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ADAPTACIONES CELULARES
Hiperplasia: Es el aumento en el nmero de clulas de un rgano o tejido, dando lugar habitualmente a un
aumento del volumen del rgano o tejido. o Hiperplasia Hormonal: Puede ser fisiolgica o patolgica, aumenta la capacidad funcional de un tejido en condiciones normales o por un estmulo excesivo de hormonas o factores de crecimiento. o Hiperplasia Compensadora: Aumenta la masa tisular tras el dao o reseccin parcial. Hipertrofia: Aumento del tamao de las clulas, lo que da aumento al tamao del rgano. Este aumento de tamao se debe a la sntesis de ms componentes celulares. Puede ser fisiolgica o patolgica Atrofia: Disminucin del tamao de la clula por prdida de sustancia celular. Atrofia Fisiolgica: Es comn durante los principio del desarrollo embrionario Atrofia Patolgica: o Carga de trabajo disminuida (atrofia por desuso): Por ejemplo cuando un miembro roto se inmoviliza. o Prdida de inervacin (atrofia por desnervacin) o Riego sanguneo disminuido o Nutricin inadecuada o Prdida de estmulo endocrino o Envejecimiento (atrofia senil) o Presin Metaplasia: Cambio reversible en el cual una clula de tipo adulto se sustituye por otra clula del tipo adulto. Se da por una reprogramacin de las clulas madre ante diferentes estmulos.
radicales libres. Anormalidades citoesquelticas: Por activacin de las proteasas dependientes de Ca 2+. Productos de descomposicin de lpidos: cidos grasos libres no esterificados (acilcarnitina y los lisofosfolpidos), con efecto detergente sobre la membrana. o Consecuencias: Dao de la membrana mitocondrial: ver Dao mitocondrial Dao de la membrana plasmtica: Prdida de equilibrio osmtico, protenas, enzimas, coenzimas, ARN y metabolitos. Dao de la membrana lisosomal: Liberacin de enzimas (ARNasas, ADNasa, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas) en el citoplasma y activacin de las mismas, las cuales degradan todos los componentes celulares produciendo necrosis.
Apoptosis
Causas: o En situaciones fisiolgicas: Destruccin programada de las clulas durante la embriognesis Involucin hormonodependiente en el adulto Eliminacin celular en las poblaciones proliferativas Muerte de clulas que han cumplido su propsito o En situaciones patolgicas: Muerte celular inducida por linfocitos T citotxicos Muerte celular producida por estmulos lesivos Lesin celular en ciertas enfermedades vricas
Atrofia patolgica en los rganos parenquimatosos tras obstruccin ductal Muerte celular en tumores Morfologa: o Encogimiento celular o Condensacin de cromatina o Formacin de Protrusiones citoplasmticas y cuerpos apoptticos o Fagocitosis de las clulas apoptticas o cuerpos celulares, por macrfagos. o No desencadena inflamacin 6 Caractersticas Bioqumicas o Escisin de protena: Producida por proteasas cistenicas denominadas caspasas., c por ser una proteasa cistenica y aspasa por la capacidad de escindir cido asprtico. o Fragmentacin del ADN: o Reconocimiento Fagoctico: Las clulas expresan fosfatidilserina y trombospondina, en las capas externas de sus membranas, permitiendo su reconocimiento por los macrfagos. Mecanismos de Apoptosis o Va extrnseca (muerte iniciada por receptor): Existen receptores de muerte (FAS) que, al unirse a determinados ligandos (FASL), inducen una cascada enzimtica que acabar activando caspasas. o Va intrnseca (mitocondrial): La esencial de esta va, es el equilibrio entre molculas proapoptticas y protectoras que regulan la permeabilidad mitocondrial y la liberacin de inductores de muerte que estn normalmente secuestrados dentro de la mitocondria. El aumento de la permeabilidad mitocondrial, deja escapar citocromo C, factor inductor de apoptosis, entre otros. Estos desencadenan una cascada enzimtica que finaliza con la activacin de caspasas. o Fase de ejecucin: Las caspasas activadas escinden el citoesqueleto y las protenas de la matriz nuclear, y activan ADNasas. o Eliminacin de clulas muertas: Las clulas segregan factores que reclutan fagotitos, facilitando la eliminacin antes de que sufran necrosis secundaria y liberacin de sus contenidos, evitando la infamacin.
Acmulos Intracelulares
Se da por 3 motivos: - Una sustancia endgena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el del metabolismo es inadecuado para eliminarla
- Una sustancia endgena normal o anormal se acumula pro defectos genticos o adquiridos en el metabolismo, empaquetamiento, trasporte o secrecin de estas sustancias - Una sustancia exgena anormal se deposita y se acumula Lpidos: o Esteatosis: Acmulos anormales de triacilgliceroles dentro de las clulas parenquimatosas. Puede ser el resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia, desde la entrada de cido graso hasta la salida de apoprotena. o Colesterol y steres de colesterol: Los macrfagos fagocitan las lipoprotenas oxidadas, transformndose en clulas con acmulos de colesterol (clulas esponjosas o espumosas). Dependiendo el lugar en donde se agrupen, desencadenan diferentes trastornos: Aterosclerosis: Formacin de placa de ateromas en vasos. Xantomas: Formacin de masas tumorales en tejido conectivo. Inflamacin y Necrosis: Presente alrededor de dichos focos. Colesterolosis: Acmulo en la lmina propia de la vescula biliar Enfermedad de Nuemann-Pick tipo C: En mltiples rganos por la mutacin de una enzima implicada en el trfico de colesterol. Protenas: o Gotitas de Reabsorcin en los tmulos renales proximales: Debido a enfermedades renales asociadas a proteinuria o Sntesis Excesiva: Ocurre en ciertas clulas plasmticas o Defectos en el plegamiento de protenas: Se acumulan protenas por 3 mecanismos Defectuosos transporte intracelular y secrecin de protenas. Respuesta de la protena no plegada: Estrs del RE inducido por protenas mal o no plegadas, que da lugar a apoptosis Agregacin de protenas anormales: Estas protenas mal plegadas pueden tambin almacenarse e depsitos intracelulares y/o extracelulares. Cambio Hialino: Se refiere, habitualmente, a una alteracin de las protenas dentro de las clulas o en el espacio extracelular que confiere una apariencia homognea cristalina rosada en los cortes histolgicos. Glucgeno: Su exceso en depsitos intracelulares se ve en anomalas en el metabolismo de la glucosa o del glucgeno. Pigmentos: o Exgenos: Por ejemplo el carbn, que produce antracosis. o Endgenos: Lipofuscina: Compuesta por polmero de lpidos y fosfolpidos, derivados de la peroxidacin lipdica de los lpidos poliinsaturados de la membranas subcelulares. Su importancia radica en que es un signo delator de lesin por radicales libres. Melanina: nico pigmento negro endgeno Hemosiderina: Derivado de le hemoglobina con hierro. Se da cuando hay un exceso local de hierro y la ferritina forma grnulos de hemosiderina Bilirrubina: Derivado de la hemoglobina pero sin hierro. Calcificacin Patolgica: es el depsito anormal en los tejidos de sales de calcio junto con cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales. o Calcificacin distrfica: Se encuentra en zonas de necrosis. Es casi siempre inevitable en ateromas de aterosclerosis avanzada. Tambin se desarrolla en vlvulas cardacas envejecidas o daadas. Se da porque las mitocondrias de las clulas muertas o moribundas acumulan Ca 2+ que luego se une con el P de los fosfolpidos de vesculas, para formar fosfato-clcico. o Calcificacin metastsica: Puede ocurrir en tejidos normales cuando hay hipercalcemia. 8
Envejecimiento Celular:
Existen 3 factores, siendo muy probable que el envejecimiento celular este determinado por los 3 Senescencia replicativa: Se cree que las clulas tienen una capacidad limitada de replicacin. Envejecimiento determinado genticamente: Se cree que existen genes que influyen sobre el proceso del envejecimiento. Envejecimiento por acumulacin de dao metablico o gentico: Como fue comentado anteriormente, la acumulacin de lesiones celulares puede inducir apoptosis.
