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De Hugo De Vries) a HUGO (Human Genome Organisation)

La pretensin de conocer los secretos de la vida es una antigua aspiracin del ser humano. En 1859 el libro El origen de las especies propona una explicacin del mecanismo de los cambios hereditarios y su influencia en la evaluacin de las poblaciones. En 1865 Gregor Mendel aporta el descubrimiento de las leyes de herencia. En sus experimentos propuso la idea original del gen, aunque l no los denomin genes, sino factores, y vendran a ser los responsables de la transmisin de los caracteres de padres a hijos (lo que ahora llamamos genotipo). El gen mendeliano es una unidad de funcin, estructura, transmisin, mutacin y evolucin que se distribuye ordenada y linealmente en los cromosomas El concepto de gen fue acuado en 1909 por Wilhelm Johannsen. El trmino ya contaba con otros antecedentes (adems de los elemente de Mendel): los determinantes de Weismann, los pangenes de De Vires o las gmulas del mismo Darwin. Precisamente fue la falta de cargas semnticas lo que llev a Johannsen a escoger esta sencilla y neutral palabra: gen. Para l, los genes seguan siendo unos entes tan hipotticos como para Mendel lo eran los elemente. A los genes solo se los conoca ad consequentiam. Diversos descubrimientos de gran importancia fueron poco a poco acotando la bsqueda. Los genes fueron denunciando su presencia: primero en el plasma germinal, en el ncleo de la clula, despus en los cromosomas y, finalmente, en el ADN. Hacia 1950, se impuso el concepto de gen como la cadena de ADN que dirige la sntesis de una protena. ste es un concepto que proporciona una naturaleza molecular o estructural al gen. El gen codifica protenas y debe tener una estructura definida por el orden lineal de sus tripletes. El gran descubrimiento de Watson y Crick(1953), la estructural de la molcula de ADN, pareci poner a la biologa a las puertas de la ya vieja meta: La determinacin de qu sean los genes. En su autobiogrfica narracin del descubrimiento, Watson nos cuenta la revelacin que pasara a la historia como el dogma central de la biologa molecular: En la pared sobe mi mesa pegu una hoja de papel en la que se lea ADNARNprotena. Las flechas no representaban reacciones qumicas sino que representaban la transferencia de informacin gentica de las secuencias de nucletidos en las molculas de ADN a las secuencias de aminocidos en las protenas. Este fue, posiblemente, el momento en el que la pregunta por el gen estuvo ms cerca y a la vez ms lejos de ser respondida. Ms cerca, porque ahora se conoca una entidad protagonista en los fenmenos de herencia, de estructura determinada y funcin biolgica conocida. Ms lejos, porque result que no haba objeto tal como el gen, no haba ningn conjunto de entidades discretas que pudieran relacionarse trmino a trmino con los rasgos externos hereditarios de un organismo. ALUMNO: Calviello Luis AO: 4 B INST. NUEVA POMPEYA 1

