncia: ligao covalente albumina em hiperbilirrubinemias prolongadas. Meia vida de 15 dias. Bilirrubina na urina: A bilirrubina direta um pigmento hidrossolvel de fcil eliminao renal. Apenas a bilirrubina conjugada (direta) eliminada pelos rins. Sua presena indica elevao do teor srico acima do limiar renal, de 0,4 mg/100 ml, observado nas hepatopatias ou obstruo biliar = colria!, que aparece antes ainda da ictercia manifesta. - NORMAL: normalmente no medida, basta a pesquisa pelo reagente de Fouchet. positiva a partir de 0,2 mg/100ml. Urobilinognio e Urobilina na urina: O Urobilinognio o pigmento formado pela ao da flora bacteriana intestinal sobre a bilirrubina (estercobilinognio que sai nas fezes) que, se reabsorvido pela mucosa intestinal, volta ao fgado, sendo excretado pelo rim. A Urobilina o urobilinognio oxidado pela luz e oxignio do ar atmosfrico. A presena desses pigmentos na urina pressupe a chegada de bilirrubina no interior do intestino. A urobilinogenria aumentada corresponde a um metabolismo exagerado na hemoglobina-bilirrubina (por hemlise excessiva), ou ento a um dficit heptico na captao e eliminao do urobilinognio sanguneo. - Aumentada: Ictercia hemoltica, ictercia hepatocelular (estgio inicial e fase de recuperao), ictercia obstrutiva incompleta, extravasamento sanguneo, policitemia (nem sempre), cirrose heptica, ICC (fgado de estresse), infeces. - Reduzida ou ausente: Ictercia obstrutiva completa, ictercia hepatocelular (fase aclica), anemia hipocrmica intensa, insuficincia renal acentuada, uso de antibiticos de largo espectro, desvio portocava.

FM-UnB: Monitoria de Clnica Mdica 1/2003

Martha Mariana de Almeida Santos

Amnia Srica: Produzida normalmente no metabolismo das protenas e por bactrias intestinais, destoxificada pelo fgado a partir de sua converso em uria, excretada pelos rins. O excesso de amnia srica leva a alterao do estado mental, conhecida por encefalopatia heptica. H baixa correlao entre os nveis sricos e o grau da encefalopatia. No entanto, pode ser utilizada para identificar hepatopatia oculta em pacientes com alterao do estado mental. Tem baixa correlao tambm com a funo heptica, podendo estar elevada em pacientes com hipertenso portal grave ou derivao (shunt) portal que desvia o fgado.

Dosagem de enzimas hepticas no soro

Permitem avaliao do grau de disfuno hepatocelular no decurso de hepatopatias. Sua concentrao srica correlaciona-se com o grau de leso, j que estas enzimas so intracelulares, e entram no soro a partir de clulas mortas. Sua repetio seriada importante para avaliao de evoluo e prognstico. So trs os grupos de importncia: Enzimas Celulares: indicadoras de leso hepatoctica o Glutamato-desidrogenase (GLDH) o Lactato-desidrogenase (LDH) e isoenzimas o Glutamato-oxalacetato-transaminase (GOT/TGO) ou aspartato-transferase (AST) o Glutamato-piruvato-trasnaminase (GPT/TGP) ou alanina-transferase (ALT) Enzimas Ligadas Membrana: indicadoras de colestase o Fosfatase alcalina (AP) o Leucina-aminopeptidase (LAP) o 5-Nucleotidase o -Glutamil-transferase (GT ou GGT) Enzimas Especficas do Plasma: indicadoras da capacidade de sntese do fgado