INFLAMACIN AGUDA
Es una respuesta rpida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa del husped
Estmulos:
Infecciones y toxinas microbianas Traumatismo (romo o penetrante) Agentes fsicos y qumicos Necrosis tisular (por cualquier causa) Cuerpos extraos Reacciones inmunitarias (de hipersensibilidad)
Cambios Vasculares:
Cambios en el flujo y calibre vasculares: o Vasodilatacin: por histamina y NO. o Estasis: flujo sanguneo lento y hemates concentrados, por prdida de lquido. Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: Signo distintivo de la inflamacin. Se da en 2 fases, la primera transitoria inmediata que dura 30 minutos o menos, mediada por histamina y leucotrienos, la segunda retardada que empieza 2 horas mas tarde y dura unas 8 horas mediada por cininas, productos del complemento y otros factores. o Formacin de hiatos endoteliales por contraccin endotelial: Ubicacin: Vnulas Agentes causantes: Mediadores vasoactivos Frecuencia: Ms frecuentes Duracin: Rpido y de corta duracin o Agresin directa: Ubicacin: Arteriolas, capilares y vnulas Agentes causantes: Toxinas, quemaduras, agentes qumicos Duracin: Rpido y de larga duracin o Lesin dependiente de leucocitos:: Ubicacin: Vnulas Agentes causantes: Leucocitos Frecuencia: Frecuentemente en pulmn Duracin: Larga duracin o Trascitosis aumentada: Ubicacin: Vnulas Agentes causantes: Factor de crecimiento derivado del endotelio vascular o Angiognesis::
Ubicacin: Sitios de formacin de nuevos vasos Duracin: Persiste hasta que se forman los nuevos vasos celulares 10
Extravasacin de Leucocitos:
Est regulada por la unin de molculas complementarias de adhesin en el leucocitos y en la superficie del endotelio, y los mediadores qumicos, que afectan este proceso modulando la expresin en a superficie. Rodadura: o Induccin de molculas de adhesin por las clulas endoteliales: Histamina, trombina y el factor activador plaquetario estimulan la redistribucin de la selectina P desde sus almacenes intracelulares en grnulos (cuerpos de Weibel-Palade) a la superficie celular Macrfagos residentes, mastocitos y clulas endoteliales responde a agentes agresores segregando citocinas (TNF, IL-1 y quimiocinas) induciendo varias molculas de adhesin. Luego de unas horas las clulas endoteliales segregan selectina E. o Expresin de ligandos por leucocitos: Los leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono (SialilLewis X) para las selectinas. Como son de baja afinidad, los leucocitos ligados se desprenden y fijan otra vez, rodando por la superficie endotelial (rodadura). Adhesin: o Induccin de expresin de ligandos por el endotelio: Las citocinas inducen la expresin endotelial de ligandos para integrinas (protenas presentes en la superficie leucocitaria) o Activacin de integrinas: Las quimiocinas convierten las integrinas a un estado de alta afinidad. o Unin integrinas-ligandos: La unin, de alta afinidad, hace que los leucocitos dejen de rodar, su citoesqueleto se reorganiza y se extienden sobre la superficie endotelial. Diapdesis o Transmigracin: Migracin de los leucocitos a travs del endotelio. Se da por quimiocinas que estimulan dicha migracin, as como tambin ciertas molculas de adhesin endotelial facilitan este proceso. Atraviesan la membrana basal segregando colagenasas. Predomina en las vnulas. Una vez que penetran en el tejido conectivo, son capaces de adherirse a la matriz extracelular por medio de integrinas, retenindose en el lugar en donde se necesitan. Quimiotaxis: Migracin de leucocitos hacia el rea infectada, luego de la transmigracin. Se da por diferentes agentes los cuales se unen a receptores asociados a protena G de los leucocitos, desencadenando una modificacin del citoesqueleto. o Agentes exgenos: Los ms frecuentes son los productos bacterianos. o Agentes endgenos: Componentes del sistema del complemento, especialmente el C5a Productos de la va lipoxigenasa, particularmente el leucotrieno B 4 Citoquinas
Activacin de Leucocitos:
Es el resultado de varias vas de seales que se desencadenan en los leucocitos, dando lugar a aumentos en la [Ca2+]i y la consiguiente activacin de enzimas como proteincinasa C y fosfoliapasa A2. Estmulos: Microbios, productos de clulas necrticas, complejos antgeno anticuerpo y citocinas. Respuestas funcionales: o Produccin de metabolitos de cido araquidnico: Como resultado de la activacin de fosfolipasa A2, por el aumento de la [Ca2+]i o Desgranulacin y secrecin de enzimas lisosomales y activacin del estallido oxidativo. o Secrecin de Citocinas: Amplifican y regulan las reacciones inflamatorias
o Produccin de receptores de superficie implicados en la activacin: Receptores de tipo Toll: Asociados a cinasa que desencadena la produccin de sustancias microbicidas y citocinas. Desempean papeles esenciales en las respuestas celulares a: Lipopolisacridos bacterianos Nucletidos CpG no metilados ARN de doble cadena Diferentes receptores asociados a protena Gq: Producen quimiotaxis y reconocen Pptidos cortos conteniendo residuos N-fomilmetionil Quimiocinas Elementos del sistema de complemento como C5a Mediadores lipdicos de la inflamacin: Como factor activador de plaquetas, prostaglandina E, leucotrieno B4. Receptores para citoquinas Receptores para opsoninas: Favorecen la fagocitosis de microbios. Las opsoninas ms comunes son las Ig, especialmente la IgG, protenas del complemento, particularmente C3, y lectinas. 12
Fagocitosis
Reconocimiento y unin: o Receptores: Receptores de manosa: Se encuentra en el macrfago y fija residuos terminales de manosa y fucosa de las glucoprotenas y glucolpidos, azcares que forman parte de la pared celular de las clulas microbianas. Receptores limpiadores (scavenger): Median la endocitosis de LDL oxidadas o acetiladas. o Eficacia: Se potencia en gran medida cuando los microbios estn opsonizados por protenas especficas para las cuales los fagotitos expresan receptores de alta afinidad. Interiorizacin: Una vez que los receptores se unen a sus ligando, se crean seudpodos, los cuales fluyen alrededor de la partcula que se va a interiorizar, dando lugar, finalmente, a un encerramiento completo dentro del fagosoma. Luego se une a un grnulo lisosomal, formando el fagolisosoma, en el cual se descargan los contenidos del lisosoma. Durante este proceso el neutrfilo y el monocito se desgranulan progresivamente. La fagocitosis implica la polimerizacin de filamentos de actina, por lo tanto, muchas de las seales que desencadenan fagocitosis son las mismas que las implicadas en la quimiotaxis. Muerte y degradacin: o Mecanismos dependientes de O2: La fagocitosis estimula un estallido en el consumo de O2 y la produccin de intermediaros de oxgeno reactivos: NADPH oxidasa: Esta enzima se localiza en la membrana plasmtica, y una vez que forma parte de la pared del fagolisosoma puede ser activada para generar radicales libres dentro del mismo. Oxida NADPH y en el proceso, reduce el oxgeno a anin superxido (O 2), que luego se convierte en perxido de hidrgeno (H2O2) y que tambin puede reducirse al radical hidroxilo (OH). Mieloperoxidasa: Esta enzima se encuentra en los grnulos azurfilos de los neutrfilos y, en presencia de haluro como el Cl-, convierte el H2O2 en hipoclorito (HOCl), siendo el sistema bactericida ms eficaz de los neutrfilos. o Mecanismos independientes de O2: Protena bactericida de aumento de la permeabilidad (BPI): Activa fosfolipasas que degradan los fosfolpidos de la membrana Lisozima: Hidrolizan la unin del cido murmico-N-acetil-glucosamina, que se encuentra en el revestimiento glucopeptdico de todas las bacterias Lactoferrina: Protena fijadora de hierro por el cual compite con las bacterias. Protena bsica mayor: Presente en eosinfilos, bactericida limitada pero altamente citotxica para parsitos. Defensinas: citotxicas para microbios y ciertas clulas animales Hidrolasas cidas: Tras la muerte, degrada los microbios dentro de los lisosomas. Liberacin de productos del leucocito y lesin tisular inducida por el leucocito: Algunos componentes
lisosomales son liberados al medio extracelular produciendo lesin endotelial y dao tisular, pudiendo amplificar los agentes nocivos iniciales. Por esto la produccin de protenas lisosomales es regulada. Tras la fagocitosis, los neutrfilos rpidamente sufren apoptosis y son ingeridos por los macrfagos.
o Sistema del complemento: Las protenas que lo integran se enumeran desde C1 hasta C9, las cuales al activarse pueden degradar otras protenas del complemento, formando una cascada de una gran amplificacin enzimtica. El complemento comienza con: Activacin de C3 convertasa que puede darse por 3 vas: Va clsica: Fijacin de C1 al complejo antgeno- anticuerpo IgM o IgG. Va alternativa: Molculas de superficie bacteriana, polisacridos complejos, veneno de cobra y otras sustancias. Va lectina: La lectina plasmtica se une a manosa y activa directamente a C1. Escisin de C3 en C3a, que se libera, y C3b: Por la C3 convertasa. Activacin de C5 convertasa: C3b se une covalentemente a clulas o molculas donde est activndose el complemento, para formar C5 convertasa. Escisin de C5 en C5a que se libera y C5b: Por la C5 convertasa. Activacin del resto del complemento: C5b activa a C6, C7, C8 y C9. Formacin del complejo de ataque de la membrana (CAM): Compuesto por mltiples C9. Funciones: Fenmenos vasculares: C3a y C5a, denominados anafilotoxinas, estimulan la liberacin de histamina, C5a activa la va de la lipoxigenasa en el metabolismo de cido araquidnico. Adhesin, quimiotaxis y activacin de leucocitos: C3a y C5a en mayor medida Fagocitosis: C3b acta como opsonina. Adems de las vas mencionadas C3 y C5 pueden activarse por varias enzimas presentes en el exudado inflamatorio, tales como plasmina, calicrena, etc. La activacin del complemento esta estrechamente controlada por protenas reguladoras en las clulas y en la circulacin.
histamina). Aumento de adhesin de leucocitos al endotelio mediada por integrinas, quimiotaxis y desgranulacin. Citoquinas y quimiocinas. 16 Citoquinas y quimiocinas: (Se ve completo en captulo 6, aqu slo se ven las implicadas en la infeccin aguda) o Factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina-1 (IL-1): o Quimiocinas: Familia de protenas pequeas que actan principalmente como quimioatrayentes para tipos especficos de leucocitos Quimiocinas C-X-C (): Qumica: Tienen un residuo aminoacdico separado de los 2 primeros residuos de cistena. Ejemplo: IL-8. Sntesis: Macrfagos activados y clulas endoteliales. Estmulo: Productos microbianos, TNF e IL-1. Accin: Actan primariamente sobre neutrfilos, activndolos y produciendo quimiotaxis. Quimiocinas C-C (): Qumica: Tiene los 2 primeros residuos conservados de cistena adyacentes Ejemplo: Protena quimioatrayente del monocitos (MCP-1), eotaxina, protena 1-a inflamatoria de macrfagos (MIP-1a) y RANTES (regulada y expresada y secretada por la clula T normal) Accin: Atraen monocitos, eosinfilos, basfilos y linfocitos pero no neutrfilos. Quimiocinas C (): Qumica: Les faltan la 1 y la 3 de las 4 cistenas conservadas Ejemplo: Linfotacina Accin: Atraen linfocitos Quimiocinas CX3C Qumica: Posee 3 aminocidos entre 2 cistenas Ejemplo: Fractalina (nico conocido) Sntesis: Clulas endoteliales Estmulo: Citocinas inflamatorias Accin: Atraen monocitos y clulas T.
