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Captulo 9 Hipovitaminoses: fisiopatologia e tratamento Helio Vannucchi Vitaminas so compostos orgnicos, quimicamente no relacionados entre si, essenciais para reaes metablicas especficas no meio celular e so vitais para o funcionamento e crescimento normal dos organismos. Elas podem ser oferecidas ao organismo preferencialmente por meio dos alimentos ou por medicamentos, quando indicadas.

Fig. 1 Fonte natural de vitaminas As vitaminas atuam como coenzima isoladamente ou em conjunto com minerais ou como grupo prosttico de enzimas responsveis por reaes qumicas essenciais. Uma caracterstica nutricional marcante das vitaminas vem do fato de no serem fontes de calorias e tambm de no contribuir de modo aprecivel para o aumento da massa corprea. As vitaminas so classicamente divididas em lipossolveis (A, D, E, K) e hidrossolveis (B1, B2, B12, B6, niacina, cido flico, vitamina C, cido pantotnico e biotina). sendo essenciais em nmero de 13 ao

organismo humano1. Esta diviso se fundamenta na forma fisiolgica de absoro intestinal e no seu armazenamento no organismo. A absoro das vitaminas lipossolveis ocorre primariamente por via micelar e sua deficincia est muito freqentemente associada aos quadros de m-absoro. As hidrossolveis no so absorvidas atravs da fase lipoflica no intestino2. A deficincia de vitaminas continua a acontecer em pacientes alcolatras ou em casos de abuso de drogas e entre aqueles com alimentao alternativa. Secundariamente, a deficincia de vitaminas ocorre como resultado de alterao da absoro, alterao de transporte, armazenamento ou utilizao celular ou ainda por perdas excessivas e estas situaes devem chamar a ateno na pratica clnica. A utilizao indevida e disseminada de suplementos vitamnicos tem levado situaes de toxicidade principalmente por desconhecimento de suas funes e suas propriedades.
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H
Txico

Nutriciona l

Farmacolgico

Fig 2 Efeito biolgico da oferta de vitaminas

VITAMINA A A vitamina A um componente integral da rodopsina e iodopsina que so sensveis luz nos cones e bastonetes da retina. A hiperqueratose folicular e a cegueira noturna so manifestaes iniciais da deficincia. A xerose conjuntival e a degenerao da crnea (ceratomalcea) indicam deficincia mais grave. A mancha de Bitot, reas focais da conjuntiva ou crnea com aparncia esponjosa indicam a presena de xerose. A cegueira devido destruio da crnea e retina ocorre se a deficincia no for corrigida com perda do sistema visual. O aumento da sensibilidade a processos infecciosos considerado tambm uma conseqncia da deficincia de vitamina A. A ingesto diria de quantidades maiores de 15.000 UI durante os primeiros meses da gestao pode ter efeito teratognico. A ingesto excessiva de muitos carotenides produz a hipercarotenemia com o aparecimento de colorao amarelada em reas da pele com acmulo de glndula sudorparas nas regies palmar, plantar e sulcos naso-genianos, ver figura 3A.

Entra figura 3 A e B

Fig. 3 Carotenemia (A) e hipervitaminose A (B) A concentrao de retinol no plasma pode ser bom parmetro do estado nutricional relativo a esta vitamina. A intoxicao pode ser diagnosticada laboratorialmente pela determinao srica de steres retinilcos. A medida da adaptao ao escuro ou o eletroretinograma so testes funcionais teis. Aps a administrao, a absoro do retinol realizada similarmente das gorduras. Na presena de anormalidades da absoro das gorduras, a absoro do retinol tambm sofre reduo. A absoro do retinol quase integral em condies de normalidade do aparelho gastrointestinal, observando-se que sua absoro e de seus steres mais completa em jejum e se administrados como solues aquosas. O armazenamento da vitamina A feito em forma de steres de retinil, e aps hidrlise dos steres o fgado libera continuamente retinol livre na circulao sangnea, mantendo uma concentrao constante de sua forma ativa na circulao. Metabolicamente, o retinol sofre conjugao com o cido glicurnico, entrando na circulao entero-heptica, sofrendo oxidao em steres de retinol e cido retinico. Substncias que produzem retinol so designadas de

pr-vitamina A, a mais ativa destas o -caroteno, que um dmero de retinol. A concentrao normal de retinol no plasma de 30 a 70 mcg/dl (1,04mol/L a 2,43mol/L). A administrao de pequenas quantidades de vitamina E aumenta o armazenamento do retinol nos tecidos. A concentrao sangnea no um guia recomendvel para o estudo individual da vitamina A, mas valores baixos de retinol sangneo significam que o armazenamento heptico da vitamina pode estar esgotado. O retinol no eliminado na urina e sob forma inalterada excretado somente em casos de leso renal ou de processos infecciosos graves3. Quando altas doses de vitamina A so administradas que certa proporo sofre excreo sob forma inalterada nas fezes.. A vitamina A preformada e o carotenide dos alimentos so liberadas das protenas no estmago. Deste ponto, steres de retinil so hidrolizados no intestino delgado sob forma de retinol, que absorvido mais eficientemente do que os steres. Os carotenides so clivados dentro das clulas da mucosa intestinal em molculas de retinaldedo, que so reduzidos a retinol e ento esterificados a steres de retinil que so transportados no plasma.4. Cerca de 50-80% da vitamina A no corpo estocado no fgado onde ligado protena ligadora de retinol (RBP). Esse estoque regula os efeitos de variabilidade nas taxas de ingesto de vitamina A, particularmente contra os riscos de deficincia durante perodos de baixa ingesto dessa vitamina5. A vitamina A pode ser mobilizada do fgado para distribuio nos tecidos perifricos na dependncia da oferta

alimentar. Sendo essa ingesto deficiente, o processo envolve a deesterificao de steres de retinil e a ligao de retinol a um transportador especfico, a RBP, que circula no plasma em um complexo com transtiretina (pr-albumina), composto este que impede a excreo do complexo retinol-RBP na urina. Em indivduos saudveis, o retinol plasmtico mantido dentro de uma variao estreita de 1,39 a 1,73mol/L em adultos e aproximadamente metade nas crianas. Visto que a sntese heptica da PLR depende da presena tanto de zinco quanto de aminocidos e de nveis de retinol plasmtico, os nveis da PLR podem ser afetados por diferenas daqueles nutrientes bem como deficincia crnica da vitamina A grave o suficiente para depletar estoques de ster de retinil heptico. Assim, crianas com desnutrio protico-calrica tipicamente mostram baixos nveis circulantes de retinol que podem no responder suplementao de vitamina A, a menos que a deficincia protica seja corrigida. O cido retinico, no qual o grupo lcool foi oxidado, absorvido aps passagem na circulao pela veia porta e transportado no plasma como um complexo ligado albumina. De modo diferente do retinol, o cido retinico no armazenado no fgado, sendo rapidamente excretado. Somente um tero do -caroteno ingerido absorvido, assim como os outros carotenides, cuja absoro encontra-se na dependncia dos sais biliares, por isto, a ingesto de leo mineral diminui sua absoro. Aps ser absorvido, ocorre a converso do -caroteno em retinol, seguido depois de oxidao em cido retinico

Os compostos carotenides so biologicamente ativos aps sua transformao em retinol, sendo seu teor no sangue de 10,4mol/L. A carotenemia depende da ingesto alimentar e suplementaes e o diagnstico de seus nveis sricos pode ser aventado pela anamnese alimentar, confirmados pelo teor de caroteno no sangue e pela ausncia da pigmentao amarela da esclertica. Deficincia primria de vitamina A resulta da ingesto inadequada da vitamina A pr-formada e carotenides. Deficincias secundrias resultam de m-absoro devido a insuficincia diettica de lpides, insuficincia pancretica ou biliar e de transporte prejudicado devido a abetalipoproteinemia, doena heptica, desnutrio protico-calrica ou deficincia de zinco. O retinol mantm o epitlio normal por participar da sntese de glicoprotenas. Faz parte essencial tambm do ciclo da viso e importante na manuteno da funo reprodutiva. Atua no crescimento, diferenciao e morfognese celular, havendo evidncias de atividade anti-neoplsica. Os carotenides, que inclui o caroteno e molculas similares, agem em mltiplas funes biolgicas, como antioxidao, comunicao intercelular, resposta imunolgica e transformao neoplsica. Devido a abundncia de reserva heptica e dificuldades em obter critrios funcionais para carncia de vitamina A na infncia e adolescncia, as necessidades nessa faixa etria so imprecisas e portanto extrapoladas a partir dos valores para adultos. A

