Protocolo de seguimiento para acidemia Propinica y acidemia Metilmalnica

VERONICA CORNEJO E., GABRIELA CASTRO CH., ELOINA FERNNDEZ G. Introduccin La acidemia Propinica (AP) y la acidemia Metilmalnica (AMM) se producen por el defecto en el catabolismo de los aminocidos metionina, treonina, valina e isoleucina (MTVI), la herencia para cada una de ellas es autosmica recesiva y la incidencia es de 1:100.000 y 1:50.000 recin nacidos vivos para AP y AMM respectivamente.

La AP se produce por el dficit en la enzima propionil CoA carboxilasa, dependiente de biotina y la AMM por el dficit en la enzima metilmalonil CoA mutasa o su sistema cofactor cianocobalamina. El tratamiento es nutricional y consiste en una dieta restringida en aminocidos MTVI, con frmula especial sin los aminocidos MTVI, suplementacin de L-carnitina, aminocidos libres, biotina (AP), vitamina B12 (AMM) (1). Objetivo tratamiento dietoteraputico Durante la fase aguda se debe restablecer balance metablico, disminuir los niveles plasmticos de los cidos orgnicos y del amonio, evitar catabolismo proteico endgeno y favorecer anabolismo. Una vez establecido el balance metablico hay que mantener niveles plasmticos de aminocidos MTVI en rangos adecuado, prevenir el catabolismo proteico endgeno y promover adecuado crecimiento y desarrollo. Meta del control metablico El nivel de los MTVI deben mantenerse en rango de normalidad (Tabla 1), y el nivel de amonemia permanecer bajo 100 ug/dl. En la AMM, si el cido metilmalnico est bajo 1000 mmol/mol/creatinina, se trata de forma respondedora a vitamina B12 y el valor de

propionilcarnitina (C3) estar bajo 10 uM/l. En las formas clsicas ya sea AMM o AP, el valor de C3 debe mantenerse bajo 30 uM/l en ambas patologas. Tabla 1. Niveles plasmticos de aminocidos en acidemia propinica y metilmalnica Aminocidos Glicina Isoleucina Metionina Treonina Valina uM/L 115 - 290 35 - 105 18 - 45 55 - 250 95 - 300 mg/dl 0.9 - 2.2 0.5 - 1.4 0.3 - 0.7 0.7 - 3.0 1.1 - 3.5

Prescripcin nutricional fase aguda Se inicia aunque no haya diagnstico confirmado. Aplicar hemofiltracin o dilisis peritoneal para exfoliar los cidos orgnicos

rpidamente (2). Suspensin de protenas: lactancia materna, frmula maternizada u otras. Iniciar aporte de caloras (120 150 kcal/kg), Suplementar con: L- carnitina (150 300 mg/kg/da), biotina en AP (10 mg/da),

vitamina B12 en AMM (5 10 mg/da va oral o 1 5 mg/da intramuscular). La va de administracin para iniciar el soporte nutricional puede ser por va

parenteral, enteral u oral segn tolerancia y estado general del paciente. Por va parenteral, se utiliza glucosa y lpidos va central. Introduccin de la frmula libre de MTVI cuando se haya confirmado el diagnstico

y lo ms precoz. Al 4 o 5 da o cuando el estado metablico lo permita, iniciar aporte de protena de alto valor biolgico natural como leche materna o frmula maternizada en forma progresiva (0.3-0.6-1.0 gr/kg/da) evaluando amonio, gases y electrolitos una vez al da (3). Prescripcin nutricional en seguimiento Protenas: se establece de acuerdo a las recomendaciones establecidas en la tabla 2.

La prescripcin de protena de alto valor biolgico natural debe ser entre 0.8 1.5 gr/kg/da dependiendo del estado metablico del paciente, completando la

recomendacin de protena con la frmula especial libre de MTVI a 2.5 3.0 gr/kg/da (1). El aporte de protena de alto valor biolgico se mantiene por toda la vida. En el

primer ao se utiliza frmula maternizada o idealmente leche materna, estimando el volumen y la cantidad de protena que aporta. Durante los 6 primeros meses de vida la ingesta de protena natural debe cubrir el 70% de los requerimientos, disminuyendo al 50% despus de los 6 meses (4,5). Posteriormente las protenas de alto valor biolgico natural se basan exclusivamente en lcteos, ya que es 100% biodisponible y no genera propionato a nivel colnico (6). Al iniciar la alimentacin slida se debe calcular el aporte de protena de mediano y bajo valor biolgico proveniente de cereales, frutas y verduras (3). Por su alto contenido en protena tambin quedan fuera de la dieta aquellos

alimentos elaborados con harina de trigo como el pan y derivados. El requerimiento de protena se aumenta en periodos de crecimiento acelerado y

estrs fisiolgico.

