DIABETES TIPO 2 Diabetes mellitus tipo 2 (Ya no debe usarse el trmino Diabetes no insulino dependiente), que se caracteriza por

un complejo mecanismo fisiopatolgico, que se caracteriza por el deficit relativo de produccin de insulina y por una deficiente utilizacin perifrica por los tejidos de glucosa (resistencia a la insulina).Se desarrola a menudo en etapas adultas de la vida, y es muy frecuente la asociacin con la obesidad; anteriormente llamada diabetes del adulto, diabetes relacionada con la obesidad, diabetes no insulino dependiente. Varios frmacos y otras causas pueden, sin embargo, causar este tipo de diabetes.Es muy frecuente la diabetes tipo 2 asociada a la toma prolongada de corticoides, frecuentemente asociada a la hemocromatosis no tratada. Etiopatogenia de la Diabetes Tipo 2: Su naturaleza gentica ha sido sugerida por la altsima concordancia de esta forma clnica en gemlos idnticos y por su trasmisin familiar. Si bien se ha reconocido errores genticos puntuales que explican la etiopatogenia de algunos casos, que comprometen el gen responsable de la sntesis de insulina, del receptor y de algunos efectores enzimticos, en la gran mayora se desconoce el defecto, siendo lo ms probable que existan alteraciones genticas mltiples (polignicas). El primer evento en la secuencia que conduce a esta Diabetes es una resistencia insulnica que lleva a un incremento de la sntesis y secrecin insulnica, e hiperinsulinismo compensatorio, capaz de mantener la homeostasia metablica por aos. Una vez que se quiebra el equilibrio entre resistencia insulnica y secrecin, se inicia la expresin bioqumica (intolerancia a la glucosa) y posteriormente la diabetes clnica. Los individuos con intolerancia a la glucosa y los diabticos de corta evolucin son hiperinsulinmicos y esta enfermedad es un componente frecuente en el llamado Sndrome de Resistencia a la Insulina o Sndrome Metablico. Otros componentes de este cuadro y relacionados con la insulinorresistencia y/o hiperinsulinemia son hipertensin arterial, dislipidemias, obesidad traco-abdominal (visceral), gota, aumento de factores protrombticos (fibringeno) y defectos de la fibrinolisis y ateroesclerosis. Por ello, estos sujetos tienen aumentado su riesgo cardiovascular. La obesidad y el sedentarismo son factores indiscutidos que acentan la insulinorresistencia. La obesidad predominantemente viceral, a travs de una mayor secrecin de leptina, de secrecin de cidos grasos libres y del factor de necrosis

tumoral, induce resistencia insulnica y si coexiste con una resistencia gentica produce una mayor exigencia al pancreas y explica la mayor precocidad en la aparicin de DM tipo 2 que se est observando incluso en nios. Para que se inicie la enfermedad que tiene un caracter irreversible en la mayora de los casos, debe asociarse a la insulinorresistencia un defecto en las clulas beta.. Se han postulado una serie de hiptesis no necesariamente excluyentes: agotamiento de la capacidad de secrecin de insulina en funcin del tiempo, coexistencia de un defecto gentico que interfiere con la sntesis y secrecin de insulina, interferencia de la secrecin de insulina por efecto de frmacos e incluso por el incremento relativo de los niveles de glucosa sangunea (toxicidad de la glucosa), incremento de la secrecin de proinsulina, por superacin de los mecanismos post-transcripcionales de la sntesis de insulina en condiciones de exigencia (la proinsulina tiene un 10% de la actividad biolgica de la insulina), o por acentuacin de la resistencia que supera la capacidad compensatoria del pancreas. Parece difcil postular que la obesidad sea un factor patognico exclusivo, ya que no todos los obesos desarrollan Diabetes. Recientemente se ha agregado , por observaciones epidemiolgicas, la posibilidad que en algunos casos haya defectos congnitos (malnutricin fetal) que interfieran con la capacidad de sntesis y secrecin de insulina que ocurren posteriormente en nios o adultos. La Diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva en que a medida que transcurren los aos su control metablico de va empeorando producto de una mayor resistencia a la insulina o a progresivo deterioro de su secrecin, dejando de presentar hiperinsulinemia. Generalidades Las clulas , secretoras de insulina, son el principal componente de los islotes pancreticos; junto a ellas existen grupos de clulas productoras de glucagn (hormona hiperglucemiante o de contrarregulacin), y clulas delta que secretan somatostatina (hormona que inhibe tanto la secrecin de insulina como la de glucagn), mientras que un pequeo nmero de clulas pancreticas (denominadas clulas F) se encarga de la produccin de polipptido pancretico. La insulina se sintetiza a partir de una larga cadena precursora, o preproinsulina, la cual se fracciona para dar lugar a la

