Click Chemistry

Henrique de Castro Silva Junior 201164018-9 Qumica orgnica III Authur Eugen Kummerle

Sumrio
Karl Barry Sharpless.............................................................................................................................3 O que Click Chemistry?.....................................................................................................................3 Reaes Click Chemistry......................................................................................................................4 Reao de Diels-Alder:....................................................................................................................4 Fatores que favorecem a reao de Diels-Alder..............................................................................6 Estereoqumica da reao de Diels-Alder.......................................................................................6 1 - A reao de Diels-Alder estereoespecfica. A adio uma reao sin e a configurao do dienfilo mantida................................................................................................................6 2 - O dieno, por necessidade, reage em s-cis em vez de na configurao s-trans.....................7 3 A reao de Diels-Alder ocorre, primariamente, num modo endo em vez de exo quando a reao cineticamente controlada..............................................................................................7 Reao de Huisgen...............................................................................................................................7 Aspectos mecansticos da reao "click"........................................................................................8 Reatividade dos substratos na reao "click"................................................................................10 Aplicaes da reao "click".........................................................................................................10 Bibliografia.........................................................................................................................................11

Karl Barry Sharpless

Sharpless nasceu na Filadlfia. Ele se formou pela Friends' Central School em 1959 e continuou seus estudos no Dartmouth College (1963) obtendo seu Ph.D pela Universidade Stanford em 1968. Continuou os trabalhos de ps-doutorado na Universidade de Stanford e na Universidade de Harvard. Ele possui diploma honorrio da Universidade Tcnica de Munique. Sharpless foi professor do Instituto de Tecnologia de Massachusetts e da Universidade de Stanford. Atualmente, possui o professorado de qumica W. M. Keck do Scripps Research Institute. Em 2001 ele ganhou metade do Prmio Nobel de Qumica por seu trabalho em reaes de oxidao estereosseletivas (epoxidao de Sharpless, deidroxilao assimtrica de Sharpless, oxiaminao de Sharpless). A outra metade do prmio do ano foi compartilhado entre William S. Knowles e Noyori Ryoji (por seu trabalho em hidrogenao estereosseletiva). Sharpless tambm epoxidou com sucesso (usando cido tartrico racmico) uma bola de C-86 Buckminster Fulereno usando p-cresol como solvente. Atualmente, ele passa muito do seu tempo promovendo a click chemistry.

O que Click Chemistry?

O Click Chemistry, em vez de uma reao especfica, pode ser melhor compreendido como uma filosofia qumica, que visa produzir reaes de forma rpida e confivel a partir da unio de pequenas unidades. Este mtodo se inspira no fato de que a prpria natureza produz substncias mais complexas unindo pequenas unidades modulares. Apesar de o conceito ter sido descrito em 1933 por Linus Pauling, foi completamente explicado apenas em 2001 pelo qumico americano Karl Barry Sharpless. Uma reao, Click Chemistry, preferencialmente, deve: ser modular; ter ampla utilidade; dar rendimentos muito elevados; gerar somente produtos secundrios inofensivos; ser estereoespecfica; ser fisiologicamente estvel; exibir uma grande fora termodinmica diretriz > 84 KJ/mol a fim de favorecer a reao com um nico produto ter grande eficincia atmica1 ter condies de reao simples; usar materiais iniciais e reagentes facilmente disponveis; no usar solvente ou usar um solvente que seja benigno e facilmente removvel (preferencialmente gua) gerar produtos simples que sejam facilmente isolados por mtodos no cromatogrficos (cristalizao ou destilao)

O processo deve:

1 A taxa de eficincia atmica medida como (massa de tomos no produto)/(massa de tomos nos reagentes).

Em sistemas biolgicos e bioqumicos, protenas so feitas a partir da repetio de unidades de aminocidos e acares so feitos a partir da repetio de unidades de monossacardeos 2. As unidades conectantes so baseadas em ligaes carbono-heterotomo C-X-C, em vez de ligaes carbonocarbono. Alm disso, enzimas asseguram que os processos qumicos podem superar grandes obstculos de entalpia por uma srie de reaes, cada uma requerendo apenas uma pequena quantidade de energia. Imitar a natureza em sntese orgnica essencial na descoberta de novos frmacos dado o grande nmero de estruturas possveis. Em 1996 calculou-se o tamanho do conjunto de candidatos a frmacos em 1063, com base na suposio de que um candidato consiste em menos de 30 tomos diferentes do hidrognio, pesa menos de 500 daltons3, constitudo por tomos de hidrognio, carbono, nitrognio, oxignio, fsforo, enxofre, cloro e bromo, estvel temperatura ambiente e estvel ante oxignio e gua. O Click Chemistry em combinao com a qumica combinatria, High-throughput screening4 e construo de bibliotecas qumicas5 acelera a descoberta de novas drogas fazendo cada reao em vrias etapas de snteses rpidas, eficientes e previsveis. Muitos dos critrios usados no Click Chemistry so subjetivos, e mesmo se critrios mensurveis e objetivos pudessem ser estabelecidos, improvvel que uma reao seja perfeita para qualquer situao e aplicao. No entanto, muitas reaes que se encaixam no conceito melhor do que outras foram identificadas.

Reaes Click Chemistry

Neste trabalho especfico, abordaremos duas reaes apresentadas at o presente nas aulas de Qumica Orgnica III, a Reao de Diels-Alder e a Cicloadio de Huisgen.

Reao de Diels-Alder:
Em 1929, dois qumicos alemes, Otto Diels e Kurt Alder, desenvolveram uma reao de cicloadio 1,4 de dienos que, desde ento, levou seus nomes. A reao provou ser de versatilidade tal e de to grande utilidade sinttica que Diels e Alder receberam o Prmio Nobel de Qumica em 1950. Em uma Reao de Diels-Alder, um dieno conjugado reage com um composto contendo uma ligao dupla carbono-carbono. O ltimo composto chamado dienfilo porque ele ama6 um dieno.

2 So carboidratos no polimerizados, por isso, no sofrem hidrlise. Possuem em geral entre trs e sete tomos de carbono. O termo inclui aldoses, cetoses, e vrios derivados, por oxidao, desoxigenao, introduo de outros grupos substituintes, alquilao ou acilao das hidroxilas e ramificaes. 3 A unidade de massa atmica, ou dalton uma unidade de medida de massa utilizada para expressar a massa de partculas atmicas 4 High-throughput screening (HTS) um mtodo de experimentao cientfica, especialmente usado na descoberta de medicamentos e relevantes para as reas de biologia e qumica. Usando robtica, processamento de dados e software de controle, dispositivos de manipulao de lquidos, e detectores sensveis, High-Throughput Screening permite que um pesquisador conduzir rapidamente milhes de qumica, gentica ou dos testes farmacolgicos. Atravs deste processo pode-se rapidamente identificar compostos ativos, anticorpos ou genes que modulam uma via biomolecular particular. Os resultados destas experincias proporcionar pontos de partida para a concepo de medicamentos e para a compreenso da interao ou papel de um processo particular bioqumica em biologia. 5 Uma biblioteca qumica ou biblioteca de compostos uma coleo de produtos qumicos armazenados, geralmente utilizados, em ltima anlise, em high-throughput screening (alto rendimento de rastreio) ou no fabrico industrial. A biblioteca qumica pode consistir, em termos simples, de uma srie de produtos qumicos armazenados. Cada produto qumico tem informaes associadas armazenada em algum tipo de base de dados, com detalhes como a estrutura qumica, a pureza, a quantidade, e as caractersticas fsico-qumicas do composto. 6 Filo, do grego, ama.