Prescripcin de metionina, treonina, valina e isoleucina La prescripcin de los aminocidos MTVI se establece segn recomendaciones (Tabla 2). La suplementacin con L-isoleucina y L-valina se indica solo cuando el paciente se

encuentra metabolitamente estable y los niveles plasmticos estn bajo el rango recomendado (Tabla 1).

Tabla 2. Recomendaciones diarias de nutrientes para AP o AMM

edad Lactantes (meses) 03 36 69 9 12 aos nias/nios 1-4 4-7 7-11 mujeres 11-15 isoleucina (mg/kg) 75-120 65-100 50-90 40-80 (mg/da) 485-735 630-960 715-1090 965-1470 metionina (mg/kg) 30-50 20-45 10-40 10-30 (mg/da) 180-390 255-510 290-580 390-780 treonina (mg/kg) 75-135 60-100 40-75 20-40 (mg/da) 415-600 540-780 610-885 830-1195 valina (mg/kg) 75-105 65-90 35-75 30-60 (mg/da) 550-830 720-1080 815-1225 11051655 protena (gr/kg) 2.5-3.5 2.5-3.5 2.5-3.0 2.5-3.0 (gr/da) >30 >35 >40 >55 energa (kcal/kg) 95- 145 95- 145 80-135 80-135 (kcal/da) 900-1.800 1300-2300 1650-3300 1500-3000 lquido (ml/kg) 160-135 160-130 145-125 135-120 (ml/da) 900-1800 1300-2300 1650-3300 1500-3000

15-19 > 19 hombres 11- 15 15- 19 > 19

965-1470 925-1410 540-765 670-950 11751190

275-780 265-750 290-765 475-950 475-950

830-1195 790-1145 810-1170 1010-1455 1010-1455

11051655 790-1585 10801515 13452015 13452015

>55 >50 >50 >65 >65

1200-3000 1400-2500 2000-3700 2100-3900 2000-3300

1200-3000 2100-2500 2000-3700 2100-3900 2000-3300

Energa: debe asegurar un adecuado crecimiento, reflejndose en parmetros

antropomtricos en rangos de normalidad. Durante los primeros 12 meses de vida, el aporte calrico flucta entre 100-120 kcal/kg/da. El uso de mdulo calrico y aceites fuente de cidos grasos Omega 3, se utilizan para cubrir esta recomendacin y promover anabolismo. A partir del ao de vida las recomendaciones de energa se basan en las RDIs, ajustndolas al estado nutricional de cada nio. Suplementacin con L-carnitina: prescribir entre 100-150 mg/kg/da (dividido en 3

dosis al da), y durante cuadros infeccioso aumentar a 300 o 400 mg/kg/da (6). Mantener valor de carnitina libre en plasma > 30 uM/l y una relacin carnitina libre/esterificada 2:1. Puede causar malestar gastrointestinal u olor a pescado (1,6). Suplementacin de biotina y vitamina B12: biotina a todos los pacientes con AP en

una dosis diaria de 10 20 mg/da (6). Y con vitamina B12 en todos los pacientes con AMM en una o dos dosis diarias de 5 o 10 mg cada una (6). Es importante sealar que slo los defectos del cofactor de la enzima metilmalonil CoA mutasa (cblA y cblB) responden a megadosis de esta vitamina.

Lquidos: en los primeros meses de vida se establece de acuerdo a las

recomendaciones de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) 150 ml/kg/da, lo que corresponde a 1.5 ml por calora ingerida. En los nios y adultos se mantiene una relacin de 1 ml por calora ingerida.

Osmolaridad de la frmula: mantener en lactantes < 450 mosm/l, en nios < 750 mosm/l y adultos < 1000 mosm/l (6).

Indicacin nutricional durante episodios estrs fisiolgico En presencia de enfermedad y de acuerdo a la gravedad del paciente se debe reducir

o suspender el aporte de protena de alto valor biolgico natural, ya que cualquier evento que induzca catabolismo endgeno, va a producir un aumento en los niveles de cidos orgnicos y amonio y una disminucin en el nivel plasmtico de carnitina libre, independientemente de la dieta. Se debe aumentar el aporte de energa en 10% sobre la ingesta habitual, con el

objeto de frenar catabolismo a partir de maltosa dextrina y lpidos. Mantener un adecuado nivel de hidratacin y balance electroltico, empleando sales

de rehidratacin oral cuando corresponda. Aumentar la suplementacin de L-carnitina (300 mg/kg/da). Mantener suplementacin de biotina o vitamina B12. Se reestablece la ingesta de protena natural iniciando con 1/3 de lo habitual una vez

que los parmetros bioqumicos y el estado general del paciente lo permiten.

