Sntesis orgnica Capitulo 14. Compuestos 1,6-difuncionalizados. 14.1. Compuestos 1,6-difuncionalizados 14.2. Empleo de la reaccin de Baeyer-Villiger. 14.3.

Rearreglo de Beckmann.

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La estrategia ms comn en el anlisis de compuestos 1,6difuncionalizados es la reconexin entre los carbonos en posicin relativa 1,6 en forma de un anillo de 6 miembros con un doble enlace:
O
6

R1 R2 reconexin

R1

R2

Esta estrategia de reconexin se basa en las reacciones de ozonlisis (capitulo 13, pgina 308):
O R1 R2 i. O3 ii. Me2S + R1 H O H R2

O R2 R1 i. O3 ii. H2O2 + R1 OH

HO O

R2

R1

R2

i. O3 ii. NaBH4

R1

OH +

HO

R2

Los anillos ciclohexnicos necesarios para ruptura oxidativa son fcilmente sintetizados. Por ejemplo el cido adipico, el cual se obtiene a partir del ciclohexeno:
O3 H2O2 COOH COOH

321

Sntesis orgnica

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Ciclohexenos con sustituyentes en la posicin 1, obtenidos a partir de la reaccin entre la ciclohexanona y un reactivo de Grignard, se rompen para dar un ceto-cido o ceto-aldehdo de acuerdo a las condiciones de reaccin:
R O3 NaBH4 OH OH R O CHO R O COOH

O RMgBr

OH H+

R O3 Me2S

O3 H2O2

Por ejemplo, 6-hidroxi-octanoato de metilo es un compuesto 1,6difuncionalizado que se puede analizar mediante la estrategia de reconexin: Anlisis retrosinttico:
OH
6

C-O ester

OH OH IGF

6-hidroxi-octanoato de metilo O O OH reconexin IGF

O OH

O 1,1C-C alcohol O + Br

Si bien la molcula tiene dos carbonos oxigenados en posiciones relativas 1,6, antes de reconectar es necesario hacer las modificaciones pertinentes.

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Sntesis orgnica La sntesis se podra formular del siguiente modo:

O

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OH H3PO4 80 oC

Mg, THF Br MgBr ii. H3O+

O O3 H2O2 O OH NaBH4 MeOH O O OH i. NaCO 3 ii. CH3I

O O

T.M

La reaccin entre el bromuro de etilmagnesio y la ciclohexanona dara lugar al 1-etilciclohexan-1-ol. La deshidratacin de este compuesto, por reaccin con un cido no nucleoflico, como el H3PO4 (o PPA, acido polifosforico), conducira al 1etilciclohexeno. La ozonolisis seguida de tratamiento del oznido con H2O2 permitira la obtencin del cido 6-oxo-octanoico, que mediante un proceso de esterificacin en medio bsico proporcionara el cetoster, el cual finalmente es reducido al alcohol-ester deseado. La reconexin de compuestos 1,6-difuncionalizados conduce a anillos ciclohexnicos. Un mtodo que permite la obtencin de este tipo de sistemas es la reaccin de Diels-Alder (capitulo 8). A continuacin, se propone un esquema retrosinttico para un compuesto lactnico bicclico que presenta en su anlisis una relacin 1,6-difuncionalizada. Anlisis retrosinttico:

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Sntesis orgnica

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La desconexin del enlace C-O de la lactona lleva a un hidroxidister que, mediante la reconexin 1,6, lleva a un compuesto bicclico que contiene un anillo ciclohexnico. Este sustrato se puede analizar mediante la reaccin de DielsAlder, lo que conduce al ciclopentadieno y al alcohol allico (CH2=CHCH2OH), que debera ser el dienfilo de la reaccin. Sin embargo, este compuesto no es un buen dienfilo porque el doble enlace no est conjugado con un grupo electrnatrayente. Un equivalente sinttico para el dienfilo podra ser la acrolena. De acuerdo con estas ideas, el esquema sinttico sera: Sntesis:

