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Master2Pro: Contrle Qualit

UE 4/5: Dveloppement Analytique du Produit Fini

Francois-hugues.poree@parisdescartes.fr Laboratoire de Pharmacognosie - Universit Paris Descartes m--j 11/2011

Rferentiels utiliss

ICH Harmonised Tripartite Guidelines : - CTD : M4(R3) et M4Q(R1) - Dveloppement Analytique : Q8(R2) - Etudes de stabilit : - Q1A(R2) (SA et PF) - Q1B (photosensibilit), - Q1C (nouvelles formes de dosage), - Q3A(R2), Q3B(R2) et Q3C(R4) (impurets). Ph. Eur., U.S.P.

D.A. : Introduction (1)

Substance Active 'Candidat Mdicament'

Recherche et Dveloppement Analytique du Produit Fini

AMM

Fabrication et Libration des lots

- dveloppement galnique - tudes de stabilit - impurets

contrle de routine

- laboration d'une spcification (monographie fabricant) - mise au point et rdaction des procdures - validation

D.A. : Introduction (2)

Pharmaceutical development Q8(R2)

Module 1 1. regional administrative information 2.1 CTD table of contents 2.2 CTD introduction 2.3 quality overall summary Module 3 2.4 nonclinical overview 2.6 nonclinical and tabulated summaries Module 4 4. nonclinical study reports Safety M4S 2.5 clinical overview 2.7 clinical summary Module 5 5. clinical study reports Efficacy M4E Module 2 CTD = Modules 2-5

2.3.P.2

3.2.P.2

3. quality Quality M4Q

D.A. : Introduction (3)


- ICH Q8 (DAPF) rcent, intgre de nouveaux concepts (QbD, PAT, Design Space) - Opportunit de prsenter toutes les connaissances acquises lors de la mise au point du PF et de sa fabrication - Prsent dans la demande dAMM et mis jour (possible) durant la vie du mdicament - Les informations prsentes permettent de valider les choix retenus pour la fabrication, la mise en forme, le conditionnement => donnes prises en compte pour lvaluation (AMM).

D.A. : Introduction (4)

- Prsentation des dmarches scientifiques qui ont conduit au produit fini tel quil est prsent pour son usage en thrapeutique - sous-entend une connaissance :

- Substance(s) Active(s) et excipients (stabilit,


impurets, solvent(s)) - tapes du procd de fabrication - Interactions contenant / contenu

- Conditions de stockage

D.A. : Contenu (1)

- Objectif : connaissance du PF lments du D.A. : 1- Constituants du PF 2- Produit fini 3- Procd de fabrication 4- Conditionnement primaire 5- Aspects microbiologiques (si ncessaire) 6- Compatibilit (formes reconstituer)

D.A. : contenu (2)


-1 Constituants du Produit Fini

Substance active (donnes physico-chimiques,


biologiques, compatibilit avec les excipients) Excipients (choix, proprits physico-chimiques, compatibilits, fonction (antioxydant, desintgrant) -2 Produit Fini Formulation (paramtres critiques, volution, essais

cliniques/variations, dissolution/bioquivalence)
Surdosage (dconseill, justifier: Efficacy/Safety) Proprits physico-chimiques et biologiques (ICH Q6A, decision tree#4)

D.A. : contenu (3)


DECISION TREE #4: INVESTIGATING THE NEED TO SET ACCEPTANCE CRITERIA FOR POLYMORPHISM IN DRUG SUBSTANCES AND DRUG PRODUCTS

Drug Substance Can different polymorphs be formed? NO No further action

1.

Conduct polymorphism screen on drug substance.

YES

Characterize the forms: e.g., - X-ray Powder Diffraction - DSC / Thermoanalysis - Microscopy - Spectroscopy

GO TO 2.

D.A. : contenu (4)


Do the forms have different properties? (solubility, stability, melting point)

NO

2.

YES

No further test or acceptance criterion for drug substance

Is drug product safety, performance or efficacy affected?

NO

YES

Set acceptance criterion for polymorph content in drug substance

GO TO
3.

D.A. : contenu (5)


3. Does drug product performance testing provide adequate control if polymorph ratio changes (e.g., dissolution)?

YES

Establish acceptance criteria for the relevant performance test(s).

NO Monitor polymorph form during stability of drug product.

Does a change occur which could affect safety or efficacy?

NO

No need to set acceptance criteria for polymorph change in drug product.

YES

Establish acceptance criteria which are consistent with safety and/or efficacy.