molcula de proinsulina, que tiene 86 aminocidos. Esta ltima, a su vez, es procesada por enzimas de conversin, generando insulina y una pequea fraccin peptdica (pptido C), secretadas en cantidades equimolares (figura 1). En condiciones normales, las clulas del pncreas humano, secretan insulina en respuesta a mltiples estmulos, el ms importante de los cuales es el incremento de la concentracin plasmtica de glucosa. Por otra parte, factores tales como las concentraciones plasmticas de aminocidos (en especial leucina y arginina) y de cidos grasos libres y diversos mediadores de naturaleza hormonal (catecolaminas, somatostatina, pptido inhibidor gstrico o PIH), modulan la secrecin insulnica. La cantidad de hormona liberada depende de manera directa de la magnitud del incremento de la glucosa sangunea, as como de la sensibilidad de los tejidos perifricos a la accin de la insulina En promedio, un individuo normal produce diariamente entre 40 y 50 unidades de dicha molcula y la concentracin plasmtica es de alrededor de 10 mcU/mL en ayunas y supera las 100 ?U/mL en respuesta a un alimento corriente. El efecto biolgico de la insulina est mediado por la unin de la hormona a receptores especficos (compuestos por dos subunidades y dos subunidades ), localizados en la membrana de las clulas blanco. Una vez que la hormona se une al receptor, induce la autofosforilacin de la porcin intracitoplasmtica de la subunidad activndola. La subunidad activada promueve la fosforilacin de varias molculas adyacentes a su extremo terminal, conocidas como SRI. Estos, por su parte, intervienen en una cadena de fosforilaciones sucesivas de protenas intermediaras, entre ellas diversos tipos de cinasas de protena (enzimas encargadas de la particin de macromolculas) como la proteincinasa B y la proteincinasa C, que adems de promover la translocacin de GLUT-4 a la membrana de las clulas, participan en la activacin de molculas modificadoras de la expresin gentica.

El resultado final de esta secuencia es la expresin preferencial de ciertos genes, tales como aquellos que codifican para la sntesis de transportadores de glucosa (como GLUT-4) y de enzimas que intervienen en la formacin de glucgeno.(figura 2). Efectos fisiolgicos de la insulina La insulina controla el consumo y la movilizacin de compuestos energticos en el estado postprandial, gracias a sus diversos efectos sobre las clulas sensibles a la hormona. Su efecto central es permitir la entrada de glucosa a las clulas, en particular del hgado, tejido graso y msculo, para su utilizacin ya sea en la va oxidativa, en la cual da lugar a energa, agua y dixido de carbono, o no oxidativa, en la que la glucosa es almacenada como glucgeno heptico o muscular. Durante los perodos de ayuno el hgado libera grandes cantidades de glucosa, independientemente de la presencia de insulina, pero despus de una comida, la absorcin intestinal de carbohidratos hace que las concentraciones de glucosa en sangre aumenten con rapidez y ello estimula la secrecin pancretica de insulina. Gracias a la actividad hormonal, los adipocitos, las clulas musculares y los hepatocitos captan la glucosa sangunea y al mismo tiempo, se inhibe la secrecin de glucagn, de modo que disminuye la liberacin heptica de glucosa. Sobre otras formas de molculas energticas almacenadas, la insulina tiene un papel predominantemente anablico o ahorrativo. Es el caso de las protenas y de los lpidos del tejido graso. Gracias a la accin de dicha hormona, los triglicridos circulantes se fraccionan por accin de la lipoproteinlipasa liberando glicerol y cidos grasos libres. A su vez, en el tejido adiposo, la hormona bloquea la ruptura de triglicridos por parte de la lipasa sensible a hormonas, y favorece la sntesis de los mismos a partir de cidos grasos y glicerol (efecto lipognico). Adems, la insulina favorece el transporte de aminocidos al interior de las clulas, estimulando de manera indirecta la sntesis de protenas; tal fenmeno tiene lugar en los hepatocitos, las clulas del msculo esqueltico y los fibroblastos. De otro lado, al menos cuatro diferentes sistemas

de transporte de aminocidos se activan en presencia de insulina y esta hormona disminuye la actividad lisosomal, disminuyendo el catabolismo intracelular de las protenas en las clulas musculares y hepticas (tabla 1). Tabla 1 Efectos fisiolgicos de la insulina El transporte de glucosa a las clulas La captacin heptica de glucosa La captacin celular de aminocidos La sntesis de protenas La sntesis de triglicridos en los adipocitos La neoglucognesis heptica La glucgenolisis heptica y muscular La cetognesis La liplisis en los adipocitos

