AMINOGLUCSIDOS Dra.

Laura Nobla I) Historia Los aminoglucsidos fueron introducidos en la clnica en 1943, cuando Waksman aisl la estreptomicina a partir de una cepa de Streptomyces griseus. Fue el primer antimicrobiano activo frente a Mycobacterium tuberculosis, lo que le vali a este cientfico obtener el premio Nobel . A partir de otras especies de Streptomyces posteriormente se obtuvieron neomicina (1949) y kanamicina (1957). Para mejorar la actividad antibacteriana y disminuir la toxicidad se continu investigando y as surgieron: tobramicina (1967), amikacina (1972), dibekacina (1971) y netilmicina (1975) que son semisintticos, excepto el primero. A partir de distintas especies del gnero Micromonospora se obtuvieron gentamicina (1958) y sisomicina (1978). II) Conceptos generales Los aminoglucsidos son una familia de antibiticos bactericidas, muy activos especialmente frente a enterobacterias y otros grmenes gramnegativos aerobios. Poseen una accin bactericida rpida que se relaciona con la concentracin que alcanzan. Actan independientemente de la fase vital en que se encuentre la bacteria. Su actividad no se altera por la magnitud del inculo bacteriano. Raramente los grmenes adquieren resistencia durante el tratamiento. Se caracterizan por su estrecho margen teraputico, lo que obliga a administrarlos bajo esquemas posolgicos lo ms exactos posible. Son nefro y ototxicos. III) Estructura qumica La estructura qumica fundamental de los aminoglucsidos consiste en un anillo aminociclitol al cual se unen dos o ms azcares, con o sin grupo amino, por medio de enlaces glucosdicos u oxdicos. Los distintos aminoazcares proporcionan las diferencias en actividad, farmacocinticas y txicas de los aminoglucsidos. Aunque espectinomicina estructuralmente es un aminoglucsido, pues tiene un anillo aminociclitol, el hecho de no contener ninguna molcula de azcar ni enlaces glucosdicos le confiere diferentes propiedades, lo que determinan que del punto de vista prctico no se le incluya en esta familia. IV) Mecanismos de accin Los aminoglucsidos son drogas bactericidas, que inhiben la sntesis proteica. de la bacteria y probablemente tengan otros efectos an no totalmente aclarados. Para ejercer su accin deben ingresar en la clula bacteriana. Esto ocurre por un mecanismo de transporte activo, en 2 etapas: - en la primera el ingreso a la clula depende del potencial transmembrana, generado por el metabolismo aerobio. - la segunda fase, de ingreso acelerado se ve favorecida por la unin previa del aminoglucsido al ribosoma bacteriano. Ciertas condiciones que reducen el potencial elctrico de la membrana como la anaerobiosis o el bajo pH del medio, disminuyen el ingreso de estos compuestos al citoplasma bacteriano. Una vez dentro de la clula, los aminoglucsidos se unen de manera irreversible a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. Esta unin interfiere con la elongacin de la cadena peptdica. Tambin causan lecturas incorrectas del cdigo gentico formndose protenas anmalas. Algunas de estas son protenas de membrana y el resultado es la formacin de canales que permiten el ingreso de ms drogas a la clula. Los sitios de unin de gentamicina, kanamicina y tobramicina son diferentes a los de estreptomicina, por lo que puede no observarse resistencia cruzada entre estos grupos. Los errores en la lectura del cdigo gentico parecen ser ms extensos para el caso de estreptomicina. Este no sera el nico modo de accin de los aminoglucsidos, puesto que otros antibiticos que inhiben la sntesis proteica, como tetraciclina y cloranfenicol, tienen slo efecto bacteriosttico.

Se observ que producan otros efectos celulares, incluyendo el compromiso de la respiracin celular, la inhibicin de la sntesis de DNA y RNA y el dao de la membrana plasmtica. Se ha sugerido que el proceso de penetracin del aminoglucsido altera la estructura de la membrana citoplasmtica originando un deterioro progresivo con salida de componentes intracelulares y alteraciones del metabolismo que explicaran el efecto bactericida rpido de estos antibiticos. V) Mecanismos de resistencia La resistencia adquirida a los aminoglucsidos se debe a 3 mecanismos bsicos: Presencia de enzimas que modifican aminoglucsidos: Es el mecanismo ms comn y ha sido detectado en diferentes bacilos gramnegativos, Staphylococcus aureus y Enterococcus spp. Se trata de diversas enzimas (acetilasas, adenilasas y fosfatasas) que modifican grupos sustituyentes de la molcula, lo que resulta en un compuesto de baja afinidad por el ribosoma bacteriano. Adems no ocurre la segunda fase de ingreso acelerado de la droga a la clula. Los genes que codifican estas enzimas en general se encuentran en plsmidos, lo que permite la transferencia de los mismos a otra bacteria. Alteraciones en los sitios de unin. Se debe a mutaciones en los genes que codifican los sitios de unin a estas drogas. Es un mecanismo poco frecuente y ha sido hallado en E. coli y N. gonorrhoeae. Disminucin del ingreso: Determinado por alteraciones a nivel de la membrana externa para el caso de Pseudomonas aeruginosa, que dificultan la entrada de la droga a la bacteria.

IV) Propiedades farmacocinticas a) absorcin. Los aminoglucsidos son cationes altamente polarizados de carcter bsico, lo que determina su escasa liposolubilidad y la prcticamente nula absorcin oral o rectal. Esta escasa absorcin gastrointestinal los hace tiles para suprimir el crecimiento de grmenes gramnegativos intestinales, efecto buscado en ocasiones con el uso de neomicina oral. Aunque la absorcin digestiva es escasa, cuando hay lceras digestivas o procesos inflamatorios y especialmente si la eliminacin renal est alterada, pueden causar efectos txicos. Para alcanzar niveles sricos teraputicos deben administrarse por va parenteral. Luego de su administracin i.m. alcanzan concentraciones plasmticas mximas (Cmx) en 30 a 90 minutos, similares a las observadas 30 minutos despus de terminada la administracin i.v. En su administracin tpica (piel) la absorcin sistmica de los aminoglucsidos es escasa o nula, salvo si la zona est inflamada. Tambin es pobre su absorcin por va inhalatoria. Utilizados por va intraperitoneal o intrapleural se absorben rpidamente, alcanzando niveles sricos que se relacionan en forma directa con su concentracin en el lquido peritoneal o pleural. b) Distribucin. Como atraviesan con dificultad las membranas, su volumen de distribucin (Vd) es similar al volumen del espacio extracelular. Cuando el Vd extracelular est alterado (ascitis, edemas, deshidratacin) es necesario hacer ajustes de las dosis. Su unin a las protenas plasmticas es escasa: 35% para estreptomicina y 10% para el resto de los aminoglucsidos. La concentracin media en lquidos intersticiales se aproxima a la plasmtica media. Las concentraciones alcanzadas en secreciones y tejidos son bajas, excepto en las clulas del tbulo renal, endo y perilinfa del odo interno, donde alcanzan elevadas concentraciones. La penetracin en las clulas es despreciable, pero con la repeticin de las dosis aumenta la concentracin intracelular. Las concentraciones en bilis son significativamente menores a las plasmticas. Alcanzan concentraciones suficientes en peritoneo, lquido sinovial y hueso. Administrados por va sistmica atraviesan mal la barrera hematoenceflica, incluso cuando las meninges se encuentran inflamadas. Por va intratecal se obtienen concentraciones adecuadas tanto en LCR como a nivel intraventricular. No obstante, el uso de las cefalosporinas de 3 generacin para el tratamiento de las meningitis a gramnegativos, hace infrecuente la administracin de aminoglucsidos por esta

va. Los niveles alcanzados en secreciones bronquiales son inferiores al 50% de las concentraciones plasmticas. El uso de tobramicina por va inhalatoria mostr mejorar la funcin pulmonar en pacientes con fibrosis qustica. Tienen mala penetracin en prstata. En lquidos purulentos, con pH bajo y escaso tenor en oxgeno, las concentraciones alcanzadas son muy bajas. Las concentraciones urinarias en las primeras 24 horas tras la administracin de una dosis nica, exceden las concentraciones inhibitorias mnimas (CIM) para los grmenes sensibles, en pacientes con funcin renal normal. Los niveles en orina son 25 a 100 veces mayores que en plasma y persisten por encima del umbral teraputico das despus de la administracin. El uso de aminoglucsidos en el ltimo trimestre del embarazo puede llevar a su acumulacin en el lquido amnitico y espacio extracelular fetal. Por eso slo tienen indicacin en la embarazada cuando no hay otra alternativa teraputica. c) Eliminacin. Los aminoglucsidos presentan una cintica de eliminacin bifsica, con una primera fase desde el espacio extracelular, con una vida media de eliminacin (t1/2) de 2 a 3 horas, y una segunda fase desde los compartimentos profundos con una t1/2 de eliminacin de 50 a 100 horas; por lo que el equilibrio farmacocintico con estos territorios tarda varios das en alcanzarse, y las concentraciones tisulares se mantienen elevadas durante varios das despus de suspendido el tratamiento. Los aminoglucsidos no se metabolizan y se eliminan por va renal. La eliminacin se produce principalmente por filtracin glomerular. Un escaso porcentaje sufre reabsorcin tubular con acumulacin en la corteza renal, mecanismo responsable de la nefrotoxicidad. Estos frmacos son removidos en forma eficaz por hemodilisis y en forma menor por dilisis peritoneal. Para mantener la concentracin plasmtica, despus de la hemodilisis debe darse la mitad de una dosis completa. d) Situaciones farmacocinticas particulares. En la insuficiencia renal se prolonga la t1/2 de eliminacin, existiendo una correlacin lineal entre la creatininemia y la concentracin plasmtica, por lo que las modificaciones en los valores de creatininemia deben acompaarse de un ajuste de las dosis. La edad determina cambios en el Vd y en el filtrado glomerular. El neonato posee un mayor Vd lo que ocasiona una disminucin de la concentracin plasmtica y un aumento de la t1/2 de eliminacin. Despus de los 5 aos la situacin es similar a la del adulto. Por eso entre los 6 meses y los 5 aos las dosis a utilizar son mayores y los intervalos entre las mismas ms prolongados. En los ltimos meses del embarazo y en el post-parto el Vd aumenta al igual que el aclaramiento renal, por lo que se reduce la t1/2 de eliminacin. En obesos la dosis de aminoglucsidos se calcula de acuerdo al peso ideal, porque no se distribuyen en el tejido graso.