D.A. : Contenu (6)

-3 Procd de Fabrication Choix, contrle et amliorations dtailler (3.2P3.3) Dfinir les paramtres critiques (critical formulation attributes et critical process parameters) => points de contrle Lots des essais cliniques : prciser les diffrences, volutions ventuelles quipements / Appareillages (qualifis) tude process robustness (ICHQ9)

D.A. : Contenu (7)


-4 Conditionnement primaire Choix dtailler/dmontrer (3.2.P.7)

Interactions contenant-contenu
Stockage, transport Innocuit (safety) Cas des dosing devices (pompe) -5 Aspects microbiologiques

Si ncessaire (3.2.P.2.5) Recherche ou non (ICHQ6A,


decision tree#8) Conservateurs (choix, efficacit) Prparations striles

D.A. : Contenu (8)


no
Does the drug product contain antimicrobial preservatives or possess inherent antimicrobial activity?

yes

Establish preservative chemical acceptance criteria and Is the drug product a dry dosage form (e.g. solid oral or dry powder)? perform preservative effectiveness validation of product containing less than or equal to the minimum specified preservative concentration, or demonstrate the inherent antimicrobial activity of the drug product.

no yes

Establish microbial limit acceptance criteria Does scientific evidence demonstrate growth inhibitory properties of the drug product? Perform microbial limits testing on a

no

as per the harmonized pharmacopoeial monograph.

yes

lot-by-lot basis.

no
Microbial limits acceptance criteria and testing may not be necessary Do production lots consistently meet microbial limits acceptance criteria?

yes
Perform skip-lot testing for microbial limits, or provide scientific justification

DECISION TREE #8: MICROBIOLOGICAL ATTRIBUTES OF NON-STERILE DRUG PRODUCTS

for no routine microbial limits testing

D.A. : Contenu (9)

-6 Compatibilit Formes reconstituer tude prend en compte la priode de conservation

D.A. : Concepts
Concepts prsents dans ICHQ8 Approche empirique (pratique) et/ou systmatique

(Quality by Design, ICHQ10)


Quality target product profile (forme pharmaceutique, voie dadm, conditionnement, dosage, donnes cintiques,

donnes PF)
Critical quality attributes (donnes PF, stabilit) Control strategy

D.A. : Exemple : Examplain


Mock P2 examplain hydrochloride Draft

Quality by Design, doc emea (training session)

Comprim libration immdiate (pas denrobage), Dosage : 20 mg SA, chlorhydrate dexamplain (sel dune amine primaire) Excipients : mannitol (diluant), cellulose microcristalline (diluant), povidone (liant), croscarmellose de sodium (desintgrant), starate de Mg (lubrifiant)

D.A. : Exemple : Examplain


Objectifs : Montrer comment la matrise des concepts (connaissance initiale, gestion des risques, analyse

multivariable (MVDA), conception des expriences)


permet daboutir une connaissance approfondie des procds et du produit fini et donc une matrise de la qualit Application au dveloppement galnique

D.A. : Examplain
Donnes SA :

choix du sel (chlorhydrate) : solide cristallin


anhydre, haute densit (pas de compression directe), stable (pas de

polymorphisme), non hygroscopique et


soluble dans leau (5 mg/mL pH 7). Profil de dgradation : Hydrolyse de la fonction ester thylique dans leau (stressed conditions), mtabolite principal

D.A. : Examplain
Pharmacotechnie : 1-choix de la mthode : granulation humide

Identification des paramtres critiques

D.A. : Examplain
2-tude de risque

Identification des paramtres critiques

D.A. : Examplain
3-diagramme dIshikawa : tude de chaque variable

Notion de risque lev ou non (Risk Priority Number)

D.A. : Examplain
4-Cration de modles : tudier les variations des paramtres Exemple : effet de la compression sur la duret en fonction du % de lubrifiant (starate de Mg)

D.A. : Examplain

Exemple 2 : effet de la vitesse de compression sur la duret des comprims

D.A. : Examplain
5-Proposition dun espace de travail design space

tape de schage Proche IR (NIR)

D.A. : Examplain
6-Stratgie gnrale de contrle

D.A. : Recherche dimpurets


Guidelines ICH - tudes de stabilit SA et PF Q1A(R2) - tudes de stabilit de nouvelles formes

pharmaceutiques Q1C
- tude de photostabilit Q1B - Impurets dans SA Q3A(R2) - Impurets dans PF Q3B(R2) - Solvants rsiduels Q3C(R4) - Impurets microbiologiques (pyrognes) Q6B