Materia: Adolescencia y salud Sin embargo, el proyecto no se abandon. Crick se dirigi en 1957 al Simposio de la Sociedad de Biologa Experimental, que ese ao se reuna en Cambridge, llamando a la frase escrita en el papel de su laboratorio el "Dogma Central". Segn Horace Judson en su libro "El octavo da de la creacin", la eleccin de la palabra "Dogma" se basaba en un ligero desconocimiento de Crick del significado del trmino, cuyo sentido real es "una idea para la cual no existe demostracin razonable". Crick le dijo a Judson: "Yo no saba qu significaba exactamente dogma... era slo un trmino para atraer la atencin". En el mismo simposio, Crick hizo pblica la "Hiptesis de secuencia", segn la cual el orden en que aparecen los aminocidos en cada protena est determinado por un cdigo simple, contenido en la secuencia de ADN del gen que "codifica" dicha protena. En los dos aos siguientes a la charla de Crick, rein la confusin en los intentos por definir los detalles del cdigo gentico; es decir, el lenguaje en el que estn escritas las instrucciones para determinar la secuencia de las protenas. El lenguaje del ADN estaba compuesto slo por cuatro letras, que deban traducirse a un lenguaje de veinte letras distintas, una por cada aminocido que entra a formar parte de las protenas. Era evidente que, por combinaciones de dos de las cuatro letras, slo se podan formar 16 palabras distintas, insuficientes para definir todos los aminocidos. Con tres letras, en cambio, existan 64 combinaciones, suficientes para codificar los diferentes aminocidos. Pero, funcionaba as la naturaleza? y qu tripletes especficos de bases nitrogenadas en el ADN codificaban cada aminocido? La elucidacin del cdigo gentico debe gran parte de su xito inusitadamente rpido a Marshall Warren Nirenberg y Johann Mathei, que trabajaban en los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) cerca de Washington D.C. Trabajando con un "sistema de sntesis proteica libre de clulas", recientemente publicado por Paul Zamecnik, descubrieron que cuando se aada a su sistema la enzima ribonucleasa, una enzima que destruye el ARN, pero no el ADN, la sntesis de protenas se detena inmediatamente; por el contrario, la adicin de una desoxirribonucleasa, que destrua slo el ADN, no impeda la sntesis hasta despus de unos 30 minutos. Esto confirmaba experimentalmente el "Dogma Central", ejerciendo el ARN el papel de mensajero entre el ADN y las protenas. Providencialmente, el jefe de su laboratorio era Len Heppel, quien haba descubierto un modo de fabricar ARN artificial con una composicin definida y tena acumulada una "biblioteca" de tales ARNs. El 22 de mayo de 1961, Mathei decidi probar un ARN de Heppel que slo contena uracilo en la secuencia (un poliU), en su sistema libre de clulas. Comprob que la protena que se fabricaba entonces estaba compuesta nicamente de unidades de fenilalanina. El cdigo gentico estaba siendo descifrado!. Entretanto, Hans Gobind Khorana, en la Universidad de Wisconsin, haba perfeccionado la bioqumica necesaria para hacer largos trechos de ARN con secuencias repetidas de tres nucletidos. Slo bastaba ir probando con los ARNs de Khorana para llegar a conocer qu tripletes (o "codones") de nucletidos codificaban cada aminocido de las protenas. Adems, se dedujo qu codones permitan comenzar la sntesis de una cadena proteica y qu codones ALUMNO: Calviello Luis AO: 4 B INST. NUEVA POMPEYA 2

Materia: Adolescencia y salud marcaban el punto final de la misma. El cdigo gentico se haba descifrado por completo en tan slo cuatro aos. Nirenberg y Khorana recibieron el premio Nobel en 1968. Los genes, al fin, parecan haber sido encontrados. Estaban en esa cadena de ADN, eran segmentos suyos. Pero obviamente, esta respuesta, lejos de zanjar el problema, lo multiplic Qu secuencias contenan genes? Qu secciones de esa cadena son las que determinan la formacin de los rasgos hereditarios del organismo? Lo cierto es que, como los anteriores, tal concepto de gen ha quedado lejos de ser definitivo. No parece haber una correspondencia trmino a trmino entre diferentes secuencias de la cadena de ADN y los diferentes rasgos hereditarios de los organismos. En los estrictos lmites de la biologa molecular, los descubrimientos ms recientes parecen alejarnos del concepto de gen, ms que ayudar a esclarecerlo. La investigacin cientfica usa el de gen como un concepto parcial, fragmentario, referido a contextos de experimentacin muy concretos y que, desde luego, no siempre hace referencia al mismo tipo de entidad. A diferencia de los cromosomas, los codones, las bases o los nucletido, los genes son entidades oscuras, ms funciones o procesos que objetos; ms una herramienta conceptual que una entidad biolgica. No se trata tanto de que el concepto de gen se vace de significado o que carezca de referencia; lo que sucede ms bien es que su significado es cada vez ms amplio (indeterminado) y sus referencias se multiplican. Sin embargo, no cabe duda de que el concepto de gen, al mismo tiempo, goza de una popularidad sin precedentes. Importado desde el campo de la biologa, el gen es reclamado para la explicacin de fenmenos religiosos, ticos, polticos y de todo tipo. Parece que la indeterminacin que afecta a este concepto en su campo cientfico original, lejos de marginarlo, lo dota de una enorme potencia. Tampoco debemos sorprendernos: cuanto ms indeterminado se halla un concepto, ms flexible lo encontramos para introducirlo en discursos que le son extraos; cuanta mayor es su oscuridad, ms misterios podremos alojar en su interior. A partir de aqu los descubrimientos se producan a velocidad de vrtigo. Entre 1960 y 1970 sucesivos descubrimientos acumularon una serie de tcnicas que dieron origen a lo que se ha dado en llamar la nueva gentica. En ella confluyeron tres sistemas experimentales, cuyo conjunto conforman las llamadas tcnicas del ADN recombinante. El primero de ellos es un variado instrumental qumico capaz de extraer y purificar cidos nucleicos, separarlos y desarrollarlos. El segundo est formado por un arsenal de enzimas especficas para copiar con precisin ADN, traducir el ADN en ARN y unir fragmentos de cualquier origen. El tercero est dado por la posibilidad de transferir ADN de un organismo a otro a travs de plsmidos, capaces de transportar ADN extrao al interior de una bacteria hospedadora. Estas tcnicas abrieron caminos inimaginados a la experimentacin sobre el material gentico. A fines de 1980 tuvo lugar el nacimiento del proyecto que hoy conocemos como Proyecto Genoma Humano, en un esfuerzo cientfico que comprometi a la biologa molecular, la ALUMNO: Calviello Luis AO: 4 B INST. NUEVA POMPEYA 3