==================================================================== Glutamato-desidrogenase (GLDH): exclusivamente intramitocondrial. - Soro normal: at 4 U/L no homem, at 3 U/L na mulher. - Elevao srica: leses hepatocelulares graves acompanhadas de necrose = hepatites agudas severas, hepatopatias txicas (lcool, halotano, tiamazol, saliclicos), hepatites crnicas ativas, obstruo aguda por clculo na via biliar principal. Lactato-desidrogenase (LDH): Apenas o estudo da isoenzima LDH1 de valor diagnstico. - Pequenas elevaes: congesto heptica por ICC, infarto miocrdico, infarto pulmonar... - Grandes elevaes: fase hepattica da hepatite fulminante aguda (atrofia amarela aguda), com queda a nveis normais alguns dias antes do bito, por destruio celular. - A ictercia obstrutiva pura (coledociana) raramente produz elevao da frao LDH1. A normalidade dessa frao com ictercia clnica fala fortemente a favor de ictercia obstrutiva no-inflamatria, sendo necessrio afastar apenas convalescena de hepatite. TRANSAMINASES (TGO, TGP): A TGO existe em todos os tecidos corporais, especialmente corao, fgado, msculo esqueltico, rins, crebro, pncreas, leuccitos, eritrcitos. A TGP encontrada primariamente no fgado, e em pequena quantidade no rim e no corao. Estas enzimas so liberadas no sangue em grandes quantidades quando h dano membrana do hepatcito, resultando em aumento da permeabilidade. A necrose em si no necessria, e h baixa correlao entre o grau de leso hepatocelular e o nvel das aminotransferases. Assim, a elevao absoluta das aminotransferases tem grande significado diagnstico, e no prognstico, nas hepatopatias agudas.

FM-UnB: Monitoria de Clnica Mdica 1/2003

Martha Mariana de Almeida Santos

Importante: esses valores s so importantes na ausncia de isquemia ou necrose aguda de outros tecidos, ESPECIALMENTE miocrdio. NORMAL: TGO = at 40 Unidades Karmen; TGP = at 30 UK - > 1.000 a 3.000 U: Hepatites virais graves; - 1.000 a 2.000 U: fase aguda da obstruo biliar (ex.: clculo obstruindo o ducto biliar comum), porm com decrscimo rpido dos nveis para < 300 U/L. - > 1.000 U: Doenas associadas com leso hepatocelular extensa como hepatites virais, hepatopatias isqumicas (hipotenso prolongada, insuficincia cardaca aguda...), hepatopatias txicas ou induzidas por drogas. Necrose heptica moderada; - < 300 U: Colestase intra- ou extra-heptica sem leso hepatocelular importante; - 50 a 200 U: Hepatopatias crnicas no muito graves e leses focais (ex.: cirrose de Laennec, hepatite viral anictrica, invaso tumoral); - Padro alcolico: na maioria das hepatopatias, a TGP (ALT) maior ou igual TGO (AST). Uma razo TGO/TGP > 2:1 sugestiva e > 3:1 altamente sugestiva de hepatopatia alcolica. A TGO na doena alcolica > 300 U/L, e a TGP normal. O baixo nvel srico de TGP nos alcolatras devido deficincia de fosfato piridoxal induzida pelo lcool. -GLUTAMIL-TRANSFERASE (GT): Tambm chamada de -glutamil-transpeptidase (GTP), encontra-se em maior concentrao no tecido renal, mas seu significado clnico remete especialmente as doenas do fgado e vias biliares, com grande sensibilidade. Est localizada no retculo endoplasmtico das clulas epiteliais dos ductos biliares, mais difusamente que a fosfatase alcalina, o que a torna menos especfica que esta. Sua elevao a alterao laboratorial mais freqente nas doenas hepatobiliares (mais de 90% dos casos), pois observada no apenas nas colestases com traduo histolgica, mas tambm nas leses hepticas inflamatrias e txicas. Dosagens seriadas so impressindveis no acompanhamento de hepatites colestticas e alcolicas, para definir a evoluo no sentido de cura ou cirrose. No aumenta durante a gravidez normal. Soro normal: 6 a 28 UI/L no homem; 4 a 18 UI/L na mulher. FOSFATASE ALCALINA (AP): Vrias isoenzimas diferentes encontradas em praticamente todos os tecidos, especialmente fgado, osso, placenta, intestino delgado, em ordem decrescente. No fgado, est localizada na ou prxima membrana canalicular do hepatcito. Soro normal: 3 a 13 unidades King-Armstrong/dL, sendo de 11 a 20 U/dL em crianas (unidades Bodansky/dL = unidades K.A. x 0,3). De 13 a 20 U/dL K.A.: pessoas normais acima de 60 anos, indivduos de tipos sanguneos O e B aps refeio lipdica, crianas e adolescentes durante os estires do crescimento, grvidas. De 20 e 40 U/dL K.A.: distrbios parenquimatosos como hepatite e cirrose, com aumentos transitrios em praticamente todos os tipos de hepatopatias. Acima de 40 U/dL K.A.: Provvel colestase intra-heptica. Elevaes persistentes e mais intensas na colestase, inclusive aparecendo antes do aumento da bilirrubina nas obstrues biliares. O nvel no diferencia entre colestase intra- ou extra-heptica. Acima de 50 U/dL K.A.: Obstruo benigna de vias biliares (60% dos pacientes). De 50 a 100 U/dL K.A.: Obstruo maligna de vias biliares (80% dos pacientes). Elevaes de vrios nveis, sem outros achados hepticos: Doena de Hodgkin, DM, hipertireoidismo, ICC, doena inflamatria intestinal. Valores altos sem hepatopatia: condies caracterizadas por rpido turnover sseo (ex.: Doena de Paget). Medir GGT ou 5-Nucleotidase, que no se elevam nessas condies. Valores extremamente altos: invaso tumoral do fgado ou obstruo biliar associada colangite. Hepatopatias focais (metstases tumorais, granulomas): pode ser a nica manifestao laboratorial bem definida da leso heptica.

