TEMAS 15 y 16

RGANOS LINFOIDES PRIMARIOS CLASIFICACIN DE LOS LINFOCITOS

ASIGNATURA: INMUNOLOGA E INMUNOPATOLOGA INMUNOLOG INMUNOPATOLOG LIC. ODONTOLOGA ODONTOLOG

RGANOS LINFOIDES
PRIMARIOS (o de produccin de linfocitos) - Mdula sea - Timo SECUNDARIOS (o de respuesta linfocitaria): - Ganglios - Bazo - MALT - Mdula sea

Diferenciacin linfoide B
Ag-independiente Ag-dependiente

Mdula sea (adulto): Generacin de linfocitos B inmunocompetentes (BCR) y autotolerantes

Migracin de los linfocitos B maduros de la MO a los rganos linfoides secundarios

Diferenciacin linfoide T

Migracin de los precursores linfoides T de la mdula sea al timo

Migracin de los linfocitos T inmunocompetentes del timo a los rganos linfoides secundarios

CARACTERSTICAS GENERALES DE LA CLULA MADRE HEMATOPOYTICA Hematopoyesis

NACIMIENTO

MDULA SEA

SACO VITELINO

HGADO FETAL BAZO

MESES DE VIDA INTRAUTERINA

10

20

AOS DE VIDA

30

40

50

60

Citocinas CMH CMH DIVISIN ASIMETRICA CMH DIFERENCIACIN

HEMATOPOYESIS
Precursor linfoide Clula madre Linfocitos B Linfocitos T Clulas NK Clulas dendrticas
(plasmocitoides)

Precursor mieloide

Clulas eritroides Clulas megacariocticas Neutrfilos Monocitos Cl.Dendrtica monoctica Eosinfilos Basfilos Mastocitos Clula dendrtica mieloide

Linfopoyesis
Mdula sea

Clula Madre totipotencial

Precursor linfoide T/NK/pDC Precursor linfoide B

Sangre - tejidos

IL7 SCF IL3

Clula madre linfoide

G-CSF

Gr. neutrfilo CFU-G

GM-CSF

CFU-GM CFU-Eo CFU-Bs

M-CSF

CFU-M

Monocitomacrfago Gr. eosinfilo

Clula madre mieloide

IL9 EPO

Gr. basfilo BFU-E Hemates Plaquetas

IL11 CFU-Mk trombopoyetina

Diferenciacin linfoide B antgeno-independiente

Las fases iniciales dependen de las clulas del estroma de la mdula sea
Clula madre / clula linfoide temprana Clula pro-B temprana
Contacto directo Factores solubles CITOCINAS

Clula pro-B tarda

CD44 Ac. hialurnico

IL3

Diferenciacin linfoide antgeno-independiente

Generacin de clulas B y T maduras: embrin
Saco vitelino Hgado fetal Mdula sea fetal

Adulto
Mdula sea Timo

A lo largo de toda la vida del individuo

Produccin linfocitos

Relleno de los OLS

Sustitucin
10 12 aos

ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LOS RECEPTORES PARA ANTGENO DE LOS LINFOCITOS

Cada linfocito B o T est programado genticamente para reconocer de forma prcticamente exclusiva a un nico antgeno, mediante su receptor especfico para antgeno o receptor clonotpico

Linfocito T

TCR
TCR
CD28 CD4

Linfocito B

CD80

HLA-II

pptido

BCR

CPA

La respuesta adaptativa se basa en la generacin y mantenimiento de un nmero prcticamente ilimitado de LINFOCITOS

Repertorio de linfocitos T (1011) Repertorio de linfocitos B (1011)

TCR

BCR

Estructura general del complejoreceptor antignico

1.- Modulo de reconocimiento
.- Sitio de unin al antgeno .- Reconocimiento especfico .- Diferente en los distintos linfocitos

2.- Cadenas invariables

.- Estabilizacin del complejo .- Transmisin de la seal de reconocimiento al interior de la clula

Estructura del Complejo TCR

1.- TCR propiamente dicho TCR (la mayora de los linfocitos) TCR 2.- Molcula CD3

Complejo-receptor de clula T (TCR)

Hidrato de carbono Cadena Cadena

Regin variable

Regin constante

Bisagra Regin transmembrana Cola citoplasmtica Puente disulfuro

Mdulo de reconocimiento (cadenas TCR o TCR)

Estructura tridimensional del TCR

Regin constante TCR Regin variable CDR1 CDR1 CDR3 CDR3 y CDR2 cadena y CDR2 cadena cadena cadena

(mdulo de reconocimiento)

Pptido HLA clase I

Contorno del TCR al sitio de unin al antgeno (lnea negra)