Transportadores de glucosa El transporte de glucosa hacia el interior de las clulas depende de la presencia en la membrana celular, de molculas transportadoras de la misma. Hasta la fecha se han descrito dos grandes tipos de transportadores, unos dependientes del sodio, que estn presentes sobre todo en las clulas del intestino y el rin; su principal caracterstica es la de transportar glucosa contra un gradiente de concentracin, en virtud a un mecanismo de transporte activo. La otra gran familia de transportadores comprende al menos cinco tipos diferentes de protenas denominadas GLUT, que movilizan la glucosa mediante procesos de difusin facilitada y tienen una amplia distribucin en los tejidos: De estas molculas, la ms importante en la homeostasis de la glucosa es la protena GLUT-4, pues no slo es la principal molcula

con capacidad para responder a la insulina, sino que, a diferencia de los dems transportadores de glucosa, es almacenada en el interior de las clulas y en presencia de insulina se incrementa su translocacin a la membrana celular.

Figura 1: Ilustracin de la secuencia de sntesis de la insulina en las clulas beta del pncreas.

Figura 2: Una vez que la insulina se une a receptores especficos en la membrana celular,

desencadena una secuencia de fosforilaciones sucesivas cuyo resultado es la expresin de genes que codifican para la sntesis de molculas transportadoras de glucosa y enzimas que intervienen en la formacin de glucgeno.

Mecanismos fisiopatolgicos de la diabetes mellitus tipo 2 Mecanismos de resistencia a la insulina Existen diversas circunstancias en las cuales est disminuida la capacidad de la insulina para inducir sus efectos biolgicos sobre el metabolismo de la glucosa. Tal es el caso de la obesidad, el envejecimiento, los trastornos endocrinos caracterizados por exceso de hormonas de contrarregulacin (glucagn), algunas alteraciones genticas y en especial, la diabetes tipo 2. Hasta la fecha, han sido postulados diversos mecanismos por los cuales aparece resistencia a la insulina, que comprenden defectos prerreceptor (bien sea porque se produce una molcula de insulina anormal o por la presencia de anticuerpos contra la insulina), defectos del receptor (como resultado de mutaciones especficas) o defectos postreceptor, que implican tanto las mutaciones en las molculas transportadoras de glucosa, como la sntesis deficiente de transportadores y las alteraciones de translocacin de GLUT-4. Las mutaciones de los genes que codifican para los distintos transportadores de glucosa son poco comunes y entre ellas han sido identificadas diversas alteraciones de las protenas GLUT-1, GLUT-2 y GLUT-4. En los pacientes con cuadros genticos de resistencia a la insulina (debido a defectos moleculares del receptor insulnico), es posible observar

