DESCONEXIONES DECOMPUESTOS 1,5-DIOXIGENADOS

Wilbert Rivera Muoz wlbrtrivera@gmail.com

Los compuestos 1,5-dioxigenados generalmente son resultado de reacciones de adicin conjugada de nuclefilos provenientes de compuestos carbonlicos, con H acdicos (enoles, enolatos, enaminas, etc.), al igual que nitrilos y nitratos, sobre sustratos alfa beta insaturado respecto a grupos carbonlicos y similares, conocida como reaccin de Michael, siendo opciones complementarias, la reaccin de Nef y la reaccin de anelacin (anillacin) de Robinson.

Modelo de desconexin 1, 5 dioxigenado (1,5-diO)

El modelo de desconexin 1,5-diO, puede ser aplicado, luego de la funcionalizacin necesaria, a compuestos como: 1,5-dihidroxilos, 1,5-hidroxialdehidos, 1,5-hidroxicetonas, 1,5-hidroxisteres, 1,5-cetoaldehidos, 1,5dicetonas, 1,5-cetosteres, 1,5-dialdehidos, etc. Las posibilidades se incrementan, si adems se toma en cuenta a los nitroderivados y nitrilos, que pueden formar en medio bsico, carbaniones muy reactivos capaces de adicionarse a compuestos , -insaturado carbonlicos, para obtener productos del tipo 1,5-diO. El anlisis fundamental de la desconexin de los compuestos 1,5-diO es el siguiente:
OR1 O a O R1 1 a 3 b O 5 R2 1, 5 -diCO b R1 O R1 CH2 H2C O CH2 O R1 CH2 CH2 H2C O equiv. sinttico R2 O

H2C

R2

sintones

H2C O-

R2

sintones

R2

equiv. sinttico

La eleccin de la desconexin (a) o (b), en torno al C3, depender de la naturaleza de los grupos R1 y R2, que puedan conferir una mayor o menor estabilidad al sintn o equivalente sinttico necesarios para la formacin de la Molcula Objetivo. Asimismo, la activacin del enolato deber ser adecuadamente controlada. Proponer un diseo de sntesis para las MOb 29, 30 y 31, a partir de materiales simples y asequibles: MOb 29
O

MOb 30
O COOEt
COOH

MOb 31
O Ph CH3 O Ar

Ph

Ph

Solucion: MOb 29. Anlisis retrosinttico: El carbanin necesario para adicionarse al compuesto , - insaturado CO
puede obtenerse a partir del malonato de dietilo en medio bsico. Que posteriormente obligar a una descarboxilacin, para llegar a la Molcula Objetivo.

O IGF COOH MOb 29

O 1 3 5 COOEt 1, 5-diCO

COOEt COOEt

O H3C insatCO HCHO + CH 3CHO CH3 O 1, 5-diCO CHO 3 1 CH3 CHO 1 5

+
H2C

Sntesis: El enlace formado por los cetoaldehidos a distancia 1,5, generalmente ocurre por el ataque del nuclefilo que origina la cetona metlica, en medio bsico sobre el grupo formilo, por la mayor reactividad de este ltimo.
O H3C HCHO CH3 LDA O CH3 EtONa CHO EtOH EtOOC EtOOC O O calor COOH MOb 29 COOH COOH O 1) OH2) H 3O
+

CH3CHO

EtONa EtOH

H2C

CHO

EtONa

COOEt

COOEt

MOb 30. Anlisis retrosinttico. El mismo se inicia con la desconexin por el doble enlace de la MOb 30 y
se continua con la relaciones dicarbonlicas que se forman.
O COOEt insatCO Ph Ph Ph H3C O 5 O 1 COOEt 3 Ph insatCO Ph O 1, 5-diCO Ph O H3C O

+
Ph

COOEt 1, 3-diCO

MOb 30

CH3

+ OHC Ph

H3C

COOEt

H3C COOEt

Sntesis. Se procede con una combinacin de Condensaciones de Claisen, Claisen Schmidt , la reaccin de Michael y la anelacin de Robinson, para llegar a la MOb 30.
Ph O

OHC Ph

EtONa EtOH

Ph O O H3C Ph EtONa Ph O Ph COOEt EtOH Ph MOb 30 O COOEt O COOEt Ph

CH3

H3C COOEt

+ H3C

EtONa COOEt

H3C

MOb 31. Anlisis Retrosinttico La desconexin de la molcula segn el modelo 1,5-diCO, origina dos
precursores, que requieren una activacin de la cetona para formar el nuclefilo necesario para la reaccin de Michael; con ese propsito se recurre a la formacin de una enamina
O Ph 1 3 CH3 MOb 31 Ph CN O 1, 5-diCO 5 Ar Ph CH3 O O