Reconocimiento de antgenos mediante el TCR: Concepto de restriccin por HLA

Clula T Clula T Clula T

Reconocimiento

CPA

No reconocimiento

CPA

No reconocimiento

CPA

Estructura del Complejo TCR

1.- TCR propiamente dicho TCR (la mayora de los linfocitos) TCR 2.- Molcula CD3
Estabilizacin del complejo Transmisin de la seal

CD3 CD3 CD3

CD3 CD3
* Secuencias de activacin con tirosinas

Immuno-receptor tyrosine-based activation motifs*

Reconocimiento de antgenos por los linfocitos T

Los linfocitos T reconocen antgenos valindose de alguno de los siguiente complejos de membrana (complejo- receptor TCR):

.- TCR/CD3/CD3/CD3/CD3/CD3 .- TCR/CD3/CD3/CD3/CD3/CD3

pero el TCR tiene una afinidad muy baja por su antgeno

Cmo es posible que empleando receptores de tan baja afinidad, las clulas T sean tan sensibles?

1.- Mecanismo de internanizacin del receptor y activacin en serie 2.- Existencia de molculas correceptoras (CD4 y CD8) 3.- Co-estimulacin mediada por molculas co-estimuladoras 4.- Modulacin de adhesin

El TCR no trabaja slo

Papel de los correceptores del linfocito T

LINFOCITO T CD4+ LINFOCITO T CD8+

TCR

TCR

CD4

CD8

HLA-II

HLA-I

COLABORACIN EN

1.- Unin cooperativa con HLA: la afinidad efectiva es mayor 2.- Cascada de transduccin a travs de CD3

Papel de las molculas coestimuladoras del linfocito T

Seales especfica y coestimuladora

1.- Molculas de membrana:

CD28 CD154

2.- Molculas solubles:

Citocinas inflamatorias

Activacin de la clula T

Papel de las molculas de adhesin en la fase de reconocimiento del linfocito T

Cuando el receptor sealiza, parte de la cascada de sealizacin afecta a las molculas de adhesin que lo rodean migracin para conseguir una adhesin ms fuerte Sealizacin permanente
Clula presentadora de antgeno ant Antgeno exgeno Clula presentadora de antgeno ant

Procesamiento

HLA II

CD40

CD4 CD40 CD154 (CD40L) Linfocito T CD4+ virgen HLA II Pptido CD80/86 CD28 CD58 CD2 CD2 CD154 CD4 TCR CD45

Pptido CD80/86 TCR CD3

Linfocito T CD4+ virgen

CD28 Integrina

CD45

Integrina

Papel de las molculas de adhesin en la fase de reconocimiento del linfocito T

Cuando el receptor sealiza, parte de la cascada de sealizacin afecta a las molculas de adhesin que lo rodean migracin para conseguir una adhesin ms fuerte Sealizacin permanente
Clula presentadora de antgeno ant

CD54

CD58

CD80/86

HLA II
Pptido

CD40

CD22

CD54

Integrina CD2 (CD11a/CD18)

Linfocito T CD4+

CD28

TCR CD154 CD4 CD3

CD45

Integrina (CD11a/CD18)

Papel de las molculas de adhesin en la fase de reconocimiento del linfocito T

SUBPOBLACIONES MAYORITARIAS DE CLULAS T TCR+ y TCR+

SUBTIPO DE CLULA T TCR+ CARACTERSTICA Precoces Escaso repertorio Diversidad de unin Perifricos Citotxicos Tardos Repertorio amplio Mono/oligoespecficos Centrales Funciones diversas

TCR+

POBLACIONES DE LINFOCITOS T
Lnea Subclasificacin Fenotpica Funcional CD4-/CD8-a+d CD4-/CD8CD4+/CD8CD4+/CD8+ CD4-/CD8+ L. citotxico L. L. L. L. citotxico cooperador citotxico citotxico

Clulas T TCR+ Clulas T TCR+

Poblaciones de clulas T productoras de citocinas

Clula TH1 Clula THp en proliferacin
IL2 IL2-R

IL2, IFN, TGF, TNF Respuesta celular

TH0

IL4, IL5, IL10, IL13 Respuesta humoral

Clula TH2

Diferenciacin (polarizacin) hacia una clula efectora T CD4+ TH1

Naturaleza del microorganismo: Patgeno intracelular Citocinas producidas por la CPA: IFN IL12 IL18 IL27

TH0

Macrfago IFN

TH1
IFN IL2 Linfocito T citotxico Clula NK

Macrfago activado

Respuesta celular

Diferenciacin (polarizacin) hacia una clula efectora T CD4+ TH2

Linfocito B Naturaleza del microorganismo: Patgeno extracelular Citocinas producidas por la CPA: IL4 CCL17 CCL22 Eosinfilo Clula plasmtica IL4