Exemplo prtico da Reao de Diels-Alder a que ocorre quando 1,3-butadieno e anidrido malico so aquecidos juntos a 100 C. O produto obtido quantitativo e chega a um rendimento de aproximadamente 100%

Na reao de Diels-Alder, duas novas ligaes so formadas s custas de duas ligaes do dieno e do dienfilo. O aduto7 contm um novo anel de seis carbonos com uma dupla ligao. Uma vez que ligaes so mais fortes do que ligaes , a formao do aduto favorecida energeticamente, entretanto, a maioria das reaes de Diels-Alder so reversveis. Outro exemplo a preparao de um intermedirio na sntese do anticancergeno Taxol (paclitaxel) por K. C. Nicolaou (Scripps Research Institute and the University of California, San Diego ):

7 Um aduto (do latim adductus, "atrado") o produto da adio direta de duas ou mais molculas diferentes, resultando em um nico produto de reao contendo todos os tomos de todos os componentes iniciais.

Fatores que favorecem a reao de Diels-Alder

Alder, originalmente, disse que a reao de Diels-Alder favorecida pela presena de grupos retiradores de eltrons no dienfilo e de doadores de eltrons no dieno. O anidrido malico, um dienfilo muito potente, tem dois grupos carbonila doadores de eltrons adjacentes dupla ligao. O til efeito de grupos liberadores de eltrons em dienos pode, tambm, ser demonstrado; 2,3-dimetil1,3-butadieno, por exemplo, quase cinco vezes mais reativo em reaes de Diels-Alder do que o 1,3-butadieno. Os grupos metila, indutivamente, liberam densidade eletrnica, exatamente como os grupos alquila ao estabilizar um carboction (embora nenhum carboction esteja envolvido aqui). Quando 2,3-dimetil-1,3-butadieno reage com propenal a apenas 30 C, o aduto obtido quantitativamente.

Pesquisas (por C. K. Bradsher da Duke University ) tm mostrado que a localizao dos grupos doadores e receptores de eltrons no dienfilo e no dieno podem ser invertidas sem reduzir o rendimento do aduto. Alm do uso de dienos e dienfilos que tm comportamentos eletrnicos complementares (doadores/receptores), outros fatores so capazes de melhorar ainda mais a taxa de rendimento das reaes de Diels-Alder, como anta temperatura e alta presso. Outro mtodo muito usado a catlise atravs de um cido de Lewis. A seguinte reao um dentre muitos exemplos em que adutos de Diels-Alder formam-se prontamente temperatura ambiente na presena de um cido de Lewis catalisador.

Estereoqumica da reao de Diels-Alder

1 - A reao de Diels-Alder estereoespecfica. A adio uma reao sin e a configurao do dienfilo mantida.

2 - O dieno, por necessidade, reage em s-cis em vez de na configurao s-trans

Reaes na conformao s-trans, se ocorressem, produziriam um anel de seis membros com uma ligao trans dupla altamente tensionada. Este caminho da reao de Diels-Alder nunca foi observado.

Dienos cclicos, nos quais as ligaes duplas so mantidas na conformao s-cis so altamente reativos em rreaes de Diels-Alder. O ciclopentadieno, por exemplo, reage com o anidrido malico para gerar o seguinte aduto quantitativamente:

O ciclopentadieno to reativo que, temperatura ambiente, reage consigo mesmo lentamente, numa reao de Diels-Alder:

A reao, entretanto, reversvel. Quando o diciclopentadieno destilado ele se dissocia em dois equivalentes molares de ciclopentadieno.

3 A reao de Diels-Alder ocorre, primariamente, num modo endo em vez de exo quando a reao cineticamente controlada.

Endo e exo so termos usados para designar a estereoqumica de anis de ponte, como o biciclo[2,2,1]heptano. O ponto de referncia a ponte mais longa (a ponte de dois carbonos): um grupo que anti em relao ponte mais longa dito exo e caso esteja do mesmo lado dito endo.

