SNTESIS DE QUINOLEINAS E ISOQUINOLEINAS

Wilbert Rivera Muoz wlbrtrivera@gmail.com 1. REACTIVIDAD Y SNTESIS DE LAS QUINOLEINAS Las quinoleinas se encuentran en numerosos alcaloides, en cierto tipo de colorantes y en un considerable nmero de frmacos, por lo que son de 6 gran inters comercial en los laboratorios industriales. 7 N 2 alfa La quinoleina misma, se extrajo por primera vez por F. Runge en 1834 del 8 1 alquitrn de hulla en el que se produce naturalmente, es escasamente pKa 4.94 soluble en agua, pero es muy soluble en disolventes orgnicos. La quinoleina tiene diversos uso, as se utiliza en procesos metalrgicos, en la fabricacin de polmeros, de colorantes y productos agroqumicos, de desinfectantes, de conservante de alimentos, por ejemplo E324 (etoxiquina) es un conservante y por otro lado es parte importante de la estructura de algunos plaguicidas.
5 gamma 4 3 beta

1.1.

Reacciones de la Quinoleina.

a) Sustitucin electroflica: Reaccin de la quinoleina con nitrato de acetilo:

Nitracin y Sulfonacin, en condiciones extremas:

Acilacin y alquilacin de las quinolenas:

b) Adicin/Sustitucin nucleoflica: Reaccin con cianuro de potasio:

Reaccin con amida potsica:

2. SINTESIS DE LAS QUINOLEINAS 2.1. Sntesis de SKRAUP: El calentamiento inicial de la anilina y glicerina con cido sulfrico concentrado, produce una dihidroquinoleina, que luego es oxidada por nitrobenceno a la correspondiente quinoleina. Se postula que la glicerina se deshidrata y genera in situ la ACROLEINA (1,3-dielectrfilo) que se combina con la anilina (1,3-dinuclefilo) por una adicin de Michael, catalizada por el cido, que conduce a la 1,2-dihidroquinoleina.

El anlisis retrosinttico de una quinoleina formada por la sntesis de Skraup, muestra las siguientes desconexiones: 2

OH RGF N N H IGF N H C- C O

NH

H HO C-N

H HO

+
NH2

O acroleina

NH

Este procedimiento no se puede utilizar cuando existen sustituyentes sensibles a los medios cidos en la quinoleina. Otra limitante es que en las anilinas sustituidas en meta, pueden darse lugar a quinoleinas sustituidas en la posicin 5 y en 7. 2.2. Sntesis de COMBES En este mtodo, inicialmente se realiza la condensacin de un compuesto 1,3-diCO con una anilina o su derivado, para formar una -aminoenona, que posteriormente se cicla en medio cido concentrado al correspondiente derivado quinolnico. La retrosntesis de COMBES, se expresara del siguiente modo:
R IGF N R R = H, R iguales diferentes, Ar R R N R R b-aminoenona R NH2 R 1, 3-dinuclefilo R OH C- C O NH R R C-N imina R O N R R

O O R 1, 3-diCO 1, 3-dielectrfilo

Proponer un plan de sntesis para la MOb 95, partiendo de materiales simples y asequibles:

MOb 95:
OCH 3

N OCH 3

Anlisis: Primero se funcionaliza la MOb 95, para luego desconectar, segn Combes y generar de este modo equivalentes sintticos que conducen a un compuesto 1,3-dinuclefilo y un 1,3-dielectrfilo.
OCH 3 IGF N OCH 3 MOb 95 C- N OH IGF OCH 3 RGF NO 2 OH OCH 3 OCH 3 OCH 3 IGF OCH 3 OCH 3 N OCH 3 OCH 3 OH C- C OCH 3 O NH OCH 3 OCH 3 O N

+
NH2 OCH 3

O O

1, 3-diCO

+
O OMe O

Sntesis: La hidroquinona permite formar el 2,5-dimetoxianilina como 1.3 dinuclefilo. La acetona y el acetato de metilo, conducen a la 2,4-pentanodiona, que funciona como un 1,3dielectrfilo. Combinados ambas molculas precursoras, utilizando cido sulfrico concentrado y un por un calentamiento posterior se llega a formar la MOb 95.
OH 1) Me 2SO 4 2) HNO 3/H 2SO 4 3) Sn/HCl OH OCH 3 calor 1) EtONa O 2) O OMe O OCH 3 OCH 3 calor H N OCH 3
+