Fostatasa alcalina o Grnulos azurfilos o primarios: Son de mayor tamao, potencialmente ms destructivos, liberan sus contenidos primariamente dentro del fagosoma y requieren niveles elevados de agonistas para liberarse extracelularmente y contienen: Mieloperoxidasas Factores bactericidas (lisozima, defensinas) Hidrolasas cidas Proteasas Neutras: Elastasas, catepsina G, colagenasas, inespecficas) Radicales libres derivados de Oxgeno: Anin superxido (O2), perxido de hidrgeno (H2O2) y radical hidroxilo (OH) son los ms comunes, y al ser liberados al medio extracelular durante la inflamacin, pueden causar: o Dao de clulas del endotelio: Aumentando la permeabilidad vascular. o Inactivacin de antiproteasas: Potenciando el dao tisular. o Agresin a otros tipos celulares: Clulas parenquimatosas, hemates, etc. Neuropptidos: o Qumica: Pptidos de la familia de las taquicininas. o Ejemplo: Sustancia P. o Sntesis: Neuronas del SNC y SNP. o Estmulo: Doloroso generalmente. o Accin: Transmisin de seales de dolor Regulacin de la presin sangunea Estimulacin de secrecin por clulas endcrinas Aumento de la permeabilidad vascular Otros mediadores: Existen teoras sobre las sustancias que median respuestas en determinadas situaciones, pero todava no estn esclarecidas. o Respuesta a la hipoxia: Las clulas privadas de oxgeno, producen un factor denominado 1que activa muchos genes implicados en la inflamacin. o Respuesta a la necrosis: Se cree que las clulas necrticas, al descomponerse su ADN, generan cido rico, que cristaliza. Los cristales de cido rico estimulan la inflamacin y la respuesta inmunitaria subsiguientes. 18
Vasodilatacin - Prostaglandinas - NO - Histamina Aumento de la permeabilidad vascular - Aminas vasoactivas - C3a y C5a (a travs de la liberacin de aminas) - Bradicidina - Leucotrienos C4,D4, E4 - PAF - Sustancia P Quimiotaxis, reclutamiento y activacin leucocitaria - C5a - Leucotrieno B4 - Quimiocinas - IL-1, TNF - Productos bacterianos Fiebre - IL-1, TNF - Prostaglandinas Dolor - Prostaglandinas - Bradicidina Dao tisular - Enzimas lisosomales del neutrfilo y macrfago - Metabolitos de oxgeno - NO
INFLAMACIN CRNICA
Es una inflamacin de duracin prolongada en la cual la inflamacin activa, destruccin tisular e intento de reparacin se suceden simultneamente.
Caractersticas morfolgicas
Infiltracin por clulas mononucleares: o Macrfagos: Reclutamiento de monocitos de la circulacin: Similar al reclutamiento de neutrfilos Formacin de macrfagos tisular Activacin de macrfagos Proliferacin local de macrfagos Inmovilizacin de macrfagos o Linfocitos: Ver captulo 6 Infiltracin de otras clulas: o Eosinfilos: Abundantes en reacciones inmunitarias mediadas por IgE y parsitos. El reclutamiento implica extravasacin de la sangre y su migracin similar a la de otros leucocitos. Destruccin Tisular: Inducida por la persistencia del agente agresor y/o por las clulas inflamatorias. Intento de curacin del tejido daado por sustitucin con tejido conectivo: Conseguido por la proliferacin de pequeos vasos (angiognesis) y, en particular, fibrosis.
Inflamacin granulomatosa:
Es un patrn distintivo de inflamacin crnica caracterizada por acumulacin focal de macrfagos activados que, con frecuencia, desarrollan apariencia semejante al epitelio (epitelioide). Inflamacin granulomatosa de cuerpo extrao: Ver captulo 9. Granulomas inmunitarios: Ver captulo 6.
Linfticos en la inflamacin:
El sistema linftico sirve para drenar el edema provocado en la zona de infeccin. En las lesiones graves, el drenaje puede trasportar el agente ofensor, sea qumico o microbiano. Los linfticos pueden inflamarse secundariamente (linfangitis), lo mismo que los ganglios linfticos de drenaje (linfadenitis).
Las protenas de fase aguda: Grupo de protenas plasmticas, la mayora sintetizadas en el hgado, cuya concentracin en plasma puede aumentar como parte de la respuesta del estmulo inflamatorio. o Protena C reactiva (PCR): Estimulada por la IL-6, puede actuar como opsonina y fijar el complemento. Se utiliza como marcador del riesgo aumentado de infarto de miocardio en pacientes con coronopata. o Protena srica amiloide (SAA): Estimulada por IL-1 y TNF, puede actuar como opsonina y fijar el complemento, tambin puede provocar amiloidosis secundaria. o Fibringeno: Estimulado por IL-6. Su aumento hace que los eritrocitos formen pilas que sedimentan ms rpidamente por unidad de gravedad que los eritrocitos individuales, siendo la base de la medicin de la velocidad de sedimentacin globular como prueba simple para la respuesta inflamatoria sistmica. 20 Leucocitosis: Es una caracterstica habitual de infecciones, especialmente bacterianas. El recuento puede elevarse desde 15.000 hasta 20.000 cl./m, pudiendo ser reacciones leucemoides en el caso de aumentar de 40.000 a 100.000 cl./m. Inicialmente ocurre por la liberacin acelerada del contingente de clulas de reserva de la mdula sea, inducida por citocinas IL-1 y TNF, elevndose el nmero de neutrfilos inmaduros en la sangre. En infecciones prolongadas los factores estimulantes de colonias produce proliferacin de precursores en la mdula sea. o Neutrofilia: Se da principalmente en infecciones agudas bacterianas. o Linfocitosis: Predomina en infecciones vricas. o Eosinofilia: Se da en alergias, infecciones parasitarias y en la fiebre del heno. o Leucopenia: Significa un bajo recuento leucocitario y se presenta en enfermedades raras como fiebre tifoidea e infecciones producidas por virus, rickettsias y ciertos protozoos. Otras manifestaciones: Aumento del pulso y de la presin sangunea, disminucin del sudor, escalofros, enfriamiento (bsqueda de calor), la anorexia, la somnolencia, y el malestar, todos producidos por citocinas sobre las clulas del cerebro. Sepsis: infeccin bacteriana grave, las grandes cantidades de organismos y LPS en la sangre estimulan la produccin de enormes cantidades de citocinas diversas, en especial IL-1 y TNF. o Coagulacin intravascular diseminada (CID): Dada por niveles elevados de TNF. La trombosis es el resultado de 2 reacciones simultneas: LPS y el TNF inducen: Expresin de facto tisular en las clulas endoteliales, lo que inicia la coagulacin Disminucin de la anticoagulacin natural, por reduccin de la expresin de la va del inhibidor de factor tisular y la trombomodulina. o Hipoglucemia: Por lesin y ausencia de funcin heptica, producidas por citocinas. o Shock Hemodinmico: Dada por insuficiencia cardiaca y prdida de presin perfusin, siendo la hiperproduccin de NO por las citocinas de los miocitos y clulas del ML vascular, la principal causa.
o Una herida o Procesos inflamatorios en rganos internos o Necrosis tisular en rganos incapaces de regeneracin
proliferativas que constituyen un compartimiento amplificador, y las clulas en diferentes estadios de diferenciacin. Las clulas terminalmente diferenciadas no se dividen y existe una perdida constante en la superficie externa del epitelio. Luego de un dao se reconstituyen siguiendo 3 estrategias no excluyentes entre si: Aumento del nmero de clulas madres en divisin activa. Aumento del nmero de replicaciones celulares en el compartimiento amplificador. Descenso del tiempo de ciclo celular para la replicacin.
diversos tejidos - Quimiotctico para fibroblastos - Mitgeno para fibroblastos y queratinocitos - Estimula la migracin de queratinocitos, angiognesis, contraccin de herida y depsito de matriz Factor de crecimiento transformador TGF Plaquetas, linfocitos T, macrfagos, clulas endoteliales, queratinocitos, clulas musculares lisas, fibroblastos - Quimiotctico para PMN, macrfagos, linfocitos, fibroblastos y clulas musculares lisas - Estimula la sntesis de TIMP, la migracin de queratinocitos, la angiognesis y la fibroplasia - Inhibe la produccin de metaloproteinasas y la proliferacin de queratinocitos - Regula la expresin de integrina y otras citocinas Induce la produccin de TFG-b Facto de crecimiento queratinoctico KGF Fibroblastos - Estimula la migracin de queratinocitos, proliferacin y diferenciacin Factor de crecimiento tipo insulina IGF-1 Macrfagos, fibroblastos y otras clulas - Estimula la sntesis de proteoglucanos sulfatados, colgenos, migracin de queratinocitos y proliferacin de fibroblastos - Efectos endcrinos similares a la STH. Factor de necrosis tumoral TNF Macrfagos, mastocitos, linfocitos T - Activa los macrfagos - Regula otras citocinas - Funciones mltiples Interleucinas IL-1, etc. Macrfagos, mastocitos, queratinocitos, linfocitos y diversos tejidos - Muchas funciones como por ejemplo: - Quimiotctico PMN (IL-1) y fibroblastos (IL-4) - Estimulacin de la sntesis de metaloproteinasas (IL-1), angiognesis (IL-8), sntesis de TIMP (IL-6) - Regulacin de otras citocinas Interferones IFN-, etc. Linfocitos y fibroblastos - Activan macrfagos - Inhiben la proliferacin de fibroblastos y la sntesis de metaloproteinasas - Regulan citocina.
