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HIPERTENSIN PORTAL. FISIOPATOLOGA

GUSTAVO ROMERO* DAVID KRAVETZ* JULIO ARGONZ**
*Mdicos clnicos de la Unidad de Hepatologa **Jefe del Servicio de Endoscopa Hospital de Gastroenterologa Bonorino Udaondo. Buenos Aires, Argentina

DEFINICION La hipertensin portal se define como un aumento del gractiente de presin entre la vena porta y la vena heptica o vena cava inferior por encima de 5 a 6 mmHg. El incremento en la presin portal induce el desarrollo de numerosos cambios anatmicos, hemodinmicos y metablicos conocidos en su conjunto como Sndrome de Hipertensin Portal. BREVE RESEA ANATMICA (Fig. 1) La vena porta se forma por la unin de la vena mesentrica superior y la vena espinica por detrs de la cabeza del pncreas ingresando al hgado en el hilio heptico y dividindose en dos ramas derecha e izquierda. La vena mesentrica superior trae sangre del intestino delgado, colon y cabeza de pncreas, mientras que las venas esplnicas se unen con los vasos cortos gstricos formando la vena espinica primitiva que luego de emerger del bazo recibe a la gastroepiploica izquierda y a la mesentrica inferior antes de unirse con la mesentrica superior para formar el tronco portal. Por lo tanto la vena porta recoge la circulacin venosa de todo el abdomen teniendo un flujo de 1000 a 1200 ml/ minuto aportando alrededor del 70% de la oxigenacin heptica. FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERTENSION PORTAL Patognesis de la hipertensin portal La presin en el sistema portal, al igual que en cualquier otro sistema vascular, est regida por la ley de Ohm que establece que la presin entre dos puntos (D P) es igual al producto del flujo sanguneo que circula por el sistema (F) y la resistencia que se opone al mismo (R) (1,2): DP = F x R
ROMEROG, KRAVETZ G y ARGONZ J; Hipertensin portal. Fisiopatologa. Ciruga digestiva, F. Galindo, www.sacd.org.ar, 2009; IV-431, pg. 1-12. 1

Vena coronaria estomquica Hgado

Venas pancreticas

Vena esplnica Bazo

Vena porta Vena mesentrica superior Vena clica derecha

Vena Vena mesentrica gastroepiploica izquierda inferior Venas clicas izquierdas Vena Venas intestino hemorroidal delgado superior

Fig. 1. Constitucin del sistema venoso portal

Por lo anterior la presin portal podra elevarse debido a un aumento de: 1) el flujo portal, 2) la resistencia heptica o 3) de ambos. Aumento de la resistencia De los dos componentes que participan en la gnesis de la presin portal probablemente el ms importante, y el que inicia el desarrollo de la hipertensin portal, es el aumento de la resistencia heptica. Debido a que la cirrosis heptica es la causa ms frecuente y la mejor estudiada de hipertensin portal, centraremos nuestra discusin en esta patologa. La gnesis de la resistencia vascular se expresa en la ley de Poiscuille: R= 8.h.L/pr4 Donde h: coeficiente de viscosidad. L: longitud de los vasos. P: es una constante. r = radio del vaso. Del anlisis de esta ecuacin se puede deducir que la resistencia depen-