H2C

Ar insatCO O

+ EtMgBr

HCHO

H3C

Ar

Sntesis. La cetona requerida, se prepara a partir de un nitrilo, con reactivo de Grignard, seguidamente la cetona preparada se transforma en enamina con morfolina, que actuar sobre el sustrato , -insatCO.
O O Ph CN 1) EtMgBr 2) H 3O O H3C Ar
+

O N Ph CH3 O H2C Ar Ph 2) H 3O + H3C MOb 31 O O Ar

Ph

N H CH3 H+ , calor

EtONa CH2

O Ar

HCHO EtOH

Las cetonas vinlicas son muy reactivas y tienden a dimerizarse por la reaccin de Diels-Alder, razn por la cual, si stas son necesarias como sustrato en la reaccin de adicin de Michael, es necesario prepararlas in situ y una reaccin muy til para ello es la reaccin de Mannich, como puede verse en el siguiente ejemplo.

MOb 32. Anlisis Retrosinttico. La aplicacin inicial del modelo de desconexin 1,5-diCO, genera un
precursor como la cetona vinlica, que deber formarse por la reaccin de Mannich, seguida de la eliminacin de Hoffmann, para combinarse con el cetoster formado por la condensacin de Claisen
O 1 COOMe 1, 5-diCO 3 5 COCH3 MOb 32 O IGF O 1, 3-diO O CH2 COOMe

COCH3 1,3-diCO

H3C

COOMe

va Mannich

MeOOC

CH3

+ HCHO +HNEt2
O insatCO O H3C H2C CH3 insatCO CHO HCHO 5 CH3 1, 5-diCO CHO 3 1

+ CH3CHO

Sntesis. La cetona vinlica necesaria para la reaccin (de Michael) con el cetoster, se prepara, combinando adecuadamente la reaccin de Mannich y la eliminacin de Hoffmann. La MOb 32, podra sufrir una ciclacin intramolecular, si existira an en el seno de la reaccin un catalizador bsico (anelacin de Robinson).

O CH3CHO 1) EtONa/EtOH 2) HCHO O NEt3 O EtONa CH2 EtONa H3C O MeO CH3COOMe EtONa COOMe COCH3 O Et 2I H2C CH3 CHO H3C EtONa O

O CH3 CHO EtONa EtOH O NEt2 HCHO HNEt2

H2/Pd,C

COOMe COCH3 MOb 32

MOb 33. Anlisis Retrosinttico. En algunas oportunidades, la reaccin de adicin de Michael, permite
formar compuestos cclicos, particularmente si la reaccin es intramolecular. Esta reaccin recibe en realidad la designacin de anelacin de Robinson Anillacin de Robinson. La MOb 33, presenta una estructura tpica de los productos de anelacin de Robinsn, por lo que se inicia desconectando por el punto de insaturacin, lo que origina precursores con modelos dioxigenados tpicos.
O O CH3 1, 3-diO 1 O MOb 33 EtMgBr CH3COCl HCHO H2C O CH3 H3C O CH3 HCHO CH3 3 1, 5-diCO O 1, 3-diCO O O H3C 5 O CH3 H2C

H3C

O 1, 3-diO CH3 O

1, 5-diCO OEt O 3

OEt O

+
H3C

+ CH COOEt
3

Sntesis. Ser necesario ejercer control, para generar el nuclefilo con el C 2, lo que se consigue por la formacin de la enamina, con un grupo amnico, suficientemente voluminoso. El producto se forma como se indic por la anelacin anillacin de Robinson.
O CH3COCl EtMgBr CH3 H3C H2C OEt O H2C O CH3 EtONa O MOb 33 EtOH O CH3 1) H3C O N O O CH3 OEt O CH3

HCHO

+ CH3COOEt

EtONa EtOH

N H CH3 O

EtONa O H3C O 2) H3O +

La anelacin de Robinsn, tambin permite obtener compuestos cclicos 1, 3-dicetonas.

MOb 34. Anlisis Retrosinttico. La desconexin 1,3-diCO de la Mob, origina una molcula precursora, con
una relacin 1,5-diCO, que presenta la posibilidad de efectuar la desconexin por dos enlaces diferentes(a) y (b), siendo ambas totalmente viables, como puede observarse a continuacin:

H3C

CH3 1, 3-diCO

H3C

CH3 1, 5-diCO b O

H3C CH3

CH3

H3C 1, 3-diO O

CH3

O MOb 34

EtO a

ba O CH3 O 1, 5-diCO H3C CH3

+ OEt

H3C

CH3 O activar

H3C

CH3 H3C O

1, 3-diO O OEt

H3C O

CH3

CH3 OEt

activar

Sntesis. La sntesis, de la Mob 34, se propone tomando en cuenta la desconexin (a), por ser el mecanismo mucho ms consistente.
COOEt O OEt CH3 O H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 CH3 EtONa EtONa 1) EtONa H EtOH CH3 O OEt O O O O H3C H3C 2) H3O+ , calor COOEt MOb 34 3) EtOH, H +