VII) Farmacodinamia A diferencia de los betalactmicos, la capacidad bactericida de los aminoglucsidos depende de la concentracin srica alcanzada. Cuanto mayor es sta, ms rpida es la accin bactericida. Ello conduce a una rpida reduccin del inculo bacteriano y explica, en parte, el sinergismo con los betalactmicos, cuya actividad se relaciona indirectamente con el inculo. Otra utilidad de reducir rpidamente el inculo es disminuir el surgimiento de resistencias. El efecto post-antibitico (EPA) de los aminoglucsidos, o perodo en que el germen permanece sin multiplicarse despus que la concentracin srica disminuy por debajo de los niveles de la CIM (concentracin inhibitoria mnima), es prolongado. El EPA vara con el tipo de germen, la Cmx y el tiempo de exposicin al antibitico. A mayor Cmx o mayor dosis, mayor EPA. Como la actividad bactericida de los aminoglucsidos es dosis-dependiente y su EPA prolongado, pueden ser administrados en 1 sola dosis diaria. Con ello se ha observado mayor eficacia y menor

toxicidad. Sin embargo en infecciones graves y en pacientes con neutropenia severa aun no hay suficiente experiencia para administrarlos de esta manera. VIII) Especto de accin y usos teraputicos Los aminoglucsidos son muy activos frente a bacilos gramnegativos aerobios, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. y algunos otros no fermentadores nosocomiales. Gentamicina, tobramicina, netilmicina y amikacina generalmente tienen una actividad similar frente a enterobacterias y Pseudomonas; si bien tobramicina tiene mayor actividad in vitro frente a P. aeruginosa y gentamicina es ms activa contra algunas especies de Serratia. Su actividad es menor frente a bacterias grampositivas como algunas cepas de Staphylococcus. Habiendo otros antibiticos ms activos y menos txicos no est indicado usar aminoglucsidos en monoterapia contra este germen, pero s asociado por su actividad sinrgica. Staphylococcus spp. resistentes a meticilina tambin lo es a los aminoglucsidos. S. pneumoniae y S. pyogenes son resistentes. La asociacin de penicilina o ampicilina + gentamicina tiene efecto sinrgico y es til en infecciones por Enterococcus. Lo mismo puede decirse de la asociacin ampicilina + gentamicina frente a Listeria monocytogenes. No tienen actividad frente a anaerobios. Estreptomicina, kanamicina y amikacina son activas frente a Mycobacterium tuberculosis, amikacina adems es activa frente a micobacterias atpicas. En los ltimos aos la flora hospitalaria ha disminuido su susceptibilidad a los aminoglucsidos. La resistencia de las enterobacterias, especialmente hospitalarias, frente a estreptomicina y kanamicina es amplia. Como la susceptibilidad de los grmenes es variable segn el rea geogrfica, el hospital y cada unidad, es necesario estudiar la sensibilidad de las cepas aisladas. Adems es importante que los hospitales y otras unidades de asistencia mantengan actualizados los perfiles de susceptibilidad, como gua para una terapia emprica inicial. La introduccin de otros antibiticos similarmente activos y menos txicos, como betalactmicos de amplio espectro (cefalosporinas, carbapenems), monobactmicos y fluoroquinolonas, ha llevado a revisar las indicaciones clnicas de los aminoglucsidos. Los aminoglucsidos se continan usando para tratar infecciones graves intrahospitalarias y aquellas causadas por bacilos gramnegativos. Tambin se usan asociados en casos de infecciones por enterococos y micobacterias. Aunque habitualmente se usan combinados con betalactmicos o glucopptidos, por sus efectos sinrgicos, pueden administrarse en monoterapia para el tratamiento de infecciones urinarias. Un grupo particular de pacientes lo constituyen los neutropnicos severos (menos de 1000 PMN/mm3) febriles, en los que la asociacin de ceftazidime + amikacina demostr un resultado ms favorable que el obtenido con la monoterapia. En funcin a sus diferencias en cuanto a sensibilidad antimicrobiana, cabe analizar individualmente los usos teraputicos de los diferentes aminoglucsidos. Gentamicina Por su bajo costo continan siendo de eleccin en infecciones intrahospitalarias severas causadas por enterobacterias o P. aeruginosa, en instituciones donde el nivel de resistencia es bajo. Asociada a betalactmicos o glucopptidos, se indican para tratar las endocarditis infecciosas (EI) por S. viridans o Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp., Corynebacterium spp. Combinada con betalactmicos antipseudomonas resultan tiles para tratar infecciones graves por P. aeruginosa. Para tratar la brucelosis se le asocia a tetraciclinas. Para infecciones por Lysteria monocitogenes se asocia a ampicilina. Se emplea asociada a ampicilina para hacer la profilaxis de la EI, cuando se realizan maniobras gnitourinarias o gastrointestinales, en paciente con alto riesgo de esa enfermedad. En infecciones urinarias puede usarse en monoterapia. Amikacina Es el aminoglucsido de mayor espectro antibacteriano.

Debe reservarse para infecciones graves o producidas por microorganismos resistentes a otros aminoglucsidos, o enfermos inmunodeprimidos. Es til en el tratamiento de infecciones por Nocardia asteroides, Mycobacterium aviun intracellulare y ciertas especies de mycobacterias de rpido crecimiento. Asociada a ceftazidime es de uso habitual en el paciente neutropnico febril. Tobramicina In vitro resulta ms activa que gentamicina frente a cepas de Acynetobacter spp. y P. aeruginosa, pero menos activa contra Serratia marcescens, aunque estos hallazgos no han sido confirmados in vivo. Algunos estudios plantean el uso beneficioso de la tobramicina inhalatoria en pacientes con fibrosis qustica e infeccin crnica por P. aeruginosa, con mejora de la funcin pulmonar y reduccin sustancial de la frecuencia de hospitalizacin. Desafortunadamente los estudios farmacocinticos por dicha va son inadecuados no permitiendo estandarizar su uso. Es menos nefrotxica y ms costosa que la gentamicina. Netilmicina Su espectro de actividad es similar a la gentamicina y tobramicina, pero puede ser activa contra algunas cepas de enterobacterias resistentes a gentamicina. Es ms activa contra P. aeruginosa. Presenta menos ototoxicidad que otros aminoglucsidos. Estreptomicina Se usa asociada a otros antibiticos. Asociada a tetraciclina o doxiciclina en el tratamiento de brucelosis. En la tuberculosis se la emplea asociada a otras drogas antituberculosas. Actualmente integra la 2 lnea de drogas antituberculosas, aunque la CHLA lo incluye en el cudruple plan de tratamiento de la meningitis tuberculosa. En la EI por Enterococcus spp. resistente a gentamicina, se lo asocia a ampicilina o vancomicina. Kanamicina Enterobacterias hospitalarias y P. aeruginosa suelen ser actualmente resistentes. Paronomicina Es activa contra varios parsitos: Entamoeba histolytica, Taenia saginata, Taenia solium, Hymenolepis nana, Diphyllobothrium latum, etc. IX) Dosis y vas de administracin Los aminoglucsidos son antibiticos de uso parenteral (i.v. o i.m.); excepto la estreptomicina que solamente se usa por va i.m., generalmente en una sola dosis diaria. El resto de los aminoglucsidos por va i.v, pueden administrarse de acuerdo a 2 pautas: en dosis fraccionada o en dosis diaria nica. En la forma convencional o fraccionada, el intervalo de su administracin es cada 8 o 12 horas. La dosis carga es de 1,5 a 2 mg/quilo para la gentamicina y de 5 a 7,5 mg/quilo para la amikacina. En la siguiente tabla se detallan las dosis de mantenimiento, as como las concentraciones sricas recomendadas para los diferentes aminoglucsidos. dosis total (mg/quilo) intervalo de dosis Cp pico (mg/l) Cp valle (mg/l) gentamicina 3 a 5 8h 4a6 1a2 amikacina 15 12 h 20 a 30 5 a 10 estreptomicina 15 12 h 20 a 30 <5 tobramicina 3a5 8h 4a6 1a2 netilmicina 3a5 8h 4a6 1a2