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de fundamentalmente del radio de los vasos y que pequeos cambios en el mismo se traducen en significativos cambios en la resistencia. Esto es debido a que en condiciones normales el resto de los componentes de la ecuacin raramente se modifican y que en condiciones patolgicas los mismos cambian solo en condiciones muy especiales. La longitud de los vasos es prcticamente constante y la viscosidad de la sangre slo se modifica si se producen grandes cambios en el hematocrito36-35. En el inicio de las hepatopatas crnicas, el hgado es el principal sitio del incremento de la resistencia al flujo sanguneo portal; con el desarrollo del sistema portocolateral se agrega a este la resistencia producida por este sistema vascular colateral. Clsicamente se aceptaba que la resistencia portal era producida nicamente por la fibrosis heptica y por los cambios en la estructura del hgado, sin embargo este concepto se fue modificando en los ltimos aos al conocerse que existen 2 grandes componentes de esta resistencia: uno orgnico y el otro funcional siendo este ltimo de posible manipulacion farmacolgica36-29. Componente Orgnico del Aumento de Resistencia Intraheptica En el hgado normal la principal resistencia al flujo sanguneo portal est en el propio rgano, sin embargo el mecanismo ntimo de su produccin no esta bien dilucidado, pudiendo originarse tanto en los sinusoides hepticos, como en las venas hepticas terminales y/o las venas portales. Cualquiera sea el sitio donde se genera el aumento de la resistencia, su contribucin en el hgado sano es mnima debido a que en condiciones normales este rgano presenta una gran capacidad de distensin (compliance) que le permite soportar grandes aumentos en el flujo sin modificar substancialmente la presin portal34. De esta manera, la presin portal se mantiene prcticamente constante a pesar de los cambios en el flujo portal que se producen en condiciones fisiolgicas, tales como la hipermia postprandial y el ejercicio fsico. Este mantenimiento de la presin no se observa en el paciente cirrtico, en el cual estas actividades generan un aumento significativo de la presin portal71-24. El mecanismo de este proceso de autoregulacin entre flujo portal y la resistencia heptica no es bien conocido. Posiblemente, para que la presin no vare con el aumento del flujo sanguneo, existe una dilatacin y un progresivo reclutamiento, con la apertura e inclusin de nuevos sinusoides38-3. En el hgado cirrtico esta distensibilidad se ve impedida debido fundamentalmente a la alteracin de la arquitectura normal, que hacen que variaciones del flujo portal se traduzcan en un marcado aumento de la presin portal36-3. El sitio donde se produce el aumento de la resistencia permite clasificar la hipertensin portal como (Cuadro 1) a) preheptica, b) heptica (presinusoidal, sinusoidal y postsinusoidal) y c) postheptica.
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Contraccin Relajacin Endotelinas. Angiotensina II Oxido ntrico Trombina. Sustancia P. Tromboxano Monxido de carbono
Cuadro 2. Accion de los agentes vasoactivos sobre las clulas estrelladas hepticas

En las formas preheptica y postheptica la causa ms frecuente es una obstruccin al flujo sanguneo de llegada y salda del hgado respectivamente. En cambio en la hipertensin portal intraheptica la patognia de la obstruccin vascular es mucho ms compleja. Posiblemente, las enfermedades hepticas presentan en su comienzo un nico sitio de obstruccin al flujo sanguneo pero posteriormente se van desarrollando otros puntos de obstruccin. Por ejemplo la esquistosomiasis y las hepatitis crnicas comienzan con un aumento de la resistencia a nivel presinusoidal y luego se agrega un componente sinusoidal que interviene en la gnesis de la hipertensin portal3- 29-3-25. En la hepatopata alcohlica, previo a la aparicin de la cirrosis, el mecanismo es an mas complejo. Existe un aumento de la resistencia a nivel sinusoidal debido a una reduccin del lecho vascular por depsito de colgeno en el espacio de Disse, lo que se conoce como capilarizacin de los sinusoides91-112, a lo que se asocia una compresin sinusoidal por el aumento del tamao de los hepatocitosl y una obstruccin postsinusoidal por esclerosis de la vena heptica terminal25-91. Una vez desarrollada la cirrosis se agrega a los anteriores factores la compresin del rbol venoso portal se cundario al desarrollo de los ndulos de regeneracin. Componente Funcional del Aumento Resistencia Intraheptica La hipertensin portal puede desarrollarse antes de que se constituya la cirrosis heptica y no parece existir una correlacin estrecha entre el grado de disrupcin de la arquitectura heptica y el grado de hipertensin portal91-111. En los ltimos aos se han producido importantes avances en el conocimiento del llamado componente funcional de la resistencia heptica, que es producido por el aumento del tono vascular intraheptico , que sera modulado por sustancias endgenas producidas en el endotelio vascular con propiedades vasodilatadoras y vasoconstrictoras y con su principal sitio de accin sobre las clulas estrelladas hepticas (clulas de Ito o lipocitos). (Cuadro 2)103. En el hgado normal las clulas estrelladas son fundamentalmente clulas almacenadoras de vitamina A con mnima actividad contrctil. Sin embargo, en las hepatopatas crnicas sufren modificaciones morfalgicas y estructurales y van adquiriendo propiedades contrctiles que contribuiran a modular la resistencia intraheptica. De esta forma las clulas estrelladas (pericitos hepticos)

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PREHEPATICA Compromiso del Eje Esplenoportal Trombosis Compresin Tumoral Hipoplasia Congnita Flujo Portal Fstula A-V Espl.Tropical Mastocitosis HEPATICA Presinusoidal Esquistosomiasis Cirrosis Biliar Primaria Inicial Hepatitis Crnica Fibrosis Heptica Congnita Granulomas Hipertensin Portal Idioptica Hiperplasia Nodular Regenerativa Toxinas: Arsnico, Cobre Cloruro de Vinilo Sinusoidal Cirrosis Alcohlica Hepatitis Alcohlica Intoxicacin Vit. A Postsinusoidal Enf. Veno-oclusiva Esclerosis Vena Central (Alcohol) Mixta E. Mieloproliferativa Linforna No Hodking Leucemia