Reao de Huisgen
Dentre as reaes compreendidas nesse universo "click chemistry" proposto por Sharpless, o exemplo perfeito e que hoje comumente tratado como reao "click" a cicloadio (C) 1,3-dipolar entre um alcino terminal (A) e uma azida orgnica (A) catalisada por cobre (Cu(I)), com formao regioespecfica de 1,2,3-triazis-1,4-dissubstitudos, tambm conhecida como reao CuAAC. O 1,2,3-triazol um heterociclo de origem exclusivamente sinttica, no ocorrendo na natureza. Um dos mtodos clssicos para sua obteno a cicloadio trmica 1,3-dipolar envolvendo azidas orgnicas e alcinos terminais ou internos. Originalmente observada por Michael, em 1893, e desenvolvida por Huisgen, em 1967, esta reao concertada apresenta vrios problemas como a necessidade de longos tempos reacionais e de altas temperaturas. Alm disso, apresenta baixos rendimentos e h formao de uma mistura de regioismeros triazlicos 1,4 e 1,5-dissubstitudos quando alcinos assimtricos esto envolvidos:

A aplicabilidade desta reao comeou a mudar quando estudos realizados concomitantemente pelos grupos de Meldal e de Sharpless, em 2002, mostraram que a utilizao de Cu(I) acelerava a reao de forma surpreendente, com um aumento na taxa de velocidade na ordem de 7 vezes. Alm disso, a reao nestas condies levava formao exclusiva do regioismero 1,4-dissubstitudo.5,6 Em relao ao mtodo clssico de cicloadio 1,3-dipolar de Huisgen, a reao na presena de cobre utilizava condies muito mais brandas, resultava em rendimentos muito altos e era de fcil elaborao. Alcinos e azidas so facilmente preparados em laboratrio e esto entre os grupos funcionais mais inertes em diversas condies de reao e mesmo em ambientes aquosos. Assim, uma reao envolvendo estes dois grupos funcionais pode ocorrer facilmente mesmo na presena de outros grupos reativos nas molculas envolvidas. O heterociclo triazlico obtido na reao muito estvel e tem similaridade com a funo amida encontrada na natureza. Todas estas condies reunidas fizeram com que a cicloadio de Huisgen "revigorada" pela presena de cobre tenha se tornado uma das reaes mais utilizadas atualmente por muitos grupos de pesquisa em estratgias de sntese de 1,2,3triazis 1,4-substitudos, tendo se tornado, portanto, o prottipo da qumica "click" e, como j citado, recebido o nome comum de reao "click". A impressionante velocidade com que esta reao tem sido empregada em vrias reas de pesquisa, alm da sntese orgnica, um indicador claro do seu amplo potencial de aplicao.

Aspectos mecansticos da reao "click"

Como j mencionado, a presena de Cu(I) muda drasticamente a velocidade da formao do 1,2,3triazol. Isso se deve alterao do mecanismo e do caminho da reao. A exata funo do cobre nesta reao tem sido objeto de estudo de vrios pesquisadores nos ltimos 10 anos e vrias discusses so encontradas na literatura. A reao trmica de Huisgen para a formao destes heterociclos altamente exotrmica (DH entre -50 e -65 Kcal mol-1), mas a sua alta energia de ativao (aproximadamente 25 Kcal mol-1 para a reao entre propino e azida de metila) resulta em velocidades de reao muito baixas para reagentes no ativados, mesmo em altas temperaturas. Alm disso, desde que as diferenas de energia entre os orbitais de fronteira HOMO e LUMO de azidas e alcinos so de magnitude similares, os mecanismos operando por dipolo-HOMO e dipolo-LUMO ocorrem simultaneamente nestas reaes, produzindo misturas regioisomricas de triazis. A presena de cobre, no entanto, transforma o mecanismo concertado em uma sequncia de rpidas etapas envolvendo intermedirios polares cujas estruturas definem a regioespecificidade da reao e cujas energias de formao determinam a velocidade da reao. De forma bastante simplificada na presena de Cu(I) ocorre a formao inicial do acetileto do metal (a), que se complexa tambm ao nitrognio nucleoflico da azida (b), favorecendo o ataque do carbono do tipo b-vinilidnico do acetileto de Cu(I) ao nitrognio eletroflico terminal da azida orgnica, com formao da primeira ligao C-N e obteno do metalociclo instvel (c). Apesar de intrigante, as primeiras propostas mecansticas envolvendo intermedirios de cobre mononucleares defendiam a existncia deste metalociclo pouco comum, sendo que Fokin e colaboradores mostraram, por meio de clculos tericos de densidade funcional, que a estrutura otimizada do mesmo possua um ngulo entre as ligaes Cu=C=C de 134,9. A contrao do anel leva formao do triazolila de cobre (d), que sofre protonlise para formao do 1,2,3-triazol 1,4-dissubstitudo (e).

