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REVISO
REVIEW
PAPILOMAVIROSE HUMANA EM GENITAL, PARTE I

GENITAL HUMAN PAPILOMAVIROSIS, PART I
Mauro Romero L Passos1, Gutemberg Almeida2, Paulo Csar Giraldo3, Slvia Maria B Cavalcanti4, Joo Carlos Crtes Junior5, Renato S Bravo6, Renata Q Varella7, Susana CA Fialho8, Isabel CC Val9
RESUMO Nas ltimas dcadas, algumas doenas tm adquirido propores epidmicas mundialmente. Dentre essas pandemias, pode-se destacar a infeco genital pelo papilomavrus humano (HPV). A infeco pelo HPV geralmente assintomtica e, na maioria dos casos, transitria, j que o sistema imunolgico pode ser capaz de combater o processo infeccioso, resolvendo-o ou tornando-o inativo. Vrios tipos do HPV so causadores de leses genitais, manifestando-se, por exemplo, como condiloma acuminado. Algumas leses genitais podem associar-se infeco persistente e ao desenvolvimento de neoplasias intraepiteliais e at de cncer, ao longo de anos. H muito tempo procura-se uma terapia que seja considerada definitiva para as doenas causadas pelo HPV. Atualmente, as opes vo da ablao da leso at a sua destruio com agentes qumicos ou fsicos. Pela frequncia com que a infeco genital pelo HPV se manifesta na populao, suas mltiplas aparncias clnicas e o avano em novas opes de abordagem para essas doenas so focos constantes de pesquisas. Diversas modalidades de tratamento j esto disponveis para as leses genitais pelo HPV, desde as citodestrutivas at a exciso cirrgica. A utilizao de produtos autoaplicveis e em domiclio pode ter bons resultados para o paciente. A disponibilidade de vacinas contra HPV para a populao pode ser o incio de nova era na preveno primria da infeco por HPV. Todavia, os milhes de casos clnicos de infeco por HPV, sobretudo os de condiloma acuminado, sero responsveis por muitos anos de trabalho rduo para tratar as pessoas j acometidas. Este artigo, parte I, prope-se a fazer uma ampla reviso sobre os principais aspectos da etiopatogenia, da clnica, do diagnstico, do tratamento e da profilaxia de leses genitais por HPV. Palavras-chave: HPV, condiloma acuminado, DST, tratamento ABSTRACT In recent decades, some diseases have reached epidemic proportions worldwide. Among these pandemics, genital infection by Human Papillomavirus (HPV) can be highlighted. HPV infection is usually asymptomatic and, in most cases, is transient, since the immune system may be able to ght the infectious process by either solving it or inactivating it. Several types of HPV cause genital lesions, and can be manifested as, for example, a condyloma acuminata. Some genital lesions can be associated to persistent infection and development of intraepithelial neoplasia and even cancer in time. For many years, there has been a demand for a denite therapy to treat HPV. Nowadays, the options range from the ablation of the lesion to its destruction with chemical or physical agents. Based on the frequency with which genital HPV infection manifests itself in the population, its many clinical aspects and the advances of new options to approach these diseases, it has become a continuous research focus. Several types of treatment are available for genital HPV lesions, ranging from the cytodestructive treatments to those carried out by surgical excision. The use of self and domestic applicable products can present good results for the patient. The availability of HPV vaccines for the population may be the beginning of a new era in the primary prevention of HPV infection. However, the millions of cases of HPV infection, especially the condyloma acuminatum will be responsible for many years of hard work treating those already infected. This article, Part I, attempts to carry out a comprehensive review on the main pathogenic, clinical, diagnostic, treatment and prophylactic aspects of HPV genital lesions. Keywords: HPV, genital wart, treatment
O PAPILOMAVRUS HUMANO
O papilomavrus humano (HPV) pertence famlia Papillomaviridae e capaz de infectar clulas epiteliais em peles ou mucosas, onde pode causar leso. Trata-se de um vrus pequeno (cerca de 55 nm), com estrutura simples, no envelopado, de formato icosadrico, sem enzimas ou glicoprotenas e formado
Professor associado, chefe do Setor de DST da Universidade Federal Fluminense. Presidente da Comisso Nacional Especializada em Doenas Infecto-contagiosas em Ginecologia e Obstetrcia da Febrasgo. 2 Professor adjunto de Ginecologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro. 3 Professor associado livre-docente do Departamento de Tocoginecologia da Universidade Estadual de Campinas. 4 Professora associada de virologia da Universidade Federal Fluminense. 5 Professor-adjunto de morfologia da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro 6 Professor-adjunto de ginecologia da Universidade Federal Fluminense. 7 Mestre em Medicina (DST), doutoranda em medicina da Universidade Federal Fluminense. 8 Doutora em medicina (ginecologia) pela Universidade Federal do Rio de Janeiro. 9 Professora-adjunta de ginecologia da Universidade Federal Fluminense. DST J bras Doenas Sex Transm 2008; 20(2): 108-124 ISSN:0103-4065
por dupla fita de DNA circular, protegida por uma capa de protenas (Figura 1)1-3. O DNA do HPV contm 7.900 pares de base, codifica apenas nove genes e pode ser dividido em trs regies, a saber: regulatria (LCR - log control region), precoce (Early E1 a E7) e tardia (Late L1 e L2). Na regio LCR, esto os genes que codificam protenas com funes reguladoras da atividade celular, como a replicao e a transcrio, enquanto os genes da regio L codificam as protenas do capsdeo viral4,5. A Figura 2 demonstra um esquema do genoma do HPV 16 e no Quadro 1 podem ser verificadas as funes de diferentes tipos de protenas da regio precoce do HPV3,5. O HPV classicado em 140 tipos genmicos, divididos em grupos de acordo com o risco oncognico: baixo risco (onde se encontram sobretudo os tipos 6 e 11) e alto risco (representados principalmente pelos tipos 16 e 18) (Quadro 2)6. Podem ainda ser agrupados, de acordo com a anidade pelos diferentes tecidos,
Papilomavirose Humana em Genital, Parte I
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Figura 1 - Esquema da estrutura do HPV.
Figura 3 - rvore filogentica do gnero alfa-papilomavrus humano.
Transmisso do HPV
Para que ocorra transmisso viral, necessrio o contato entre duas superfcies3. Assim, a transmisso do HPV no ocorre atravs do sangue, j que ele no faz viremia, ou do ejaculado, exceto na presena de um condiloma uretral. Embora j se tenha detectado HPV em espermatozoide, no foi possvel comprovar seu potencial infectivo. Uma vez havendo o contato com o ser humano na presena de microtraumatismos, geralmente no perceptveis, na superfcie da pele ou mucosa, o HPV atinge a camada basal do epitlio, devido a sua anidade pelo queratincito (Figura 4)3. A expresso de integrina alfa-6 pelas clulas basais parece ser a responsvel pela anidade do vrus por esta camada celular. O HPV necessita do citomorsmo exibido por esta camada epitelial, onde as clulas mudam as formas conforme sua involuo no epitlio. Uma vez dentro destas clulas germinativas, o vrus acompanha o processo de diferenciao celular e consegue se replicar3,5. Pelo fato de depender da interao e da diferenciao celular para se replicar, o cultivo do HPV in vitro torna-se difcil. Atualmente, estudam-se meios de cultivo desse vrus, como a utilizao de matriz colgena, mas apenas para o HPV 6 e o 18. Da mesma forma, no existe ainda modelo animal de estudo de patognese, pois os papilomavrus so altamente espcie-especcos e o HPV infecta exclusivamente o homem3,5. Atualmente, o estudo do HPV em laboratrio realizado atravs da correlao clnica com dados obtidos por biologia molecular. A simplicidade estrutural do HPV, sem um alvo especco para a atuao dos frmacos, aliada variedade de tipos genotpicos e diculdade em seu estudo pela falta de meio de cultura e por ser espcie-especca, limita estudos para a abordagem teraputica. Apesar de todos os tipos de HPV terem tropismo por clulas epiteliais escamosas, o tipo tambm tem relao com a regio afetada5. O local mais frequentemente acometido a mucosa, no apenas devido ao tropismo do vrus por esse tecido, mas por ser o local com maior probabilidade de microtraumatismo e ainda por ser a regio que permite contato permanente3,5. Os HPV 6, 11, 16 e 18 tm anidade por mucosa, no sendo encontrados em leses pelo vrus nas superfcies cutneas. O contato sexual a principal forma de infeco, apesar de no ser a nica9. Existem circunstncias signicativas que favorecem a localizao do vrus em mucosas. As questes relacionadas bioqumica podem explicar as preferncias de localizao, sendo parte referente sua homologia gentica, que permitir que o vrus se ligue aos receptores de membrana na superfcie da clula, e parte relacioDST J bras Doenas Sex Transm 2008; 20(2): 108-124
Figura 2 - Esquema do genoma do HPV 16 com suas trs regies: regulatria (:LCR), precoce (E) e tardia (L).
em mucosotrpicos (que exibem maior anidade por mucosas) e epidermotrpicos (que exibem maior anidade pela pele)5. Todavia, de acordo com a taxonomia dos papilomavrus, os gneros compartilham menos de 60% de igualdade na sequncia de nucleotdeos da regio de leitura aberta de L1. J as espcies compartilham 60% a 70%, e os tipos, 71% a 89%7,8. Os tipos so identificados por nmeros que indicam a sequncia histrica de sua descrio. Quando existe semelhana de 90% a 95% na sequncia de nucleotdeos de um tipo j identificado, emprega-se o termo subtipo. O gnero de maior importncia clnica o alfa-papilomavrus, que se subdivide em 15 espcies8. A rvore logentica ilustra melhor o quadro anterior (Figura 3). Uma variedade de doenas pode ser causada pelos diferentes tipos de HPV9. No caso de leses genitais, o foco para o grupo de mucosotrpicos, onde cerca de 30 vrus esto distribudos de acordo com o potencial carcinognico e podem ser detectados em leses malignas e pr-malignas. H tambm os vrus de baixo risco, associados a condilomas e outras leses benignas, que tm o potencial de regredir espontaneamente ou evoluir para cncer3. A grande importncia do HPV deve-se ao papel que desempenha no contexto das doenas sexualmente transmissveis e na capacidade de causar doena crnica com potencial oncognico.
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Quadro 1. Protenas da regio precoce do HPV E1 E2 - Codica protenas para a manuteno do genoma viral - Importante na induo da replicao viral - Juntamente com a E1, induz a replicao viral - Tem efeitos positivos e negativos na transcrio viral E4 - Importante na preveno da transformao oncognica em clulas contendo o DNA viral - Pouca informao a respeito desta protena - Associada a colapso da rede de citoqueratina celular, provavelmente auxiliando na sada do vrus da clula. o que promove o caracterstico aspecto de coilocitose nas clulas infectadas pelo HPV - Possvel papel na regulao da estabilidade do RNAm E5 - No parece ser necessria para a transformao oncognica - De maneira independente, pode causar transformao tumorignica, provavelmente associada modicao das vias de fatores de crescimento. Parece ativar os receptores para o fator de crescimento da epiderme, resultando em estmulo do crescimento celular - Em associao protena E7, pode promover a malignizao das linhagens celulares afetadas. Pode inibir a expresso do gene supressor de tumor p21 - O potencial oncognico dos tipos de HPV de alto risco est relacionado s protenas E6 e E7 - Inibem a funo de protenas supressoras de tumor, como p53 e Rb (retinoblastoma) - Juntas, promovem uma regulao negativa (downregulation) de genes que expressam interferon, limitando a resposta imune do hospedeiro infeco
PASSOS et al.
E6 e E7
nada resposta do hospedeiro, que permitir ou no uma alterao clnica, dependendo do tipo de resposta imunolgica do indivduo infectado.
Mecanismo da infeco
Quando o HPV se encontra no interior da clula germinativa, dois diferentes cursos podero ser estabelecidos: a) Infeco produtiva produtos de alguns genes virais estimularo a mitose, resultando em leses benignas, como os condilomas. b) Infeco no produtiva processo em que no haver a produo de vrus, mas ao infectar a camada germinativa ocorrer a integrao do genoma viral com o genoma humano, passando a ser transmitido como um carter mendeliano. Nesse processo de integrao, o vrus rompe seu principal gene de regulao, o E2, o que bloquear a sua capacidade de sintetizar vrias protenas, inclusive as do capsdeo. Quando o gene E2 mantido funcional, existe a represso de oncoprotenas do HPV, mas, ao ser quebrado, as oncoprotenas passam a ser expressas, conduzindo imortalizao celular. Como descrito anteriormente, existem duas oncoprotenas aceitas na literatura, a E6 e a E73,10,11. A E6 mais estudada e atua inibindo a p53, que uma protena supressora de tumor, expressa em toda clula saudvel e que ativa o reparo do DNA diante de um erro na sntese genmica10. Quando a clula saudvel no consegue ativar esse processo de reparo pela p53, ocorre a sua apoptose (morte programada da clula), impedindo que uma mutao se transforme em um fentipo; o HPV tira essa possibilidade e qualquer mutao poder se transformar em um fentipo. A E6 do HPV 16 uma protena ligadora de DNA que interage no apenas
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com a p53, mas com outros fatores celulares, resultando em bloqueio da apoptose, alteraes na transcrio celular, distrbios na sinalizao intracelular e no aumento do ciclo de vida das clulas, o que pode contribuir para a transformao maligna. J a E6 de um HPV de baixo risco liga-se com muito menos anidade protena p53 e no causa sua degradao12. A oncoprotena E7 pode-se ligar a outra protena supressora de tumor, a protena de retinoblastoma (pRb), que na clula saudvel capaz de controlar o processo de transcrio e traduo de protenas11. Ao retirar essa protena E7, existe um estmulo para a clula transcrever e traduzir mais protenas, constituindo-se em mais um estmulo mitognico, com multiplicao desordenada e manuteno de clulas mutadas11. Assim como a E6 dos vrus de baixo risco, a E7 desses vrus tambm se liga com menor anidade protena do retinoblastioma, quando comparados aos vrus de alto risco3. Pode-se concluir que o HPV induz o cncer, retirando a capacidade do organismo humano de bloquear a progresso de clulas cancerosas. Assim, o tipo de leso ou o comprometimento da sade do indivduo infectado dependem, em parte, do tipo de reao de agresso e defesa estabelecido. A alterao clnica em cada regio tambm dependente do maior ou menor potencial oncognico do vrus.
Resposta imune e infeco pelo HPV