Mecanismos de sealizacin celular: Autcrina: Las clulas responden a la molcula de sealizacin secretada por ellas mismas. Diversos factores de crecimiento y citocinas actan mediante este mecanismo. Desempea un papel importante en la regeneracin heptica, la proliferacin de linfocitos estimulados por antgenos, y el crecimiento de ciertos tumores. Parcrina: Un tipo celular produce el ligando que, a su vez acta en clulas diana adyacentes, soliendo ser de un tipo celular diferente. Es frecuente en la reparacin del tejido conectivo Endcrina: Las hormonas son sintetizadas por clulas de rganos endcrinos y actan en dianas distantes al lugar de sntesis, siendo transportadas por la sangre. Ejemplos pertinentes son algunos
factores de crecimiento y citocinas asociadas a efectos sistmicos de la inflamacin. 24 o Receptores: Receptores protena-tirosina quinasa intrnseca: Los ligandos incluyen la mayora de los factores de crecimiento como la EGF, TGF-, HGF, PDGF, VEGF, FGF, ligando de c-KIT e insulina. Receptores protena-tirosina quinasa extrnseca: Los ligandos incluyen citocinas como la IL-2, IL-3, entre otras, interferones , y ; la eritropoyetina, el factor estimulador de colonias de granulocitos; STH, y la prolactina. Receptores asociados a protena G: Los ligandos incluyen ADH, serotonina, histamina, adrenalina y noradrenalina, calcitonina, glucagn, hormona paratiroidea, corticotropina, rodopsina, y un enorme grupo de frmacos. Receptores intracelulares: Hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, Vitamina D y retinoides. o Sistemas de transmisin de seales: AMPc: Implicado a receptores asociados a protena Gs y Gi, se produce por la enzima adenilatociclasa. Fosfatidilinositolbifosfato (FIP2): Implicado a receptores asociados a protena Gq. La enzima PLC, genera IP3 y DAG, a partir de FIP2, los cuales, mediante diferentes mecanismos, elevan la concentracin de Ca2+ intracelular y modifican la actividad de protenas efectoras. Seal de Ca2+: Un aumento de [Ca2+]i, generalmente dada por el IP3, provoca la unin del mismo a calmodulina, dando el complejo Ca2+-Calmodulina, el cual integrar cascadas de fosforilacin que modifican la actividad de enzimas, canales de iones y factores de transcripcin. Sistemas RAS y quinasas MAP: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa intrnseca. Una vez asociado el receptor al ligando, se forman sitios de unin para protenas con dominios SH2, como Grb, la cual se asocia a protenas llamadas Sos, formando el complejo Srb-Sos. Este complejo interacta con protenas Ras, la cual se activa fijando GTP. As iniciar una cascada de fosforilacin de enzimas llamadas MAP. La 1 es MAPKKK (Raf), que fosforila a MAPKK (MEK), que fosforila a MAPK (REK). Esta ltima, ingresa al ncleo e influye sobre la proliferacin y diferenciacin celular. Sistemas JAK-STAT: Implicado a receptores con actividad tirosina quinasa extrnseca. La unin del ligando a estos receptores activa la quinasa JAK, la cual produce fosforilacin, a la cuales se fijan protenas STAT por sus dominios SH2. La fosforilacin de STAT promueve su dimerizacin y translocacin hacia el ncleo, donde estimula la transcripcin. o Factores de transcripcin: Los sistemas antes sealados transfieren informacin al ncleo y modulan la transcripcin gentica a travs de la actividad de los factores de transcripcin. Entre los que regulan la proliferacin celular, se encuentran productos de diversos genes promotores de crecimiento, como son cMYC y c-JUN y genes inhibidores del ciclo celular, como p53. Estos factores tienen un dominio que se une a una porcin especfica de ADN y otro que regula su transcripcin. Ciclo celular y regulacin de la replicacin celular: Las clulas que han entrado en fase G1 avanzan a travs del ciclo y alcanzan un punto crtico en la transicin G1/S, conocido como punto de restriccin. La progresin da travs del ciclo celular se encuentra estrechamente regulada por protenas denominadas ciclinas y enzimas asociadas denominadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Cuando las CDK se unen a ciclina, se activan y fosforila protenas que son indispensables para las transiciones del mismo. Una de estas es la protena de susceptibilidad al retinoblastoma (RB), la cual normalmente se encuentra unida al factor de transcripcin E2F, inhibindolo. Cuando el RB se fosforila, se libera y el E2F se convierte en activo y estimula la transcripcin de genes cuyos productos provocan la progresin de las clulas en el ciclo. Inmersos en el ciclo celular se encuentran mecanismos de vigilancia que estn dedicados, principalmente, a detectar daos en el DNA y en los cromosomas. Estos controles de calidad, denominados puntos de control, actan principalmente inhibiendo a la CDK, asegurando as que las clulas no completen su duplicacin.
La mayora de los procesos denominados regeneracin en rganos de mamferos son, de hecho, procesos de crecimiento compensatorios que implican hiperplasia e hipertrofia. Regeneracin Heptica: Se utiliza como ejemplo de hiperplasia compensadora, dado que el proceso se ha estudiado con detalle y tiene aspectos biolgicos y clnicos importantes. Luego de la prdida de parte del hgado, entran en juego mecanismos que inducen el crecimiento de los lbulos que no fueron resecados. Los hepatocitos, para entrar en mitosis, primero deben abandonar su estado de quiescencia, siendo TNF e IL-6 responsables de la transicin G0/G1. Los factores de crecimiento HGF y TGF-estn implicados en la progresin del ciclo celular. Curiosamente no hay indicios que las clulas madres jueguen un papel importante en la regeneracin heptica.
vaso maduro. o Factores de crecimiento y receptores implicado: En la angiognesis a partir de clulas endoteliales, el VEGF acta a travs de receptores (VEGFR-2), estimula la movilizacin de CEP desde la mdula sea, y potencia la proliferacin y diferenciacin de las mismas. Las CEP forman, inicialmente, un delicado plexo capilar que evoluciona hacia una red de capilares maduros. En la angiognesis a parto de vasos locales preexistente, el VEFG estimula tanto la proliferacin como la movilidad de las clulas endoteliales, iniciando as el brote de nuevos capilares. Los vasos sanguneos de nueva formacin son frgiles. La estabilizacin requiere el reclutamiento de pericitos, clulas musculares lisas y el depsito de protenas de la MEC. Las angiopoyetinas 1 y 2 (Ang1 y Ang2), el PDGF y el TGF-b participan el los proceso de estabilizacin. Ang1 interacta con un receptor de clulas endoteliales denominado Tie2 para reclutar clulas periendoteliales, media la maduracin del vaso y ayuda a la quiescencia endotelial Ang2 interacta con el mismo receptor pero relaja las clulas endoteliales, hacindolas ms respondedoras a la estimacin por factores de crecimientos. PDGF participa en el reclutamiento de clulas musculares lisas TFG-estabiliza los vasos de nueva formacin potenciando la produccin de protenas de la MEC. A pesar de la diversidad de factores que pueden participar en los diveros pasos de la angiognesis, el VEGF representa el factor de crecimiento ms importante en los tejidos adultos. 26
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) Qumica Glucoprotena dimrica con mltiples isoformas. Produccin Expresado en niveles bajos en una diversidad de tejidos adultos y en niveles mayores en pocos sitios, como los podocitos del glomrulo y miocitos cardacos. Agentes inductores Hipoxia TGF-b PDFG TGF-a Receptores VEGFR-1 VEGFR-2 (slo clulas epiteliales) VEGFR-3 (slo clulas endoteliales linfticas) Funciones Favorece la angiognesis Incrementa la permeabilidad vascular Estimula la migracin de clulas endoteliales Estimula la proliferacin de clulas endoteliales El VEFG-C induce selectivamente hiperplasia vascular linftica Regulacin positiva de la expresin endotelial de activador de plasmingeno, inhibidor del activador de plasmingeno-1, factor tisular y colagenasa intersticial.
o Protenas de MEC como reguladores de la angiognesis: Integrinas: como la v3 crtica para la formacin y el mantenimiento de vasos en formacin, interactuando directamente con la metaloproteinasas, regulando la actividad del VEGFR-2 y mediando la adhesin a componentes de la MEC, como fibronectina, trombospondina y las osteopontina. Protenas matricelulares: Incluyendo trombospondina, SPARC y tenascina C, que desestabilizan las interaccione clula- matriz y, por lo tanto, promueven la angiognesis. Proteinasas: Como los activadores de plasmingeno y las metaloproteinasas de matriz, que son importantes en el remodelado tisular durante la fase de invasin endotelial. Adems liberan factores de crecimiento unidos a la matriz, como el VEGF y el FGF-2. Formacin de cicatrices: o Migracin y Proliferacin de fibroblastos: El exudado de protenas plasmticas producido por los vasos en formacin, como el fibringeno y la fibronectina plasmtica, aporta un estroma provisional para el crecimiento de los fibroblastos. La migracin y proliferacin de fibroblastos est desencadenada por diversos factores de crecimiento, como TGF-, PDGF, EGF, FGF, y las citocinas IL-1 y TNF, siendo la fuente de los mismos, los macrfagos y las plaquetas. El ms importante es el TGF-, producido por la mayora de las clulas de granulacin y que, adems de provocar la migracin y proliferacin de fibroblastos, aumenta la sntesis de
colgeno y fibronectina, y la disminucin de la degradacin del MEC por las metaloproteinasas. o Depsito de MEC y formacin de cicatriz: Al continuar la reparacin, el nmero de fibroblastos y clulas endoteliales proliferantes disminuye. La sntesis de colgeno por los fibroblastos, comienza entre los 3 y 5 das luego de la lesin, y contina durante varias semanas dependiendo de varios factores. Esta sntesis est potenciada por diversos factores como PDFG, FGF, TFG, IL-1 e IL-13, secretadas por los fibroblastos y leucocitos de las heridas en curacin. o Remodelacin tisular: El equilibrio entre sntesis y degradacin de MEC produce una remodelacin de la trama del tejido conectivo. La degradacin de colgeno y otras protenas de la MEC se consigue por una familia de metaloproteinasas de matriz (MMP): Qumica: Enzimas con residuo 180 cinc-proteasa. Sntesis: Producidas por diversos tipos celulares como fibroblastos, macrfagos, neutrfilos, clulas sinoviales y algunas clulas endoteliales. Estmulo: Inducido por PDGF, FGF, IL-1, TNF, fagocitosis y estrs fsico e inhibido por TGF-y corticoides. Inhibicin de colagenasas: Por los inhibidores tisulares especficos de metaloproteinasas (TIMP), producido por la mayora de las clulas mesenquimales.