OCH 3

NH2 OCH 3 O N O OCH 3 OCH 3 H2SO 4 conc OH OCH 3 O NH

N OCH 3

MOb 95

2.3. Sntesis de CONRAD-LIMPACH-KNORR (Quinolonas) En este mtodo, se utiliza un -cetoster como compuesto 1,3-diCO y como 1,3-dinuclefilo una arilamina adecuada y la ciclacin intramolecular se efecta a temperaturas altas, para la formacin de una QUINOLONA. La quinolona que se forme depender de la temperatura de la reaccin entre la arilamina y el -cetoster. A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cintico (4-quinolona) y a temperaturas altas el producto de control termodinmico (2quinolona):
OEt O Me NH t. amb Me OEt 140 O NH 250 O N H O Me Me 250 N H OH 250 N H O Me OET OH 250 N H Me Me O

+
NH2

O O

MOb 96 Proponer un diseo de sntesis para las siguientes molculas:

N Ph

MOb 97
MeO N NO 2

Anlisis La funcionalizacin de la MOb 96 y su posterior desconexin, segn la sntesis de ConradLimpach-Knorr, generan las molculas

OH SGF N MOb 96 Ph N Ph IGF O N Ph

SGF

IGF

+
NH2

O O Ph

CH 3COCH

PHCOOCH

precursoras :p-metilanilina como el 1,3- dinuclefilo y el 1-fenil-1,3-butanodiona como el dielectrfilo necesario Sntesis El tolueno y la ZnCl 2/calor 1) HNO 3/H 2SO 4 acetona, son los 2) Fe/HCl materiales de partida, NH2 O para formar el 1,3N Ph dinuclefilo y el 1,31) EtONa/EtOH O CH 3COCH 3 dielectrfilo, 2) PhCOOCH 3 O FeCl 3 Ph respectivamente, que se OH combinan con catlisis del H2SO 4 ZnCl2. Un calentamiento con MOb 96 calor N Ph H2SO4 concentrado., N Ph origina la ciclacin intramolecular y deshidratacin, para generar la MOb 96.
Br Br Br Anlisis. La MOb RGF IGF 97, es un derivado de la quinoleina N N con sustituyentes H en el anillo MOb 97 Br bencnico, por lo O que sus H + desconexiones NH2 pueden postularse, considerando que la sntesis corresponde al mtodo de Skraup OH

N H Br C- N O H NH

Sntesis. La 5-bromo-2metilanilina, se prepara a partir del tolueno. La misma se combina con la acrolena. El cierre del anillo y deshidratacin se efectan como en el anterior ejemplo. La aromatizacin se consigue con el As2O3, para generar la MOb 97 2.4.

O Br 1) Br 2/FeBr 3 2) HNO 3/H 2SO 4 3) Fe/HCl Br MOb 97 N As2O 3 N H NH2 ZnCl 2/calor H Br O H NH

FeCl 3/calor Br OH

Br H2SO 4/calor

N H

La sntesis de DBNER- von MILLER1.

El mtodo requiere inicialmente la formacin de un compuesto 1,3-diO, que generalmente es resultado de la condensacin aldlica, as como un aldehdo ,-insaturado, que se adiciona a la anilina en 1,4, segn la reaccin de Michael, catalizado por HCl y calor o ZnCl2. Al final, requiere tambin el uso de un agente oxidante para contrarrestar el poder reductor del hidrgeno formado en la reaccin. Este mtodo, suele dar rendimientos menores que la sntesis de Skraup, pero tiene la ventaja de operar con materiales de partida ms baratos y de permitir la sustitucin en cualquiera de ambos anillos de la quinoleina. Es quiz la ms verstil de todas las sntesis de quinoleinas, pero su pobre rendimiento la limita en la prctica a aminas y compuestos carbonlicos que se obtienen a bajo costo.

1 . CASON J. Qumica Orgnica Moderna. Edit. URMO S.A. pg. 651

La retrosntesis del mtodo de Dbner-Miller, para la preparacin de quinoleinas, puede postularse de la siguiente manera:

OH RGF N N H IGF N H C- C OHC NH C- N OHC NH2

+
1, 3-dielectrfilo

1, 3-dinuclefilo

Las limitaciones y ventajas de este mtodo de sntesis, estn sujetas a las que se presentan en las mismas condensaciones del tipo aldlico, utilizadas para generar el compuesto ,insaturado carbonlico. Proponer un diseo de sntesis a partir de materiales simples, para las siguientes molculas: MOb 98
N