POSTHEPATICA Cardacas Pericarditis Constrictiva Insuficiencia Cardaca Derecha Enfermedad Valvular Mitral Insuficiencia Tricuspdea Vena Cava Inferior-Venas Hepticas Sindrome de Budd Chiari Trombosis Membranas

Cuadro 1. Clasificacin y principales causas de Hipertensin portal

actuaran en forma similar a los pericitos de otros tejidos, regulando el flujo sanguneo en los distintos territorios vasculares a travs de la contraccin pericapilar87. Las mismas se localizan en forma perisinusoidal y sus prolongaciones desarrollan filamentos tipo actina similares a los miofibroblastos. Debido a esta transformacin, las sustancias vasoactivas endgenas y exgenas podran modificar la resistencia vascular intraheptica a travs de la relajacin y la contraccin de las mismas9l. El tono vascular heptico es mantenido por el balance entre los sistemas vasodilatadores y vasoconstrictores por lo que el aumento de la resistencia puede ser el resultado de un aumento de los niveles de los vasoconstrictores, una disminucin de los vasodilatadores o una combinacin de ambos mecanismos. Las clulas endoteliales producen numerosos agentes vasoactivos que actan modulando la contractilidad de las clulas estrelladas (Cuadro l), siendo los mas estudiados el Oxido Ntrico (CIN) y las Endotelinas (ET).