La dosis carga es independiente de la funcin renal, mientras que la dosis de mantenimiento debe ajustarse al clearance de creatinina, pudiendo modificarse la dosis individual, el intervalo entre las dosis o ambos. Para los aminoglucsidos los mayores costos se reparten entre el costo de administrar el frmaco, la necesidad de monitorizar las concentraciones plasmticas y el precio de tratar los efectos secundarios. La administracin en dosis nica tiene una mejor relacin costo-beneficio que la pauta convencional de administracin intermitente. No se recomienda el uso de dosis nica en: endocarditis infecciosa embarazadas nios pacientes con neutropenia severa infecciones graves

Dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal segn el clearance de creatinina (Cl Cr): dosis (mg/quilo) gentamicina 1,5 amikacina 5 - 7,5 estreptomicina 0,5 - 1 tobramicina 1,5 netilmicina 1,3 - 2,2 intervalo dosis dosis Cl Cr > 50 ml/min. Cl Cr 10-50 ml/min. Cl Cr < 10 ml/min. igual 12 - 24 24 - 48 12 24 24 - 48 igual 24 - 72 72 - 96 igual 12 - 24 24 - 48 igual 12 - 24 24 - 48

X) Monitorizacin de concentraciones plasmticas La necesidad de monitorizar los niveles plasmticos de los aminoglucsidos se basa en: su estrecho margen teraputico la falta de correlacin entre la dosis administrada y los niveles plasmticos alcanzados la directa relacin entre los niveles plasmticos, el efecto teraputico y el efecto txico

No es necesario monitorizar los niveles plasmticos cuando la duracin del tratamiento es menor de 5 das la infeccin es leve o localizada en regiones donde los aminoglucsidos alcanzan concentraciones elevadas (tracto urinario, excepto prstata)

La determinacin de la concentracin plasmtica del frmaco es una gua esencial para su administracin adecuada, debiendo determinarse los niveles pico y valle. Para evitar efectos txicos se recomiendan niveles valle de gentamicina y amikacina inferiores a 2 y 10 microgramos/ml respectivamente. Los niveles pico adecuados para gentamicina deben encontrarse entre 6 a 10 microgramos/ml. Los niveles pico se determinan a los 30 minutos de terminada la infusin i.v. o a los 60 minutos luego de la administracin i.m. Los niveles valle deben ser determinados 30 minutos antes de la siguiente dosis. El primer par de muestras deben tomarse despus de 24 a 36 horas de iniciado el tratamiento. Cuando se efecta algn ajuste en la dosis el nuevo control debe hacerse 24 a 36 horas despus. En presencia de insuficiencia renal se prolonga la t1/2 y se demora ms en alcanzar la

concentracin en estado de equilibrio, por lo que debe aplazarse ms el tiempo de obtencin de las muestras. XI) Efectos txicos y secundarios. Mientras la eficacia teraputica es concentracin-dependiente, la toxicidad de los aminoglucsidos se relaciona ms con la duracin del tratamiento. Con la prolongacin del tratamiento las concentraciones tisulares son ms altas. Efectos txicos: tico, renal y bloqueo neuromuscular Efectos secundarios: son poco frecuentes y se relacionan con reacciones de hipersensibilidad.

a) Ototoxicidad. Afecta la rama coclear como la vestibular. Se presenta en 0,5 a 5% de los pacientes tratados con aminoglucsidos. El mecanismo de entrada de los aminoglucsidos a las clulas del odo interno depende de la dosis, presentando una cintica de rpida saturacin. La acumulacin en el rgano coclear sera mayor cuando la administracin de la droga es continua, en relacin con la discontinua. El compromiso coclear es frecuentemente irreversible y en general se presenta una vez suspendida la administracin. El dao es acumulativo con los reiterados tratamientos. Puede existir cierta recuperacin si la droga se suspende precozmente. Los pacientes aosos son ms susceptibles. b) Nefrotoxicidad. Se observa en 5 a 25% de los pacientes tratados con aminoglucsidos. Se relaciona directamente con la cantidad del frmaco administrado (dosis altas y tratamientos prolongados). Estos frmacos se acumulan en la corteza renal donde inducen cambios morfolgicos. La lesin ms importante se produce en las clulas del tbulo renal proximal. Tambin se producen lesiones en el glomrulo. La entrada del aminoglucsido a la clula epitelial utiliza un mecanismo saturable dosis dependiente, por lo que la administraccin fraccionada o en infusin continua resultan ms nefrotxicas que la dosis diaria nica. Se manifiesta por disminucin de la capacidad de concentracin, proteinuria, cilindruria y reduccin del filtrado glomerular. Se produce aumento de creatininemia, hipokalemia, hipocalcemia e hipofosfatemia. La infusin continua es ms nefrotxica que las dosis intermitentes, y sta ms que la dosis diaria nica. Habitualmente es reversible al suspender el tratamiento. Los factores que se asocian a mayor riesgo de toxicidad son: edad avanzada, sexo femenino, insuficiencia hepatoctica o renal previa, hipotensin arterial, administracin concomitante de otros frmacos nefrotxicos (furosemide, vancomicina, anfotericina B). c) Bloqueo neuromuscular. Aunque se observa con poca frecuencia, puede ser grave. Se relaciona directamente con la Cmx. Se observa casi exclusivamente como resultado de una irrigacin peritoneal o administracin i.v. rpida. Se potencia en pacientes con miastenia gravis o cuando se utiliza concomitantemente con curarizantes. Se debe a la inhibicin de la liberacin presinptica de acetilcolina y al bloqueo de los receptores postsinpticos de la misma. Su efecto se revierte rpidamente con el uso de calcio i.v. XII) Interacciones medicamentosas Dentro de las principales interacciones medicamentosas se destacan: Diurticos. Furosemide y cido etacrnico aumentan la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos Anticoagulantes orales Kanamicina y neomicina por v.o. alteran la flora intestinal con lo que se reduce la sntesis de vitamina K y como consecuencia aumenta el efecto de los anticoagulantes orales. Antibiticos betalactmicos. Su uso conjunto con aminoglucsidos tienen un efecto sinrgico, si bien no deben ser administrados en el mismo lquido de infusin. La alteracin

de la pared bacteriana que producen los betalactmicos favorece la penetracin de los aminoglucsidos en la clula bacteriana. Boqueadores neuromusculares. Potencian la toxicidad a nivel de la placa motora. Cuando se utilizan en pacientes que reciben sulfato de magnesio, puede producirse paro respiratorio.

XIII) Aminoglucsidos disponibles en nuestro medio - Amikacina: Ampollas de 100 y 500 mg de uso i.v. o i.m. Para uso i.v. tambin en ampollas de 250 mg. - Estreptomicina: Ampollas de 1 g para uso i.m. - Gentamicina: Ampollas de 20, 40 y 80 mg, para uso i.m. o i.v. Ampollas de 128 mg para uso i.v. Para uso tpico hay cremas drmicas, pomadas y soluciones oftalmolgicas - Kanamicina: Solucin de uso oftalmolgico - Tobramicina: slo de uso oftalmolgico: soluciones y ungento - Neomicina: combinada con bacitracina o polimixina, solo para uso tpico: oftlmico en ungento o soluciones y dermatolgico (pomada, crema y polvo)

CLASIFICACIN DE LOS ANTIBITICOS BETA LACTAMICOS MECANISMO DE ACCION La actividad antibacteriana de los beta lactmicos se debe a la inhibicin de la sntesis de la pared celular bacteriana. Sin embargo, afirmar que los beta lactamicos matan a las bacterias simplemente mediante el bloqueo de la sntesis de la pared celular sera una simplificacin exagerada. El mecanismo exacto es desconocido hasta la fecha. PENICILINAS Naturales: o Penicilina G (via oral o intramuscular). o Penicilina G Sodica o Potasica (endovenosa). o Penicilina V (via oral). Penicilinas resistentes a las penicilinasas. o Meticilina (via parenteral). o Nafcilina (via parenteral). o Isoxazolilpenicilinas. Cloxacilina (via oral). Dicloxacilina (via oral). Flucloxacilina (via oral). Oxacilina (via parenteral u oral). Aminopenicilinas. o Ampicilina (via parenteral). o Amoxicilina (via oral). Penicilinas antipseudomonas: o Carboxipenicilinas e Indanilpenicilinas. Indanilcarbenicilina (via oral). Ticarcilina (via parenteral). o Ureidopenicilinas de espectro extendido. Azlocilina (via parenteral).

Mezlocilina (via parenteral). Piperacilina (via parenteral).

Para mas informacion consulte el tema: Penicilinas CEFALOSPORINAS De Primera Generacin: o via oral: Cefalexina. Cefadroxilo. o via parenteral: Cefalotina (EV). Cefazolina (EV o IM). Cefapirina. Cefradina. De Segunda Generacin o via oral: Cefaclor. Cefuroxima. Cefprozil. Loracarbef. o via parenteral: Cefuroxima. Cefamicinas. Cefoxitina. Cefotetan. Cefmetazole. Cefamandole. Cefocinid. De Tercera Generacin o via oral: Cefixima. Cefpodoxima. Ceftibuten. Cefdinir. o via parenteral: Cefotaxima. Ceftizoxima. Ceftriaxona Ceftazidima* Cefoperazona* De Cuarta Generacin o Cefepime. o Cefpirome.