alteraciones importantes del crecimiento, atrofia del tejido adiposo, acantosis nigricans y en las mujeres, hiperandrogenismo con disfuncin ovrica. Sin embargo, los individuos afectados no desarrollan diabetes mellitus, a menos que tambin posean una susceptibilidad gentica a la disfuncin secretora de las clulas beta del pncreas. En otros casos, bastante inusuales, la resistencia a la insulina aparece como resultado de un trastorno de origen autoinmune, relacionado con la presencia de anticuerpos bloqueadores de la accin de la hormona. En lo referente a la diabetes mellitus tipo 2, parece ser que la resistencia a la insulina no depende de anomalas en el receptor insulnico ni de mecanismos que impidan la interaccin hormona-receptor, sino que en la mayora de ocasiones est determinada por la presencia de alteraciones postreceptor (figura 3). Aunque las mutaciones en las protenas transportadoras de glucosa (en especial GLUT-4) podran ocasionar resistencia a la insulina, tales alteraciones son muy raras y los estudios realizados en humanos indican que la prevalencia de las mismas es igual en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Gracias a las investigaciones realizadas en los ltimos aos se ha podido establecer que el defecto principal que determina la aparicin de resistencia a la insulina, est relacionado con trastornos de translocacin de las molculas transportadoras de glucosa y la cascada de fosforilaciones inducida por la interaccin entre la insulina y su receptor. Es ms, puesto que la fosforilacin de la enzima fosfoinositolcinasa 3 y las cinasas B y C es fundamental para la migracin de las vesculas intracelulares que contienen GLUT-4 hacia la membrana, es evidente que las anomalas antes mencionadas estn estrechamente relacionadas. Los estudios realizados en sujetos obesos y en pacientes con diabetes mellitus han encontrado una menor activacin de la enzima fosfoinositolcinasa 3, as como el incremento de una molcula sustrato de la proteincinasa C; al respecto, vale la pena mencionar que el aumento de la expresin de esta ltima en cultivos celulares, est asociado a una menor translocacin de GLUT-4 inducida por insulina y, por lo tanto, disminuye el transporte de glucosa.

La resistencia a la insulina se manifiesta sobre todo en los tejidos perifricos como el msculo y el tejido adiposo, por una baja tasa de captacin y oxidacin de las molculas de glucosa. Como ya se mencion, la hiperinsulinemia compensadora es precisamente el mecanismo por el cual un sujeto resistente a la insulina logra mantener una tolerancia normal a los hidratos de carbono. Cuando dicho mecanismo es insuficiente, a causa de la aparicin de defectos de la secrecin hormonal por parte de las clulas beta del pncreas, sobreviene la intolerancia a los hidratos de carbono y, en consecuencia, la diabetes tipo 2. Trastornos de la secrecin de la clula beta Numerosos investigadores han demostrado que los sujetos con resistencia a la insulina y que desarrollan diabetes mellitus tipo 2, invariablemente presentan un defecto de secrecin de la hormona, que afecta, de preferencia, a la primera fase de este proceso. Tal anomala, en algunos casos, puede ser detectada antes de la aparicin de hiperglucemia franca. La respuesta temprana de insulina, que es como se ha denominado la capacidad de la clula beta para responder de forma inmediata a una carga de glucosa, se correlaciona de manera significativa con la concentracin plasmtica de la hormona, 30 minutos despus de la inyeccin endovenosa de una carga estndar de glucosa. Un aspecto importante por considerar es el hecho que no todos los sujetos con resistencia a la insulina desarrollan diabetes mellitus tipo 2, lo cual indica que el defecto de la clula beta es esencial para que aparezca la enfermedad clnicamente manifiesta. Ahora bien, estudios recientes indican que este defecto est presente incluso en individuos con pobre tolerancia a la glucosa, en quienes se ha detectado una reduccin en la primera fase de secrecin de la insulina despus de administrar glucosa por va oral, as como una menor capacidad de la clula beta para compensar la resistencia perifrica a la insulina y una menor sensibilidad de dichas clulas a las concentraciones sanguneas de glucosa. La disfuncin de la clula beta justifica la utilizacin de medicamentos que estimulan a dicha clula a secretar ms insulina, en sujetos con diabetes mellitus de tipo 2, mientras

que la resistencia de los tejidos perifricos a la accin insulnica, indica el uso de frmacos, que como metformina, son capaces de aumentar la sensibilidad a la hormona. Alteraciones relacionadas con la resistencia a la insulina La resistencia a la insulina se encuentra asociada en mayor o menor grado con una amplia gama de alteraciones metablicas, que implican, a largo plazo, graves riesgos para la salud. Es claro que existe una fuerte relacin entre la presencia de obesidad y el desarrollo de resistencia a la accin de la insulina, y ello es lo que determina la susceptibilidad de los sujetos obesos a desarrollar diabetes franca; es ms, la obesidad parece ser la causa ms comn de resistencia a la insulina. Ha sido documentada una definida relacin entre obesidad de tipo androide (o central, es decir, aquella en que la acumulacin de tejido adiposo es ms prominente en el abdomen) y una baja sensibilidad a la insulina. Los sujetos con resistencia a la accin de la insulina presentan una actividad disminuida de la enzima lipoproteinlipasa asociada al endotelio vascular; est alteracin se correlaciona con la presencia de altas concentraciones sricas de lipoprotenas ricas en triglicridos, en especial las de muy baja densidad, y baja concentracin de LAD. Otro trastorno caracterstico de los lpidos plasmticos, es la formacin de partculas de ms pequeas y densas de lo normal, que tienen una mayor capacidad aterognica, porque son ms susceptibles a la oxidacin, debido a su bajo contenido de compuestos antioxidantes. Las mltiples anomalas asociadas a una pobre sensibilidad a la insulina, han recibido, en conjunto, el apelativo de sndrome X. Los individuos afectados adems de ser obesos y tener hiperinsulinemia en ayunas, exhiben las alteraciones lipdicas antes mencionadas y muestran grados variables de hipertensin arterial, alta concentracin de PIAP-1 y, en algunas ocasiones, hiperuricemia. La elevacin de PIAP-1 est asociada con una mayor susceptibilidad al desarrollo de trombosis intrarterial, tanto en individuos resistentes a la insulina, como en quienes han desarrollado diabetes (tabla 2).

