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1. Notions sur la modlisation La dernire dcennie a vu avec succs l'mergence de la modlisation du comportement des rseaux biologiques macro-molculaires.

Les mthodes qualitatives sont notamment aujourd'hui bien adaptes pour raisonner sur les systmes biologiques modliss, et ce malgr le manque de donnes quantitatives. Elles permettent de modliser un automate dont le comportement global est qualitativement cohrent avec les expriences biologiques. Il existe cependant de nombreuses expriences biologiques qui donnent des informations quantitatives partielles comme des variations temporelles de concentrations protiques. Ces informations sont jusqu' prsent pas ou peu exploites et les intgrer aux modles qualitatifs existants permettrait de confirmer ou d'invalider les modles existants. Les deux types d'informations doivent donc tre combines au sein d'une mthode de modlisation ddie afin de permettre une meilleure comprhension des systmes vivants.

On appellera modle, une reprsentation mathmatique, graphique ou informatique des objets et des relations entre ceux-ci dans un domaine restreint du monde rel, objet d'un questionnement. La modlisation est un moyen d'expliciter la complexit afin de mieux comprendre le fonctionnement d'un systme et de prendre les dcisions le concernant. Cette dfinition est relativement cohrente avec ce que propose Jean Marie Legay (L'exprience et le modle; 1996 INRA Sciences en Question) " la dcision de donner au modle dans le cadre de la recherche scientifique, une acception instrumentale". La ralisation dun modle conceptuel qui prcise ce que l'on connat participe lidentification du Phnomne. Cette phase est plutt du domaine des biologistes, physiciens, conomistes, ou sociologues (ou plus gnralement des "thmaticiens" tels que le dcrit Jean Boiffin).

1.2 Les objectifs Il est important dans un premier temps de prciser les objectifs du modle que l'on construit. En effet, la dfinition de l'objectif est dterminant pour identifier les mthodes pertinentes et la dmarche suivre. Notons que les objectifs sont souvent multiples et lis entre eux.

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Deux grands objectifs, l'intrieur desquels on peut en identifier plusieurs : La connaissance et laction.

1.3 Le processus de modlisation Le processus de modlisation va donc tre de mobiliser les connaissances dont on dispose (relations fonctionnelles, informations) pour atteindre les objectifs fixs. Ce processus, couvre alors plusieurs phases qui ne seront pas toujours ncessaires, en fonction des types d'information et des objectifs du modle. A priori cet ensemble de procdures dcrit aussi Bien le processus de modlisation mcaniste que la modlisation statistique. Le processus ne parcourt pas linairement les phases, mais est fait de multiples allers-retours. Puis la dmarche qui suit est : Clarification des objectifs prcis du modle et bilan des connaissances du phnomne ensuite nous avons Conception, formalisation, caractrisation. Conception, formalisation, caractrisation

C'est ce niveau que se rflchit le niveau de dtail du modle, en fonction de l'objectif vis et des informations potentiellement accessibles. Il s'agit de traduire sous une forme mathmatique (quations diffrentielle par exemple) le modle conceptuel. L'analyse systmique peut tre mobilise dans cette phase, de mme que des langages informatiques graphiques (comme UML) qui peuvent aider visualiser les relations entre les objets. Implmentation et utilisation, y compris la vrification que le modle conceptuel a t traduit correctement sous forme mathmatique (ou logique) et que le code informatique est correct. Pour les modles d'EDO, il existe de nombreux outils d'implmentation. L'offre est rare pour les modles individus centrs. Pour les modles logiques, la phase d'implmentation est trs lie celle de formalisation. Se posent ce niveau les problmes de vitesse d'excution du programme, les problmes d'algorithmique, et les problmes de discrtisation dans les rsolutions numriques. Comprhension des proprits. (Remarque : pour ces diffrentes phases i iv, les donnes ne sont pas ncessaires). On peut mettre ici la validation qualitative, ou l'analyse de sensibilit par exemple, ou bien encore l'tude du comportement asymptotique d'un systme d'EDP.