+ O

H H O

(CH2OH)2 TsOH O O

CHO

HO2C i. O3 ii. H2O2 HO2C O O i. Na2CO3 ii. MeI

MeO2C MeO2C O O MeO2C TsOH H2O MeO2C CHO

MeO2C NaBH4 MeOH MeO2C MeO2C OH H2O, H+ MeO2C

O O H O

La sntesis se iniciara con la reaccin de Diels-Alder entre el ciclopentadieno y la acrolena. Los tres estereocentros que presenta el producto final de la sntesis se crearan de forma estereocontrolada en la reaccin de DielsAlder merced a la aproximacin endo entre el dieno y el dienfilo. Antes de proceder a la ruptura oxidativa del doble enlace, en el aducto de Diels-Alder, sera conveniente proteger la funcin aldehdo para evitar su posible oxidacin. Esta proteccin se podra llevar a cabo mediante la reaccin con etilenglicol, bajo catlisis cida, lo que convertira al aldehdo en un acetal. A continuacin, se sometera el compuesto protegido a la reaccin de ozonolisis y subsiguiente tratamiento oxidativo con H2O2. Esto dara un dicido que se podra convertir en el dister metlico mediante reaccin con carbonato sdico y yoduro de metilo. Este mtodo de esterificacin evitara la desproteccin 324

Sntesis orgnica

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del acetal puesto que se lleva a cabo en condiciones bsicas. A continuacin, se procedera a la desproteccin del acetal por hidrlisis acuosa. Por ltimo, la reduccin de aldehdo a alcohol y la reaccin de lactonizacin proporcionaran la lactona bicclica. La reaccin de esterificacin por tratamiento de los correspondientes cidos carboxlicos con una base y un haluro de alquilo es una alternativa al tradicional mtodo de esterificacin de Fischer, y su empleo es conveniente cuando el sustrato que se va a esterificar presenta funciones sensibles a cidos. El mecanismo de la esterificacin con base y haluros de alquilo es muy simple. En primer lugar se produce la reaccin entre el cido carboxlico y la base, lo cual genera el correspondiente carboxilato. Este compuesto es una especie nucleoflica que reacciona, mediante un mecanismo SN2, con haluros de alquilo primarios para dar el ster.

Mecanismo de esterificacion en medio bsico

O + R OH cido carboxilco H3C I Na2CO3 R O R ster OCH3 O O + I

Problema No 1. La sntesis del antibitico pentalenolactona requiere del dister 11, el cual por reconexin de el ciclohexeno simtrico 12, con la sustitucin apropiada para un aducto Diels-Alder. Ajustes menores en el nivel de oxidacin sugieren el anhdrido 13 como material de partida en el cual la estereoqumica ser la correcta si se usa anhdrido maleico en la reaccin Diels-Alder.

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Sntesis orgnica
OMe H MeO2C MeO2C H 11 OMe H 12 OMe reconexin H C-O eter OMe

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OH H

H OH

IGF

retro D-A

13

La reduccin del anhdrido 13 se logra con LiAlH4. La etapa de rompimiento se hace con ozono en medio oxidante y en el mismo paso de reaccin se genera el dister 11 con diazometano: Sntesis:
O O OH OCH3

LiAlH4 THF

i. NaH ii. MeI

13

OH

12

OCH3

OCH3

OCH3

i. O3 ii. H2O2

HO2C HO2C

MeOH, H+

MeO2C MeO2C

OCH3

11

OCH3

Problema No 2. La dilactona bicclica 14, fue empleada como precursor para los cuatro anillos heterocclicos en la sntesis de la vitamina B12. La desconexin de ambas lactonas produce la cetona 15.

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Sntesis orgnica
CO2H 2C-O O O 14 O O lactonas HO2C HO CO2H H CO2H OH

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CO2H H HO2C O CO2H

15

El ceto tricido 15, contiene relaciones 1,4-, 1,5- y 1,6-dicarbonilicas. Reconectando cuidadosamente la 1,6 para evitar la prdida de la estereoqumica encontramos un aducto Diels-Alder 16.

