DESCONEXIONES DE COMPUESTOS 1,3-DIOXIGENADOS

Wilbert Rivera Muoz wlbrtrivera@gmail.com

Los compuestos orgnicos oxigenados, son los ms abundantes en la naturaleza y en particular los dioxigenados, razn por la cual, muchos investigadores qumicos, han modelizado la desconexin retrosinttica de estas molculas, aspecto que se estudiar en los siguientes prrafos. Para empezar, los modelos de desconexin de molculas dioxigenadas, se han dividido en dos grandes grupos, atendiendo a la naturaleza de los sntones que se generan con la aplicacin de una operacin sinttica bsica denominada DESCONEXIN a la molcula a ser sintetizada y que generalmente se la denomina como molcula objetivo (MOb). Estos grandes grupos son: Modelos de desconexin lgicos, y Modelos de desconexin anmalos o ilgicos Los modelos de desconexin denominados lgicos, son aquellos que por la aplicacin de una desconexin de uno o varios enlaces qumicos en la MOb, generan sintnes, cuya carga positiva o negativa, electrn impar o polaridad, sobre uno o dos puntos (tomos) de ellos, se explica claramente, en base a una reaccin qumica, capaz de generar el enlace qumico, objeto de la desconexin. Los compuestos que pueden clasificarse como 1,3-dioxigenados y 1,5-dioxigenados, cuando son sometidos a una retrosntesis, generalmente forman sintones considerados lgico. En cambio, las molculas orgnicas con relacin 1,2-dioxigenadas, 1.4-dioxigenadas y 1,6-dioxigenadas, generan sintones considerados ilgicos

Modelo de desconexin 1,3-dioxigenado

Compuestos -dicarbonlicos
Los compuestos 1,3-dicarbonlicos se obtienen con buenos rendimientos a travs de reacciones de condensacin del tipo Claisen, que implican la reaccin entre steres y compuestos con hidrgenos activos, tales como: steres, cetonas, aldehdos, nitrilos, nitroderivados y algunos hidrocarburos en presencia de reactivos alcalinos.
sintones O H3C O 1, 3-diCO CH3 H3C O CH2O equivalentes sintticos O O CH3 X CH3 H3C CH2 X = buen grupo enolato saliente como el -OR

condensacin de Claisen

Las -dicetonas y los -cetoaldehidos se obtienen por la condensacin de Claisen cruzada, utilizando una cetona y un ster adecuados. En la condensacin de Claisen cruzada de cetonas y steres se obtienen buenos rendimientos debido a que las cetonas son notablemente ms cidas que los steres, por lo tanto, en el medio bsico la cetona se desprotona en mayor grado que el ster Ejemplos: Proponer un diseo de sntesis a partir de materiales simples, para las siguientes molculas: MOb 16
O Ph O CH3

MOb 17
O O

MOb 18
Ph Ph
tBu O

COOEt O

Solucin:
MOb 16. Aparentemente las dos alternativas de desconexin (a) y (b), mostradas en la MOb 16, conducen a la condensacin de Claisen para la formacin de los enlaces desconectados y los equivalentes sintticos generados.
O Ph a a Ph O O b CH3 b EtO CH3 OEt O

H3C

CH3

EtONa 1, 3-diCO O O O r - F-C CH3 AlCl 3

MOb 16

Ph

Cl

CH3

EtONa

Sin embargo, la alternativa (b), resulta ser la ms adecuada, en razn a que, en el medio bsico de la reaccin, el carbanin formado PhCOCH2 estara mejor estabilizado, por efectos de resonancia e inductivos. MOb 17. La desconexin (a), en la MOb 17, resulta ser la ms apropiada en el caso particular, puesto que conduce a equivalentes sintticos simples y asequibles
O O MOb 17 O b O tBu Oa a O O OEt EtONa/EtOH O tBu 1, 3-diO O OEt OEt O EtONa/EtOH O b O

EtO tBu

H3C tBu

MOb 18. La mejor alternativa de desconexin en esta MOb la (b), debido a que conduce a equivalentes sintticos simtricos. La alternativa (a) no deja de tener su importancia, en el uso del formiato de etilo.
Ph EtOOC Ph b Ph O a MOb 18 OEt EtONa/EtOH Ph IGF Ph O CrO3/H 2SO4 HO 1) THF 2) H 2O b 1, 3-diO EtONa EtO IGF Ph O NC 1) OH- y luego H 2) EtOH/H + EtOH
+

Ph

a EtOOC

+ COOEt

Ph Ph

2 PhCH2MgBr MgBr

+
HCOOEt

Compuestos -dicarbonlicos a travs de condensaciones intramoleculares

MOb 19 Proponer un plan de sntesis factible, para las siguientes molculas: MOb 20

O COOMe
H3C N

MOb 19. La desconexin 1,3diCO, conduce a un dister en relacin 1,6. Los mismos son fciles de reconectar a un hexaciclo alqueno, modelo que se estudiar un poco ms atrs. Por tal razn se proporciona un diseo de sntesis alternativo, en base a reacciones conocidas
O COOMe 1, 3 - diCO NaH
Cond. Claisen intramolecular