MOb 99
N

MOb 100
N

MOb 101
COOH

Anlisis. La MOb 98 es una quinoleina que slo presenta sustituyentes en el anillo piridnico por lo que se puede desconectar, segn el mtodo de Dbner Miller. As, se llega a la anilina y otras molculas simples, como materiales de partida.
OH RGF N MOb 98 1, 3-diO N H CHO CHO 2 C- N IGF N H C- C OHC NH

H2N

Sntesis. La autocondensacin del propanal, permite formar el 1,3-dielectrfilo que se combina con la anilina (el 1,3-dinuclefilo requerido). La dihidroquinoleina, se somete a la accin del c. sulfrico en caliente y al final se utiliza un oxidante suave como en PhNO2, para formar la MOb 98

CHO

EtONa CHO EtOH

CHO H2N

OHC NH ZnCl 2 OH

PhNO 2 MOb 98 N N H

H2SO 4 calor N H

Anlisis La MOb 99, es muy parecida a la anterior, slo se diferencia en la ubicacin de los sustituyentes sobre el anillo piridnico, La serie de desconexiones nos conduce a un ,insat.CO, que tiene que ser preparado a partir de otros materiales.
OH RGF N MOb 99 N H IGF N H C-C OHC NH C-N amina

CHO

1, 3-diO CHO

CHO

H2N

Sntesis El compuesto ,insat.CO, se prepara a partir de dos aldehdos diferentes en medio cido. El resto de reacciones es muy similar al anterior problema, slo que esta vez se utiliza el DDQ para formar la MOb 99.

H2N CHO CHO OHC NH

HAC calor

CHO

ZnCl 2/calor OH

DDQ N MOb 99 N H

H2SO 4 calor N H

Anlisis2. El nico sustituyente en el anillo piridnico, orienta a que se inicie con una funcionalizacin y posterior desconexin de la MOb 100, segn el mtodo de Dbner-Miller. El benzaldehdo y acetaldehdo son los materiales de partida.
OH RGF N MOb 100 1, 3-diO Ph Ph OHC Ph N H Ph IGF N H C- N Ph C-C OHC NH Ph

OHC

OHC

NH2

amina

Sntesis. El benzaldehdo se condensa con el acetaldehdo, para luego reaccionar con la anilina, segn la sntesis de. Dbner-Miller. El benzaldehdo mejora el rendimiento de la sntesis.

Una buena desconexin es: Aquella que permite obtener molculas precursoras, cuya sntesis es mucho ms fcil que la molcula desconectada La que conduce hacia un mecanismo conocido o aceptable de la reaccin involucrada en la desconexin

H2N OHC OHC Ph OHC NH Ph ZnCl 2/calor OH As2O 3 N MOb 100 Ph N H Ph H2SO 4 calor N H Ph

+
OHC Ph

Anlisis La desconexin de la MOb 101, segn Dbner-Miller conduce al cido pirvico y benzaldehdo como materiales de partida. El cido pirvico es fcilmente obtenible por procesos de fermentacin

COOH RGF N MOb 101 Ph

COOH IGF N H Ph

HO COOH

N H

Ph C- C COOH

COOH O c. pirvico OHC

COOH 1, 3-diO O C- N

O NH Ph

+
Ph Ph

NH2

Sntesis El carbonilo del benzaldehdo es el ms reactivo por lo que en medio cido, reacciona con el enol del cido pirvico. Luego la anilina, se combina con el compuesto ,-insat.CO, para luego ciclarse con el ZnCl2 y aromatizarse con el DDQ, para obtener la MOb 101
COOH O OHC COOH H
+

COOH PhNH 2 O NH COOH DDQ Ph ZnCl 2 calor COOH

HO COOH

+
Ph

O Ph

calor

N H

Ph

H2SO 4/calor

MOb 101

Ph

N H

Ph

2.5. Sntesis de FRIEDLNDER La reaccin de condensacin del tipo aldol, del 2-aminobenzaldehdo con un aldehdo o cetona (aliftico o aromtico) en medio bsico, con la formacin de una imina intermedia, seguido de una ciclacin deshidratante con la produccin de una quinoleina, es conocida como la sntesis de Friedlnder de las quinoleinas.

La dificultad enorme que representa la preparacin del orto-aminobenzaldehdo y su poca estabilidad debido a la autocondensacin en medio cido o bsico ha permitido la generacin de otras alternativas, como por ejemplo utilizar un orto-nitrobenzaldehido que luego de la condensacin del grupo aldehdo, el grupo nitro es reducido a amino, asimismo se recurre a la utilizacin de una orto-nitrobenzofenona, que prcticamente sigue un procedimiento similar.