recomendao discretamente aumentada em gestantes e durante a amamentao. Tanto o retinol como os carotenos so hidrolisados pelo suco pancretico e por enzimas do epitlio intestinal antes de serem absorvidos. O retinol necessita ser emulsificado pela bile, ao contrrio dos carotenos. Vrios fatores influenciam a absoro. Em estados carenciais a eficincia alta, diminuindo muito com a ingesto de grande quantidade. O calor do alimento e a presena de alimentos gordurosos no lmen favorecem a absoro. Colestiramina e leo mineral a prejudicam. A ingesto insuficiente de alimentos de origem animal ou ricos em precursores da vitamina A ou estados malabsortivos podem ocasionar carncia dessa vitamina. Quadro clnico As manifestaes clnicas da deficincia de vitamina A so oculares e divididas em 5 estgios: X0: Adaptao da retina ao escuro prejudicada (cegueira noturna) X1: Xerose e acmulo de material esponjoso na conjuntiva (Manchas de Bitot) X2: Xerose e eroses superficiais da crnea X3: Ulcerao irreversvel da crnea X4: Fibrose e amolecimento da crnea No Brasil, em regies do Nordeste, ou em alguns municpios isolados, as afeces oculares por deficincia de vitamina A atingem freqncia elevada, o que tem levado as autoridades

sanitrias ao emprego de meios visando o fornecimento de vitamina A em forma de medicamentos visto que, o enriquecimento dos alimentos com esta vitamina ainda no uma realidade em nosso meio6,7,8. Entre adultos a deficincia comumente encontrada nas doenas crnicas que afetam a absoro, como as afeces dos tratos heptico e biliar, sprue, colite ou em regimes dietticos inadequados. USO TERAPUTICO No tratamento da xeroftalmia tem-se dado preferncia injeo intramuscular de 100.000 UI de palmitato de retinil em soluo miscvel na gua seguida em 24 horas de nova dose de 100.000 UI via oral em soluo oleosa de palmitato de retinil ou palmitato de vitamina A. A administrao de 5.000 a 30.000 UI por via oral, corrige o estado carencial, devendo as doses mais elevadas serem usadas em quadros malabsortivos ou com acometimento de crnea. O tempo de tratamento recomendado de 5 a 7 dias. Em adultos doses maiores de 500.000 UI podem causar intoxicao aguda caracterizada por hipertenso intracraniana, esfoliao da pele e necrose hepatocelular. A intoxicao crnica pode ocorrer com ingesto habitual diria de quantidades maiores de 25.000 UI, caracterizadas por: alopecia, ataxia, dermatite, pseudotumor cerebral, calcificao de partes moles (figura 3B) necrose hepatocelular e dislipidemia. Grandes doses of cantaxantina, um carotenide, podem induzir a retinopatia. Alguns estudos sugerem que a

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hipervitaminose sub-clnica pode aumentar o risco de fraturas. O risco de fratura maior entre homens com os maiores nveis sricos de retinol9. No Brasil, algumas frutas da Regio Amaznica podem se constituir em boas fontes de vitamina A como por exemplo a pupunha 10. INTERAES Colestiramina pode induzir deficincia de vitamina A. Kanamicina pode alterar a absoro das gorduras e acarretar malabsoro das vitaminas A e K. leos minerais possveis deficincias de vitaminas A, D e K. Diminui a absoro de vitamina A. Vitamina D e A tem tendncia a potencializarem-se. VITAMINA D O termo vitamina D se refere a um conjunto de substncias derivadas de alguns esteris e que atuam no metabolismo do clcio. Esses esteris (pr-vitaminas) so convertidos nas formas ativas da vitamina D atravs da irradiao ultravioleta. A obteno pode se dar de duas maneiras: produo endgena pela irradiao na pele da vitamina D3 (colecalciferol) ou ingerida na alimentao (Vitamina D2, produzida atravs da irradiao do ergosterol, esterol vegetal). Ambas so convertidas no fgado em 25hidroxicolecalciferol (25OHD3) que por sua vez transformada no rim em 1,25-diidroxicolecalciferol (1,25(OH)2D3) e em 24,25-

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diidroxicolecalciferol (24,25(OH)2D3. A maior parte da atividade da Vitamina D advm da 1,25(OH)2D3. Esta vitamina mantm as concentraes intra e extracelular de calcio e fosfato controlando a absoro intestinal desses dois ons e junto com o paratohormnio, promove a mobilizao a partir dos minerais sseos. A deficincia resulta em raquitismo em crianas e osteomalcia nos adultos. A expanso da placa de crescimento da epfise e a reposio de osso normal com matriz ssea no mineralizada o evento mais importante. A deformao ssea e fraturas patolgicas podem ocorrer. A concentrao srica de clcio e fosfato podem diminuir. Oferta excessiva pode levar a concentraes sricas anormalmente altas de clcio e fosfatos, e, ento, calcificaes metastticas e leso renal podem ocorrer. A concentrao srica do maior metablito circulante, 25hidroxivitamina D, indica o estado sistmico, com exceo do paciente renal crnico, no qual a diminuio da hidroxilao 1 no rim resulta em dissociao da concentrao de monohidroxi- e dihidroxivitamina D. As dosagens da concentrao srica de 1,25dihidroxivitamina D , ento, necessria. Essas aes combinadas asseguram nvel srico de clcio e fsforo e a mineralizao normal. Alguns metablitos da vitamina D, principalmente a 25-OH-D3, parecem atuar diretamente no tecido sseo, aumentando a deposio de clcio. A principais fontes naturais so peixes com alto teor de gordura, ovos, fgado e leite e derivados. A alimentao contribui

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apenas com pequena parcela da quantidade de vitamina D necessria. A absoro da vitamina D e de seus precursores se d no intestino delgado, principalmente na poro ileal e mediada pelos sais biliares por serem lipossolveis. O armazenamento se d no fgado, que tambm participa de importantes passos do metabolismo desta vitamina. A deficincia de Vitamina D ocorre quando h baixa exposio solar (e conseqente diminuio da produo endgena) no compensada pela mobilizao das reservas, ingesto ou absoro da mesma. O raquitismo tambm chamado de osteomalcia da infncia, causado por baixa mineralizao ssea. Os recm-nascidos so de alto risco, pois tm baixa exposio solar, a atividade da 25hidroxilase heptica no completamente desenvolvida e a quantidade da vitamina no leite geralmente no suficiente. A calcificao do osso recm formado e da cartilagem epifisria comprometida, porm a produo de nova cartilagem no cessa, ocorrendo irregularidades e aumento da largura das epfises bem como acmulo de material osteide na difise. O quadro clnico se caracteriza por craniotabes, deformidade torcica, curvamento de ossos longos, fraturas em galho verde, fraqueza muscular, tetania, convulses e crescimento deficitrio. A osteomalcia do adulto como o crescimento endocondral de ossos longos j cessou, a principal alterao no a baixa calcificao da cartilagem como na caso do raquitismo. Ocorre um dficit de mineralizao ssea mediada por osteoblastos, que se

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instala insidiosamente. No incio, a calcemia e fosfatemia podem estar normais, se tornando baixas com o passar do tempo. Dores sseas difusas e fraqueza muscular so os principais sintomas. Geralmente a doena se desenvolve em pacientes com insuficincia renal crnica (diminuio da atividade da -1hidroxilase), hepatopatas (diminuio da atividade da 25hidroxilase, enterectomizados (baixa absoro) ou em uso de anticonvulsivantes, pois, estimulam a formao de formas inativas11. USO TERAPUTICO Em pacientes com o diagnstico firmado de raquitismo ou osteomalcia, a reposio imediata de vitamina D recomendada. Todos os pacientes devem receber suplementao adequada de sais de clcio. No caso do raquitismo, vrios esquemas tm sido propostos, com a dose diria variando de 1.000 a 10.000 UI de colecalciferol ou ergocalciferol, sendo em casos emergenciais necessrias por vezes doses iniciais de at 50.000 UI. Aps 2 a 3 semanas, com a melhora clnica e laboratorial as doses podem ser reduzidas e ento recomendam-se doses profilticas. A osteomalcia do adulto tratada com doses de 50000 UI por via oral uma a duas vezes por semana por seis a doze meses, seguida por 1000 UI por dia. Em pacientes com m absoro ou enterectomizados, doses maiores ou parenterais podem ser necessrias.