Tabla 2 Perfil metablico de la resistencia a la insulina Obesidad de tipo androide (central) Hipertrigliceridemia Concentracin baja de LAD (HDL) Hiperuricemia Alta concentracin de I-1AP (PAI1) Disfuncin endotelial Hiperagregabilidad plaquetaria Intolerancia a la glucosa

Ahora bien, tanto la hiperglucemia como la resistencia a la insulina, favorecen el desarrollo de disfuncin endotelial y la progresin de la aterognesis, por diversos mecanismos, estrechamente relacionados. As mismo, la hiperglucemia ocasiona disfuncin endotelial, pues estimula la sntesis de endotelina 1 (pptido que promueve la contraccin de las clulas musculares lisas e interviene en los procesos de remodelacin vascular) y disminuye la produccin de xido ntrico; esta molcula no slo es un potente agente vasodilatador, sino que inhibe la adhesin de monocitos y neutrfilos al endotelio, interfiere la proliferacin del msculo liso y disminuye la permeabilidad endotelial a las lipoprotenas. Conclusin La diabetes mellitus es un problema de salud de primer orden, pero por fortuna, en la actualidad estn disponibles pruebas efectivas y confiables para la deteccin temprana de las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos, junto con estrategias teraputicas efectivas y seguras. En estas condiciones, la identificacin precoz de las personas afectadas o en riesgo de desarrollar la enfermedad, debe constituirse en un objetivo fundamental de la atencin mdica primaria.

Cuadro sinptico Diabetes mellitus tipo 2

Fisiologa

Insulina aumenta 1. Transporte de glucosa 2. Captacin heptica de glucosa 3. Captacin celular de amiocidos 4. Sntesis de protenas 5. Sntesis de triglicridos Insulina disminuye 1. Neoglucognesis heptica 2. Glucogenolisis heptica y muscular 3. Cetognesis
4. Liplisis en adipocitos

1. Transportadores dependientes del Na,

Transportadores de glucosa

presente en intestino y rin.

2. Molculas transportadoras de glucosa

Fisiopatologa

(GLUT) presentes en todos los tejidos Resistencia de los tejidos perifricos a la accin de la insulina Deficiencia relativa de insulina. Factores o Trastornos genticos de. Insulina Receptores para la insulina Molculas transportadoras o Exceso de hormonas contrarreguladoras Acromegalia aa Feocromocitoma aa Medicamentos Resistencia a la insulina
aa

Fases

Deficiencia de las clulas beta del pncreas 1. Glucemia normal con resistencia perifrica 2. Hiperglucemia posprandial ,pese a hiperproduccin de i nsulina

3. Insuficiencia

de clulas , con hiperglucemia en ayuna 1. Obesidad de predominio central 2. Hipertrigliceridemia 3. Concentracin baja de HDL 4. Hiperuricemia 5. Alta concentracin de IAP-1 6. Disfuncin endotelial 7. Agregacin plaquetaria aumentada 8. I ntolerancia a la glucosa 9.

FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES TIPO 2 Y PAPEL DE LA INSULINO-RESISTENCIA. La Diabetes Mellitus es un trastorno metablico de etiologa heterognea. Existe un componente hereditario muy claro, sin embargo, es posible que la anormalidad gentica sea mltiple y distinta en cada grupo tnico. As la identificacin de genes asociados con el desarrollo de diabetes es particularmente difcil. La disfuncin de la clula y la resistencia a la insulina son las dos alteraciones que se identifica en los pacientes diabticos tipo 2 . Para el momento que se diagnostica un paciente con hiperglicemia, ya se pueden reconocer ambos eventos. La progresin desde la tolerancia normal hasta la diabetes franca es el resultado del deterioro gradual de la funcin de la clula que incluyen defectos en la secrecin de la insulina, en la conversin de proinsulina a insulina y deposito de amiloide en los islotes. Siendo posible identificar varias alteraciones metablicas: el aumento de la produccin heptica de glucosa, la disminucin de la secrecin de insulina y el aumento en la resistencia perifrica a la accin de insulina a nivel del msculo y del tejido adiposo. PRODUCCION HEPATICA DE GLUCOSA La produccin heptica de glucosa basal puede ser medida en humanos mediante una infusin de glucosa marcada. A travs

de este mtodo se ha observado que los pacientes con diabetes tipo 2 con y sin obesidad tienen un aumento de la produccin heptica de glucosa que normalmente es regulada por los niveles circulantes de insulina/glucagon. De manera interesante los sujetos con intolerancia a la glucosa tienen una tasa de produccin de glucosa comparable a la de los sujetos sanos. Por otra parte, existe una correlacin muy amplia entre el nivel de glucosa plasmtica en ayunas y la tasa de produccin heptica de glucosa. Esta observacin es importante al considerar el estado de ayuno, el 80% de la captacin perifrica de la glucosa no depende de la insulina, fundamentalmente a nivel del sistema nervioso. Por lo tanto, aunque la resistencia perifrica a la accin de la insulina y la disminucin de la secrecin de la insulina existen, su participacin en la glicemia en ayuno no es tan significativa comparada con el estado postprandial en el que la captacin perifrica de glucosa depende mucho ms de la accin de la insulina. Independientemente del mecanismo para el desarrollo de esta anormalidad, es muy probable que sea secundaria porque es completamente reversible y no existe en la etapa de prediabetes. SECRECION DE INSULINA Las concentraciones de insulina en pacientes con diabetes Mellitus tipo 2 pueden ser bajas, altas o normales, dependiendo del estmulo utilizado, el grado de obesidad y la severidad y duracin de la diabetes. Al evaluar la primera fase de la secrecin de insulina (durante los primeros 20 minutos) postcarga de glucosa encontramos que esta fase de secrecin de insulina, est ausente en los sujetos con glicemia en ayuno mayor de 140 mg/dl. En la intolerancia a la glucosa, la produccin de insulina est aumentada al igual que en la diabetes de etapa temprana muy probablemente como un mecanismo compensatorio para vencer la resistencia a la insulina en los tejidos perifricos. En las etapas tardas de la diabetes, la secrecin de insulina est claramente disminuida. La deficiencia en la secrecin de insulina es ms marcada cuando el estmulo es glucosa, en comparacin con alimentos mixtos, aunque la misma progresin hacia el deterioro se observa al avanzar en la diabetes temprana a la tarda.

RESISTENCIA A LA INSULINA La resistencia a la insulina es el estado en el cual la insulina es incapaz de disminuir los niveles plasmticos de la glucosa srica a travs de la supresin de la produccin heptica de glucosa y de la estimulacin de la captacin de glucosa por los tejidos perifricos (msculo-tejido adiposo). A travs de estudios de Clamp euglicmicos se ha encontrado que los sujetos con diabetes tienen una marcada resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina presente de manera muy clara en sujetos con intolerancia a la glucosa e incluso en sujetos con glucosa normal pero con predisposicin gentica para desarrollar diabetes tipo 2 como en el caso de los familiares de primer grado de pacientes diabticos . Se han explorado mltiples posibilidades en cuanto a los defectos que originan resistencia a la insulina. El mecanismo de transporte de glucosa al interior de la clula muscular es deficiente en pacientes con diabetes tipo 2. Varios estudios han encontrado que los niveles de RNAm y protenas de los transportadores de glucosa GLUT 4 son normales, sugiriendo que la deficiencia existe en la translocacin de los receptores. Los estudios han demostrado que al mejorar la secrecin de insulina puede compensarse la resistencia y mejorar la sensibilidad perifrica a la insulina . Fisiopatologa de la diabetes mellitus tipo 2