Sin embargo, pese a las variantes, la formacin de la quinoleina, resulta de la condensacin y ciclacin intramolecular del intermedio formado de un compuesto 1,4-electrfilo-nuclefilo y un carbonilo enolizable como 1,2-electrfilo-nuclefilo. 8

La orientacin en la condensacin y por tanto en el cierre del anillo depende de las condiciones utilizadas. En medio bsico a bajas temperaturas (control cintico) la reaccin transcurre ms rpidamente por el enolato menos impedido estricamente. En medio cido y a altas temperaturas (control termodinmico) la reaccin tiene lugar a travs del enol ms estable (ms sustituido). OH En todo caso sta sntesis debe C -N IGF responder y seguir bsicamente el camino inverso del siguiente anlisis CHO CHO imina N NH2 NH2 retrosinttico:
CHO NH2 1, 4-electrfilo-nuclefilo 1, 3-diO

CHO 1, 2-electrfilo-nuclefilo

Proponer un diseo de sntesis, para cada una de las siguientes molculas: MOb 102
N

MOb 103

MOb 104
COOEt

MOb 105
Ph

MOb 106
Ph

N
N
N

Anlisis. La MOb 102, presenta una estructura ideal, para proponer sus desconexiones, segn la sntesis de Friedlnder. El tolueno es el material de partida para la sntesis.

C- N N MOb 102 AGFs HO 3S imina CHO NO 2

1, 3-diO

CHO

+
NO 2 IGFs RGF NO 2

CHO

NO 2

Sntesis. El o-nitro benzaldehdo, se condensa con el propanal en medio bsico. La reduccin del grupo nitro en medio cido, permite al mismo tiempo obtener la MOb 102.
1) H 2SO 4 2) HNO 3/H 2SO 4 HO 3S NO 2 H2SO 4 dil calor NO 2 CrO 3 2 Ac2O CHO NO 2 H3O
+

OAc OAc NO 2

SnCl 2 MOb 102 HCl NO 2 CHO

CH 3CH 2CHO EtONa EtOH

Anlisis. La MOb 103, se desconecta segn Friedlnder

C- N N MOb 103 imina O NO 2

1, 3-diO

CHO

+
NO 2

Sntesis. El o-nitro benzaldehdo se condensa con la 3-pentanona, se reduce y cierra el heterociclo para formar la MOb 103.

1) H O 2)

SnCl 2 CHO NO 2 O NO 2 HCl MOb 103 N

Anlisis. La MOb 104, se desconecta segn las orientaciones de una de las variantes de la sntesis de Friedlnder, es decir la utilizacin de un ortonitrobenzaldehido como molcula intermedia: 9

COOEt N MOb 104

C- N imina O NO 2

COOEt 1, 3-diO

CHO

COOEt

+
NO 2

Sntesis Se utiliza un -cetoster para la condensacin y llegar a formar la MOb 104

2 CH 3COOEt EtONa O COOEt 1) EtONa 2) CHO NO 2 O NO 2 COOEt 1) Sn/HCl 2) EtOH/H
+

MOb 104

Anlisis. La desconexin de la, MOb 105, segn Friedlnder, conduce a la onitrobenzofenona y a la 2butanona, como precursores simples.

Ph C- N N MOb 105 imina

Ph 1, 3-diO O NO 2

Ph O NO 2 IGF Cl IGFs NO 2 O NO 2

Sntesis. El o-nitrotolueno, permite formar la o-nitrobenzofenona, que luego se condensa en medio cido con el enol de la 2-butanona. La reduccin del grupo nitro en medio cido, permite la formacin de un enlace imnico y la conformacin de la MOb 105
Cl 1) KMnO 4 NO 2 2) SOCl
2

O Ph NO 2 CdCl 2 O NO 2 , H Ph MOb 105 N 2,3-dimethyl-4-phenylquinoline

Ph C- N N MOb 106 S SH SH S S H S CH 3CHO imina O NO 2 1, 3-diO
+

PhMgBr

Ph 2Cd

O Ph

Sn/HCl calor O NO 2

Anlisis. La MOb 106, se desconecta segn Friedlnder y se obtienen los mismos materiales de partida, que en el ejercicio anterior.

Ph

Ph O NO 2

Sntesis. La condensacin de la o-nitro benzofenona, se efecta con el enolato de la 2butanona, por lo que debe trabajarse en medio bsico para esta finalidad.
S S H 1) nBuLi 2) CH 3CH 2Cl 3) HgCl 2/H
+

La reduccin del grupo nitro y el cierre del anillo piridnico se efecta en medio cido y as se forma la MOb 106.