A resposta imune contra o HPV inicialmente ocorre s custas da imunidade inata, que imediata, com ao de citocinas (interferon, fator de necrose tumoral e interleucinas) e, a partir da, ao longo dos meses, existe uma resposta de imunoglobulinas IgM e IgG, sendo que, em um ltimo momento, ocorrer resposta celular, com ativao de linfcitos T-citotxicos e T-helper (Figura 3)13,14. A produo de
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Quadro 2. Tipos e espcies filogenticas do gnero alfa-papilomavrus, famlia Papillomaviridae segundo o Comit Internacional sobre Taxonomia de Viroses8.
Espcies 1
Tipo HPV 32
Outros tipos HPV 42 HPV 3 HPV 28 HPV 29 HPV 78 HPV 94 HPV 72 HPV 81 HPV 83 HPV 84 Cand HPV 62 Cand HPV 86 Cand HPV 87 Cand HPV 89 HPV 27 HPV 57 HPV 51 HPV 69 HPV 82 HPV 30 HPV 56 HPV 66 HPV 39 HPV 45 HPV 59 HPV 68 HPV 70 Cand HPV 85 HPV 40 HPV 43 Cand HPV 91 HPV 31 HPV 33 HPV 35 HPV 52 HPV 58 HPV 67 HPV 11 HPV 13 HPV 44 HPV 74 PcPV HPV 73 -
Risco oncognico e stio de leses Baixo risco. Leses mucosas
HPV 10
Baixo risco. Leses cutneas
HPV 61
Baixo risco. Leses mucosas
HPV 2
Baixo risco. Verrugas cutneas e leses genitais em crianas
HPV 26
Alto risco. Leses mucosas
HPV 53
HPV 18
HPV 7
Baixo risco. Leses cutneas e mucosas. Verrugas do aougueiro. Leses cutneas e mucosas em HIVpositivo
HPV 16
10
HPV 6
Baixo risco. Leses mucosas. Relatos do HPV 6 em carcinoma verrucoso
11 12 13 14 15
HPV 34 RhPV 1 HPV 54 Cand HPV 90 HPV 71
Alto risco. Leses mucosas Macaco Rhesus. Leso mucosa genital Baixo risco. Leses mucosas Baixo risco. Leses mucosas Baixo risco. Leses mucosas
anticorpos importante na preveno da disseminao da infeco, mas uma potente resposta mediada por clulas provavelmente a responsvel pela eliminao viral15. Todas as citocinas e clulas envolvidas promovem uma resposta mais eciente atravs da ativao das clulas de Langerhans, responsveis pela eliminao da leso. Em um
organismo imunocompetente, essa sequncia de eventos capaz de causar a eliminao viral em cerca de 80% dos casos16. O HPV pode, porm, exibir a capacidade de escapar do processo imunolgico natural. Em geral, diante da evidncia de um estresse em uma clula, o sistema imune inato ativado, levando destruio
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PASSOS et al.
Figura 4 - Infeco do epitlio escamoso pelo HPV. Assim, aps ser infectado com o HPV, um indivduo poder ou no desenvolver a doena. A presena de resistncia imunolgica pode levar regresso espontnea do quadro. Diante de decincia imunolgica, poder haver o estabelecimento de doena pelo HPV. Um indivduo com HIV poder, por exemplo, desenvolver mais facilmente a doena por HPV que indivduos imunologicamente saudveis20. Mulheres HIV-positivo podem apresentar risco seis vezes maior de terem verrugas genitais que as mulheres HIV-negativo21. Mas no necessria uma decincia imunolgica grave para o desenvolvimento de doena por HPV; um exemplo prtico o do colo do tero, onde leses por HPV ocorrem com maior frequncia, certamente por ser uma zona de transformao celular, estar mais suscetvel ao de hormnios e passar por momentos de discretas imunomodulaes ao longo do ciclo menstrual. O entendimento do processo imunolgico envolvido na infeco pelo HPV de extrema importncia, tendo em vista que, colocando a imunidade como alvo teraputico, existe signicativa probabilidade de sucesso no tratamento, considerando as limitaes impostas pela estrutura simples do vrus, sua diculdade de cultivo e sua condio espcie-especca. A Figura 5 demonstra a resposta imunolgica infeco pelo HPV e a evoluo desse processo imunolgico.
Macrfago intraepitelial (clula de Langerhans
Figura 5 - Resposta imunolgica infeco pelo HPV e sua evoluo. NK - natural killer; TNF - fator de necrose tumoral; IL - interleucina.
do vrus e da clula infectada. Mas, por vezes, aps a infeco das clulas, os vrions do HPV permanecem no stio infectado e no induzem a lise das clulas afetadas. Durante a replicao, as protenas antignicas do capsdeo viral no so expressas at as clulas terem se diferenciado nas camadas epiteliais superciais, onde as clulas dendrticas do sistema imune no podero mais reconhecer esses antgenos17. Protenas transcritas de genes da regio precoce, sobretudo a E6 e a E7, promovem uma regulao negativa de funes relacionadas sinalizao de citocinas, como por exemplo o interferon (IFN). As clulas infectadas pelo HPV so tambm resistentes s clulas natural killer (NK), mas podem ser destrudas por clulas NK ativadas por citocinas e por macrfagos. Todos esses mecanismos podem permitir que a infeco pelo HPV no seja resolvida18,19.
Histria natural da infeco pelo HPV