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Hipercalcemia aguda ocasiona nuseas, anorexia, poliria, dor abdominal, obstipao intestinal, dores sseas, gosto metlico na boca e desidratao. Em casos crnicos ocorrem nefrocalcinose, insuficincia renal, litase urinria, perda de peso, irritabilidade, psicose, pancreatite, hipertenso arterial e arritmias cardacas. VITAMINA E Trata-se de um grupo de pelo menos 8 compostos com atividade biolgica, alguns so tocoferis e outros so tocotrienis. A forma biologicamente ativa representada pelo alfa-tocoferol e atua como antioxidante e neutraliza radicais livres em ambiente lipoflico, especialmente em membranas celulares12. Uma Unidade Internacional (UI) de vitamina E equivale a 1 mg de acetato de alfa-tocoferol. Atua sinrgicamente com outros antioxidantes como o selnio. A deficincia dessa vitamina devida a alteraes dietticas pode ser observada em crianas prematuras, nos casos de sndrome de m absoro e em pacientes com abetalipoproteinemia, evoluindo com quadro importante de distrofia muscular, ver figura 4.

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Fig 4 Distrofia muscular por hipovitaminose E A fragilidade de hemceas Degenerao neurolgica produz anemia hemoltica. neuropatias perifricas,

produz

oftalmoplegias e destruio do cordo posterior da medula espinhal. Doenas neurolgicas freqentemente irreversveis ocorrem se a deficincia no for tratada no perodo inicial. Pode contribuir para a anemia hemoltica em crianas prematuras. Os nveis plasmticos ou sricos de alfa-tocoferol so comumente utilizados para o diagnstico bioqumico. Aceita-se que a vitamina E, especialmente na sua forma de alfatocoferol, pode exercer ao antioxidante, reduzindo o estresse oxidativo causado pelo aumento dos radicais livres. Vrios trabalhos experimentais em animais mostram efetiva ao antioxidante da vitamina E em situaes como o diabetes induzido pela estreptozotocina,13 leso renal,14 ingesto crnica ou aguda de etanol,15 carcinognese heptica16 e processos de natureza inflamatria17. Entretanto, como contraponto aos inmeros estudos experimentais descritos na literatura cientfica, os dados envolvendo a suplementao em pacientes como terapia ou preveno em doenas crnicas tem se mostrado confusos e desapontadores18,19. Por outro lado, existem evidncias que uma

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dieta rica em antioxidantes naturais, especialmente oriundos de frutas e vegetais in natura, a melhor estratgia nutricional na preveno de doenas. A ingesto das frutas e os vegetais foram associados com risco mais baixo de cncer ou morte por doena cardiovascular20. Estes achados suportam a recomendao geral de se consumir pores mltiplos e variadas das frutas e vegetais (5 a 9 pores por dia). A vitamina E encontrada naturalmente em folhas verdes, leos vegetais, gros, nozes e amndoas. Fontes animais incluem ovos, fgado e carnes em geral. O contedo da vitamina em tais alimentos muito afetada por processamentos como cozimento e estoque A vitamina E necessita ser emulsificada pelos sais biliares e hidrolisada pela lipase pancretica para, ento, ser absorvida de forma passiva no intestino delgado. Menos de 40% do total ingerido absorvido, sendo excretado o restante nas fezes. H dvidas quanto existncia ou no de circulao entero-heptica. armazenada no fgado e em todo o tecido adiposo do organismo. A deficincia isolada de vitamina E rara e geralmente se manifesta em um dos quatro seguintes grupos 1. Recm-nascidos principalmente de parto prematuro: a vitamina cruza muito pobremente a placenta e h escassez de tecido adiposo intra-tero 2. Estados malabsortivos ou com obstruo biliar 3. Pessoas com dieta pobre em vitamina E (dietas com restries muito especficas)

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Em recm-nascidos a principal manifestao ictercia por anemia hemoltica, podendo haver tambm edema, edema, taquipnia e irritabilidade. USO TERAPUTICO Doses de 100 a 200 UI/Kg por dia por via oral por aproximadamente 2 a 3 semanas (at normalizao dos nveis plasmticos). A diminuio dos nveis de vitamina K-dependente de pr coagulantes e potencializao da ao de anticoagulantes orais tem sido descritas, assim como a diminuio da funo de leuccitos. Doses de 50 UI/dia podem aumentar a incidncia de hemorragias, principalmente AVC hemorrgico. Seu uso abusivo tem sido relacionado da mortalidade geral21. VITAMINA K O termo vitamina K se refere a um grupo de molculas que tm em comum a presena do composto naftoquinona. Duas formas naturais j foram isoladas, conhecidas como vitamina K1 (filoquinonas), presente em vegetais e vitamina K2 (menaquinonas), produzidas por bactrias e presentes em alimentos de origem animal. A vitamina K age atravs da carboxilao de algumas protenas determinando ligao de clcio a elas. Tem por isso papel determinante na regulao da coagulao sangunea, havendo tanto fatores pr-coagulantes (II, VII, IX e X) como

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fatores anticoagulantes (protenas C e S) dependentes dela. A sua deficincia ou inibio determina alterao da coagulao. Devido a produo de vitamina K pelas bactrias colnicas a recomendao da vitamina no determinada A principal fonte da natural vitamina K1 so os vegetais na forma de folhas e a sua concentrao diretamente proporcional quantidade de clorofila presente em tais alimentos. Folhas verdes como brcolis, couve, espinafre e escarola so exemplos de alimentos ricos em vitamina K. Outras fontes dietticas incluem leos vegetais especficos como de soja, canola e oliva. Como as demais vitaminas lipossolveis, a absoro da vitamina K depende dos sais biliares e passiva, ocorrendo predominantemente no intestino delgado. Aps ser absorvida transportada pelos vasos linfticos e armazenada no fgado, onde tambm metabolizada. Ao contrrio das outras vitaminas lipossolveis o estoque no tecido adiposo no grande, sendo, porm, encontrada nas glndulas adrenais, pulmes, medula ssea, rins e gnglios linfticos aps ser liberada do fgado. A deficincia de vitamina K ocorre quando h uma quantidade intraluminal inadequada do composto, baixa concentrao de sais biliares ou anormalidades hepticas e intestinais (inclusive relativas flora bacteriana). Esto sob risco: recm-nascidos, pacientes com estados malabsortivos, hepatopatas ou pessoas com dieta pobre em vitamina K na vigncia de antibioticoterapia.

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Embora no se configure deficincia vitamnica, muitos frmacos interferem no metabolismo da vitamina K, determinando manifestaes idnticas, como a warfarina, hidantona, alguns antibiticos e diurticos. As manifestaes clnicas so decorrentes das anormalidades na coagulao sangunea22. USO TERAPUTICO Para a correo da deficincia, injeo subcutnea ou intramuscular de 2,5 a 25 mg de vitamina K usualmente suficiente. O controle deve ser feito por meio do tempo de protrombina aps 6 a 8 horas, podendo a dose ser repetida, se necessrio. No h relatos de toxicidade em crianas e adultos com doses de at 500 vezes a quantidade diria recomendada. A partir desse valor pode ocorrer hepatotoxicidade. Grandes quantidades administradas durante a gravidez ou ao recm-nascido podem ocasionar ictercia. TIAMINA (VITAMINA B1 ) A tiamina em combinao com o fsforo forma a coenzima tiamina pirofosfato (TPP) que atua como uma cocarboxilase. Esta forma necessria para a descarboxilao oxidativa do piruvato, formando acetato e acetil coenzima A, que o componente principal do Ciclo de Krebs. De um modo geral a TPP necessria para a descarboxilao de outros alfa-ceto-cidos (cido alfacetoglutrico e cetocarboxilatos) derivados dos aminocidos

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metionina, leucina, isoleucina e valina. A deficincia de tiamina leva a diminuio dessas reaes e conseqentemente da diminuio da sntese de ATP e alteraes do metabolismo de carboidratos, gorduras e protenas, entretanto, os efeitos da deficincia de tiamina esto mais ligados ao metabolismo cerebral dos carboidratos. Por suas funes essenciais no sistema nervoso a tiamina conhecida como vitamina antineurtica. O quadro clssico de deficincia ("beriberi") foi descrito em populaes da sia que consumiam dieta de arroz polido. O alcoolismo e procedimentos de dilise em renais crnicos so tambm importantes situaes. A ingesto alta de carboidratos ou infuso de glicose aumenta a necessidade de vitamina B1. A deficincia produz vrias combinaes de neuropatia perifrica, alteraes cardiovasculares e disfuno cerebral, ver figura 5. A Sndrome de Wernicke-Korsakoff est estreitamente associada deficincia, de tiamina e o quadro clnico inclui ataxia cerebelar e ptose palpebral. A alterao cardiovascular (beriberi mido) inclui insuficincia cardaca congestiva com dbito cardaco alto e baixa resistncia vascular perifrica o que configura situao de circulao hiper-dinmica.