* Activos Contra Pseudomonas. MONOBACTAMICOS Aztreonam. CARBAPENEMAS

Imipenem. Meropenem Ertapenem. Doripenem. INHIBIDORES DE LAS BETA LACTAMASAS

Acido clavulnico. Sulbactam. Tazobactam. MACROLIDOS ANTIGUOS MACROLIDOS

Eritromicina. Oleandomicina. Espiramicina. NUEVOS MACROLIDOS

Claritromicina. Azitromicina. Roxitromicina (farmaco de uso en investigacion). Diritromicina. Josamicina. Miocamicina. Midecamicina. CETOLIDOS

Telitromicina. AMINOGLUCOSIDOS PRIMERA GENERACION

Estreptomicina. Dehidroestreptomicina. Neomicina. Paromomicina. Aminosidina. Kanamicina. SEGUNDA GENERACION

Gentamicina. Amikacina.

Dibekacina. Sisomicina. Netilmicina. Tobramicina. Ribostamicina. Espectinomicina. QUINOLONAS ANTIGUAS QUINOLONAS

Acido Nalidxico. Cinoxacina. Acido Pipemdico. Acido Piromdico. NUEVAS QUINOLONAS

Norfloxacina. Pefloxacina. Ciprofloxacina. Ofloxacina. Levofloxacina. Gatifloxacina (se retiro del mercado en algunos paises). Moxifloxacina. Gemifloxacina. Trovafloxacina (se retiro del mercado). Temafloxacina (se retiro del mercado). SULFONAMIDAS

La era moderna de la quimioterapia antimicrobiana comenzo en 1932, con la sulfacrisoidina. Esta ejercia su accion antibacteriana a traves de la liberacion in vivo de paraaminobencenosulfonamida (sulfanilamida). MECANISMO DE ACCION Son bacteriostaticos, ya que inhiben el crecimiento bacteriano por interferencia con la sintesis de acido folico microbiano. Inhiben de forma competitiva la incorporacion de PABA en el acido tetrahidropteroico. El resultado final del descenso de la sintesis de acido folico es una disminucion de los nucleotidos bacterianos, con la subsiguiente inhibicion del crecimiento bacteriano. CLASIFICACION La sulfamidas mas utilizadas se remarcan en letra italica. De eliminacin rpida: . o Sulfisoxazol: utilizado en las infecciones urinarias. o Sulfametizol. o Sulfametazina

De eliminacin media. o Sulfametoxazol: de uso frecuente combinado con la trimetroprima (ver imagen). Un nombre comercial de la combinacion: BACTRIM. o Sulfadiazina.

Sulfametoxazol De eliminacin lenta. o Sulfadimetoxina (no se comercializa). o Sulfameter (no se comercializa). o Sulfametoxipiridazina (no se comercializa). De eliminacin ultralenta. o Sulfaleno (no se comercializa). o Sulfadoxina. De accin intestinal. o Sulfaguanidina. o Succinilsulfatiazol. o Sulfasalazina: utilizado en el tratamiento de la colitis ulcerosa. De uso Tpico. o Sulfacetamida: se utiliza en solucion oftalmica para las conjuntivitis. o Sulfadiazina argentica: se utiliza mucho en quemaduras. TRIMETROPRIMA Mecanismo de accion: La trimetroprima inhibe la enzima dihidrofolato reductasa, provocando una interferencia en el acido folico y con la posterior sintesis de pirimidina en la celula bacteriana. La trimetroprima se presenta (ademas de como monodroga) en combinacion fija con la sulfametoxazol, en una relacion 1:5 para uso oral (trimetroprima, 80 mg; sulfametoxazol, 400 mg). Tambien se dispone de trimetroprima endovenosa (16 mg/ml) mas sulfametoxazol (80 mg/ml). TETRACICLINAS PRIMERA GENERACION Naturales o Clortetraciclina. o Oxitetraciclina HCL. o Demeclociclina HCL. Sintticas o Tetraciclina HCL. SEGUNDA GENERACION Semisintticas: o Metaciclina. o Doxiciclina.

Minociclina. TERCERA GENERACION

Glicilciclinas. o Tigeciclina (9-t-butilglicilamido derivado de la minociclina). FENICOLES

Cloranfenicol. Tianfenicol. NITROIMIDAZOL

Metronidazol. AZUCARES COMPLEJOS

Lincomicina. Clindamicina. FARMACOS PARA EL TRACTO URINARIO

Nitrofurantoina (es un nitrofurano). Metenamina. POLIMIXINAS

Polimixina B . Colistin o Polimixina E. OXAZOLIDINONAS

Linezolid. Eperezolid. GLUCOPEPTIDOS

Vancomicina. Teicoplanina. ESTREPTOGRAMINA Y LIPOPEPTIDOS ESTREPTOGRAMINAS

Quinupristina - dalfopristina.

LIPOPEPTIDOS Daptomicina. RIFAMICINAS Rifampicina. Rifabutina. Rifapentina. Rifalazil. AMIKACINA INTRODUCCIN Es un antibitico semisinttico obtenido por Kawaguchi y colaboradores en el ao de 1957 a (1) partir de la kanamicina, constituye un agente que en la actualidad se emplea para el (2) tratamiento de enfermedades nosocomiales resistentes a gentamicina y tobramicina. CLASIFICACIN Pertenece a la familia de los aminoglucsidos. FARMACOCINTICA La absorcin por va intramuscular es completa y rpida. Luego de una dosis de 500 mg la concentracin plasmtica alcanza aproximadamente los 21 g/mL en la primera hora y al cabo de 10 horas de la aplicacin desciende a 2,1 g/mL; mientras que al final de un periodo de 30 (3) minutos de infusin intravenosa las concentraciones sricas son de 38 g/mL. La vida media del frmaco es de alrededor de dos horas; se prolonga en la uremia y disminuye en nios, en quemados y en la fibrosis qustica; el volumen de distribucin representa el 25% (1,3) del peso corporal. Se encuentran altas concentraciones en corteza renal, perilinfa y (1) endolinfa pudiendo ser esto la causa de los efectos indeseables en rin y odo. Las cifras en el lquido cefalorraqudeo de infantes corresponden al 10% de las del suero y llegan al 50% cuando las meninges se inflaman. La unin a protenas plasmticas va de 0% a 15%, y la filtracin glomerular constituye el principal mecanismo de eliminacin, siendo importante ajustar las dosis en pacientes con (3) alteraciones de la funcin renal o con presin de filtracin glomerular disminuida. El 91% del frmaco administrado por va intramuscular se encuentran en la orina luego de ocho horas y el (3) 84% de la dosis intravenosa en el transcurso de las primeras nueve horas. FARMACODINAMIA Como todos los aminoglucsidos es bactericida, atraviesa por difusin la membrana externa del germen y por un proceso de transporte dependiente de energa penetra su membrana interna, luego se une irreversiblemente a receptores de la subunidad 30S de los ribosomas bacterianos para interferir con el complejo de iniciacin de la sntesis proteica. Otro mecanismo de accin es la lectura incorrecta del RNAm y con ello incluye aminocidos aberrantes en el polipptido
(1,2)

en formacin. Finalmente causa la ruptura de los polisomas dando origen a monosomas no (1,2) funcionales. El espectro antibacteriano incluye Gram negativos como especies de Proteus indol positivo y negativo, Escherichia coli, especies de Pseudomonas, Providencia, Klebsiella, Enterobacter, (3) (4) Serratia , Acinetobacter (Mima-Herellea), Citrobacter freundii, y Mycobacterium tuberculosis, dentro de los Gram positivos tienen actividad in vitro frente a especies de Staphylococcus productores de penicilinasa, no productores y meticilino resistentes, la efectividad es menor (3) para Streptococcus pyogenes , Enterococcus, y Streptococcus pneumoniae. RESISTENCIA BACTERIANA Los organismos bacterianos producen enzimas que fosforilan, acetilan o adenilan grupos hidroxilo o amino de los aminoglucsidos y constituyen el principal mecanismo de resistencia en la prctica clnica, sta informacin es transmitida por plsmidos. La amikacina es resistente a las enzima que inactivan gentamicina y tobramicina, cepas de Acinetobacter, Providencia, Flavobacter y Pseudomonas (excepto Pseudomona aeruginosa) presentan mayor (1,2) resistencia al antibitico. [] INDICACIONES Infecciones serias de aparato respiratorio, sistema nervioso central (meningitis), aparato osteomuscular, piel, tracto urinario, intra abdominales (peritonitis) y pacientes con quemaduras e infecciones post-operatorias (ciruga vascular) causadas por: especies de Proteus indol positivo y negativo, Escherichia coli, especies de Pseudomonas, Providencia, Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Acinetobacter (Mima(3) Herellea). (3) Septicemia incluyendo sepsis neonatal Terapia inicial ante el conocimiento o sospecha de infeccin por estafilococo o (3) bacterias Gram negativas. [] En las infecciones mixtas causadas por estafilococos sensibles y bacterias Gram (3) negativas. En infecciones por especies susceptibles de Staphylococcus en pacientes alrgicos a (3) antibacterianos menos txicos.

SITUACIONES ESPECIALES Amikacina atraviesa la barrera placentaria y pertenece a la categora D para su uso en el embarazo pero no se conoce si se excreta en la leche materna. En neonatos y prematuros la (3) vida media de la sustancia puede prolongarse por la inmadurez renal. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a amikacina u otro aminoglucsido. EFECTOS SECUNDARIOS Efectos locales: rash cutneo. Efectos neurolgicos: afectacin de octavo par craneal con prdida de la audicin y el equilibrio (generalmente irreversible), bloqueo neuromuscular caracterizado por (1,3) parlisis muscular aguda y apnea, adems de cefalea, parestesia y temblor. []
(3) (3)

Efectos cardiovasculares: hipotensin. (3) Efectos gastrointestinales: nusea, vmito. Efectos renales: nefrotoxicidad, elevacin de la creatinina plasmtica, albuminuria, (1,3) azoemia, y oliguria. Las alteraciones renales desaparecen al finalizar el tratamiento. (3) Efectos hematolgicos: eosinofilia. (3) Otros efectos: artralgia.