D.A. : Recherche dimpurets

Mise en vidence - Contaminations croises (fabrication)


- Produit de dgradation de la S.A. - Produits de raction : interaction S.A.-excipients, S.A.-contenant - Polymorphisme - S.A. chirale (racmisation, pimrisation) - Solvants rsiduels - Impurets microbiologiques (pyrognes)

D.A. : Recherche dimpurets


tudes de stabilit :ICH Q1A(R2) Objectifs : -valuer la stabilit

-Dfinir une priode de re-test


-Proposer une date de premption (shelf life) -Dfinir les conditions de stockage valuation : -Au moins trois lots -PF i.e.dans conditionnement primaire

D.A. : Recherche dimpurets


tudes de stabilit :ICH Q1A(R2)

SA (drug substance) et PF (drug product), cas gnral


Minimum time period covered by data at submission

Study

Storage condition 25C 2C/60% RH 5% RH

Long term

12 months or 30C 2C/65% RH 5% RH 30C 2C/65% RH 5% RH 6 months 40C 2C/75% RH 5% RH 6 months

Intermediate Accelerated

D.A. : Recherche dimpurets


SA et PF, conservation au rfrigrateur
Study Storage condition Minimum time period covered by data at submission 12 months

Long term Accelerated

5C 3C

25C 2C/60% RH 6 months 5% RH

SA et PF, conservation au conglateur


Study Storage condition Minimum time period covered by data at submission 12 months

Long term

- 20C 5C

Etude de stabilit : Examplain

Interaction contenant-contenu : comparaison de deux blisters diffrents (produit fini)

Conditions acclres : 40C, 75% RH

D.A. : Recherche dimpurets


Photostabilit : ICH Q1B

Objectifs :
-valuation stabilit SA et PF -PF isol et si ncessaire dans son conditionnement

primaire voir secondaire (exemple)


valuation : -2 l : fluorescence (D65, lumire blanche, ISO 10977) et proche UV (ID65)

D.A. : Recherche dimpurets


Photostabilit :

D.A. : Recherche dimpurets Qualification des impurets


SA Q3A(R2) PF Q3B(R2) -Impurets organiques : Mat 1, sous-produits, intermdiaires, dgradation, ractifs, catalyseurs -Impurets inorganiques : sels, mtaux lourds, catalyseurs -Solvants rsiduels Impurets identifies ou non Notion de seuil, innocuit (safety)

Reporting Thresholds

D.A. : Recherche dimpurets


Maximum Daily Dose1 Threshold2,3

Signalement

1 g
>1g

0.1%
0.05%

Identification

Maximum Daily Dose1 < 1 mg 1 mg - 10 mg >10 mg - 2 g

Threshold2, 3 1.0% or 5 g TDI, whichever is lower 0.5% or 20 g TDI, whichever is lower 0.2% or 2 mg TDI, whichever is lower

> 2g

0.10%
Threshold2,3 1.0% or 50 g TDI, whichever is lower 0.5% or 200 g TDI, whichever is lower

Qualification Analyse toxicologique

Maximum Daily Dose1 < 10 mg 10 mg - 100 mg

>100 mg - 2 g
>2g

0.2% or 3 mg TDI, whichever is lower


0.15%

tablissement de spcifications (critres d'acceptation)

D.A. : Recherche dimpurets


Exemple : 50 mg Maximum Daily Dose
Reporting threshold: 0.1% Identification threshold: 0.2% Qualification threshold: 200 g
Reported Result 'Raw' Result (%) Total Daily Intake (TDI) of the Degradation Product (rounded result in g) 20 100 150 300 Action Identification Threshold 0.2% exceeded? None None Yes Yes Qualification Threshold 200 g TDI exceeded? None None None1 Yes1

(%)
(Reporting Threshold = 0.1%) Not reported 0.2 0.31 0.61

0.04 0.2143 0.349 0.550

D.A. : Recherche dimpurets


Solvants rsiduels ICH Q3C(R4)
Class 1 solvents: Solvents to be avoided

Known human carcinogens, strongly suspected human carcinogens,


and environmental hazards. Class 2 solvents: Solvents to be limited Non-genotoxic animal carcinogens or possible causative agents of other irreversible toxicity such as neurotoxicity or teratogenicity. Solvents suspected of other significant but reversible toxicities. Class 3 solvents: Solvents with low toxic potential

Solvents with low toxic potential to man; no health-based exposure limit


is needed. Class 3 solvents have PDEs of 50 mg or more per day.