Materia: Adolescencia y salud bioqumica y la citologa, entre otras ciencias. Fue en esa oportunidad que se fijaron sus objetivos: obtener la cartografa completa del genoma humano, precisar las secuencias de los genes de nuestro ADN y analizar el genoma de diferentes organismos. Los primeros pasos del proyecto se dieron en Estados Unidos; all se organiz el programa mejor financiado y coordinado. Fue el bilogo molecular Robert Sinsheimer quien plante, en 1984, la idea de fundar un Instituto para Secuenciar el Genoma Humano en la Universidad de California, Santa Cruz El Departamento de Energa (DOE) de Estados Unidos no tard en iniciar su participacin, dado que ste llevaba mucho tiempo interesado en la gentica humana y las mutaciones, a causa de sus programas nucleares tanto civiles como militares. En 1986, Charles De Lisi, Director de la Oficina de Investigacin Sanitaria y Ambiental (OHER) perteneciente al Departamento de Energa, propuso que el DOE aumentara su participacin en las investigaciones genticas basadas en la nueva biologa molecular. Saba que la secuenciacin del genoma humano sera una tarea inmensa y aseguraba que dicho departamento, con sus dos grandes laboratorios nucleares, estaba perfectamente preparado para abordar importantes proyectos cientficos. Adems, estaban involucrados dos notables y diferentes grupos cientficos: por un lado, los bilogos moleculares de las universidades y, por otro, las grandes instituciones de investigacin biolgica que tenan la mirada puesta en los NIH (National Institutes of Health), los cuales canalizaban casi todos los fondos federales para la investigacin biomdica. Watson fue nombrado Director Asociado de la Investigacin del Genoma Humano en el Instituto Nacional de Salud, el 1 de octubre de 1988, con un importantsimo presupuesto para investigar el genoma en el perodo 1988-1989. El Proyecto Genoma Humano haba emprendido la marcha .A partir de all comenz a crecer el inters internacional por el mayor proyecto biolgico de la historia, y se hizo evidente la necesidad de realizar un foro internacional. El gobierno de Estados Unidos decidi entonces fundar, en 1988, la Organizacin del Genoma Humano (HUGO), que se encargara de coordinar los trabajos internacionales, intercambiar los datos obtenidos, entrenar personal para implementar nuevas tcnicas, divulgar sus descubrimientos y debatir los problemas que se plantearan, procurando evitar repeticiones y solapamientos. Su primer director fue el genetista norteamericano Victor McKusick, al que sucedi el britnico sir Walter Bodmer, director del Fondo Imperial para la Investigacin del Cncer. Posteriormente, y con el propsito de debatir las cuestiones que se plantearan como consecuencia del avance de sus investigaciones ticas, sociales y jurdicas, el PGH cre un grupo de trabajo denominado ELSI (Ethical, Legal and Social Issues). Despus de varios aos de investigacin los cientficos que haban llevado adelante el Proyecto Genoma Humano anunciaban que contaban con el borrador del mapa gentico del ser humano y, con este avance de la ciencia, se abra la posibilidad de identificar y localizar genes relacionados con diferentes patologas, como la de hallar tratamiento y eventualmente cura para numerosas enfermedades. ALUMNO: Calviello Luis AO: 4 B INST. NUEVA POMPEYA 4