(3)

PRECAUCIONES Durante procesos quirrgicos tener cuidado con la aplicacin tpica de amikacina que (3) resulta en una absorcin rpida y completa de la sustancia. Al ser nefrotxico y ototxico evitar el uso con otro agentes que generen los mismos (3) efectos adversos. Existe incremento del riesgo de lesin auditiva cuando se administran conjuntamente (3) con antibiticos o cefalosporinas por va parenteral. La nefrotoxicidad es ms frecuente en individuos con lesin renal, terapias de larga (3) duracin o altas dosis. En caso de bloqueo neuromuscular proporcionar sales de calcio y brindar una (3) adecuada asistencia respiratoria. (3) Medir los niveles sricos de la droga cuando sea posible para evitar niveles txicos. (3) Hidratacin del paciente durante el tratamiento para reducir la afectacin renal. (3) Monitorizar la funcin renal antes y durante el tratamiento En ancianos medir el aclaramiento de creatinina pues la funcin renal puede estar (3) alterada. La presencia de signos de ototoxicidad y nefrotoxicidad requieren ajuste o suspensin (3) de las dosis. Administrar con cuidado en casos de: miastenia gravis y enfermedad de Parkinson, el (3) debilitamiento muscular puede agravarse. (3) Existe hipersensibilidad cruzada entre los aminoglucsidos. La mezcla de betalactmicos y aminoglucsidos in vitro ha mostrado inactivacin (3) mutua, este efecto es significativo en pacientes con alteracin en la funcin renal. La inmadurez renal en prematuros y neonatos es causa de prolongacin de la vida (3) media. Reacciones alrgicas al bisulfito de sodio presente en la solucin, se presentan en (3) personas susceptibles.

INTERACCIONES Bacitracina, cisplatino, anfotericina B, cefaloridina, paromomicina, viomicina, polimixina B, colistina, vancomicina, otros aminoglucsidos y relajantes musculares aumentan los efectos (3) txicos. Uso concomitante de diurticos como furosemida y cido etacrnico se asocian con (3) ototoxicidad. Anestsicos generales y cefalosporinas incrementan la lesin renal.
(4)

Existe antagonismo entre carbenicilina y el aminoglucsido cuando se encuentran en una (4) misma solucin. La afectacin del octavo par craneal puede ocultarse por dimenhidrinato.
(4)

SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO En caso de sobredosis o la presencia de reacciones txicas est indicada la hemodilisis y la (3) dilisis peritoneal. CONSERVACIN La solucin de amikacina no requiere refrigeracin y puede mantenerse a la temperatura de la (3) habitacin por un periodo de dos aos. POSOLOGA Nios: Por va intramuscular o intravenosa en prematuros empezar con 10 mg/kg y luego continuar con 7,5 mg/kg/da cada 18 a 24 horas por siete das. En neonatos, por va intramuscular empezar con 10 mg/kg y luego continuar con 7,5 mg/kg/da cada 12 horas por siete das. En (4) nios mayores se da una dosis igual al adulto. Adultos y adolescentes: Se emplean las vas intravenosa o intramuscular a razn de 5 mg/kg/da dividido cada 8 horas (3,4) o 7,5 mg/kg cada 12 horas por 7 a 10 das. Pacientes con alteracin de la funcin renal que se encuentran estables, requieren ampliacin de los periodos de administracin pero la misma dosis, para tal efecto se toma en cuenta los valores de creatinina srica y se multiplica por nueve, la cifra que se obtiene indica la duracin (4) de los nuevos intervalos de administracin. COMERCIALES AMIKACINA FDA: 1981 IESS: S pertenece MSP: S pertenece

Nombre Comercial Amikacina

Presentacin Ampollas

Componente(s) AMIKACINA

Concentracin 500 mg 1g 100 mg 500 mg

Casa Farmacutica Chalver

Akim

Ampollas

AMIKACINA

Acromax

Amicacina Ariston

Ampollas Ampollas

AMIKACINA

250 mg 500 mg 1g

Qumica Ariston

Amikin Vial Amk-500 Glukamin GENTAMICINA INTRODUCCIN Ampollas Ampollas

AMIKACINA

AMIKACINA AMIKACINA

500 mg 250 m 100 mg 500 mg 100 mg /2 mL 500 mg /2 mL

Bristol Myers S

Comerciosa / Pisa H.G.

La gentamicina es un antibitico de amplio espectro, que se deriva de especies del Micromonospora purpurea. Este frmaco fue estudiado y descrito en 1963 por Weinstein y (1) colaboradores y en 1964 fue aislado y purificado por Rosselot y colaboradores. CLASIFICACIN La gentamicina pertenece al grupo de los antibiticos aminoglucsidos. FARMACOCINTICA La absorcin de los aminoglucsidos por va gastrointestinal es pobre y se elimina en su totalidad por las heces. La absorcin es buena luego de su administracin intramuscular y se alcanzan concentraciones plasmticas mximas, en 30 a 90 minutos. Cuando se administra por va IV , despus de un corto perodo, alcanza concentraciones plasmticas similares a las (2) obtenidas despus de la administracin IM. Los aminoglucsidos no entran con facilidad en la clula y no alcanzan concentraciones tiles ni en el SNC ni en el ojo, no as en la corteza renal, donde la concentracin es alta. En LCR llega al 20% de la concentracin plasmtica, nicamente cuando las meninges estn inflamadas y, en caso de meningitis en los recin nacidos, las concentraciones del frmaco (2) pueden ser mayores. En las secreciones, la concentracin es moderada, mientras que en el lquido pleural y sinovial (2) logra concentraciones del 50% al 90%. La eliminacin de los aminoglucsidos se realiza por los riones y por lo tanto tendr relacin (2) con la depuracin de creatinina. La vida media de estos frmacos es de dos a tres horas pero puede llegar a 24 o 48 horas, en (2) pacientes con alteraciones renales.
(1)

La hemodilisis elimina el frmaco, en forma parcial e irregular y la dilisis peritoneal es an (2) menos eficaz. Pacientes con insuficiencia renal necesitan ajuste de la dosis. La gentamicina existe tambin para administracin tpica e intratecal. FARMACODINAMIA Los aminoglucsidos penetran la membrana externa de las bacterias, mediante difusin pasiva y luego, atraviesan la membrana interna por transporte de electrones, este transporte necesita de energa. Para que el frmaco ingrese al interior de la bacteria se necesita un potencial (1,2) negativo en el interior. El ingreso del antibitico al interior de la bacteria, se ve influenciado por muchos factores: disminuye por pH extracelular bajo, hiperosmolaridad, anaerobiosis (Ej: absceso), ++ ++ concentracin de Ca y Mg ; aumenta, por influencia de otros frmacos que actan en la (1,2) pared celular (penicilina, vancomicina) y producen sinergismo. Los aminoglucsidos una vez que atraviesan la membrana citoplasmtica se ligan a las subunidades 30S, de los ribosomas bacterianos e inhiben la sntesis de protenas de tres (1,2) maneras: Interfieren con la iniciacin de la formacin del pptido. Producen una lectura errnea del RNAm, creando protenas no funcionales o txicas (1,2) debido a la incorporacin incorrecta de aminocidos en la cadena peptdica. (1,2) Desdoblan los polisomas en monosomas no funcionales.
(1,2) (2)

Este efecto es irreversible y letal para la clula bacteriana. La gentamicina es un antibitico de amplio espectro, eficaz contra los siguientes (3) microorganismos: Escherichia coli. Especies de Proteus(indol-positivos e indol-negativos). Pseudomona aeruginosa. Especies del grupo de Klebsiella-Enterobacter-Serratia. Especies de Citrobacter. Especies de Stafilococcus (incluyendo las cepas penicilino y meticilino resistentes). Especies de Salmonella y Shigella. []

RESISTENCIA Se conocen tres mecanismos de resistencia para los aminoglucsidos:

(2)

El microorganismo puede producir enzimas que inactivan el frmaco por fosforilacin, adenilacin o acetilacin, de grupos hidroxilo o aminoespecficos. Estas enzimas se obtienen por informacin gentica, ya sea por conjugacin o transferencia de DNA, comandadas por plsmidos o factores de transferencia de resistencia. Bloqueando el ingreso del frmaco al interior de la clula, lo cual se produce por mutacin y supresin de la purina y de protenas involucradas en el transporte y mantenimiento del gradiente elctrico.

Alteracin en el receptor 30S, por mutacin cromosmica.

Las siguientes bacterias son resistentes a los aminoglucsidos: Streptococcus pneumonia y otras especies de estreptococo en particular los del grupo (3) D. (3) Organismos anaerobios como Bacteroides o Clostridium.