Oxido Ntrico La existencia de un factor relajante vascular de origen endotelial fue inicialmente propuesta debido a la demostracin de que el efecto vasodilatador de la acetilcolina sobre vasos aislados27 dependa de la integridad del endotelio vascular. En 1987 Palmer y colab.86 dermstraron que el ON es el principal vasodilatador derivado del endotelio. El oxido ntrico es un gas altamente difusible, de corta vida media, que se forma a partir del oxgeno molecular y de la guanidina nitrogenada de la L-arginina, siendo uno de sus efectos biolgicos ms importantes la relajacin de la pared vascular. La produccin del ON en el endotelio es catalizada por la Sintetasa del Oxido Ntrico (ONS) que existe en tres formas: dos que son constitutivas y calmodulina/ Ca2+ dependientes la ONS I neuronal y la ONS III endotelial y la tercera la ONS II que es inducible y calmodulinal Ca2 + independiente11-70. Las formas constitutivas responden a cambios en el calcio intracelular y tpicamente producen pequeas cantidades de ON, mientras que la inducible produce cantidades relativamente altas de ON76-103. La ONS II
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es inducida por varias sustancias entre ellas los lipopolisacridos bacterianos, la interletikina lb y el factor de necrosis tamotal a. En la cirrosis heptica la endotoxemia y el aumento de los niveles circulantes de citoquinas podran inducir la ONS II, y en parte ser los responsables de la vasodilatacin sistmica que se observan en los pacientes cirrticos. Este mecanismo est avalado por la estrecha correlacin que existe entre los niveles de endotoxina circulante y los niveles plasmticos de nitratos y nitritos, productos de degradacin del oxido ntrico41. Por su parte, la ONS III (endotelial) es activada por una amplia serie de sustancias tales como: acetilcolina, bradiquinina, sustancia P, trombina y adenosina trifosfato que actuaran aumentando el calcio intracelular en las clulas endoteliales77. Recientemente se ha demostrado que el principal agonista fisiolgico para la liberacin de ON es la fuerza del rozamiento (shear stress) que ejerce la sangre sobre las clulas endoteliales de la pared vascular23. Aparentemente la liberacin de ON por shear stress es independiente del calcio85 y puede ser bloqueada por los inhibidores de la ONS. Las primeras evidencias sobre la importancia del ON en la regulacin del tono vascular quedaron demostradas en animales de experimentacin y en sujetos normales. Se observ que la administracin de inhibidores especficos de la ONS, tales como los anlogos de la L-Metil arginina (NMMA), NO-nitro-L-arginina (NNA), NG-monometil-L y NG-nitro-L-arginina metil ester (L-NAME), producan un incremento de la presin arterial, de la resistencia vascular y un descenso del flujo sanguneo en diferentes territorios vasculares77. A nivel renal se observ un aumento de la resistencia vascular con un concomitante descenso del flujo renal y del filtrado glomerular. Otra evidencia sobre la regulacin del tono vascular por el ON proviene de recientes estudios experimentales, en los cuales la disrupcin del locus del gen de la ONS endotelial produca una moderada hipertensin arterial en comparacin con los animales control y que la respuesta presora a la infusin del inhibidor de la ON sintetasa (L nitro arginina) estaba atenuada46-105. En la cirrosis heptica la concentracin de ON se halla aumentada en la circulacin sistmica41 y todos los estudios realizados sugieren que el ON juega un rol fundamental en la patognesis de la vasodilatacin arterial presente en los pacientes con hipertensin portal. Esto qued recientemente demostrado en ratas y en pacientes cirrticos16-14, que presentaron una respuesta presora aumentada al inhibir la produccin del ON mediante anlogos de la L-Arginina. Sin embargo el incremento de la actividad del ON sobre los vasos sanguneos no puede ser considerado un fenmeno generalizado48. La influencia del ON sobre la resistencia intraheptica es objeto de intensa investigacin no estando, hasta la actualidad, completamente dilucidada. Sin embargo las mayores evidencias indican que la ONS endotelial podra estar reducida en los sinusoides hepticos con la consiguiente reduccin en la produccin de ON lo que llevara a un aumento de la resistencia sinusoidal heptica97.
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Sin embargo, a pesar de las aparentes bajas concentraciones de ON heptico, la administracin del sustrato de la ON sintetasa (L-arginina) en hgados ci-rrticos reduce la reactividad a la infusin de noradrenalina, sugiriendo que la produccin endgena de ON tiene importantes efectos hipotensvos en la cirrosis heptica42. Por otro lado estudios en ratas cirrticas por ligadura del coldoco han mostrado que la infusin de un inhibidor del ON, la N-monometil-L-arginina induce un discreto pero significativo aumento de la resistencia vascular heptica y que este incremento tambin se objetivaba en las ratas controles no cirrticas. Esta accin sobre la resistencia heptica podra ser debido a un efecto directo de la inhibicin del ON o a un efecto pasivo sobre la resistencia heptica debido a la cada del volumen minuto y del flujo sanguneo portal observado en estas ratas108. Asimismo, la produccin de ON aument en respuesta al incremento del flujo sanguneo heptico por shear stress (fuerza de rozamiento), mientras su bloqueo con derivados de la L-Arginina produce aumento de la presin portal104. En un modelo de injuria heptica por CCL4 se ha demostrado que las clulas endoteliales del sinusoide heptico seran una importante fuente de produccin de ON endotelial. Sin embargo, a pesar de que la concentracin de la enzima es similar al hgado normal, la funcin de la enzima ON sintetasa estara reducida. Esta disminucin se debera a un incremento de la caveolina una proteina inhibidora de la accin cataltica de la eNOS y la disminucin de la calmodulina que es una enzima estimuladora. Esto provocara una importante disminucin en la liberacin de ON endotelial con la prdida del efecto relajante sobre las clulas estrelladas contribuyendo de este modo al aumento de la resistencia intraheptica113-94. Actualmente existe una intensa investigacin orientada a lograr un aumento de las concentraciones de ON a nivel intraheptico a travs de donantes de ON a nivel heptico y terapia genica. Endotelinas El otro grupo de agentes vasoactivos que juegan un rol importante en la regulacin de la resistencia vascular intraheptica son los vasoconstrictores endoteliales (Cuadro 2). Entre ellos los ms investigados han sido las endotelinas, que representan un grupo de 3 sustancias producidas por las clulas endoteliales y que han sido denominadas ET1, ET2 y ET345. Las endotelinas actuaran manteniendo el tono vascular mediante vasoconstriccin, que se ejercera a travs de las clulas estrelladas93. Existen 2 tipos de receptores para las endotelinas, el receptor A y el B (ETA y ETB) que mediaran diferentes acciones de las ET. Los receptores ETA median la respuesta vasoconstrictora y se hallan principalmente ubicados en las clulas del msculo liso vascular. Los receptores ETB mediaran distintas acciones dependiendo de su ubi-