En esta forma de diabetes, la caracterstica fisiopatolgica ms prominente es la resistencia perifrica a la insulina, la cual se acompaa de un dficit variable en la secrecin de la hormona. Es el tipo de diabetes ms frecuente ya que afecta a cerca de 5% de la poblacin adulta en los Estados Unidos y hasta 15% de todos los sujetos mayores de 45 aos, de origen hispano. Como el defecto fundamental es la deficiente respuesta de los tejidos a la accin de la insulina, los niveles plasmticos de la hormona pueden ser normales e incluso elevados, la hiperglicemia se desarrolla en forma gradual y el riesgo de cetonemia o cetoacidosis es bajo, ya que no se acompaa de liplisis exagerada. En consecuencia, suele ser asintomtica por tiempo prolongado y las

primeras manifestaciones aparecen a partir de los cuarenta aos de edad. Sin embargo, los trastornos metablicos subyacentes se traducen en aumento de peso, modificacin del perfil lipdico, incremento de las cifras de presin arterial y dao vascular. En la diabetes tipo 2, el fenmeno de resistencia a la insulina, est acompaado del agotamiento de las clulas , al parecer, determinado genticamente. As, en las etapas iniciales de la enfermedad, tales clulas son capaces de responder a la sobrecarga de glucosa, produciendo altas cantidades de insulina. Sin embargo, a medida que persiste la hiperglicemia, la capacidad funcional de estas clulas comienza a verse limitada y disminuye la sntesis de la hormona. La resistencia a la insulina puede deberse a: alteraciones prerreceptor, defectos del receptor y deficiencias postreceptor. Los primeros comprenden: alteraciones en la estructura terciaria o cuaternaria de la molcula, unin de anticuerpos neutralizantes contra insulina y sntesis aumentada de hormonas contrarreguladoras (glucagn, hormona de crecimiento, glucocorticoides y catecolaminas) (Figura 2).

En la diabetes tipo 2, los defectos prerreceptor incluyen la alteracin en la estructura de la molcula de insulina, el incremento en la produccin de hormonas contrarreguladoras y la presencia de anticuerpos circulantes contra insulina.

Los defectos del receptor, estn relacionados con mutaciones genticas puntuales que generan un receptor con poca afinidad por la insulina o incapaz de autofosforilarse. Los defectos postreceptor comprenden la alteracin de uno o ms de los mecanismos que involucran la activacin de la protena IRS 1(por Insulin Receptor La unin de la insulina al receptor, Substrate 1), la cual interviene endesencadena una serie de reacciones intracelulares de fosforilacin y defosforilacin, iniciadas cuando el extremo numerosas intracitoplasmtico de las cadenas del receptor adquiere reacciones intracitoplasmticas, actividad de tirosina cinasa y acta sobre la protena IRS-1. conducentes a lasTodo ello se traduce, finalmente, en los efectos insulnicos. conocidas acciones insulnicas (Figura 3). Manifestaciones clnicas de la diabetes mellitus Las manifestaciones de la diabetes mellitus son variadas y en muchas ocasiones inespecficas. La mayora de signos y sntomas estn relacionados con hiperglicemia sostenida (poliuria, polidipsia y polifagia), aunque no es infrecuente que la primera manifestacin sea un cuadro agudo de descompensacin (cetoacidosis o coma hiperosmolar). Sin embargo, ocasionalmente el paciente diabtico es identificado cuando manifiesta alguna complicacin crnica de la enfermedad, como neuropata. Los primeros signos y sntomas de la diabetes tipo 2 tienden a aparecer durante la edad adulta, despus de la tercera dcada de la vida y son mucho ms discretos que los de la diabetes tipo 1. De hecho, un alto porcentaje de pacientes son asintomticos y tan slo exhiben altas concentraciones de glicemia en el plasma. Puesto que la resistencia a la insulina es el fenmeno fisiopatolgico