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On peut utiliser des tudes analytiques quand une telle solution existe. Sinon, on peut faire une tude numrique ou le modle est considr comme un monde virtuel inconnu. Les mthodes statistiques peuvent alors s'appliquer. Planification.

Il peut s'agir d'optimiser le choix des donnes recueillir ou bien de dfinir de quelles donnes il faudrait disposer pour rpondre un objectif. Identification, estimation des paramtres du modle.

Les mthodes statistiques ne sont pas toujours bien adaptes aux modles complexes, avec de fortes non linarits, un grand nombre de paramtres, des donnes qualitatives. Les mthodes Baysiennes sont peut-tre une solution certains problmes. Validation, et dlimitation d'un domaine de validit du modle pour un critre que l'on dfinit. Il s'agit bien de validation qualitative et quantitative. Les mthodes statistiques de validation quantitative sont relativement bien dveloppes, mais on peut se poser le problme de leur extension des quantits vectorielles, comme des distributions ou des images.

Ces diffrentes phases acheves, se posent alors les questions de l'action : prdire, commander, diagnostiquer, dcider etc.
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2. Mthode de modlisation A l'interface de la biologie, de l'informatique et des mathmatiques, les mthodes de modlisation, d'analyse et de simulation permettent de dcrire et de prdire le comportement de rseaux de rgulation gntique complexes. Ces mthodes se dclinent en quatre principales catgories en fonction des notions mathmatiques utilises : le recours aux concepts de la thorie des graphes, l'utilisation d'quations diffrentielles, les formalisations boolennes ou logique gnralise, ou encore une description stochastique des transitions entre tats molculaires. Encore en cours de dveloppement, les approches qualitatives et leur automatisation devraient rapidement devenir incontournables pour caractriser les comportements dynamiques normaux ou pathologiques des rseaux biologiques, pour prdire les effets de perturbations, ou encore pour concevoir une nouvelle gnration d'outils thrapeutiques ou agronomiques.

3. Modles qualitatifs Malheureusement, il est gnralement trs difficile d'valuer prcisment les valeurs des principaux paramtres impliqus dans les modles diffrentiels ou stochastiques de rseaux molculaires. Potentiellement trs prcises, les expriences in vitro prsentent l'inconvnient de ne pas correspondre aux conditions relles au sein de la cellule ou de l'organisme tudi. Les mesures obtenues in vivo sont souvent d'une prcision infrieure et peuvent provenir de plusieurs effets difficiles distinguer. En effet, pour des systmes un tant soit peu complexes, les imprcisions sur les nombreux paramtres peuvent mme prsenter des effets multiplicatifs. En rponse ces difficults, plusieurs groupes ont propos des mthodes et des formalismes qualitatifs pour la modlisation des rseaux biologiques (Denis T., Hidde De J., 2002). Une premire approche radicalise les proprits de non-linarit de ces systmes en reprsentant la concentration de toute espce molculaire par une variable boolenne (ou logique ), c'est--dire une variable qui ne peut prendre que deux valeurs, 0 ou 1 (ce qui peut tre gnralis plusieurs valeurs entires). On interprtera ces valeurs comme l'absence ou la prsence de la molcule.