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cacin, los localizados en las clulas endoteliales produciran vasodilatacin por liberacin de ON y los ubicados en las clulas musculares lisas produciran vasoconstriccin100-17. Estos receptores de las endotelinas han sido detectados en varios tipos de clulas hepticas, sin embargo las clulas estrelladas son las que presentan mayor concentracin de los mismos y adems expresan ambos tipos de receptores45 lo que reafirmara su rol como un sitio de accin de las endotelinas. La concentracin plasmtica de endotelinas se halla incrementada en los pacientes cirrticos en comparacin con sujetos sanos. Las mismas provienen principalmente del hgado donde actuaran en forma paracrina regulando la resistencia intraheptica48. Asimismo estos pptidos tambin participaran en la homeostasis de la hemodinamia sistmica y esplcnica en pacientes cirrticos5-78. Sistema nervioso simptico El aumento del tono simptico observado en la cirrosis heptica jugara un rol en el incremento de la resistencia vascular intraheptica31-79. Esto se ve reforzado por el hecho de que la infusin de vasodilatadores antagonistas al adrenrgicos (Prazosin) y agonistas b-adrenrgicos (isoproterenol) reducen la resistencia intraheptica en animales de experimentacin, lo que sugiere la participacin de receptores adrenrgicos en la modulacin de la resistencia vascular intraheptica65-56. AUMENTO DEL FLUJO Y DESARROLLO DEL SNDROME DE HIPERTENSIN PORTAL Luego de producido el aumento de la resistencia y la presin portal se producen una serie de cambios que en forma general y para facilitar su descripcin podemos dividir en: 1) Formacin de colaterales portosistmicas 2) Desarrollo de circulacin hiperdinmica 3) Manifestaciones clnicas en los distintos territorios. 1) Formacin de colaterales portosistmicas (Fig. 2) El aumento de la presin portal promueve el desarrollo del sistema porto colateral con el objeto de descomprimir el lecho vascular esplcnico. Sin embargo, a pesar de que el flujo sanguneo que escapa por l puede llegar a ser muy importante, la presin portal en el sistema no se normaliza. Este mantenimiento de la hipertensin portal se debe fundamentalmente al aumento de la resistencia vascular en el sistema colateral. Debido a ello a partir de la formacin de las colaterales es ms apropiado referirse a resistencia portocolateral que a resistencia heptica La formacin de estas colaterales se realiza fundamentalmente por la apertura de vasos sanguneos preexistentes3635-38-3 y en menor grado por la formacin de nuevos vasos
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Vena cava superior

Vena acigos

Vrices esofgicas Vrices techo gstrico

Vena coronoria estomquica

Vena umbilical

Vena esplnica Vena mesentrica inferior Vena mesentrica superior

Venas epigstricas Vena hemorroidales medias o inferiores

Venas de Retzius retroperitoneales Vena Hemorroides hemorroidal superior

Fig. 2. Vas colaterales de derivacn en la hipertensin portal

sanguneos79. Tanto la presin como el flujo sanguneo portal, son factores necesarios para el desarrollo de las mismas. En tal sentido se ha comprobado que es necesario una presin portal mnima de 12 mmHg para la aparicin de las colaterales57-58 y que la disminucin del flujo portal (con y sin modificacin de la presin portal) mediante beta bloqueo56 o inhibicin del xido ntrico,60 produce una reduccin del flujo sanguneo colateral y una reduccin significativa del grado de formacin de colaterales portosistmicas. Estudios realizados en ratas con hipertensin portal sugieren que el aumento de la actividad del xido ntrico interviene en la progresiva dilatacin de las colaterales portosistmicas65. El desarrollo de este sistema venoso colateral est relacionado con la aparicin de la mayora de las complicaciones asociadas al sndrome de hipertensin portal. Dentro de ellas se destaca la formacin de vrices esofagogstricas a partir de diferentes colaterales (Cuadro 3), que son responsables de la hemorragia variceal.

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2) Circulacin hiperdinmica Una vez producido el incremento de la resistencia con hipertensin portal y desarrollo de colaterales se produce una vasodilatacin esplcnica y sistmica con un aumento del flujo que se traduce en un estado circulatorio hiperdinmico presente en todas las formas de hipertensin portal y tambin asociado a la falla heptica, que demuestran la posible existencia de mecanismos fisiopatolgicos comunes a todas las formas de hipertensin portal . La fisiopatologa de la circulacin hiperdinmica est en discusin, sin embargo es probable que el principal mecanismo inicial sea una vasodilatacin inducida por el aumento de la produccin de vasodilatadores derivados del endotelio vascular37-38-2-113. Los mecanismos responsables de las modificaciones hemodinmicas presentes en este sndrome son de gran complejidad, y se ha podido comenzar a entender la secuencia de hechos en su conjunto a travs de estudios en modelos experimentales. El ms utilizado es el de la ligadura parcial de la vena porta; este modelo de hipertensin portal preheptica, reproduce en forma homogenca toda la secuencia de hechos que se desencadenan, desde el aumento inicial de la resistencia portal hasta el desarrollo total del estado de circulacin hiperdinmica, permitindonos de esta manera conocer la historia natural de la evolucin del sndrome de hipertensin portal36-37-3-56-107. En este modelo se pudo comprobar que despus del 2do da del aumento de la resistencia portal (producida por la ligadura parcial de la misma), se observa un marcado aumento de la presin portal. En los das siguientes, se producen importantes cambios circulatorios y para el octavo da se alcanza un nuevo estado hemodinmico caracterizado por: a) Significativa disminucin de la resistencia arteriolar esplcnica, hecho que produce un marcado aumento del flujo sanguneo en este territorio y el consiguiente incremento del flujo sanguneo portal. b) Vasodilatacin arteriolar a nivel sistmico con desarrollo de circulacin hiperdinmica caracterizada por un marcado aumento del gasto cardaco y una disminucin de la presin arterial secundaria a la disminucin de la resistencia vascular sistmica. c) Desarrollo de un sistema porto colateral que deriva la mayora del flujo sanguneo portal a la circulacin general, produciendo de esta manera un marcado descenso de la resistencia portocolateral y una disminucin de la presin portal que sin embargo se mantiene muy por encima de los valores normales107. (Cuadro 4). Es importante remarcar que el flujo sanguneo portal aumenta por 2 mecanismos: a) por un incremento del flujo sanguneo esplcnico secundario a la intensa vasodilatacin arteriolar y b) por el aumento y una nueva redistribucin del gasto cardiaco, que hace que un mayor porcentaje del mismo, y por ende un mayor volumen sanguneo, se dirija al territorio esplcnico. Este aumento del flujo sanguneo portal contribuye en forma significativa al mantenimiento
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SISTEMA PORTOCOLATERAL a) Gastroesofgico b) Umbilical c) Rectal -Vena Coronaria -VenasParaumbilicales-Hemorroidal Superior Gstricas Cortas d) Esplnico Esplenorenal e) Retroperitoneal