A infeco pelo HPV inicia-se com a penetrao do vrus no epitlio, atravs de microtraumatismos, atingindo a camada basal. A partir da a infeco pode evoluir para uma das seguintes formas: uma infeco latente, em que no existe crescimento ou evidncia microscpica da presena do vrus; uma infeco subclnica, em que a manifestao clnica to discreta que sua visualizao requer equipamento para melhor examinar a regio; ou uma leso clnica. Regresso espontnea pode ocorrer em qualquer fase dessa evoluo (Figura 6)5. Em virologia, denomina-se persistncia verdadeira uma
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Eliminao viral
Idade (anos)
Figura 8 - Distribuio do HPV de acordo com a idade nos Estados Unidos.
(neoplasias intraepiteliais/ cncer)
Figura 6 - Evoluo aps infeco pelo HPV.
intraepitelial, comparadas quelas infectadas por vrus de baixo risco oncognico22-26. Adicionalmente, mulheres positivas para vrus de alto risco exibem menor tempo para a progresso de uma atipia de clulas escamosas de signicado indeterminado para leses mais severas, sendo que a durao das leses tambm maior que a prevista com vrus de baixo risco27. A suscetibilidade gentica seria outro fator que poderia inuenciar a histria natural da infeco pelo HPV. Polimorsmos no antgeno leucocitrio humano (HLA) podem responder pela maior ou menor predisposio de certos indivduos infeco pelo vrus28.
Epidemiologia
O HPV genital est entre as infeces virais de transmisso sexual mais comum29. Estima-se que no mundo existam cerca de 30 milhes de novos casos de verruga genital diagnosticados30. Considerando-se os casos de HPV positivo, mas sem manifestao clnica, esse nmero pode chegar a 300 milhes de novos casos por ano. A pirmide na Figura 7 ilustra bem essa situao31. Entre os mais de 100 tipos de HPV j identicados, 30 so transmissveis e so considerados causadores de doena genital3. Aproximadamente 5,5 milhes de novas transmisses pelo HPV ocorrem nos Estados Unidos a cada ano, representando cerca de um tero de todos os novos casos de doenas sexualmente transmissveis32. Estudo realizado nesse pas, em 1997, evidenciou que cerca de 1% das mulheres adultas sexualmente ativas apresentava verrugas genitais29. A prevalncia da infeco pelo HPV na populao masculina tambm signicativa, porm assintomtica na maioria dos casos; as leses, quando presentes, localizam-se principalmente no pnis33. As evidncias indicam que mais de 70% dos parceiros de mulheres com infeco cervical por HPV e/ou neoplasia intraepitelial so portadores desse vrus34. Estima-se que 20 milhes de homens e mulheres sero infectados pelo HPV em algum momento de suas vidas29. A maioria das verrugas cutneas causadas por HPV autolimitada e regride espontaneamente em um curso de 2 anos35. Mesmo no caso de infeco por tipos de HPV de alto risco, as leses podem regredir espontaneamente, sem efeitos adversos a longo prazo16,22. Fatores de risco adicionais so requeridos para o desenvolvimento de cncer de colo, incluindo: nmero de parceiros sexuais masculinos, idade na primeira relao sexual, histria reprodutiva da paciente (paridade, abortos, idade da menarca e da menopausa), tabagismo, uso prolongado de contraceptivos orais, predisposio gentica3,5,36. Existe ainda uma distribuio da infeco pelo HPV
Figura 7 - Incidncia mundial estimada do HPV.
infeco acompanhada de multiplicao viral, enquanto latncia se refere a uma infeco sem multiplicao. Nos estudos de vacina, persistncia viral denida pela deteco de DNA viral por duas vezes, no intervalo de 1 ano, ou no ltimo exame do estudo. A maioria das infeces genitais por HPV latente ou subclnica5. A resposta imunolgica do hospedeiro que determina o tipo de evoluo.
O tipo de vrus envolvido na infeco

O tipo de vrus envolvido na infeco tambm inuencia o curso da doena. Mulheres infectadas com tipos de HPV de alto risco oncognico tm maiores taxas de progresso para neoplasia
casos por 100.000
HPV %
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PASSOS et al.
Figura 9 - Leso de condiloma acuminado tambm conhecida como crista de galo.
Figura 10 - Leses condilomatosas causadas pelo HPV em regio vulvar.
de acordo com a idade, sendo mais frequente em adultos jovens com vida sexual ativa (Figura 8)3,22. Existe ainda uma associao entre outras doenas sexualmente transmissveis e a infeco pelo HPV; infeco por herpes vrus, HIV, clamdia e slis podem estar relacionadas progresso das leses por HPV37. Dados recentes sugerem que o HPV est presente em praticamente todos os casos de cncer cervical33. O DNA do vrus do tipo oncognico pode ser demonstrado em 97,7% dos casos de cncer de colo de tero38. Outros locais como vulva, nus e pnis podem ter casos de cncer contendo HPV de alto risco, porm em menor proporo33. Alguns fatores foram relacionados ao aumento do risco de cncer de pnis, como: mose, processo inamatrio crnico (balanopostite e lquen escleroatrco) tratado com corticoide de alta potncia, fotoquimioterapia com ultravioleta e tabagismo39. Assim como no resto do mundo, as taxas de prevalncia de cncer genital na Amrica Latina tambm exibem aumento signicativo40. Pases como Brasil, Mxico, Colmbia, Venezuela e outros reportam alta taxa de incidncia anual de cncer genital. No Brasil, cerca de 19.200 novos casos de cncer de colo de tero so diagnosticados a cada ano, sendo uma das principais causas de morte por cncer entre mulheres, com cerca de quatro mil bitos anuais41,42. Existem menos evidncias sobre a epidemiologia da infeco anal pelo HPV. Mulheres HIV-positivo ou negativo apresentaram maior prevalncia do DNA do HPV na regio anal do que na regio genital, quando ambas foram analisadas na mesma paciente43. Tambm tem sido demonstrada uma forte associao entre os HPV de alto risco para o desenvolvimento da neoplasia cervical e o cncer anal, assim como a relao desses HPV e as leses escamosas intraepiteliais do nus43-48.
CONDILOMA ACUMINADO Apresentaes clnicas

A infeco pelo HPV frequente, mas na maioria dos casos no causa doena clinicamente evidente49. Apenas uma pequena porcentagem de indivduos infectados permanecer com o vrus, como infeco crnica ou portadores persistentes, com a possibilidade de induo de proliferao de clulas epiteliais, malignas ou no49. As diferentes formas de evoluo, a partir da infeco viral, reetem a complexa interao ente o HPV e seu hospedeiro. Dentre as manifestaes clnicas causadas pela infeco pelo HPV, destacam-se as verrugas cutneas ou mucosas de localizao anogenital, que tm sido descritas desde a antiguidade49. Porm, foi apenas no incio do sculo XX que a origem infecciosa dessas leses foi demonstrada50. Cerca de 30 tipos de HPV podem infectar o trato genital, podendo car latentes ou causar leso exoftica (verrucosa, papulosa, plana) em pele ou mucosas (vulva, vagina, colo, nus, pnis, bolsa escrotal etc.), chamada de condiloma acuminado, tambm conhecida como crista de galo3. Leses anogenitais visveis so geralmente causadas por HPV 6 ou 11, que exibem baixo poder oncognico5,51.
Figura 11 - Leses de condiloma acuminado em borda anal.
Figura 12 - Leso verrucosa causada pelo HPV em comissura labial.

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pacientes imunodeprimidos a infeco por HPV tende a causar doena mais severa, com maior probabilidade de transformao oncognica5. Deve-se ter cuidado em proceder corretamente ao diagnstico diferencial das leses genitais, principalmente nos casos recidivantes. Assim, bipsia para anlise histopatolgica boa conduta. Por outro lado, nem tudo o que excrescncia ou altorelevo rugoso em genital infeco pelo HPV. As hipertroas de papilas, anatomicamente normais, so muito frequentes, principalmente em pessoas jovens (Figuras 15 e 16).
Localizao das leses genitais por HPV

As leses visveis do condiloma acuminado podem ser discretas ou coalescerem formando placas (Figuras 9-13)52. Evidncias clnicas e histopatolgicas (Figura 14) podem ser usualmente identicadas em cerca de 1 a 8 meses aps a infeco. As manifestaes epiteliais da infeco pelo HPV incluem: espessamento da epiderme, hiperplasia do estrato crneo e algum grau de hiperceratose. Sem tratamento, essas leses podem regredir espontaneamente, persistir como leses benignas ou progredir para leses pr-cancerosas e eventualmente para cncer5. J foi sugerido que a persistncia da doena possa ser atribuda falta de clulas de Langerhans no stio da leso, reduzindo o estmulo da imunidade mediada por clulas53. Para a transformao oncognica, as evidncias demonstram que necessria a integrao do genoma viral com o DNA do hospedeiro5. No homem, as verrugas genitais causadas pelo HPV so usualmente encontradas no pnis e na regio perianal54. Na mulher, as reas mais acometidas incluem vulva, introito vaginal, regio perianal e colo do tero. A progresso oncognica est associada aos tipos virais de alto risco, como o 16 e o 18, sendo que o tipo de cncer mais frequente nesses casos o carcinoma espinocelular de nus, vulva e pnis. O HPV tambm se relaciona ao desenvolvimento de neoplasia intraepitelial cervical e sua progresso para cncer de colo5. As seguintes neoplasias intraepiteliais podem se associar infeco pelo HPV: NIC (neoplasia intraepitelial cervical), NIV (neoplasia intraepitelial de vulva), NIA (neoplasia intraepitelial de nus), NIVa (neoplasia intraepitelial de vagina) e NIP (neoplasia intraepitelial de pnis). Em
Neoplasia intraepitelial vulvar

Desde o primeiro relato dessa leso na regio vulvar55, a neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) recebeu vrias denominaes: doena de Bowen, eritroplasia de Queyrat, carcinoma simplex, carcinoma in situ, carcinoma intraepitelial. Todavia, o termo papulose bowenoide56 cou muito difundido e foi motivo de confuso entre os especialistas. Todas essas denominaes foram abandonadas e no so recomendadas pela International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVD). O termo neoplasia intraepitelial vulvar foi introduzido por Crum et al., em 198257, e adotado pela ISSVD desde a classicao de 198658. A NIV era classicada em NIV I, II e III, de acordo com o grau de anormalidade, e NIV III diferenciada59. A classicao atual, aprovada pela ISSVD, foi publicada como se segue60.
Figura 13 - Leso em glande, recidivante, tratada vrias vezes com cido tricloroactico. A histopatologia diagnosticou papulose bowenoide.
Figura 15 - Adolescente com hipertroa de papila em glande (normalidade), sem qualquer participao de infeco por HPV ou outro agente infeccioso.
Figura 14 - Anormalidades colpocitolgicas. A) coilocitose; b) binucleao.
Figura 16 - Adolescente com hipertroa de papilas vulvares (normalidade), sem qualquer participao de HPV ou outro agente infeccioso.
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NIV tipo usual a) NIV tipo verrucoide b) NIV tipo basaloide c) NIV tipo mista (verrucoide/basaloide) NIV tipo diferenciada O termo NIV I no ser mais usado e passar a ser descrito como condiloma acuminado ou efeito HPV. As NIV II e III e a NIV III diferenciada passam a ser apenas categorizadas como NIV. A maioria dos pacientes com NIV assintomtica ou apresenta sintomas inespeccos como prurido ou queimao vulvares. A NIV tipo usual acomete pacientes jovens e origina-se de uma infeco causada por HPV, em geral tipo 1661,62. A NIV diferenciada acomete pacientes idosas e causada por uma leso de pele, o lquen escleroso ou, mais raramente, a hiperplasia escamosa. A NIV no tem uma aparncia macroscpica uniforme. Na NIV tipo usual, as leses so papulosas, mltiplas ou coalescentes, podendo ser leucoplsicas (brancas), hiperpigmentadas (pretas) ou eritroplsicas (vermelhas). Mais comumente as leses so polimorfas, isto , observa-se uma miscelnea dessas caractersticas. H tendncia multicentricidade e multifocalidade. Na NIV tipo diferenciada as leses tendem a ser nicas e de aspecto leucoplsico, eritroplsico (eroso, ulcerao) ou leucoeritroplsico. Essas leses se desenvolvem sobre um campo de lquen escleroso e no tm ligao com o HPV. O diagnstico clnico baseado apenas na aparncia macroscpica das leses, que so identicadas vista desarmada, em sua totalidade, o que torna a vulvoscopia e o teste de Collins desnecessrios e, at mesmo, inteis. O diagnstico denitivo feito pela histopatologia. A biopsia procedimento simples, realizado em regime ambulatorial e sob anestesia local. Histologicamente, a NIV tipo usual se caracteriza por hiper ou paraceratose, indiferenciao em toda a espessura epitelial, presena de coilcitos, guras de mitose atpicas e corps ronds. A NIV tipo diferenciada caracteriza-se pela diferenciao das camadas superiores do epitlio (as atipias se restringem s camadas mais profundas), ausncia de coilcitos, presena de disceratose e de prolas escamosas. O potencial oncognico dessas leses varivel. A NIV usual tem um potencial oncognico menor do que a NIV diferenciada. Na realidade, na maioria das vezes o carcinoma da vulva est associado com o lquen escleroso (61%) e no com o HPV (31%)63. Desta forma, admite-se que o precursor mais frequente do carcinoma de vulva a NIV diferenciada. O tratamento ideal da NIV cirrgico64. Em pacientes jovens, sobretudo, esse deve ser conservador. A preservao do clitris e a enxertia ou rotao de retalhos devem ser praticadas para manter a funo sexual e melhorar a esttica da regio. Entretanto, a extenso da operao depender da idade da paciente, da localizao, da extenso e do nmero de leses. A exciso ampla da leso (vulvectomia parcial) com margem de segurana de 1 cm suciente. Nas leses extensas que acometem toda a vulva, a vulvectomia simples , s vezes, necessria. A associao de cirurgia convencional com o laser (se houver disponibilidade) uma boa opo65.
PASSOS et al.
O tratamento clnico com 5-uorouracil no recomendado devido aos resultados desapontadores (66) e sequela limitadora, a vulvodinia. O imiquimode uma droga imunomoduladora de uso cutneo. Os poucos relatos de seu uso na NIV do conta do relativo sucesso dessa teraputica67-70. Na experincia de Almeida65, a droga foi usada em trs casos de NIV (HPV-dependente) com timo resultado. Em todas as pacientes houve desaparecimento total das leses com 5, 6 e 16 semanas de uso, respectivamente. A droga foi usada sob a forma de creme a 5%, com aplicaes em dias alternados, trs vezes por semana. Observaram-se boa aderncia (a droga foi fornecida s pacientes) e boa tolerncia ao tratamento, discretos efeitos colaterais locais (eritema, prurido, descamao vulvar) decorrentes da prpria ao da droga e ausncia de efeitos colaterais sistmicos (Figuras 17 e 18). Acreditamos que esta uma boa opo teraputica conservadora, principalmente em pacientes jovens, com leses pequenas, mltiplas e de localizao de difcil abordagem cirrgica, como o clitris. A recidiva da leso pode acontecer, em 25% dos casos, em meses e at anos aps o tratamento cirrgico, por isso o seguimento destas pacientes deve ser de longo prazo.
Diagnstico
A. Diagnstico clnico A inspeo clnica geralmente suciente para o diagnstico das leses genitais externas por HPV e existe boa correlao entre os achados ao exame fsico e os estudos histopatolgicos51. Com frequncia, as verrugas genitais so multifocais, com mais de uma leso em um mesmo stio anatmico, ou multicntricas, quando as leses esto distribudas em mais de uma localizao (perneo e colo uterino, por exemplo). importante a inspeo de todo o trato genital baixo, para
Figura 17 NIV.
Figura 18 - Aps tratamento com imiquimode a 5%.
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a deteco das leses multicntricas. Recomenda-se ainda a investigao de leses intra-anais em pessoas com relato de relao sexual anal. Todavia, a inspeo externa est indicada em todas as pessoas com leses clnicas genitais por HPV. B. Histopalogia Alm de permitir a visualizao das alteraes no epitlio acometido, a bipsia pode ter funo teraputica, quando possvel a retirada completa da leso, alm de contribuir para o diagnstico diferencial e o achado de leses associadas ao condiloma. A anlise histopatolgica no detecta o vrus, mas as alteraes teciduais causadas pela infeco, como hiperplasia, hiperceratose e coilocitose. O material para anlise histopatolgica pode ser obtido por bipsia, utilizando punch, tesoura delicada, bisturi, ou por cirurgia de alta frequncia. No Quadro 3 encontram-se os principais diagnsticos diferenciais para a infeco por HPV.
Quadro 3. Diagnsticos diferenciais da infeco por HPV Ceratose seborreica Molusco contagioso Angioqueratose Papilomatose no viral Siflides papulosas Papiloma plano siltico Lquen plano
Tratamento
Bases do tratamento do condiloma acuminado O tratamento direciona-se inicialmente s leses causadas por HPV, baseando-se em exrese da leso, mtodos citodestrutivos (fsicos ou qumicos), imunomodulao ou combinao dessas modalidades teraputicas73-75. Algumas dessas terapias podem ser aplicadas pelo prprio paciente, sendo denominadas de autoaplicveis. A escolha do tratamento deve ser realizada na dependncia de fatores relacionados ao paciente (idade, preferncia) e s leses (tipo, extenso, quantidade e localizao). Apesar de no existirem estudos que avaliem a relao custo-benefcio de todas as opes teraputicas para as leses causadas pela infeco do HPV, alguns fatores econmicos tambm devem ser analisados no momento da escolha do tratamento, como: custo do procedimento, nmero de consultas mdicas necessrias para a completa remisso da leso, perodo de afastamento das atividades laborativas (para a realizao do procedimento, retornos e recuperao) e a taxa de recorrncia75,76. Apesar de exibirem alguma eccia, existe uma alta taxa de recorrncia com a maioria dos tratamentos atualmente disponveis77,78. Os principais objetivos teraputicos so a completa erradicao das leses e a eliminao viral20. Um estudo conduzido em nosso meio comparou as diferentes formas de tratamento de condilomas acuminados, a saber: a) pacientes tratados com cauterizao das leses; b) pacientes tratados com interferon-alfa; c) pacientes tratados com associao de cauterizao e interferon-alfa; d) pacientes tratados com placebo. A melhor taxa de cura foi obtida com a associao da cauterizao e administrao sistmica de interferon-alfa79. A ablao cirrgica da leso mantm-se como a abordagem bsica para o tratamento da maioria das leses anogenitais causadas por HPV. A remoo cirrgica oferece a vantagem da rpida eliminao da leso, porm com os inconvenientes associados a qualquer procedimento cirrgico, como sangramentos e infeco na ferida76. O tratamento da leso por HPV com cirurgia tambm se associa a alta taxa de recorrncia, podendo chegar a 95%76,78. Entre os mtodos citodestrutivos que utilizam agentes fsicos, podem ser destacados: a eletrocoagulao, a crioterapia e a laserterapia76. A eletrocauterizao associa-se a menor risco de sangramento que a cirurgia, porm com menor eccia e ainda elevada taxa de recorrncia (76-78). O resultado na eliminao da leso pode ser muito bom com a laserterapia com CO2, o que tambm no reduz a recorrncia das leses, que cairia de 9 a 72%80,81. J com a crioterapia, a resposta pode no ser to ecaz quanto a cirurgia, alm de ser dolorosa e exigir vrias sesses de tratamento76,82. Em mulheres grvidas, a terapia com laser de CO2 ou com a crioterapia tm sido consideradas ecazes e seguras para o tratamento da condilomatose76,83. Essas modalidades teraputicas podem remover rapidamente as verrugas, mas podem ser dolorosas, destrutivas e as recorrncias so comuns, alm da cicatriz residual no local33,76. A aplicao de agentes qumicos constitui outra abordagem teraputica citodestrutiva. O antimetablito 5-uorouracil atua inibindo a sntese de DNA e de RNA76. A terapia tpica com 5-uorouracil promove boa eliminao da leso, mas com expressivo processo inamatrio84. As desvantagens do uorouracil residem na necessidade de injeo intralesional, o que doloroso, alm de associar-se a elevada recorrncia e no poder ser administrado a gestantes, j que teratognico76. Outros agentes tpicos utilizaDST J bras Doenas Sex Transm 2008; 20(2): 108-124
Fibroma de vulva
Em caso de leso genital verrucosa com caractersticas tpicas de condiloma acuminado, a bipsia em geral no necessria33. Diante de vrias leses clinicamente atpicas em uma mesma regio, recomenda-se biopsiar a mais atpica. Nesses casos, pode ainda haver outras leses no causadas por HPV associadas, como um carcinoma basocelular ou uma dermatite actnica, que tambm podero ser resolvidas com o tratamento empregado para o condiloma. Em casos de leses genitais de longa durao ou recidivantes, prudente a realizao da bipsia, pela possibilidade de instalao de uma displasia, sobretudo na vulva. C. Biologia molecular Diferentes tcnicas de biologia molecular podem ser utilizadas para a deteco da presena do HPV, como o teste de hibridizao molecular, a captura hbrida, a reao em cadeia de polimerase (PCR) e a hibridizao in situ. A tcnica de hibridizao a mais sensvel para a deteco do HPV33. O teste de captura hbrida tem sido considerado o exame mais prtico e comercial para a deteco do HPV, com alta sensibilidade e especicidade. A PCR tem sensibilidade e capacidade de identicao do DNA viral semelhantes s do mtodo de captura hbrida71. Por m, com o mtodo de hibridizao, possvel a avaliao do tecido ou do esfregao celular ao mesmo tempo em que se avalia a presena ou no do vrus, apesar de sua menor sensibilidade33. O line blot assay (LBA) e o line array (LA) permitem a deteco de mltiplos tipos em um nico passo e sua identicao com elevada sensibilidade, o que essencial em casos de infeces por mais de um tipo72. O diagnstico virolgico baseado na biologia molecular pode ser indicado em casos especcos, sendo mais utilizado para estudos epidemiolgicos.
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dos no tratamento das verrugas genitais por HPV so os cidos bicloroactico e tricloroactico, que causam coagulao qumica das leses. Tambm possuem alta taxa de recorrncia e podem causar dano ao tecido circunvizinho85. A soluo de podolina j foi muito utilizada no tratamento das verrugas genitais, entretanto mostrava modestos ndices de resoluo das leses (30 a 60%) e alta taxa de recorrncia (30 a 70%)85. Como a podolina possui dois agentes mutagnicos implicados como carcingenos, seu uso foi substitudo pela podolotoxina, que ainda pode ser aplicada pelo prprio paciente76. A eccia da podolotoxina est entre 45 e 75%, com recorrncia em 30 a 70% dos casos87. O tratamento da verruga genital por HPV pode ser direcionado eliminao viral, o que constitui uma abordagem racional. Nessa linha de imunoterapia incluem-se os interferons e o imiquimode. A imunoterapia considerada promissora no tratamento da leso por HPV, pois pode potencializar a eccia dos outros tratamentos e reduzir a taxa de recorrncia76. Espera-se que a imunoterapia provoque respostas no hospedeiro semelhantes s de indivduos que apresentam regresso espontnea da leso, o que se deve atuao da imunidade celular, predominantemente com linfcitos T CD4-positivos e macrfagos87. Os interferons parecem atuar por
PASSOS et al.
meio de induo de protenas antivirais, da promoo de aes imunorregulatrias e da inibio da diferenciao das clulas infectadas pelo HPV76. Os estudos tm demonstrado uma signicativa variabilidade na eccia do tratamento de verrugas genitais com interferons, de 47 a 61%86,78. Atualmente, a necessidade de mltiplas injees intralesionais, os eventos adversos sistmicos e o custo limitam seu uso na prtica clnica. Mais recentemente, o imiquimode, um agente imunomodulador, que induz a produo de interferons e outras citocinas, tem demonstrado eccia, segurana e menor recorrncia no tratamento das leses genitais causadas por HPV. A prxima seo detalha o imiquimode e seu papel teraputico na infeco pelo HPV. O Quadro 4 exibe as vantagens e desvantagens das diferentes modalidades.
Papel do imiquimode no tratamento do condiloma acuminado

O imiquimode uma imidazoquinolina de baixo peso molecular, modicadora da resposta imune celular, que foi inicialmente indicada para o tratamento tpico de verrugas genitais externas e perianais (Figura 19)67. Trata-se de um tratamento auto-aplicvel, em que o
Quadro 4. Tratamento do HPV - vantagens e desvantagens das diferentes modalidades teraputicas Tratamento Tipo Vantagens Desvantagens Cirurgia Antitumor -Rpida resoluo da - Alta taxa de recorrncia leso -Associa-se a sangramentos, infeces na ferida e formao de cicatriz - Alta taxa de recorrncia Eletrocautrio Antitumor - Menos - Pode deixar cicatriz no local do sangramento que o tratamento procedimento cirrgico - Dor - Rpida resoluo da leso Laserterapia Antitumor - Boa eficcia na resoluo da - Alta taxa de recorrncia leso - Dor - Alto custo - Pode deixar cicatriz no local da aplicao Crioterapia Antitumor - Menos sangramento - Alta taxa de recorrncia - Dor - Alto custo - Menor taxa de resposta que a cirurgia - Pode deixar cicatriz no local da aplicao - Requer vrias sesses Agentes qumicos Antitumor - No requer procedimento - Alta taxa de recorrncia cirrgico - Dor - Podem causar irritao local importante, com processo inflamatrio, ulcerao e formao de crosta - Requer vrias sesses - Requer vrias sesses Interferons Antiviral - Potencializa a eccia de outros - Alto custo tratamentos - Eventos adversos sistmicos - Reduz a taxa de recorrncia - Dor com injeo intralesional Imiquimode Antiviral - Melhor tolerabilidade - Alto custo - Eficcia com reduo da taxa - Resultados diferentes em homens de recorrncia - Irritao local - Autoaplicvel
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de 12 metablitos podem ser identicados, sobretudo na forma de conjugados glicorondeos88.
MECANISMO DE AO
O imiquimode considerado um imunomodulador90. Tanto a imunidade inata quanto a adquirida podem ser estimuladas aps a aplicao tpica de imiquimode88. Na Figura 20 est esquematizado o mecanismo de ao do medicamento. A imunoestimulao alcanada pela ativao de clulas do sistema imune inato (moncitos, macrfagos e clulas dendrticas) por meio da ligao a receptores na superfcie celular, como o receptor Toll 790. Segue-se a secreo de citocinas pr-inamatrias (interferon-alfa, fator de necrose tumoral-alfa, interleucina-12), alm de quimiocitocinas (interleucinas-1-6-8-10)91. Algumas dessas citocinas, particularmente a IL-12 e o INF-, tambm potencializam a resposta imune adquirida, em especial a ativao de linfcitos Thelper 1 (Th1), e outras respostas mediadas por clulas, importantes no controle de infeces virais, de outros microrganismos intracelulares e tumores91. Ao ativar indiretamente os linfcitos Th1, o imiquimode promove a produo de interferon-gama, que estimula os linfcitos T-citotxicos, responsveis pela destruio das clulas infectadas por vrus, bem como das clulas tumorais92,93.
Figura 19 - Estrutura qumica do imiquimode.
prprio paciente realiza a aplicao domiciliar do medicamento, o que pode estar associado melhora da adeso teraputica. Autoaplicao, boa tolerabilidade, mecanismo de ao nico e taxa de eliminao da leso relativamente alta e sustentada fazem do imiquimode uma terapia de primeira linha para verrugas genitais externas, com boa relao custo-eccia, e uma apropriada terapia de segunda linha em caso de falhas dos outros mtodos teraputicos. Existe ainda a possibilidade de combinao do imiquimode aos outros tratamentos disponveis.
FARMACOCINTICA E METABOLISMO
A exposio sistmica ao imiquimode aps a aplicao tpica mnima88,89. Tygum et al. aplicaram imiquimode radiomarcado na pele de sete indivduos saudveis e demonstraram que cerca de 97% da dose permaneceram no local da aplicao90. A administrao percutnea de imiquimode em verrugas anogenitais, diariamente e por 16 semanas, sendo mantido no local da aplicao por 8 horas por dia, demonstrou que nem a substncia nem seus metablitos foram detectados na urina dos pacientes tratados88. Quando administrado em dose nica por via oral, menos de 1% do imiquimode recuperado na forma ntegra na urina, porm cerca
ESTUDOS PR-CLNICOS
A partir da demonstrao do efeito antiviral do imiquimode em modelos animais com herpes simples, comeou a ser observada a induo da produo de citocinas antivirais, como INF- e TNF-, e de citocinas que potencializam a resposta de linfcitos T-helper 188. Estudos in vitro demonstraram que a maioria das citocinas pode ser detectada em 1 a 4 horas aps a estimulao com a substncia94,95. A aplicao tpica de imiquimode 1% a 5% em animais evidenciou que as citocinas estimuladas so detectadas apenas nas regies que receberam a substncia, sem efeito na pele que no a recebeu, de-
Figura 20 - Mecanismo de ao do imiquimode. NK - natural killer; TNF - fator de necrose tumoral; IL - interleucina.
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monstrando sua atuao local96. O imiquimode foi ainda testado em modelos animais com outros vrus, como herpes simples e citomegalovrus, e com tumores, sendo efetivadas suas respostas antivirais e antitumorais, por ativao da imunidade inata97,99.
PASSOS et al.
ESTUDOS CLNICOS
As metas tradicionais para o controle das doenas sexualmente transmissveis eliminao da infeco, eliminao dos sintomas, preveno de sequelas a longo prazo e interrupo da transmisso no tm sido atingidas no tratamento das verrugas genitais100. Regresso espontnea das verrugas anogenitais ocorre em 10% a 30% de pacientes que recebem placebo, em estudos que avaliam as terapias para a infeco por HPV. Essa regresso est relacionada resposta imune mediada por clulas, o que sugere que a potencializao da resposta imune pode ser uma alternativa aos mtodos cirrgicos ou citodestrutivos para o controle da doena. At o nal da dcada de 1990, a injeo de interferon era a nica opo teraputica direcionada imunomodulao no tratamento das verrugas genitais, porm seu uso sempre foi limitado pela via de administrao, pelos efeitos colaterais, pela eccia relativa e pelo alto custo100. Estudos com imiquimode demonstram uma eccia superior ao placebo na eliminao das verrugas anogenitais, mantendo o resultado por pelo menos 12 semanas aps o trmino do tratamento100,102. Tyring et al. avaliaram a resposta teraputica ao imiquimode, comparado ao placebo, em pacientes com verrugas genitais, e demonstraram a sua eccia na reduo da leso e na carga viral no local, sem signicativa reao cutnea local droga101. Nesse estudo, ainda foi evidenciado o papel da imunidade celular pelo aumento intralesional de interferons, que so produtos de linfcitos Th1, nos pacientes que receberam imiquimode. Um estudo de fase III, randomizado e duplo-cego, controlado com placebo, avaliou a eccia e segurana de imiquimode (a 1% e a 5%) em relao ao placebo102. Foram avaliados 180 homens e 131 mulheres, com idade acima de 18 anos, apresentando entre duas e 50 leses anogenitais, sendo indicada a administrao no perodo da noite, trs vezes na semana, por 16 semanas consecutivas. Os resultados mostraram que o imiquimode a 5% foi ecaz na eliminao da leso, porm a eccia do creme a 1% foi similar do placebo. A resposta foi melhor em mulheres, provavelmente pelo menor tempo de leso, quando comparado ao grupo masculino, e pela menor queratinizao daquela. O tratamento foi bem tolerado e o eritema local foi o evento adverso mais frequente (67% no grupo com imiquimode a 5% e 24% no grupo com placebo), entretanto nenhum ou poucos pacientes apresentaram reao inamatria local leve, em todos os grupos. Em outro estudo de fase III, os tratamentos com imiquimode a 1% ou 5% e com placebo foram administrados uma vez ao dia, por 16 semanas, encontrando-se melhor taxa de eccia na eliminao da leso quando comparado ao uso trs vezes na semana, mas com reaes locais mais frequentes e intensas103. Buck et al. avaliaram os dados dos dois estudos fase IIIa, citados anteriormente, e demonstraram que das 725 mulheres participantes, 75% apresentaram completa eliminao das leses, em uma anlise de falha teraputica104. Na anlise de inteno de tratar (intention-to-treat), 62% das pacientes eliminaram totalmente
suas leses e apenas 15% daquelas que tiveram uma inicial eliminao das verrugas apresentaram recorrncia. A avaliao do imiquimode como terapia adjuvante tambm demonstrou boa eccia105,106. Aps o tratamento das verrugas genitais com laser, a aplicao de imiquimode associou-se eliminao da leso em 65% dos pacientes, aps 3 meses. Nesse estudo, apenas 7,3% dos pacientes mostraram recorrncia nos 6 meses seguintes ao trmino do tratamento com imiquimode105. Quando aplicado aps a exciso cirrgica, o imiquimode resultou em taxa de recorrncia, em 17 e 19 meses aps o nal do tratamento, de 15% e 20%, respectivamente, enquanto com o tratamento cirrgico isolado, a recorrncia chegou a 65%106. O uso de imiquimode tambm foi avaliado em pacientes imunocomprometidos. Conant et al. analisaram em um estudo multicntrico, duplo-cego, randomizado e controlado com placebo, a administrao de imiquimode a 5% em pacientes HIV-positivo com leses genitais por HPV107. Um total de 97 homens e trs mulheres foi orientado a fazer a autoaplicao de imiquimode ou placebo, trs vezes por semana, por 16 semanas ou at a eliminao da leso. A anlise de inteno de tratamento (intention-to-treat) mostrou que no houve diferena estatisticamente signicativa entre o grupo com imiquimode e o grupo-placebo em relao s taxas de eccia de eliminao da leso. Entretanto, houve reduo importante no tamanho da leso no grupo do imiquimode, o que deve ser considerado, j que pacientes imunodeprimidos tendem a ter aumento no tamanho das leses. A aplicao tpica tem demonstrado signicativa eccia na induo e na manuteno da remisso em pacientes com leses cutneas genitais ou perianais causadas pelo HPV. A substncia no pode ser usada em mucosas. O imiquimode deve ser aplicado diretamente na rea afetada, noite (antes de dormir), idealmente em trs aplicaes semanais, por at 16 semanas108. Na manh seguinte aplicao, a rea tratada deve ser lavada com sabonete neutro e gua. A resposta usualmente observada em 8 semanas103,109. A taxa de recorrncia baixa, variando de 13% a 19%110,111. Pode ser usado como terapia primria para o tratamento das leses anogenitais causadas por HPV ou em terapia combinada a outras formas de tratamento, como crioterapia ou cirurgia. A substncia bem tolerada e tem extensa margem de segurana88. O imiquimode surgiu como uma opo diante da insatisfao dos mdicos e dos pacientes em relao s outras abordagens teraputicas, no que diz respeito a dor, destruio tecidual, altas taxas de recorrncia, tempo gasto no tratamento, direcionamento apenas para a leso visvel. O Quadro 5 traz algumas vantagens do imiquimode.
Pode ser utilizado em combinao a outros mtodos de tratamento

Tanto os Centros de Controle de Doenas dos Estados Unidos (CDC) quanto a Associao Mdica Americana recomendam que aqueles que tratam pacientes com HPV tenham o conhecimento e estejam preparados para a utilizao dos diferentes tratamentos atualmente disponveis, podendo ser necessria a combinao de uma terapia autoaplicvel (imiquimode, por exemplo) e outra realizada pelo prprio mdico (cirurgia, laserterapia ou crioterapia, por exemplo)88. As diretrizes brasileiras, orientadas pela Federao Brasileira de Ginecologia e Obstetrcia, denem o imiquimode como uma substncia segura e efetiva para o tratamento de leses anogenitais externas33.
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Quadro 6. Porcentagem de eritema com a administrao de imiquimode, trs vezes por semana Tipo de tratamento Nenhum Imiquimode 5% 33% Imiquimode 1% 74% Placebo 76% Leve 27% 22% 21% Moderado 34% 4% 3% Grave 6% 0% 0%
Quadro 5. Vantagens do imiquimode no tratamento das verrugas anogenitais por HPV Autoaplicao, com mais privacidade e comodidade, alm de menos tempo gasto com o tratamento Boa tolerabilidade Ausncia de efeito sistmico Sem comprometimento dos tecidos vizinhos Baixa taxa de recorrncia Eficcia comprovada Efeito antiviral e antitumoral
Quadro 7. Porcentagem de reaes ausentes ou leves com a administrao de imiquimode a 5%, trs vezes por semana Tipo de reao cutnea Eroso Escoriao Prurido Edema Indurao Ulcerao Vesculas % de reaes 89% 94% 95% 97% 98% 98% 99%
Um aspecto importante a individualizao do tratamento, como j comentado anteriormente. A escolha do tratamento ser mais bem denida tendo como base as opes disponveis no momento, os efeitos colaterais, a experincia do mdico, a eccia, a convenincia de cada mtodo e a preferncia do paciente, alm do nmero, tamanho e localizao das leses112. Qualquer tratamento pode associar-se a desconforto local, menor ou maior, em que a sensibilidade do paciente tambm inuenciar. Alguns pacientes iro preferir a autoaplicao, na privacidade de suas casas, sendo, nesses casos, o imiquimode uma opo ecaz e segura. Diante de uma pessoa com uma leso extensa, a abordagem cirrgica pode ser utilizada, tendo o imiquimode como terapia adjuvante para aumentar a taxa de eliminao da leso e reduzir a recorrncia.
Quadro 8. Porcentagem de reaes cutneas adversas com a administrao de imiquimode a 5%, em esquema de aplicao diria Tipo de reao cutnea Eritema Eroso Escoriao Edema Prurido Indurao
SEGURANA E EVENTOS ADVERSOS

Em estudos de fase I, foi vericado que o imiquimode est associado exposio sistmica de menos 1%, e no demonstrou sensibilizao ou fotossensibilizao. Pode produzir processo irritativo local, sem comprometimento de tecidos vizinhos. Quando comparado a uma loo hidratante base de vaselina, o imiquimode mostrou-se menos irritativo em pele no lesada88. Em estudos de fase II, foram coletadas informaes sobre eventos adversos. Estes foram similares em homens e mulheres, exceto pelo fato de os homens terem se queixado mais de prurido e as mulheres, mais de queimao. Formao de cicatrizes no foi relatada, apesar de infrequentemente (< 1%) terem sido notadas hipo ou hiperpigmentao no local da aplicao. A avaliao de estudos fase III tambm contribui com informaes sobre a segurana do imiquimode. Pelo processo inamatrio local, a principal alterao clnica o eritema, seguido de queimao e irritao e, menos frequentemente, de ulcerao e dor. No Quadro 6, demonstrada a porcentagem de eritema encontrada em um estudo duplo-cego controlado com placebo e que avaliou 311 pacientes em tratamento com aplicao trs vezes por semana, enquanto no Quadro 7 se demonstra a porcentagem de reaes leves ou ausentes101,111. A aplicao de imiquimode em esquema dirio, apesar de bem tolerado, associou-se a mais eventos adversos que o seu emprego trs vezes por semana (Quadro 8)102, 111. Sintomas sistmicos foram mnimos ou ausentes, condizentes com a baixa taxa de exposio sistmica, sendo provavelmente devidos produo de citocinas produzidas no local para a circulao sangunea. Durante os estudos que avaliaram o tratamento com imiquimode, a taxa de descontinuao do tratamento por eventos adversos foi baixa e comparvel entre os grupos que receberam imiquimode a 5%, imiquimode a 1% ou placebo101,102. A segurana durante a gra-
Nenhum 17% 52% 58% 61% 66% 76%
Leve 16% 16% 22% 21% 15% 18%
Moderado 44% 28% 17% 14% 13% 5%
Grave 23% 3% 3% 4% 5% 0%
videz no foi testada e recomenda-se que um mtodo contraceptivo ecaz seja utilizado em mulheres em idade reprodutiva110.
PREVENO DA INFECO POR HPV

Devido pandemia j mundial de infeco pelo HPV nas ltimas dcadas e morbimortalidade associada s leses e ao risco de desenvolvimento de cncer, a sua preveno torna-se a chave para esse importante problema de sade pblica3. Os mtodos de preveno primria envolvem a interferncia nos fatores que propiciam a transmisso do vrus, como por exemplo, aqueles relacionados aos hbitos e comportamentos sexuais. No passado, a preveno primria de verrugas genitais por HPV era realizada atravs de abstinncia sexual, delidade mtua a longo prazo ou uso de preservativos110,113. As duas primeiras opes eram consideradas, at recentemente, as nicas condutas efetivas, j que as leses por HPV tambm ocorrem em reas no protegidas pelo preservativo. Entretanto, em uma populao de mulheres jovens, o uso regular de preservativo demonstrou reduo de 70% no risco de adquirir HPV114,115. Campanhas de preveno da infeco pelo HPV, bem como das outras doenas sexualmente transmissveis, tambm contribuem para a conscientizao dos indivduos sobre a importncia do sexo seguro.
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Atualmente, a arma mais ecaz na preveno primria da infeco pelo HPV a vacinao, dirigida aos tipos de vrus mais frequentes, responsveis pelas leses genitais. Dispomos, hoje, de duas vacinas seguras e eficazes para infeces e doenas causadas pelos tipos de HPV contidos nos produtos. A primeira vacina foi aprovada em 2006 e conta com quatro VLP (6, 11, 16 e 18). Assim, confere proteo para os condilomas acuminados (verrugas anogenitais) e ao mesmo tempo para as neoplasias intraepiteliais e os cnceres de vulva, vagina, colo uterino e de nus. Sua posologia de trs doses IM: 0 dia, 60 dias e 180 dias. No Brasil, est liberada para uso em meninas e mulheres de 9 a 26 anos de idade. A segunda vacina, no Brasil, est aprovada desde 2008 para uso em meninas e mulheres de 10 a 25 anos de idade e comprovou eficcia apenas para as neoplasias intraepiteliais e cncer do colo uterino. Esta vacina contm duas VLP (16 e 18). Tambm deve ser aplicada em trs doses IM: 0 dia, 30 dias e 180 dias.116,117 Em relao preveno secundria, o principal objetivo evitar o desenvolvimento de doena clinicamente evidente, uma vez que o indivduo j foi infectado3. A triagem de indivduos assintomticos, atravs do exame de Papanicolaou, pode revelar alteraes citopatolgicas causadas pela infeco viral. Tem sido considerado que o momento para o incio da triagem citolgica deve ser baseado na idade de incio da vida sexual, e no na idade cronolgica3. A Sociedade Americana de Cncer sugere o incio da investigao em um perodo de 3 anos aps o incio da atividade sexual vaginal, mas no depois dos 21 anos116 8 ,117 9. De uma maneira geral, o exame de Papanicolaou est indicado para o rastreio do cncer de colo uterino 3 anos depois de iniciada a vida sexual ou com 25 anos de idade, o que acontecer primeiro. Todavia, muitos mdicos e muitas mulheres preferem ter um exame de base assim que existir coito vaginal. Isso pode levar a um vnculo maior da mulher com o sistema de sade, pois outras situaes podem ocorrer, como, DST/HIV, gravidez no planejada, disfuno sexual... Evidncias relacionadas histria natural da infeco pelo HPV e leses de colo de tero de baixo e alto riscos sugerem que exista pouco risco de no se identicar uma leso em at 3 a 5 anos aps o incio da exposio ao vrus118 20. Por m, a preveno terciria direcionada ao tratamento de indivduos com infeco persistente, com o objetivo de evitar o desenvolvimento de doena clinicamente grave3. Uma vez detectada a leso, diferentes abordagens teraputicas podem ser empregadas, inclusive em associao. A taxa de recorrncia elevada aps o tratamento das verrugas genitais por HPV. O imiquimode tem sido associado eliminao ecaz da leso, bem como reduo da taxa de recorrncia, seja em monoterapia ou em combinao com outros mtodos teraputicos67. Em outro artigo sero abordadas outras leses induzidas por HPV, como as neoplasias do colo uterino, do nus e do pnis.
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Endereo para Correspondncia: MAURO ROMERO LEAL PASSOS Setor de DST, Universidade Federal Fluminense Rua Ernani Melo, 101, anexo. Centro. Niteri, RJ. CEP: 24220-100 E-mail: maurodst@vm.uff.br Recebido em: 21/10/2008 Aprovado em: 23/01/2009
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REVISO

PAPILOMAVIROSE HUMANA EM GENITAL, PARTE I

Papilomavirose Humana em Genital, Parte I

Figura 1 - Esquema da estrutura do HPV.

Figura 3 - rvore filogentica do gnero alfa-papilomavrus humano.

Resposta imune e infeco pelo HPV

Papilomavirose Humana em Genital, Parte I

Risco oncognico e stio de leses Baixo risco. Leses mucosas

Baixo risco. Leses cutneas

Baixo risco. Leses mucosas

Baixo risco. Verrugas cutneas e leses genitais em crianas

Alto risco. Leses mucosas

Alto risco. Leses mucosas

Alto risco. Leses mucosas

Alto risco. Leses mucosas

Baixo risco. Leses mucosas. Relatos do HPV 6 em carcinoma verrucoso

HPV 34 RhPV 1 HPV 54 Cand HPV 90 HPV 71

Macrfago intraepitelial (clula de Langerhans

Histria natural da infeco pelo HPV

Papilomavirose Humana em Genital, Parte I

(neoplasias intraepiteliais/ cncer)

Figura 6 - Evoluo aps infeco pelo HPV.

Figura 7 - Incidncia mundial estimada do HPV.

O tipo de vrus envolvido na infeco

casos por 100.000

Figura 9 - Leso de condiloma acuminado tambm conhecida como crista de galo.

Figura 10 - Leses condilomatosas causadas pelo HPV em regio vulvar.

CONDILOMA ACUMINADO Apresentaes clnicas

Figura 11 - Leses de condiloma acuminado em borda anal.

Figura 12 - Leso verrucosa causada pelo HPV em comissura labial.

Papilomavirose Humana em Genital, Parte I

Localizao das leses genitais por HPV

Neoplasia intraepitelial vulvar

Figura 14 - Anormalidades colpocitolgicas. A) coilocitose; b) binucleao.

Figura 18 - Aps tratamento com imiquimode a 5%.

Papilomavirose Humana em Genital, Parte I

Papel do imiquimode no tratamento do condiloma acuminado

Papilomavirose Humana em Genital, Parte I

Figura 19 - Estrutura qumica do imiquimode.

Pode ser utilizado em combinao a outros mtodos de tratamento

Papilomavirose Humana em Genital, Parte I

SEGURANA E EVENTOS ADVERSOS

Nenhum 17% 52% 58% 61% 66% 76%

Leve 16% 16% 22% 21% 15% 18%

Moderado 44% 28% 17% 14% 13% 5%

PREVENO DA INFECO POR HPV

14. 15. 16.

DST J bras Doenas Sex Transm 2008; 20(2): 108-124

Papilomavirose Humana em Genital, Parte I

35. 36. 37.

39. 40. 41. 42.

49. 50. 51.

54. 55. 56. 57. 58. 59.

72. 73. 74. 75. 76.

77. 78. 79.

84. 85. 86.

108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115.

91. 92. 93.

DST J bras Doenas Sex Transm 2008; 20(2): 108-124

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