INDICACIONES La gentamicina est indicada en infecciones causadas por bacterias resistentes a otros frmacos como: Pseudomona aeruginosa, especies de Proteus (indol-positivo y indolnegativo), Escherichia coli ,especies de Klebsiella-Enterobacter-Serratia ,especies de Citrobacter, y especies de Stafilococcus (coagulasa-positiva y coagulasa-negativa). Adems, este antibitico se utiliza con otros para mejorar su eficacia. De tal manera que son tiles en: Infeccin de las vas urinarias. (1) Neumona. (1) Meningitis. (1) Peritonitis. (1) Infecciones por organismos Gram positivos. (1) Sepsis. (1) Infecciones focalizadas. []
(1) (3)

SITUACIONES ESPECIALES La gentamicina pertenece a la categora C, para su uso durante el embarazo. CONTRAINDICACIONES La gentamicina est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al frmaco o a la familia (3) de los aminoglucsidos. EFECTOS SECUNDARIOS Reacciones de hipersensibilidad: urticaria, edema larngeo, reacciones anafilcticas. (3) Efectos neurolgicos: cefalea, mareo, letargia, confusin, trastornos visuales. Efectos renales: nefrotxicos en el 5% a 25% de los pacientes, en el tratamiento de 3 a (3) 5 das. [] Efectos sobre los rganos de los sentidos: ototoxicidad irreversible (1% al 5% en personas que reciben el frmaco por ms de cinco das), causada por disfuncin (3) vestibular y prdida de la audicin. Efectos hematolgicos: prpura, anemia, granulocitopenia, agranulocitosis, eosinofilia, (3) trombocitopenia, leucopenia. (3) Efectos hepticos: aumento de las transaminasas, hepatomegalia transitoria. + + ++ (3) Efectos hidro-elctrolticos: disminucin de los niveles sricos de Na ,K , Ca . (3) Efectos cardiovasculares: hipotensin e hipertensin. (3) Efectos gastrointestinales: nusea, vmito, sialorrea, estomatitis.
(3) (3)

Efectos msculo esquelticos: dolor articular. (3) Efectos respiratorios: fibrosis pulmonar.

(3)

PRECAUCIONES La gentamicina no est indicada en el tratamiento inicial de episodios no complicados de infeccin de las vas urinarias, a menos que los organismos causantes de esta (2,3) infeccin, sean susceptibles a este antibitico. La gentamicina no debe ser utilizada como frmaco nico para el tratamiento de infecciones causadas por estafilococo, debido a que puede aparecer resistencia, (2,3) rpidamente. Se recomienda vigilar las concentraciones sricas de getamicina y la funcin renal (2,3) cuando se administra el frmaco por ms de 7 das. (2,3) En pacientes con insuficiencia renal es necesario realizar un ajuste de la dosis.

INTERACCIONES La administracin concomitante de gentamicina con amikacina, kanamicina, netilmicina, sisomicina, estreptomicina, tobramicina, anfotericina B, cefalotina, vancomicina, clyclosporina, metoxiflurano, enflurane, AINE, as como las radiografas con medios de contraste, aumentan la nefrotoxicidad. La administracin del frmaco con furosemida, bumetanide y cido etacrnico, aumentan la ototoxicidad. El ter o agentes bloqueadores neuromusculares, en anestesia, administrados con el (4) antibitico, pueden producir apnea y parlisis respiratoria. SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO En caso de producirse sobredosis o toxicidad, se recomienda la hemodilisis para remover el frmaco. En los recin nacidos se puede considerar la transfusin de sangre, como (3) tratamiento. CONSERVACIN Conservar a una temperatura entre 2 C a 30 C (36 F a 86 F). POSOLOGA Dosis para pacientes con funcin renal normal IM o IV. Nios: 6 a 7,5 mg/kg/da. (2,0 a 2,5 mg/kg administrados cada 8 horas.) Infantes y neonatos: 7,5 mg/kg/da (2,5 mg/kg administrados cada 8 horas.) Prematuros o neonatos a trmino de una semana o menos: 5 mg/kg/da (2,5 mg/kg administrados cada 12 horas.) Adultos: 3 mg/kg/da, administrados en tres dosis iguales cada 8 horas, en dos dosis iguales cada 12 horas, o en una sola dosis al da.
(3) (3)

COMERCIALES

GENTAMICINA FDA: 1981 IESS: S pertenece MSP: S pertenece

Nombre Comercial Biogenta Biogenta Oftlmica

Presentacin

Componente(s)

Concentracin 160 mg / 2 mL 80 mg 0.3% / 5 mL 5 mg / 1 mL

Casa Farmacutica Chalver

Ampollas

GENTAMICINA

Gotas Frasco Gotero

GENTAMICINA

Generextra

Dispagent

Pomada Oftlmica Ampollas Ampollas Ampollas Crema Solucin Oftlmica

GENTAMICINA 5 mg / 1 g 20 mg / 2 mL 80 mg / 2 mL 160 mg / 2mL 280 mg / 2 mL 1 mg / 1 g

Ciba-Vision

Garamicina Garamicina 160 Garamicina 280 Garamicina Crema

GENTAMICINA GENTAMICINA GENTAMICINA GENTAMICINA

White

3 mg / 1 mL GENTAMICINA 3 mg / 1 g 10 mg / 40 mg 80 mg / 160 mg 160 mg / 80 mg 20 mg 1 mg / 1 g GENTAMICINA GENTAMICINA GENTAMICINA 280 mg / 2 mL 160 mg / 2 mL 80 mg / 2 mL 160 mg / 1 Acromax Bristol Myers Farmandina

Garamicina Oftlmica

Ungento Oftlmico Ampollas GENTAMICINA

Genbexil

Life

Ampollas Gentamax Crema Gentamax 280 Gentamicina Ampollas Ampollas Ampollas GENTAMICINA

Acromax

Gentamicina

Farmandina Gentamicina Genfar Ampollas GENTAMICINA

80 mg / 5 160 mg / 2 mL 80 mg / 2 mL 40 mg / 1 mL 160 mg / 2 mL 80 mg / 2 mL 20 mg / 2 mL 160 mg / 2 mL 80 mg / 2 mL 3 mg / 1 mL GENTAMICINA Ungento Oftlmico 3 mg / 1 g GENTAMICINA TOLNAFTATO BETAMETASONA GENTAMICINA CLOTRIMAZOL GENTAMICINA PREDNISOLONA BETAMETASONA GENTAMICINA 80 mg 10 mg / 1 g 0,5 mg / 1 g 1 mg / 1 g Biochemie Saval Genfar

Gentamicina MK

Ampollas

GENTAMICINA

McKesson

Gentrax Ikatin-80

Ampollas Ampollas Solucin Oftlmica

GENTAMICINA GENTAMICINA

Genamrica Comerciosa

Oftagen

Servigenta

Ampollas

Bicorpan

Crema

Gutis

Clomazol Compuesto

Tubo

15 g

ECU

Diprogenta

Crema Solucin Oftlmica

0,5 mg / 1 g 1 mg / 1 g 1 mg / 1 mL 3 mg / 1 mL

Profesa

Garasone Ungento Oftlmico Solucin Oftlmica Ungento Oftlmico

BETAMETASONA GENTAMICINA BETAMETASONA GENTAMICINA BETAMETASONA GENTAMICINA BETAMETASONA GENTAMICINA CLIOQUINOL TOLNAFTATO BETAMETASONA GENTAMICINA BETAMETASONA CLOTRIMAZOL

Key 1 mg / 1 g 3 mg / 1 g 1 mg / 1 mL 3 mg / 1 mL 1 mg / 1 g 3 mg / 1g Saval

Oftagen Compuesto

Quadriderm

Crema

Key

Triderm

Crema

0,5 mg / 1g 10 mg / 1g

Essex

GENTAMICINA

1 mg / 1g

Amikacina Solucin inyectable Antibitico FORMA FARMACUTICA Y FORMULACIN: Cada frasco mpula contiene: Sulfato de amikacina equivalente a................................ 100 mg de amikacina Vehculo, c.b.p. 2 ml. Cada frasco mpula contiene: Sulfato de amikacina equivalente a................................ 500 mg de amikacina Vehculo, c.b.p. 2 ml. INDICACIONES TERAPUTICAS: El sulfato de AMIKACINA es un antibitico de la familia de los aminoglucsidos semisinttico, derivado de la kanamicina. El espectro de actividad antimicrobiana de AMIKACINA es el ms amplio de los aminoglucsidos, tiene una resistencia a la enzima que inactiva a este grupo. AMIKACINA est indicada para el tratamiento de infecciones causadas por grmenes susceptibles como: Gramnegativos: AMIKACINA es activa, in vitro, en contra de especies de Pseudomonas, Escherichia coli, Proteus (indolpositivo, indolnegativo), Providencia sp, Klebsiella-EnterobacterSerratia sp, Acinetobacter (anteriormente Mima-Herellea) sp y Citrobacter freundii. Cuando las cepas de los organismos mencionados son resistentes a otros aminoglucsidos, incluyendo gentamicina, tobramicina y kanamicina, an pueden ser susceptibles in vitro al sulfato de AMIKACINA. Grampositivos: AMIKACINA es activa, in vitro, en contra de especies de estafilococos productores y no productores de penicilinasa, incluyendo las cepas resistentes a la meticilina. Sin embargo, en trminos generales, los aminoglucsidos presentan una menor actividad en contra de otros organismos grampositivos: Streptococcus pyogenes, enterococos y Streptococcus pneumoniae (anteriormente Diplococcus pneumoniae). AMIKACINA es resistente a la degradacin por parte de la mayora de las enzimas inactivadoras de los aminoglucsidos que afectan a la gentamicina, tobramicina y kanamicina. Los estudios in vitro, demuestran que el sulfato de AMIKACINA, en combinacin con un antibitico beta-lactmico, acta en forma sinrgica en contra de muchos