Cuadro 3. Sistema portocolateral

MECANISMO DE LA CIRCULACION HIPERDINAMICA CIRROSIS RESISTENCIA FLUJO PORTAL HIPERTENSION PORTAL CIRCULACION COLATERAL FALLO HEPATICO VASODILATACION VOLUMEN PLASMATICO CIRCULACION HIPERDINAMICA Sistmica Resistencia Y sistmica Tensin Arterial Gasto Cardiaco Esplcnica Resistencia Y Esplcnica Flujo Portal Presin Portal

Cuadro 4. Mecanismos de la circulacin hiperdinmica en cirrticos.

de la hipertensin portal. Adems, el mismo adquiere importancia clnica debido a que es uno de los factores que es modificado farmacolgicarnente en el tratamiento de los pacientes con hipertensin portal36-37-3-56-107. En el desarrollo de este sndrome, la vasodilatacin perifrica es el primer fenmeno que se observa en las primeras 24 hs de producido el aumento de la resistencia portal36-37-3-107. Sin embargo, la vasodilatacin no es suficiente para desarrollar la circulacin hiperdinmica y posiblemente se necesite de un aumento del volumen plasmtico para que la misma se manifieste plenamente. En este sentido, es bien conocido que los pacientes cirrticos y animales de experimentacin con hipertensin portal53 presentan un aumento de la volemia. La vasodilatacin es el primer fenmeno que se produce despus de la induccin de la hipertensin portal y precede al incremento de la volemia y

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del gasto cardiaco20. Esta vasodilatacin provoca una hipovolemia funcional, debido a un aumento significativo del continente vascular, que produce una disminucin del volumen plasmtico efectivo. Esto desencadena la estimulacin de los baroreceptores y receptores de volumen, del sistema renina angioterisina aldosterona y del sistema nerviosos simptico20-21. Estos cambios estimulan el aumento de la reabsorcin de sodio y agua con la consiguiente expansin del volumen plasmtico. En este contexto el gasto cardaco y los flujos regionales van aumentando progresivamente y en paralelo al aumento del volumen sanguneo, llegando a su mxima expresin con la expansin completa del este ltimo. Asimismo, la importancia de la expansin de la volemia en el desarrollo de la circulacin hiperdinmica a sido puesto de manifiesto en un estudio en el que se demostraba que una dieta baja en sodio32 limitaba la expansin del volumen plasmtico y a pesar de que estos animales presentaban vasodilatacin, la circulacin hiperdinmica no se desarrollaba. Estos cambios en la volemia podran tener importancia en el tratamiento farmacolgico de la hipertensin portal habindose demostrado que la disminucin de la volemia a travs de dieta hiposdica y/o diurticos disminuye la presin portal. Sin embargo, el beneficio teraputico de estas medidas est en discusin debido a que existen resultados contradictorios sobre su eficacia clnica30-1. Patogenia de la Circulacin Hiperdinmica A pesar de que la circulacin hiperdinmica es conocida desde hace dcadas, su patogenia no a sido debidamente aclarada. Muchas teoras sobre la patognesis de la circulacin hiperdinmica han sido postuladas. La ms estudiada y que cuenta con mayores evidencias, es la que postula que a medida que se van desarrollando las comunicaciones portocolaterales, funcionales o anatmicas, intra o extrahepticas36-38-107-33 parte del flujo sanguneo esplcnico pasa directamente a la circulacin general. Como consecuencia, esta derivacin del flujo sanguneo portal permite que un nmero importante de toxinas y pptidos vasoactivos esplcnicos eludan el metabolismo heptico y acten directamente sobre la circulacin general. Estas sustancias43-66 provocaran vasodilatacin arteriolar ya sea por accin directa o por estimulacin de la sntesis y liberacin de otras sustancias vasodilatadoras tales como el xido ntrico (Cuadro 5). Pptidos Vasoactivos Dentro de las sustancias ms estudiadas y la que cuenta con mayores evidencias como mediadora de la circulacin hiperdinmica es el glucagon, que actuara en forma directa como vasodilatador51 y tambin disminuyendo la sensibilidad vascular a los vasoconstrictores circulantes92-89. Se ha demostrado que este pptido se halla aumentado en ratas
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TRACTO G1 Y PANCREAS