Materia: Adolescencia y salud Fueron los doctores Francis Collins y Craig Venter, junto con Bill Clinton y Tony Blair, quienes hicieron pblico el 26 de junio de 2000 (una fecha simblica) que el borrador del genoma humano haba sido completado. Cuando en 1988 se comenz con el Proyecto, las predicciones ms optimistas sealaban a 2005 como el ao en que sera anunciado el resultado de este trabajo. Los resultados salieron a la luz antes de lo esperado, casi la totalidad de las 3.200 millones de letras que constituyen el genoma humano fueron desentraadas. Conocer el mapa del genoma humano secuenciado fue posible no slo gracias al desarrollo de modernas y veloces tecnologas de secuenciamiento de ADN, que tuvieron lugar en las ltimas dcadas, sino tambin a la competencia que se gener entre las instituciones cientficas pblicas y privadas de biotecnologa.

1- Un individuo constituye el genoma? El Genoma debe ser entendido como la totalidad de la informacin gentica almacenada en el ADN de las clulas. Cada persona tiene su propio genoma. Esa informacin, que se encuentra almacenada en todas y cada una de sus clulas y que lo define e identifica como ser nico e independiente, es lo que conocemos como su patrimonio gentico o genoma. 2Describe el ADN con sus funciones

Cada molcula de ADN est constituida por dos cadenas o bandas formadas por un elevado nmero de compuestos qumicos llamados nucletidos. Estas cadenas forman una especie de escalera retorcida que se llama doble hlice. Cada nucletido est formado por tres unidades: una molcula de azcar llamada desoxirribosa, un grupo fosfato y uno de cuatro posibles compuestos nitrogenados llamados bases: adenina (abreviada como A), guanina (G), timina (T) y citosina (C). La molcula de desoxirribosa ocupa el centro del nucletido y est flanqueada por un grupo fosfato a un lado y una base al otro. El grupo fosfato est a su vez unido a la desoxirribosa del nucletido adyacente de la cadena. Estas subunidades enlazadas desoxirribosa-fosfato forman los lados de la escalera; las bases estn enfrentadas por parejas, mirando hacia el interior, y forman los travesaos. Los nucletidos de cada una de las dos cadenas que forman el ADN establecen una asociacin especfica con los correspondientes de la otra cadena. Debido a la afinidad qumica entre las bases, los nucletidos que contienen adenina se acoplan siempre con los que contienen timina, y los que contienen citosina con los que contienen guanina. Las bases complementarias se unen entre s por enlaces qumicos dbiles llamados enlaces de hidrgeno. Las funciones biolgicas del ADN incluyen el almacenamiento de informacin (genes y genoma), la codificacin de protenas (transcripcin y traduccin) y su auto duplicacin (replicacin del ADN) para asegurar la transmisin de la informacin a las clulas hijas durante la divisin celular. ALUMNO: Calviello Luis AO: 4 B INST. NUEVA POMPEYA 5

Materia: Adolescencia y salud 3- Todas las caractersticas de un individuo estn determinada por los genes No todas las caractersticas estn determinadas por los genes porque si bien influye en el curso de la vida de un individuo, su desarrollo final est guiado por la interaccin de herencia y ambiente. Cuando hablamos de entorno nos referimos a un conjunto de factores genticos que pueden afectar al desarrollo del individuo. Estos factores pueden ser:

- Directos; nutricin, clima, atencin mdica - Indirectos; contextos econmicos, polticos, culturales Tambin comprenden grados variables de permanencia; desde los irreversibles (trastorno cerebral) hasta los transitorios (estrs).