HO2C HO2C 6 1
5 4

H
3

reconexion CO2H

D-A

CO2H

CO2H

trans O 15a 16 O 17 O

El dienfilo desconecta , de dos maneras. La ruta (a) necesita control para que solo reaccione una vez, lo cual puede ser difcil, mientras que la ruta (b) no tiene ese problema.
O (a) O O + CH2CO2H

HO2C (b) 17

O CHO + CO2H

En condiciones cidas se formara el enol mas sustituido (producto termodinmico) dando el isomero E. El reporte proclama que el rompimiento oxidativo del alqueno bajo condiciones cidas llevo a la formacin espontnea de la lactona sin aislamiento de 15.

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Sntesis orgnica Sntesis:

O CHO + CO2H H3PO4 80 oC

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O H HO2C SnCl4 17, 82% O CO2H

16, 73%

OH O CrO3, H+ OH O H CO2H HO OH O O O 14 (TM) O COO2H

Otro ejemplo es la sntesis de la cetona 5, la cual fue necesaria para obtener la cetona bicclica 4. La desconexin , produce un compuesto 1,6dicarbonlico 6 y su reconexin da ciclohexeno 7 el cual se obtiene de la reaccin entre el Grignard y la cetona 8.

la sntesis del compuesto 5 comienza a partir del compuesto 8, el cual reacciona con metil litio y el alcohol obtenido all se deshidrata en medio cido

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Sntesis orgnica

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para generar el alqueno, el cual reacciona con ozono en medio reductivo (Me2S) generando el ceto-aldehdo 6 que se cicla para proporcionar el doble enlace mas sustituido. Sntesis:

14.2. La reaccin de Baeyer-Villiger En 1899 los qumicos alemanes A. Baeyer y V. Villiger encontraron que tratando una cetona con un percido se produca un ester. Tcnicamente un tomo de oxigeno se inserta al lado del carbonilo. Este proceso oxidativo se conoce como reaccin de Baeyer-Villiger.

El mecanismo de la reaccin de Baeyer-Villiger se inicia con la adicin nucleoflica del percido al compuesto carbonlico. A continuacin, se produce la etapa clave del proceso que es la transposicin que experimenta el intermedio tetradrico para formar el ster y el cido carboxlico que es la forma reducida del percido.

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Sntesis orgnica

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Cuando la reaccin de Baeyer-Villiger se efecta sobre cetonas simtricas slo es posible la formacin de un ster:

Sin embargo, si la reaccin se lleva a cabo sobre cetonas asimtricamente sustituidas se pueden formar, a priori, dos steres, puesto que los grupos R que pueden migrar son diferentes:

Esta falta de regioselectividad en la migracin de los grupos R puede ser un inconveniente en determinadas reacciones de Baeyer-Villiger, como en el caso de la 2-metil-3-hexanona. Sin embargo, muchos grupos R muestran una clara aptitud migratoria:

La aptitud migratoria de diferentes grupos en la reaccin de Baeyer-Villiger es la siguiente:

terc-alquil > sec-alquil > Ph > Et > Me

El orden con el cual los grupos R pueden migrar coincide con la capacidad de estos grupos a soportar una carga positiva.

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Sntesis orgnica

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En el siguiente esquema se dan algunos ejemplos de reacciones de Baeyer-Villiger regioselectivas:

Los percidos oxidan los alquenos mas rpidamente que a las cetonas, por tanto las enonas (carbonilos ,-insaturados) no son buenos sustratos para la reaccin Baeyer-Villeger. Sin embargo hay casos en donde la cetona es mucho ms susceptible a la oxidacin que el alqueno, como en los dos siguientes ejemplos:

El grupo protector Bn oculta el alqueno por lo tanto se da la BaeyerVilleger sobre la cetona.

La cetona es mas reactiva que el alqueno por estar en un anillo altamente tensionado.