Factores de crecimiento y citocinas que afectan a los diversos pasos de la curacin de heridas Quimiotaxis de monocitos PDGF, FGF, TGF- Migracin de fibroblastos PDGF, EGF, FGF, TGF-, TNG, IL-1 Proliferacin de fibroblastos PDGF, EFG, FGF, TNF Angiognesis VEGH, Ang, FGF Sntesis de colgeno TGF-, PDGF Secrecin de colagenasas PDGF, FGF, EFG, TNF, inhibe TGF-
Riego sanguneo Estrs mecnico Denervacin Tejido necrtico Infeccin local Proteccin ropas Cuerpo extrao Tcnicas quirrgicas Hematoma Tipo de tejido Factores sistmicos Edad Malnutricin Anemia Obesidad Hormonas Infeccin sistmica Diabetes Temperatura Neoplasia Trauma, hipovolemia e hipoxia Frmacos (corticoides, medicaciones citotxicas, terapia antibitica intensiva) Uremia Deficiencia Vitamnica (vitamina C) Trastornos genticos (osteognesis imperfecta, sndrome de Ehler-Danlos, sndrome de Marfan) Deficiencia de metales traza (cinc, cobre)
Complicaciones en la curacin de la herida cutnea: o Formacin deficiente de tejido de granulacin o cicatriz: Dehiscencia: Rotura de la herida sobre todo frecuente tras ciruga abdominal. Ulceracin: Por vascularizacin inadecuada o por ausencia de sensibilidad. o Formacin excesiva de componentes de reparacin: Cicatriz hipertrfica o queloide: Acumulacin excesiva de colgeno. Granulacin exuberante o carne prominente: Por presencia en exceso de tejido de granulacin. Desmoides o fibromatosis agresivas: Proliferacin benigna o tumor maligno provocado pro una proliferacin exuberante de fibroblastos. o Formacin de contracturas: Se da por una exageracin en la contraccin en la herida, principalmente en las bastas. Se desarrollan sobre todo en las palmas, plantas y la zona anterior del trax. Se observan con frecuencia luego de quemaduras graves y pueden impedir el movimiento de articulaciones. 28
Fibrosis
o Ejemplos: Cirrosis Pancreatitis crnica Fibrosis pulmonar
consiguiente incremento de la Ph capilar y un flujo neto hacia el intersticio. Puede darse por: Trombosis o compresin venosa Presin externa Inactividad de las extremidades inferiores o Dilatacin arteriolar (hiperemia): Es menos frecuente que la causa anterior pero puede darse por: Calor Desregulacin neurohumoral Disminucin de la presin coloidosmtica del plasma: o Sndrome nefrtico: Se pierde albmina por va renal. o Cirrosis heptica: Hay una disminucin de sntesis de albmina a nivel heptico y prdida de plasma (ascitis), que genera una disminucin del volumen plasmtico. o Malnutricin: Dieta hipoproteica. o Gastroenteropatas: Diversas patologas que no permitan degradar protenas y/o absorber aminocidos. Obstruccin Linftica: No hay un correcto drenaje linftico, produciendo una acumulacin de lquido en el intersticio. o Inflamatoria: Por diferentes infecciones (filariasis) o Neoplsica: Por cncer que produzca estenosis de las vas linfticas o Posquirrgica: Luego de la recesin de ndulos y vas linfticas, principalmente para evitar metstasis de neoplasias. o Postirradiacin: En tratamiento de neoplasias. Retencin de Na+: o Ingestin excesiva de sal con insuficiencia renal: La hipernatremia no se puede compensar con un aumento en la excrecin de Na+. o Hipoperfusin renal: Insuficiencia cardiaca Obstruccin de la arteria renal Otras o Aumento de la reabsorcin tubular de Na+: Hipoperfusin renal Aumento de la secrecin de aldosterona (por accin directa) Aumento de la secrecin de angiotensina II (por vasoconstriccin) Otras o Aumento de la secrecin de renina-angiotensina-aldosterona: Se puede dar muchos motivos: Hipoperfusin renal Neoplasias en glndulas que produzcan sobreproduccin de estas hormonas. Otras Inflamacin: o Inflamacin aguda o Inflamacin Crnica o Angiognesis 30 Morfologa: Edema subcutneo: Se distingue ms fcil macroscpicamente que microscpicamente. La presin de los dedos sobre el tejido subcutneo sustancialmente edematoso desplaza el lquido intersticial y deja una depresin con la forma del dedo, el denominado edema con fvea. Se puede dar de 2 formas: o Localizado: Se denomina dependiente por ser influido por la gravedad. Es una caracterstica prominente de la insuficiencia cardiaca congestiva, particularmente del ventrculo derecho. o Generalizado o difuso: Afecta todas las partes del cuerpo, sin embargo puede manifestarse inicialmente, en
tejidos con matriz laxa, como los prpados (edema periorbitario). Es tpico de disfuncin renal. Edema de pulmn: Es visto frecuentemente, ms comnmente en el contexto de una insuficiencia ventricular izquierda, pero tambin ocurre en insuficiencia renal, sndrome de distrs respiratorio agudo, infecciones pulmonares y las reacciones de hipersensibilidad. Edema cerebral: o Localizado: Debido a un absceso, neoplasia, etc. o Generalizado: Debido a encefalitis, crisis hipertensivas u obstruccin del flujo de salida venoso. o Por traumatismo: Puede ser generalizado o localizado dependiendo de la naturaleza y extensin de la lesin. Significado Clnico: Dependiendo de su localizacin, pueden ser de molestos (ya que impiden curacin de infecciones y cicatrizacin de heridas) hasta mortales (por ejemplo en el cerebro).
Hiperemia y Congestin:
Hiperemia: Proceso activo consecuencia de un aumento del aflujo a los tejidos por una dilatacin arteriolar. Congestin: Proceso pasivo consecuencia de un flujo de salida disminuido en un tejido. En la congestin crnica, la estasis de la sangre poco oxigenada produce hipoxia crnica, lo que puede conducir a una degeneracin del parnquima o a la muerte, a veces con fibrosis microscpica. La rotura capular tambin puede causar pequeos focos de hemorragia; la destruccin y fagocitosis de los restos de hemates, puede, finalmente producir pequeos grupos de macrfagos cargados de hemosiderina.
Hemorragia
Es una extravasacin de sangre debida a la rotura de vasos. Causas: o Traumatismo o Aterosclerosis o Erosin inflamatoria o Erosin neoplsica o Congestin crnica o Diapdesis hemorrgica: Patrones: o Hemorragia externa
o Hematoma: Acumulacin de sangre dentro de un tejido Petequias: Hemorragias diminutas (1 a 2 mm) en la piel, membranas mucosas o superficies serosas. Se deben usualmente a presin intravascular aumentada, trombocitopenia, funcin plaquetaria defectuosa o deficiencia de los factores de coagulacin. Prpura: Hemorragias ligeramente mayores (2 mm a 1 cm). Se puede asociar a las causas anteriores, traumatismos, vasculitis o aumento de la fragilidad vascular. Equimosis: Hematomas subcutneos mayores (1 a 2 cm). En estas situaciones los eritrocistos son degradados y fagocitados por los macrfagos; posteriormente, la hemoglobina se convierte en bilirrubina y finalmente en hemosiderina, reflejando los cambios de color caractersticos de un hematoma. o Hemotrax, hemopericardio, hemoperitoneo y hemartrosis: Acumulacin de sangre dentro de cavidades corporales. Los pacientes pueden presentar ictericia por la liberacin sistmica de bilirrubina. Significado Clnico: Depende del volumen, ritmo y localizacin del sangrado.
Hemostasia Normal
Anexo 1
Trombosis
Patogenia: Tres influencias primarias predisponen a la formacin del trombo, la denominada Triada de Virchow. o Lesin Endotelial: Es la influencia dominante por s misma. La prdida del endotelio conducir a la exposicin del MEC, sin embargo cualquier perturbacin en el equilibrio dinmico de los efectos pro y antitrombticos del endotelio pueden influir en los eventos locales de formacin del cogulo. Ejemplos: Lesin endocrdica, placas ulceradas de arterias aterosclerticas, o lugares de lesin vascular traumtica o inflamatoria (vasculitis), fuerzas hemodinmicas de hipertensin, flujo turbulentos sobre vlvulas fibrosas, endotoxinas bacterianas, hipercolesterolemia, radiacin, tabaquismo, mayor sntesis de factores procoagulantes y menor sntesis de efectores anticoagulantes. o Alteraciones en el flujo sanguneo normal: Son producidas por estasis y las turbulencias que: Alteran el flujo laminar y acercan las plaquetas al contacto con el endotelio. Evitan la dilucin de los factores de coagulacin activados por la sangre fresca circulante. Retrasasan el aflujo de inhibidores de factores de coagulacin. Favorecen la activacin celular endotelial. Ejemplos: Placas aterosclerticas, estenosis de vlvula mitral, aneurismas, infarto de miocardio (defecto en la sstole), fibrilacin auricular, etc. 32 o Hipercoagulabilidad
Estados de hipercoagulabilidad Primario (gentico) Frecuente Mutacin en el gen del factor V (factor V de Leiden) Mutacin en el gen de la protrombina Mutacin en el gen de metiltetrahidrofolato Infrecuente Deficiencia de antitrombina III Deficiencia de protena C Deficiencia de protena S Muy infrecuente Defectos de la fibrinolisis Secundario (adquirido) Riesgo elevado de trombosis Reposo en cama o inmovilizacin prolongados Infarto de miocardio Fibrilacin auricular Dao tisular (ciruga, fractura, quemadura) Cncer Vlvulas cardacas protsicas Coagulacin intravascular diseminada
Trombocitopenia inducida por heparina Sndrome de anticuerpo fosfolippido (sndrome de anticoagulante lpico) Riesgo bajo para trombosis Miocardiopata Sndrome nefrtico Estados hiperestrognicos (embarazo) Uso de anticonceptivos orales Anemia de clulas falciformes Tabaquismo
Las causas hereditarias de hipercoagulabilidad deben considerarse en pacientes de edad inferior a 50 aos que presentan trombosis en ausencia de una predisposicin adquirida. Sndrome de trombocitopenia inducida por heparina: La administracin de heparina induce la formacin de anticuerpos que se unen a los complejos moleculares de la misma y a la protena de membrana factor plaquetario 4. Este anticuerpo puede unirse a complejos similares presentes sobre las superficies plaquetaria y endoteliales, resultando en la activacin plaquetaria, la lesin endotelial y el estado protrombtico. Sndrome de anticuerpo fosfolipdico: Las manifestaciones clnicas se asocian con ttulos elevados de anticuerpos circulantes dirigidos contra los fosfolpidos aninicos (cardiolipina) o a eptopos de protenas plasmticas que quedan accesibles al unirse a estos fofolpidos (protrombinas) Estos anticuerpos inducen un estado de hipercoagulabilidad, posiblemente mediante la activacin plaquetaria, la inhibicin de la sntesis de PGI2 o la interferencia con la sntesis de protena G. Las manifestaciones clnicas son variadas. Morfologa:
Trombos arteriales Trombos venosos Causa Lugar de lesin endotelial Lugares de estasis Crecimiento En direccin retrgrada En direccin al flujo Laminaciones En lugares de gran flujo, poseen laminaciones (lneas de Zahn), producidas por capas plidas alternantes de plaquetas mezcladas con fibrina y placas oscuras con ms hemates En lugares de poco flujo, los trombos se parecen a sangre coagulada estticamente, sin embargo poseen laminaciones irregulares, mal definidas Particularidades Cuando salen de la aorta o el corazn se adhieren a la pared de la estructura adyacente denominndose trombos murales. Son de color gris blanco y friables Tienden a contener ms eritrocitos entremezclados denominndose trombos rojos o de estasis Oclusin Frecuentemente Casi invariablemente Lugares de formacin frecuente Arterias coronarias, cerebrales y femorales Venas de las extremidades inferiores (90%), extremidades superiores, plexo prosttico o venas ovricas y periuterinas. Riesgos La isquemia del tejido irrigado por la arteria trombosada y el posible embolismo hacia cerebro, rin y bazo (por sus grandes volmenes de flujo) Embolismo hacia los pulmones
o Organizacin y recanalizacin: El trombo puede inducir inflamacin por fibrosis (organizacin) y puede finalmente, recanalizarse, es decir, restablecerse el flujo vascular o puede incorporarse a la pared vascular engrosada. Coagulacin Intravascular Diseminada (CID): Causada por mltiples complicaciones. Son trombos slo visibles microscpicamente y pueden causar insuficiencia cardiaca difusa, en cerebro, pulmones, corazn y riones. Hay un consumo rpido de plaquetas y protenas de coagulacin, al mismo tiempo que se activan mecanismos fibrinolticos, dando como resultado un trastorno trombtico inicial que puede evolucionar a un trastorno de sangrado importante. (ver captulo 13).