SH CH 3CHO H
+

SH

Ph 1) EtONa 2) O NO 2

Ph Sn/HCl MOb 106 N calor

Ph

O NO 2

10

2.6.

La Sntesis de PFITZINGER.

La reaccin de Pfitzinger (tambin conocida como la reaccin de Pfitzinger-Borsche) es la reaccin qumica de la isatina con una base y un compuesto carbonlico como por ejemplo una cetona, con produccin de un derivado de quinolena que tiene ubicado el grupo COOH en la posicin 4 de la quinoleina. Mecanismo de Reaccin

La reaccin de la isatina con una base tal como hidrxido de potasio hidroliza el enlace amida para dar el cetocido 2. Este intermedio puede ser aislado, pero tpicamente no est. Una cetona (o aldehdo ) reaccionar con la anilina para dar la imina (3) y la enamina (4). La enamina se ciclar y deshidratar para dar la quinoleina deseada (5). La reaccin de Halberkann, que se indica a continuacin resulta ser una variante de la de Pfitzinger: Aplicaciones: Proponer un plan de sntesis para la cloroquinina:
Cl HN N

Anlisis:
HN N Cl

+
Cl Cl N cloroquina O O N

H2N

H2N Cl N H Cl N

O O 2N O N

Cl

N H O

COOH

Cl

COOH

O O 2N O

OEt

HN

Cl H2N

COOEt

Cl

COOEt O 2N OEt O O

Cl

NH2

EtO O COOEt

EtO

+
O

OEt COOEt

11

Sntesis:

Sntesis del cido nicotnico

3. REACTIVIDAD Y SINTESIS DE LAS ISOQUINOLEINAS

5 6 7 8 1 4 3 N2

Las isoquinoleinas difieren estructuralmente de las quinoleinas en la posicin del nitrgeno, ya que esta ltima, no se encuentra fusionada, por lo que presenta una reactividad aliftica. El ciclo de la isoquinoleina se encuentra en algunos alcaloides.

La Isoquinoleina, se aisl primero a partir de alquitrn de hulla en 1885 por Hoogewerf y van Dorp, es un gas incoloro higroscpico lquido a temperatura ambiente con un penetrante, olor desagradable. Se cristaliza en forma de plaquetas que tienen una baja solubilidad en agua pero se disuelven bien en etanol, acetona, ter dietlico, disulfuro de carbono, y otros disolventes orgnicos. Tambin es soluble en cidos diluidos cidos como el derivado protonado. Las Isoquinoleinas tienen muchas aplicaciones, particularmente como frmacos, as se pueden mencionar, a:

Anestsicos; dimetisoquina Agentes antihipertensivos, tales como quinalapril , quinapirilat , y debrisoquina (todos derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina). Agentes antifngicos, tales como 2,2 'dicloruro Hexadecametilenediisoquinolinio, que tambin se utiliza como un antisptico tpico. Desinfectantes, como el bromuro de N-laurilisoquinolinio Vasodilatadores, un ejemplo bien conocido, papaverina

3.1. Reactividad de las Isoquinoleinas: La Isoquinoleina est estrechamente relacionada con la quinoleina en propiedades fsicas y qumicas. Las modificaciones son como resultado de la posicin diferente del tomo de nitrgeno en relacin con el anillo carbocclico. a) Reaccin con electrfilos Las reacciones con electrfilos la Isoquinoleina como la quinoleina se protonan y se alquilan en el tomo de nitrgeno y se somete a sustitucin electroflica en el anillo de benceno. 12

La Sulfonacin con leum da principalmente el 5 -cido sulfnico, pero el cido ntrico fumante y cido sulfrico concentrado a 0C produce una mezcla 1:1 de 5 y 8 nitroisoquinoleinas. La bromacin en presencia de tricloruro de aluminio a 75C da un rendimiento de 78% de 5-bromoisoquinolina:

b) Reduccin y reaccin con nuclefilos: La adicin nucleoflica de la isoquinoleina, se lleva a cabo en C-1 y esto se mejora considerablemente si la reaccin es llevada a cabo en una sal de isoquinolinio. La reduccin con tetrahidruro de litio y aluminio en THF (tetrahidrofurano), por ejemplo, da una 1,2dihidroisoquinoleina. Estos productos se comportan como enaminas cclicas y si los mismos se hacen reaccionar con borohidruro de sodio en etanol acuoso, seguido de reduccin se arriba a la 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas.