HIGADO

Pptidos Vasoactivos Sustancias Vasoactivas Glucagon Polipptido Vasoactivo Intestinal Reflejo Hepato Esplcnico Prostaciclinas.Endotoxinas Shunts Intrahepticos Sustancia P. Pptido relacionado con la Calcitonina OXIDO NITRICO FISTULA ARTERIOVENOSA
Cuadro 5. Factores relacionados con la patognesis de la hipertensin portal

con hipertensin portal preheptica como as tambin en ratas cirrticas y pacientes con hipertensin portal54-6-7-52. Otra evidencia que sugiere que el glucagon podra estar implicado en la patogenia de la hipertensin portal proviene del hecho que la inhibicin del mismo38-110, con un antisuero especfico o la inhibicin de su sntesis mediante la infusin de somatostatina reduce en forma significativa el flujo sanguneo portal. Otra evidencia sobre el efecto vasodilatador del glucagn proviene de que su infusin a animales con hipertensin portal previene la reduccin del flujo sanguneo esplcnico producido por la administracin de somatostatina88. Sin embargo, el glucagn no es el nico responsable de la vasodilatacin observada en la hipertensin portal y probablemente l mismo provocara aproximadamente el 40% de la vasodilatacin observada en estos animales54-7. Otros factores humorales endgenos han sido investigados como posibles mediadores de estas modificaciones hemodinmicas6-66. En tal sentido, se ha demostrado que los cidos biliares circulantes, potentes vasodilatadores, se hallan aumentados en la hipertensin portal. Sin embargo la participacin de los mismos en la gnesis de la circulacin hiperdinmica es controvertida32-109. La circulacin hiperdinmica tambin se ha observado en la falla heptica demostrandose que la severidad de la misma est muy relacionada con el grado de la alteracin circulatoria. Asimismo, existe cierta correlacin entre el grado de suficiencia heptica, evaluada mediante la clasificacin de Chile Pugh, y la magnitud de la circulacin hiperdinmica. Este sndrome es ms severo en los pacientes con Child C que tienen presin portal y gasto cardaco ms alto con una resistencia vascular sistmica ms baja que los pacientes Child A.36-38-3 Hiposensibilidad vascular a los vasoconstrictores Estudios clnicos y experimentales en hipertensin portal crnica89-67-98 han demostrado la existencia de una respuesta vascular disminuida al estmulo de vasoconstrictores tales como noradrenalina, vasopresina y angiotensina II. Se han

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postulado diferentes mecanismos para explicar esta hiposensibilidad. En un principio se atribuy esta respuesta a un defecto en los receptores vasculares, sin embargo estudios en animales no apoyan esta hiptesis106-81. Otro de los mecanismos sugeridos fue el aumento circulante de vasodilatadores. En tal sentido se demostr que el glucagon reduce la sensibilidad vascular al estmulo con vasopresina y norepinefrina89-74. Sin embargo este mecanismo tambin a sido en parte cuestionado debido a que estudios experimentales de perfusin in vitro del lecho vascular esplcnico, sin la presencia de vasodilatadores en el lquido de perfusin, tambin demostraron la existencia de hiporespuesta vascular. Recientes investigaciones demostraron que el xido ntrico sera el mediador principal de la hiposensibilidad vascular a los vasoconstrictores endgenos. Cuando vasos mesentricos fueron incubados con un inhibidor especifico, el Nw-Nitro-L-Arginina, respondieron al estmulo de los vasoconstrictores36-35-38 reafirmando la importancia del xido ntrico como mediador final de esta hiposensibilidad vascular. 3) Manifestaciones clnicas de la circulacion hiperdinmica El desarrollo del estado de circulacin hiperdinmica y la vasodilatacin general asociada al mismo tiene expresin en la mayora de los rganos, produciendo en su estadio avanzado un estado crnico de fallo orgnico multisistmico (Cuadro 6). Circulacin Esplcnica. La vasodilatacin esplcnica produce un marcado aumento del flujo en todos los rganos abdominales. El aumento del flujo sanguneo esplcnico produce un significativo aumento del flujo sanguneo portal que es uno de los principales factores del mantenimiento de la presin portal aumentada107-115-10. Asimismo, debemos tener en cuenta que este aumento de la presin y del flujo sanguneo portal son factores primordiales en la formacin del sistema portocolateral, especialmente en la formacin de las vrices gastroesofigcas, que son las responsables de producir una de las complicaciones ms frecuentes y severas del sndrome de hipertensin portal que es la hemorragia por ruptura de las vrices. Circulacin Sistmica. En los pacientes con hipertensin portal el estado de circulacin hiperdinmica se manifiesta clnicamente por: taquicardia y pulso amplio, piel caliente y rosada, pulsacin capilar en el lecho ungueal y araas vasculares. Estos signos clnicos estn relacionados fundamentalmente con los cambios circulatorios sistmicos que presentan estos enfermos, tales como: a) intensa vasodilatacin perifrica, b) aumento del gasto cardaco y del volumen sistlico y c) disminucin de la presin arterial38-3-10.
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Esplcnica
Flujo Portal Presin Portal Vrices esofgicas