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Sntesis orgnica

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A continuacin, se indica la retrosntesis de un diol mediante la aplicacin, entre otras estrategias, de la reaccin de transposicin de Baeyer-Villiger.

La retrosntesis se inicia con la desconexin del sistema de alcohol terciario a un ster. El compuesto resultante de este anlisis, un hidroxister, se puede reconectar a una lactona, que se podra obtener mediante la reaccin de BaeyerVilliger de una cetona bicclica. Este compuesto, mediante la adicin de un doble enlace, se desconecta al 1,4-ciclohexadieno y a la cetena cuyo equivalente sinttico puede ser el nitroetileno. La sntesis se formularia del siguiente modo:

NO2

+ NO2

i. NaOMe ii. O3, MeOH O

H2, Pd/C O

HO mCPBA O O CH3MgI exc THF

OH OH OH

La sntesis se iniciara con la reaccin de Diels-Alder entre el 1.4ciclohexadieno y el nitroetileno, el equivalente sinttico de la cetena. La conversin del grupo nitro en cetona, mediante la reaccin de Nef (capitulo 11), seguida de hidrogenacin del doble enlace llevara a una cetona bicclica. La reaccin de

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Sntesis orgnica

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Baeyer-Villiger de este compuesto dara lugar, de forma regioselectiva a una lactona bicclica. La reaccin de la lactona con un exceso de un reactivo metilmetlico, por ejemplo yoduro de metilmagnesio, proporcionara la hidroxicetona. La siguiente secuencia sinttica empleo, ente otras, la reaccin de BaeyerVilliger para la obtencin de la feromona (2R,3R,7S)-diprionol producida por especies de la mosca Neodiprion sertifer (Geoffrey) (Hymenoptera: Diprionidae) una importante plaga en bosques de pino en Europa, Asia y norte Amrica (J. Braz. Chem. Soc. Vol.11 (6), 2000). Secuencia sinttica:

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Sntesis orgnica

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B2H6 H2O2, NaOH OH 84% H

OH OH

NaH BnBr 83% H

OH OBn

PCC CH2Cl2 93% H

O OBn

O OMe OH OBn OBn TsCl, Py 72% OTs

O OMe

mCPBA NaHCO3 75%

O H O

MeOH, H+ 93%

OBn

LiAlH4 THF 67%

OH TsCl, Py 72% OBn

OTs nHexMgBr, Li2CuCl4 THF, -78C 90% OBn OBn H2, Pd/C MeOH 73%

PCC CH2Cl2 81% O OH H

CH3MgI THF, -100C 69%, dr = 4:1

OH

(2R,3R,7S)-diprionol

La espiro cetona simtrica (28) desconecta a un compuesto 1,6-dicarbonlico (29), el cual podra venir de (30), sin embargo una aproximacin alternativa es la desconexin del anillo para dar la cadena (31) la cual se obtiene fcilmente de la butirolactona (32). Anlisis retrosinttico:

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Sntesis orgnica

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reconexin C-C
2 3 1 4 5

1,3-diCO O O

(30) CO2Et
6

Br C-C + O CO2Et (31)

O (29)

(28)

Sntesis:

La sntesis del ceto ester (33) fue discutida en el capitulo 8. La ciclizacion final fue efectuada con el acido (34) y acido polifosforico, PPA, un poderoso agente deshidratante. PPA =

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Sntesis orgnica

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14.3. Rearreglo de Beckmann. Esta reaccin relacionada mecansticamente con la oxidacin BaeyerVilleger se presenta con oximas en medio acido. Por ejemplo en la sntesis industrial del Nylon:
O NH2OH OH N H2SO4 rearreglo de Beckmann oxima H N O O base * nylon H N *

El mecanismo es el siguiente:

La aptitud migratoria es similar a la reaccin de Baeyer-Villiger:

La retrosntesis de la siguiente molcula implica el rearreglo de Beckmann:

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Sntesis orgnica

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Sntesis:

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