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L'volution temporelle des valeurs des variables est dfinie par des quations logiques, o la valeur de chaque variable (prsence ou absence d'une espce molculaire) dpend des valeurs prcdentes d'une partie (voire de la totalit) des variables du systme. En fonction du type de traitement temporel, il faut distinguer les approches boolennes synchrones des approches asynchrones . La premire approche, selon Denis T., Hidde De J. en 2002, la plus couramment utilise en biologie thorique, impose que les valeurs de toutes les variables soient ractualises simultanment chaque itration. Au contraire, dans le cadre de l'approche asynchrone, on utilise des dlais diffrents pour la ractualisation des diffrentes variables. Il va sans dire que cette seconde approche, si elle est plus complexe mettre en uvre, apparat beaucoup plus adquate en biologie. Bien sr, l'approche boolenne, mme asynchrone, ne peut constituer qu'une reprsentation caricaturale des systmes biologiques tudis. Nanmoins, les modles boolens permettent souvent de capturer les caractristiques les plus marquantes du comportement dynamique des systmes biologiques. En outre, pour des rseaux de taille raisonnable (de l'ordre de la dizaine d'lments en interaction), il est possible de simuler de manire exhaustive les modles boolens produits, vu le nombre peu lev de valeurs permises pour chaque variable. (Denis T., Hidde De J., 2002) Au cours des dix dernires annes, l'approche logique a t gnralise dans plusieurs directions qui ont permis d'tablir des correspondances troites entre modlisations diffrentielle et logique. Mieux encore, ces gnralisations conduisent une approche beaucoup plus analytique de la dynamique des modles logiques, en explicitant les liens existants entre certaines proprits dynamiques (multi stationnarit, comportement priodique) et la prsence d'lments topologiques particuliers dans les graphes d'interactions correspondants (circuits de rgulation positifs ou ngatifs). L'approche logique gnralise a t rcemment applique la modlisation de plusieurs rseaux de rgulation gntique relativement complexe, en particulier le rseau contrlant la diffrentiation des organes floraux chez la plante modle Arabidopsis thaliana, ou encore des rseaux impliqus dans la formation de profils spatio-temporels au cours du dveloppement embryonnaire de la drosophile. (Denis T., Hidde De J., 2002)

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3.1 Modles discrets En rponse la difficult de l'analyse des modles continus, de nombreux formalismes discrets ont t proposes pour la modlisation et l'analyse de la dynamique des rseaux biologiques. Parmi ces formalismes figurent notamment les approches logiques dont les rseaux boolens et l'approche logique gnralise, les approches bases sur la notion de concurrence dont les algbres de processus, les systmes de transitions concurrents et les logiques de rcriture, et les approches utilisant les rseaux de Ptri. Toutes les approches mentionnes ci-dessus ont en commun de reprsenter l'tat des diffrents lments du rseau par une variable discrte. L'tat du systme est alors donne par un vecteur reprsentant la valeur de toutes les variables. (Grgory, 2006) Au titre de la diffrence entre Les approches mentionnes les hypothses biologiques utilises dpendent du type de rseau considr. Egalement, ces approches diffrent sur la faon dont est reprsente la logique des phnomnes biologiques tudies et dont est dfinie l'volution discrte du systeme. Enfin, les possibilits de simulation et d'analyse offertes varient significativement selon le formalisme utilise. Mais dans tous les cas, la dynamique du systeme est, ou peut tre, reprsente par un graphe de transitions entre tats discrets, ce qui rend applicables les techniques de model checking.

3.2 Model checking Trois groupes de chercheurs ont effectivement utilise le model checking, soit pour analyser des modles comprenant un grand nombre de variables, soit pour analyser systmatiquement un grand nombre de modles simples. Ces auteurs utilisent l'approche logique gnralise ou plus exactement une reformulation plus adapte a un traitement informatique de celle-ci, en combinaison avec du model checking, pour faire de la slection de modles. Les approches logiques ont t spcifiquement dveloppes pour l'analyse de la dynamique de rseaux de rgulation gnique. A un rseau de rgulation biologique, on associe un graphe d'tat synchrone dont les sommets sont les tats du rseau et les arcs associent chaque tat son successeur. Un graphe d'tat asynchrone est alors obtenu en "dsynchronisant" les transitions.

