Presse Med. 2012; 41: 907916 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

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Ne phrologie / Urgences Re animation Anesthe sie

Acidose lactique la metformine

Florent Montini, ric Rondeau, Julie Peltier, Laurent Mesnard, Charlotte Jouzel, Christophe Ridel

Assistance publiqueHpitaux de Paris, hpital Tenon, urgences nphrologiques et transplantation rnale, 75020 Paris, France

Correspondance :
Disponible sur internet le : 28 fvrier 2012 Florent Montini, CHU de Minjoz, service de ranimation, 2, boulevard Fleming, 25000 Besanon, France. flomontini@yahoo.fr

Key points
Metformin associates lactic acidosis Metformin Associates lactic acidosis (MALA) is a metabolic acidosis with higher anion gap, high levels of blood lactates and treatment by metformin. MALA is a very rare entity but is associated with high mortality (30 to 50%). The extrarenal blood purification may be necessary in emergency. Relatively good clinical tolerance contrasts with a very elevated serum lactate. There is always a trigger and hypovolemia is prevalent. MALA often occurs when its prescription is not indicated (renal failure, cardiac failure, hypovolemia, or patient aged over 80 years). Metformin must be stopped in situations of acute hypovolemia or frail patients as diuretics or blockers of the renninangiotensin-aldosterone system.

Points essentiels
Lacidose lactique la metformine (ou MALA pour Metformin associates lactic acidosis) est une acidose mtabolique trou anionique augment avec hyperlactacidmie dans un contexte de prise de metformine. MALA est une entit trs rare mais associe une mortalit leve (30 50 %). Le recours rapide lpuration extrarnale (EER) peut tre ncessaire. La relative bonne tolrance clinique contraste avec une lactacidmie trs leve, parfois suprieure 10 mmol/L. Il existe pratiquement toujours un facteur dclenchant notamment hypovolmique. MALA survient trs souvent lorsquil existe une contreindication : insuffisance rnale, insuffisance cardiaque, dshydratation extracellulaire, ge suprieur 80 ans. Tout comme les diurtiques ou les bloqueurs du systme rnine angiotensine aldostrone, il faut savoir interrompre transitoirement le traitement par metformine dans les situations dhypovolmie aigu chez les patients fragiles.

es biguanides sont une classe thrapeutique utilise dans le traitement du diabte de type 2. Le chef de file en est la metformine. Ce traitement a permis damliorer considrablement la survie et de diminuer le poids des patients atteints dun diabte de type 2 [1,2]. La metformine serait mme lorigine

dune diminution du risque de mortalit cardiovasculaire par rapport aux autres traitements antidiabtiques oraux [3]. Comme tout traitement, les biguanides ont des complications spcifiques. Une de ces complications, rare mais grave et potentiellement ltale, est lacidose lactique aux biguanides. Celle-ci est dfinie par la survenue dune acidose mtabolique

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trou anionique lev chez un patient trait au long cours par biguanides ou ayant ingr de manire volontaire des biguanides. Cette complication est bien connue des ranimateurs car lacidose et les taux de lactates peuvent tre extrmement svres mais la rversibilit de ces troubles est galement trs rapide expliquant son pronostic plutt favorable. Dautres mdicaments sont pourvoyeurs dacidoses lactiques : les salicyls, les barbituriques, certains mdicaments antirtroviraux, le linzolide (ZyvoxidW), lisoniazide. Cependant, les complications graves sont quasi-inexistantes. Lacidose lactique aux biguanides est rarement isole, elle est gnralement associe un facteur dclenchant : insuffisance rnale aigu (IRA), dshydratation, injection de produit de contraste iod. . . La raret de cette complication et la prsence dun facteur ajout ont fait dout de son existence. Quelques tudes et mtaanalyses ont suggr que le risque dacidose lactique ntait pas plus lev lors dun traitement par metformine quavec un autre traitement antidiabtique oral. Daucuns en ont tir la conclusion que lacidose lactique aux biguanides nexistait pas. Cependant, de nombreux cas cliniques dans la littrature dcrivent cette entit particulire quant sa prsentation et son volution. Dans notre pratique nous avons t confronts plusieurs fois cette maladie. Nous publions ici cette exprience au travers de plusieurs cas cliniques. Dans une seconde partie, nous analysons la littrature afin dexpliquer la physiopathologie, de dterminer la meilleure faon de la prendre en charge et nous tentons dexpliquer le dbat actuel sur la ralit de lassociation entre metformine et acidose lactique.

Cas cliniques
Cas clinique 1
Un homme de 63 ans tait hospitalis pour diarrhes et vomissements depuis deux jours. Il avait des antcdents dhypertension artrielle traite par antagonistes des rcepteurs de langiotensine 2 (ARA 2) et diurtiques de lanse, de diabte de type 2 trait par metformine et daccident vasculaire crbral sylvien superficiel droit survenu six mois auparavant

avec une hmiparsie et une hmianopsie latrale homonyme gauche squellaire. son arrive, lexamen clinique mettait en vidence des signes de dshydratation avec un collapsus vasculaire, la tension artrielle tant 80/50 chez ce patient habituellement hypertendu, des marbrures aux genoux ; lexamen neurologique retrouvait le dficit hmicorporel connu, le score de Glasgow tait cot 14 (somnolence). On a observ une polypne ample compatible avec une dyspne de Kssmaul. Les examens biologiques ont mis en vidence une IRA avec une cratinine 450 mmol/L, une hyperkalimie 7,8 mmol/L avec des ondes T amples et pointues llectrocardiogramme, une acidose mtabolique svre avec pH 7,20, une PaCO2 12 mmHg, une PaO2 110 mmHg, une bicarbonatmie 5 mmol/L, un trou anionique 32 mmol/L. Un dosage des lactates tait effectu et trouvait une lactacidmie 16,2 mmol/L. Devant lintensit de lacidose lactique et son retentissement respiratoire, un cathter fmoral de dialyse tait pos et il bnficiait dune premire sance dhmodialyse de deux heures qui permettait de faire diminuer le taux de lactates 8 mmol/L et remonter le taux de bicarbonates 11 mmol/L. Le pH stait normalis 7,37. La frquence respiratoire diminuait de 35 20 par minute. La figure 1 rsume lvolution clinique et biologique du patient. Il bnficiait galement dun remplissage abondant par cristallodes et collodes, 3,5 L en deux heures et dun soutien hmodynamique par noradrnaline jusqu 2,5 mg/heure. Devant lintensit du collapsus, un choc septique ne pouvait tre exclu malgr labsence de signes infectieux patents. Une antibiothrapie de large spectre vise digestive a t dbute

Glossaire
ARA 2 antagonistes des rcepteurs de langiotensine 2 adnosine triphosphate ATP puration extrarnale EER inhibiteurs de lenzyme de conversion IEC insuffisance hpatocellulaire IHC insuffisance rnale aigu IRA MALA Metformin associates lactic acidosis OCT1 polyspecific organic cation transporter 1 SLED Slow Low Efficiency Dialysis tomodensitomtrie TDM

Figure 1
volution du patient 1. SLED : Slow Low Efficiency Dialysis ou hmodialyse faible dbit et prolonge ; TDM : tomodensitomtrie
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aprs prlvements infectieux et une tomodensitomtrie (TDM) thoraco-abdomino-pelvienne tait ralis aprs deux heures de dialyse la recherche dun foyer infectieux profond. La TDM savrait ngative. son retour de la TDM, il a de nouveau une polypne de type Kssmaul. Il a bnfici nouveau dune sance dhmodialyse conventionnelle pendant deux heures puis dune Slow Low Efficiency Dialysis (SLED, hmodialyse faible dbit et prolonge) pour une dure totale dpuration extrarnale (EER) de huit heures. Lhmodynamique sest stabilise, la diurse a repris et toutes les anomalies mtaboliques sont revenues la normale en 48 heures. Aucun germe na t isol. Le diagnostic retenu tait une IRA fonctionnelle sur dshydratation lie une gastro-entrite aigu, majore par le traitement par ARA 2 et complique dune acidose lactique la metformine (MALA).

Cas clinique 2
Un homme de 53 ans a t admis pour douleurs abdominales et vomissements depuis deux jours. Il avait des antcdents dalcoolisme chronique, dulcre gastroduodnal avec une hmorragie digestive, dhypertension artrielle, de dyslipidmie et de diabte de type 2 depuis trois ans trait par metformine. Lexamen clinique son admission trouvait une tension artrielle 90/60 mmHg, une tachycardie 110 battements par minute, une hyperthermie 38 8C. Lauscultation pulmonaire rvlait un foyer de crpitants en base gauche, labdomen tait souple. Lexamen neurologique trouvait un score de Glasgow cot 14, sans autre anomalie. Les examens biologiques montraient une hyperleucocytose 16 000/ mm3 avec une CRP 10, une acidose mtabolique svre dorigine lactique avec pH 6,88, bicarbonatmie 3 mmol/ L, PaCO2 12 mmHg, lactates 19 mmol/L, trou anionique 37 mmol/L. Lionogramme sanguin montrait une IRA avec une ure 26 mmol/L et une cratinine 654 mmol/L. Le patient tait en tat de choc, sa pression artrielle restait basse aprs 2 L de perfusion par srum sal isotonique. Un traitement par noradrnaline tait dbut et une EER par hmodialyse tait dbute en urgence pour une dure totale de 12 heures. Les anomalies mtaboliques taient trs rapidement corriges. Lamlioration clinique tait galement rapide, les amines taient sevres le lendemain. Linsuffisance rnale rgressait en deux jours, le patient retrouvant sa cratinine de base 80 mmol/L. Aucun facteur septique na t mis en vidence. Le diagnostic retenu tait galement une IRA fonctionnelle sur gastro-entrite aigu avec acidose lactique svre la metformine.

Elle avait comme antcdents une fibrillation auriculaire traite par antivitamine K, une hypertension artrielle traite par ARA2 et diurtiques, une dmence vasculaire dbutante, une cardiopathie dilate dorigine hypertensive avec fraction djection du ventricule gauche 25 % et un diabte de type 2 trait par metformine. Lexamen clinique ladmission objectivait une hypotension artrielle 75/45 mmHg, une tachypne (frquence respiratoire 27 par minute), une tachycardie 130 battements par minute. Lauscultation pulmonaire tait normale ; lexamen neurologique tait sans particularit. Elle avait des diarrhes depuis quelques jours. Labdomen tait souple et indolore. La patiente tait anurique. Les examens biologiques mettaient en vidence une IRA avec une cratininmie 400 mmol/L, une hyperkalimie 5,8 mmol/L, une bicarbonatmie 5 mmol/L. La gazomtrie artrielle montrait un pH 6,98, une PaCO2 17 mmHg et un taux de lactates 19 mmol/L, un trou anionique 36 mmol/L. Elle a bnfici dun remplissage vasculaire important comprenant du bicarbonate de sodium isotonique et de deux sances dhmodialyse deux jours dintervalle qui permettaient une correction des troubles acido-basiques avec normalisation des lactates. son arrive, devant lhypotension et une hypothermie 36 8C, un traitement antibiotique vise digestive avait t dbut. Les hmocultures restrent ngatives, mais lECBU tait positif Klebsiella pneumoniae. Aprs deux jours danurie, elle retrouvait une diurse satisfaisante avec nanmoins la persistance dune cratinine leve 317 mmol/L. Le diagnostic retenu a t une IRA sur sepsis point de dpart urinaire et dshydratation sur diarrhes. LIRA a t majore par les ARA 2 et les diurtiques et se sont compliqu dune MALA.

Cas clinique 4
Une patiente de 77 ans tait hospitalise pour altration de ltat gnral et vomissements depuis une semaine associs un syndrome confusionnel et une somnolence depuis 24 heures. Elle avait des antcdents dhypertension artrielle traite par inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) et diurtiques thiazidiques et de diabte de type 2 trait par sulfamides hypoglycmiants et biguanides. Elle avait galement une insuffisance rnale chronique non suivie sur nphropathie diabtique avec une cratinine de base 122 mmol/L, soit une clairance 39 mL/min. son arrive, lhmodynamique tait stable, la frquence respiratoire tait leve 28 par minute, elle navait pas dhyperthermie. Les examens biologiques montraient une acidose mtabolique svre avec un pH 7,03 et une bicarbo natmie 7 mmol/L. Le taux de lactates est trs lev 19 mmol/L, le trou anionique 35 mmol/L. Le reste du bilan montrait une IRA avec cratininmie 990 mmol/L, urmie

Cas clinique 3
Une femme de 87 ans tait hospitalise pour diarrhes depuis quelques jours associes une altration de ltat gnral.

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34 mmol/L, hyperkalimie 7,4 mmol/L sans retentissement lectrocardiographique, CRP 12 mg/L. Lchographie abdominale tait normale, les diffrents prlvements infectieux ont tous t ngatifs. Elle a t dialyse en urgence ce qui a permis une normalisation de la kalimie et du pH. Le taux de lactates a diminu 9,6 mmol/L aprs la sance. Elle a retrouv une diurse le lendemain. La fonction rnale sest normalise en quelques jours. Le diagnostic retenu a t une IRA sur insuffisance rnale chronique sur une probable infection virale digestive, majore par le traitement par IEC et une acidose lactique svre lie la prise de metformine.

Cas clinique 5
Un homme de 62 ans a t hospitalis pour des diarrhes abondantes voquant un mlna depuis 12 heures. Il avait des antcdents dobsit morbide avec un IMC 40, de diabte de type 2 trait par une association de metformine et glitazones, de cardiopathie dilate primitive (rseau coronaire sain trois ans auparavant la coronarographie) avec une fraction djection du ventricule gauche estime 40 % la dernire valuation chographique. Il avait un tat gnral altr avec hypotension artrielle 10/6 chez ce patient habituellement hypertendu, trait par b-bloquants et IEC, une tachycardie rgulire 120 battements par minute et des signes cliniques francs de dshydratation. Sur le plan biologique, on trouvait une anmie aigu (hmoglobine 7 g/dL), une IRA avec cratinine 220 mmol/L, une hyperkalimie 7,2 mmol/L sans retentissement lectrocardiographique, une acidose mtabolique avec pH 7,27, PaCO2 19 mmHg, des bicarbonates 6 mmol/L, une lactacidmie 22 mmol/L et un trou anionique 34 mmol/L. Le patient avait galement une insuffisance hpatocellulaire (IHC) aigu avec un facteur V 50 % sans signes dencphalopathie hpatique et une cytolyse aigu 30 fois la normale. Une TDM abdominale a t ralise et a limin formellement une ischmie msentrique. Les reins taient de taille normale, non dilates. Le foie avait des signes de statose svre. Devant la bonne tolrance de lacidose mtabolique sur le plan neurologique et respiratoire, il na pas t dialys. La prise en charge a consist en la restauration de la volmie chez ce patient dshydrat et hypotendu. Le remplissage vasculaire abondant (3 L en six heures comprenant pour moiti du srum sal isotonique et pour moiti du bicarbonate de sodium isotonique) et la transfusion en produits sanguins ont permis une rapide restauration de lhmodynamique, une reprise de la diurse et une correction des paramtres mtaboliques. six heures de la prise en charge, le taux de lactates tait 5 mmol/L. Les anomalies hpatiques taient mettre au compte dun foie de choc sur une hpatopathie chronique lie un syndrome mtabolique. Les enzymes hpatiques se sont normalises en une semaine. Il a bnfici dune fibroscopie

oesogastroduodnale en urgence qui a montr deux ulcres la face antrieure et postrieure du duodnum avec un caillot rcent en regard de lun deux sans signes dhmorragie active sous inhibiteurs de la pompe protons fortes doses en administration continue. Les suites ont t favorables sans rcidive aprs antibiothrapie pour radication dHelicobacter pylori. Le diagnostic retenu tait un choc hypovolmique sur hmorragie digestive responsable dune IRA fonctionnelle et dune acidose lactique svre lie ltat de choc et la prise de metformine. Ces cinq dossiers sont tous rvlateurs dune acidose mtabolique trou anionique lev dans un contexte de traitement au long cours par metformine. Les caractristiques clinicobiologiques de ces patients sont rsumes dans le tableau I. On remarque que ces patients sont gs et ont des comorbidits cardiovasculaires et rnales svres. Ils souffrent tous dune hypertension artrielle et quatre dentre eux sont traits soit diurtiques ou par bloqueurs du systme rnine angiotensine aldostrone (ARA 2 ou IEC). La clinique est similaire avec un facteur constant quest lhypovolmie. On remarque galement une dissociation entre ltat clinique notamment neurologique qui est prserv (aucun patient na t intub) et le taux de lactates trs lev. La vitesse de rcupration est galement remarquable, tous les patients ont normalis leur lactacidmie en quelques heures. Nous reprenons, partir de lexemple de ces dossiers, la physiopathologie et lpidmiologie de MALA ainsi que le dbat qui existe autour de la ralit de cette entit clinicobiologique.

Biguanides
Histoire des biguanides
Les biguanides sont des agents antidiabtiques oraux, prescrits dans le traitement du diabte de type 2, issus dune molcule appele diguanidine. Ils sont utiliss depuis les annes 1950 en Europe. Lunique reprsentant de cette classe est actuellement la metformine, la phenformine ayant t retire du march en 1977 du fait dun nombre trs important dacidoses lactiques associes [4]. La survenue dacidose lactique sous metformine serait 20 fois moindre quavec la phenformine [5]. Plusieurs tudes ont prouv lefficacit de ce traitement dans le diabte de type 2, particulirement chez le patient obse. Il diminue galement le risque cardiovasculaire de ces patients.

Pharmacologie
La metformine a un effet antihyperglycmiant mais seulement en prsence de scrtion dinsuline. Administre seule, aux doses thrapeutiques, elle nentrane pas dhypoglycmie car elle nexerce aucune action sur les cellules bta du pancras. Son mode daction nest pas entirement lucid, mais elle accrot le pouvoir daction de linsuline et favorise la fixation de linsuline sur les rcepteurs priphriques. Cette augmentation
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Tableau I
Donnes clinico-biologiques des 5 patients.
Patient pH n = 7,387,42 7,20 6,88 6,98 Bicarbonatmie (mmol/L) n = 2025 mmol/L 5 3 5 Lactacidmie (mmol/L) n = 12,5 mmol/L 16,2 19 19 Trou anionique (mmol/L) n = 1216 mmol/L 32 37 36 Facteur dclenchant MALA Gastroentrite Gastroentrite Sepsis urinaire Gastroentrite Maladie sousjacente HTA HTA HTA Insuffisance cardiaque HTA Insuffisance rnale chronique Insuffisance cardiaque Traitement favorisant ARA 2 diurtiques ARA 2 Diurtiques IEC Diurtiques Hmodialyse

1 2 3

Oui Oui Oui

7,03

19

35

Oui

7,27

22

34

Hmorragie digestive

IEC

Non

ARA 2 : antagonistes des rcepteurs de langiotensine de type 2 ; IEC : inhibiteurs de lenzyme de conversion) ; MALA : Metformin associates lactic acidosis.

de la sensibilit linsuline permet un accroissement du nombre de rcepteurs insuliniques la surface des cellules amliorant ainsi lutilisation priphrique du glucose notamment au niveau musculaire. Au niveau hpatique, les biguanides inhibent la noglucogense et la glycognolyse. Ils ont galement une action sur les lipides en inhibant loxydation des acides gras, en diminuant le LDL cholestrol, le cholestrol total, les triglycrides. Ils peuvent entraner une diminution du poids. La metformine est limine par le rein avec une clairance leve. Elle nest pas du tout excrte par la bile.

lorigine, administration de produits de contraste iods, priode postopratoire, allergie au produit, grossesse et allaitement, association certains traitements : diurtiques, anti inflammatoire non strodiens. Il est recommand dinterrompre le traitement par metformine dans toute situation de dshydratation ou de collapsus pouvant entraner une hypoxmie.

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Physiopathologie des lactates
Ladnosine triphosphate (ATP), produite au cours de la glycolyse, fournit lnergie ncessaire au mtabolisme cellulaire. Le glucose est transform en deux molcules de pyruvate, ce qui gnre deux molcules dATP. Dans des conditions darobie, le pyruvate entre dans la mitochondrie, participe au cycle de Krebs et fournit 36 molcules dATP. Une faible partie du pyruvate est transforme en lactate par la lactate dshydrognase en gnrant deux molcules dATP. En labsence doxygne, le pyruvate ne peut plus renter dans le cycle de Krebs. La glycolyse se poursuit avec production continue de pyruvate. Le pyruvate est alors transform en lactate gnrant deux molcules dATP (cycle de Cori). Les lactates sont principalement mtaboliss par le foie (50 %) et les reins (20 %). La figure 2 schmatise le mtabolisme du lactate. Une lvation du taux de lactates rsulte soit dune augmentation de sa production, soit dune diminution de sa clairance, soit dune combinaison des deux. La production peut augmenter dans toutes les situations dhypoxie tissulaire mais aussi en

Contre indications et prcautions demploi

La metformine est un antidiabtique oral gnralement bien tolr, nentrainant pas dhypoglycmie. Il a quelques effets secondaires notamment digestifs (anorexie, nauses, vomissements, douleurs abdominales, got mtallique dans la bouche). Elle peut tre lorigine dune malabsorption de la vitamine B12 et de lacide folique, danmie hmolytique et dhpatite aigu. Les contre-indications classiques lutilisation de la metformine sont principalement lies au risque dinefficacit ou au risque daccumulation dans les situations pourvoyeuses dinsuffisance rnale : diabte de type 1, acidose mtabolique aigu ou chronique, antcdents dacidose lactique quels que soit les facteurs dclenchants, insuffisance rnale (clairance < 60 mL/ min), consommation abusive dalcool, dysfonction hpatique grave, insuffisance cardiaque, ge suprieur 80 ans, collapsus, dshydratation grave, ou tat de choc quelle quen soit
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Physiopathologie de lacidose lactique la metformine

La pathognie de lacidose lactique aux biguanides nest pas compltement lucide, notamment lorsque celle-ci survient sans autres facteurs de risque majeurs identifis tels que lhypoxie tissulaire ou linsuffisance hpatique. Plusieurs effets de la metformine peuvent aboutir lacidose lactique : inhibition de la noglucogense partir de diffrents substrats dont le lactate, augmentation de la production glycolytique de lactates au niveau intestinal, rduction de la clairance hpatique secondaire linhibition de la noglucogense hpatique. La prvalence plus leve des cas de MALA sous phenformine serait lie la pharmacologie de la molcule qui subit un mtabolisme hpatique et une limination rnale avec une demi-vie de 12 heures alors que la metformine a une limination quasi exclusivement rnale avec une demi vie de 1,5 cinq heures [11]. La mise en vidence rcente de linhibition par la metformine du complexe 1 des chaines respiratoires mitochondriales permet dexpliquer la survenue de tableaux cliniques dacidose lactique sans facteur hypoxique mais avec une consommation systmique anormalement basse doxygne. Ceci a t montr par une tude rcente portant sur 24 cas dintoxication la metformine. La consommation en oxygne (VO2), qui dpend de la respiration mitochondriale, est dprime par les biguanides. En effet, chez ces patients, la VO2 tait trs altre et la diffrence artrioveineuse en oxygne anormalement basse. Lamlioration de la VO2 est parallle la correction de lacidose et lpuration de la metformine avec une corrlation inverse significative entre la VO2 et la concentration plasmatique en lactates [12]. Linhibition de ces complexes respiratoires entraine une diminution de la production dATP, une augmentation de lAMP. Le glucose est alors mtabolis de manire anarobie. Il sen suit la transformation du pyruvate en lactate. Ce phnomne est augment en cas dinsuffisance rnale ou hpatique. La metformine est un cation organique transport au foie par polyspecific organic cation transporter 1 (OCT1), cod par le gne SCL22A1. Une tude avec des souris KO pour ce gne a dmontr que ce transporteur tait ncessaire pour son transport au foie et son mtabolisme [13]. Rcemment ce facteur gntique a t tudi dans une population de patients chinois porteur dun diabte de type 2. Un polymorphisme particulier du gne SLC22A2 peut altrer le transport de la metformine et favoriser lincidence de MALA [14].

Figure 2
Cycle de Krebs et production des lactates. PDH : pyruvate dshydrognase ; LDH : lactate dshydrognase

condition arobique notamment dans les infections svres o lhyperlactacidmie peut rsulter dun emballement de la glycolyse et dune inhibition du pyruvate dshydrognase. La clairance du lactate peut tre altre par une diminution du dbit sanguin hpatique et rnal ou par une altration de la fonction hpatique. La classification de Cohen et Woods distingue les catgories de causes dacidose lactique : le type A est secondaire une hypoxie tissulaire (sepsis, collapsus cardiovasculaire), tandis que le type B correspond une augmentation de production ou une diminution de la production des lactates [6] :  type A : hyperlactatmie par hypoxie tissulaire ;  type B1 : hyperlactatmie par maladie systmique ;  type B2 : hyperlactatmie et intoxication ;  type B3 : hyperlactatmie par maladie mtabolique gntique.

Valeur pronostique de la lactacidmie en ranimation

La lactacidmie a une valeur pronostique importante. La survie est inversement lie aux taux initiaux de lactates chez les patients ayant une insuffisance circulatoire aigu, quelle soit dorigine cardiaque, hypovolmique [7], ou septique [8,9]. Lvolution initiale des taux de lactates, et en particulier leur vitesse de dcroissance est un facteur pronostique plus important que la valeur initiale de la lactatmie [10]. Le pronostique dune hyperlactacidmie est diffrent, chez un patient ayant une crise dpilepsie qui normalise rapidement son taux de lactate en regard dun patient en choc septique qui met plusieurs heures le normaliser. La surface sous la courbe de lvolution des lactates des 48 premires heures serait alors un facteur plus discriminant que la lactacidmie initiale [8].

pidmiologie de lacidose lactique la metformine

Lacidose lactique est une complication classique mais rare. Alors quil sagit dun des mdicaments les plus prescrit aux tats-Unis, seuls 19 cas fatals ont t recenss en 2007. La mortalit de cette maladie est value aux alentours de 50 %. Lincidence est trs faible, value neuf pour 100 000 personnes annes dans une tude canadienne entre 1980 et 1995 [15]. Comparativement,
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lincidence de MALA sous phenformine tait de 40 64 pour 100 000 personnes annes. Le nombre de cas peut paratre drisoire au vu du nombre de patients traits. Plusieurs mta-analyses ralises ces dernires annes nont pas retrouv de risque dacidose lactique li au traitement par la metformine par rapport un autre antidiabtique oral [16,17]. Dans une mta-analyse datant de 2010, la metformine napparat pas lorigine dune majoration du nombre de cas dacidose lactique par rapport aux autres traitements antidiabtiques oraux : lincidence est de 4,3/ 100 000 dans le groupe metformine et 5,4/100 000 dans le groupe non metformine. Cette mta-analyse regroupe 347 tudes (deux tiers sont des tudes contrles et randomises) avec 70 490 patients annes dans le groupe metformine et 55 451 patients dans le groupe autre traitement antidiabtique oral. Certaines de ces tudes ne retrouvent pas daugmentation du risque dacidose lactique mme chez des patients traits alors quils ont une contre-indication au traitement [18]. Bolen et al. ont galement compar tous les traitements antidiabtiques oraux entre eux. Ils ne retrouvent pas de majoration du risque dacidose lactique chez les patients sous metformine par rapports aux autres traitements antidiabtiques oraux [19]. On est frapp par la dichotomie entre les mta-analyses et les tudes publies dans les revues de diabtologie et de cardiologie o lon ne retrouve pas de risque de MALA et les revues de ranimation o dfaut de grandes tudes cliniques, il existe une multitude de cas cliniques ou de sries de cas de faible valeur mthodologique o lacidose lactique est prsente comme une entit particulire et classique. Dans une tude rcente franaise mene dans un service de ranimation sur cinq ans, 160 patients traits par metfomine ont t hospitaliss. Trente avaient une acidose lactique aux biguanides. Vingt et un ont survcus, la moiti a ncessit la mise en route dune EER [20]. Les auteurs distinguaient deux situations : lintoxication volontaire et lintoxication accidentelle. Lintoxication volontaire est de bon pronostic, les dcs sont rares, alors que la mortalit dans les autres cas est voisine de 50 %. La dfaillance hpatique avec un TP infrieur 50 % semble tre le facteur pronostic de mortalit le plus important [21]. Cette dichotomie est lorigine derreurs dinterprtation et dincomprhensions. On reproche souvent aux cas dcrits en ranimation la survenue dune acidose lactique, certes chez un patient trait par metformine, mais ayant aussi un facteur ajout tel quune IRA ou un sepsis la plupart du temps. De plus, une revue parue en 2004 ne retrouve pas de lien entre la concentration en metformine et les autres paramtres tels que la lactatmie concluant la remise en cause du lien entre acidose lactique et metformine [22]. Une tude exprimentale sur les souris montre labsence deffet de la metformine sur la mortalit lie au sepsis [23]. Do le pas franchi par certains auteurs pour affirmer que lacidose lactique aux biguanides

nexiste pas et que la metformine, au vu du bnfice apport dans le traitement du diabte et la diminution de la mortalit cardiovasculaire, doit tre prescrite en toute circonstances, mme lorsquil existe une contre-indication : Metformins contraindications should be contraindicated [24].

Acidose lactique la metformine : une relle entit clinicobiologique

Si nous ne remettons pas en cause les bnfices de la metformine sur le traitement du diabte de type 2, principalement chez les patients obses et sur le pronostic cardiovasculaire de ces malades, il apparat raisonnable de temprer les propos tels que metformins contraindications should be contraindicated . Nous dcrivons ici une srie de cinq patients avec une acidose grave ayant ncessit pour quatre dentre eux la mise en route dune EER. Ces cinq patients ont t hospitaliss dans notre service de soins intensifs nphrologiques sur une priode de un an. Il nexiste pas de donnes pidmiologiques nationales sur la survenue de cette entit principalement du fait du caractre contestable de lentit clinique et de la prsence de facteurs ajouts. On reconnat dans cette srie de cas cliniques des caractristiques propres lacidose lactique aux biguanides. Lintensit de la lactacidmie peut surprendre. De tels taux de lactates sont habituellement associs une mortalit trs leve en ranimation. Dans le choc septique, lintensit de la lactacidmie est associe lintensit de lhypoxie tissulaire, il sagit dune acidose lactique de type A. Si trois patients ont ncessit un support hmodynamique transitoire par amines vasopresives, aucun na volu vers une dfaillance multiviscrale et aucun nest dcd. Dans notre srie, on est surpris par lintensit de la lactacidmie et la relative bonne tolrance clinique. Linsuffisance rnale, lIHC ou un facteur septique ajout ne sont pas responsables dune telle lvation des lactates. Si une lvation modre des lactates est classique dans lIHC par dfaut de mtabolisation, lIRA na jamais t associe une lvation des lactates. La prise de metformine peut expliquer la dichotomie entre lactacidmie et la bonne tolrance clinique. Il existe chaque cas, un facteur dclenchant, la plupart du temps une symptomatologie digestive, lorigine dune hypovolmie et dune hypoperfusion viscrale et notamment rnale. Associe la poursuite du traitement par metformine elle provoque la survenue dune acidose lactique par accumulation de metformine, linhibition des chanes respiratoires mitochondriales par la metformine augmentant de manire considrable la production de lactates dans une situation dhypoxie tissulaire modre. Il sagit dune acidose lactique de type B. Cette acidose ne peut tre explique par lIRA, qui est la plupart du temps modre, fonctionnelle et oligurique. Le retentissement clinique de lacidose svre pose lindication dune EER en urgence. La mise en route dune EER permet la

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normalisation de ltat respiratoire avec correction de la polypne et lamlioration hmodynamique. Aprs remplissage vasculaire abondant chez ces patients hypovolmiques, lIRA fonctionnelle rgresse. Aucun des patients na t dialys de manire prolonge ni na ncessit un support hmodynamique par amines prolong. La rapidit de lvolution favorable plaide pour limputabilit de la metformine. Au cours dune acidose lactique de type A de ce niveau, les lsions tissulaires hypoxiques sont telles, quune sance dEER ne suffit habituellement pas normaliser en quelques heures ltat clinique et biologique du patient. Les rares situations dintoxication volontaire la metformine sont des exemples caricaturaux de MALA sans quinterfre un facteur ajout notamment chez des patients jeunes sans comorbidits. On retrouve une acidose lactique majeure exclusivement de type B avec volution rapidement favorable aprs EER [25].

clinique 1, peuvent tre expliqus par ce mcanisme. Il semble donc quune puration prolonge par hmodialyse ou hmofiltration soit prfrable pour viter ces phnomnes de rebonds en optimisant lpuration de la metformine avec volution rapidement favorable aprs EER [25].

Acidose lactique la metformine : la consquence dune prescription inapproprie de metformine ?

On remarque dans notre srie, lapparente fragilit des patients. Pour quatre patients, ils sont gs, polyvasculaires ou ayant une autonomie limite, ce qui les empche de ragir efficacement lors dune dshydratation svre. La dshydratation extracellulaire svre semble tre le point commun de tous ces cas. Il est spcifi, dans les recommandations dutilisation de ce mdicament, que celui-ci doit tre interrompu en cas de dshydratation svre. La prescription de la metformine chez des patients ayant une contre-indication est une situation frquente, confirme par la littrature. Un quart des patients traits auraient au moins une contre-indication [33]. Dans les 15 premiers mois de la commercialisation du produit aux tats-Unis, 47 cas de MALA fatals ont t recenss. Quatre-vingt-dix pour cent des patients dcds avaient une contre-indication sa prescription [34]. Un des principaux biais des revues de la littrature et mtaanalyses ne retrouvant pas de risque de MALA par rapport aux autres antidiabtiques oraux est lexclusion des patients ayant une contre-indication la metformine. Le respect des rgles de prescription est la rgle [35]. Or, ces rgles de prescription taient largement outrepasses. Il est probable que la population faible risque dacidose (meilleure compliance, meilleur respect des contre-indications) soit mieux reprsente dans les essais cliniques. Une MALA est un vnement rare, ncessitant des groupes trs important pour tre mis en vidence. Son incidence est probablement sous-value car non dclare.

Traitement de lacidose lactique aux biguanides

Lors dune acidose lactique aux biguanides, les objectifs thrapeutiques sont la normalisation de lquilibre acido-basique, lacclration du mtabolisme des lactates, et llimination de la metformine. La perfusion de bicarbonates est un traitement classique mais celui-ci est dconseiller. La perfusion de bicarbonates a des effets secondaires notables tels que le dplacement vers la gauche de la courbe de dissociation de lhmoglobine, lexcs sodique avec le risque dhypervolmie et laggravation de lacidose intracellulaire. La perfusion de bicarbonates provoque mme une augmentation de la mortalit dans des modles exprimentaux animaux [26]. De mme, dans une tude contrle et randomise incluant 252 patients en insuffisance circulatoire, Stacpoole et al. [27] ont montr que ladministration de dichloroactate diminuait les taux de lactate mais namliorait pas la survie pour autant. En revanche, il est clair que la correction rapide de la cause de linsuffisance circulatoire amliore nettement la survie. MALA est associe dans certaines tudes pidmiologiques une mortalit aux alentours de 50 %. Cependant un traitement agressif par EER, semble amliorer considrablement ce pronostic [28]. Ce traitement a pour avantage de traiter lacidose tout en vitant lhypervolmie induite par la perfusion de bicarbonate de sodium et dpurer la metformine [29]. Les techniques continues sont souvent prfres en cas dinstabilit hmodynamique, mme sil ne semble pas y avoir de diffrence en termes de survie par rapport aux techniques intermittentes [30]. Lpuration de la metformine est nanmoins limite par le volume de distribution lev de cette molcule [31]. La metformine saccumule notamment dans les intestins et les rythrocytes ce qui contribue une libration prolonge et laugmentation continue du taux de lactates malgr larrt de lintoxication [32]. Les rebonds observs la fin dune courte sance dhmodialyse, comme dans le cas

Acidose lactique la metformine et injection de produits de contraste iods

Dans la littrature, linjection de produit de contraste iods est un facteur de risque dacidose lactique. La dysfonction rnale aigu transitoire induite par le produit de contraste iod peut conduire en laccumulation thorique de metformine et entraner une acidose lactique. Cette association na t dcrite que dans des cas cliniques ou de courtes sries. Il ny a pas de recommandations consensuelles sur la gestion de ce risque mais il manque de preuve formelle sur lintrt de larrt de la metformine aprs administration de produit de contraste iod. Daprs une revue rcente, il ny a pas de risque dacidose lactique chez les patients prenant de la metformine et qui ont une fonction rnale stable et qui reoivent une seule dose de produit de contraste iod. Nanmoins, en Europe, la meformine est stoppe le jour de lexamen pour une dure de 48 heures et rintroduit aprs contrle de la fonction rnale [36].
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Ne phrologie / Urgences Re animation Anesthe sie

Dans notre exprience, aucune MALA conscutive une injection de produit de contraste iod na t identifie.

Conclusion
La metformine est un traitement majeur du diabte de type 2. Elle possde une facilit dutilisation, peu deffets secondaires et notamment pas dhypoglycmie. Elle a dmontr une amlioration importante du pronostic cardiovasculaire. Ses indications se sont tendues au cours des annes et les contre indications ont t leves. Son anctre, le phenformine avait t retire du march dans les annes 1970 pour la survenue de nombreuses acidoses lactiques svres. Nous ne connaissons pas lpidmiologie exacte de lacidose lactique aux biguanides mais celle-ci est probablement sous-estime. Nous avons relev cinq cas graves en un an dans notre service dont quatre ont ncessit une EER. Lacidose lactique aux biguanides est une entit clinicobiologique particulire dont lexistence est indniable, et dont la premire

caractristique est la dichotomie entre une lactacidmie majeure parfois suprieure 20 mmol/L et la relative bonne tolrance clinique. Lors de vritables chocs septiques ou cardiogniques, limportance de telles lactacidmies est associe une mortalit majeure. Nous ne remettons pas en cause le bien-fond de la prescription de ces molcules. Nous souhaitons juste rappeler lexistence de cette entit particulire qui trouve une explication physiopathologique et la ncessaire rvaluation de la poursuite de ces traitements dans les situations de dshydratation, principalement chez des patients fragiliss, au mme titre que les diurtiques, les inhibiteurs de lIEC ou la spironolactone. La sensibilisation de tous les acteurs de sant dans la prise en charge mdicale des patients diabtiques traits par metformine est donc importante pour vites ces situations toujours graves dEER en urgence.
Dclaration dintrts : les auteurs dclarent ne pas avoir de conflits dintrts en relation avec cet article.

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