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Fig. 5 Beri Beri A- Insuficincia cardaca congestiva (antes e aps tratamento) B- Neuropatia perif rica com atrofia muscular C- Atrofia cerebral na Doena de Wernicke O quadro clnico da Sindrome de Wernicke-Korsakoff: caracterizado por uma trade de sinais e sintomas: (1) alteraes motoras oculares, (2) ataxia e (3) comprometimento das funes mentais. Esta causada principalmente pelo alcoolismo e menos comumente pela administrao parenteral de glicose e realizao de dilise em pacientes com deficincia subclnica de tiamina. Os acometimento ocular decorre de leses no tronco cerebral (ncleo abducente), e nos centros de movimentao ocular, situados na ponte e no mesencfalo. Ocorre paresia ou paralisia de abduo, acompanhada de diplopia horizontal, estrabismo e nistagmo. Pode haver perda completa da movimentao ocular e as pupilas podem tornar-se miticas e no reativas. A ataxia secundria leso degenerativa, com perda de neurnios cerebelares. O acometimento da funo mental pode se dar por: (1) estado confusional agudo, (2) sintomas de abstinncia alcolica e (3) sndrome amnstica acompanhada de comprometimento do

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aprendizado e da confabulao, caracterizando a sndrome. O defeito amnstico est relacionado s leses no diencfalo. Habitualmente ocorre uma seqncia de sintomas iniciando com nistagmo, paralisia dos msculos retos oculares, levando a oftalmoplegia uni ou bilateral acompanhada de reduo no nistagmo, ataxia, seguida de estado confusional agudo, que pode evoluir para sndrome de Wernicke-Korsakoff, mesmo aps reposio de tiamina. A ingesto excessiva largamente excretada na urina, entretanto, doses maiores de 400 mg/dia causam letargia, ataxia e reduo da tonicidade do trato gastrointestinal. A determinao laboratorial mais eficiente dada pela medida da razo da atividade da transcetoslase eritrocitria que mede a atividade antes e aps administrao de TPP exgena. O eritrcito de um indivduo deficiente expressa aumento da atividade da enzima com a administrao de TPP. A medida da tiamina plasmtica ou urinria so tambm utilizadas. encontrada numa grande variedade de fontes animais e vegetais: como carnes magras, vsceras (especialmente o fgado, corao e rins), gema de ovo e os gros integrais. Sem tiamina o sistema nervoso central fica prejudicado na sua obteno de energia (glicose), e tambm ocorre a degenerao da bainha de mielina das fibras nervosas e dos nervos perifricos. Encefalopatia de Wernicke causada pela deficincia aguda de tiamina, sendo caracterizada pela confuso mental, dificuldade na coordenao motora e paralisia do nervo ocular (oftalmoplegia).

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Alcolatras crnicos podem sofrer de deficincia grave de tiamina devido ingesto baixa, m-absoro ou fosforilao defeituosa23. No so conhecidos efeitos txicos da tiamina em doses clinicamente recomendadas, entretanto, reaes adversas tiamina podem ocorrer, mas so raras: nuseas, edema pulmonar e colapso cardiovascular. RIBOFLAVINA - VITAMINA B2 A riboflavina tem um papel central como cofator redox no metabolismo gerador de energia e essencial para formao dos erotrcitos, para a neoglicognese e regulao das enzimas tireoideanas. Combina-se ao cido fosfrico nos tecidos, fazendo parte de duas coenzimas: flavina mononucleotdeo (FMN) e FAD, que participam dos processos de oxi-reduo nas clulas, principalmente como transportadoras de hidrognio no sistema mitocondrial de transporte de eltrons. Atuam tambm como coenzimas das desidrogenases, que catalisam o primeiro passo na oxidao de alguns compostos intermedirios do metabolismo da glicose e de cidos graxos. Tambm est envolvida na ativao da vitamina B6.. A concentrao de coenzimas de riboflavina nos tecidos parece estar sob controle da atividade da flavoquinase e da sntese e catabolismo de enzimas dependentes de flavina24. Com base em estudos de depleo repleo, a quantidade mnima necessria de riboflavina tem variado entre 0,5 0,8 mg/dia. Em estudos populacionais foram observados valores

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normais de atividade da glutationa redutase eritrocitria com uma ingesto habitual de 1,2 1,5 mg/dia. As RDAs calculadas para a riboflavina, dentro das recentes DRIs (Dietary Reference Intakes), esto dispostas na tabela 1, segundo faixa etria e sexo. As gestantes necessitam de 1,4 mg de riboflavina por dia e as lactantes, 1,6 mg/dia. Entre os alimentos fonte podemos destacar o leite, seus derivados e vsceras25.

Fig riboflavina

Deficincia

de

A deficincia caracterizada por leses nos cantos da boca e nos lbios (ver figura 6), descamao dolorosa na lngua deixandoa vermelha, seca e atrfica e dermatite seborrica, afetando especialmente as partes nasolabiais, com anormalidades na pele ao redor da vulva e anus. As leses na boca podem responder tanto a riboflavina como a vitamina B6 em indivduos aparentemente deficientes em B2. Pode tambm aparecer conjuntivite com vascularizao da crnea e opacidade do cristalino. Este ltimo sinal corresponde a nica leso da ariboflavinose, onde as bases

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bioqumicas so conhecidas. A glutationa importante para a manuteno da transparncia normal do cristalino e a glutationa redutase uma flavoprotena que particularmente sensvel depleo de riboflavina. A excreo urinria de riboflavina e seus metablitos podem ser utilizados como ndice de estado nutricional do indivduo em relao a esta vitamina. Tanto a excreo basal como a excreo aps uma dose teste de riboflavina, refletem o estado nutricional do indivduo em relao a esta vitamina. A glutationa redutase especialmente sensvel depleo de vitamina B2 e sua atividade no eritrcito pode tambm ser utilizada como ndice de estado nutricional. USO TERAPUTICO Os estados de deficincia devem ser tratados com 5 a 10 mg/dia de riboflavina por via oral. Freqentemente a deficincia de outras vitaminas do complexo B est presente e se faz necessria a reposio em conjunto dessas vitaminas. Em estados de m absoro pode estar indicado o uso profiltico de 3 mg/dia de riboflavina. O excesso de riboflavina pode ocasionar colorao alaranjada na urina. Devido a sua baixa solubilidade e limitada absoro do trato gastrointestinal, a vitamina B2 no tem toxicidade por via oral significante ou mensurvel. Em doses parenterais extremamente altas (300- 400 mg/kg peso corporal) pode haver cristalizao da riboflavina no rim devido a sua baixa solubilidade.

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NIACINA (VITAMINA B3) Niacina um nome genrico que pode ser usado para indicar ambos cido nicotnico e nicotinamida, duas distintas espcies moleculares, capazes de atuarem como precursoras de NAD (nicotinamida adenina dinucleotdeo) na maioria dos organismos vivos por meio de distintas reaes catalisadas por enzimas. Desempenha papel indispensvel nas reaes de xido-reduo envolvidas no catabolismo da glicose, dos cidos graxos, das cetonas corporais e dos aminocidos. Semelhante ao triptofano, o papel da niacina como precursor de NAD foi descoberto pela capacidade dessa vitamina atuar como fator anti-pelagra26. A pelagra clssica uma doena nutricional debilitante caracterizada pela deficincia combinada da vitamina niacina e do aminocido essencial triptofano, ou ambos. O termo pelagra derivado da palavra italiana pelle agra que significa pele spera. Esta doena apresenta um grupo de sintomas que envolvem dermatite, diarria, demncia e quando no tratada, embora muito raramente, a morte. O prognstico complicado pelos sinais de m nutrio protico-calrica e pelo desequilbrio de aminocidos, particularmente pelos baixos nveis de triptofano. A pelagra rara no mundo ocidental, sendo o alcoolismo crnico a causa mais comum. A prevalncia em alcolatras aparece como resultado de situaes de dieta pobre nutricionalmente e m

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absoro. As clulas hepticas tambm utilizam parcialmente o cido nicotnico. A administrao crnica de etanol a animais experimentais tem sido relatada para provocar distrbios no metabolismo do NAD. O NAD participa em muitos processos biolgicos, incluindo a regulao do metabolismo de energia, reparo do DNA e transcrio. A forma reduzida de NAD, NADH, substrato para a NADH desidrogenase da cadeia respiratria mitocondrial. O NAD uma importante coenzima nas reaes de xidoreduo e substrato para a poli (ADP-ribose) polimerase (PARP), a qual estimulada na presena de quebras de fita do DNA. Essa enzima se liga ao DNA prximo da fita quebrada, desempenhando um papel importante no reparo do DNA, recombinao, apoptose e manuteno da estabilidade genmica27. Sua funo metablica como parte da coenzima II (NADP) foi descoberta em 1935, antes que o seu significado nutricional fosse conhecido. O seu papel metablico como precursor da poro coenzima da nicotinamida nucleotideo, NAD e NADP, e estas podem tambm ser sintetizadas in vivo pelo aminocido essencial triptofano em quantidade correspondentes a 60:1. Embora a funo melhor conhecida da niacina seja no metabolismo gerador de energia, a coenzima nicotinamida nucleotideo no est firmemente ligada enzima, e prontamente intercambivel atravs das clulas; portanto a utilizao da NAD ocorre em resposta ao dano oxidativo do DNA, e no no metabolismo gerador de energia.