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La dsynchronisation est une opration qui garantit que lors d'une transition une seule variable logique change de valeur et la valeur d'une variable ne peut changer au plus que d'une unit. C'est ce graphe asynchrone qui dfinit la dynamique du systme. (Grgory, 2006) Il est important de remarquer ici que l'approche logique gnralise a t dveloppe en rfrence des modles continus. Les rgles de calcul du graphe de transition ont t labores de faon ce que le graphe de transitions asynchrone obtenu capture intuitivement la dynamique des modles continus sous-jacents. Des liens explicites entre l'approche logique gnralise et l'approche par quations diffrentielles Linaires Par Morceaux ont galement t tablis par Snoussi. En particulier, ce dernier a montre que la mthode logique gnralise peut tre considre comme rsultante d'une discrtisation de systmes continus quations diffrentielles Linaires Par morceaux. Dans la terminologie que nous utilisons, les tats logiques correspondent aux domaines de mode rguliers, et les graphes asynchrones sont analogues, mais non identiques, aux graphes de transitions obtenus par la mthode propose par de Jong et al. En particulier, ces graphes n'incluent pas les domaines de mode singuliers.

Source : (Grgory 2006, p148)


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L'approche prsente par Bernot et al. permet de slectionner parmi un ensemble de modles potentiels les modles satisfaisant un ensemble de contraintes sur les paramtres traduisant diverses hypothses biologiques et de modlisation, et un ensemble de proprits dynamiques formules en Computation Tree Logic (CTL) et exprimant des contraintes sur les valeurs discrtes des variables. L'approche est implmente dans le logiciel SMBioNet, utilisant NuSMV. La mthode a t applique l'analyse d'un ensemble de 648 rseaux potentiels simples, tous composes de deux gnes impliques dans la production de mucus chez P. aeruginosa. (Grgory, 2006) L'analyse ralise a montre que certains modles potentiels satisfont toutes les contraintes donnes, et que donc sur la base des connaissances disponibles, cette hypothse ne pouvait tre carte. Une validation exprimentale est en cours. Dans un contexte biologique diffrent, l'tude de rseaux d'interaction protine/protine et de rseaux de transduction de signaux, Chabrier-Rivier et Eker ont galement utilise le model checking pour l'analyse de modles discrets. Dans, Chabrier-Rivier proposent un formalisme simple et lisible essentiellement ddie la modlisation de rseaux d'interaction protique. Ce formalisme peut tre traduit en systme de transitions concurrent pour permettre son analyse par model-checking. (Grgory, 2006) Des applications sur des modles du cycle cellulaire montrent l'interprtation biologique potentielle de cette mthode. Une approche similaire est propose par Eker. Toutefois, ces derniers utilisent un langage trs gnral (logiques de rcritures) pour la modlisation et une boite outils, contenant un model checker, non ddie l'analyse des systmes biologiques pour l'analyse. Enfin, mentionnons les travaux de Heiner, Koch portant spcifiquement sur la validation de modles de rseaux biologiques, reprsents sous forme de rseaux de Ptri discrets. Par la mthode de validation propose, il est essentiellement possible de vrifier la cohrence interne du modle, notamment des proprits de structure et d'invariants. En particulier, il n'est pas possible de verifier le type de proprits exprimables en logique temporelle, portant sur la dynamique du systme. (Grgory, 2006)

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3.3 Comparaison et valuation des modles discrets et checking Nous distinguons deux caractristiques originales. Premirement, nous utilisons une abstraction discrte en combinaison avec du model checking. L'utilisation de ces deux techniques offre des avantages complmentaires, qui ensemble, permettent l'analyse des proprits dynamiques (d'une certaine classe) de grands modles continus. Plus prcisment, l'abstraction discrte permet de donner une signification intuitive et une smantique mathmatiquement bien fonde au graphe de transitions dcrivant la dynamique du systeme, et le model checking permet l'analyse efficace des grands graphes obtenus par abstraction discrte. Deuximement, nous utilisons un niveau d'abstraction relativement fin qui permet d'obtenir une description des comportements du systeme adapte la comparaison avec les donnes exprimentales disponibles (prdiction des sens de variation des concentrations des protines), mais qui ne ncessite toutefois pas l'utilisation de procdures de dcision complexes pour le calcul des prdictions. (Grgory, 2006)