Embora este mecanismo simplificado esclarea as etapas elementares envolvendo formao e quebra de ligaes, inmeras consideraes tericas e experimentais obtidas at o momento mostram que a reao muito mais complexa do que isso e deve envolver intermedirios de cobre dinucleares. Uma proposta mais detalhada aceita atualmente est representada pelo ciclo cataltico. Clculos tericos indicam que a complexao p entre o Cu(I) e o alcino terminal diminui o pKa do hidrognio para 9,8 unidades, o que possibilita a desprotonao em um sistema aquoso sem a necessidade de se adicionar base, facilitando a formao do acetileto de cobre (2 e 3). Existem vrias discusses sobre a natureza deste intermedirio e evidncias indicam que podem estar envolvidos dois centros metlicos, um ou dois alcinos ligantes e outros ligantes mais lbeis que competem com a ligao com a azida. Como citado anteriormente, aps a formao do acetileto de cobre (2 e 3) ocorre a complexao com a azida, gerando o complexo azida-acetileto (4). A proporo 1:1 de azida/alcino no intermedirio (4) foi sugerida experimentalmente por Sun e Wu por meio da anlise da reao por infravermelho, porm esto descritas outras propostas estruturais. Neste intermedirio o cobre tem um efeito sinrgico nos stios reativos, tornando o nitrognio terminal da azida mais eletroflico e o carbono do tipo b-vinilidnico mais nucleoflico, o que favorece o ataque para formao do metalociclo (5). Esta etapa, que endotrmica e define a regioespecificidade da reao, tem energia de ativao (Ea) calculada de aproximadamente 15 kcal mol-1, que menor do que a Ea para a reao no catalisada (cerca de 26 kcal mol-1). Isto explica o grande aumento da velocidade da reao quando comparado com o processo trmico. Embora o metalociclo (5) tenha sido proposto em vrios trabalhos com apenas uma espcie metlica, diversos pesquisadores sugerem que a ciclizao ocorra com dois centros metlicos. Em seguida, ocorre a contrao do anel por uma associao transanular do par de eltrons no ligantes do N-1 com o orbital antiligante de C-5 fornecendo o triazolila de cobre (6-7). Este intermedirio pode ser isolado quando esto presentes grupos protetores volumosos nos substratos. Na ltima etapa do mecanismo ocorre a protonao do intermedirio triazola de cobre (67) com a formao do produto final (8) e regenerao do catalisador. Esta protonao pode ocorrer por meio da interao com uma base protonada ou com o prprio solvente, porm a presena de outros eletrfilos pode levar formao de 1,2,3-triazis-1,4,5-trissubstitudos.