El anin cianuro se aade al C-1 en las sales 2-benzoilisoquinolinium en agua/DCM (diclorometano), formando los denominados compuestos de Reissert, y luego, al igual que sus homlogos de la quinoleina, los aductos pueden ser desprotonados por una base con la prdida del N-sustituyente y la formacin de un 1-cianoisoquinolina:

4. SNTESIS DE LAS ISOQUINOLEINAS Los mtodos sintticos ms conocidos para la preparacin de las isoquinoleinas son: La sntesis de Pomeranz-Fritsch, la sntesis de Bischler-Napieralski, sntesis de Pictet-Gams y la sntesis de Pictet-Spengler. 4.1. Sntesis de POMERANZ-FRITSCH. La reaccin de Pomeranz-Fritsch proporciona un mtodo eficiente para la preparacin de isoquinoleinas. Esta reaccin utiliza un benzaldehdo y aminoacetoaldehido dietil acetal, que en un medio cido reaccionan para formar isoquinoleina. Alternativamente, se puede utilizar, bencilamina y un acetal glioxal, para producir el mismo resultado. Este mtodo de sntesis de la isoquinoleina, se produce en dos etapas: En primer lugar, se condensa el benzaldehdo (1,3-electrfilo-nuclefilo) con el dietilacetal del aminoacetaldehido (1,3-nuclefilo-electrfilo) para formar una aldimina estable. 13

EtO O H2N H benzaldehdo

OEt 100 C

EtO

OEt - H2O N H

EtO

OEt

N H Aldimina

H OH dietilacetal del aminoacetaldehido

Seguidamente, la aldimina cicla en un medio cido fuerte, formando una imina, con eliminacin simultnea de etanol, para producir una isoquinoleina.
H EtO OEt H conc. N Aldimina N
+

Et H N -EtOH N

EtO H
+

-EtOH

Esta segunda etapa, al ser una sustitucin electroflica, est sujeta al efecto que tienen en dicha reaccin los sustituyentes aceptores o donadores de electrones sobre el anillo bencnico. La hidrlisis de la imina en el medio cido fuerte utilizado en la reaccin, reduce el rendimiento del proceso. Por otro lado, este mtodo permite acceder a isoquinoleinas sustituidas en el C-1, para lo cual se han probado cetonas aromticas, con rendimientos muy bajos. Sin embargo, se ha tenido mayor xito al utilizar la variante de las bencilaminas adecuadamente sustituidas como 1,4dinuclefilos y el dietilacetal del glioxal como 1,2-dielectrlfilos
EtO NH2 O OEt H2SO 4 H 160C MeO N

2 EtOH

MeO

Algo que debe quedar en claro, es que el mtodo de Pomeranz-Fritsch y su variante, anteriormente analizada, no permiten preparar isoquinoleinas sustituidas en el C-3 y el C-4 del heterotomo. A travs de una ligera modificacin de la sntesis de Pomeranz-Fritsch puede hacerse particularmente til para la preparacin de 1,2-dihidroisoquinoleinas. La imina se reduce primero con borohidruro sdico en 98% de etanol a la bencilamina correspondiente, antes de la ciclacin, por tratamiento con cido clorhdrico 6M.

Cuando los grupos donadores de electrones (por ejemplo, un metoxilo) estn presentes en la unidad aromtica de la bencilamina, la etapa de cierre del anillo se produce a temperatura ambiente para dar una 1,2-dihidroisoquinoleina. Como las 1,2-dihidroisoquinoleinas son inestables en el aire, es habitual llevar a cabo la reaccin bajo una atmsfera de nitrgeno libre de oxgeno. El anlisis retrosinttico de este mtodo, muestra los posibles intermediarios implicados en la reaccin y los materiales probables de partida.
OH IGF N R R N R C- C OHC N

+
si R = H CHO 1, 3-electrfilo nuclefilo

OHC NH2 1, 3-nuclefilo electrfilo

14

MOb 107 Proponer un diseo de sntesis, para cada una de las siguientes isoquinoleinas:
Br

MOb 108
MeO Ph N

N Br

Anlisis. La desconexin de la MOb 107, se plantea siguiendo a Pomeranz-Fritsch. As se arriba al tolueno como material de partida simple y asequible, para la sntesis.
Br IGF N N Br MOb 107 Br AGF AGF Br Br IGF CHBr 2 Br Br Br CHO Br Br Br C-C OEt Br N Br C-N imina EtO OEt OEt Br N EtO OEt

+
NH2

Sntesis. El 2,4-dibromobenzaldehido, se combina con el diacetal del aminoacetaldehido. Se utiliza un medio cido fuerte, y como catalizador el P2O5, para llagar a formar la MOb 107.
EtO 1) Br 2/FeBr 3 2) Br 2/calor 3) H 2O Br Br MOb 107 Br
OEt

OEt EtO OEt Br NH2 N Br H2SO 4 cc Br H2SO 4 cc N P 2O 5 Br

EtO C-C MeO OEt

Br CHO

OEt

Anlisis. La presencia de un sustituyente en el C1 de la isoquinoleina, conduce a desconectar la MOb 108, segn PomeranzFritsch.