4. Interaction entre espces Les populations sont en interaction mais en plus au sein mmes des populations des sous populations coexistent. On peut tudier ce qui se passe quand deux "populations" coexistent. Vu que "coexistence" implique que les limites despace et de temps dobservation sont diffrentes, on suppose ncessairement que les populations sont diffrenties par les phnotypes dindividus. On suppose aussi quil ny a pas dinterfcondit. En fait, cest comme si on tudiait la coexistence de deux espces. Des populations prsentes au mme endroit au mme moment ne sont pas indpendantes : elles interagissent et cette interaction modifie leurs dynamiques. Cette influence des relations interspcifiques sur la dynamique des espces a t introduite indpendamment par LOTKA (1925) et VOLTERRA (1931). On va se limiter des interactions entre deux espces.

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4.1 Classement des types dinteraction Les interactions interspcifiques sont classes en fonction des cots et bnfices quelles engendrent pour les acteurs (on considre le plus souvent des interactions binaires). Les cinq possibilits sont la comptition (tout le monde y perd), le mutualisme (tout le monde y gagne), lexploitation (ou la prdation), lamensalisme (lun y perd et lautre ne sent rien) et le commensalisme (lun y gagne et lautre ne sent rien). On peut considrer que les interactions ne sont pas "blanc" ou "noir". On peut avoir en mme temps de la coopration et de lexploitation. Pour certaines interactions, le signe de peut varier. On parle de liaisons dangereuses pour les interactions positives qui peuvent devenir ngatives facilement. Tableau : Classification des interactions interspcifiques en fonction des signes des coefficients dinteraction.

GAUSE eut lide en 1954 de construire des modles exprimentaux afin de mettre en vidence la comptition interspcifique. Il compare des populations de diffrentes espces de paramcies cultives seules (figure ci dessous). Il constate quen cas de culture mixte, lune des deux populations lemporte sur lautre.

Figure : Influence de la comptition interspcifique, daprs GAUSE (1954) Dynamique de deux populations coexistant (Paramecium aurelia et Paramecium caudatum).
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5. Modle de Lotka-Volterra

Nous supposons que les espces ont une croissance logistique. La dynamique des deux espces en interaction est donne par les deux quations de Lotka-Volterra : La dynamique de la densit de la population (N) est donne par lquation

Les quations de Lotka-Volterra

Dans les deux cas on a un terme de croissance (ri,Ni) plus un terme dinteraction intraspcifique (Ni 2 ), plus un terme dinteraction interspcifique (ij; Nj; Ni avec ij). Les termes en peuvent tre positifs, ngatifs ou nuls. On peut classer les interactions en fonction du signe du coefficient .

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5.1 Equilibre des quations de Lotka Volterra Prcisons le terme de comptition intra-spcifique puis reprenant lexpression G(N). On Obtient :

On a deux solutions videntes pour les cas o lespce 1 ou lespce 2 disparaissent :

Si

alors on a une troisime solution avec coexistence :

On tudie la stabilit de ces quilibre en utilisant une mthode graphique : il suffit de tracer un graphe avec N1en abscisses et N2 en ordonnes et de tracer les isoclines, cest--dire les valeurs de N1 et N2 pour lesquelles on a dN1/dt = 0 et dN2/dt = 0. En rajoutant les signes de dN1/dt et dN2/dt sur le graphe, on a une ide de la stabilit des quilibres.

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Rfrences Bibliographiques :

Denis T., Hidde De J., 2002. Modlisation, analyse et simulation des rseaux gntiques. Medecine/Siciences, 18-4, pp. 492-502

Grgory B., 2006. Validation de modles qualitatifs de rseaux de rgulation gnique : Une mthode base sur des techniques de vrification formelle. Grenoble I, Universit Joseph Fourier, thse de doctorat en Sciences et technologies de l'information, 188 p.

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