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Quantidades significantes de niacina so encontradas na carne (especialmente carne vermelha), fgado, legumes, leite, ovo, gros de cereais, leveduras, peixe e milho. Embora, leite e ovos contenham pequenas quantidades de niacina pr-formada, seu contedo em triptofano prov mais do que suficiente niacina equivalente. a carne vermelha uma das melhores fontes por sua abundncia tanto em niacina pr-formada como em triptofano. A dermatite da pelagra caracterizada por erupo pigmentada, acompanhada de hiperceratose e descamao, bilateral, simtrica, especialmente em reas expostas luz solar. A presena de leses em colar presentes no pescoo esto associadas doena avanada (Figura 7). Ocorre inflamao das mucosas, aparecendo com estomatite, glossite, ulceraes na lngua, esofagite, acloridria, uretrite, proctite e vaginite. A inflamao da mucosa intestinal leva ao quadro de diarria. As alteraes mentais se manifestam com fadiga, insnia e apatia precedendo um quadro de estado confusional, dficit de memria, convulses, catatonia, alucinaes e psicose orgnica e decorrem da converso diminuda de triptofano em serotonina28,29.

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Fig. dermatolgicas na pelagra

Alteraes

A deficincia de zinco em associao com o alcoolismo pode tambm ser um fator associado na etiologia da pelagra. Pacientes alcolatras foram tratados com alimentao enteral definida, sem triptofano e niacina, observando-se que a adio de sais de zinco aumentou a excreo urinria de N1-metil-nicotinamida e metil piridona carboxamida, com correspondente queda do triptofano plasmtico. Processos de m-absoro30, uso de quimioterpicos (como a isoniazida), alteraes no metabolismo do triptofano (como na doena de Hartnup e na sndrome carcinide) podem causar a pelagra31,32. O diagnstico torna-se evidente quando a trade clssica est presente (dermatite, diarria e demncia); porm, observam-se mais comumente quadros clnicos incompletos de difcil identificao. O mtodo mais utilizado para avaliao bioqumica do estado nutricional do indivduo em relao niacina est baseado na determinao laboratorial da excreo urinria de N1-metil nicotinamida. Por outro lado, a excreo de metil-piridona carboxamida est mais reduzida com a inadequao de niacina do

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que a N1-metil nicotinamida. A excreo de metil-piridona carboxamida diminui rapidamente em indivduos alimentados com uma dieta deficiente em niacina e virtualmente cessa por vrias semanas antes que os sinais clnicos da deficincia apaream; diferentemente, muitos estudos tem mostrado excreo inalterada de N1-metilnicotinamida mesmo em pelagrosos. Sugeriu-se que um indicador do estado nutricional em relao a niacina poderia ser obtido determinando-se a razo de metilpiridona carboxamida para N1-metilnicotinamida, na urina. A razo destes dois metabolitos relativamente constante, entre 1,3 4,0 em indivduos bem nutridos, mesmo com a administrao de sobrecarga de triptofano e niacina. Portanto, uma razo <1,0 indica depleo das reservas33,34,35. USO TERAPUTICO O cido nicotnico utilizado clinicamente em grandes doses (da ordem de 1 a 3g/dia) como agente hipolipidmico. Ele reduz tanto os triglicrides (TG) como o colesterol total em cerca de 20% dos casos, agindo como inibidor da sntese de colesterol. Tem um efeito marcante na reduo LDL e VLDL e tem se mostrado um dos mais potentes agentes no aumento de concentraes de HDL, com efeitos at maiores que os dos fibratos. Com doses acima de 1g/dia, entretanto, h evidncias de toxicidade. Foram relatadas alteraes em testes de funo heptica, tolerncia carboidratos e metabolismo do cido rico, que foram revertidos com a interrupo da sua administrao36,37,38,39. As RDAs atuais (1998), segundo as DRIs, esto dispostas na tabela 1, segundo sexo, idade e faixa etria.

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Avaliando a ingesto de niacina e triptofano da populao brasileira, a deficincia parece improvvel para a maioria da populao. Ressalta-se, entretanto, alguns surtos observados em regies pobres da Regio Nordeste, que sobrevivem seca, com dietas muito montonas base de cereais, pobres em triptofano e niacina. A Sndrome Carcinide pode raramente ocasionar pelagra pelo aumento da sntese de serotonina a partir do triptofano. A Doena de Hartnup que um distrbio hereditrio raro, onde ocorre defeito na absoro de vrios aminocidos, est implicada como causa de pelagra por deficincia na absoro de triptofano. A deficincia de vitamina B6 pode ocasionar deficincia de niacina em funo da sua necessidade para a converso de triptofano em cido nicotnico. A isoniazida pode acarretar pelagra por inibir a vitamina B6.

PIRIDOXINA (VITAMINA B6) Vrios compostos so reconhecidos: piridoxina forma alcolica, piridoxal forma aldedica e piridoxamina amina. A forma co-enzimtica o piridoxal 5-fosfato (PLP) e piridoxamina5-fosfato. Como coenzima a vitamina B6 est envolvida em vrias reaes de transaminao (e portanto, gluconeognese), na sntese de niacina a partir do triptofano, e do cido delta-aminolevulinico (e portanto, na sntese de vrios neurotransmissores). As transaminases dependentes de piridoxina so importantes tambm na ligao do oxignio hemoglobina, estando

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relacionada ao fato de que e a deficincia grave de piridoxina pode resultar em anemia hipocrmica microctica. Vrias tcnicas laboratoriais para seu diagnstico so disponveis: medidas de PLP no plasma ou eritrcito so os mais comuns. A excreo urinria de cido xanturmico depois de uma dose oral de triptofano ou ainda a atividade nos eritrcitos das enzimas transaminases (ALT e AST). A piridoxina est implicada ainda na gliconeognese, na converso de triptofano em niacina e na funo imune, estando envolvida na sntese de interleucina-2 e na proliferao de linfcitos. A vitamina B6 uma das trs vitaminas necessrias ao metabolismo da homocistena, ocorrendo elevao dos nveis sricos deste aminocido quando h menor disponibilidade de piridoxina. Por ser utilizada intensamente no metabolismo dos aminocidos, a necessidade de vitamina B6 do organismo est vinculada diretamente ingesto protica. Os principais alimentos ricos em piridoxina so, fgado, msculo, vegetais, e cereais integrais. O contedo de piridoxina no leite materno baixo nas primeiras semanas e o uso de contraceptivos orais por perodos superiores a 30 meses antes da gestao, reduz ainda mais os nveis da vitamina disponveis para a lactao. A piridoxina sensvel oxidao, radiao ultravioleta, ao aquecimento e ao cozimento, havendo perdas substanciais da vitamina durante esses processos.

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A absoro das trs formas da vitamina B6 ocorre principalmente no jejuno, atravs de um processo de difuso passiva. O transporte de piridoxina no sangue feito tanto no plasma, ligada albumina, como nos eritrcitos, ligada hemoglobina. A converso das formas no fosforiladas nas metabolicamente ativas, ocorre no fgado. A deficincia usualmente est relacionada sndrome disabsortiva, ao alcoolismo, ao envelhecimento e ao uso de drogas com efeito antagonista piridoxina. As drogas mais relacionadas com o antagonismo so isoniazida, penicilamina, hidralazina, cicloserina e tiazolidonas. Essas drogas formam complexos com a frao aldedo da vitamina, inibindo sua funo40. Sua deficincia usualmente observada em conjunto com outras vitaminas hidrossolveis. Estomatite, queilite angular, glossite, irritabilidade, depresso, e confuso ocorre em casos de deficincia moderada enquanto de anemia normoctica normocrmica tem sido relatada em casos de deficincia mais graves. Alteraes no EEG e em crianas convulses so descritos. Algumas situaes de anemia sideroblsticas respondem ao tratamento com vitamina B6. USO TERAPUTICO Como freqentemente esto associadas deficincias de outras vitaminas do complexo B, recomendada a reposio em conjunto dessas vitaminas. O tratamento do estado de deficincia em piridoxina requer doses que variam de 50 a 300 mg/dia, dependendo da gravidade do quadro. A dose preconizada na

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preveno da neuropatia perifrica associada ao uso da isoniazida de 25 mg/dia. A ingesto de grandes quantidades de piridoxina como 0,5 a 6g/dia est implicada no aparecimento de neuropatia sensitiva perifrica, reversvel com a suspenso do tratamento, sendo atribuda neurotoxicidade direta pela vitamina. H tambm relato de ocorrncia de fotossensibilidade com uso de elevadas doses de piridoxina.