O OMe COOMe IGF COOHCOOH

MOb 19

2 MeOH/H + 1) OH2) H 3O + OH OH IGF Br

IGF

OH HO 2) H 2O *Na-C C-Na*

CN Br IGF

CN

RGF H2 / Ni

PBr 3

2 NaCN

2 HCHO

Diseo al que slo se puede cuestionar el gran nmero de etapas, que en general disminuye el rendimiento de la sntesis. Es posible pensar en otra desconexin 1, 3 diCO para la MOb 19, como se muestra a continuacin:
O COOMe O 1, 3 -diCO COOEt

OEt COOEt . base

= carbonato de dietilo

condensacin de Dieckm an

En esta desconexin se requiere, que la ciclopentanona se una molcula precursora, y se transforme con altos rendimientos cuantitativamente en su enolato o enol, para atacar al otro equivalente sinttico que llegara a ser el carbonato de dietilo MOb 20. Algunas veces, es necesario ejercitar un control en la estructura de la MOb, con la finalidad de generar condiciones estructurales apropiadas para ejercitar una desconexin, dentro algn modelo. As, la MOb 20 requiere de este tipo de estrategia, el control en este caso, puede consistir en adicionar un grupo ster en la posicin al grupo cetnico, que posteriormente, por transformacin en el grupo carboxlico, permita una fcil remocin por un proceso de descarboxilacin. Reaccin que no debe afectar mucho al rendimiento general de la sntesis.

COOEt O N H3C MOb 20 AGF H3C 1) HO-, H 2O 2) H 3O+ 3) calor (-CO2 ) N COOEt O 1, 3-diCO H3C EtONa N COOEt COOEt C-N H2C H3C NH2 H2C COOEt

-Hidroxicompuestos
sintones O H3C OH CH3 1, 3-diO H3C O CH2OH CH3 equivalentes sintticos O O CH2 H3C enolato

condensacin aldlica

H CH3 aldehdo

MOb21. La mejor desconexin en los beta-hidroxicompuestos, es por el enlace formado entre los C y C , respecto al grupo carbonilo. Este tipo de compuestos, son tpicos productos de las reacciones de condensacin aldlica y similares, razn por la cual un buen diseo de sntesis para la MOb 21, puede ser el siguiente:
OH O CH3 EtONa MOb 21
condensacin aldlica cruzada

O O H

+
PCC

H3C OH

CH3

2) H 3O+ Br MgBr

HCHO

Br2 , calor

Mg/ter

La base a ser utilizada para formar los -hidroxicarbonilos, tiene que ser dbil, para evitar la deshidratacin de la funcin alcohol y producir de este modo un compuesto , insaturado carbonlico, que ser el objeto de nuestro estudio en el prximo prrafo. La reaccin entre formal-ciclohexanona y la acetona en medio bsico, es una reaccin de condensacin del tipo aldlico. El grupo aldehdo es el ms reactivo y no existe riesgo de autocondensacin del aldehdo por efectos estricos.

Compuestos ,

insaturado carbonlicos ( ,
O H3C CH3 IGF H3C O

insat.CO )
OH CH3 1, 3-diO etc. etc.

Los compuestos , -insaturado carbonlicos, son fciles de preparar por la deshidratacin de compuestos hidroxicarbonlicos, razn por la cual, su desconexin pasa por funcionalizar la molcula insaturada a un alcohol. El enlace olefnico, podra tambin prepararse con la utilizacin de la reaccin de Wittig. MOb 22. Toda vez que un compuesto carbonlico , insaturado, MOb 22, puede funcionalizarse al correspondiente alcohol, para obtener un modelo 1,3- dioxigenado, es posible desconectar la molcula directamente por el doble enlace, formulando un grupo C=O en el carbono y un grupo -CH3 en el carbono .

H CHO insatCO O 2N H3C MOb 22 MeOK, MeOH H2O CaCO3, calor CHO O

+O2N
CHCl2 O 2N Cl2/calor

CH3 O 2N HNO3 /H 2SO 4

CH3

MOb 23. La desconexin de esta molcula, se inicia con el ster cclico (lactona), por ser el punto ms crtico, lo que permite luego desconectarlo como un compuesto carbonlico , insaturado.
COOMe O O IGF COOMe OH a, b insat. CO H MOb 23 H3C CH3 H
+

H3C O

OH 1, 3 -diO H

+
H3C

CH2 CH3

H3C

CH3

H3C CH2(COOMe) 2 NH3

CH3 EtONa

MOb 24. La desconexin convencional por el doble enlace de la MOb 24, conduce a compuestos con una relacin 1,5 dicarbonlica, aspecto que se estudiar un poco ms adelante. En tal virtud un diseo no convencional y aceptable, utiliza la estrategia de la dimedona, como molcula de precursora o intermedia, para preparar la MOb 24.
O IGF H3C H3C CH3 MOb 24 H3C H3C OMe IGF OH CH3 1 ) MeMgBr 2) H 3O + MeOH HCl H3C H3C O IGF O OMe

H3C O H3C dimedona