TH0

TH2
IL5

Respuesta humoral

Activacin del eosinfilo

Caractersticas fenotpicas y funcionales

Estados funcionales de los linfocitos T CD4+ y CD8+

Clulas TCD8+ CCR7

TCM Nave TEM TEMRA

CD45RA

Clulas TCD4+

TCM: clulas T de memoria central TEM: clulas T de memoria perifrica TEMRA: clulas T terminalmente diferenciadas

POBLACIONES DE LINFOCITOS T
Lnea Subclasificacin Fenotipica Funcional CD4-/CD8-a+d CD4-/CD8CD4+/CD8CD4+/CD8+ CD4-/CD8+ Clula de memoria CD45RACD45RO+ CCR7+ CD45RACD45RO+ CCR7L. citotxico L. L. L. L. citotxico cooperador citotxico citotxico

Clulas T TCR+ Clulas T TCR+

Clula virgen CD45RA+ CD45ROCCR7+

Clula efectora CD45RA+ CD45ROCCR7-

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica: CLULAS T REGULADORAS

CD80 CD28

RESPUESTA T NORMAL

CPA HLA-II pptido

Clula T

TCR CD4

Clula T activada

CELULAS T REGULADORAS

Cels. T CD4+ reguladoras tipo I (Tr1) PERIFERIA

CD80 CPA HLA-II pptido

CD28

Clula T
TCR CD4

IL10 TGF-

Clula T reguladora

No activacin

Cels. T reguladoras CD4+/CD25+/Foxp3+ TIMO

CD80 CPA HLA-II pptido

CD152 TCR

Clula T reguladora

CD28 TCR CD4

CD4

No activacin

Estructura general del complejoreceptor antignico B

1.- Modulo de reconocimiento
...Sitio de unin al antgeno Reconocimiento especfico Diferente en los distintos linfocitos

2.- Cadenas invariables

.- Estabilizacin del complejo .- Transmisin de la seal de reconocimiento al interior de la clula

Estructura del Complejo BCR

1.- BCR propiamente dicho

Molcula de Ig

2.- Molcula CD79

CD79a o : vara en cada isotipo de Ig CD79b o : comn a todas las Ig ITAM
Immuno-receptor tyrosine-based activation motifs

Estructura bioqumica de las Igs: Zona variable

Regiones CDR

COMPLEJO BCR

sIg

CD79

pero el BCR no trabaja slo

1.- Correceptores del BCR y molculas sealizadoras otras

2.- Molculas co-estimuladoras B

El BCR no trabaja slo

Complejo correceptor de la clula B Molcula sealizadora CD45

Actividad tirosinfosfatasa

El BCR no trabaja slo

Molculas co-estimuladoras

CD40 CD80/CD86 HLA-II Receptores citocinas

CD40L (CD154) CD28 CD4 Citocinas Th2

FUNCIONES DE LOS LINFOCITOS B

RECONOCIMIENTO DE ANTGENO
B

CLULA PRESENTADORA DE ANTGENOS - Presenta Ag a clula T

CLULA PRODUCTORA DE ANTICUERPOS: - Diferenciacin a clula plasmtica

Funciones de los receptores antignicos

1.- Reconocimiento especfico
Adems en el linfocito B: fagocitosis mediada por BCR

2.- Transmisin de seal: insuficiente

+ segunda seal inmunolgica

ACTIVACIN

SUBPOBLACIONES DE LINFOCITOS B

Clula B inmadura

Clula B madura

Clula B postCG

IgM

IgD

IgM

IgA o IgE o IgG

CG: Centro germinal

SUBPOBLACIONES DE CELULAS B

Linfocito B inmaduro/naive
(CD10+, sIgM+,CD38++, CD20++, CD27-)

Linfocito B maduro/naive
(CD10-, sIgM+, sIgD+, CD38+, CD20++, CD27-)

Linfocito B maduro de memoria

(CD10-, sIgM+, CD38d, CD20++, CD27+)

Linfocito B maduro de memoria

(CD10-, sIgG+*, CD38d, CD20++, CD27+)

Linfoplasmocito
(CD10-, sIgM+, cIgM+, CD38++, CD20+, CD27+)

Linfoplasmocito
(CD10-, sIgG+, cIgG+, CD38++, CD20+, CD27+)

Clula plasmtica
(CD10-, sIg-, cIgM+, CD38++, CD20-, CD27+)

Clula plasmtica
(CD10-, sIg-, cIgG+, CD38++, CD20-, CD27+)
*IgG o IgA o IgE

www.usal.es/~dermed/asignaturas.htm Segundo Curso Inmunologa e Inmunopatologa Temas 15 y 16. rganos linfoides primarios. Clasificacin de los linfocitos