FOLATO (CIDO FLICO) O termo folato uma designao genrica para qualquer membro da famlia dos pteroilglutamatos. O folato plasmtico encontra-se principalmente sob a forma de tetrahidrofolato, principal forma ativa da vitamina, que se constitui no monoglutamato proveniente da reduo do cido pteroilglutmico (poliglutamato), realizada no fgado. O folato funciona como coenzima em diversas reaes envolvendo transferncia de carbonos (radicais metlicos), incluindo sntese de purina e timidilato, metabolismo de diversos aminocidos (especialmente serina e homocistena), metilao de aminas biognicas e sntese protica da metionina. Por ser necessrio para a sntese de purinas e timidilato, o folato se constitui em elemento essencial para a sntese de DNA e RNA, sendo elemento fundamental na eritropoiese.

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A inibio do metabolismo de clulas cancerosas e bactrias a base para os antibiticos sulfonamidas e agentes quimioterapicos tais como o metotrexate e 5-fluorouracil. Mulheres e crianas so mais vulnerveis para a deficincia dessa vitamina. O quadro clssico a anemia megaloblstica. As clulas hematopoiticas da medula ssea desenvolvem formas megaloblsticas refletindo sntese deficiente de DNA. Alteraes megaloblsticas no epitlio oral e gastrointestinal ocorrem com freqncia e produzem glossite e diarria, respectivamente. Sulfasalazina e fenantona inibem a absoro e predispem deficincia. Doses maiores de 400 mug/dia podem corrigir parcialmente a anemia da deficincia da vitamina B12, mascaram e talvez exacerbem a neuropatia associada. A medidas de folato srico refletem o balano imediato, enquanto que as medidas de folato nas hemceas indicam melhor a situao dos tecidos. O cido flico quando administrado antes ou no incio do perodo gestacional reduz significativamente o risco de defeito do tubo neural nos fetos. Publicaes da dcada de 1990 mostraram que o aumento dos nveis de homocistena estavam associados ao defeito congnito do tubo neural. O cido flico um elemento essencial que atua como co-fator no metabolismo da homocistena e da metionina e controla os nveis circulantes desse amino cido. A suplementao tem sido recomendada em casos considerados de risco41.

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A necessidade diria de folato aumentada quando h elevao da taxa metablica e da renovao celular. As principais condies associadas so infeco, hipertireoidismo, anemia hemoltica, crescimento tecidual fetal rpido e tumores malignos. Como o lcool interfere na circulao entero-heptica do folato, as necessidades dessa vitamina esto aumentadas nos alcolatras. O folato est presente em quase todos os alimentos naturais de origem animal e vegetal e encontrado principalmente na forma de poliglutamato. Os alimentos com maior teor de folato so as frutas ctricas, leveduras, vegetais verdes frescos, fgado e outras vsceras, amendoim, ovo e cereais. A vitamina altamente suscetvel oxidao, ao congelamento, ao aquecimento e ao cozimento, havendo perdas de 50 a 95 % do contedo alimentar do folato durante esses processos. O folato absorvido em toda a extenso do intestino delgado, sendo o seu tero proximal o principal local de absoro. Para que ocorra a absoro necessrio a ao de enzimas, presentes na superfcie da borda em escova dos entercitos, sobre os poliglutamatos reduzidos presentes na dieta. A vitamina B12 necessria na captao e utilizao adequadas de folato, participando em conjunto na sntese de DNA. A mucosa do duodeno e da parte superior do jejuno rica em dihidrofolato redutase, importante na metilao do folato reduzido, absorvido a partir da dieta. O transporte at os tecidos ocorre sob a forma de tetrahidrofolato.

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Um

suprimento

constante

de

tetrahidrofolato

proporcionado pela alimentao e pelo ciclo entero-heptico dessa vitamina. O fgado realiza a reduo e a metilao do cido pteroilglutmico e secreta o tetrahidrofolato atravs da bile. Aps ser secretado na bile o tetrahidrofolato reabsorvido pelo intestino e em seguida liberado aos tecidos. Essa via metablica disponibiliza cerca de 200 g/dia de folato para utilizao tecidual. O armazenamento do folato feito sob a forma de poliglutamato, com os estoques corporais variando de 5 a 10 mg, dos quais cerca de metade se encontram no fgado. A excreo feita na urina e na bile em formas metabolicamente ativas e inativas. Os alcolatras freqentemente tornam-se deficientes em folato tendo em vista que a principal fonte de oferta calrica destes indivduos o etanol. As bebidas alcolicas so praticamente desprovidas de cido flico e o lcool interfere no metabolismo do folato. O erro alimentar levando baixa ingesto de folato tambm comum entre a populao idosa, entre os adolescentes e entre os usurios de drogas. Os frmacos podem interferir de diversas formas na absoro, metabolizao e utilizao do folato no organismo. A principal droga antagonista do folato o metotrexate, uma droga com propriedades antineoplsicas e imunossupressoras, que um potente inibidor da dihidrofolato redutase. Os anticonvulsivantes, tais como, fenitona, fenobarbital e primidona competem com o folato por receptores intestinais, cerebrais e de outras superfcies

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celulares, estando associados com o desenvolvimento de macrocitose em at 40% dos pacientes em uso dessas drogas. A sulfasalazina provoca diminuio na absoro de folato. O diagnstico da deficincia de folato feito pela dosagem de seus nveis sricos cuja faixa de variao normal situa-se entre 4 a 20 ng/ml. USO TERAPUTICO A dose necessria de de cido pteroilglutmico.para tratar a maioria dos estados de deficincia de 200 a 500 g/dia. A reposio pode ser realizada por via oral ou em casos de m absoro por via parenteral, podendo ser intra-muscular, endovenosa ou subcutnea. Em pacientes agudamente acometidos por anemia megaloblstica deve-se proceder a administrao parenteral concomitante de folato (1 a 5 mg) e cobalamina (100 g) at que a causa exata da deficincia seja definida. Deve-se estar atento para o fato de que a administrao de doses elevadas de folato desvia o seu metabolismo da via dependente presena de de cobalamina alteraes e pode melhorar a anemia da megaloblstica em paciente com deficincia de vitamina B12. A neurolgicas, principalmente sensibilidade raramente ocorrem na deficincia exclusiva de folato e esses sintomas no melhoram com a reposio isolada de folato. A administrao de cido folnico est indicada por via oral ou parenteral quando h utilizao de drogas inibidoras da dihidrofolato redutase, como o metotrexate. No est indicada para reposio da deficincia de folato.

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Gestantes devem receber suplemento de 5 mg/dia de folato a partir do primeiro dia de gravidez para preveno adequada de defeitos no tubo neural fetal. H relato de casos raros de hipersensibilidade ao folato em doses habituais de 1 a 10 mg/dia, com surgimento de febre, urticria, prurido e insuficincia respiratria.

COBALAMINA (VITAMINA B12)

Os microorganismos so as ltimas fontes naturais de vitamina B12 existentes. Os dois coenzimas ativos so deoxiadenosilcobalamina e metilcobalamina. Os dois so utilizados para a sntese de sucsinil Co A, que essencial para o metabolismo de lipdeos e carboidratos assim como para a sntese de metionina. Essa ltima reao essencial para o metabolismo de amino cidos, para a sntese de purinas e pirimidinas, e para vrias reaes de metilao e ainda para a reteno intracelular de cido flico. A ingesto diminuda raramente causa a deficincia com exceo dos vegetarianos restritos. A maioria dos casos de deficincia se refere s sndromes de m absoro que podem resultar em anemia perniciosa, insuficincia pancretica, gastrite atrfica, crescimento excessivo de bactrias no intestino delgado ou doena ileal. Anemia megaloblstica ou alteraes megaloblsticas em outros epitlios so resultados de deficincia