Reatividade dos substratos na reao "click"

O crescimento vertiginoso que a reao "click" vem experimentando em seu escopo e popularidade, desde 2002, gera uma necessidade de aprimorar o conhecimento sobre a mesma e um maior controle sobre o processo. A despeito dessa necessidade, investigaes sistemticas sobre os efeitos dos substituintes na reatividade dos substratos so raras. Os dados obtidos da literatura, at o presente, revelam que a reatividade das alquilazidas depende tanto das propriedades eletrnicas dos substituintes quanto do efeito estrico conferido por estes. De modo geral, as reaes mostram-se mais rpidas quando as azidas envolvidas apresentam grupos retiradores de eltrons em sua estrutura e menor impedimento estrico. Azidas primrias e secundrias no apresentam grande diferena de reatividade para formao de triazis, mas azidas tercirias no o fazem com facilidade, revelando a influncia do fator estrico na coordenao terminal deste grupo com o cobre, para formao do estado de transio da reao. Alcinos contendo grupos -carbonlicos so mais reativos que aqueles contendo apenas grupos alquila, os quais, por sua vez, tm reatividade similar ou pouco menor que a de alcinos aromticos. O aumento do tamanho das cadeias tanto de alcinos quanto de azidas, como, por exemplo, nas reaes de bioconjugao envolvendo protenas e DNA, leva a um decrscimo da converso dessas reaes, revelando a importncia de fatores estricos, embora haja uma constante pesquisa e melhoria das condies para este tipo de reao. Outros grupos funcionais presentes nos solventes e substratos podem interferir na velocidade e no rendimento da reao. Como, por exemplo, substratos ou solventes contendo grupos nitrilas devem ser evitados uma vez que ocorre uma coordenao competitiva do grupo nitrila ao Cu(I) interferindo na formao do complexo alcino-Cu(I). Ateno especial tambm deve ser dispensada s azidas allicas substitudas do tipo 21, uma vez que estas so muito propensas ao rearranjo 1,3-sigmatrpico, podendo gerar misturas de produtos.

Aplicaes da reao "click"

Uma das primeiras aplicaes da reao CuAAC foi publicada h cerca de 9 anos por Meldal e colaboradores, que usaram a reao para sintetizar peptidotriazis em suporte slido. Inicialmente, peptdeos ligados a uma resina de PEGA800 foram funcionalizados com um alcino, na forma de grupos N-propinola terminal ou propargilglicina. Em seguida, uma grande variedade de azidas derivadas de acares, aminocidos e aminoalcois protegidos foi acoplada aos peptdeos. Essas reaes foram realizadas temperatura ambiente, em THF, e como fonte de cobre foi usado CuI na presena de DIPEA (N, N-di-isopropiletilamina), levando formao de 1,2,3-triazis em bons rendimentos como, por exemplo, os compostos 40 e 41:

Aps o sucesso obtido por este grupo de pesquisa na sntese de 1,2,3-triazis 1,4-dissubstitudos, as cicloadies entre alcinos e azidas catalisadas por Cu(I) passaram a ser amplamente utilizadas nas mais diversas reas de pesquisa, incluindo qumica medicinal, bioconjugao, qumica de materiais, qumica supramolecular, sntese de catalisadores, dentre outras.

Bibliografia
SOLOMONS, T. W. Graham; FRYHLE, Craig B. Organic Chemistry, 10 Ed. Editora Whiley. 2011 BRUICE, Paula Yurkanis, Organic Chemistry, 4 Ed. Editora Whiley, 2003 WADE, L. G., Organic Chemistry, 6 Ed. Pearson Prentice Hall, 2006 Scielo: A reao "click" na sntese de 1,2,3-triazis: aspectos qumicos e aplicaes; Luiza Baptista de Oliveira Freitas; Fernando Armini Ruela; Guilherme Rocha Pereira; Rosemeire Brondi Alves; Rossimiriam Pereira de Freitas, Leandro Jos dos Santos; http://dx.doi.org/10.1590/S010040422011001000012 Wikipedia: 1,3-Dipolar cycloaddition - http://en.wikipedia.org/wiki/1,3-dipolar_cycloaddition Clicl chemistry - http://en.wikipedia.org/wiki/Click_chemistry DielsAlder reaction - http://en.wikipedia.org/wiki/Diels-Alder_reaction Karl Barry Sharpless - http://en.wikipedia.org/wiki/K._Barry_Sharpless Organic Chemistry Portal: Click Chemistry - http://www.organic-chemistry.org