Embolismo
mbolo: Masa intravascular slida, lquida o gaseosa que es transportada por la sangre a sitios distantes desde el punto de origen. Tromboembolismo pulmonar: Es la obstruccin de vasos pulmonares por mbolos trombticos. o Origen del trombo: En el 95% de los casos, en las venas profundas de las piernas, por encima del nivel de la rodilla. o Trayecto: Viajan por las venas ilacas, vena cava inferior, aurcula derecha, ventrculo derecho, arterias pulmonares y pueden generar obstrucciones diferentes dependiendo del tamao del mbolo. o Destino y consecuencias: La mayora de los mbolos (60-80%) son clnicamente silentes porque son pequeos, sufriendo organizacin e incorporacin a vasos. Cuando el 60% o ms de la circulacin pulmonar queda obstruida ocurre muerte sbita, insuficiencia cardiaca derecha o colapso cardiovascular. La obstruccin emblica de las arterias de tamao medio y arteriolas puede producir hermorragia pero no suele causar infarto debido a la circulacin dual. Tromboembolismo sistmico: mbolos que viajan dentro de la circulacin arterial. o Origen del trombo: el 80% de trombos murales intracardiacos (1/3 infarto ventricular izquierdo, 1/3 aurcula izquierda dilatada y fibrilante) y el 20% restante originadas en aneurismas articos, trombos sobre las placas aterosclerticas ulceradas o fragmentacin de una verruga valvular. o Trayecto: Muy diverso, dependiendo del lugar de origen y de la cantidad de flujo. o Destino: Los principales lugares de embolizacin arteriolar son las extremidades inferiores (75%) y el cerebro (25%), afectndose en menor grado, los intestinos, riones, bazo y extremidades superiores. o Consecuencias: Dependen de la extensin del aporte vascular colateral en le tejido afectado, la vulnerabilidad del tejido a las isquemia y el calibre del vaso ocluido. Embolismo graso: Glbulos microscpicos de grasa que se encuentran en la circulacin o Origen: Fracturas de huesos largos, que desprenden la mdula sea grasa al torrente sanguneo o Destino: Muy amplio, principalmente pulmn y cerebro. o Consecuencias: Obstruccin mecnica: cerebro y pulmones Lesin bioqumica: liberacin de cidos grasos libres, lesin txica endotelial, reclutamiento de granulositos con liberacin de radicales libres, proteasas, etc. o Signos: Taquipnea, disnea, taquicardia, anemia, trombocitopenia, exantema petequial difuso en las reas no dependientes. Embolismo areo: Burbujas de gas dentro de la circulacin o Origen: Cuando hay descensos bruscos de presin y el nitrgeno pierde solubilidad en lquidos, formando burbujas (Enfermedad descompresiva) o Destino: Muy amplio, como pulmones, msculo esqueltico y articulaciones (the bends), cerebro y corazn. o Consecuencias: Isquemia generalizada.
Embolismo de lquido amnitico: lquido amnitico, junto con otros componentes fetales, en la circulacin materna. o Origen: Feto (lquido amnitico, lanugo, clulas escamosas de piel fetal, grasa del unto sebceo, y mucina del tracto respiratorio o gastrointestinal fetal) o Causas: Desgarro en las membranas placentarias o de una rotura de las venas uterinas. o Destino: Pulmones o Consecuencias: Si bien es infrecuente tiene una alta mortalidad (20-40% de los casos). o Signos: Disnea grave sbita, cianosis y shock hipotensivo, seguido de convulsiones y coma. 34
Infarto
rea de necrosis isqumica causada por la oclusin del riego arterial o del drenaje venoso en un tejido concreto. Causas: o Acontecimientos trombticos y emblicos, (99%) y casi todas son consecuencia de oclusin arterial. o Vasoespasmo local o Expansin de una placa de ateroma debida a una hemorragia dentro de la misma o Compresin extrnseca de un vaso o Retorcimiento de los vasos o Rotura traumtica del riego Morfologa: o La mayora tiende a tener forma de cua con el vaso ocluido en el pex y la periferia del rgano formando la base. o Los mrgenes perifricos pueden ser irregulares, reflejando el patrn de riego vascular de los vasos adyacentes. Al principio todos los infartos estn mal definidos y son ligeramente hemorrgicos, con el tiempo tienden a definirse los bordes mediante un rea estrecha de hiperemia perifrica por inflamacin. o La caracterstica histolgica del infarto es la necrosis por coagulacin, excepto en cerebro que se da necrosis por licuefaccin. o Si poco despus del infarto el paciente muere, no se observarn cambios histolgicos importantes. o En minutos u horas, existe una leve inflamacin inducida por el material necrtico. La mayora de los infartos sern reemplazados por tejido cicatrizal. o Infartos Rojos (hemorrgicos): Ocurren en: Oclusiones venosas Tejidos laxos, que permite que la sangre se acumule en la zona infartada Tejidos con circulaciones duales, que permite el flujo de los vasos no obstruidos hacia zonas necrticas En tejidos que ya estaban previamente congestionados por un flujo de saluda venoso lento Cuando se restablece el flujo en una zona con oclusin arterial previa y necrosis. o Infartos Blancos (anmicos): Ocurren en: Oclusiones arteriales de rganos slidos y con circulacin arterial terminal. o Infartos Spticos (blandos): Ocurren por. Fragmentacin de una verruga bacteriana de una vlvula cardiaca o cuando los microbios siembran un rea de tejido necrtica. Factores que influyen en el desarrollo de un infarto: o Naturaleza del aporte vascular: La disponibilidad de un riego sanguneo alternativo es un factor de importancia en la determinacin de si la oclusin de un vaso causar dao. o Ritmo de desarrollo de la oclusin: Las oclusiones que se desarrollan lentamente son menos probables de producir infartos puesto que proporcionan tiempo para desarrollar vas de perfusin alternativas. o Vulnerabilidad a la hipoxia: La susceptibilidad a la hipoxia influye en la probabilidad del infarto, y esto
depende de la resistencia de las clulas afectadas. o Contenido de oxgeno de la sangre: La presin parcial de O2 tambin determina el resultado de la oclusin vascular. (Ej: paciente anmico o ciantico)
Shock
Tambin denominado colapso cardiovascular, es la va final comn de una serie de acontecimientos clnicos potencialmente mortales. Independientemente de la patologa el shock produce un hipoperfusin sistmica causada por la reduccin del gasto cardaco (VMC) o del volumen sanguneo circulante efectivo, con resultados de hipotensin, seguida de una perfusin tisular alterada e hipoxia celular.