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prolongada. Complicaes hematolgicas e neurolgicas podem ocorrer independentemente. A recomendao diria de cobalamina estimada em 3 a 5 g/dia que devem ser obtidos atravs da ingesto de alimentos de origem animal na dieta. Os seres humanos dependem da ingesto da vitamina pela dieta de origem animal, havendo desenvolvimento de deficincia de cobalamina em vegetarianos estritos. As fontes usuais de cobalamina so peixes, mariscos, carnes, ovos, leite e derivados. A fervura da carne pode levar perdas de at 30% na gua. As clulas parietais gstricas secretam uma glicoprotena, indispensvel absoro da vitamina B12 que o fator intrnseco. Na presena de pH cido e de enzimas proteolticas pancreticas ocorre liberao da cobalamina da protena salivar e ligao ao fator intrnseco. O complexo cobalamina-fator intrnseco atinge o leo onde interage com receptores especficos da mucosa ileal, ocorrendo finalmente a sua absoro. Aps vitamina absorvida, at os a cobalamina A vitamina captada pela pela

transcobalamina II, uma -globulina, que faz o transporte da tecidos. transportada transcobalamina rapidamente depurada do plasma pelos tecidos, principalmente pelo fgado. O contedo corporal de cobalamina estimado em 3 a 10 mg e o fgado, principal stio de armazenamento, detm cerca de 50 a 90 % do contedo total de cobalamina do organismo. A vitamina armazenada aps

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degradao por proteases e transformao em suas coenzimas ativas adenosil-cobalamina e metil-cobalamina, que se ligam s enzimas metilmalonil CoA redutase e metionina sintetase respectivamente. Aproximadamente 3 g de cobalamina so secretadas diariamente na bile, havendo reabsoro de cerca de metade da quantidade secretada. A excreo da cobalamina feita via apoptose celular para o interior do trato gastrointestinal, nos rins e na pele, sendo, portanto, excessivamente lenta. Aps gastrectomia total, que reduz a zero a absoro de cobalamina, somente haver deficincia de cobalamina com anemia megaloblstica aps um perodo de 4 a 7 anos. Esse fato se deve lentido na excreo da cobalamina, aliada existncia da circulao entero-heptica e da demanda diria mnima desta vitamina pelo organismo. Vegetarianos estritos apresentam deficincia de cobalamina por falha na ingesto alimentar. Vrias doenas intestinais podem interferir com a absoro de cobalamina. Acloridria gstrica e diminuio da secreo de fator intrnseco decorrentes de gastrite atrfica (anemia perniciosa) ou gastrectomia acarretam, freqentemente, deficincia de vitamina B12. A anemia perniciosa causa de deficincia de cobalamina, considerada uma doena autoimune. Anticorpos contra fator intrnseco e contra o complexo cobalamina-fator intrnseco esto envolvidos no defeito da absoro da vitamina B12. Desordens pancreticas provocam deficincia de cobalamina pela diminuio na secreo de proteases necessrias absoro

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de vitamina B12. A sndrome de Zollinger-Ellison (tumor secretor de gastrina) pode acarretar defeitos na absoro de cobalamina por acidificao do intestino delgado. Pode haver infestao do lmen intestinal por bactrias colnicas em decorrncia de uma conexo anormal entre o clon e o intestino delgado, estagnao em divertculos, alas cegas ou estreitamentos, levando a competio pela vitamina B12 entre as clulas intestinais e os microorganismos, culminando em deficincia de cobalamina. A deficincia de cobalamina comum entre pacientes com sndrome da imunodeficincia adquirida. Acredita-se que exista uma falha na absoro do complexo cobalamina-fator intrnseco pela mucosa ileal desses pacientes. Outros defeitos absortivos podem ser causados por doenas ou procedimentos cirrgicos que interfiram diretamente sobre a mucosa ileal. Enterite regional, doena de Whipple e tuberculose so exemplos de alteraes ileais cursando com deficincia de vitamina B12. O epitlio gastrointestinal, que apresenta rpida proliferao, manifesta vrias alteraes em decorrncia da deficincia de vitamina B12. A glossite, caracterizada por lngua despapilada (lisa), avermelhada e dolorosa, um sinal proeminente e evolue com prejuzo do paladar, ver figura 8. Pode haver anorexia, nuseas, vmitos, dispepsia, diarria e menos freqentemente perda de peso.

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Fig 8 Deficinca de vitamina B12 A deficincia de vitamina B12 leva a um quadro de deficincia intracelular de folato e por esse motivo provoca anemia megaloblstica morfologicamente idntica provocada pela deficincia de folato. A anemia megaloblstica resulta em eritropoiese ineficaz, com intensa destruio dos precursores eritrocitrios antes da liberao para a corrente sangnea. Ocorre baixa incorporao do ferro aos eritrcitos, resultando em ferro abundante na medula ssea. A deficincia de cobalamina pode provocar edema de clulas neuronais mielinizadas, desmielinizao, degenerao axnica e morte neuronal, observadas nos nervos perifricos, na medula ssea e no crtex cerebral, acarretando leses irreversveis. O quadro clnico inclui parestesias em mos e ps, diminuio da sensibilidade vibratria e de posio segmentar, fraqueza muscular, instabilidade da marcha, ataxia, diminuio dos reflexos tendinosos profundos, perda de viso central, delirium, depresso e perda de memria. Concentraes sricas ou plasmticas so geralmente aceitveis. Tendo em vista as leses neurolgicas a determinao

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podem ser confirmadas pela dosagem de cido metilmalnico que um indicador sensvel de deficincia celular. Os nveis sricos normais de cobalamina variam de 200 a 900 pg/ml. Nveis abaixo de 100 pg/ml indicam deficincia grave. Cerca de 10 a 20 % da cobalamina srica encontra-se ligada a transcobalamina II e o restante haptocorrina. Quando ocorre deficincia de transcobalamina II a cobalamina pode apresentar-se com nveis sricos normais, mas ocorre deficincia tecidual. O teste de Schilling mede a capacidade de absoro da cobalamina e baseado no fato de que a cobalamina s encontrada livre no plasma aps toda a protena de ligao estiver saturada e depois que toda a cobalamina livre seja filtrada pelos glomrulos. O paciente recebe 1000 g de cianocobalamina IM, responsvel pela saturao das protenas transportadoras e uma dose de cobalamina marcada por via oral. A proporo da vitamina marcada que excretada na urina de 24 horas fornece uma medida da absoro de cobalamina. Em etapa seguinte, quando o teste anormal, administrada a cobalamina marcada ligada ao fator intrnseco. Desta forma, possvel avaliar se o defeito por deficincia do fator intrnseco, ocorrendo normalizao da absoro. O teste tem valor limitado por apresentar grande nmero de exames falsamente normais42.

USO TERAPUTICO A vitamina B12 pode ser administrada por via oral, intramuscular ou subcutnea, no devendo ser administrada por

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via endovenosa pelo risco de anafilaxia. A administrao por via oral suficiente nos estados de deficincia de origem alimentar, desde que no haja alteraes hematolgicas e neurolgicas proeminentes e ainda assim corre-se o risco de defeitos na absoro por deficincia de fator intrnseco ou alterao ileal associados. A preparao de escolha consiste, portanto, de cianocobalamina por via intramuscular. O tratamento deve ser iniciado com 100 g/dia por uma semana com espaamento entre as doses objetivando a administrao de 2000 g nas primeiras seis semanas. Em seguida recomenda-se uma dose de manuteno de 100 g mensal pelo resto da vida do paciente. A recuperao da medula ssea pode ser observada aps algumas horas e a resposta no sangue perifrico notada aps alguns dias. A melhora dos sintomas neurolgicos pode demorar vrios meses para ser evidenciada e as alteraes, dependendo da gravidade, podem ser irreversveis.