CIRCULACION Pulmonar Renal Cerebral

Arterial O2 Sind.Hepato Pulmonar Retencin H20 y Na Sind.Hepato. Renal Edema? Coma? Utilizacin O2

Sistmica
Gasto Cardaco Pres. Arterial

Insuf. Cardaca?

Cuadro. 6. Efectos de la vasodilatacin y circulacin hiperdinmica en el organismo. Modificado de: Groszmann RJ. Hepatology 1994; 20: 1359 1363.

Por otro lado, se sabe que los pacientes con hepatopata crnica y los animales con hipertensin portal, con y sin enfermedad heptica, pueden presentar una funcin cardaca alterada47-18-44. El mecanismo por el cual se produce esta alteracin funcional cardaca es complejo y no completarnente dilucidado, sin embargo una serie de factores han sido implicados en el desarrollo de esta anormalidad. Las principales alteraciones relacionadas con el mal funcionalismo cardaco son: a) disminucin de la precarga cardaca, b) anormalidad en la contraccin cardaca, c) aumento crnico del gasto cardaco, d) factores humorales que actuaran sobre el miocardio, tales como el factor de necrosis tumoral alfa, y e) en los alcohlicos habra que agregar a los factores previamente mencionados la cardiomiopata alcohlica18-44. Sistema Nervioso. La derivacin del flujo portal a travs de las colaterales contribuye al deterioro de la funcin heptica y al paso de toxinas a la circulacin general, ambos mecanismos estn implicados en el desarrollo de la encefalopata heptica. Asimismo la vasodilatacin a nivel del sistema nervioso central aumentara la superficie capilar, favoreciendo de esta manera la difusin de las toxinas circulantes (ej. amonio) al tejido nervioso61. Se ha sugerido que la circulacin hiperdinmica junto con los factores antes descriptos tendran un papel importante en la fisiopatologa del coma heptico a travs de la alteracin de la barrera hemato-enceflica que contribuira al desarrollo del edema cerebral y a la hipertensin intracraneana22. Funcin Renal. El estado de vasodilatacin produce hipotensin arterial y un estado de hipovolemia relativa, que como describimos previamente produce la activacin de los baroreceptores y de los receptores cardiopulmonares de baja presin, del sistema nervioso simptico, del sistema reninaangiotensina aldosterona y de la secrecin hormonal no osmtica de la Arginina vasopresina. Todo ello produce un aumento de la retencin de agua y sodio, un aumento importante de la volemia y la formacin de ascitis75-83-102. Con el empeoramiento de la hepatopata las alteraciones hemodinmicas generales y renales se van acentuando hasta llegar a la produccin del sndrome hepatorenal, estadio final de un nmero importante de pacientes cirrticos.

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Circulacin Pulmonar. Las alteraciones pulmonares presentes en el cirrtico constituyen el Sndrome Hepato pulmonar que se define como: enfermedad heptica, dilatacin vascular pulmonar y arterial e hipoxemia2-57. Debido a ello, parte de los cirrticos presentan dedos en palillo de tambor y el 80% de los pacientes con este sndrome presentan disnea y cianosis2-58. La vasodilatacin se produce difusamente cerca de los alvolos a nivel precapilar y pequeas arterias. La fisiopatologa de la vasodilatacin es similar a la observada en otros rganos, a ello se agrega la prdida del reflejo vasoconstrictor pulmonar a la hpoxia, presente en sujetos normales. Adems, existen fstulas arteriovenosas y venovenosas que hacen que la sangre escape
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