*Patogenia del shock sptico Como el 70% de las causas de este tipo de shock se debe a los LPS de los bacilos gramnegativos, y el mecanismo de accin de otras molculas anlogas presentes en bacilos grampositivos y hongos son muy similares, se tratar la patogenia con los LPS. o Proceso agonista-receptor: Los LPS circulantes libres se enganchan a una protena circulante, denominada protena fijadora de LPS, formando un complejo que se une a un receptor, denominado protena receptora 4 de tipo Toll de mamfero (TLR-4). (Ver captulo 6) La activacin de la TLR-4 sobre las clulas endoteliales puede conducir directamente a la disminucin de los mecanismos naturales de anticoagulacin, incluyendo la sntesis disminuida del inhibidor de la va del factor tisular y de la trombomodulina. La activacin de la TLR-4 en monocitos y macrfagos causa una activacin celular mononuclear profunda con la subsiguiente produccin de potentes citocinas efectoras como la IL-1 y el TNF.
o Sucesos segn intensidades de infecciones: Infecciones leves: El LPS sirve para activar monocitos y macrfagos, con el objeto de aumentar su capacidad para eliminar las bacterias invasoras. El LPS tambin puede activar directamente al complemento. Los fagocitos estimulados producirn citocinas, principalmente TNF, IL-1 e IL-6 y quimiocinas. Infecciones moderadas: Los efectos secundarios y sistmicos inducidos por las citocinas (captulo 2), se hacen significativos. Estos incluyen, mayor sntesis de PGI y NO, fiebre, etc. En esta etapa comienza a activar a las clulas endoteliales para mayor sntesis de sustancias procoagulantes. Infecciones graves: Sobreviene el sndrome del shock sptico. Las mismas citocinas y mediadores, ahora a niveles elevados producen: Hipotensin por vasodilatacin sistmica. Disminucin de la contractibilidad miocrdica Lesin y activacin endoteliales diseminadas, que causan adhesin leucocitaria sistmica y lesin de los capilares alveolares pulmonares (sndrome de distrs agudo) Activacin del sistema de coagulacin, culminando en una CID. Etapas del Shock o Fase inicial no progresiva: Una diversidad de mecanismos neurohumorales ayuda a mantener el VMC y la PA. Estos incluyen reflejo barorreceptores, catecolaminas, activacin del eje renina-angiotensina, ADH y la estimulacin simptica generalizada. El efecto neto es taquicardia, vasonconstriccin perifrica y conservacin renal de lquido. o Fase progresiva: Si las causas subyacentes no se corrigen el shock pasa a esta etapa, durante la cual hay una hipotensin tisular diseminada. A causa de la hipoxia, aumenta el metabolismo anaerobio, provocando acidosis metablica, la cual aborta la respuesta vasomotora y produce la dilatacin arteriolar. Con la hipoxia tisular diseminada, los rganos vitales quedan afectados y comienzan a fallar; clnicamente, el paciente puede desarrollar confusin y el gasto urinario disminuye. o Fase irreversible: El dao celular extenso queda reflejado por el goteo de enzimas lisosomales, que agravan adicionalmente, el estado de shock. La funcin contrctil miocrdica disminuye, en parte, por la sntesis de xido ntrico. Si el intestino isqumico permite la entrada de bacterias a la circulacin, puede superponerse shock endotxico. Hay una insuficiencia renal completa por necrosis tubular aguda. Y el espiral culmina, casi inevitablemente, en la muerte. 36 Morfologa: Los cambios celulares y tisulares inducidos por el shock, son esencialmente, los de una lesin hipxica. Los cambios son particularmente evidentes en: o Cerebro: Puede desarrollar la denominada encefalopata isqumica (captulo 28) o Corazn: Puede sufrir una necrosis de coagulacin focal o diseminada o mostrar una hemorragia subendocrdica y/o necrosis en bandas de contraccin (captulo 12) o Riones: Lesin isqumica tubular extensa o necrosis tubular aguda (captulo 20) o Pulmones: Slo afectados por el shock sptico, denominado pulmn de shock. o Glndulas suprarrenales: Deplecin de los lpidos de las clulas corticales. o Tracto gastrointestinal: Hemorragias mucosas parcheadas y necrosis, enteropatas hemorrgicas. o Hgado: Cambio graso y necrosis hemorrgica central. Clnica: En el shock hipovolmico y cardiognico, el paciente presenta hipotensin, pulso dbil, taquicardia y una piel ciantica, fra y pegajosa. Sin embargo, en el shock sptico, la piel puede estar inicialmente caliente y enrojecida debido a la vasodilatacin perifrica.
38 o Enfermedades ms frecuentes:
Enfermedades autosmicas dominantes Sistema Enfermedad Nervioso Enfermedad de Huntington Neurofribromatosis Distrofia miotnica Esclerosis tuberosa Urinario Enfermedad renal poliqustica Gastrointestinal Poliposis colnica familiar Hematopoytico Esferocitosis hereditaria Enfermedad de vos Willebrand Esqueltico Sndrome de Marfan Sndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes) Osteognesis imperfecta Acondroplasia Metablico Hipercolesterolemia familiar Porfiria intermitente aguda
Enfermedades autonmicas recesivas: o Caractersticas: No suele haber un padre afectado, ya que comnmente son portadores Afecta por igual a hombres y mujeres Penetrancia: Frecuentemente completa Incidencia: 25% Recurrencia: 25% No presenta expresividad variable El inicio suele presentarse precozmente Existen saltos generacionales o Enfermedades ms frecuentes:
Enfermedades autosmicas recesivas Sistema Enfermedad Metablico Fibrosis qustica Fenilcetonuria Galactosemia Homocistinuria Enfermedades por almacenamiento lisosomales Deficiencia de a1-antitripsina Enfermedad de Wilson Hemocromatosis Enfermedades por almacenamiento de glucgeno Hematopoytico Anemia de clulas falciformes Talasemias Endcrino Hiperplasia suprarrenal congnita Esqueltico Sndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes) Alcaptonuria Nervioso Atrofias musculares neurognicas Ataxia de Friedreich Atrofia muscular espinal
o Caractersticas: Generalmente no hay un padre afectado Afecta ms a hombres que a mujeres Penetrancia: Frecuentemente completa Incidencia: Depende del caso
No presenta expresividad variable El inicio suele presentarse precozmente Existen saltos generacionales
Bases bioqumicas y moleculares de las enfermedades monognicas: Defectos enzimticos: Las mutaciones pueden darse debido a la sntesis de una enzima defectuosa o una actividad desminuida o a una cantidad reducida de una enzima normal. Las consecuencias bioqumicas pueden dar lugar a: o Acumulacin de sustrato: Dependiendo del lugar de bloqueo, puede acompaarse de acumulacin del precursor, los productos de vas intermediarias o productos de vas alternativas, los cuales, si dicha acumulacin es txica puede producir lesin. o Bloqueo metablico y cantidad disminuida del producto final: Que puede ser necesario para el funcionamiento normal. o Fracaso en la inactivacin de un sustrato que lesiona los tejidos Defectos en los receptores y sistemas de transporte Alteraciones en la estructura funcin o cantidad de protenas no enzimticas Reacciones adversas a frmacos determinadas genticamente
La probabilidad de que 2 gemelos idnticos estn afectados es del 20 al 40%. El riesgo de recurrencia de la anomala depende de embarazos posteriores, depende de la evolucin de embarazos previos. Luego de 1 nio afectado, el riesgo del 2 es del 7% y despus de 2 nios afectados, el riesgo sube hasta casi el 9% para un posible futuro 3 hijo. A diferencia de las enfermedades mendelianas, muchas de las cuales son infrecuentes, el grupo multifactorial incluye algunas de las enfermedades ms comunes de las que padecen los seres humanos. 40 o Enfermedades ms frecuentes:
Enfermedades Multifactoriales Enfermedad Captulo Labio leporino y/o fisura palatina 10 Cardiopata congnita 12 Cardiopata coronaria 12 Hipertensin 11 Gota 27 Diabetes mellitus 24 Estenosis pilrica 17
Alteraciones Morfolgicas: Deleciones: Prdida de una porcin de un cromosoma. o Intersticiales: Prdida de una porcin del cromosoma, dada por 2 roturas dentro del brazo, seguida de la fusin de los extremos fracturados. o Terminales: Prdida de un telmero por 1 corte. o Cntricas: Afectan al centrmero. o Acntricas: No afectan al centrmero. Cromosoma en anillo: Es una forma especial de delecin en la cual se produce la rotura de ambos extremos de un cromosoma con fusin de los extremos daados. Inversin: Doble rotura dentro de un nico cromosoma con reincorporacin invertida de los segmentos. o Paracntrica: Afecta slo al brazo o Pericntrica: Afecta a los 2 brazos Isocromosomas: Se produce cuando se pierde un brazo de un cromosoma y el brazo que queda est duplicado, lo que da lugar a un cromosoma formado por 2 brazos cortos slo, o por 2 brazos largos. Translocacin: Cuando un segmento del cromosoma es transferido a otro. o Translocacin recproca equilibrada: Existen roturas nicas en uno de los cromosomas con intercambio de material. o Translocacin Robertsoniana: Se da en cromosomas acrocntricos, en las cuales las roturas se producen cerca de los centrmeros de cada cromosoma, para luego formar 1 cromosoma muy largo, formado por los 2 brazos
largos, y otro muy corto, formado por los 2 brazos cortos, que eventualmente se pierde. La prdida no es tan importante ya que estos brazos poseen informacin gentica redundante (RNA ribosomal) o Retroposicional: RNA se transcribe inversamente en el ADN o Duplicatoria: Dada por la duplicacin de un fragmento, la cual su copia se transfiere a otra porcin de ADN. Enfermedades ms frecuentes que afectan a los autosomas: Trisoma 21: Sndrome de Down o Incidencia: 1 de cada 700 nacimientos 1 de cada 1550 si la madre es menor de 20 aos. 1 de cada 25 si la madre es mayor de 45 aos. o Cariotipos: Tipo trisoma 21 (95%): 47,XX, +21 Tipo translocacin (4%): 46,XX,der(14;21)(q10;q10), +21 Tipo mosaico (1%): 46 XX/47,XX, +21 o Manifestaciones Clnicas: Externas: Aplanamiento facial. Hendiduras palpebrales oblicuas. Pliegues epicndricos. Hipotona Surco simiesco Abundante piel en el cuello