D.A. : Recherche dimpurets


Solvants rsiduels
Dose quotidienne tolre (TDI), IPCS

Dose quotidienne acceptable (ADI), (WHO)


Exposition quotidienne permise (PDE), ICH Listes des diffrentes classes de solvants (annexes guideline) Dtermination par chromatographie (GC) Expression en mg/jour

D.A. : Recherche dimpurets


Solvants viter, classe 1

Solvent Benzene Carbon tetrachloride 1,2-Dichloroethane 1,1-Dichloroethene 1,1,1-Trichloroethane

Concentration limit (ppm) 2 4 5 8 1500

Concern Carcinogen Toxic and environmental hazard Toxic Toxic Environmental hazard

D.A. : Recherche dimpurets


Solvants usage restreint (toxicit limitante), classe 2
Solvent Acetonitrile Chlorobenzene Chloroform Cyclohexane 1,2-Dichloroethene Dichloromethane 1,2Dimethoxyethane DMA DMF 1,4-Dioxane 2-Ethoxyethanol Ethyleneglycol Formamide 2-Methoxyethanol PDE (mg/day) 4.1 3.6 0.6 38.8 18.7 6.0 1.0 10.9 8.8 3.8 1.6 6.2 2.2 0.5 Conc limit (ppm) 410 360 60 3880 1870 600 100 1090 880 380 160 620 220 50 Methylbutyl ketone Methylcyclohexane N-Methylpyrrolidone Nitromethane Pyridine Sulfolane Tetrahydrofuran Tetralin Toluene 1,1,2-Trichloroethene Xylene* Hexane Methanol PDE 0.5 11.8 5.3 0.5 2.0 1.6 7.2 1.0 8.9 0.8 21.7 2.9 30.0 Conc limit (ppm) 50 1180 530 50 200 160 720 100 890 80 2170 290 3000

D.A. : Recherche dimpurets


Solvants faible toxicit, classe 1
Acetic acid Acetone Anisole 1-Butanol Heptane Isobutyl acetate Isopropyl acetate Methyl acetate

2-Butanol
Butyl acetate tert-Butylmethyl ether Cumene Dimethyl sulfoxide Ethanol Ethyl acetate Ethyl ether Ethyl formate Formic acid

3-Methyl-1-butanol
Methylethyl ketone Methylisobutyl ketone 2-Methyl-1-propanol Pentane 1-Pentanol 1-Propanol 2-Propanol Propyl acetate

D.A. : Application aux TP


1- Considrer la SA : solubilit, mode de prparation (impuret)

stabilit
Donnes physico-chimiques Mthodes didentification et dosage tude bibliographique prliminaire (Pharmacopes,

littrature)
2- Mthodes transposables au PF ? Pas toujours recherche nouvelles mthodes, mise au point et validation (USP, OMS, publications)

D.A. : Application aux TP


Limitation majeure PF : extraction SA Polarit (MeOH, hexane)

Forme galnique (extraction liquide-liquide,


solide-liquide, centrifugation) Choix mthode analytique approprie Exemple : dosage SA par spectrophotomtrie UV. Prparation sol mre puis dilution : sol examiner Recherche lmax, concentration suffisante pour A = 0,5-1,5 Ouvrage de rfrence : Guide technique dlaboration des monographies

D.A. : Application aux TP

Exemple : dosage SA par mthode volumtrique Volume de ractif titrant consomm pour le titrage final < 10 mL

(en gnral 7-8 mL)


Cas des dosages par retour : D volume significatif Choix de la mthode : potentiomtrie, indicateur color

Identification : mthodes autosuffisantes (IR), combinaison de deux mthodes (CCM, point de fusion) tudes de stabilit : SA et PF, conditions acclres

D.A. : Impurets (2)

Produit de dgradation et de raction (exemple)

-modification chimique dune substance pharmaceutique dans le temps et/ou sous laction de facteurs tels que la lumire, la temprature, le pH, lair ou leau

-raction avec un excipient et/ou rcipient/systme de fermeture avec lequel la substance est en contact = produit de raction

D.A. : Recherche dimpurets


Seuils de signalement dune impuret ("thresholds for reporting") Seuils didentification ("thresholds for identification") Seuils de qualification ("thresholds for qualification")

Qualification : tude toxicologique (gnotoxicit, toxicit gnrale / spcifique) tablissement des spcifications (critres d'acceptation).