organismos gramnegativos que son de importancia clnica, como Proteus rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens o Pseudomonas aeruginosa. Los estudios clnicos han mostrado que el sulfato de AMIKACINA es efectivo en la septicemia bacteriana, incluyendo sepsis neonatal. En infecciones severas de las vas respiratorias, de huesos, articulaciones, sistema nervioso central, incluyendo meningitis; piel y tejidos blandos; infeccin intraabdominal, incluyendo peritonitis; y quemaduras e infecciones postoperatorias, incluyendo ciruga vascular. En los estudios clnicos se ha demostrado que, el sulfato de AMIKACINA, tambin es efectivo en infecciones complicadas y recurrentes de las vas urinarias debidas a estos organismos. Los aminoglucsidos, incluyendo el sulfato de AMIKACINA inyectable, no estn indicados para los episodios iniciales no complicados de infecciones de las vas urinarias, a menos que el agente etiolgico no sea susceptible a los antibiticos que presentan un menor potencial de toxicidad. Tambin se ha demostrado que el sulfato de AMIKACINA es efectivo en infecciones por estafilococo y se puede considerar como la terapia inicial bajo ciertas condiciones, para el tratamiento de infecciones estafiloccicas establecidas o sospechadas, como las infecciones severas donde el organismo etiolgico puede ser una bacteria gramnegativa o un estafilococo; las infecciones causadas por cepas de estafilococos susceptibles en pacientes alrgicos a otros antibiticos, o en infecciones mixtas por estafilococo/infecciones por gramnegativo. En ciertos casos, como en la sepsis neonatal, la terapia concomitante con un antibitico del tipo de la penicilina puede estar indicada, debido a la posibilidad de infecciones causadas por organismos grampositivos como estreptococo y neumococo. CONTRAINDICACIONES: La historia de hipersensibilidad al sulfato de AMIKACINA es una contraindicacin para su empleo. En pacientes con una historia de hipersensibilidad o de reacciones txicas severas a los aminoglucsidos, puede contraindicarse el uso de cualquier otro aminoglucsido, debido a la sensibilidad cruzada con este tipo de medicamentos. PRECAUCIONES GENERALES: Los aminoglucsidos se absorben rpida y casi en su totalidad cuando se aplican por va tpica, excepto en la vejiga urinaria, en asociacin con procedimientos quirrgicos. Se han reportado casos de sordera irreversible, insuficiencia renal y muerte, debido al bloqueo neuromuscular despus de la irrigacin de campos quirrgicos con preparaciones de aminoglucsidos. El sulfato de AMIKACINA es potencialmente nefrotxico, ototxico y neurotxico. Debe evitarse el uso concomitante o seriado de otros agentes ototxicos o nefrtoxicos, ya sea por va sistmica o tpica, debido al potencial de efectos aditivos. Despus de la administracin parenteral concomitante de antibiticos aminoglucsidos y cefalosporinas se ha reportado un aumento en la nefrotoxicidad. Las cefalosporinas concomitantes pueden elevar falsamente las determinaciones de creatinina. Debido a que el sulfato de AMIKACINA est presente en altas concentraciones en el sistema renal, los pacientes deben estar bien hidratados para minimizar la irritacin qumica del tbulo renal. La funcin renal se debe evaluar por los mtodos usuales, antes de iniciar la terapia y diariamente durante el curso del tratamiento.

Si aparecen signos de irritacin renal (cilindros, eritrocitos, leucocitos, albmina) se debe aumentar la hidratacin del paciente. Puede ser deseable una reduccin en la dosis (vase Dosis y va de administracin) si se presenta el resto de la evidencia de disfuncin renal, como una disminucin en la depuracin de creatinina, disminucin de la gravedad especfica, aumento en el nitrgeno ureico, la creatinina u oliguria. Si existe un aumento en la azoemia, o si se presenta una disminucin progresiva de la diuresis, suspender el tratamiento. Nota: Cuando los pacientes se encuentran bien hidratados y la funcin renal es normal, el riesgo de reacciones nefrotxicas con el sulfato de AMIKACINA es bajo si no se exceden las dosis sugeridas. Los pacientes ancianos pueden tener una reduccin en la funcin renal y no ser evidente en las pruebas de rutina, como nitrgeno de la urea o creatinina srica. Resultando ser ms til la determinacin de la depuracin de creatinina. Es particularmente importante la vigilancia de la funcin renal durante el tratamiento con aminoglucsidos. Los aminoglucsidos se debern utilizar con precaucin en pacientes con desrdenes musculares, como miastenia gravis o parkinsonismo, debido a que estos medicamentos pueden agravar la debilidad muscular por su efecto de tipo curare en la unin neuromuscular. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Embarazo: Efectos teratognicos, categora D: Los aminoglucsidos pueden causar dao fetal cuando se administran en una mujer embarazada. Los aminoglucsidos cruzan la barrera placentaria; existen varios reportes en nios de sordera total, bilateral, irreversible, cuyas madres recibieron estreptomicina durante el embarazo. Los efectos colaterales serios en el feto o el recin nacido no han sido reportados en el tratamiento a mujeres embarazadas con otros aminoglucsidos, aun cuando existe el dao potencial. Se han realizado estudios de la reproduccin con sulfato de AMIKACINA en ratas y ratones, en los que no se han revelado evidencia de alteracin de fertilidad o del dao al feto debido al sulfato de AMIKACINA. No existen estudios bien controlados en mujeres embarazadas, pero la experiencia de estudios previos no incluye ninguna evidencia positiva de efectos adversos al feto. Si este medicamento se utiliza durante el embarazo, o si la paciente se embaraza durante el tratamiento, se le deber advertir del potencial dao al feto. Lactancia: No se sabe en qu medida el sulfato de AMIKACINA se excreta en la leche humana. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y a causa de las reacciones adversas serias en los lactantes, debidas al sulfato de AMIKACINA, la decisin es si se suspende la lactancia o el tratamiento considerando la importancia que tiene ste para la madre. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Todos los aminoglucsidos tienen el potencial de inducir toxicidad auditiva, vestibular y renal, as como tambin bloqueo neuromuscular. Estas reacciones se presentan con ms frecuencia en los pacientes que tienen antecedentes de disminucin de la funcin renal, tratamiento con otros medicamentos ototxicos o nefrotxicos, y en pacientes tratados durante largos periodos y/o con dosis ms altas a las recomendadas.

Neurotoxicidad-ototoxicidad: Los efectos txicos en el octavo par craneal pueden resultar en prdida auditiva, prdida del equilibrio o ambos. El sulfato de AMIKACINA afecta principalmente la funcin auditiva. El dao coclear incluye sordera de alta frecuencia, y ocurre por lo general antes de que se detecte la prdida clnica de la audicin. Neurotoxicidad-bloqueo neuromuscular: La parlisis muscular aguda y la apnea pueden ocurrir despus del tratamiento con medicamentos aminoglucsidos. Nefrotoxicidad: Se ha reportado la elevacin de creatinina srica, albuminuria, presencia de glbulos rojos y blancos, cilindros, azoemia y oliguria. Los cambios en la funcin renal puede ser, por lo general, reversibles cuando se suspende el medicamento. Otros: Adems de las descritas anteriormente, otras reacciones adversas que se han reportado en raras ocasiones son: exantema, fiebre por medicamentos, cefalea, parestesia, tremor, nusea y vmito, eosinofilia, artralgia, anemia e hipotensin, hipomagnesemia e infarto de las mculas en la inyeccin (intraocular). INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: La mezcla in vitro de aminoglucsidos con antibiticos beta-lactmicos (penicilina o cefalosporinas) puede resultar en una inactivacin mutua. Se puede presentar una disminucin en la vida media srica, o en nivel srico cuando se administran de manera conjunta con un aminoglucsido o un medicamento tipo penicilina, incluso por vas separadas. Asimismo, la mezcla de aminoglucsidos con beta-lactmicos en el mismo frasco de solucin o jeringa puede causar una inactivacin importante. Adems, el uso conjunto de aminoglucsidos con cefalosporinas puede potenciar la nefrotoxicidad de los primeros. El uso concomitante y/o secuencia, sistmico, oral, o tpico de otro u otros productos nefrotxicos, en particular bacitracina, cisplatino, anfotericina B, cefaloridina, paromicina, viomicina, polimixina B, colistina, vancomicina u otros aminoglucsidos se deber evitar; otros factores que pueden aumentar el riesgo de toxicidad son la edad avanzada y la deshidratacin. El uso concomitante de sulfato de AMIKACINA con potentes agentes diurticos (cido etacrnico o furosemida) se debe evitar, ya que los diurticos, por s solos, pueden causar ototoxicidad; adems, cuando son administrados por va intravenosa, aumentan la toxicidad alterando la concentracin srica o tisular del antibitico. PRECAUCIONES EN RELACIN CON EFECTOS DE CARCINOGNESIS, MUTAGNESIS, TERATOGNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinognico. Tampoco se ha estudiado el potencial mutagnico. En estudios de fertilidad, el sulfato de AMIKACINA no provoc alteraciones en ratas machos o hembras, despus de haber sido administrado por va subcutnea bajo un rgimen de tratamiento de una dosis equivalente a cuatro veces ms alta que la dosis diaria en humanos. DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN: La dosis de AMIKACINA se debe calcular tomando como base el peso del paciente antes del tratamiento.