FM-UnB: Monitoria de Clnica Mdica 1/2003

Martha Mariana de Almeida Santos

5-Nucleotidase: uma fosfatase alcalina particular que hidrolisa nucleotdeos, gerando um nucleosdeo e um fosfato. Se eleva nas doenas hepatobiliares nas quais se observa elevao da fosfatase alcalina. mais especfica, no se elevando nas doenas sseas acompanhadas por aumento de atividade osteoblstica, o que permite fazer distino entre as hiperfosfatemias de origem hepatobiliar e ssea. Tambm no influenciada pelo crescimento e gravidez. Soro normal: entre 3 e 9 UI/L. Mximo de 15 UI/L.

Testes que Medem a Funo Biossinttica do Fgado

Albumina srica: Albumina sintetizada EXCLUSIVAMENTE pelos hepatcitos. Tem a meia-vida longa, de 15 a 20 dias, com 4% degradada a cada dia, por isso marcador ruim para disfuno heptica aguda. Hipoalbuminemia mais comum em hepatopatias crnicas como a cirrose, e usualmente reflete dano heptico grave e sntese baixa da protena. Excees so os pacientes com ascite, que podem ter a sntese normal ou elevada, mas o volume de distribuio grande. A hipoalbuminemia NO ESPECFICA PARA DOENA HEPTICA, podendo ocorrer em desnutrio protica de qualquer causa, enteropatias perdedoras de protenas, glomerulopatias com albuminria, sndrome nefrtica, infeces crnicas associadas com aumentos de interleucina-1 e/ou fator de necrose tumoral, que inibem a sntese de albumina. Globulinas sricas: Grupo protico formado pelas Gama-globulinas, as imunoglobulinas produzidas por linfcitos B, e as Alfa e Beta-globulinas, produzidas pelos hepatcitos. As Gama-globulinas esto aumentadas na hepatopatia crnica (ex.: cirrose e hepatite crnica), por aumento na sntese de anticorpos, alguns contra bactrias intestinais, j que o fgado falha em tirar da circulao antgenos bacterianos que chegam pela circulao portal. A avaliao da classe do anticorpo que sobe permite o reconhecimento de algumas doenas: aumentos de IgG policlonal (especialmente se > 100%) so comuns na hepatite auto-imune; aumentos nos nveis de IgM so comuns na cirrose biliar primria; aumentos nos nveis de IgA indicam hepatopatia alcolica. Fatores de coagulao: Todos os fatores de coagulao so produzidos EXCLUSIVAMENTE pelos hepatcitos, exceto o fator VIII. Suas meias-vidas variam de 6 horas para o fator VII a 5 dias para o fibrinognio. Pelo seu turnover rpido, sua medida a melhor forma isolada de avaliao da funo heptica, ajudando tanto no diagnstico quanto no prognstico de doenas parenquimatosas hepticas. O teste mais til o Tempo de Protrombina, que coletivamente mede os fatores do complexo protrombnico (fatores II, V, VII e X, todos dependentes de vitamina K), bem como de fibrinognio. O prolongamento do tempo de protrombina pode surgir na hepatite grave ou na cirrose, bem como em obstruo biliar crnica. No entanto, esse prolongamento tambm pode ser devido deficincia de vitamina K. Assim, administra-se vitamina K1 (10 mg/dia) e repete-se a prova em 24 a 48 horas. Se persiste o prolongamento, fica forte a hiptese de dano hepatocelular; se o prolongamento de mais de 5 s acima do controle, este um sinal de mal prognstico. Colinesterase (CHE): Apresenta-se diminuda nas alteraes das funes de sntese das clulas hepticas. Baixa nas intoxicaes agudas e crnicas (ex.: organofosforados, ciclofosfamida), e principalmente em leses hepticas graves extensas com necrose hepatocelular. Nas hepatites agudas virais, mostra-se mais diminuda, e por mais tempo, nas formas colestticas que nas no-colestticas. Soro normal: 1.900 a 3.800 UI/L com acetilcolina; 3.000 a 9.300 UI/L com butirilcolina.