MeO

IGFs MeO

MOb 108 imina Br MeO NO 2 MeO C-N NH2 EtO OEt CHO

+
MeO NO 2

Br

Sntesis Se prepara el derivado de la bencialmina, para hacer reaccionar con el diacetal del aminoaldehdo, segn la sntesis de Pomeranz-Fritsch, para formar la MOb 108.

MeO

NO 2

MeO EtONa

NO 2

Fe HCl MeO

NH2

OEt MOb 108 H2SO 4 P 2O 5 MeO N MeO H2SO 4

EtO EtO OEt

OEt CHO

15

4.2. Sntesis de BISCHLER-NAPIERALSKI3. Este mtodo sinttico de las isoquinoleinas, implica la reaccin de una fenetilamina (1,5dinuclefilo) con cloruro o anhdrido de cido (electrfilo) para formar una amida, cuya ciclacin con prdida de agua conduce a una 2,4-dihidroisoquinoleina con un sustituyente en el C-1, el cual se oxida a isoquinoleina con Pd-C o disulfuro de fenilo.

Las fenetilaminas requeridas para este mtodo pueden prepararse del siguiente modo:

El paso de ciclacin es una sustitucin electroflica aromtica y por tanto se ver favorecida por sustituyentes electrodonadores en el anillo aromtico de la fenetilamina. Las fenetilaminas m-sustituidas conducen exclusivamente a isoquinoleinas sustituidas en el C-6, debido a la ciclacin en la posicin para respecto del grupo activante. La siguiente reaccin muestra la produccin de la papaverina.
MeO Cl MeO MeO NH2 MeO O MeO MeO MeO MeO MeO N Pd calor MeO MeO MeO N POCl
3

HN

MeO MeO MeO MeO

papaverina

El anlisis retrosinttico de las isoquinoleinas que se preparan por este mtodo, es como sigue:
RGF N R R= Alquil o aril X NH2 1, 5-dinuclefilo R N IGF NH R OH C-N amida C-C NH O R

O R X = Cl, Br, OR, OCOR electrfilo

3 CASON J. Op. Cit. Pg. 665

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Los agentes de ciclacin que con mayor frecuencia se utilizan en esta sntesis, son: P2O5 (pentxido de fsforo) POCl3 (oxicloruro de fsforo) y SOCl2 (cloruro de tionilo) Proponer un plan de sntesis para las siguientes MOb 109 MOb 110 MeO isoquinoleinas:
N
N

Anlisis. La MOb 109, se funcionaliza a la hidroisoquinoleina correspondiente, lo que implica que el cierre del anillo pudo haberse efectuado por la acilacin con un grupo amida sobre el benceno, segn Bischler-Napieralski.
RGF N Ph MOb 109 OH IGF Ph N Ph IGF NH OH C-C O Ph NH C-N Cl Br IGF CN IGF NH2

O Ph

Sntesis. El alcohol benclico, es un buen material de partida para formar la fenetilamina, que se combina con el cloruro de benzoilo. El producto se cicla y aromatiza con Pd/C y calor para formar la MOb 109
Cl 1) PBr 3 OH 2) KCN 3) LiAlH 4 NH2 O Ph O Ph Pd/C MOb 109 Ph N calor Ph N NH P 2O 5 calor Ph AlCl 3 NH OH

Anlisis. La MOb 110, se desconecta, siguiendo a Bischler-Napieralski. As se arriba a las molculas de partida como el nitrometano y el 3-metoxibenzaldehido.
MeO RGF N MOb 110 Ph Ph MeO N Ph IGF MeO NH OH C-C O Cl Ph C-N MeO O Ph NH

MeO NO 2 AGF MeO

IGF

MeO

+
NH2

C-C NO 2

MeO

CHO NO 2

Sntesis. El 3-metoxibensaldehido, puede obtenerse con buenos rendimientos a partir del fenol. ste se condensa con nitrometano. El grupo nitro luego se reduce a amino, que ahora se combina con cloruro de benzoilo, que calentado en presencia de un catalizador como el P2O5, se cicla. 17

Finalmente se calienta con Pd/C, para llegar a la MOb 110.