Control bioqumico El perfil de aminocidos y acilcarnitinas por espectrometra de masa en tandem

(MS/MS) se debe realizar cada 15 das al inicio del tratamiento, posteriormente cada mes o durante infecciones. En los pacientes con AMM medir cido metilmalnico en orina y perfil renal al

menos 2 veces al ao, por el dao del cido metilmalnico sobre el rin y el riesgo de insuficiencia renal crnica a largo plazo (7) especialmente en los casos no respondedores a B12. Nivel de amonio: al diagnstico medir una vez en la semana, posteriormente slo

durante cuadros infecciosos, si est sobre 100 mg/dl (> 35 uM/l) refleja aumento en los cidos orgnicos propinico o metilmalnico y riesgo de descompensacin.

Control bioqumico: Se evaluar una vez al ao, perfil bioqumico, perfil lipdico y

hemograma. Despus del ao de vida y producto del defecto metablico los pacientes con AP o AMM presentan inapetencia, provocando mal incremento pondera. Se recomienda instalar gastrostoma precozmente (6).

Indicacin nutricional en general para AP y AMM La introduccin de alimentacin slida se realiza basada en las normas

Ministeriales, de acuerdo a la edad. Despus del primer ao de vida e independiente a la edad, se debe mantener tres

tomas de leche, ya que el fraccionamiento de la frmula sin MTVI mejora la absorcin de los aminocidos suministrados (6). El esquema de vacunacin deber cumplirse segn la norma del Ministerio de Salud

de Chile; sin embargo, la aplicacin de vacunas se har slo cuando el paciente presente niveles plasmticos de cidos orgnicos, amonio y carnitina libre en rangos recomendados, ya que el catabolismo inducido por la reaccin a la vacuna, podra ser un factor de riesgo de descompensacin. Segn la norma del Ministerio de Salud de Chile, se debe suplementar zinc desde

los 2 meses de vida y hierro desde los 4 meses. En relacin al calcio, se debe suplementar desde el mes de vida por el riesgo que tienen estos pacientes a desarrollar osteopenia u osteoporosis debido a la desmineralizacin sea que presentan (6,8, 9). Desde el inicio del tratamiento de debe suplementar cidos grasos omega 3, a partir de aceite de soya o de canola (1-3% de las caloras totales) (6). En cada consulta se hace educacin a la madre y ncleo familiar sobre la

importancia de mantener una adecuada adherencia al tratamiento en trminos de lograr un buen control metablico que permita evitar la descompensacin metablica. La educacin nutricional se enfoca en establecer buenos hbitos desde un inicio.

Variar la dieta ofreciendo todo tipo de frutas y mezclas de ellas, para lograr introducir la mayor cantidad de sabores y texturas, ya que la alimentacin futura de estos nios se basa en frutas y verduras.

Referencias COLOMBO, M., CORNEJO, V., RAIMANN, E., Errores innatos del metabolismo de los aminocidos en Errores innatos del metabolismo del nio, editoras Colombo M, Cornejo V, Raimann E. Editorial Universitaria, Santiago, Chile, 2003, 3: 79-103.
2

CORNEJO, V., COLOMBO, M., DURN, G., MABE P., JIMNEZ, M., DE LA PARRA, A., VALIENTE, A., RAIMANN, R., Diagnstico y seguimiento de 23 nios con acidurias orgnicas, en Revista Mdica de Chile, 2002, 130(3), 259-266. HUNER, G., BAYKAL, T., DEMIR, F., DEMIRKOL, M., Breastfeeding experience in inborn errors of metabolism other than phenylketonuria, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2005, 28, 457-465. BAULNY, H., BENOIST, J.F., RIGAL, O., TOUATI G., RABIER, D., SAUDUBRAY J.M., Methylmalonic and propionic acidemias: Management and outcome, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2005, 28, 415-423. GOKCAY, G., BAYKAL, T., GOKDEMIR, Y., DEMIRKOL, M., Breast feeding in organic acidaemias, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2006, 29, 304-310.
6 5 4 3

YANNICELLI, S., Nutrition therapy of organic acidaemias with amino acid-based formulas: Emphasis on methylmalonic and propionic acidaemia, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2006, 29, 281-287.

MORATH, M., OKUN, J., MULLER, I., SAUER, S., HORSTER, F., HOFFMANN, G., KOLKER, S., Neurodegeneration and chronic renal failure in methylmalonic aciduria-A pathophysiological approach, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2008, 31, 35-43. TOUATI, G., VALAYANNOPOULOS, V., MENTION, K., LONLAY, P., JOUVET, P., DEPONDT, E., ASSOUN, M., SOUBERBIELLE, J.C., RABIER, D., OGIER DE BAULNY, H., SAUDUBRAY, J.M., Methylmalonic and propionic acidurias: Management without or with a few supplements of specific amino acid mixture, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2006, 29, 288-298. DEODATO, F., BOENZI, S., SANTORELLI, F., DIONISO-VICI, C., Methylmalonic and Propionic Aciduria, en American Journal of Medical Genetics Part C, en Seminars in Medical Genetics, 2006,142C, 104-112.
9 8