FM-UnB: Monitoria de Clnica Mdica 1/2003

Martha Mariana de Almeida Santos

Padres de Testes Hepticos em Alteraes Hepticas
Doena Hemlise S. Gilbert Necrose hepatocelular aguda (hepatite por vrus, drogas, hepatotoxinas; insuficincia cardaca aguda). Doena hepatocelular aguda Hepatite alcolica Cirrose Colestase intra- e extra-heptica (ictercia obstrutiva) Doenas infiltrativas (tumor, granulomata); obstruo biliar parcial Bilirrubinas Normal a 5 mg/dL 85% de indiretas Sem bilirrubinria Ambas as fraes elevadas Pico segue aminotransferases Bilirrubinria Ambas as fraes elevadas Bilirrubinria Ambas as fraes elevadas Bilirrubinria Ambas as fraes elevadas Bilirrubinria Geralmente normal Aminotransferases Normais Elevadas, geralmente > 500 UI TGP > TGO Fosfatase Alcalina Normal Normal at 3 vezes o controle Albumina Normal Normal Tempo de protrombina Normal Geralmente normal. Se 5 vezes o controle, no corrigida por vitamina K, prognstico ruim. Geralmente prolongado. Vitamina K no corrige. Geralmente prolongado. Vitamina K no corrige. Normal. Se prolongado, vitamina K corrigir. Normal

Elevadas, mas usualmente > 300 UI TGO/TGP > 2 sugere etiologia alcolica Normais a elevao moderada. Raramente > 500 UI Normais a levemente elevadas

Normal at 3 vezes o controle Normal at 3 vezes o controle Elevada, geralmente maior que 4 vezes o controle Elevada, geralmente maior que 4 vezes o controle. Confirmar etiologia fracionando, com 5nucleotidase ou GGT.

Muitas vezes diminuda Muitas vezes diminuda Normal, exceto em crnicas Normal

Redesenhado de PRATT, D.S.; KAPLAN, M.M.: Evaluation of Liver Function in: BRAUNWALD, E.; FAUCI, A.S.; KASPER, D.L.; HAUSER, S.L.; LONGO, D.L.; JAMESON, J.L (ed): Harrison`s Principles of Internal Medicine, 15th edio. New York, Ed. McGraw-Hill; 2001.

Referncias Bibliogrficas:
1. BRAUNWALD, E.; FAUCI, A.S.; KASPER, D.L.; HAUSER, S.L.; LONGO, D.L.; JAMESON, J.L (ed): Harrison`s Principles of Internal Medicine, 15th edio. New York, Ed. McGraw-Hill; 2001. 2. MILLER, O.; GONALVES, R.R.: Laboratrio para o clnico, 8 edio. So Paulo, Editora Ateneu; 1995. 3. HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (ed): Goodman`s and Gilman`s The Pharmacological basis of Therapeutics, 9th edition. New York , Ed. McGraw-Hill; 1996. 4. LPEZ, M.; LAURENTYS-MEDEIROS, J.: Semiologia Mdica, 4 edio. Rio de Janeiro, Editora Revinter; 1999. 5. COTRAN, R.S.; KUMAR, V.; ROBBINS, S.L.: Patologia Estrutural e Funcional, 5 edio. Rio de Janeiro, Ed. Guanabara Koogan; 1996.

FM-UnB: Monitoria de Clnica Mdica 1/2003