MeO CHO NO 2 EtONa 3-methoxybenzaldehyde MeO Pd/C MOb 110 calor Ph N 1) AlCl 3 O 2) P 2O5, calor Ph NH MeO MeO 1) H 2/Pd NO 2 2) Fe/HCl O Cl Ph MeO NH2

4.3. Sntesis de PICTET GAMS. Es una variante de la sntesis de Bischler-Napieralski, en este mtodo se utilizan Fenetilaminas potencialmente insaturadas, obtenindose un heterociclo totalmente aromtico, no siendo por lo tanto necesaria la aplicacin de oxidantes.

El anlisis retrosinttico de este mtodo, muestra las siguientes desconexiones y materiales de partida potenciales
OH R C-C N O R R= Alquil o aril R NH R C-N amida OH R NH2 1, 5-dinuclefilo X

O R

electrfilo X = Cl. OR

MOb 111. Proponer un diseo de sntesis para la siguiente isoquinoleina:

MeO N

OH

OH MeO

Anlisis. Se sigue a Pictet-Gams, para la desconexin de la MOb 111, hasta llegar a materiales asequibles.

MeO N MOb 111 MeO

MeO NH OH MeO O

NH O OH MeO NH2 Cl

MeO

CHO

Ph 3P=CHCH

Sntesis. Se aplica la sntesis de Pictet-Gams, por lo que no es necesario utilizar un oxidante al final, para llegar a la formacin de la MOb 111.

MeO

CHO

1) Ph 3P=CHCH 2) MCPBA

MeO
3

O 1) NH 3 2) H 3O OH MeO
+

OH MeO NH2 CH 3COCl OH MeO AlCl 3 NH calor O NH OH

POCl MOb 111 CHCl calor

3 3

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4.4. Sntesis de PICTET SPENGLER Las -Fenetilaminas tambin pueden reaccionar con aldehdos con buenos rendimientos, dando aldiminas que puede ciclar en medio cido a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas, que al final deben ser oxidadas para producir isoquinoleinas. Esta ciclacin precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, para activar las posiciones orto al grupo aminoetilo, razn por la cual el cierre del anillo ocurre siempre en posicin para al activante. Cuando el anillo aromtico est activado con sustituyentes hidroxlicos, el cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves, debido al efecto fuertemente activador del OH-.

El anlisis retrosinttico de una isoquinoleina formada por el mtodo de Pictet-Spengler4, muestra las desconexiones y materiales de partida siguientes:
RGF N R R= Alquil o aril R NH R C-C NH C=N CHO R aldehdo R N

NH2 Fenetilamina

MOb 112
MeO

..
HO
N

MOb 113
NH O O

Proponer un plan de sntesis para la siguientes Isoquinoleinas:

HO

IGFs Anlisis. La MOb NH NH N 112, se HO IGF H OH H desconecta, MOb 112 segn lo MeO MeO propuesto por MeO CHO C-C C-N + NO 2 + HCHO Pictet-Spengler. NH2 Los materiales de partida son: formaldehdo un derivado del benzaldehdo y un nitrometano.

MeO

MeO

C-C

MeO

N H

4 Am Pictet (1857-1937) fue uno de los seis miembros de la representacin suiza y actu como secretario del Congreso de Qumica de Ginebra. Como representante de la Helvtica Chemica Acta, una de las principales revistas internacionales de qumica, sigui realizando una intensa labor en las reformas de la nomenclatura qumica que siguieron a la de Ginebra.

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Sntesis. La ciclacin ocurre en medio cido y se utiliza el DDG, para aromatizar la hidroisoquinoleina formada para llegar a preparar la MOb 112.
MeO CHO 1) CH 3NO 2 EtONa/EtOH 2) Sn/HCl MeO MOb 112 N NH2 HCl/calor MeO DDQ N HO H MeO HCHO MeO NH

Anlisis: Siguiendo a Pictet Spengler, para la desconexin de la MOb 113, se arriba al material de partida, como el 4-(2hidroxietil)-1,2bencenodiol

HO HO N RGF

HO HO NH Protec

O O N

MOb 113 OH O O

OH OH

OH C=N O CHO O CH 2OH HO HO OH OH CHO NH2 O

CHO

O O

Sntesis: Los materiales de partida requeridos para formar la MOb 113, son fcilmente sintetizables, para ser utilizados en una estrategia de la sntesis de Pictet Spengler,

CH 2OH 1) PCC HO 2) HCHO/H HO

+

CHO

O O pH 6-7 HO NH HO

O O

CHO

1) NH 3 2) LiAlH 4

O O NH2 DDQ OH OH MOb 113

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