preponderante, los niveles de insulina plasmtica son normales o incluso elevados. Complicaciones Las complicaciones de la diabetes se dividen en agudas (cetoacidosis diabtica y estado hiperosmolar) y crnicas (retinopata, nefropata, neuropata, aterosclerosis, problemas gastrointestinales y disfuncin sexual). Una de las caractersticas ms prominentes de la enfermedad es el compromiso de mltiples rganos y sistemas, debido a los efectos deletreos de la hiperglicemia sobre la vasculatura. Ciertos rganos son particularmente sensibles, como es el caso de los riones, la retina y el sistema nervioso perifrico. El estado de hiperglicemia sostenida genera profundas modificaciones en el medio ambiente celular, que se traducen, entre otras, por la alteracin en el comportamiento enzimtico y la variacin en la estructura de muchas protenas. Los mecanismos involucrados en el dao tisular comprenden: la alteracin de la va de los polioles, el incremento de la disponibilidad de NADPH y la modificacin en la estructura de ciertas macromolculas. En condiciones normales, la va metablica de los polioles depura menos de 5% de la glucosa celular, pero en condiciones de hiperglicemia persistente, dicho porcentaje asciende hasta 11%, en promedio. En consecuencia, se presenta una reduccin significativa de mioinositol y disminuye la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa. Adems, aumenta la biodisponibilidad de NADPH y de diacilglicerol, lo cual genera mayor permeabilidad vascular. Este ltimo, estimula la enzima protena cinasa, induciendo la expresin de algunos genes que codifican para factores de crecimiento del endotelio. Uno de los mecanismos fisiopatolgicos de mayor importancia es la formacin de los productos finales de glucosilacin avanzada, sustancias con capacidad para interferir la sntesis de protenas, la expresin del ADN y alterar la elasticidad vascular.

Laboratorios Es importante saber como paciente, y como mdico tambin, el hecho de que existen examenes de laboratorio que de alguna manera pueden monitorizar los rganos afectados en la diabetes mellitus. Adems de un examen mdico adecuado, el laboratorio brinda actualmente examenes que nos determinan, control del nivel de glucosa, funcin renal, dislipidemia, etc. Es importante tomarlos en cuenta y enseguida

menciono alguno de ellos que su rutina en cada paciente con diabetes mellitus. 2005 Clinical Practice Recommendations. Existen exmenes de laboratorio de rutina en el paciente con diabetes mellitus de seguimiento y para monitorizar complicaciones en rganos blanco. Entre estos tenemos:

Determinacin de microalbuminuria en orina de 24 hrs. Hemoglobina glucosilada Perfl de lpidos Qumica sangunea.

Existen tambin revisiones por especialistas que tambin ayudan a evitar complicaciones y son de seguimiento para evitarlas. Entre estos tenemos

Revisin anual por oftalmologa (preferentemente revisipon de fondo de ojo con pupila dilatada. Revisin por cardiologa, con monitorizacin de la presin arterial, perfil de lpidos y de ser necesario prueba de esfuerzo. Revisin del plan de alimentacin por experto en nutricin. Revisin por podologa por onicomicosis, tias, uas enterradas.

] Hemoglobina Glucosilada Este examen sencillo nos ofrece un resultado muy valioso en cuanto al control del paciente con diabetes. Su principio bsico es el siguiente: La hemoglobina es una proteina que se encuentra dentro de los globulos rojos de la sangre y de lo que se ocupa es del transporte de oxgeno, el cual lo toma a nivel pulmonar y por esta va la lleva al resto del cuerpo pulmones hacia todas las clulas del organismo. Pero esta afinidad no es precisamente nada mas con el oxgeno. La glucosa se une tambin a ella. La misma fisiopatologa de la diabetes nos indica que la glucosa se encontrar en niveles muy elevados en sangre, por la deficiencia de insulina o por la incapacidad de esta para poderla llevar a las clulas

(resistencia a la insulina). Esa glucosa en exceso entra a los glbulos rojos y se une con molculas de hemoglobina, glucosilandola. En sentido de proporcin, a mayor glucosa, mayor hemoglobina glucosilada. Aunque la hemoglobina glicosilada tiene varias fracciones ( HbA1a, HbA1b, y Hb1Ac) la ms estable, la que tiene una unin con la glucosa ms especfica es la fraccin HbA1c. La vida media de los globulos rojos es aproximadamente de 120 das. Por lo que esta medicin nos expresa el nivel de azcar en promedio de 2 a 3 meses atrs, por lo que es un parmetro aceptable para saber el control de un paciente. Por este motivo se recomienda solicitar dicho examen, cuatro veces al ao.

A1C% mg/dl mmol/l 6 6 7 8 9 10 11 12 135 170 205 240 275 310 345 7.5 9.5 11.5 13.5 15.5 17.5 19.5

Correlacin entre el resultado de hemoglobina glucosilada y la glicemia de 2 a 3 meses Clinical Practice Recommendations