Abduccin de la cadera limitada Pie en mecedora Neurolgicas: Retraso mental Otras Defectos cardacos congnitos Malformaciones renales Trisoma 13: Sndrome de Patau o Incidencia: 1 de cada 15000 nacimientos o Cariotipos: Tipo trisoma 13: 47,XX, +13 Tipo translocacin: 46,XX, +13,der(13;14)(q10;q10) Tipo mosaico: 46,XX/47,XX,+13 o Manifestaciones Clnicas: Externas: Microcefalia Microftalmia Polidactilia Labio leporino y fisura palatina Pie en mecedora Otras Defectos cardacos Hernia umbilical Defectos renales Sndrome de delecin del cromosoma 22q11.2: Comprende un pequeo espectro de enfermedades que derivan de una delecin pequea de la banda 11.2 del brazo largo del cromosoma 22. o Incidencia: 1 de cada 4000 nacimientos o Manifestaciones Clnicas: Sndrome de DiGeorgeg Hipoplasia tmica (inmunodeficiencia de clulas T) Hipoplasia paratifoidea (hipocalcemia) 42 Malformaciones faciales leves Sndrome velocardiofacial Dismorfia facial (nariz prominente, retrognatia) Fisura palatina Anomalas cariovasculares Problemas de aprendizaje Enfermedades ms frecuentes que afectan a los cromosomas sexuales o Datos a tomar en cuenta: Con respecto al cromosoma X Slo 1 cromosoma X es activo genticamente. El otro cromosoma X, ya sea de origen materno o paterno, experimenta una heteropicnosis y se vuelve inactivo. La inactivacin del cromosoma X materno o paterno se produce de forma aleatoria entre todas las clulas del blastocisto aproximadamente hacia el da 16 de vida embrionaria. La inactivacin del mismo cromosoma X persiste en todas las clulas derivadas de cada clula precursora. Las mujeres normales son mosaicos y tienen 2 poblaciones de clulas. El cromosoma inactivo se observa en un ncleo en interfase, como una pequea masa teido de color oscuro en contacto con la membrana nuclear, conocida como corpsculo de Barr o cromatina X. La base molecular de la inactivacin del cromosoma implica un gen especial denominado Xist,
cuyo producto es un ARN no codificador que cubre al cromosoma X inactivo e inicia un proceso de silenciado. Muchos genes del cromosoma X metilado escapan de la inactivacin. Con respecto al cromosoma Y Independientemente del nmero de cromosomas X, la presencia de un nico cromosoma T determina el sexo masculino. Con respecto a las enfermedades de los cromosomas sexuales En general, causan problemas crnicos sutiles relacionados con el desarrollo sexual y la fertilidad. Suelen ser difciles de diagnosticar en el nacimiento, y muchos se reconocen por primera vez en el momento de la pubertad. En general, cuanto mayor es el nmero de cromosomas X, tanto en el varn como en la hembra, mayor es la posibilidad de retraso mental. Sndrome de Klinefelter: Hipogonadismo masculino que ocurre cuando existen 2 o ms cromosomas X y uno o ms cromosomas Y. o Incidencia: 1 de cada 500 nacimientos de varones o Cariotipos: Tipo trisoma (82%): 47,XXY Tipo mosaicismo normal/trisoma: 46,XY/47,XXY Tipo mosaicismo trisoma/tetrasoma: 47,XXY/48,XXXY o Manifestaciones Clnicas: Externas: Aumento de la longitud entre la planta de los pies y el pubis Aspecto corporal eunucoide Testculos atrficos pequeos Generalmente pene pequeo Falta de caractersticas sexuales secundarias masculinas (voz grave, vello facial y corporal, distribucin romboidal del vello pbico, predomino del ancho biacromial, etc) Puede haber ginecomastia Reproductivas: Espermatognis reducida o infertilidad En algunos casos los tbulos testiculares estn atrofiados y sustituidos por tractos colgenos hialinos rosados y pueden intercalarse o no, con tbulos aparentemente normales En otros casos los tbulos parecen embrionarios, formados por cordones de clulas Otras CI usualmente menor al normal. Mayor probabilidad de desarrollar cncer de mama. Mayor probabilidad de desarrollar lupus eritematoso.
*recientes estudios sugieren la verdadera monosoma del cromosoma X no es compatible con la vida, sugiriendo que
todos los pacientes con Sndrome de Turner tendran grados diferentes de mosaicismos.
o Manifestaciones Clnicas: Externas: En la lactancia presentan edema del dorso de las manos y pies y en la nuca Cuello palmeado (producto del edema de nuca) Implantacin del pelo posterior baja Baja talla Trax ancho y pezones separados Cbito valgo Nevus pigmentado En la pubertad no se presentan los caracteres sexuales secundarios (genitales infantiles, escaso vello pbico) Cardiovasculares: Puede haber coartacin de aorta Puede haber vlvula artica bicspide Reproductivas: Amenorrea primaria Cintillas ovricas (bandas fibrosas atrficas) Hermafroditismo verdadero: Supone la presencia de tejido ovrico y testicular. o Incidencia: Extremadamente raro o Cariotipo: Aparentemente normal*: 46,XX Mosaicismo: 46,XX/46,XY *Existen pruebas de la presencia del gen SRY en el cariotipo aparentemente normal, el cual desencadenara el desarrollo
testicular en principio que luego no puede continuar por la ausencia del resto de los genes del cromosoma Y. Tambin se han descubierto translocaciones del cromosoma Y a autosomas.
o Manifestaciones Clnicas: En algunos casos existe un testculo de un lado y un ovario del otro, en otros casos existen tejidos ovrico y testicular combinados (ovotestes). Pseudohermafroditismo femenino: o Cariotipo: 46,XX o Causas: Exposicin excesiva e inapropiada a esteroides andrognicos durante una etapa precoz de la gestacin, derivados habitualmente de las glndulas suprarrenales fetales, afectadas por una hiperplasia suprarrenal congnita, que se transmite como un rasgo autosmico recesivo. o Manifestaciones Clnicas: Gnadas y rganos genitales internos femeninos, rganos genitales externos ambiguos o virilizados. Pseudohermafroditismo masculino: o Cariotipo: 46,XY o Causas: Defectos determinados genticamente en la sntesis y/o la accin de los andrgenos. La forma ms frecuente es el sndrome de insensibilidad completa a los andrgenos, debida a mutaciones en el gen del receptor de andrgeno, localizado en Xq11-Xq12, enfermedad recesiva ligada al cromosoma X. o Manifestaciones Clnicas: Poseen testculos, pero sus conductos genitales o los genitales externos estn incompletos en cuanto a su diferenciacin con el fenotipo masculino. 44
o Incidencia: 1 de 1550 varones y 1 de 8000 mujeres. o Causas: Mltiples repeticiones nucleotdicas de CGG (200 - 4000) en la regin no promotora del gen FMR-1 (gen del retraso mental familiar) ubicado en Xq27.3. Esto causa metilacin de la regin no promotora que se extiende a la regin traductora, dando lugar a su supresin transcripcional. La ausencia de la protena del retraso mental familiar (FMRP), importante mediador de la sinapsis en neuronas, provocar retraso mental, entre otros sntomas. o Transmisin: La paradoja de Sherman dice que el riesgo de efectos fenotpicos, depende de la posicin del individuo en el rbol genealgico. Por ejemplo El 20% de los varones que poseen mutacin, son clnicamente normales. Estos transfieren el trastorno a sus nietos, con 40% de incidencia, a travs de sus hijas mujeres tambin clnicamente normales. Sin embargo sus hijos slo poseen un 9% de incidencia. Esto se explica por la siguiente serie de hechos: En la poblacin normal el nmero de repeticiones CGG es entre 10 y 55 Los hombres y las mujeres portadoras generalmente tienen entre 55 y 200 repeticiones o expansiones llamadas premutaciones, y son clnicamente normales Los individuos afectados tienen entre 200 y 4000 repeticiones o mutaciones completas. Durante el proceso de ovognesis, pero no de espermatognesis, se puede dar amplificacin de la repeticin del triplete Entonces slo las premutaciones se pueden expandir a travs de la madre y no del padre, dando lugar a mutaciones verdaderas en futuras generaciones Otro dato extra que es que aproximadamente el 50% de las mujeres portadoras estn afectadas, por la lyonizacin desfavorable (mayor cantidad de clulas en las que el cromosoma X sano se inhibe). o Manifestaciones Clnicas: Neurolgicas: Retraso mental, (CI entre 20 y 60) Externas: Cara larga Mandbula grande Orejas evertidas grandes Macroorquidia Articulaciones hiperextensibles Otras enfermedades con repeticiones de nucletidos inestables: Resumen de enfermedades por repeticin de trinucletidos
Enfermedad Gen Locus Protena Repeticin Normal Enfermedad
Expansiones que afectan a regiones no codificantes Sndrome X frgil FMRI (FRAXA) Xq27.3 FMRP CGG 6-53 60-200 (pre); > 230 (completo) Ataxia de Friederich X25 19q13-21.1 Frataxina GAA 7-34 34-80 (pre); > 100 (completo) Distrofia miotnica DMPK 91q13 Proteinasa de la distrofia miotnica (DMPK) CTG 5-37 50 Expansiones que afectan a regiones codificantes Atrofia muscular espinobulbar (enfermedad de Kennedy) AR Xq13-21 Receptor de andrgeno CAG 9-36 38-62 Enfermedad de Hungtington HD 4p16..3 Hungtingtina CAG 6-35 36-121 Atrofia dentatorrubralPalidoluisiana (sndrome de Haw river DRLA 12p13.31 Atrofina-1 CAG 6-35 49-88 Ataxia espinocerebelosa tipo 1 SCA1 6p23 Ataxina-1 CAG 6-44 39-82 Ataxia espinocerebelosa tipo 2 SCA2 12q24.1 Ataxina-2 CAG 15-31 36-63 Ataxia espinocerebelosa tipo 3 (Enfermedad de MachadoJoseph) SCA3 14q32.1 Ataxina-3 CAG 12-40 55-84 Ataxia espinocerebelosa tipo 6 SCA6 19p13 Subunidad 1a del canal de
calcio dependiente del voltaje CAG 4-18 21-33 Ataxia espinocerebelosa tipo 7 SCA7 3p12-13 Ataxina-7 CAG 4-35 37-306
o Expansiones que afectan a regiones no codificantes: La mutacin se manifiesta por ausencia de transcripcin debido a la metilacin del gen. Afectan diferentes sistemas. o Expansiones que afectan a regiones codificantes: Se suele expandir el triplete CAG produciendo traducciones poliglutamina, dando lugar a un aumento txico de la funcin de la protena. Se asocian a enfermedades neurodegenerativas que aparecen a mediana edad.
o Causa: Delecin del (15)(q11.2q13) materno. Mosaicismo Gonadal: Se debe a una mutacin en el cigoto, de las clulas destinadas a formar las gnadas. Es decir que mientras que las clulas somticas del individuo son normales, los gametos producidos por dicho individuo portarn mutaciones, que se transmitirn a futuras generaciones.