La distincin entre las influencias hereditarias y las del entorno: En cualquier rasgo dado la interaccin de la herencia y del ambiente se encuentran entrelazadas. Cuando el rasgo es obvio y fsico de por vida, el impacto de los genes en el genotipo es bastante fcil de identificar, pero cuando el rasgo es psicolgico, el hecho de la transmisin se puede explicar por el ambiente y por la herencia. Para distinguir las influencias genticas de las ambientales se han hecho diversos estudios, se han estudiado gemelos, grandes cantidades de nios adoptados, pero la forma ms ilustrativa es la combinacin de ambos mtodos; estudiar a gemelos idnticos que han sido separados desde el nacimiento y educados en diferentes familias. Las conclusiones obtenidas han sido dos:

- Prcticamente todas las caractersticas psicolgicas y todos los rasgos personales estn sujetos a influencias genticas. - Prcticamente todas las caractersticas psicolgicas y los rasgos personales quedan afectados a lo largo de la vida por el ambiente en el que vive cada persona.

Los rasgos fsicos: Estn sujetos a influencias genticas. Un rasgo fsico como puede ser la estatura, se ve beneficiado o perjudicado dependiendo tambin de los factores ambientales, ayudar por ejemplo la alimentacin sana y no la malnutricin o gozar de buena salud y no de estrs. Por lo tanto podemos percibir que el ambiente puede influir mucho en los rasgos fsicos pese que estos estn regidos por el cdigo gentico. Los rasgos psicolgicos: Los efectos de la interacciones de las influencias ambientales sobre los rasgos psicolgicos son ms variados, ocultos e intrigantes. Por ejemplo la timidez, un nio tmido por su dotacin gentica puede variar sus ataques de inhibicin e incluso perder la timidez, dependiendo de lo que vea en su ambiente, depender de las interacciones entre el ejemplo de los padres, el apoyo cultural, el medio escolar, la consciencia cognitiva, la auto comprensin y las experiencias como adulto. Estos comportamientos sirven para cualquier rasgo psicolgico que padezca una persona. Existen diversas dimensiones en el ambiente de cada individuo que pueden aumentar, inhibir o alterar la expresin de la predisposicin hereditaria en su fenotipo.

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Materia: Adolescencia y salud La enfermedad mental: Las investigaciones revelan en general que los genes nunca son el determinante exclusivo de ninguna caracterstica psicolgica.

En este terreno la investigacin ms amplia hecha ha sido en el caso de la esquizofrenia. Si se estudia el caso en dos gemelos monocigticos y uno est afectado por la esquizofrenia, el otro tiene un 50% de padecerla pero como hemos dicho que tambin influye, y mucho, el factor ambiental, la mitad de aquellos cuyo gemelo es esquizofrnico no est afectada.

El alcoholismo: Un ejemplo claro de interaccin entre factores genticos y ambientales: Se sabe que el alcoholismo es en parte gentico, la bioqumica de algunas personas les hace muy susceptibles al alcoholismo. Aunque cualquier persona puede abusar del alcohol, la tendencia a la adiccin puede ser muy diferente segn la constitucin gentica de cada uno. Hay algunos rasgos temperamentales que se relacionan con el abuso de alcohol; genio fuerte, atraccin por el riesgo y alto nivel de ansiedad. Como en los casos anteriores el ambiente realiza un papel muy importante, no es lo mismo que una persona con fuerte afinidad gentica al alcohol se pase toda su vida en un ambiente en el que no existe el alcohol (la tendencia alcohlica del genotipo nunca se manifestar en el fenotipo), a que se eduque en una familia disfuncional dentro de una cultura que promueve el uso de alcohol (las posibilidades de convertirse en alcohlico activo son mayores). Como conclusin podemos sacar dos puntos:

- No deberamos ignorar el hecho de que existe un comportamiento gentico en cualquier rasgo. - Debemos reconocer que el ambiente afecta a todos los rasgos de todas las personas.

LOS GENES SON SIEMPRE PARTE DE LA VIDA, INFLUYEN EN TODOS SUS ASPECTOS, PERO NUNCA DETERMINAN CUL VA A SER EL ARGUMENTO DE ESA VIDA O EL FINAL DE SU HISTORIA.

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