VITAMINA C (CIDO ASCRBICO) O cido ascrbico oxidado a cido dehidro ascrbico. Pela possibilidade de ser reduzido in vivo, ele possui atividade de vitamina C. A vitamina C total , ento, medida como a soma dos dois cidos. Em funo de suas propriedades redutoras ela serve primariamente como um oxidante biolgico e neutralizador de radicais livres em meio aquoso. A biossntese de colgeno, carnitina, cidos biliares e nor-epinefrina assim como a funo adequada do sistema oxigenase heptico dependem dessas

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propriedades. A vitamina C dos alimentos aumenta a absoro intestinal de ferro no-heme. A deficincia evidente no comum nos pases desenvolvidos. O quadro clssico da deficincia o escorbuto, caracterizado por fadiga, depresso, e anormalidades generalizadas no sistema conectivo como inflamao nas gengivas, petquias, hemorragias perifoliculares, dimunio de cicatrizao de feridas, hiperqueratose e sangramento nas cavidades corporais. Em crianas, defeitos na ossificao e crescimento sseo podem ocorrer. O hbito de fumar leva a diminuio dos nveis leucocitrios de vitamina C. Doses maiores que 500 mg/dia (em adultos) podem causar nusea e diarria. A acidificao da urina com a suplementao e o potencial para o aumento da sntese de oxalato tem aumentado a preocupao relacionada nefrolitases. A suplementao pode interferir com os testes laboratoriais baseados na funo de potencial redox (exemplo: teste de sangue oculto, colesterol e glicose). A interrupo da ingesto crnica de altas doses de vitamina C deve ser programada para ser gradual dentro de 1 ms em funo da acomodao metablica que eventualmente pode produzir escorbuto." A concentrao de cido ascrbico reflete a ingesto recente enquanto que os nveis nos leuccitos pode refletir o estoque tecidual. Nveis sricos em mulheres so aproximadamente 20% mais altos que nos homens para qualquer quantidade ingerida. um antioxidante, participa na hidroxilao da prolina e lisina e estimula a produo do colgeno, entre outras funes. No sintetizada pelo organismo e portanto seu suprimento se d

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totalmente pela alimentao ou preparaes comerciais. Como hidrossolvel, o excesso ingerido eliminado atravs da urina. A vitamina C est presente em grande quantidade, nas frutas ctricas e vegetais verdes. A absoro da vitamina C ativa e se d de modo rpido e eficiente no intestino delgado, diminuindo quando a ingesto diria excede 180 mg. distribuda por todo o corpo mas grandes concentraes so encontradas nas adrenais, hipfise e parede intestinal. O estoque mdio corpreo de 900 mg. O mecanismo para o desenvolvimento de escorbuto a ingesto alimentar insuficiente. Antigamente era doena de marinheiros que ficavam semanas a meses com alimentao restrita, atualmente incide usualmente em alcoolistas. O escorbuto se caracteriza clinicamente por fraqueza e irritabilidade (diminuio da produo de neurotransmissores), sangramento e inflamao digestiva, gengival e cutnea, ver figura 9 (alterao na sntese do colgeno) 43.

Fig. 9 - Escorbuto USO TERAPUTICO

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O escorbuto tratado com doses de 60 a 100 mg/dia de vitamina C por dia. Aumenta a absoro de ferro e tem como conseqncia o aumento de ferritina. BIOTINA (VITAMINA H) A biotina est envolvida na gliconeognese, sntese de cidos graxos e catabolismo protico, agindo como grupo prosttico para carboxilases, enzimas que necessitam de ligao covalente com a biotina para a sua ativao. Alm de seu papel na regulao de expresso das carboxilases, a biotina tambm est envolvida na induo de receptores para enzimas glicolticas e para suas protenas ligadoras. Desordens no metabolismo de biotina podem ser geradas pela diminuio de atividade da biotinidase ou da holo-carboxilase sintase. Na deficincia de biotina, h diminuio da piruvato carboxilase que, portanto, tem influncia na gliconeognese. Ainda, na deficincia de biotina ocorre uma diminuio da razo NADH:NAD, com posterior reduo da gliconeognese, devido a menor atividade da gliceraldeido-3fosfato dehidrogenase. A tabela 1 mostra os valores de AIs, segundo faixa etria e sexo. Na lactao a AI sobe para 35 g/ dia e na gestao fica em 30g/dia. O consumo mdio observado encontra-se entre 15- 70 g/dia, que tem sido adequado para prevenir a deficincia. Os poucos relatos da deficincia de biotina em humanos so de populaes que consomem grandes quantidades de ovo cru. Os

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pacientes desenvolvem dermatite esfoliativa e perda de cabelo (alopcia). A anlise histolgica da pele mostrou ausncia de glndulas sebceas e atrofia dos folculos do cabelo. Suplementos de 200 1000 g/dia resultaram na cura das leses da pele e crescimento dos cabelos. Mais recentemente, sinais similares de deficincia de biotina foram observados em pacientes submetidos a resseco do intestino superior e tratados com nutrio parenteral total por perodos prolongados. Os sinais desapareceram com a suplementao de biotina, mas no tem havido estudos sobre as necessidades de biotina para a populao em geral. Outros casos de deficincia esto geralmente ligados ao uso prolongado de nutrio parenteral total por desnutrio grave ou em casos de erros inatos do metabolismo. As leses de pele provocadas pela deficincia de biotina, so similares quelas observadas na deficincia de cidos graxos essenciais. Paralelamente foi observado que o cido linolico no soro de pacientes deficientes de biotina menor que o normal. Soja, ovos e vsceras so timas fontes da biotina. Por outro lado carnes (no-viscerais), cereais, gros, frutas e vegetais so fontes pobres nesta vitamina44,45,46. USO TERAPUTICO A administrao de 200 a 1000 g/dia via oral reverte os sintomas de deficincia de biotina. Normalmente comercializada sob a forma de polivitamnicos.

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No h relatos de toxicidade pela biotina, nem ingesto mxima diria recomendada.

CIDO PANTOTNICO (VITAMINA B5) Esta vitamina tem participao essencial no metabolismo de carboidratos, gorduras e protenas. Pelo fato do cido pantotnico ser convertido para a forma coenzimtica ativa, a coenzima A (CoA), est envolvido em reaes de liberao energtica dos carboidratos e no metabolismo dos cidos graxos. A CoA est envolvida na sntese de compostos como os hormnios esterides, o colesterol e fosfolipdios. A CoA age como carreador de cidos graxos, como tio-esters, na -oxidao mitocondrial. Os fragmentos de 2C resultantes, como acetil CoA, sofrem oxidao no ciclo do cido ctrico. A CoA tambm age como um carreador na transferncia de pores acetil numa variedade de reaes biossintticas e catablicas, incluindo: esteroidognese; sntese de cidos graxos de cadeia longa do palmitato na mitocondria e retculo endoplasmtico; monoinsaturao do palmitoil CoA para palmitoleil CoA (C16:1 w9) e estearil CoA para oleil CoA (C18:1 w9); elongao dos cidos graxos polinsaturados; acilao de resduos de serina, treonina e cisteina nos proteolpides e a acetilao para formar o N-acetil cido neuramnico. Derivados acil CoA de cidos graxos de cadeia curta, inibem a pantotenato quinase. A CoA desfosforilada pela fosfatase cida lisosomal para defosfo-CoA, seguida pela ao da pirofosfatase para liberar 4-fosfopanteteina e 5-AMP. A CoA tambm um substrato para

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a ao direta da pirofosfatase, em cerca 10% da razo de ao na defosfo-CoA. O cido pantotnico em sua maioria excretado intacto. O cido pantotnico amplamente distribudo em todos os alimentos, em oposio s outras vitaminas que foram originalmente isoladas de fontes individuais especialmente ricas. absorvido no intestino delgado e possvel que a sntese bacteriana intestinal contribua para o adequado estado nutricional dos indivduos em relao a esta vitamina. Como resultado, a deficincia no tem sido relatada nos seres humanos, exceto em estudos especficos de depleo. As recomendaes provisrias para a vitamina, as AIs (Adequate Intakes) foram calculadas e esto dispostas na tabela 1, segundo sexo e faixa etria. As AIs so de 6 e 7 mg/dia para gestantes e lactantes, respectivamente. No h testes funcionais que possam ser aplicados para esta avaliao nutricional. A excreo urinria de cido pantotnico reflete a ingesto, embora com uma grande margem de variao individual, mas pode ser um meio de se conhecer o estado nutricional dos indivduos em relao a esta vitamina. Adultos consumindo de 5 a 7 mg/dia excretam de 2 a 7mg (9 a 32 mol) na urina e de 1 a 2 mg (4,5 a 9 mol) nas fezes. Indivduos mantidos com dietas experimentais contendo 10 mg/dia tiveram uma excreo urinria variando de 4 a 7 mg (18 a 32 mol). A excreo urinria menor que 1mg (4,5 mol) de cido pantotnico em 24 horas considerada anormalmente baixa 23. O cido pantotnico tem pouca toxicidade.

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USO TERAPUTICO Quando se suspeitar da deficincia, administrao oral de 10 mg/dia deve ser usada. Normalmente tal reposio feita com outros compostos do complexo B.

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RECOMENDAES Tabela 1 - Valores de DRIs47 RDA para Adolescentes e Adultos Vitamina A D E K C B1 B2 Niacina B6 Folato B12 Ac. Pantotnico Biotina 75 mg 1,2/1,0 mg 1,3/1,0 mg 16/14 mg NE 1,1/1,0 mg 400 ug 2,4 ug 5 mg 25 ug Adolescentes 14-18 anos 3.300 UI 400 UI 15 mg Adultos 19-50 anos 3.300 UI 400 UI 15 mg 65 ug 75 mg 1,2/1,1 mg 1,3/1,1 mg 16/14 mg NE 1,3 mg 400 ug 2,4 ug 5 mg 30 ug