El sulfato de AMIKACINA puede administrarse por va intramuscular o intravenosa. Tambin es importante evaluar el estado de la funcin renal por medio de los valores de la concentracin srica de creatinina o el clculo de la velocidad de depuracin de la creatinina. La prueba del nitrgeno de la urea es mucho menos confiable. La funcin renal se debe volver a evaluar en forma peridica durante el tratamiento. Siempre que sea posible se debern realizar determinaciones de las concentraciones sricas del sulfato de AMIKACINA, para asegurar que los niveles sean adecuados pero no excesivos. Es deseable determinar durante la terapia, la concentracin pico y las concentraciones mnimas intermitentemente. Se deben evitar las concentraciones pico (30 a 90 minutos despus de la inyeccin) por arriba de 35 mcg/ml, y las concentraciones mnimas (justo antes de la siguiente dosis) por arriba de 10 mcg/ml. La dosis debe ajustarse de acuerdo con las indicaciones. Administracin intramuscular para pacientes con funcin renal normal: La dosis recomendada para adultos, nios y preescolares con funcin renal normal, es de 15 mg/kg/da, divida en 2 3 dosis iguales, administradas a intervalos divididos de manera equitativa; por ejemplo, 7.5 mg/kg cada 12 horas o 5 mg/kg cada 8 horas. El tratamiento para los pacientes con exceso de peso no debe exceder 1.5 gramos/da. Cuando el sulfato de AMIKACINA est indicado en recin nacidos, se recomienda que se administre la dosis inicial de impregnacin de 10 mg/kg, para ser seguida de 7.5 mg/kg cada 12 horas. La duracin usual del tratamiento es de 7 a 10 das. Es deseable limitar la duracin del tratamiento a corto plazo siempre que sea posible. La dosis total diaria por cualquier va de administracin no debe exceder de 15 mg/kg/da. En infecciones difciles y complicadas donde est considerado el tratamiento por ms de 10 das, se debe volver a evaluar el uso del sulfato de AMIKACINA. Si se contina, se deben vigilar los niveles sricos de sulfato de AMIKACINA, as como las funciones renal, auditiva y vestibular. A nivel de dosificacin recomendada, las infecciones no complicadas por organismos susceptibles al sulfato de AMIKACINA deben responder entre 24 a 48 horas. Si no ocurre una respuesta clnica definitiva entre 3 y 5 das, suspender el tratamiento y repetir las pruebas de susceptibilidad del organismo a los antibiticos. La falla de la infeccin para responder es debido a la resistencia del organismo, o a la presencia de focos spticos que requieren de drenado quirrgico. Cuando el sulfato de AMIKACINA est indicado en infecciones no complicadas de las vas urinarias, se puede administrar una dosis de 250 mg dos veces al da.

Administracin en una sola dosis diaria: En algunos trabajos se sugiere que los pacientes con funcin renal normal pueden beneficiarse de la administracin de aminoglucsidos en una sola dosis diaria, lo que al parecer reduce la toxicidad pero sin disminuir la eficacia. En los casos de bacteriemia, septicemia, infecciones del tracto respiratorio o infecciones complicadas de vas urinarias, infecciones intraabdominales y en la fiebre del paciente neutropnico, se puede considerar la administracin intravenosa de una dosis de 15 mg/kg/da en una sola dosis diaria en adultos, y de 20 mg/kg/da en nios de 4 semanas o ms.

Administracin intramuscular para pacientes con disminucin de la funcin renal: Siempre que sea posible, se deben determinar las concentraciones sricas del sulfato de AMIKACINA por medio de los procedimientos de anlisis apropiados. Las dosis pueden ajustarse en pacientes con disminucin de la funcin renal, ya sea con la administracin de dosis normales a intervalos prolongados en dosis reducidas a intervalos fijos. Ambos mtodos estn basados en la depuracin de creatinina del paciente o en los valores de creatinina srica, debido a que se correlacionan con la vida media de los aminoglucsidos en pacientes con funcin renal disminuida. Estos esquemas de dosificacin del paciente se deben utilizar junto con las observaciones clnicas y de laboratorio, y modificarse cuando sea necesario. Ningn mtodo se debe utilizar durante la dilisis. Dosificacin normal a intervalos prolongados: Si no se dispone de la velocidad de depuracin de creatinina y la condicin del paciente es estable, se puede calcular un intervalo de dosificacin en horas, de la dosis normal, multiplicando el valor de la creatinina srica del paciente x 9; por ejemplo, si la concentracin srica de creatinina es de 2 mg/100 ml, la dosis nica recomendada (7.5 mg/kg) deber administrarse cada 18 horas. Dosis reducidas a intervalos fijos: Cuando la funcin renal est alterada y se desea administrar sulfato de AMIKACINA a intervalos fijos se deber reducir la dosificacin. En estos paciente, las concentraciones sricas de sulfato de AMIKACINA se debern determinar para asegurar una administracin adecuada del sulfato de AMIKACINA, y evitar concentraciones por arriba de 35 mcg/ml. Si no se dispone de las determinaciones del anlisis en suero y la condicin del paciente es estable, los valores de la creatinina srica y de la depuracin de creatinina son los indicadores ms confiables del grado de alteracin renal para usarse como gua en la dosificacin.

Primero, iniciar la terapia administrando una dosis normal de 7.5 mg/kg como dosis de impregnacin, sta es la misma que se recomienda, la cual puede calcularse para un paciente con una funcin renal normal, como se describi previamente. Para determinar la dosis de mantenimiento administrada cada 12 horas se deber reducir la dosis en proporcin a la reduccin en la depuracin de creatinina del paciente.

Una gua alternativa para determinar la reduccin de la dosificacin a intervalos de 12 horas (para pacientes que tienen creatinina srica estable), consiste en dividir la dosis normal recomendada entre la creatinina srica del paciente. Los esquemas de dosificacin anteriores no intentan ser recomendaciones rgidas, pero se proporcionan como guas de dosificacin, cuando no es posible obtener la determinacin de los niveles sricos de AMIKACINA. Administracin intravenosa: La dosis individual, la dosis diaria total y la dosis total acumulativa del sulfato de AMIKACINA es idntica a la dosis recomendada para la administracin intramuscular. La solucin para uso intravenoso, se prepara adicionando el contenido de una ampolleta de 500 mg, en 100-200 ml de diluyente estril, como solucin al 0.9% de cloruro de sodio, dextrosa al 5% en agua, o en cualquier otra solucin compatible de las que se mencionarn ms adelante. En adultos, la solucin se administra en un periodo de 30 a 60 minutos. La dosis total diaria no debe exceder 15 mg/kg/da, y se puede dividir en 2 3 dosis equitativas, a intervalos divididos de igual manera. En el paciente peditrico la cantidad de lquido utilizado depender de la cantidad ordenada de sulfato de AMIKACINA para ese paciente. Debe ser una cantidad suficiente para preparar una infusin de sulfato de AMIKACINA en un periodo de 30 a 60 minutos. El lactante deber recibir una infusin en un periodo entre 1 a 2 horas. Solubilidad en lquidos I.V.: El sulfato de AMIKACINA es estable por 24 horas a temperatura ambiente, en concentraciones de 0.25 y 5 mg/ml en las siguientes soluciones: Dextrosa al 5%. Dextrosa al 5% y cloruro de sodio al 0.2%. Dextrosa al 5% y cloruro de sodio al 0.45%. Cloruro de sodio al 0.9%. Ringer lactato. Normosol M con dextrosa al 5% (o Plasma-Lyte 56 inyecciones en dextrosa al 5% en agua).

Normosol R con dextrosa al 5% (o Plasma-Lyte 148 inyecciones en dextrosa al 5%). En las soluciones anteriores con concentraciones de sulfato de AMIKACINA de 0.25 y 5.0 mg/ml, las soluciones de ms de 60 das a temperatura de 4C y despus almacenadas a 25C, tienen tiempos de utilidad hasta de 24 horas despus. En las mismas concentraciones, la soluciones congeladas por 30 das a 15C, posteriormente descongeladas y almacenadas a 25C, tienen un tiempo de utilidad de hasta 24 horas despus. Los productos para uso parenteral se deben inspeccionar visualmente en busca de partculas suspendidas y cambios en la coloracin, antes de la administracin, siempre y cuando la solucin y el recipiente lo permitan. Los aminoglucsidos administrados por cualquiera de las vas anteriores, no debern estar fsicamente premezclados con otros medicamentos, se deben administrar por separado. Debido a la potencial toxicidad de los aminoglucsidos, las dosis fijas recomendadas que no estn basadas en el peso corporal no son recomendables. Es esencial calcular la dosis en base para fijar las necesidades de cada paciente. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIN O INGESTA ACCIDENTAL: El efecto de sobredosis o reaccin txica, la dilisis peritoneal o la hemodilisis ayudarn a depurar de la sangre el sulfato de AMIKACINA. Los niveles de AMIKACINA se reducen durante la hemofiltracin arteriovenosa continua. En el recin nacido, tambin se puede considerar la exanguinotransfusin. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consrvese a temperatura ambiente a no ms de 30C y en lugar seco. LEYENDAS DE PROTECCIN: Su venta requiere receta mdica. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO: Vase Presentacin o Presentaciones. PRESENTACIN O PRESENTACIONES: