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M i s e a u p o i n t 907 Presse Med. 2012; 41:

Presse Med. 2012; 41: 907 916 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Ne´ phrologie / Urgences Re´ animation Anesthe´ sie

/ Urgences – Re´ animation – Anesthe´ sie Acidose lactique à la metformine Florent Montini, Éric

Acidose lactique à la metformine

Florent Montini, Éric Rondeau, Julie Peltier, Laurent Mesnard, Charlotte Jouzel, Christophe Ridel

Assistance publique Hôpitaux de Paris, hôpital Tenon, urgences néphrologiques et transplantation rénale, 75020 Paris, France

Correspondance :

Disponible sur internet le :

Florent Montini , CHU de Minjoz, service de réanimation, 2, boulevard Fleming, 25000 Besançon, France.

28 février 2012

flomontini@yahoo.fr

France. 28 février 2012 flomontini@yahoo.fr Key points Metformin associates lactic acidosis Metformin

Key points

Metformin associates lactic acidosis

Metformin Associates lactic acidosis (MALA) is a metabolic acidosis with higher anion gap, high levels of blood lactates and treatment by metformin. MALA is a very rare entity but is associated with high mortality (30 to 50%). The extrarenal blood purification may be neces- sary in emergency. Relatively good clinical tolerance contrasts with a very ele- vated serum lactate. There is always a trigger and hypovole- mia is prevalent. MALA often occurs when its prescription is not indicated (renal failure, cardiac failure, hypovolemia, or patient aged over 80 years). Metformin must be stopped in situations of acute hypovole- mia or frail patients as diuretics or blockers of the rennin- angiotensin-aldosterone system.

L es biguanides sont une classe thérapeutique utilisée dans le traitement du diabète de type 2. Le chef de file en est la metformine. Ce traitement a permis d’améliorer considérable- ment la survie et de diminuer le poids des patients atteints d’un diabète de type 2 [1,2] . La metformine serait même à l’origine

tome 41 > n 8 10 > octobre 2012 doi: 10.1016/j.lpm.2012.01.030

n 8 10 > octobre 2012 doi: 10.1016/j.lpm.2012.01.030 Points essentiels L’acidose lactique à la metformine (ou

Points essentiels

L’acidose lactique à la metformine (ou MALA pour Metformin associates lactic acidosis) est une acidose métabolique à trou anionique augmenté avec hyperlactacidémie dans un contexte de prise de metformine. MALA est une entité très rare mais associée à une mortalité élevée (30 à 50 %). Le recours rapide à l’épuration extrarénale (EER) peut être nécessaire. La relative bonne tolérance clinique contraste avec une lacta- cidémie très élevée, parfois supérieure à 10 mmol/L. Il existe pratiquement toujours un facteur déclenchant notamment hypovolémique. MALA survient très souvent lorsqu’il existe une contre- indication : insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, déshy- dratation extracellulaire, âge supérieur à 80 ans. Tout comme les diurétiques ou les bloqueurs du système rénine angiotensine aldostérone, il faut savoir interrompre transi- toirement le traitement par metformine dans les situations d’hypovolémie aiguë chez les patients fragiles.

d’une diminution du risque de mortalité cardiovasculaire par rapport aux autres traitements antidiabétiques oraux [3]. Comme tout traitement, les biguanides ont des complications spécifiques. Une de ces complications, rare mais grave et potentiellement létale, est l’acidose lactique aux biguanides. Celle-ci est définie par la survenue d’une acidose métabolique à

létale, est l’acidose lactique aux biguanides. Celle-ci est définie par la survenue d’une acidose métabolique à

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908 F Montini, É Rondeau, J Peltier, L Mesnard, C Jouzel, C Ridel trou anionique élevé

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trou anionique élevé chez un patient traité au long cours par biguanides ou ayant ingéré de manière volontaire des bigua- nides. Cette complication est bien connue des réanimateurs car l’acid- ose et les taux de lactates peuvent être extrêmement sévères mais la réversibilité de ces troubles est également très rapide expliquant son pronostic plutôt favorable. D’autres médicaments sont pourvoyeurs d’acidoses lactiques :

les salicylés, les barbituriques, certains médicaments antirétro- viraux, le linézolide (Zyvoxid W ), l’isoniazide. Cependant, les com- plications graves sont quasi-inexistantes. L’acidose lactique aux biguanides est rarement isolée, elle est généralement associée à un facteur déclenchant : insuffisance rénale aiguë (IRA), déshy- dratation, injection de produit de contraste La rareté de cette complication et la présence d’un facteur ajouté ont fait douté de son existence. Quelques études et méta- analyses ont suggéré que le risque d’acidose lactique n’était pas plus élevé lors d’un traitement par metformine qu’avec un autre traitement antidiabétique oral. D’aucuns en ont tiré la conclusion que l’acidose lactique aux biguanides n’existait pas. Cependant, de nombreux cas cliniques dans la littérature décri- vent cette entité particulière quant à sa présentation et son évolution. Dans notre pratique nous avons été confrontés plusieurs fois à cette maladie. Nous publions ici cette expéri- ence au travers de plusieurs cas cliniques. Dans une seconde partie, nous analysons la littérature afin d’expliquer la physio- pathologie, de déterminer la meilleure façon de la prendre en charge et nous tentons d’expliquer le débat actuel sur la réalité de l’association entre metformine et acidose lactique.

Cas cliniques

Cas clinique 1

Un homme de 63 ans était hospitalisé pour diarrhées et vomissements depuis deux jours. Il avait des antécédents d’hypertension artérielle traitée par antagonistes des récep- teurs de l’angiotensine 2 (ARA 2) et diurétiques de l’anse, de diabète de type 2 traité par metformine et d’accident vasculaire cérébral sylvien superficiel droit survenu six mois auparavant

Glossaire

ARA 2 antagonistes des récepteurs de l’angio- tensine 2

ATP

adénosine triphosphate

EER

épuration extrarénale

IEC

inhibiteurs de l’enzyme de conversion

IHC

insuffisance hépatocellulaire

IRA

insuffisance rénale aiguë

MALA Metformin associates lactic acidosis

OCT1 polyspecific organic cation transporter 1

SLED

Slow Low Efficiency Dialysis

TDM

tomodensitométrie

avec une hémiparésie et une hémianopsie latérale homonyme gauche séquellaire. À son arrivée, l’examen clinique mettait en évidence des signes de déshydratation avec un collapsus vasculaire, la tension artérielle étant à 80/50 chez ce patient habituellement hypertendu, des marbrures aux genoux ; l’examen neurologi- que retrouvait le déficit hémicorporel connu, le score de Glas- gow était coté à 14 (somnolence). On a observé une polypnée ample compatible avec une dyspnée de Küssmaul. Les examens biologiques ont mis en évidence une IRA avec une créatinine à 450 mmol/L, une hyperkaliémie à 7,8 mmol/L avec des ondes T amples et pointues à l’électrocardiogramme, une acidose métabolique sévère avec pH à 7,20, une PaCO 2 à 12 mmHg, une PaO 2 à 110 mmHg, une bicarbonatémie à 5 mmol/L, un trou anionique à 32 mmol/L. Un dosage des lactates était effectué et trouvait une lactacidémie à 16,2 mmol/L. Devant l’intensité de l’acidose lactique et son retentissement respiratoire, un cathéter fémoral de dialyse était posé et il bénéficiait d’une première séance d’hémodialyse de deux heures qui permettait de faire diminuer le taux de lactates à 8 mmol/L et remonter le taux de bicarbonates à 11 mmol/L. Le pH s’était normalisé à 7,37. La fréquence respiratoire diminuait de 35 à 20 par minute. La figure 1 résume l’évolution clinique et biologique du patient. Il bénéficiait également d’un remplissage abondant par cris- talloïdes et colloïdes, 3,5 L en deux heures et d’un soutien hémodynamique par noradrénaline jusqu’à 2,5 mg/heure. Devant l’intensité du collapsus, un choc septique ne pouvait être exclu malgré l’absence de signes infectieux patents. Une antibiothérapie de large spectre à visée digestive a été débutée

de large spectre à visée digestive a été débutée Figure 1 Évolution du patient 1. SLED

Figure 1

Évolution du patient 1. SLED : Slow Low Efficiency Dialysis ou hémodialyse à faible débit et prolongée ; TDM :

tomodensitométrie

ou hémodialyse à faible débit et prolongée ; TDM : tomodensitométrie tome 41 > n 8

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Acidose lactique à la metformine

après prélèvements infectieux et une tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdomino-pelvienne était réalisé après deux heures de dialyse à la recherche d’un foyer infectieux profond. La TDM s’avérait négative. À son retour de la TDM, il a de nouveau une polypnée de type Küssmaul. Il a bénéficié à nouveau d’une séance d’hémodialyse conventionnelle pendant deux heures puis d’une Slow Low Efficiency Dialysis (SLED, hémodialyse à faible débit et pro- longée) pour une durée totale d’épuration extrarénale (EER) de huit heures. L’hémodynamique s’est stabilisée, la diurèse a repris et toutes les anomalies métaboliques sont revenues à la normale en 48 heures. Aucun germe n’a été isolé. Le diagnostic retenu était une IRA fonctionnelle sur déshydra- tation liée à une gastro-entérite aiguë, majorée par le traite- ment par ARA 2 et compliquée d’une acidose lactique à la metformine (MALA).

Cas clinique 2

Un homme de 53 ans a été admis pour douleurs abdominales et vomissements depuis deux jours. Il avait des antécédents d’alcoolisme chronique, d’ulcère gastroduodénal avec une hémorragie digestive, d’hypertension artérielle, de dyslipidé- mie et de diabète de type 2 depuis trois ans traité par metformine. L’examen clinique à son admission trouvait une tension artérielle à 90/60 mmHg, une tachycardie à 110 batte- ments par minute, une hyperthermie à 38 8 C. L’auscultation pulmonaire révélait un foyer de crépitants en base gauche, l’abdomen était souple. L’examen neurologique trouvait un score de Glasgow coté à 14, sans autre anomalie. Les examens biologiques montraient une hyperleucocytose à 16 000/ mm 3 avec une CRP à 10, une acidose métabolique sévère d’origine lactique avec pH à 6,88, bicarbonatémie à 3 mmol/ L, PaCO 2 à 12 mmHg, lactates à 19 mmol/L, trou anionique à 37 mmol/L. L’ionogramme sanguin montrait une IRA avec une urée à 26 mmol/L et une créatinine à 654 m mol/L. Le patient était en état de choc, sa pression artérielle restait basse après 2 L de perfusion par sérum salé isotonique. Un traitement par noradrénaline était débuté et une EER par hémo- dialyse était débutée en urgence pour une durée totale de 12 heures. Les anomalies métaboliques étaient très rapidement corrigées. L’amélioration clinique était également rapide, les amines étaient sevrées le lendemain. L’insuffisance rénale régressait en deux jours, le patient retrouvant sa créatinine de base à 80 mmol/L. Aucun facteur septique n’a été mis en évi- dence. Le diagnostic retenu était également une IRA fonctionnelle sur gastro-entérite aiguë avec acidose lactique sévère à la met- formine.

Cas clinique 3

Une femme de 87 ans était hospitalisée pour diarrhées depuis quelques jours associées à une altération de l’état général.

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Ne´ phrologie / Urgences Re´ animation Anesthe´ sie

Elle avait comme antécédents une fibrillation auriculaire traitée par antivitamine K, une hypertension artérielle traitée par ARA2 et diurétiques, une démence vasculaire débutante, une cardiopathie dilatée d’origine hypertensive avec fraction d’éjection du ventricule gauche à 25 % et un diabète de type 2 traité par metformine. L’examen clinique à l’admission ob- jectivait une hypotension artérielle à 75/45 mmHg, une ta- chypnée (fréquence respiratoire à 27 par minute), une tachycardie à 130 battements par minute. L’auscultation pul- monaire était normale ; l’examen neurologique était sans particularité. Elle avait des diarrhées depuis quelques jours. L’abdomen était souple et indolore. La patiente était anurique. Les examens biologiques mettaient en évidence une IRA avec une créatininémie à 400 mmol/L, une hyperkaliémie à 5,8 mmol/L, une bicarbonatémie à 5 mmol/L. La gazométrie artérielle montrait un pH à 6,98, une PaCO 2 à 17 mmHg et un taux de lactates à 19 mmol/L, un trou anionique à 36 mmol/L. Elle a bénéficié d’un remplissage vasculaire important comprenant du bicarbonate de sodium isotonique et de deux séances d’hémodialyse à deux jours d’intervalle qui permettaient une correction des troubles acido-basiques avec normalisation des lactates.

À son arrivée, devant l’hypotension et une hypothermie à

36 8C, un traitement antibiotique à visée digestive avait été débuté. Les hémocultures restèrent négatives, mais l’ECBU était positif à Klebsiella pneumoniae . Après deux jours d’anurie, elle retrouvait une diurèse satisfai- sante avec néanmoins la persistance d’une créatinine élevée à 317 mmol/L. Le diagnostic retenu a été une IRA sur sepsis à point de départ urinaire et déshydratation sur diarrhées. L’IRA a été majorée par les ARA 2 et les diurétiques et se sont compliqué d’une MALA.

Cas clinique 4

Une patiente de 77 ans était hospitalisée pour altération de l’état général et vomissements depuis une semaine associés à un syndrome confusionnel et une somnolence depuis

24 heures. Elle avait des antécédents d’hypertension artérielle traitée par inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et diurétiques thiazidiques et de diabète de type 2 traité par sulfamides hypoglycémiants et biguanides. Elle avait également une insuffisance rénale chronique non suivie sur néphropathie diabétique avec une créatinine de base à 122 m mol/L, soit une clairance à 39 mL/min.

À son arrivée, l’hémodynamique était stable, la fréquence respiratoire était élevée à 28 par minute, elle n’avait pas

d’hyperthermie. Les examens biologiques montraient une aci- dose métabolique sévère avec un pH à 7,03 et une bicarbo-

à

natémie à 7 mmol/ L. Le taux de lactates est très élevé à 19 mmol/L, le trou anionique à 35 mmol/L. Le reste du bilan montrait une IRA avec créatininémie à 990 m mol/L, urémie à

le trou anionique à 35 mmol/L. Le reste du bilan montrait une IRA avec créatininémie à
le trou anionique à 35 mmol/L. Le reste du bilan montrait une IRA avec créatininémie à

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910 F Montini, É Rondeau, J Peltier, L Mesnard, C Jouzel, C Ridel 34 mmol/L, hyperkaliémie

F Montini, É Rondeau, J Peltier, L Mesnard, C Jouzel, C Ridel

34 mmol/L, hyperkaliémie à 7,4 mmol/L sans retentissement électrocardiographique, CRP à 12 mg/L. L’échographie abdo- minale était normale, les différents prélèvements infectieux ont tous été négatifs. Elle a été dialysée en urgence ce qui a permis une normalisation de la kaliémie et du pH. Le taux de lactates a diminué à 9,6 mmol/L après la séance. Elle a retrouvé une diurèse le lendemain. La fonction rénale s’est normalisée en quelques jours. Le diagnostic retenu a été une IRA sur insuffisance rénale chronique sur une probable infection virale digestive, majorée par le traitement par IEC et une acidose lactique sévère liée à la prise de metformine.

Cas clinique 5

Un homme de 62 ans a été hospitalisé pour des diarrhées abondantes évoquant un méléna depuis 12 heures. Il avait des antécédents d’obésité morbide avec un IMC à 40, de diabète de type 2 traité par une association de metformine et glitazones, de cardiopathie dilatée primitive (réseau coro- naire sain trois ans auparavant à la coronarographie) avec une fraction d’éjection du ventricule gauche estimée à 40 % à la dernière évaluation échographique. Il avait un état général altéré avec hypotension artérielle à 10/6 chez ce patient habituellement hypertendu, traité par b -bloquants et IEC, une tachycardie régulière à 120 battements par minute et des signes cliniques francs de déshydratation. Sur le plan biologique, on trouvait une anémie aiguë (hémoglobine à 7 g/dL), une IRA avec créatinine à 220 m mol/L, une hyperka- liémie à 7,2 mmol/L sans retentissement électrocardiographi- que, une acidose métabolique avec pH à 7,27, PaCO 2 à 19 mmHg, des bicarbonates à 6 mmol/L, une lactacidémie à 22 mmol/L et un trou anionique à 34 mmol/L. Le patient avait également une insuffisance hépatocellulaire (IHC) aiguë avec un facteur V à 50 % sans signes d’encéphalopathie hépatique et une cytolyse aiguë à 30 fois la normale. Une TDM abdominale a été réalisée et a éliminé formellement une ischémie mésen- térique. Les reins étaient de taille normale, non dilatées. Le foie avait des signes de stéatose sévère. Devant la bonne tolérance de l’acidose métabolique sur le plan neurologique et respiratoire, il n’a pas été dialysé. La prise en charge a consisté en la restauration de la volémie chez ce patient déshydraté et hypotendu. Le remplissage vasculaire abondant (3 L en six heures comprenant pour moitié du sérum salé isotonique et pour moitié du bicarbonate de sodium isotonique) et la transfusion en produits sanguins ont permis une rapide restauration de l’hémodynamique, une reprise de la diurèse et une correction des paramètres métaboliques. À six heures de la prise en charge, le taux de lactates était à 5 mmol/L. Les anomalies hépatiques étaient à mettre au compte d’un foie de choc sur une hépatopathie chronique liée à un syndrome métabolique. Les enzymes hépatiques se sont normalisées en une semaine. Il a bénéficié d’une fibroscopie

oesogastroduodénale en urgence qui a montré deux ulcères à la face antérieure et postérieure du duodénum avec un caillot récent en regard de l’un d’eux sans signes d’hémorragie active sous inhibiteurs de la pompe à protons à fortes doses en administration continue. Les suites ont été favorables sans récidive après antibiothérapie pour éradication d’Helicobacter pylori. Le diagnostic retenu était un choc hypovolémique sur hémorra- gie digestive responsable d’une IRA fonctionnelle et d’une acidose lactique sévère liée à l’état de choc et à la prise de metformine. Ces cinq dossiers sont tous révélateurs d’une acidose métabo- lique à trou anionique élevé dans un contexte de traitement au long cours par metformine. Les caractéristiques clinicobiologi- ques de ces patients sont résumées dans le tableau I. On remarque que ces patients sont âgés et ont des comorbidités cardiovasculaires et rénales sévères. Ils souffrent tous d’une hypertension artérielle et quatre d’entre eux sont traités soit diurétiques ou par bloqueurs du système rénine angiotensine aldostérone (ARA 2 ou IEC). La clinique est similaire avec un facteur constant qu’est l’hypovolémie. On remarque également une dissociation entre l’état clinique notamment neurologique qui est préservé (aucun patient n’a été intubé) et le taux de lactates très élevé. La vitesse de récupération est également remarquable, tous les patients ont normalisé leur lactacidémie en quelques heures. Nous reprenons, à partir de l’exemple de ces dossiers, la physiopathologie et l’épidémiologie de MALA ainsi que le débat qui existe autour de la réalité de cette entité clinicobiologique.

Biguanides

Histoire des biguanides

Les biguanides sont des agents antidiabétiques oraux, prescrits dans le traitement du diabète de type 2, issus d’une molécule appelée diguanidine. Ils sont utilisés depuis les années 1950 en Europe. L’unique représentant de cette classe est actuellement la metformine, la phenformine ayant été retirée du marché en 1977 du fait d’un nombre très important d’acidoses lactiques associées [4] . La survenue d’acidose lactique sous metformine serait 20 fois moindre qu’avec la phenformine [5]. Plusieurs études ont prouvé l’efficacité de ce traitement dans le diabète de type 2, particulièrement chez le patient obèse. Il diminue également le risque cardiovasculaire de ces patients.

Pharmacologie

La metformine a un effet antihyperglycémiant mais seulement en présence de sécrétion d’insuline. Administrée seule, aux doses thérapeutiques, elle n’entraîne pas d’hypoglycémie car elle n’exerce aucune action sur les cellules bêta du pancréas. Son mode d’action n’est pas entièrement élucidé, mais elle accroît le pouvoir d’action de l’insuline et favorise la fixation de l’insuline sur les récepteurs périphériques. Cette augmentation

fixation de l’insuline sur les récepteurs périphériques. Cette augmentation tome 41 > n 8 10 >

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Acidose lactique à la metformine

Ne´ phrologie / Urgences Re´ animation Anesthe´ sie

/ Urgences – Re´ animation – Anesthe´ sie Tableau I   Données clinico-biologiques des 5

Tableau I

 

Données clinico-biologiques des 5 patients.

 

Patient

pH n = 7,38 7,42

Bicarbonatémie (mmol/L) n = 20 25 mmol/L

Lactacidémie (mmol/L) n = 12,5 mmol/L

Trou anionique (mmol/L) n = 12 16 mmol/L

Facteur

Maladie

Traitement

Hémodialyse

déclenchant

sous-

favorisant

 

MALA

jacente

1 7,20

5

16,2

32

Gastro-

HTA

ARA 2

Oui

 

entérite

diurétiques

2 6,88

3

19

37

Gastro-

HTA

Oui

 

entérite

3 6,98

5

19

36

Sepsis

HTA

ARA 2

Oui

 

urinaire

Insuffisance

Diurétiques

 

cardiaque

4 7,03

7

19

35

Gastro-

HTA

IEC

Oui

 

entérite

Insuffisance

Diurétiques

 

rénale

chronique

5 7,27

6

22

34

Hémorragie

Insuffisance

IEC

Non

 

digestive

cardiaque

ARA 2 : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine de type 2 ; IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion) ; MALA : Metformin associates lactic acidosis.

de la sensibilité à l’insuline permet un accroissement du nombre de récepteurs insuliniques à la surface des cellules améliorant ainsi l’utilisation périphérique du glucose notam- ment au niveau musculaire. Au niveau hépatique, les bigua- nides inhibent la néoglucogenèse et la glycogénolyse. Ils ont également une action sur les lipides en inhibant l’oxydation des acides gras, en diminuant le LDL cholestérol, le cholestérol total, les triglycérides. Ils peuvent entraîner une diminution du poids. La metformine est éliminée par le rein avec une clairance élevée. Elle n’est pas du tout excrétée par la bile.

Contre indications et précautions d’emploi

La metformine est un antidiabétique oral généralement bien toléré, n’entrainant pas d’hypoglycémie. Il a quelques effets secondaires notamment digestifs (anorexie, nausées, vomisse- ments, douleurs abdominales, goût métallique dans la bouche). Elle peut être à l’origine d’une malabsorption de la vitamine B12 et de l’acide folique, d’anémie hémolytique et d’hépatite aiguë. Les contre-indications classiques à l’utilisation de la metformine sont principalement liées au risque d’inefficacité ou au risque d’accumulation dans les situations pourvoyeuses d’insuffisance rénale : diabète de type 1, acidose métabolique aiguë ou chronique, antécédents d’acidose lactique quels que soit les facteurs déclenchants, insuffisance rénale (clairance < 60 mL/ min), consommation abusive d’alcool, dysfonction hépatique grave, insuffisance cardiaque, âge supérieur à 80 ans, collap- sus, déshydratation grave, ou état de choc quelle qu’en soit

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l’origine, administration de produits de contraste iodés, période postopératoire, allergie au produit, grossesse et allaitement, association à certains traitements : diurétiques, anti inflamma- toire non stéroïdiens. Il est recommandé d’interrompre le traitement par metformine dans toute situation de déshydratation ou de collapsus pouvant entraîner une hypoxémie.

Acidose lactique à la metformine

Physiopathologie des lactates

L’adénosine triphosphate (ATP), produite au cours de la glyco- lyse, fournit l’énergie nécessaire au métabolisme cellulaire. Le glucose est transformé en deux molécules de pyruvate, ce qui génère deux molécules d’ATP. Dans des conditions d’aérobie, le pyruvate entre dans la mitochondrie, participe au cycle de Krebs et fournit 36 molécules d’ATP. Une faible partie du pyruvate est transformée en lactate par la lactate déshydrogé- nase en générant deux molécules d’ATP. En l’absence d’oxy- gène, le pyruvate ne peut plus renter dans le cycle de Krebs. La glycolyse se poursuit avec production continue de pyruvate. Le pyruvate est alors transformé en lactate générant deux molé- cules d’ATP (cycle de Cori). Les lactates sont principalement métabolisés par le foie (50 %) et les reins (20 %). La figure 2 schématise le métabolisme du lactate. Une élévation du taux de lactates résulte soit d’une augmenta- tion de sa production, soit d’une diminution de sa clairance, soit d’une combinaison des deux. La production peut augmenter dans toutes les situations d’hypoxie tissulaire mais aussi en

d’une combinaison des deux. La production peut augmenter dans toutes les situations d’hypoxie tissulaire mais aussi

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912 F Montini, É Rondeau, J Peltier, L Mesnard, C Jouzel, C Ridel Figure 2 Cycle

F Montini, É Rondeau, J Peltier, L Mesnard, C Jouzel, C Ridel

Montini, É Rondeau, J Peltier, L Mesnard, C Jouzel, C Ridel Figure 2 Cycle de Krebs

Figure 2

Cycle de Krebs et production des lactates. PDH : pyruvate déshydrogénase ; LDH : lactate déshydrogénase

condition aérobique notamment dans les infections sévères où l’hyperlactacidémie peut résulter d’un emballement de la glycolyse et d’une inhibition du pyruvate déshydrogénase. La clairance du lactate peut être altérée par une diminution du débit sanguin hépatique et rénal ou par une altération de la fonction hépatique. La classification de Cohen et Woods distingue les catégories de causes d’acidose lactique : le type A est secondaire à une hypoxie tissulaire (sepsis, collapsus cardiovasculaire), tandis que le type B correspond à une augmentation de production ou une diminution de la production des lactates [6] :

type A : hyperlactatémie par hypoxie tissulaire ; type B1 : hyperlactatémie par maladie systémique ; type B2 : hyperlactatémie et intoxication ; type B3 : hyperlactatémie par maladie métabolique géné- tique.

Valeur pronostique de la lactacidémie en réanimation

La lactacidémie a une valeur pronostique importante. La survie est inversement liée aux taux initiaux de lactates chez les patients ayant une insuffisance circulatoire aiguë, qu’elle soit d’origine cardiaque, hypovolémique [7], ou septique [8,9] . L’évolution initiale des taux de lactates, et en particulier leur vitesse de décroissance est un facteur pronostique plus important que la valeur initiale de la lactatémie [10] . Le pronostique d’une hyperlactacidémie est différent, chez un patient ayant une crise d’épilepsie qui normalise rapidement son taux de lactate en regard d’un patient en choc septique qui met plusieurs heures à le normaliser. La surface sous la courbe de l’évolution des lactates des 48 premières heures serait alors un facteur plus discriminant que la lactacidémie initiale [8].

Physiopathologie de l’acidose lactique à la metformine

La pathogénie de l’acidose lactique aux biguanides n’est pas complètement élucidée, notamment lorsque celle-ci survient sans autres facteurs de risque majeurs identifiés tels que l’hypoxie tissulaire ou l’insuffisance hépatique. Plusieurs effets de la metformine peuvent aboutir à l’acidose lactique : inhibi- tion de la néoglucogenèse à partir de différents substrats dont le lactate, augmentation de la production glycolytique de lactates au niveau intestinal, réduction de la clairance hépa- tique secondaire à l’inhibition de la néoglucogenèse hépatique. La prévalence plus élevée des cas de MALA sous phenformine serait liée à la pharmacologie de la molécule qui subit un métabolisme hépatique et une élimination rénale avec une demi-vie de 12 heures alors que la metformine a une élimina- tion quasi exclusivement rénale avec une demi vie de 1,5 à cinq heures [11] . La mise en évidence récente de l’inhibition par la metformine du complexe 1 des chaines respiratoires mitochon- driales permet d’expliquer la survenue de tableaux cliniques d’acidose lactique sans facteur hypoxique mais avec une consommation systémique anormalement basse d’oxygène. Ceci a été montré par une étude récente portant sur 24 cas d’intoxication à la metformine. La consommation en oxygène (VO 2 ), qui dépend de la respiration mitochondriale, est déprimée par les biguanides. En effet, chez ces patients, la VO 2 était très altérée et la différence artérioveineuse en oxygène anormalement basse. L’amélioration de la VO 2 est parallèle à la correction de l’acidose et l’épuration de la metformine avec une corrélation inverse significative entre la VO 2 et la concentration plasmatique en lactates [12] . L’in- hibition de ces complexes respiratoires entraine une diminution de la production d’ATP, une augmentation de l’AMP. Le glucose est alors métabolisé de manière anaérobie. Il s’en suit la transformation du pyruvate en lactate. Ce phénomène est augmenté en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. La metformine est un cation organique transporté au foie par polyspecific organic cation transporter 1 (OCT1), codé par le gène SCL22A1 . Une étude avec des souris KO pour ce gène a démontré que ce transporteur était nécessaire pour son trans- port au foie et son métabolisme [13]. Récemment ce facteur génétique a été étudié dans une population de patients chinois porteur d’un diabète de type 2. Un polymorphisme particulier du gène SLC22A2 peut altérer le transport de la metformine et favoriser l’incidence de MALA [14] .

Épidémiologie de l’acidose lactique à la metformine

L’acidose lactique est une complication classique mais rare. Alors qu’il s’agit d’un des médicaments les plus prescrit aux États-Unis, seuls 19 cas fatals ont été recensés en 2007. La mortalité de cette maladie est évaluée aux alentours de 50 %. L’incidence est très faible, évaluée à neuf pour 100 000 personnes années dans une étude canadienne entre 1980 et 1995 [15]. Comparativement,

années dans une étude canadienne entre 1980 et 1995 [15] . Comparativement, tome 41 > n

tome 41 > n 810 > octobre 2012

Mise au point

913

Acidose lactique à la metformine

l’incidence de MALA sous phenformine était de 40 à 64 pour

100 000 personnes années.

Le nombre de cas peut paraître dérisoire au vu du nombre de patients traités. Plusieurs méta-analyses réalisées ces dernières années n’ont pas retrouvé de risque d’acidose lactique lié au traitement par la metformine par rapport à un autre antidiabé- tique oral [16,17]. Dans une méta-analyse datant de 2010, la

metformine n’apparaît pas à l’origine d’une majoration du nombre de cas d’acidose lactique par rapport aux autres traite- ments antidiabétiques oraux : l’incidence est de 4,3/

100 000 dans le groupe metformine et 5,4/100 000 dans le

groupe non metformine. Cette méta-analyse regroupe

347 études (deux tiers sont des études contrôlées et rando-

misées) avec 70 490 patients années dans le groupe metformine et 55 451 patients dans le groupe autre traitement antidiabé- tique oral. Certaines de ces études ne retrouvent pas d’augmen- tation du risque d’acidose lactique même chez des patients traités alors qu’ils ont une contre-indication au traitement [18]. Bolen et al. ont également comparé tous les traitements

antidiabétiques oraux entre eux. Ils ne retrouvent pas de majoration du risque d’acidose lactique chez les patients sous metformine par rapports aux autres traitements antidiabé- tiques oraux [19] . On est frappé par la dichotomie entre les méta-analyses et les études publiées dans les revues de diabétologie et de cardi- ologie où l’on ne retrouve pas de risque de MALA et les revues de réanimation où à défaut de grandes études cliniques, il existe une multitude de cas cliniques ou de séries de cas de faible valeur méthodologique où l’acidose lactique est présentée comme une entité particulière et classique. Dans une étude récente française menée dans un service de réani- mation sur cinq ans, 160 patients traités par metfomine ont été hospitalisés. Trente avaient une acidose lactique aux bigua- nides. Vingt et un ont survécus, la moitié a nécessité la mise en route d’une EER [20] . Les auteurs distinguaient deux situations :

l’intoxication volontaire et l’intoxication accidentelle. L’into- xication volontaire est de bon pronostic, les décès sont rares, alors que la mortalité dans les autres cas est voisine de 50 %. La défaillance hépatique avec un TP inférieur à 50 % semble être le facteur pronostic de mortalité le plus important [21]. Cette dichotomie est à l’origine d’erreurs d’interprétation et d’incompréhensions. On reproche souvent aux cas décrits en réanimation la survenue d’une acidose lactique, certes chez un patient traité par metformine, mais ayant aussi un facteur ajouté tel qu’une IRA ou un sepsis la plupart du temps. De plus, une revue parue en 2004 ne retrouve pas de lien entre la concentration en metformine et les autres paramètres tels que la lactatémie concluant à la remise en cause du lien entre acidose lactique et metformine [22] . Une étude expérimentale sur les souris montre l’absence d’effet de la metformine sur la mortalité liée au sepsis [23]. D’où le pas franchi par certains auteurs pour affirmer que l’acidose lactique aux biguanides

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Ne´ phrologie / Urgences Re´ animation Anesthe´ sie

n’existe pas et que la metformine, au vu du bénéfice apporté dans le traitement du diabète et la diminution de la mortalité cardiovasculaire, doit être prescrite en toute circonstances, même lorsqu’il existe une contre-indication : « Metformin’s contraindications should be contraindicated » [24] .

Acidose lactique à la metformine : une réelle entité clinicobiologique

Si nous ne remettons pas en cause les bénéfices de la metfor- mine sur le traitement du diabète de type 2, principalement chez les patients obèses et sur le pronostic cardiovasculaire de ces malades, il apparaît raisonnable de tempérer les propos tels que « metformin’s contraindications should be contraindicated ». Nous décrivons ici une série de cinq patients avec une acidose grave ayant nécessité pour quatre d’entre eux la mise en route d’une EER. Ces cinq patients ont été hospitalisés dans notre service de soins intensifs néphrologiques sur une période de un an. Il n’existe pas de données épidémiologiques nationales sur la survenue de cette entité principalement du fait du car- actère contestable de l’entité clinique et de la présence de facteurs ajoutés. On reconnaît dans cette série de cas cliniques des caractéris- tiques propres à l’acidose lactique aux biguanides. L’intensité de la lactacidémie peut surprendre. De tels taux de lactates sont habituellement associés à une mortalité très élevée en réanima- tion. Dans le choc septique, l’intensité de la lactacidémie est associée à l’intensité de l’hypoxie tissulaire, il s’agit d’une acidose lactique de type A. Si trois patients ont nécessité un support hémodynamique transitoire par amines vasopresives, aucun n’a évolué vers une défaillance multiviscérale et aucun n’est décédé. Dans notre série, on est surpris par l’intensité de la lactacidémie et la relative bonne tolérance clinique. L’insuffisance rénale, l’IHC ou un facteur septique ajouté ne sont pas responsables d’une telle élévation des lactates. Si une élévation modérée des lactates est classique dans l’IHC par défaut de métabolisation, l’IRA n’a jamais été associée à une élévation des lactates. La prise de metformine peut expliquer la dichotomie entre lactacidémie et la bonne tolérance clinique. Il existe à chaque cas, un facteur déclenchant, la plupart du temps une symptomatologie diges- tive, à l’origine d’une hypovolémie et d’une hypoperfusion viscérale et notamment rénale. Associée à la poursuite du traitement par metformine elle provoque la survenue d’une acidose lactique par accumulation de metformine, l’inhibition des chaînes respiratoires mitochondriales par la metformine augmentant de manière considérable la production de lactates dans une situation d’hypoxie tissulaire modérée. Il s’agit d’une acidose lactique de type B. Cette acidose ne peut être expliquée par l’IRA, qui est la plupart du temps modérée, fonctionnelle et oligurique. Le retentissement clinique de l’acidose sévère pose l’indication d’une EER en urgence. La mise en route d’une EER permet la

clinique de l’acidose sévère pose l’indication d’une EER en urgence. La mise en route d’une EER
clinique de l’acidose sévère pose l’indication d’une EER en urgence. La mise en route d’une EER

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914 F Montini, É Rondeau, J Peltier, L Mesnard, C Jouzel, C Ridel normalisation de l’état

F Montini, É Rondeau, J Peltier, L Mesnard, C Jouzel, C Ridel

normalisation de l’état respiratoire avec correction de la poly- pnée et l’amélioration hémodynamique. Après remplissage vasculaire abondant chez ces patients hypovolémiques, l’IRA fonctionnelle régresse. Aucun des patients n’a été dialysé de manière prolongée ni n’a nécessité un support hémodynami- que par amines prolongé. La rapidité de l’évolution favorable plaide pour l’imputabilité de la metformine. Au cours d’une acidose lactique de type A de ce niveau, les lésions tissulaires hypoxiques sont telles, qu’une séance d’EER ne suffit habituellement pas à normaliser en quelques heures l’état clinique et biologique du patient. Les rares situations d’intoxication volontaire à la metformine sont des exemples caricaturaux de MALA sans qu’interfère un facteur ajouté notamment chez des patients jeunes sans comorbidités. On retrouve une acidose lactique majeure ex- clusivement de type B avec évolution rapidement favorable après EER [25] .

Traitement de l’acidose lactique aux biguanides

Lors d’une acidose lactique aux biguanides, les objectifs théra- peutiques sont la normalisation de l’équilibre acido-basique, l’accélération du métabolisme des lactates, et l’élimination de la metformine. La perfusion de bicarbonates est un traitement classique mais celui-ci est à déconseiller. La perfusion de bicarbonates a des effets secondaires notables tels que le déplacement vers la gauche de la courbe de dissociation de l’hémoglobine, l’excès sodique avec le risque d’hypervolémie et l’aggravation de l’acidose intracellulaire. La perfusion de bicarbonates provoque même une augmentation de la morta- lité dans des modèles expérimentaux animaux [26]. De même, dans une étude contrôlée et randomisée incluant 252 patients en insuffisance circulatoire, Stacpoole et al. [27] ont montré que l’administration de dichloroacétate diminuait les taux de lactate mais n’améliorait pas la survie pour autant. En revanche, il est clair que la correction rapide de la cause de l’insuffisance circulatoire améliore nettement la survie. MALA est associée dans certaines études épidémiologiques à une mortalité aux alentours de 50 %. Cependant un traitement agressif par EER, semble améliorer considérablement ce pro- nostic [28] . Ce traitement a pour avantage de traiter l’acidose tout en évitant l’hypervolémie induite par la perfusion de bicarbonate de sodium et d’épurer la metformine [29]. Les techniques continues sont souvent préférées en cas d’instabi- lité hémodynamique, même s’il ne semble pas y avoir de différence en termes de survie par rapport aux techniques intermittentes [30] . L’épuration de la metformine est néan- moins limitée par le volume de distribution élevé de cette molécule [31] . La metformine s’accumule notamment dans les intestins et les érythrocytes ce qui contribue à une libération prolongée et l’augmentation continue du taux de lactates malgré l’arrêt de l’intoxication [32] . Les rebonds observés à la fin d’une courte séance d’hémodialyse, comme dans le cas

clinique 1, peuvent être expliqués par ce mécanisme. Il semble donc qu’une épuration prolongée par hémodialyse ou hémo- filtration soit préférable pour éviter ces phénomènes de rebonds en optimisant l’épuration de la metformine avec évolution rapidement favorable après EER [25] .

Acidose lactique à la metformine : la conséquence d’une prescription inappropriée de metformine ?

On remarque dans notre série, l’apparente fragilité des pa- tients. Pour quatre patients, ils sont âgés, polyvasculaires ou ayant une autonomie limitée, ce qui les empêche de réagir efficacement lors d’une déshydratation sévère. La déshydrata- tion extracellulaire sévère semble être le point commun de tous ces cas. Il est spécifié, dans les recommandations d’utilisation de ce médicament, que celui-ci doit être interrompu en cas de déshydratation sévère. La prescription de la metformine chez des patients ayant une contre-indication est une situation fréquente, confirmée par la littérature. Un quart des patients traités auraient au moins une contre-indication [33]. Dans les 15 premiers mois de la commercialisation du produit aux États-Unis, 47 cas de MALA fatals ont été recensés. Quatre-vingt-dix pour cent des patients décédés avaient une contre-indication à sa prescription [34] . Un des principaux biais des revues de la littérature et méta- analyses ne retrouvant pas de risque de MALA par rapport aux autres antidiabétiques oraux est l’exclusion des patients ayant une contre-indication à la metformine. Le respect des règles de prescription est la règle [35] . Or, ces règles de prescription étaient largement outrepassées. Il est probable que la popula- tion à faible risque d’acidose (meilleure compliance, meilleur respect des contre-indications) soit mieux représentée dans les essais cliniques. Une MALA est un événement rare, nécessitant des groupes très important pour être mis en évidence. Son incidence est probablement sous-évaluée car non déclarée.

Acidose lactique à la metformine et injection de produits de contraste iodés

Dans la littérature, l’injection de produit de contraste iodés est un facteur de risque d’acidose lactique. La dysfonction rénale aiguë transitoire induite par le produit de contraste iodé peut conduire en l’accumulation théorique de metformine et entraîner une acidose lactique. Cette association n’a été décrite que dans des cas cliniques ou de courtes séries. Il n’y a pas de recommandations consensuelles sur la gestion de ce risque mais il manque de preuve formelle sur l’intérêt de l’arrêt de la metformine après administration de produit de contraste iodé. D’après une revue récente, il n’y a pas de risque d’acidose lactique chez les patients prenant de la metformine et qui ont une fonction rénale stable et qui reçoivent une seule dose de produit de contraste iodé. Néanmoins, en Europe, la meformine est stoppée le jour de l’examen pour une durée de 48 heures et réintroduit après contrôle de la fonction rénale [36] .

de 48 heures et réintroduit après contrôle de la fonction rénale [36] . tome 41 >

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Mise au point

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Acidose lactique à la metformine

Dans notre expérience, aucune MALA consécutive à une injec- tion de produit de contraste iodé n’a été identifiée.

Conclusion

La metformine est un traitement majeur du diabète de type 2. Elle possède une facilité d’utilisation, peu d’effets secondaires et notamment pas d’hypoglycémie. Elle a démontré une améliora- tion importante du pronostic cardiovasculaire. Ses indications se sont étendues au cours des années et les contre indications ont été levées. Son ancêtre, le phenformine avait été retirée du marché dans les années 1970 pour la survenue de nombreuses acidoses lactiques sévères. Nous ne connaissons pas l’épidémio- logie exacte de l’acidose lactique aux biguanides mais celle-ci est probablement sous-estimée. Nous avons relevé cinq cas graves en un an dans notre service dont quatre ont nécessité une EER. L’acidose lactique aux biguanides est une entité clinicobiologique particulière dont l’existence est indéniable, et dont la première

Références

Ne´ phrologie / Urgences Re´ animation Anesthe´ sie

caractéristique est la dichotomie entre une lactacidémie majeure parfois supérieure à 20 mmol/L et la relative bonne tolérance clinique. Lors de véritables chocs septiques ou cardiogéniques, l’importance de telles lactacidémies est associée à une mortalité majeure. Nous ne remettons pas en cause le bien-fondé de la prescription de ces molécules. Nous souhaitons juste rappeler l’existence de cette entité particulière qui trouve une explication physiopathologique et la nécessaire réévaluation de la poursuite de ces traitements dans les situations de déshydratation, princi- palement chez des patients fragilisés, au même titre que les diurétiques, les inhibiteurs de l’IEC ou la spironolactone. La sensibilisation de tous les acteurs de santé dans la prise en charge médicale des patients diabétiques traités par metformine est donc importante pour évites ces situations toujours graves d’EER en urgence.

Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

de conflits d’intérêts en relation avec cet article. [1] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)

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